FR2558471A1 - Procede de preparation d'aspartyl peptides, et nouveaux intermediaires de synthese - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE LA PREPARATION D'ASPARTYL PEPTIDES DE FORMULE GENERALEIV: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE -NHR REPRESENTE UN RESTE D'AMINO-ACIDE OU DE PEPTIDE. SUIVANT L'INVENTION, ON FAIT REAGIR UN B-MONOESTER D'ACIDE ASPARTIQUE DE FORMULE GENERALE1: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN RADICAL HYDROCARBONE PORTANT EVENTUELLEMENT UN SUBSTITUANT ACTIVATEUR, AVEC UN COMPOSE B-DICARBONYLE, TEL QUE L'ACETYL ACETATE D'ETHYLE, POUR FORMER UNE ENAMINE SUR LAQUELLE ON EFFECTUE UN COUPLAGE AVEC UN AMINO-ACIDE OU UN DERIVE TEL QU'UN ESTER OU UN PEPTIDE, PREALABLEMENT PROTEGE LE CAS ECHEANT, ET ON ELIMINE SI NECESSAIRE LES GROUPEMENTS PROTECTEURS. LE PROCEDE PERMET D'OBTENIR DES A-ASPARTYL PEPTIDES EXEMPTS DE L'ISOMEREB.

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de divers pep-

tides, et plus particulièrement un nouveau procédé utilisable dans la synthèse industrielle d'aspartyl peptides tels que des édulcorants ou des hormones polypeptidiques, ainsi que les produits nouveaux utilisés comme intermédiaires de synthèse. On sait que la préparation des aspartyl peptides est particulièrement compliquée du fait des deux fonctions acides non identiques de l'acide aspartique; ainsi, l'anhydride interne benzyloxycarbonyl-aspartique, matière première habituelle (voir W.J. LE QUESNE, J. Chem. Soc. 1952 p.24, ou brevet FR 2.040.473) de la synthèse de ces peptides, conduit à un mélange d'a et 8-aspartyl peptides, souvent difficilement séparables, ce qui constitue une perte en acides aminés sous la forme de l'isomère

non désiré.

Pour éviter la formation d'un isomère parasite, on utilise parfois un dérivé de l'acide aspartique protégé à la fois sur l'azote et sur l'une des fonctions acides, par exemple le benzyloxycarbonyl-0-aspartate de benzyle (voir Bryant, J. Chem. Soc. 1959 p.3868 ou brevet DE 2.608.174); l'utilisation industrielle d'un tel réactif est cependant limitée par la longueur de sa préparation, le coût des matières premières (hydroxyde de

lithium et chloroformiate de benzyle) et les problèmes posés par la dé-

protection totale du peptide obtenu, l'hydrogénolyse libérant deux molé-

cules de toluène qui bloquent l'opération menée par ailleurs avec avan-

tage en milieu aqueux, par enrobage du catalyseur.

L'invention a pour objet un nouveau procédé de préparation d'aspartyl

peptides, utilisable industriellement, procurant un rendement satis-

faisant en évitant les inconvénients inhérents aux méthodes connues

rappelés ci-dessus.

L'invention a également pour objet de nouveaux dérivés de l'acide aspar-

tique utilisables comme intermédiaires dans la synthèse industrielle

d'aspartyl peptides.

Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir un -monoester d'acide aspartique de formule générale (I)

R1O-CO-CH2-CH-COOH (I)

NH2

dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné portant éventuel-

lement un substituant activateur, avec un composé -dicarbonylé de formule (II):

R2-CO-CH-CO-X (II)

