FI92687C - Menetelmä antrasyklinonien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä antrasyklinonien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92687C FI92687C FI914053A FI914053A FI92687C FI 92687 C FI92687 C FI 92687C FI 914053 A FI914053 A FI 914053A FI 914053 A FI914053 A FI 914053A FI 92687 C FI92687 C FI 92687C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- dioxolanyl
- vii
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000003624 transition metals Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 7
- -1 alkylS Chemical group 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 abstract description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- AVNRJUHUOZDFKS-UHFFFAOYSA-N phenyl(3-phenylphosphanylpropyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1PCCCPC1=CC=CC=C1 AVNRJUHUOZDFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N n-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)Cl)=CC=2)C=C1C1=CC=NN1 VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M sodium;heptane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCS([O-])(=O)=O REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N tris(4-methylphenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
92687
MenetelmS antrasyklinonien valmistamiseksi - FOrfarande fdr framstSllning av antracyklinoner TSmS keksintd koskee menetelmSS yleisen kaavan I mukaisten antrasyklinonien valmistamiseksi, ° X Λ (i)
To OH ØH R
jossa kaavassa R tarkoittaa vetyatomia tai COOR^ryhmSS, jossa R1 voi olla vetyatomi tai suora tai haarautunut, 1 - 10 hiiliatomia sisåltSva alkyyliryhmS, joka mahdollises-ti on substituoitu ketjun yhdessS tai useammassa hiiliato-missa inerteillS ryhmillå, kuten aryyliryhmSlia, alkoksi-ryhmSllS, esteriryhmSHS tai amidoryhmSlia.
NSin olien tSmS keksintd koskee menetelmSS kaavan I mu-kaisen antrasyklinonin valmistamiseksi, jossa menetelmSs-sS: (i) (a) kaavan V mukainen 4-demetyyli-4-sulfonyyli-7-deok-si-13-dioksolanyyli-daunomysinoni
1 o I
jossa R' tarkoittaa 1 - 10 hiiliatomia sisSltSvSS alkyyli-. ryhmaa, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellS tai
useammalla halogeeniatomilla, tai aryyliryhmSS, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla, alkyylillS, alkoksilla tai nitrolla, saatetaan reagoimaan pelkistSvis-sS olosuhteissa katalyyttisen mSSrSn kanssa kaavan vm mukaista yhdistettS
2 92687 MLnL'm jossa M tarkoittaa siirtymSmetalliatomia, L ja L', jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpi-kin anionia tai neutraalimolekyyliS ja n ja m voivat vaih-della 0:sta - 4:Sån, kaavan VII mukaisen yhdisteen saami-seksi
R 0 OH
jossa R tarkoittaa vetyS; tai (b) edellS mSSritelty kaavan V mukainen 4-demetyyli-4-sul-fonyyli-7-deoksi-l3-dioksolanyyli-daunomysinoni karbony-loidaan hiilimonoksidilla nukleofiilin RjOH, jossa R-l tarkoittaa samaa kuin edellS, orgaanisen tai epSorgaanisen emSksen ja edellS mSSritellyn kaavan vm mukaisen kata-lyyttiyhdisteen lSsnSollessa edellS esitetyn kaavan VII mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R tarkoittaa COOR-l-ryhmSS; j a (ii) muodostuneen kaavan VII mukaisen yhdisteen 7-asemaan liitetSSn α-hydroksiryhmå ja siitS poistetaan 13-okso-suo-jaryhmS happohydrolyysillS.
MaSritelmissS alkyyliryhmS, kuten C1-C1Q-alkyyli, on ta-vallisesti Cj^-C^-alkyyli, esimerkiksi metyyli. AryyliryhmS on mieluimmin fenyyli. AlkoksiryhmS on tavallisesti ¢^-04-. alkoksi. EsteriryhmS on esimerkiksi (C2-C4-alkoksi)karbo- nyyli. AmidoryhmS on yleensS karbamoyyli. Halogeeneja ovat F, Cl ja Br. Tavallisesti m+n on ainakin 1, esimerkiksi 1, 2, 3 tai 4.
MenetelmS yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmista-miseksi on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa 1. SiinS
3 92687 esitetty, kaavan II mukainen IShtfiaine 4-demetyyli-7-deok-si-daunomysinoni voidaan valmistaa kemiallisella kokonais-synteesillS, kuten esitetSSn julkaisussa US-A-4046878: 0 Oil 0
Kaavio 1 ° oH οΓ_1° _. _- (II) (iv)
0 OH 0 Q
—* i.'** (V) ; 0 OH li (οχ^Χοχχ^Χ —- ^X^XsXX™ (VII) (I) 4 92687
Helpommin kaavan II mukainen yhdiste voidaan saada C4-OCH3-demetyloimalla luonnollisesti esiintyva, kaavan III mukainen daunomysinoni, jonka jaikeen 7a-hydroksyyliryhmS hyd-rataan
(3 OH H
{iii)
OCH3 0 OH OH
Sen jaikeen kaavan II mukaisessa yhdisteessS C13-ketoryhmS suojataan reaktiolla etyyliglykolin kanssa, jolloin saa-daan kaavan IV mukainen yhdiste
i—I
0 0H
ΙοΤιοΤΓγη (IV)
ÅH 0 0H
joka selektiivisesti sulfonoidaan c4-0H-asemassa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste o OH o o tv)
Sulfonointiaine on sulfonyyliyhdiste, jonka kaavan VI on R'S02X (VI) jossa X voi olla halogeeniatomi, OSOR'-ryhmS, imidatsoli-di-, NH(C6H5)(R'S02)- tai jokin muu ryhmS, joka pystyy reagoimaan fenolin kanssa sulfonaatin muodostuessa, ja R' tarkoittaa 1 - 10 hiiliatomi sisSltSvaa alkyyliryhmSa, halo- tai polyhaloalkyyliryhmaa tai aryyliryhmaa, joka on 5 92687 mahdollisesti substituoitu halogeeniatomilla (-atomeilla), alkyyli-, alkoksi- tai nitroryhmilia. Edullisia ryhmia, joita R' voi tarkoittaa, ovat trifluorimetyyli, 4-fluori-fenyyli ja 4-tolyyli.
