FI95777B - Menetelmä 8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiinin stabiilin vesiliuoksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiinin stabiilin vesiliuoksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95777B FI95777B FI902276A FI902276A FI95777B FI 95777 B FI95777 B FI 95777B FI 902276 A FI902276 A FI 902276A FI 902276 A FI902276 A FI 902276A FI 95777 B FI95777 B FI 95777B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- diethylaminoethyl
- rebeccamycin
- water
- solution
- Prior art date
Links
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims description 7
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 title abstract description 31
- ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N Aglycone-Rebeccamycin Natural products N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(Cl)=CC=C2 ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 29
- QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N Rebeccamycin Natural products OC1C(O)C(OC)C(CO)OC1N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 29
- 229960005567 rebeccamycin Drugs 0.000 title abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 18
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims description 9
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 9
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 4
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 18
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 abstract description 10
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 abstract description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- -1 2-diethylaminoethyl Chemical group 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000145847 Moria Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
! 95777
Menetelmä 8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiinin stabiilin vesiliuoksen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää antituumoriyhdis-5 teen 8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiinin stabiilin vesiliuoksen valmistamiseksi.
Kanekon et ai. kuvaavat US-patentissa 4 785 085 re-bekkamysiinianalogeja, joihin kuuluu 8-N-(dietyyliamino-etyyli)rebekkamysiini, jonka kaava on
10 (CH2lnNR'RJ
VS=0
CtCbO
15
Cl °7oh h Cl
\ OH
on OCH, 20 3 jossa n on 2 ja R1 ja R2 ovat molemmat metyyliryhmiä. Yhdistettä kutsutaan US-patentissa 4 785 085 6-(2-dietyy-liaminoetyyliJrebekkamysiiniksi ja sen valmistus on kuvattu patentin esimerkissä 1 ja sen teho estää tuumoreiden 25 kasvua kokeellisessa eläinmalleissa on esitetty patentin taulukossa 3. Yhdiste ei kuitenkaan liukene riittävän hyvin veteen, kun se lisätään siihen, jotta saataisiin aikaan vesipohjainen, injektoitavissa oleva liuos. Sen sijaan se muodostaa suspension.
30 Menetelmä, jolla saadaan aikaan suoloja lisäämällä emäkseen happoa, jolloin rebekkamysiinianalogien liukoi-? suuden pitäisi kasvaa, on esitetty US-patentissa 4 785 085 sarakkeessa 9, rivit 9-41. 8-N-(dietyyliaminoetyyli)re-bekkamysiinin kloorivetysuolan valmistus on kuvattu US- 35 patentin 4 785 085 esimerkissä 2, jossa sitä kutsutaan 2 95777 6-(2-dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiinihydrokloridiksi ja sen teho inhiboida tuumorien kasvua kokeellisissa eläin-malleissa on esitetty patentin taulukossa 3.
8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiinin happoad-5 ditiosuoloilla, joihin kuuluvat sen hydrokloridisuolat, on kuitenkin se ongelma, että kiteiset happoadditiosuolat, joissa yksi molaarinen ekvivalentti happoa on reagoinut vapaan emäksen kanssa, eivät muodosta riittävän stabiileja vesiliuoksia, kun ne lisätään veteen pitoisuuksiksi, joita 10 voitaisiin käyttää farmaseuttisina annoksina tai niiden kantaliuoksina. Pitkäaikaisissa tutkimuksissa on paremminkin havaittu epätavallisia, fysikaalisia epästabiili-suuksia alle sellaisen ajan, jota voidaan pitää hyväksyttävänä farmaseuttisille yhdisteille, nimittäin kaksi vuot-15 ta huoneenlämmössä. Nämä odottamattomat fysikaaliset epä-stabiilisuudet sisältävät geelin muodostumista, saostumista, sameutta ja kiteiden muodostumista nesteeseen, mikä tekee kiteisten suolojen liuoksista sopimattomia käytettäväksi injektioliuoksina sellaisinaan tai vedellä laimen-* 20 nettuna.