R3

dans laquelle R2 représente un radical hydrocarboné ou carbométhoxy-

méthyle ou carboéthoxyméthyle; R3 est un atome d'hydrogène ou forme avec

R2 une chaIne -(CH2)n- o n vaut 3 ou 4; X représente un radical hydro-

carboné ou forme avec R2 (et dans ce cas R3 est un atome d'hydrogène) une chaîne à trois atomes de carbone éventuellement substituée, ou est un radical alcoxy -OR4, R4 étant un radical hydrocarboné, ou encore est

un radical -NR5R6 dans lequel R5 et R6, identiques ou différents, repré-

sentent un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné éventuellement substitué, ou forment ensemble un cycle à 5 ou 6 chaînons dont l'un peut être un atome d'oxygène; pour former une ènamine de formule (III):

R1-CO-CH2-CH-COOH

_ 2a

NH (III)

I CO-X

R2 -C=C 0R

R3 dans laquelle R1,, R R3 et X ont la définition indiquée ci-dessus; puis on effectue un couplage avec un amino-acide ou un dérivé tel qu'un ester ou un peptide, préalablement protégé le cas échéant, et on élimine si nécessaire les groupements protecteurs, pour obtenir l'aspartyl peptide de formule (IV):

HOOC-CH2-CH-CO-NH-R (IV)

NH2

o -NHR représente un reste d'amino-acide ou de peptide.

L'expression "radical hydrocarboné" utilisée ci-dessus désigne un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical méthyle, un atome d'halogène ou un radical méthoxy, ou encore un radical benzyle (ou phényll éthyle) éventuellement substitué par groupe activateur tel

qu'un radical méthyle, un radical méthoxy ou un groupe nitro.

Suivant une forme préférentielle de réalisation du procédé de l'inven-

tion, on fait réagir le monoester aspartique de formule (I) avec le composé dicarbonylé de formule (II) en présence d'une amine secondaire ou tertiaire pour former l'ènamine de formule (III) que l'on peut alors isoler aisément sous forme de sel d'amine. Cette possibilité d'isoler l'amine peut faciliter son application à diverses synthèses d'aspartyl

peptides. Bien entendu, la synthèse peut s'effectuer sans isoler l'èna-

mine. La N-protection des monoacides aminés sous forme d'ènamines de composés s-dicarbonylés est bien connue, mais on sait que l'application de cette méthode à des monoesters de diacides est délicate, notamment dans le cas du 6-glutamate de benzyle (voir A. Balog, Rev. Roum. Chim. 15 (1970) p.l375). Par ailleurs, comme indiqué par R. Hirschmann et al., JACS 93,

p.2746 (1971), la protection de l'acide aspartique sous forme de e-as-

partate de méthyle ou de benzyle conduit à la formation de 6- aussi bien que d'la-aspartyl peptides, sans doute en raison de la formation d'un intermédiaire cyclique, et l'interconversion des deux isomères a et B ne

peut être évitée, ce qui constitue un sérieux inconvénient. Ainsi, con-

naissant la bien plus grande fragilité des dérivés aspartiques comparés aux dérivés glutamiques, il n'était pas prévisible que les ènamines de formule (III) ci-dessus puissent être préparées et mises en oeuvre dans des conditions satisfaisantes pour la synthèse industrielle d'aspartyl peptides. L'isomèrie optique de l'acide aspartique permet d'obtenir sous les formes D ou L les ènamines de formule (III), et l'invention concerne bien entendu ces deux formes et leurs mélanges. On comprendra aisément que les sels obtenus à l'aide d'une amine optiquement active puissent exister sous deux formes diastéréoisomères, et que ce fait peut être mis à profit pour obtenir des produits de configuration déterminée à partir, par exemple, de dérivés aspartiques de pureté optique plus ou moins

grande, ou même racémiques.

Les monoesters aspartiques utilisables comme produits de départ, représentés par la formule (I), sont des corps bien souvent connus tels, par exemple, les R-aspartates de méthyle, tertiobutyle ou benzyle; selon l'utilisation et notamment le mode de déprotection de l'aspartyl peptide préparé, on préférera tel ou tel ester; par exemple, pour la synthèse du L-c-aspartyl L-phénylalaninate de méthyle, le e-L-aspartate de benzyle

est préféré au C-L-aspartate de méthyle, ce dernier conduisant à un di-

ester dont la saponification sélective s'avère difficile.