KeksinnSn menetelmSn mukaisesti kaavan V mukainen yhdiste muutetaan kaavan vil mukaiseksi yhdisteeksi 0 OH 0 Ί T 0 ™ kSsittelemailS sopivassa liuottimessa kaavan VIII mukai-sella yhdisteellS (jaijempana viitataan katalyyttiin), MLnL'm (VIII) jossa M tarkoittaa siirtymametalliatomia, L ja L', jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, voivat olla anioni, kuten Cl- tai CHøCOCT, tai neutraalimolekyyli, kuten liuotinmo-lekyyli, mono- tai difosfiini, fosfiitti tai diamiini, n ja m voivat vaihdella 0:sta - 4:3Μη. Edullisia siirtymåme-talliatomeja, joita M voi tarkoittaa, ovat palladium tai nikkeli. Edullisia ryhmiH, joita L ja/tai L' voivat tarkoittaa, ovat triaryylifosfiinit, kuten trifenyylifosfiini ja tritolyylifosfiini, tai kelatoivat difosfiinit, kuten 1,3-difenyylifosfinopropaani ja 1,1'-bis(difenyylifosfi-no)ferroseeni.
Erityisesti kaavan VII (R=H) mukainen 4-demetoksi-7-deok-si-13-dioksolanyyli-daunomysinoni saadaan kSsittelemfillå kaavan V mukainen yhdiste inerttiatmosfaSrissS katalyytil-lS, joko etukateen valmistetulla tai sopivista prekurso-reista "in situ"-synnytetylia, pelkistavan systeemin las-naollessa, joka pystyy toimimaan muodollisena hydrididono- 6 92687 rina. Sopiva pelkistSvM systeemi tSmSn keksinndn olosuh-teissa on trialkyyliammoniumformiaatti, joka muodostetaan "in situ" lisSSmSlia muurahaishappoa ja trialkyyliamiinia. Reaktio tapahtuu tavallisesti 60 °C:ssa.
Vaihtoehtoisesti kaavan VII (RsCOOR-j^) mukaiset yhdisteet saadaan kSsittelemållS kaavan V mukainen yhdiste hiilimo-noksidiatmosfåarisscl katalyytillS, joko etukSteen valmis-tetulla tai sopivista prekursoreista "in s itu11-synny tetyl-1S, kaavan R-j^OH mukaisen nukleofiilin, jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellS, ja emSksen lMsnSollessa. Sopivia emSk-siS ovat trialkyyliamiini ja alkali- tai maa-alkalimetal-likarbonaatit tai -hydroksidit.
ReaktiolSmpdtila on tavallisesti 0 °C:sta - 150 °C:seen. KatalyyttiS (VIII) kSytetaan tavallisesti kaavan V mukai-seen yhdisteeseen verrattuna moolisuhteessa 1:1 - 1:10000, mieluimmin 1:20 - 1:1000. CO-paine voi vaihdella 1 atm:stS - 100 atm:3an, mieluimmin se on 1 - 10 atm.
Sen jSlkeen 7a-hydroksyyliryhmS liitetaan kaavan vil mu-kaisiin yhdisteisiin ja ketaaliryhmS poistetaan kaavan I mukaisten, lopullisten yhdisteiden saamiseksi. 7a-hydrok-syyliryhman liittaminen voidaan suorittaa menetelmSn mu-kaisesti, jonka ovat kuvanneet C.M.Wong et al., julkai-sussa Can.J.Chem. 51_, 446, (1973): bromaamalla kaavan VII mukaiset yhdisteet C7-asemassa ja hydrolysoimalla 7-bromi-ja 13-ketaaliryhmSt kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi.
Tavallisesti α-hydroksiryhmS liitetaan kaavan vil mukaisen yhdisteen 7-asemaan, 13-dioksolanyylisuojaryhma poistetaan happohydrolyysillS 0 °C:ssa trifluorietikkahapolla ja saa-tu raakatuote puhdistetaan kromatografoimalla piihappogee-lipylvSSssa kSyttfien eluointisysteeminS kloroformi-aseto-nia. Kun R on vety, eluointisysteemi voi olla kloroformi- 7 92687 asetoni (9:1, til./til.). Kun R on COC^, systeemi voi ol-la kloroformi-asetoni (95:5, til./til.)·
Vaikka siirtymametallikatalyytin kSyttfi aryylisulfonaat-tien sekS hydrauksessa etta karbonyloinnissa on ollut tun-nettua jo vuosia, antrasykliinikemiassa se on uutta.
Tåmån keksinnfin mukainen menetelma, jossa lahdetaan ylei-sesta, kaavan V mukaisesta sulfonaatista, tekee mahdolli-seksi useiden, arvokkaiden, yleisen kaavan I mukaisten v3-lituotteiden syntetisoimisen, jotka muutoin saadaan aino-astaan yksittaisillå kokonaissynteeseilia.
Lisaksi kun kaavan II mukainen 13ht6aine saadaan luonnol-lisesti esiintyvasta, kaavan V mukaisesta daunomysinonis-ta, tama keksintd tekee mahdolliseksi yleisen kaavan I mukaisten kohdemolekyylien syntetisoimisen korkeilla saan-noilla ilman optisia erotusvaiheita. Kaavan I mukaiset yh-disteet ovat vaiituotteita kasvaimia estavien antrasyklii-niglykosidien valmistuksessa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat taydellisemmin tata keksin-tea, ne esitetaan ainoastaan kuvaavassa mielessa eika nii-den tarkoituksena ole rajoittaa tata keksintda.
Esimerkki 1 4-demetyyli-7-deoksi-13-dioksolanyyli-daunomysinoni (IV)
Suspensioon, jossa oli 13 g (35,3 mmoolia) 4-demetyyli-7-deoksi-daunomysinonia 400 ml:ssa bentseenia, lisattiin 30 ml etyleeniglykolia ja 0,3 g para-tolueenisulfonihappoa. Reaktioseosta keitettiin palautusjaahdyttaen, samalla vetta atseotrooppisesti poistaen, noin 6 tuntia, jonka jaikeen jaahdytettiin huoneen lampbtilaan. Kiintea aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedelia ja eta-nolilla, kuivattiin, jonka jaikeen saatiin 13,1 g kaavan β 92687 IV mukaista yhdistetta. HPLC-analyysi osoitti, etta tuo-teen puhtaus oli 98,6 %.