Tämän keksinnön tarkoitus on tuottaa 8-N-(dietyyliaminoetyyli )rebekkamysiinin vesiliuos injektiota varten tai kantaliuos injektioksi liuottamista varten, joka on huomattavan stabiili sekä kemiallisesti että fysikaalises-. 25 ti ainakin kahden vuoden ajan huoneenlämmössä.
Termiä "stabiili" käytetään tästä eteenpäin merkitsemään huomattavaa kemiallista ja fysikaalista stabiili-suutta huoneenlämmössä ainakin kahden vuoden ajan, kun aine on valolta suojattuna (so. valo suodatetaan pois 30 opaalisella materiaalilla tai sijoittamalla liuos meripih-.. kan väriseen lasiastiaan), kun termiä ei ole toisin määri telty. Termi "huomattavan stabiili kemiallisesti" merkitsee, että määrittämällä 8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekka-mysiinin pitoisuus voidaan osoittaa ainakin 95 % alunperin 35 liuotetusta määrästä olevan vielä liuoksessa. Termi "huo- 3 95777 mättävän stabiili fysikaalisesti" tarkoittaa sitä, että liuoksessa ei esiinny geelin muodostumista, saostumista, samenemista tai neste-kidefaasien erottumista, tai muuta erityistä syytä, joka tekisi liuoksen injektioon sopimat- 5 tomaksi.
Tässä on havaittu, että tiettyjen happojen käyttö tiettyinä määrinä yhdistettynä käyttökelpoisiin 8-N-(di-etyyliaminoetyyli )rebekkamysiinin konsentraatioihin vedessä tuottaa mainittuina 8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekkamy-10 siinin konsentraatioina stabiileja vesiliuoksia. Hapot ovat sellaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja, joiden yksi molaarinen ekvivalentti liuottaisi 8-N-(di- etyyliaminoetyyli)rebekkamysiinin. Happoa käytetään enemmän kuin mainittu molaarinen ekvivalenssi, jotta pH saa-15 daan alle 4. Happo, jota käytetään molaarisen ekvivalentin verran, ei tuota keksinnön etuja. Täten kiteiset happoad-ditiosuolat eivät sinällään muodosta vesiliuoksina stabiileja liuoksia.
Paitsi, että tämän keksinnön liuokset ovat stabii-• 20 le ja huoneen ^lämmössä, niillä on suurempi liukoisuus al haisissa lämpötiloissa so jääkaappilämpötiloissa tai kylmissä olosuhteissa lähetyksen tai säilytyksen aikana yms.
Tässä stabiilit liuokset sisältävät pääasiallisesti: (a) vettä . 25 (b) 8-N-(dietyyliaminoetyyli Jrebekkamysiiniä tehok kaan annoksen verran ja pitoisuuteen 50 mg/ml vettä asti, ja (c) sellaista farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa, että sen molaarinen ekvivalenssi liuottaisi (b):n, ja 30 mainittua happoa on ylimäärä mainittuun molaariseen ekvi-, .. valenssiin nähden, jotta saadaan aikaan stabiloiva pH vä liltä 3-4.
Termiä "tehokas annosmäärä" käytetään tässä merkitsemään tuumorin vastaista tehokasta määrää, kun ainetta 35 annostellaan sinällään tai liuotuksen jälkeen.
4 95777
Termi "molaarisesti ekvivalentti" tai "molaarinen ekvivalenssi" tarkoittaa, että 1,0 moolin 8-N-(dietyyliamino-etyyli )rebekkamysiiniä täydelliseen neutraloimiseen tarvitaan 1,0 molaarinen ekvivalenssi happoa. Täten kaksiar-5 voista happoa, kuten viinihappoa, tarvitaan 0,5 moolia yhdeksi molaariseksi ekvivalentiksi 1,0 moolia 8-N-(di-etyyliaminoetyyli)rebekkamysiiniä kohti, ja molaarisen ekvivalenssin ylittämiseen tarvitaan enemmän kuin 0,5 moolia happoa.