De même, peuvent servir d'agents bloquants de formule (II), des composés dicarbonylés divers, souvent usuels, tels par exemple les -dicétones

comme l'acétylacétone, la benzoylacétone, le dibenzoylméthane, la cyclo-

hexanedione-l,3, ou la dimédone, des e-cétoesters comme les acétyl acé-

tates de méthyle, éthyle, butyle, allyle, benzyle ou a-méthylbenzyle,

les cyclopentanone et cyclohexanone-2 carboxylates de méthyle ou d'éthy-

le, le pivaloyl acétate de méthyle ou l'acétone dicarboxylate de méthyle ou d'éthyle, des e-cétoamides comme le N,N-diméthylacétylacétamide, l'acétylacétanilide ou l'o-méthoxyacétylacétanilide; pour des raisons de commodité industrielle, on utilise de préférence les e-cétoesters et

plus particulièrement l'acétyi acétate d'éthyle.

On peut employer comme amines des amines secondaires de préférence, bien que ce ne soit pas un nécessité absolue, encombrées au niveau de l'atome d'azote, comme la diisopropylamine, la N-méthylcyclohexylamine, la dicyclohexylamine, la N-tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine et la N-méthyl D

ou L-a-méthylbenzylamine, ou des amines tertiaires comme la triéthyl-

amine, la tributylamine, la N-méthylmorpholine, la N-méthylpipéridine,

et la N,N-diméthyl D ou L-a-méthylbenzylamine, par exemple. La dicyclo-

hexylamine est souvent préférée lorsque l'on désire isoler les ènamines

de formule (III) sous forme pure cristallisée.

La réaction du monoester d'acide aspartique de formule (I) avec le

composé ó-dicarbonylé de formule (II), le cas échéant en présence d'ami-

ne s'effectue de préférence dans un solvant qui peut être un alcool, tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou un butanol, par exemple, un éther comme l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'éther de méthyle et de tertiobutyle, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un ester comme les acétates d'éthyle, d'isopropyle ou de butoxy-2 éthyle, un hydrocarbure aromatique ou non comme le toluène, le xylène, l'heptane ou le cyclohexane, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, un

dérivé halogéné comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le di-

chloro-l,2 éthane ou le chlorobenzène, l'acétonitrile ou un solvant polaire aprotique tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphotriamide

ou encore un mélange de ces solvants. On utilise de préférence un sol-

vant dans lequel les réactifs, solubles au départ, conduisent à un sel

insoluble si l'on désire isoler celui-ci.

La réaction, souvent spontanée à température ambiante, peut être menée à

température plus élevée, et jusqu'à 1300 C environ dans le but de dimi-

nuer les durées opératoires, d'augmenter la solubilité des réactifs ou encore d'éliminer l'eau formée par distillation azéotropique avec le solvant. Cette élimination de l'eau peut être obtenue aussi à l'aide d'adjuvant compatibles avec les conditions de réaction, par exemple des o

tamis moléculaires 3A.

Les réactifs peuvent être opposés en quantités stoechiométriques, mais on préfère utiliser un excès d'amine et de composé e-dicarbonylé par rapport à l'acide aspartique. Les ènamines obtenues sont isolables par essorage, éventuellement après concentration du milieu réactionnel, et désolubilisation à l'aide d'un second solvant; elles peuvent aussi être utilisées brutes en solution pour effectuer directement le couplage avec

l'amino-acide ou le peptide.

Les ènamines de formule (II) sont le plus souvent des corps solides, stables et caractérisés par leur point de fusion, leurs spectres d'absorption infrarouge et ultraviolette et de résonance magnétique

nucléaire, de même que par leurs constantes chromatographiques (chro-

matographie sur couche mince ou chromatographie liquide haute perfor-

mance). La réaction de couplage de l'ènamine de formule (II) avec un amino- -acide, un ester ou un peptide s'effectue par les méthodes usuelles en

synthèse peptidique, par exemple par la méthode au dicyclohexylcarbo-

diimide, la méthode aux esters de cyanométhyle ou, de préférence, la

méthode aux anhydrides mixtes.