HPLC-analyysi:
Kolonni: MERCK RP 18/7 /um (250x4,2 mm)
Liikkuva faasi: A: 0,01 M natriumheptaanisulfonaatti/O,02 M fosforihappo 6 asetonitriili 4 B: metanoli 7 asetonitriili 3
Gradientti: B:ta 20 %:sta - 70 %:iin 25 minuutissa
Virtausnopeus: 1,5 ml/min
Detektori: UV aallonpituudella 254 nm.
1H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): 6 = 1,46 (3H,S), 1,50-2,20 (3H,m), 2,71-3,22 (4H,m), 4,08 (4H,S), 7,28 (IH,dd,J=8,2, 1,2 HZ) 7,67 (IH,t,J=8,2 Hz), 7,86 (lH,dd,J=8,2, 1,2 Hz), 12,31 (IH,S) 12,84 (IH,s), 13,67 (IH,S) MS: m/z = 412 (M+, peruspiikki) [a]2®D (c = 0,1 dioksaanissa) = - 76° UV (EtOH:ssa): λ = 528, 514, 492, 293, 255, 236, 204 nm; ^ maks. = 255 nm IR (nujolitahdas): 3420, 1590, 1518 cnT1 TLC piihappogeelilevylia F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1, tilavuuksia): Rf = 0,62.
Esimerkki 2 4-demetyyli-4-trifluorimetaanisulfonyyli-7-deoksi-13- dioksolanyyli-daunomysino (V; R'=CF3) 9 92687
Liuokseen, jossa oli pyridiinissa (100 ml) 1,1 g (2,7 mmoolia) kaavan IV mukaista yhdistetta, 2,3 ml (13,2 mmoo-lia) di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,33 g (2,7 mmoolia) 4-dimetyyliaminopyridiinia jSShdytettynS 0 °C:seen, lisat-tiin 1,4 ml (8,3 mmoolia) trifluorimetaanisulfonyylianhyd-ridiS ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneen låmpd-tilassa. Sen jSlkeen reaktioseos jaahdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisåttiin 500 ml metyleenikloridia ja 300 ml 10%:ista kloorivetyhappoa. Orgaaninen faasi pestiin vedel-lS, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin jaijelle jåi kiintea aine, jota keitettiin palautusjaahdyttaen 15 minuuttia metano-lissa (35 ml) ja suodatettiin, saatiin 0,95 g (65 % kaa-vaan IV mukaisesta yhdisteesta) kaavan V mukaista yhdis-tetta (R'=CF3), (HPLC: 94 %, olosuhteet kuten esimerkissa 1 on esitetty). 1 TLC piihappogeelilevylia F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): Rf = 0,58.
H-NMR 200 MHz (CDCl3:ssa): δ = 1,46 (3H,s), 1,50-2,20 (3H,m), 2,68-3,27 (4H,m), 4,08 (4H,s), 7,60 (lH,d,J=8,l Hz), 7,88 (IH,t,J=8,0 Hz), 8,48 (lH,dd,J=1,2, 8,0 Hz), 13,45 (2H,s) MS: m/z = 544 (M+, peruspiikki) UV (EtOH:ssa): λ = 531, 496, 255, 206 nm; ^ maks. = 255 11111 : IR (nujolitahdas): = 3525, 1615, 1585 cm-1 ta]2°D (c = 0,1 dioksaanissa) = - 62,5°
Esimerkki 3 4-demetyyli-4-(41-fluoribentseenisulfonyyli)-7-deoksi-l3- dioksolanyyli-daunomysinoni (V; R'=4-F(C6H4)) 10 92687
Liuokseen, jossa oli pyridiinissS (100 ml) 1,1 g (2,7 mmoolia) kaavan IV mukaista yhdistetta, 2,3 ml (13,2 mmoo-lia) di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,33 g (2,7 mmoolia) 4-dimetyyliaminopyridiinia jaahdytettyna 0 °C:seen, lisat-tiin 0,58 g (3,0 mmoolia) 4-fluoribentseenisulfonyyliklo-ridia ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lam-pdtilassa. Sen jaikeen reaktioseos jaahdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisattiin 500 ml metyleenikloridia ja 300 ml 10%:ista kloorivetyhappoa. Orgaaninen faasi pestiin vedel-ia, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. jaannds kromatografoitiin piihappo-geelilia (eluointiaineena tolueeni/asetoni 8:2 tilavuuk-sia), saatiin 1,0 g (70,0 % kaavan IV mukaisesta yhdis-teesta) kaavan V mukaista yhdistetta (R*=4-F(CgH4)), (HPLC: 98,3 %).
1HNMR 300 MHz (CDCl3:ssa): δ = 1,46 (3H,S), 1,50-1,87 (2H, m), 2,05 (lH,dd,J=2,4, 6,1 Hz), 2,70-3,18 (4H,m), 4,08 (4H,s), 7,10-7,25 (2H,m), 7,63 (lH,d,J=8,0 Hz), 7,78 (IH, t,J=8,0 HZ), 7,96-8,01 (2H,m), 8,37 (lH,dd,J=l,3, 7,8 Hz), 13,39 (IH,S), 13,45 (IH,S) 4 ft MS: m/z = 570 (M+, peruspiikki) [a]2®D (c = 0,1 dioksaanissa) = - 34,4° UV (EtOH:ssa): λ = 528, 493, 254, 206 nm; \maks_ = 254 nm » IR (nujolitahdas): v = 3500, 1610, 1580 cm-1 TLC piihappogeelilevylia F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): Rf = 0,61.