10 Keksinnölle on tunnusomaista, että se käsittää vaiheet: (a) 8-N-(dietyyliaminoetyyli Jrebekkamysiinistä muodostetaan veteen suspensio, jonka pitoisuus on vähintään 1 mg/ml vettä; 15 (b) lisätään sellaista farmaseuttisesti hyväksyttä vää happoa, että ekvimolaarinen määrä sitä liuottaa vaiheessa (a) muodostetun suspension 8-N-(dietyyliaminoetyyli )rebekkamysiinin, niin paljon, että sitä on enemmän kuin mainittu ekvimolaarinen määrä, jolloin saadaan aikaan sta-’ 20 biloiva pH välillä 3-4.
Ensin käsitellään keksinnön stabiilit liuokset. Vesikomponentin tulee olla sopiva injektoitavien liuosten valmistamiseen, esim. vettä injektiota varten, USP.
8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiinin pitäisi tavalli-25 sesti olla pitoisuutena vähintään 0,1 mg/ml vettä, usein pitoisuutena vähintään 1 mg/ml vettä tai vähintään 5 mg/ml vettä, koska tästä pitoisuudesta saadaan tuumoria vastaan tehokkaita injektoitavia pitoisuuksia, tai se voidaan laimentaa tälle alueelle. Ylärajan määrää happokomponentin 30 (c) liuotusteho ja sen määrää 8-N-(dietyyliaminoetyyli)- .. rebekkamysiinin happoadditiosuolan liukoisuus molaarisen ekvivalentin kanssa mainittua happoa. 8-N-(dietyyliaminoetyyli ) rebekkamysiinin pitoisuus ei saa olla sellainen, että tapahtuu kiteytymistä, kun liuos on jääkaappiolosuh-35 teissä, tavallisesti 2-8 °C:ssa. Yleiseksi ylärajaksi 5 95777 valittiin 50 mg/1, joka on suurempi kuin suurin toksisuus-testien perusteella lääkkeelle aiottu annos, ja joka mahdollistaa laimentamisen tehokkaaksi annokseksi.
Kuten edellä on tähdennetty, happokomponentin (c) 5 täytyy olla farmaseuttisesti hyväksyttävä. Tämä tarkoittaa, että happokomponentti (c) ei saa vaikuttaa merkittävästi vapaan emäksen toksisuuteen.
Happokomponentti (c) on edullisesti sellainen, että siitä muodostunutta happoadditiosuolaa (joka on muodostu-10 nut vapaasta emäksestä ja molaarisesta ekvivalentista happoa) liukenee veteen huoneen lämmössä enemmän kuin 25 mg/ml. Sellaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-komponentteja (c), jotka täyttävät tämän liukoisuuskriteerin, ovat esimerkiksi L-(+)-viinihappo, D,L-omenahappo, 15 L-(-)-omenahappo, sitruunahappo, L-(+)-maitohappo, lakto- bionihappo, metyylisulfonihappo, fosforihappo, 5-oksopro-liini, meripihkahappo ja rikkihappo. Edullisin happo näistä on L-(+)-viinihappo.
Kuten edellä on tähdennetty, happokomponenttia (c) • 20 on molaarinen ekvivalenssiylimäärä (b):hen nähden, jolloin pH saadaan välille 3 - 4. Yläraja 4 täytyy olla, jotta saadaan stabiili liuos (so. fysikaalisesti stabiili).
Vaikka yhdisteet pH:ssa alle 3 ovat stabiileja, tällaiset happamat pH:t eivät ole suotavia fysiologisen hyväksyttä-25 vyyden kannalta. Edullisesti komponenttia (c) on niin paljon, että pH on välillä 3,0 - 3,6, kun 8-N-(dietyyliamino-etyyli )rebekkamysiinin pitoisuus on noin 10 - 25 mg/ml vettä.
Edullisimmin viinihappoa käytetään komponenttina 30 (c) ekvimolaarisena määränä 8-N-(dietyyliaminoetyyli)re- , .. bekkamysiinin kanssa. Tällöin pH on 3,2, kun 8-N-(dietyy- liaminoetyyli)rebekkamysiini on pitoisuutena 25 mg/ml vettä. Kuten alalla hyvin tiedetään, tämän yhdisteen laimentaminen vedellä nostaa liuoksen pH:ta neutraaliin päin.
35 Tulisi huomata, että puhtauserot voivat aiheuttaa pieniä 6 95777 pH:n vaihteluita huolimatta samasta aktiivisen aineen pitoisuudesta.