Dans le premier cas, on ajoute le dicyclohexylcarbodiimide à un mélange de l'ènamine de formule (III) et d'un sel, par exemple le chlorhydrate, de l'aminoester à acyler; l'aspartyl peptide N-protégé est obtenu après

élimination de la dicyclohexylurée par filtration.

Dans le cas de la méthode aux esters de cyanométhyle, il convient de préparer au préalable l'ester activé du 6-aspartate N-protégé; ceci est

réalisé par contact de l'ènamine de formule (III) avec du chloroacéto-

nitrile, ou mieux du tosyloxyacétonitrile dans un solvant aprotique; après isolement de l'ester de cyanométhyle, on oppose celui-ci à

l'aminoester à acyler dans les conditions classiques (voir G. Wendl-

berger in Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie" 1974 15/2 p.8).

La méthode aux anhydrides mixtes semble d'application particulièrement simple: l'ènamine de formule (III) est traitée par un chlorure d'acide ou un chloroformiate dans un solvant approprié et l'anhydride mixte intermédiairement obtenu traité par l'aminoester à acyler sous forme de base libre ou de sel, par exemple le chlorhydrate, dont on le libère par

addition supplémentaire d'un équivalent de base. On obtient ainsi direc-

tement en solution le peptide N-protégé. Les chlorures d'acide utili-

sables sont par exemple le chlorure d'acétyle, le chlorure de pivaloyle

ou le chlorure de benzoyle; les chloroformiates de méthyle, éthyle, iso-

propyle ou isobutyle conviennent aussi; on préfère le chloroformiate d'éthyle. Quelle que soit la méthode de couplage utilisée, on passe ensuite au peptide N-déprotégé par une simple coupure de l'ènamine à l'aide d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique normal. Les aaspartyl peptides ainsi obtenus sont très purs et exempts de l'isomère, ce qui signifie

que l'interconversion des deux isomères, souvent constatée dans les syn-

thèses classiques, n'a pas lieu.ici. Ce résultat inattendu est particulièrement important et rend le procédé de l'invention très avantageux

par rapport aux procédés usuels.

Les nouvelles ènamines de formule (III) conformes à la présente inven-

tion constituent donc des intermédiaires particulièrement utiles et avantageux en synthèse peptidique industrielle, en raison notamment de

leur grande facilité de préparation à partir de produits de départ faci-

lement accessibles et de leur réactivité suffisante, contrairement aux

produits connus utilisés dans les méthodes classiques.

Plus particulièrement, il est possible de préparer dans d'excellentes conditions des peptides tels que des angiotensines diverses utiles en thérapeutique humaine et vétérinaire, l'aspartame, la pentagastrine, la

phyllomedusine, l'upéroléine, l'eledoisine ou la physalaemine. Ces pep-

tides connus peuvent être préparés à partir des ènamines de formule (III) de l'invention, en plusieurs étapes, suivant les méthodes usuelles

en synthèse peptidique. Par exemple le N-L-c-aspartyl L-phénylalaninami-

de et la N-L-c-aspartyl L-alanine, obtenus directement à partir d'une

ènamine de formule (III), sont des intermédiaires de synthèse de la pen-

tagastrine et de l'eledoisine respectivement.

Les exemples suivants illustrent l'invention plus en détail sans en

limiter la portée.