Esimerkki 4 4-demetyyli-4-(41-tolueenisulfonyyli)-7-deoksi-l3-di- oksolanyyli-daunomysinoni (V; R'=4-CH3(CgH4)) 11 92687
Synteesi suoritettiin esimerkissS 3 kuvatulla tavalla paitsi, etta sulfonointiaineena kaytettiin 4-tolueenisul-fonyylikloridia. Raaka reaktiotuote kromatogafoitiin pii-happogeelilia (eluointiaineena tolueeni/asetoni, 8:2 tila-vuuksia), jolloin saatiin 1,0 g (67 % kaavan IV mukaisesta yhdisteesta) kaavan V mukaista yhdlstetta (R1=4-CH3(CgH4), (HPLC: 97,5 %).
1H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): δ = 1,46 (3H,s), 1,50-1,85 (2H,m) 2,05 (lH,dd,J=2,4, 6,1 Hz ), 2,40 (3H,S), 2,70-3,14 (4H,m), 4,08 (4H,S), 7,30 (2H,d,J=8,4 Hz), 7,59 (lH,d,J= 7,5 Hz), 7,76 (1H,t,J=7,9 Hz), 7,80 (2H,d,J=8,4 Hz), 8,36 (lH,dd,J=l,2, 7,8 Hz), 13,40 (1H,S), 13,42 (1H,S) MS: m/z = 566 (M+, peruspiikki) [a]20D (c = 0,1 dioksaanissa) = -68,1 0 UV (EtOH:Ssa): λ = 528, 493, 254, 228, 205 nm; ^ maks. = 254 11111 IR (nujolitahdas): v = 3430, 1610, 1575 cm"1 TLC piihappogeelilevylia F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): Rf = 0,57.
Esimerkki 5 * - — — 4-demetoksi-daunomysinoni (I; R=H)
Liuokseen, jossa oli 2 g kaavan V mukaista yhdistetta (R1 =CF3) (3,6 mmoolia) 50 ml:ssa dimetyyliformamidia inertti-atmosfaarissa, lisattiin perakkain 2 ml trietyyliamiinia, 12 92687 0,6 ml muurahaishappoa, no mg 1,1'-bis(difenyylifosfino)-ferroseenia (0,178 mmoolia) ja 40 mg palladiumasetaattia (0,178 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia 60 °C:ssa, jonka jfilkeen se jaahdytettiin 0 °C:seen, hapo-tettiin 10%:isella kloorivetyhapolla ja uutettiin mety-leenikloridilla. Orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja jSSimCs kromatografoitiin piihappogeelillS (eluointiai-neena tolueeai/asetoni, 8:2 tilavuuksia), saatiin 1,24 g (86,9 %) 4-demetoksi-7-deoksi-13-dioksolanyyli-daunomysi-nonia (VII, R=H), (HPLC: 98,4 %).
1H-NMR 200 MHz (CDCl3:Ssa): 6 = 1,45 (3H,s), 1,6-2,15 (3H,m), 2,70-3,16 (4H,m), 4,08 (4H,S), 7,76-7,85 (2H,m), 8,3-8,36 (2H,m), 13,52 (IH,s), 13,54 (IH,S) MS: m/z = 396 (M+, peruspiikki) [a]20D (c=0,l dioksaanissa) = - 52,5° UV (EtOH:ssa): λ = 516, 482, 288, 252, 204 nm; λ maks. = 252 H”1 IR (nujolitahdas): v 3415, 1612, 1580 cm-1 TLC piihappogeelilevulia F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): Rf = 0,59.
EdellS esitetty kaavan Vil mukainen yhdiste (R=H) (1 g, 2,5 mmoolia) liuotettiin 160 ml:aan hiilitetrakloridia, kuumennettiin palautusjSåhdyttSen ja siihen lisSttiin 2,2'-atso-isobutyronitriiliS (0,55 g) ja 160 ml vetta. Re-aktioseokseen, jota sekoitettiin voimakkaasti, lisSttiin tipoittain 30 minuutin kuluessa 4,8 ml 0,6 M bromiliuosta hiilitetrakloridissa. Yhden tunnin kuluttua seos jSåhdy-tettiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellS ja uutettiin 1 N natriumhydroksidilla. Vesipitoisen, alkalisen liuoksen 13 92687 pH sSSdettiin arvoon 8,2 kSyttåen 2 N kloorivetyhappoa ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Liuos kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjdsså. JSSnnds liuotettiin 30 ml:aan trifluorietikkahappoa ja 3 ml:aan vettå 0 °C:ssa ja sekoitettiln 1 tunti, sen jSlkeen reak-tioseos laimennettiin 50 ml:11a vettS ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedelia ja kuivattiin natrium-sulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjdssS ja jSSnnds kro-matografoitiin piihappogeelillS (eluointiaineena kloro-formi/asetoni, 9:1 tilavuuksia), saatiin 0,52 g (56,5 % kaavan VII mukaisesta yhdisteestS, R=H) kaavan I mukaista yhdistettS (R=H), (HPLC: 99,1 %).
1H-NMR 300 MHZ (CDCl3:ssa): δ = 2,19 (lH,dd,J=4,8, 14,5 Hz), 2,37 (lH,ddd,J=2,0, 2,0, 14,5 Hz), 2,43 (3H,s), 2,95 (lH,d,J=18,6 Hz), 3,20 (lH,dd,J=2,0, 18,6 Hz), 3,83 (lH,d, J=4,8 Hz), 4,55 (IH,s), 5,32 (lH,ddd,J=2,0, 4,8, 4,8 Hz), 7,84-7,86 (2H,m), 8,33-8,36 (2H,m), 13,30 (IH,s), 13,60 (IH,S) UV (EtOH:ssa): λ = 208, 252, 257, 285, 480, 500, 514 nm; ^ maks. = 252 nm IR (KBr-pelletti): v = 3450, 1715, 1652, 1585 cm_1 [o]20d (c = 0,1 dioksaanissa) = + 159° MS: m/z = 368 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllS F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (8:2 tilavuuksia): Rf = 0,70.