Kuten edellä on tähdennetty tämän liuoksen edullinen valmistustapa on muodostaa suspensio 8-N-(dietyyliami-5 noetyyli)rebekkamysiinistä veteen ja lisätä sitten happo- komponentti, jotta saadaan tarvittava pH. Tämän jälkeen suspensiota sekoitetaan esim 5-15 tuntia huoneenlämmössä. Vähäinenkin sameus poistetaan ilman muuta suodattamalla.
10 Vaihtoehtoisesti nämä liuokset voidaan valmistaa lisäämällä ensin happo veteen ja sitten aktiivinen 8-N-(-dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiini, tai lisäämällä happo ja aktiivinen aine astiaan ja lisäämällä sitten vettä.
Alalla tunnettuja menetelmiä, kuten kuumentamista, teho-15 kasta sekoitusta, sonikoimista yms, voidaan käyttää lisäämään liukenemisnopeutta.
Nämä liuokset voidaan valmistaa ilman muuta myös lisäämällä happoadditiosuolaa veteen (valmistettu käyttäen sellaista happoa, että saadaan aikaan 8-N-(dietyyliamino-- 20 etyyli)rebekkamysiinille tarvittava alkuliukoisuus) ja säädetään sitten pH alueelle 3-4 käyttäen samaa happoa, jota on happoadditiosuolassa tai toista happoa, joka täyttää komponentille (c) asetetut vaatimukset.
Terapeuttisessa käytössä, jolloin hoidetaan imettä-25 väistä, esimerkiksi koe-eläintä, jolla on pahanlaatuinen kasvain, keksinnön mukaiset liuokset tulisi annostella määränä, joka kykenee inhiboimaan tuumorin kasvua, so. tuumorin kasvua inhiboivana määräannoksena. Yleensä tuumorin kasvua inhiboiva määrä on välillä noin 0,1 - 100 mg/ 30 eläimen paino kg:na/päivä. On huomattava, että yhdisteen todellinen edullinen annos vaihtelee suuresti riippuen hoidettavan eläimen asettamista vaatimuksista, kasvaimen paikasta, kasvaimen laadusta ja annostelutiestä. Tämän keksinnön alaa tunteva ammattimies ottaa huomioon ne monet 35 tekijät, jotka muuttavat antineoplastisen yhdisteen vaiku- 7 95777 tusta, esim. iän, kehon painon ja sukupuolen, ravinnon, annosteluahan, eritysnopeuden, eläimen kunnon ja taudin vakavuuden. Ammattimiehet varmistavat optimaaliset annos-telunopeudet tietyissä tiloissa käyttäen tavanomaisia me-5 netelmiä annoksen määrittämiseksi. Näitä liuoksia voidaan käyttää sinällään injektiona, jos injisoitava määrä sisältää tarvittavan annoksen tai ne voidaan laimentaa annostelua varten, jos injisoitava määrä sisältää liian suuren annoksen. Laimentamiseen käytetään injektioon tarkoitettua 10 vettä, USP, keittosuolaa, 5 % dekstroosiliuosta tai jotakin sen kaltaista. Injektoitavat pitoisuudet ovat tavallisesti välillä 0,1 - 50 mg vapaata emästä/ml vettä.
Seuraavat esimerkit on esitetty kuvaamaan keksinnön edustavia suoritusmuotoja, eikä niitä pidä tulkita keksin-15 nön käyttöalaa rajoittaviksi.
Esimerkki 1 12 mg/ml (vapaata emästä per ml vettä) liuos valmistettiin 249,2 mg vapaata emästä, so. 8-N-(dietyyliami-noetyyli)rebekkamysiinistä, puhtaus 96,2 %, 54,0 mg L-(+)-- 20 viinihaposta ja 20 ml steriilistä vedestä injektiota var ten seuraavalla tavalla: Vapaa emäs suspensoitiin veteen.
Sitten lisättiin happo. Suspensiota sekoitettiin yli yön huoneen lämmössä piilasiastiassa, joka oli suojattu valolta käärimällä astia alumiinifoolioon. Näin aikaansaatu 25 hieman samea liuos suodatettiin sitten 0,2 mikronin Acrodisc CR suodattimen läpi, jolloin saatiin aikaan kirkas keltainen liuos. Valmistusohje sisältää moolisuh-teessa 1:1 vapaata emästä suhteessa happoon. Suodatetun liuoksen pH oli 3,6.