EXEMPLE 1

Sel de dicyclohexylamine du N-(carbéthoxy-2 méthyl-l vinyl) 6-L-aspartate de benzyle

On charge dans un réacteur de 4 litres, 223g de 8-L-aspartate de ben-

zyle, 260g d'acétyl acétate d'éthyle, 271g de dicyclohexylamine et 3 li-

tres de toluène sec. Après 48 heures d'agitation à température ambiante, on concentre sous vide au maximum, puis on ajoute 3 litres d'heptane et on agite pendant 6 heures à +10 C environ. On essore et on rince avec 2 litres d'heptane. Après séchage, on obtient 455g de produit blanc,

soit un rendement de 88,%.

F = 970C

Masse moléculaire équivalente (dosage HClO4) = 514 (théorie = 516)

EXEMPLE 2

Sel de dicyclohexylamine du N-carbéthoxy-2 méthyl-l vinyl) F-L-aspartate de tertiobutyle

On charge dans un réacteur de 500ml 18,9g de e-L-aspartate de tertio-

butyle, 26g d'acétyl acétate d'éthyle, et 20g de dicyclohexylamine, puis ml d'heptane. Après 24 heures d'agitation, on filtre, on rince avec Oml d'heptane et on sèche. On obtient ainsi 7,7g de produit blanc, soit un rendement de 16%; un second jet peut s'obtenir par concentration

du filtrat.

F = 124 C.

EXEMPLE 3

Sel de diisopropylamine du N-(carbéthoxy-2 méthyl-l vinyl) f-L-aspartate de benzyle On charge dans un réacteur de 500ml 22,3g de e-L-aspartate de benzyle,

26g d'acétyl acétate d'éthyle, et 11,3g de diisopropylamine anhydre.

Après 72 heures d'agitation à température ambiante, on décante l'huile obtenue qui cristallise après quelques heures d'agitation en présence de 300ml d'heptane. On filtre, on rince et on sèche pour obtenir 34g de

produit blanc (rendement 77,6.%).

F = î100C.

EXEMPLE 4

N-(carbéthoxy-2 méthyl-l vinyl) L-aspartate de benzyle et d'acyanométhyle On charge dans un réacteur de 500ml 51,6g du composé obtenu selon l'exemple 1, 216g de tosyloxyacétonitrile, 250ml d'acétone et lOOml de diméthylformamide. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute lOOml d'eau et on refroidit à O C environ, puis on filtre et on rince à l'eau. Après séchage, on obtient le produit attendu avec un rendement de 65, .

F = 104 C.

EXEMPLE 5

L-a-aspartyl L-phénylalaninate de méthyle Dans un réacteur de 1 litre, on charge 51,6g du composé obtenu selon

l'exemple 1, 500ml d'acétate d'isopropyle et 70ml de N,N-diméthylacéta-

mide, puis on refroidit à -20 C environ.

On coule en 1 heure 10,lml de chloroformiate d'éthyle, puis on agite

encore pendant 1 heure à -20 C.

On charge 21,5g de chlorhydrate de L-phénylalaninate de méthyle, puis on coule en 1 heure 10,lg de N-méthylmorpholine. On laisse ensuite remonter

la température vers +10 C en 3 heures.

On charge 300ml d'acide chlorhydrique normal, puis on agite pendant 12

heures à 20 C environ. On décante et on lave deux fois la phase orga-

nique à l'acide chlorhydrique normal, puis on réunit les phases aqueu-

ses. A ce stade, la phase aqueuse contient du L-6-benzyl a-aspartyl

L-phényl alaninate de méthyle, identifiable par son oxalate (F = 170 C).

On ajoute 6g de noir de carbone palladié à 5% et on hydrogène sous 2

bars pendant 2 heures environ. Après élimination du catalyseur et éléva-

tion du pH jusqu'à 5,3, on filtre, on rince et on sèche pour obtenir 14g

du produit recherché (rendement 32,%).

-

[a]0= 13,10 CLHP: 1 seul pic.