14 92687
Esimerkki 6 4-demetoksi-daunomysinonl (I; R=H)
Reaktio suoritettiin esimerkissa 5 kuvatulla tavalla, paltsi etta liuottimena kaytettiin dioksaania (50 ml) ja palladiumligandina 1,3-difenyylifosfinopropaania (74 mg, 0,178 mmoolia). Yhden tunnin kuluttua 60 eC:ssa reaktiose-os kasiteltiin edelleen esimerkissa 5 esitetyllå tavalla, jolloin saatiin 1,17 g (82,0 %) 4-demetoksi-7-deoksi-13-dioksolanyyli-daunomysinonia (vm, R=H), (HPLC: 99,1%).
Sen jaikeen kaavan VII mukainen yhdiste (R=H) muutettiin 4-demetoksi-daunomysinoniksi (I, R=H) esimerkissa 5 esite-tylia tavalla.
Esimerkki 7 4-demetoksi-daunomysinoni (I; R=H)
Reaktio suoritettiin esimerkissa 5 kuvatulla tavalla, paitsi etta palladiumligandina kaytettiin tri-p-tolyyli-fosfiinia (108 mg, 0,356 mmoolia). Yhden tunnin kuluttua 60 °C:ssa reaktioseos kasiteltiin edelleen esimerkissa 5 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,21 g (84,8 %) 4-de-metoksi-7-deoksi-13-dioksolanyyli-daunomysinonia (VII, R=H), (HPLC: 98,9 %).
Sen jaikeen kaavan VII mukainen yhdiste (R=H) muutettiin 4-demetoksi-daunomysinoniksi (I, R=H) esimerkissa 5 esite-tyllM tavalla.
Esimerkki 8 4-demetoksi-daunomysinoni (I; R=H)
Reaktio suoritettiin esimerkissa 5 esitetylia tavalla, paitsi etta substraattina kaytettiin 4-demetyyli-4-(4'- 15 92687 fluoribentseenisulfonyyli)-7-deoksi-13-dioksolanyyli-dau-nomysinonia (V, R'=4-F(C6H4)), (2,07 g, 3,6 mmoolia). Re-aktioseosta sekoitettiin 7 tuntia 90 °C:ssa, jonka jSlkeen tyCskentelyS jatkettiin esimerkissS 5 kuvatulla tavalla, saatiin 1,05 g (73,6 %) 4-demetoksi-7-deoksi-13-diokso-lanyyli-daunomysinonia (Vil, R=H), (HPLC: 98,7 %).
Sen jSlkeen kaavan Vil mukainen yhdiste (R=H) muutettiin 4-demetoksi-daunomysinoniksi (I, R=H) esimerkissS 5 esite-tyllS tavalla.
Esimerkki -9 4-demetoksi-dauno'mysinoni (I; R=H)
Reaktio suoritettiin esimerkissS 5 kuvatulla tavalla, paitsi ettS substraattina kSytettiin 4-demetyyli-4-(4'-to-lueenisulfonyyli)-7-deoksi-l3-dioksolanyyli-daunomysinonia (V, R'=4-CH3(C6H4)), (2,04 g, 3,6 mmoolia), liuottimena kSytettiin dioksaania (50 ml) ja palladiumligandina 1,3-difenyylifosfinopropaania (74 mg, 0,178 mmoolia). Reaktio-seosta sekoitettiin 7 tuntia 90 °C:ssa, jonka jSlkeen tySskentelyS jatkettiin esimerkissS 5 kuvatulla tavalla, saatiin 1,0 g (70 %) 4-demetoksi-7-deoksi-l3-dioksolanyyli-daunomysinonia (VII, R=H), (HPLC: 99,0 %).
Sen jSlkeen kaavan VII mukainen yhdiste (R=H) muutettiin 4-demetoksi-daunomysinoniksi (I, R=H) esimerkissS 5 esite-tyllS tavalla.
Esimerkki 10 4-demetoksi-4-metoksikarbonyyli-daunomysinoni (I; R=COOCH3)
Liuokseen, jossa oli 2 g kaavan V mukaista yhdistettS (R'= CF3), (3,6 mmoolia) 50 ml:ssa dioksaania hiilimonoksidiat-mosfSSrissS, lisSttiin perSkkSin 1 ml trietyyliamiinia, 3 16 92687 ml metanolia, 74 mg 1,3-difenyylifosfinopropaania (0,178 mmoolia) ja 40 mg palladiumasetaattia (0,178 mmoolia). Re-aktioseosta sekoitettiin 60 °C:ssa kunnes CO-absorptio py-sShtyi, jonka jSlkeen jScihdytettiin 0 eC:seen, hapotettiin 10%:isella kloorivetyhapolla ja uutettiin metyleeniklori-dilla. Orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin, jaijelle jSi 1,44 g (88,1 %) raakaa 4-demetoksi-4-metoksikarbonyy-li-7-deoksi-13-dioksolanyyli-daunomysinonia (VII, R= COOCH3), (HPLC: 95,1 %).
1H-NMR 300 MHZ (CDCljiSSa): δ = 1,46 (3H,S), 1,58-1,90 (2H,m), 2,00-2,08 (lH,m), 2,75-3,12 (4H,m), 4,02 (3H,s), 4,06 (4H,s), 7,68 (lH,dd,J = 7,5, 1,3 Hz ), 7,82 (lH,t,J=7,6 HZ), 8,41 (lH,dd,J=7,8, 1,3 Hz), 13,07 (1H,S), 13,40 (1H, S) UV (EtOH:ssa): λ = 523, 489, 256, 206 nm; ^ maks. = 206 IR (nujolitahdas): v = 3490, 1725, 1615, 1570 cm'1 [a]2°D (c = 0,1 dioksaanissa) = - 51° MS: m/z = 454 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllS F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): Rf = 0,54.