30 Kun tehdään liuos edellä esitetyllä tavalla, paitsi . .: että lisätään 520,15 mg vapaata emästä ja 112,6 mg viini- happoa, saadaan aikaan liuos, joka sisältää 25 mg vapaata emästä/ml vettä ja jossa vapaata emästä ja viinihappoa on moolisuhteessa 1:1 ja jonka pH on 3,2.
8 95777
Esimerkki 2 10 mg/ml (vapaata emästä per ml vettä ) liuos valmistettiin 10,40 g 8-N (dietyyliaminoetyyli)rebekkamysii-niä (puhtaus 96 %), 2,26 g L-( + )-viinihappoa ja USP ste-5 rillistä vedestä injektiota varten q.s.1000 ml:aan seuraa-valla tavalla: 8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiini suspensoitiin osaan ( 90 % tarvittavasta määrästä) injektioon käytettävästä vedestä. Sitten lisättiin L-(+)-viini-happo, ja suspensiota sekoitettiin yön yli, jolloin muo-10 dostui hieman samea liuos. Sitten lisättiin vettä injektiota varten q.s. 1000 ml:ksi ja liuos suodatettiin aseptisesti typpipaineella Gelman Capsule suodattimena (P/N) ja kerättiin steriiliin vastaanottoastiaan. Liuos pantiin aseptisesti USP tyyppi 1 piilasiampulleihin ( 10 ml/ampul-15 li). Ampullit täytettiin steriilillä typpikaasulla ja suljettiin.
Liuos sisälsi vapaata emästä ja viinihappoa mooli-suhteessa 1:1 ja sen pH oli 3,5. Kun liuosta oli säilytetty 4 viikkoa 56 °C:n lämpötilassa, se testattiin eikä tes-: 20 teissä havaittu fysikaalisia eikä kemiallisia muutoksia, mikä osoittaa todennäköisesti yli 2 vuoden säilymistä, kun liuosta säilytetään valolta suojattuna 2-30 °C:ssa.
Saatu liuos voidaan laimentaa intravenoosin infuu-sion antoa varten, esim. 1 mg vapaata emästä per ml vettä, 25 joka on USP vettä injektiota varten tai 5 % dekstroosi- « liuosta. Laimennettujen liuosten todettiin olevan fysikaalisesti stabiileja 24 tuntia tavallisessa huoneen valossa.
Esimerkki 3
Valmistettiin liuoksia, joissa oli happoja ja 25 mg 30 8-N(dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiiniä per ml vettä ja joissa happoja oli jäljempänä esitettävässä moolisuhteessa emäkseen. Näitä säilytettiin 4 viikkoa 56 eC:ssa valolta suojattuna, minkä jälkeen saatiin seuraavat tulokset: 9 95777
Happo pH Tulokset fysikaali- Liuokseen sesta stabiilisuudesta jäävä emäs %: na L-(+)-viinihappo 3,2 Ei havaittu muutosta 96 5 (1 happo:1 emäs) L-(+)-viinihappo 5,1 Muodostaa geelin ei analy- (1 happo:2 emästä) soitu L-(-)-omenahappo 3,4 Ei havaittu muutosta 100 (1,7 happo:1 emäs) 10 L-(-)-omenahappo 3,8 Saostuu 94 (1 happo:1 emäs)
Fosforihappo 3,5 Ei havaittu muutosta 99 (1,2 happoa:1 emäs)
Fosforihappo 4,5 Muodostaa samean 98 15 (1 happo : 1 emäs) liuoksen L-(+)-maitohappo 3,6 Ei havaittu muutosta 100 (2,5 happoa:1 emäs)
Meripihkahappo 3,5 Ei havaittu muutosta 99 (4 happoa:1 emäs) • 20 Laktobionihappo 3,3 Ei havaittu muutosta 102 (3 happoa:1 emäs)
Edellä esitetty osoittaa pH:n kriittisyyden pyrittäessä fysikaaliseen stabiilisuuteen. Se että edellä olevassa testauksessa ei havaittu fysikaalisia muutoksia, . 25 ennakoi fysikaalista stabiilisuutta ainakin 2 vuodeksi, kun säitytys tapahtuu 2-30 eC:ssa valolta suojattuna.
Edellä olevat liuokset testattiin myös jäädytys/sulatus-testeillä vaihtamalla lämpötilaa -20 °C:sta huoneenlämpöön ja takaisin 5 kertaa viikon aikana. Ne liuokset, jot-30 ka olivat edellisessä testissä fysikaalisesti stabiileja, olivat fysikaalisesti stabiileja myös tässä testissä, mikä osoittaa, että mainitut liuokset voidaan panna jääkaappiin tai jopa pakastaa ilman vahingollisia seurauksia.
Esimerkki 4 35 Testattiin liuoksen, joka oli tehty 8-N-(dietyyli- aminoetyyli)rebekkamysiinistä viinihapon kanssa, antituu- 95777 10 moriaktiivisuus transplantoitua hiiren leukemia P-338 vastaan Geran ym Cancer Chemother. Repts:ssa 3 ( 1972 ) 1 -103 esittämällä tavalla. Seulontamenetelmät sisälsivät testiyhdisteen annostelun intraperitoneaalisesti (IP) CDF1 5 naarashiirille (18 - 22 grammaa), jotka oli infektoitu 1 x 106 askitessolulla intraperitoneaalisesti, ja intravenoo-sisesti (IV) CDF1 naarashiirille (18 - 22 grammaa), jotka oli infektoitu 1 x 106 askitessoluilla intravenoosisesti. Lääkehoito aloitettiin ensimmäisenä päivänä (implantoin-10 tipäivä) ja se sisälsi yhden injektion päivässä viitenä peräkkäisenä päivänä. Kun käytettiin liuosta, jossa 8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiinin pitoisuus oli 25 mg vapaata emästä per ml vettä ja viinihapon moolisuhde vapaaseen emäkseen oli 1:1, annokset laimennettiin 15 niin, että ne olivat 0,5 ml:ssa IP-injektiota varten ja 0,2 ml:ssa IV-injektiota varten ja niitä kutsutaan jäljempänä "keksinnöksi". Seuraavissa tuloksissa MST tarkoittaa elinajan mediaania päivissä; % T/C on testi-eläinten elinajan mediaani jaettuna kontrollieläinten elinajan mediaa-• 20 nilla x 100; ja AWC on keskimääräinen painonmuutos gram moina päivänä 5. Mitomysiini C on otettu mukaan vertailun vuoksi. IP-testauksen tulokset ovat seuraavat:
Lääke Annos, IP MST % T/C AWC
25 mg/kg/injektio
Mitomysiini C 4,8 20,5 205 -0,6 3,2 20,5 205 -0,1
Keksintö 24 15,5 155 -0,8 18 16,5 165 -1,0 30 12 15,0 150 0,1
Kontrolli 10 100 1,6 IV-testin tulokset olivat seuraavat: <1 . IH I lllll 1:1 1 1· : : i 95777 11
Lääke Annos, IP MST % T/C AWC
mg/kg/injektio
Mitomysiini C 4,8 12,0 160 -0,1 3,2 11,0 147 -0,4 5 1,6 9,5 127 0,4
Keksintö 96 12,5 167 -0,7 80 12,0 160 0,3 64 11,0 147 0,3 48 10,0 133 1,4 10 Kontrolli 7,5 100 1,4
Edellä esitetty osoittaa, että käsillä olevan keksinnön viinihappoa sisältävillä liuoksilla on antineoplas-tista aktiivisuutta.
15 Ammattimiehet pitävät vaihtelua selviönä. Tämän vuoksi keksintö on tarkoitus määritellä patenttivaatimuksissa.
« t >
Claims (8)
1. Menetelmä 8-N-(dietyyliaminoetyyli )rebekkamysii-nin stabiilin vesiliuoksen valmistamiseksi, tunnet-5 t u siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: ( a) 8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiinistä muodostetaan veteen suspensio, jonka pitoisuus on vähintään 1 mg/ml vettä; (b) lisätään sellaista farmaseuttisesti hyväksyttä-10 vää happoa, että ekvimolaarinen määrä sitä liuottaa vaiheessa (a) muodostetun suspension 8-N-(dietyyliaminoetyyli )rebekkamysiinin, niin paljon, että sitä on enemmän kuin mainittu ekvimolaarinen määrä, jolloin saadaan aikaan stabiloiva pH välillä 3-4.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että mainittu happo lisätään vaiheessa (a), jotta pH saadaan välille 3 - 3,6.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu happo valitaan jou- : 20 kosta L-(+)-viinihappo, D,L-omenahappo, L-(-)-omenahappo, sitruunahappo, L-(+)-maitohappo, laktobionihappo, metyyli-sulfonihappo, fosforihappo, 5-oksoproliini, meripihkahappo ja rikkihappo.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, t u n- 25. e t t u siitä, että mainittu happo valitaan joukosta L-(+)-viinihappo, L-(-)-omenahappo, fosforihappo, L-(+)-maitohappo, meripihkahappo ja laktobionihappo.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu happo on L-( + )-viinihap- 30 po.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittua happoa lisätään ekvimolaarinen määrä 8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiiniin.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, t u n- 35. e t t u siitä, että 8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekka- mysiinin pitoisuus vaiheessa (a) on 10 mg/ml. 95777
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekka-mysiinin pitoisuus vaiheessa (a) on 25 mg/ml. 95777
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/349,608 US5496809A (en) | 1989-05-10 | 1989-05-10 | Stable solutions of rebeccamycin analog |
| US34960889 | 1989-05-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI902276A0 FI902276A0 (fi) | 1990-05-07 |
| FI95777B true FI95777B (fi) | 1995-12-15 |
| FI95777C FI95777C (fi) | 1996-03-25 |
Family
ID=23373191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902276A FI95777C (fi) | 1989-05-10 | 1990-05-07 | Menetelmä 8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiinin stabiilin vesiliuoksen valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5496809A (fi) |
| EP (1) | EP0397147B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0643437B2 (fi) |
| KR (1) | KR920004098B1 (fi) |
| CN (1) | CN1054510C (fi) |
| AT (1) | ATE117313T1 (fi) |
| AU (1) | AU618896B2 (fi) |
| CA (1) | CA2015632C (fi) |
| CZ (1) | CZ283416B6 (fi) |
| DE (1) | DE69016087T2 (fi) |
| DK (1) | DK0397147T3 (fi) |
| EG (1) | EG19218A (fi) |
| ES (1) | ES2066902T3 (fi) |
| FI (1) | FI95777C (fi) |
| GR (1) | GR3015714T3 (fi) |
| HK (1) | HK1005033A1 (fi) |
| HU (1) | HU206627B (fi) |
| IE (1) | IE66515B1 (fi) |
| IL (1) | IL94312A (fi) |
| NO (1) | NO176390C (fi) |
| PT (1) | PT93991B (fi) |
| RU (1) | RU2053766C1 (fi) |
| TW (1) | TW202390B (fi) |
| YU (1) | YU90490A (fi) |
| ZA (1) | ZA903535B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993018766A1 (en) * | 1992-03-20 | 1993-09-30 | The Wellcome Foundation Limited | Further indole derivatives with antiviral activity |
| US5968961A (en) * | 1997-05-07 | 1999-10-19 | Romark Laboratories, L.C. | Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide |
| AU5103898A (en) * | 1996-11-05 | 1998-05-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Polyhydroxy monocarboxylic and dicarboxylic acids and their lactones in ophthalmic compositions |
| US20040048012A1 (en) * | 1996-11-18 | 2004-03-11 | Weder Donald E. | Polymeric materials having a matte finish on a surface thereof |
| CA2241609C (en) * | 1997-06-26 | 2009-08-25 | Southpac Trust International, Inc. | Polymeric material having a cloth-like appearance |
| RU2185819C1 (ru) * | 2001-10-18 | 2002-07-27 | Дорофеенко Алла Ивановна | Средство, обладающее противоопухолевым действием |
| RU2203056C1 (ru) * | 2002-06-18 | 2003-04-27 | Нестерук Владимир Викторович | Способ получения твердой лекарственной формы препарата на основе дибазола |
| CN100344285C (zh) * | 2005-02-03 | 2007-10-24 | 宋艳 | 多潘立酮水溶性制剂及其制备方法 |
| JP4822151B2 (ja) * | 2005-02-14 | 2011-11-24 | 山本光学株式会社 | 眼鏡保持バンドおよびその保持バンド付き眼鏡 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4808613A (en) * | 1986-11-21 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition |
| US4785085A (en) * | 1986-11-21 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin analogs |
-
1989
- 1989-05-10 US US07/349,608 patent/US5496809A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-04-27 CA CA002015632A patent/CA2015632C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-07 FI FI902276A patent/FI95777C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 CZ CS902255A patent/CZ283416B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 IL IL9431290A patent/IL94312A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 RU SU904743840A patent/RU2053766C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 TW TW079103724A patent/TW202390B/zh active
- 1990-05-08 KR KR1019900006490A patent/KR920004098B1/ko not_active Expired
- 1990-05-09 PT PT93991A patent/PT93991B/pt active IP Right Grant
- 1990-05-09 AU AU54823/90A patent/AU618896B2/en not_active Ceased
- 1990-05-09 ZA ZA903535A patent/ZA903535B/xx unknown
- 1990-05-09 YU YU00904/90A patent/YU90490A/xx unknown
- 1990-05-09 JP JP2119650A patent/JPH0643437B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-09 AT AT90108739T patent/ATE117313T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-09 DK DK90108739.5T patent/DK0397147T3/da active
- 1990-05-09 NO NO902048A patent/NO176390C/no not_active Application Discontinuation
- 1990-05-09 CN CN90102658A patent/CN1054510C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-09 IE IE168790A patent/IE66515B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-09 ES ES90108739T patent/ES2066902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-09 EP EP90108739A patent/EP0397147B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-09 DE DE69016087T patent/DE69016087T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-09 EG EG27190A patent/EG19218A/xx active
- 1990-05-10 HU HU902989A patent/HU206627B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-07 GR GR950400845T patent/GR3015714T3/el unknown
-
1998
- 1998-05-15 HK HK98104205A patent/HK1005033A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95777B (fi) | Menetelmä 8-N-(dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiinin stabiilin vesiliuoksen valmistamiseksi | |
| BG65827B1 (bg) | Фармацевтични разтвори от левосимендан | |
| RS50510B (sr) | Formulacije koje sadrže ekteinascidin i disaharid | |
| HK1005033B (en) | Stable solutions of rebeccamycin analog and preparation thereof | |
| KR20060124624A (ko) | 비경구적 투여용 빈플루닌 약학적 조성물, 제조방법 및이의 용도 | |
| EA039525B1 (ru) | Фосфаплатиновые жидкие составы | |
| KR20030068541A (ko) | 산의 함량이 작고 저장 중에 안정한 시프로플록사신 주입물 | |
| US9751840B2 (en) | R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial | |
| HU191538B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing acid additional salts of vinca-dimeres | |
| WO2023027670A2 (en) | Lyophilized levosimendan compositions | |
| US20250319089A1 (en) | Stable lyophilisates comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid | |
| US20100317581A1 (en) | Ipamorelin Diacetate Injection and Infusion Solutions | |
| EP4536187B1 (en) | Compositions comprising disodium 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolate | |
| FI95575B (fi) | Menetelmä antibakteerisen, kiteisen (5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-/(1R)-hydroksietyyli/-2-penem-karboksyylihapon valmistamiseksi | |
| US4946689A (en) | Concentrated, stabilized cis-diamminedinitratoplatinum solutions for conversion to cisplatin | |
| CA3258607A1 (en) | STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING 5,10-METHYLENE-(6R)-TETRAHYDROFOLIC ACID AND NACL | |
| JP2017105857A (ja) | 注射液製剤及びその製造方法 | |
| CA2451195A1 (en) | Antitumoral formulations of thioxanthenone | |
| EP3222271A1 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising pemetrexed or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| HU195424B (en) | Process for the production of medical solutions containing l-3,4-dihydroxi-phenil-alpha-methil-alanine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| MA | Patent expired |