EXEMPLE 6

L-a-aspartyl L-phénylalaninate de méthyle (2ème méthode) Dans un réacteur de 500ml, on charge 35g du composé obtenu selon l'exemple 3, 17,25g de chlorhydrate du L-phénylalaninate de méthyle et ml d'acétyl acétate d'éthyle. A la suspension ainsi obtenue et refroidie à O0 C, on ajoute lentement 16,5g de dicyclohexylcarbodiimide

puis on agite encore pendant 2 heures à O0 C et 1 heure vers 20 C.

On ajoute 80ml d'eau,.puis on amène le pH de 4 à 1 à l'aide d'acide chlorhydrique; après 12 heures d'agitation à température ambiante, on élimine la dicyclohexylurée par filtration, on décante et extrait la phase organique à l'aide de 50ml d'acide chlorhydrique N; aux phases aqueuses réunies, on ajoute lg de palladium à 5% sur charbon, et on

agite pendant 3 heures sous atmosphère d'hydrogène.

Un dosage chromatographique montre que le milieu contient alors 23g du

produit recherché (rendement 35%).

EXEMPLE 7

L-a-aspartyl L-phényl alaninate de méthyle (3ème méthode) Dans un réacteur de 1 litre, on charge 500ml d'acétate d'isopropyle et 51,6g du composé obtenu selon l'exemple 1, puis on refroidit à -20 C. On

coule en 20mn 14,5g de chlorure de pivaloyle et on maintient encore pen-

dant 30mn à -20 C.

On charge 21,6g de chlorhydrate de L-phényl alaninate de méthyle puis on coule en 30mn lO,lg de N-méthyl morpholine. On agite encore pendant 1

heure à -20 C, puis 1 heure à +20 C.

L'hydrolyse et l'hydrogénolyse suivant les techniques usuelles permet-

tent d'isoler 4g de L-a-aspartyl L-phényl alaninate de méthyle.

CLHP: 1 seul pic.

EXEMPLE 8

- N-L-a-aspartyl L-alanine On charge dans un réacteur de 500ml 25,8g du composé obtenu selon l'exemple 1, et 250ml d'acétate d'isopropyle, puis on refroidit vers -20 C. On coule en 25mn 5ml de chloroformiate d'éthyle, puis on agite ll

encore pendant 30mn vers -20 C.

On charge alors rapidement 16,6g de tosylate du L-alaninate de benzyle, puis on coule en 15mn vers -150C, 5,1g de N-méthyl morpholine. Après 3 neures supplémentaires d'agitation entre -15 et +20 C, on ajoute lOOml d'acide chlorhydrique normal et on abandonne pendant 24 heures à tempé-

rature ambiante.

Après filtration et réduction catalytique dans les conditions habituel-

les, on obtient 3,2g de L-c-aspartyl L-alanine.

F = 194 - 196 C.

EXEMPLE 9

N-a-aspartyl L-phénylalaninamide On charge dans un réacteur de 500ml 25, 8g du composé obtenu selon

l'exemple 1, et 250ml d'acétate d'éthyle, puis on refroidit vers -25 C.

On coule en 30mn 5ml de chloroformiate d'éthyle, puis on maintient en-

core pendant 30mn vers -15 C. On ajoute lOg du chlorhydrate du phényl-

alaninamide, puis on coule en 20mn vers -15 C 5,lg de N-méthyl morpho-

line.

Le traitement habituel permet d'obtenir 6g de N-a-aspartyl L-phénylala-

ninamide.

F = 190 C.

Claims (9)

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'aspartyl peptides de formule générale (IV):

HOOC-CH2-CH-CO-NH-R (IV)

2 1 NH2 dans laquelle -NHR représente un reste d'amino-acide ou de peptide, caractérisé en ce que l'on fait réagir un -monoester d'acide aspartique de formule générale (I)

R O-CO-CH -CH-COOH (I)

1 2

NH2 dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné portant éventuellement un substituant activateur, avec un composé e-dicarbonylé de formule (II):

R2-CO-CH-CO-X (II)

R3

dans laquelle R2 représente un radical hydrocarboné ou carbométhoxy-

méthyle ou carboéthoxyméthyle; R3 est un atome d'hydrogène ou forme avec

R2 une chaine -(CH2)n- o n vaut 3 ou 4; X représente un radical hydro-

carboné ou forme avec R2 (et dans ce cas R est un atome d'hydrogène)

- 2 3

une chaine à trois atomes de carbone éventuellement substituée, ou est un radical alcoxy -OR4, R4 étant un radical hydrocarboné, ou encore est

un radical -NR5R6 dans lequel R5 et R6, identiques ou différents, repré-

sentent un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné éventuellement substitué, ou forment ensemble un cycle à 5 ou 6 chainons dont l'un peut être un atome d'oxygène; pour former une ènamine de formule (III):

R1 -CO-CH CH-COOH

NH (III)

CO-X

R2-C-C % R

dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la définition indiquée ci-dessus; puis on effectue un couplage avec un amino-acide ou un dérivé tel qu'un ester ou un peptide, préalablement protégé le cas échéant, et on élimine si

nécessaire les groupements protecteurs.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le monoester d'acide aspartique de formule (I) avec le composé

dicarbonylé de formule (II) en présence d'une amine secondaire ou ter-

tiaire.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'amine

secondaire ou tertiaire est choisie parmi la diisopropylamine, la N-mé-

thylcyclohexylamine, la dicyclohexylamine, la N-tétraméthyl-2,2,6,6 pi-

péridine, la N-méthyl D- ou L-a-méthylbenzylamine, la triéthylamine, la tributylamine, la N-méthylmorpholine, la N-méthylpipéridine, et la

N,N-diméthyl D- ou L-a-méthylbenzylamine.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé

en ce que la réaction du monoester d'acide aspartique de formule (I) avec le composé -dicarbonylé de formule (II) s'effectue dans un solvant

choisi parmi un alcool, un éther linéaire ou cyclique, un ester, un hy-

drocarbure aromatique ou non, une cétone, un dérivé halogéné ou un sol-

vant polaire aprotique tel que le diméthylformamide, le diméthylacéta-

mide, la N-méthylpyrrolidone, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphospho-

triamide ou encore un mélange de ces solvants.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le monoester aspartique de formule (I) est choisi parmi le 8-L-aspartate de benzyle,

le 0-L-aspartate de méthyle et le B-L-aspartate de tertiobutyle.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé dicarbonylé de formule (II) est l'acétylacétate de méthyle, d'éthyle,

d'isopropyle ou de butyle.

7. Nouveaux dérivés de l'acide aspartique utiles pour la synthèse d'as-

partyl peptides, constitués par les ènamines de formule (III):

R -CO-CH2-CH-COOH

1 2t

NH (III)

I, CO-X

R2-C=C -R

dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné portant éventuel-

lement un substituant activateur, R2 représente un radical hydrocarboné

ou carbométhoxyméthyle ou carboéthoxyméthyle; R3 est un atome d'hydro-

gène ou forme avec R2 une chaîne -(CH2)n- o n vaut 3 ou 4; X représente un radical hydrocarboné ou forme avec R2 (et dans ce cas R3 est un atome

d'hydrogène) une chaîne à trois atomes de carbone éventuellement substi-

tuée, ou est un radical alcoxy -OR4, R4 étant.un radical hydrocarboné, ou encore est un radical -NR5R6 dans lequel R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné éventuellement substitué, ou forment ensemble un cycle à 5 ou 6 chaînons

dont l'un peut être un atome d'oxygène; ainsi que leurs sels.

8. Dérivés selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils sont

sous forme de sels d'amine secondaire ou tertiaire.

9. Aspartyl peptides de formule générale (IV):

HOOC-CH2-CH-CO-NH-R (IV)

H2 dans laquelle -NHR représente un reste d'amino-acide ou de peptide, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par le procédé selon l'une

quelconque des revendications 1 à 6.