EdellS esitetty kaavan VII mukainen yhdiste (R=COOCH3), (1,4 g, 3,08 mmoolia) liuotettiin 200 ml:aan hiilitetra-kloridia, kuumennettiin palautusjSShdyttSen ja siihen li-sattiin 2,2'-atso-isobutyronitriiliS (0,68 g) ja 200 ml vetta. Reaktioseokseen, jota sekoitettiin voimakkaasti, lisSttiin tipoittain 30 minuutin kuluessa 5,9 ml 0,6 M bromiliuosta hiilitetrakloridissa. Yhden tunnin kuluttua seos jsahdytettiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellS ja 17 92687 uutettiin 1 N natriumhydroksidilla. Vesipitoisen, alkalisen liuoksen pH sSSdettiin arvoon 8,2 kSyttSen 2 N kloori-vetyhappoa ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjSssS. JSSnnds liuotettiin 37 ml:aan trifluorietikka-happoa ja 4 ml:aan vettS 0 eC:ssa ja sekoitettiin 1 tunti, sen jålkeen reaktioseos laimennettiin 60 ml:11a vettå ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellå ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjfissS ja jSSnnds kromatografoitiin piihappogeelilia (eluointi-aineena kloroformi/asetoni, 95:5 tilavuuksia), saatiin 0,71 g (54,1 % kaavan VII mukaisesta yhdisteestS, R=COO-CHg) kaavan I mukaista yhdistettS (R=COOCH3), (HPLC: 98,7 %) .
1H-NMR 300 MHZ (CDCl3:ssa): δ = 2,04 (IH,dd,J=14,5, 4,7 Hz), 2,32 (lH,d,J=14,5 Hz), 2,45 (3H,S), 2,87 (lH,d,J=19 Hz), 3,08 (IH, dd,J=19, 1,8 Hz), 4,02 (3H,S), 4,21 (IH, leveS s), 4,76 (IH,s), 5,21 (lH,levea s), 7,71 (lH,dd, J=7,7, 1,2 Hz), 7,87 (lH,t,J=7,7 Hz), 8,38 (lH,dd,J=7,7, 1,2 Hz), 12,88 (IH,s), 12,98 (IH,s) UV (EtOH:ssa): λ = 522, 489, 461, 285, 253, 206 nm; : ^ maks. = 253 11111 IR (nujolitahdas): v = 3440, 1735, 1713, 1622, 1576 cm-1 [a]20D (c = 0,1 dioksaanissa) = + 145° MS: m/z = 426 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllS F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9:1 tilavuuksia): Rf = 0,40.
18 92687
Esimerkki 11 4-demetoksi-daunomysinoni-4-karboksvylihappo (I; R=COQH)
Reaktio suoritettiin esimerkissS 10 kuvatulla tavalla, paitsi etta metanolin sijasta kSytettiin 4-metoksibentsyy-lialkoholia (9,8 g, 72 mmoolia). Sen jSlkeen, kun CO-ab-sorptio pysShtyi, reaktioseos kSsiteltiin esimerkissS 10 esitetylia tavalla, saatiin 1,65 g (81,8 %) raakaa 4-deme-toksi-4-(4'-metoksi-bentsyyli)karbonyyli-7-deoksi-l3-di-oksolanyyli-daunomysinonia (VII, R=COOCH2(C6H4)OCH3), (HPLC: 96,3 %).
1H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): 6 = 1,45 (3H,s), 1,60-2,10 (3H,m), 2,75-3,22 (4H,m), 3,95 (3H,S), 4,08 (4H,s), 5,23 (2H,s) 6,86 (2H,d,J=8,7 Hz ), 7,39 (2H,d,J=8,7 Hz), 7,69 (lH,dd,J=7,5, 1,3 Hz), 7,81 (1H,t,J=7,6 Hz ), 8,38 (lH,dd, J=7,8, 1,3 Hz), 13,03 (1H,S), 13,42 (1H,S) UV (EtOH:ssa) : λ = 522, 488, 257, 206 run; λ maks. = 206 IR (nujolitahdas): v = 3400, 1730, 1610, 1570 cm"1 [a]2^D (c = 0,1 dioksaanissa) = - 58® MS: m/z = 560 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllS F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): R^ = 0,55.
Edelia esitetty kaavan VII mukainen yhdiste (R=COOCH2-(CgH4)OCH3) muutettiin sen jSlkeen 4-demetoksi-daunomysi- noni-4-karboksyylihapoksi (I, R=COOH) esimerkissS 10 esl- tetylia tavalla.
H-NMR 300 MHZ (DMSO-dg:ssa): 6 = 1,90-2,08 (lH,m), 2,20- 2 2,28 (lH,m) 2,38 (3H,s), 2,96 (lH,d,J=18,7 Hz), 3,08 (1H, 9268? 19 d,J=18,7 Hz), 5,10 (IH,levea s), 5,38 (lH,d,J=6,6 Hz), 6,17 (IH,leveS s), 7,94 (lH,d,J=7,3 Hz), 8,07 (lH,t,J=7,6 Hz), 8,39 (lH,d,J=7,5 Hz), 13,15 (IH,s), 13,25 (IH,s), 13,40 (IH,leveS s) UV (EtOHrssa): λ = 486, 287, 251, 205 nm; λ maks# = 252 nm IR (nujolitahdas): v = 3340, 1695, 1610, 1565 cm-^ [a]20D (c = 0,1 dioksaanissa) = + 146° MS: m/z = 412 (M+, peruspiikki).
Claims (7)
1. Forfarande for framstMllning av antracyklinon med formeln I
0 OH 0 (i) j. 0 oh δΗ vari R betecknar en våteatom eller en grupp COOR^ i vilken R, ar en vateatom eller en rak eller forgrenad alkylgrupp med 1-10 kolatomer, som eventuellt år substituerad vid en eller flera av kolatomer i kedjan med en inert grupp, kånnetecknat dårav, att 23 92687 (i) (a) 4-demetyl-4-sulfonyl-7-deoxi-13-dioxolanyl-daunomy-cinon med formeln V ° OH 0 ^ var i R' betecknar en alkylgrupp med 1-10 kolatomer, som eventuellt ar substituerad med en eller flera halogenatomer, eller en arylgrupp, som eventuellt ar substituerad med halogen, alkyl, alkoxi eller nitro, omsattes under reduce-rande forhållanden med en katalytisk mangd av en forening med forroeln VIII ML.L’,» var i M betecknar en overgångsmetallatom, L och L’, vilka kan vara lika eller olika, betecknar båda en anjon eller en neutral molekyl och n och m kan variera mellan 0 och 4, for att erhålla en fdrening med formeln VII ; R 0 OH vari R betecknar våte; eller (b) den ovan definierade 4-demetyl-4-sulfonyl-7-deoxi-13-dioxolanyl-daunomycinonen med formeln V karbonyleras med kolmonoxid i narvaro av en nukleofil R,OH, vari R! betecknar detsamma som ovan, en organisk eller oorganisk bas och den ovan definierade katalytforeningen med formeln VIII for att erhålla en forening med den ovan anforda formeln VII, vari 9268? 24 R betecknar en grupp COOR,; och (ii) till 7-stållningen av den bildade foreningen med formeln VII binds en α-hydroxigrupp och dårav avlågsnas 13-oxo-skyddsgruppen med syrahydrolys.
1. MenetelmS antrasyklinonin valmistamiseksi, jonka kaava I on (C)J^ <u T o oh δΗ R jossa R tarkoittaa vetyatomia tai COOR-^ryhmaa, jossa Rj^ on vetyatomi tai suora tai haarautunut, 1-10 hiiliatomia sisåltSvS alkyyliryhmS, joka mahdollisesti on substituoitu ketjun yhdessS tai useammassa hiiliatomissa inertillS ryh-mSlia, tunnettu siita, etta (i) (a) kaavan v mukainen 4-demetyyli-4-sulfonyyli-7-deok-si-13-dioksolanyyli-daunoniysinoni o OH ^ I . jossa R' tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisåltSvåa alkyyli- ryhmSS, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellS tai useammalla halogeeniatomilla, tai aryyliryhmåå, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, alkyylillS, al-koksilla tai nitrolla, saatetaan reagoimaan pelkistSvissS olosuhteissa katalyyttisen mSSrSn kanssa kaavan VIII mu-kaista yhdistettå * ML^L ' n m jossa M tarkoittaa siirtymåmetalliatomia, L ja L', jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpi- 21 92687 kin anionia tai neutraalia molekyyliS ja n ja m voivat vaihdella 0:sta - 4:3Sn, kaavan VII mukaisen yhdisteen saamiseksi (C^ R 0 OH jossa R tarkoittaa vetyS; tai (b) edellS mSSritelty kaavan V mukainen 4-demetyyli-4-sul-fonyyli-7-deoksi-l3-dioksolanyyli-daunomysinoni karbony-loidaan hiilimonoksidilla nukleofiilin R-j^OH, jossa R·^ tarkoittaa samaa kuin edellS, orgaanisen tai epSorgaanisen emSksen ja edellS mSSritellyn kaavan VIII mukaisen kata-lyyttiyhdisteen ISsnSollessa edellS esitetyn kaavan VII mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R tarkoittaa COOR^-ryhmaa; j a (ii) muodostuneen, kaavan VII mukaisen yhdisteen 7-asemaan liitetSSn α-hydroksiryhmS ja siitS poistetaan 13-okso-suo-jaryhmS happohydrolyysillS.
2. Forfarande enligt patentkravet 1, kånneteck-n a t dMrav, att i steget (i)(a) daunomycinonen med formeln V upplost i ett lampligt losningsmedel i inertatmosfår omsattes vid 60 C med ett reducerande system, som bildas av trialkylammoniumformiat, som bildas in s itu genom att tillsatta myrsyra och trialkylamin.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, t u η n e t -t u siitS, ettS vaiheessa (i)(a) kaavan V mukainen dauno-mysinoni, liuotettuna sopivaan liuottimeen inerttiatmos-fSSrissS, saatetaan reagoimaan 60 °C:ssa pelkistSvSn sys-teemin kanssa, joka muodostuu trialkyyliammoniumformiaa-tista, joka synnytetSSn in situ lisSSmSHS muurahaishappoa ja trialkyyliamiinia.
3. Forfarande enligt patentkravet 1, kanneteck-n a t darav, att kolmonoxidtrycket, som anvands f6r kar-bonylering i steget (i)(b), år mellan 1 atm och 100 atm.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, t u η n e t -t u siitS, ettS vaiheessa (i)(b) karbonylointiin kSytetty hiilimonoksidipaine on 1 atm:stS - 100 atm:SSn. 9268? 22
4. Forfarande enligt patentkravet 3, kånneteck-n a t dårav, att trycket år från 1 atm till 10 atm.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmå, t u η n e t-t u siitå, ettå paine on 1 atm:stå - 10 atxniaan.
5. Forfarande enligt patentkravet 1, kånneteck-n a t dårav, att katalyten enligt formeln VIII anvands i molforhållandet 1:1 - 1:10000 jåmfort med utgångsåmnet med formeln V. • 6. Forfarande enligt patentkravet 5, kånneteck- n a t dårav, att molforhållandet år 1:20 - 1:1000.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t-t u siitå, ettå kaavan VIII mukaista katalyyttia kåytetåån kaavan V mukaiseen lahtoaineeseen verrattuna moolisuhtees-sa, joka on 1:1 - 1:10000.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmå, t u η n e t-t u siita, ettci moolisuhde on 1:20 - 1:1000.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t-t u siita, ettå α-hydroksiryhmå liitetaan kaavan VII mukaisen yhdisteen 7-asemaan, 13-dioksolanyyli-suojaryhma poistetaan happohydrolyysillS 0 °C:ssa trifluorietikkaha-polla ja saatu raakatuote puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelilla kayttaen eluointisysteemina kloroformi-asetonia.
7. Forfarande enligt patentkravet 1, kånneteck-n a t dårav, att α-hydroxigruppen binds till 7-stållningen av foreningen med formeln VII, 13-dioxolanyl-skyddsgruppen avlågsnas med syrahydrolys vid 0 °C med trifluoråttiksyra och den erhållna råprodukten rengors med kromatografi i kiseldioxidgel genom att anvånda kloroformaceton som elueringssystem.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8904794 | 1989-03-02 | ||
| GB898904794A GB8904794D0 (en) | 1989-03-02 | 1989-03-02 | Process for preparing anthracyclinones |
| PCT/EP1990/000334 WO1990009974A1 (en) | 1989-03-02 | 1990-02-28 | Process for preparing anthracyclinones |
| EP9000334 | 1990-02-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI914053A0 FI914053A0 (fi) | 1991-08-28 |
| FI92687B FI92687B (fi) | 1994-09-15 |
| FI92687C true FI92687C (fi) | 1994-12-27 |
Family
ID=10652605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI914053A FI92687C (fi) | 1989-03-02 | 1991-08-28 | Menetelmä antrasyklinonien valmistamiseksi |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5180758A (fi) |
| EP (1) | EP0385354B1 (fi) |
| JP (1) | JP2717023B2 (fi) |
| KR (1) | KR0171047B1 (fi) |
| CN (1) | CN1028518C (fi) |
| AT (1) | ATE88173T1 (fi) |
| AU (1) | AU636134B2 (fi) |
| CA (1) | CA2047748C (fi) |
| CZ (1) | CZ278804B6 (fi) |
| DE (1) | DE69001312T2 (fi) |
| DK (1) | DK0385354T3 (fi) |
| ES (1) | ES2055189T3 (fi) |
| FI (1) | FI92687C (fi) |
| GB (1) | GB8904794D0 (fi) |
| HU (1) | HU207705B (fi) |
| IE (1) | IE63571B1 (fi) |
| IL (1) | IL93559A (fi) |
| MY (1) | MY105260A (fi) |
| NO (1) | NO174546C (fi) |
| NZ (1) | NZ232681A (fi) |
| PT (1) | PT93317B (fi) |
| RU (1) | RU2077526C1 (fi) |
| SK (1) | SK278225B6 (fi) |
| WO (1) | WO1990009974A1 (fi) |
| YU (1) | YU47556B (fi) |
| ZA (1) | ZA901542B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPQ319799A0 (en) * | 1999-10-01 | 1999-10-28 | Institute Of Drug Technology Australia Limited | Chemical methods |
| JP4688315B2 (ja) * | 2001-02-28 | 2011-05-25 | メルシャン株式会社 | ４−デメトキシダウノマイシノンの製造 |
| US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| WO2006024016A2 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Sicor, Inc. | Synthesis of idarubin aglycone |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| GB8818167D0 (en) * | 1988-07-29 | 1988-09-01 | Erba Carlo Spa | Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation |
-
1989
- 1989-03-02 GB GB898904794A patent/GB8904794D0/en active Pending
-
1990
- 1990-02-08 ZA ZA901542A patent/ZA901542B/xx unknown
- 1990-02-26 NZ NZ232681A patent/NZ232681A/en unknown
- 1990-02-26 DK DK90103707.7T patent/DK0385354T3/da active
- 1990-02-26 DE DE9090103707T patent/DE69001312T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-26 EP EP90103707A patent/EP0385354B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-26 KR KR1019900002408A patent/KR0171047B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-26 ES ES90103707T patent/ES2055189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-26 AT AT90103707T patent/ATE88173T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 IE IE70090A patent/IE63571B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 IL IL9355990A patent/IL93559A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 US US07/743,373 patent/US5180758A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-28 AU AU51848/90A patent/AU636134B2/en not_active Ceased
- 1990-02-28 SK SK958-90A patent/SK278225B6/sk unknown
- 1990-02-28 HU HU902357A patent/HU207705B/hu unknown
- 1990-02-28 CA CA002047748A patent/CA2047748C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-28 RU SU905001785A patent/RU2077526C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 JP JP2504163A patent/JP2717023B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-28 CZ CS90958A patent/CZ278804B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 WO PCT/EP1990/000334 patent/WO1990009974A1/en not_active Ceased
- 1990-03-01 PT PT93317A patent/PT93317B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 CN CN90101080A patent/CN1028518C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-01 MY MYPI90000321A patent/MY105260A/en unknown
- 1990-03-01 YU YU39990A patent/YU47556B/sh unknown
-
1991
- 1991-08-28 NO NO913382A patent/NO174546C/no unknown
- 1991-08-28 FI FI914053A patent/FI92687C/fi active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114380675A (zh) | 一种可见光诱导卤代芳烃与苯酚化合物反应合成芳基酚的方法 | |
| FI92687C (fi) | Menetelmä antrasyklinonien valmistamiseksi | |
| US5103029A (en) | Process for preparing 4-demethoxydaunomycinone | |
| Wilton et al. | A new dihydrobenz [a] anthraquinone antitumor antibiotic (PD 116,740) | |
| RU2336277C2 (ru) | Способ получения 4-r-замещенного 4-деметоксидаунорубицина | |
| CN114560832B (zh) | 一种合成二苯并呋喃化合物的方法 | |
| RU2071463C1 (ru) | Способ получения 4-замещенных антрациклинонов | |
| JPS6013735A (ja) | ６―デオキシアントラサイクリノン類の製法 | |
| Wang et al. | Copper–amine-complex-catalyzed highly selective oxidative cross-coupling of 2-naphthols: Synthesis of C1-Symmetric BINOLs | |
| SI9010399A (sl) | Postopek za pripravo antraciklinonov | |
| EP1282590A2 (en) | A process for the preparation of anthracycline derivatives | |
| Kurosawa et al. | The Reactions of 2-Hydroxybenzophenones with Lead Tetraacetate and Manganic Acetate | |
| CN112679430A (zh) | 一种制备异喹啉酮类化合物的方法 | |
| Woudenberg et al. | Chemistry of opium alkaloids. 38. Synthesis of rigid morphinans doubly bridged at ring C | |
| IL104961A (en) | Preparation of Acids 4 - Demethoxydaunomycinone - 4 - Carboxyls and their esters | |
| Kurosawa et al. | The oxidation of biphenylene and its derivatives with Mn (OAc) 3 and Pb (OAc) 4. | |
| HRP921223A2 (en) | Process for preparing 4-demethoxydaunomycinone | |
| CN113620795A (zh) | 苯并环庚烯酮类化合物的合成方法 | |
| UA150472U (uk) | Спосіб одержання заміщених 2-(3,4-дигідроксифеніл)-3-гідрокси-4н-хромен-4-онів | |
| JPH04217651A (ja) | ジアミノ酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |