FI91401C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91401C FI91401C FI881223A FI881223A FI91401C FI 91401 C FI91401 C FI 91401C FI 881223 A FI881223 A FI 881223A FI 881223 A FI881223 A FI 881223A FI 91401 C FI91401 C FI 91401C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydroacridine
- compound
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMZYEXICYXRTNP-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-dodecyl-1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C1CCCC2=C(Cl)C3=CC(CCCCCCCCCCCC)=CC=C3N=C21 CMZYEXICYXRTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical class C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=NC2=C1 RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZKHSIADTMYGXSL-UHFFFAOYSA-N 7-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine Chemical compound C1=C2C(N)=C3CCCCC3=NC2=CC=C1C1CCCCC1 ZKHSIADTMYGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLONWEKPJXKBPE-UHFFFAOYSA-N 7-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(N)=C3CCCCC3=NC2=CC=C1C1CCCCC1 HLONWEKPJXKBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITPWJVRTCFQSJA-UHFFFAOYSA-N 7-cyclohexyl-2,3,4,10-tetrahydro-1h-acridin-9-one Chemical compound C1=C2C(O)=C3CCCCC3=NC2=CC=C1C1CCCCC1 ITPWJVRTCFQSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMJUYDOHGOMGOM-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine Chemical compound C1=C2C(N)=C3CCCCC3=NC2=CC=C1C1CC1 IMJUYDOHGOMGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZYLCNFBIKUGO-UHFFFAOYSA-N 7-dodecyl-2,3,4,10-tetrahydro-1h-acridin-9-one Chemical compound C1CCCC2=C(O)C3=CC(CCCCCCCCCCCC)=CC=C3N=C21 FTZYLCNFBIKUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYYVQFRWNZBTPZ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C1=C2C(Cl)=C3CCCCC3=NC2=CC=C1C1CCCCC1 BYYVQFRWNZBTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKMILRMVWDZNFD-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-decyl-1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C1CCCC2=C(Cl)C3=CC(CCCCCCCCCC)=CC=C3N=C21 LKMILRMVWDZNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDCMUPVLQOPQTF-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-decyl-1,2,3,4-tetrahydroacridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCC2=C(Cl)C3=CC(CCCCCCCCCC)=CC=C3N=C21 QDCMUPVLQOPQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPNDZVKHJMFXEV-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)C1=CC=C(N)C=C1.C(CCCCCCCCCCC)C1=CC=C2N=C3CCCCC3=C(C2=C1)O Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)C1=CC=C(N)C=C1.C(CCCCCCCCCCC)C1=CC=C2N=C3CCCCC3=C(C2=C1)O CPNDZVKHJMFXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSSQLNDRSBDGI-UHFFFAOYSA-N C1CCC(CC1)N.C1(CCCCC1)C1=CC=C2N=C3CCCCC3=C(C2=C1)O Chemical compound C1CCC(CC1)N.C1(CCCCC1)C1=CC=C2N=C3CCCCC3=C(C2=C1)O PYSSQLNDRSBDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAEBIIZCGKENLG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C2=CC(=CC=C2N=C2CCCCC12)CCCCCCCCCCCC.Cl Chemical compound ClC=1C2=CC(=CC=C2N=C2CCCCC12)CCCCCCCCCCCC.Cl FAEBIIZCGKENLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- JJOYCHKVKWDMEA-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1 JJOYCHKVKWDMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YQMVDJYEJUQWGR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-cyclopropylbenzoate Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)OC)=CC(C2CC2)=C1 YQMVDJYEJUQWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- NDEIRPSEAFVMCG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-7-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(C1=C2)=C3CCCCC3=NC1=CC=C2C1CCCCC1 NDEIRPSEAFVMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPJIQNBWZQTAQS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-7-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CNC(C1=C2)=C3CCCCC3=NC1=CC=C2C1CCCCC1 CPJIQNBWZQTAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWRUBWEAXRKIH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-7-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(C1=C2)=C3CCCCC3=NC1=CC=C2C1CC1 MHWRUBWEAXRKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKPZPBNCOGTMGE-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-7-decyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(CCCCCCCCCC)=CC=C2N=C2CCCCC2=C1NCC1=CC=CC=C1 HKPZPBNCOGTMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
- C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/06—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i 91401
Menetelmå terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille låheisten yhdisteiden valmistamiseksi 5 Tama keksinto kohdistuu menetelmåån yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) fl
NH
10 (I) x-j- jossa X on C7.,2-alkyyli tai C3.7-sykloalkyyli ja Rj on vety 15 tai fenyyli-C^-alkyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyvåk-syttåvien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Tåsså selityksesså ja oheisissa patenttivaatimuk-sissa annettu kemiallinen kaava tai nimi tarkoittaa kaik-kia ko. yhdisteen stereomeerisia, geometrisia ja optisia 20 isomeereja, milloin tallaisia isomeerejå esiintyy.
Seuraavia maåritelmia sovelletaan låpi koko seli-tyksen ja siihen liittyvien vaatimusten.
Ellei toisin ole esitetty, termillå alkyyli tarkoi-tetaan haarautumattomia tai haarautuneita alkyyliryhmiå.
25 Esimerkkeinå alkyylistå ovat n-propyyli, isobutyyli, hep- tyyli, dekyyli, dodekyyli, heksadekyyli ja oktadekyyli.
Termillå sykloalkyyli tarkoitetaan tyydyttynyttå hiiliatomeista koostunutta rengasta. Esimerkkeja sykloal-kyylistå ovat syklopropyyli, sykloheksyyli ja sykloheptyy-30 li.
Ellei toisin ole esitetty, termillå halogeeni tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Esillå mååritettyjå kaavan I mukaisia yhdisteitå valmistetaan keksinnon mukaisesti siten, ettå yhdiste, 35 jolla on kaava (IV) 2
Y
χ~ίΧΧ) <ιν) jossa Υ on halogeeni ja X on edellå mååritelty, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa 10 HjNR, (IX) jossa Rj on edella mååritelty, happaman katalyytin låsnå ollessa.
Kaavan IV mukaista låhtoainetta voidaan valmistaa 15 kåyttåen yhtå tai useampaa alia kuvatuista vaiheista A -E, synteesireittien kuvauksen helpottamiseksi kuvaus on esitetty tapaukselle, jossa ryhmå X on sykloheksyyli, joka on tietysså asemassa bentseenirenkaassa, mutta on helposti ymmårrettåvisså, ettå synteesireittejå voidaan myos sovel-20 taa muihin tapauksiin tekemållå ilmeisiå muutoksia. Sub-stituoitu kaavan V mukainen antraniiliesteri ja sen analo-git, joissa ryhmå X on muu kuin sykloheksyyli ja joita kåytetåån låhtoaineina, voidaan helposti syntetisoida so-pivista substituoiduista aniliineista kåyttåen tavanomais-25 ta alalia tunnettua tekniikkaa, kuten ovat kuvanneet Fuh-rer ja Gschwend, J. Org. Chem. 44, 1133 (1979) tai LaMa-hieu et al., J. Med. Chem. 26, 420 (1983).
Synteesin vaiheiden kuvauksessa substituentin R, mååritelmå on sama kuin yllå ja R3 on vety tai alerapi al-30 kyyli.
Vaihe A
Kaavan II mukaista yhdistettå voidaan valmistaa an-tamalla yhdisteen V, esimerkiksi metyyli-5-syklopropyyli2-aminobentsoaatin, reagoida kaavan VI mukaisen sykloalkano-35 nin kanssa. Tåmå reaktio voidaan suorittaa sopivassa liu- 91401 3 ottimessa, kuten bentseenisså, tolueenissa tai ksyleenisså låmpotilassa noin 80 - 150 °C happokatalyytin, kuten p-to-lueenisulfonihapon, bentseenisulfonihapon tai metaanisul-fonihapon lasnå ollessa.
5 CO^CHo COoCHo -a *„j0 - -a£ nh2 0
10 V VI II
Vaihe B
Kaavan III mukaista yhdistettå voidaan valmistaa samalla tavalla kuin vaiheessa A antamalla kaavan VII mu-15 kaisen yhdisteen reagoida kaavan VIII mukaisen alkyyli-2-sykloalkanonikarboksylaatin kanssa. Kyseinen reaktio voidaan suorittaa 20 - 80 °C:ssa sopivan happokatalyytin, kuten jonkin yllå mainitun låsnå ollessa.
x~0n + oD ~ x~CU0 nh2 0
VII VIII III
25
Vaihe C
Kaavan IVa mukaista yhdistettå voidaan valmistaa antamalla yhdisteen II reagoida fosforipentoksidin kanssa korkealla kiehuvan tertiaarisen amiinin, kuten N,N-dime-30 tyylisykloheksyyliamiinin kanssa. Kyseinen reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta låmpotilassa noin 170 -220 °C.
4 s IVa
Vaihe D
10 YhdistettS IVa voidaan myos valmistaa syklisoimalla yhdiste III låmpdtilassa 150 - 280 °C liuottimessa, kuten nestemaisesså parafiinissa tai difenyylieetterisså.
Illa-> IVa 15
Valke E
Kaavan IVb mukaista yhdistettå (so. kaavan IV mu-kaista yhdistettå, jossa Y on kloori) voidaan valmistaa antamalla yhdisteen IVa reagoida fosforioksikloridin ja 20 fosforipentakloridin kanssa. Tåmå reaktio voidaan suorit-taa låmpotilassa noin 100 - 150 °C.
Cl
Iva —-
25 X
IVb 30 Kaavan IVb mukaisen yhdisteen bromianalogi voidaan valmistaa samalla tavalla, nimittain esimerkiksi antamalla yhdisteen IVa reagoida fosforioksibromidin ja fosforipen-tabromidin kanssa. Yhdisteen IVb fluori- ja jodianalogit voidaan valmistaa korvaamalla klooriatomi yhdisteessa IVb 35 fluorilla tai jodilla alalla tunnetulla tavalla.
91401 5
Vaihe F (keksinndn mukainen menetelmå)
Kaavan I mukaista yhdistetta voidaan valmistaa an-tamalla yhdisteen IVb reagoida kaavan IX mukaisen amiinin kanssa. Tåmå reaktio voidaan suorittaa låmpotilassa 120 -5 220 °C happaman katalyytin, kuten ammoniumkloridin tai fe- nolin låsnå ollessa.
NH
IVb + I^NI^ -► 10 X-f (IX)
Vaiheet A, C, E ja F voidaan yhdistaå yhdeksi vai-15 heeksi. Tålloin kaavan I mukaista yhdistetta voidaan valmistaa kuumentamalla yhdessa fosforipentoksidin, N,N-dime-tyylisykloheksyyliamiinin ja amiinin X hydrokloridin seos-ta ja sen jalkeen lisaamalla kaavan VI mukaista sykloal-kanonia. Tyypillisesti tama reaktio suoritetaan lampoti-20 lassa 150 - 250 °C.
Keksinnon mukaisesti valmistettuja yhdisteitå, joilla on kaava I, voidaan kayttaå hoidettaessa erilaisia muistihairioitå, joihin liittyy våhentynyt kolinerginen toiminta, kuten esimerkiksi Alzheimer'n tautia.
25 Tama kåyttokelpoisuus voidaan vahvistaa maaritta malla nåiden yhdisteiden kyky ehkaistå asetyylikoliinies-teraasientsyymin vaikutus ja nåin nostaa asetyylikoliinin pitoisuuksia aivoissa.
Tama kåyttokelpoisuus voidaan myos vahvistaa måå-30 rittåmållå nåiden yhdisteiden kyky palauttaa kolinergises-ti vajavainen muisti pimeånvålttåmistestisså. Tåsså testisså hiiriltå testataan niiden kyky muistaa epåmiellyttå-vå årsyke 24 tunnin ajan. Hiiri laitetaan kammioon, jossa on pimeå osasto; voimakas valkohehkuinen valo johtaa sen 35 pimeåån osastoon, jossa annetaan såhkoshokki lattiassa 6 olevien metallilevyjen avulla. Elåin poistetaan testilait-teesta ja testataan jålleen 24 tunnin kuluttua, jotta tie-detåån, pystyyko se muistamaan såhkoshokin.
Jos skopolamiinia, antikolinergia, jonka tiedetåån 5 aiheuttavan muistin heikkenemistå, annetaan ennen kuin elåimet ensimmåisen kerran laitetaan testikammioon, elåin palaa pimeåån osastoon pian sen jålkeen, kun se on laitet-tu testikammioon 24 tuntia myohemmin. Aktiivinen testiyh-diste salpaa tåmån skopolamiinin vaikutuksen ja johtaa 10 pitempåån våliin, ennen kuin elåin palaa uudelleen pimeåån osastoon.
FI-patenttihakemuksesta 854156 tunnetaan tetrahyd-roakridiineja, joiden 1-asemassa on karbonyyli- tai alkok-siryhmå ja/tai 2-asemassa alkyleeniryhmå, kun taas tåmån 15 keksinnon mukaisesti valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden mainitut asemat ovat substituoimattomia. Tål-laisilla rakenteeltaan erilaisilla yhdisteillå, ts. subs-tituoiduilla ja substituoimattomilla yhdisteillå, ei voisi odottaa olevan samanlaisia ominaisuuksia, kuten tåsså ta-20 pauksessa asetyylikoliiniesteraasia inhiboiva ominaisuus. Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus kolinergisesti vajavaisen muistin palauttamisessa on samaa tai jopa pa-rempaa tasoa kuin yhdisteellå tacrine (esimerkin 6 yhdis-teellå on annoksena 0,63 mg/kg kyky palauttaa 47 % skopo-25 lamiinilla indusoidusta muistin huononemisesta kun taas tacrinella vastaava arvo on 13 % samalla annoksella, ks FI-patenttihakemus 854156). Keksinnon mukaisesti valmiste-tuilla yhdisteillå on kuitenkin parempi lipofiilisyys kuin enneståån tunnetuilla yhdisteillå, mikå johtuu niisså 30 substituenttina X olevasta pitkåstå alkyyliketjusta (C7.,2) tai tilavuudeltaan suuresta sykloalkyyliryhmåstå (C3.7) . Tåmån ominaisuuden ansiosta ne pystyvåt paremmin liikku-maan veren ja aivojen vålisen seinåmån låpi ja sitten me-tabolisoitumaan aktiivisemmaksi yhdisteeksi aivoissa. US-35 patenttijulkaisussa 3 232 945 kuvataan tetrahydroakri- 91401 7 diineja, joilla on roasennusta ehkaisevå vaikutus ja jotka ovat keskushermostoa stimuloivia aineita kolinergisten inhiboivien ominaisuuksiensa takia. Keksinnon mukaisesti valmistetut yhdisteet sita vastoin edistavat muistia, kos-5 ka ne pystyvåt inhiboimaan asetyylikoliiniesteraasia. Ko-linergiset inhibiittorit vahentåvåt hermosolujen asetyyli-koliinia, ja sen vaikutuksia, kun taas asetyylikoliinies-teraasin inhibiittorit estavåt entsyymiå, joka pilkkoo asetyylikoliinia, ja siten lisaavat hermosolujen asetyyli-10 koliinin maåråa ja sen vaikutuksia. Siten US-patenttijul-kaisusta 3 232 945 tunnettujen yhdisteiden ja kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutukset ovat påinvastaisia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden tehokkaita maåria voidaan antaa potilaalle monilla erilaisilla menetelmillå, 15 esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, paren-teraalisesti steriileina liuoksina tai suspensioina ja joissa tapauksissa suonensisaisesti steriilien liuosten muodossa. Vapaassa emasmuodossa olevista lopputuotteista, jotka ovat tehokkaita sellaisenaan, voidaan valmistaa nii-20 den farmaseuttisesti hyvåksyttåvia happoadditiosuoloja stabiilisuuden, kiteyttamisen helppouden, lisaantyneen liukoisuuden ja vastaavan takia.
Happoja, jotka ovat kayttokelpoisia valmistettaessa keksinnon mukaisia farmaseuttisesti hyvaksyttaviå happoad-25 ditiosuoloja, ovat epaorgaaniset hapot, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihapot, samoin kuin orgaaniset hapot, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, sukkiini-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihapot.
Kaavan I mukaisia aktiivisia aineita voidaan antaa 30 suun kautta esimerkiksi inertin laimentimen tai syotavaksi . kelpaavan kantajan kanssa tai ne voidaan sulkea gelatiini- kapseleihin tai ne voidaan puristaa tableteiksi. Oraalista terapeuttista annostelua vårten naihin aktiivisiin ainei-siin voidaan lisatå lisaaineita ja kayttåa tablettien, 35 pillereiden, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, sii- δ rappien, vohveleiden, purukumin ja vastaavien muodossa. Nåmå valmisteet sisåltåvåt ainakin 0,5 % aktiivista ainet-ta, mutta måårå riippuu annostelumuodosta ja on kåytånnol-lisesti 4 - 70 % yksikon painosta. Aktiivisen yhdisteen 5 maara tållaisissa valmisteissa on sellainen, ettå sopiva annos saavutetaan. Edulliset tållaiset valmisteet on val-mistettu niin, etta oraalinen yksikkdannos sisåltåå 1,0 -300 mg aktiivista yhdistettå.
Tabletit, pillerit, kapselit ja vastaavat voivat 10 myos sisåltåå seuraavia aineksia: sitojia, kuten mikroki-teista selluloosaa, kumitraganttia tai gelatiinia; tåyte-ainetta, kuten tårkkelystå tai laktoosia, takertumista ehkåisevaa ainetta, kuten alginiinihappoa, Primogeelia, maissitårkkelystå tai vastaavaa; voiteluainetta, kuten 15 magnesiumstearaattia tai Sterotexiå; liukastinta, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeutusainetta, kuten sakka-roosia tai sakkariinia voidaan lisåtå tai makuainetta, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiinin makua. Kun yksikkoannosmuoto on kapseli, se voi sisåltåå, 20 yllå esitettyjen materiaalien lisåksi nestemåistå kanta-jaa, kuten rasvamaista oljyå. Muut yksikkoannosmuodot voivat sisåltåå muita erilaisia aineita, jotka modifioivat yksikkoannoksen fysikaalista muotoa, esimerkiksi påållys-teitå. Niinpå tabletit tai pillerit voidaan påållyståå 25 sokerilla, shellakalla tai muilla enteerisillå påållystys-aineilla. Siirappi voi sisåltåå aktiivisten aineiden lisåksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjå såilontåai-neita, våriaineita ja makuaineita. Materiaalien, joita nåiden valmisteiden valmistuksessa kåytetåån, tåytyy olla 30 farmaseuttisesti puhtaita ja myrkyttomiå kåytettyinå måå-rinå.
Parenteraalista terapeuttista annostelua vårten kaavan I mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa liuokseksi tai suspensioksi. Nåmå valmisteet sisåltåvåt 35 ainakin 0,1 % aktiivista ainetta, mutta måårå voi vaihdel- 91401 9 la vålilla 0,5 - 30 % sen painosta. Aktiivisen yhdisteen maårå valmisteissa on sellainen, etta sopiva annos saavu-tetaan. Edulliset valmisteet valmistetaan siten, etta pa-renteraalinen yksikkoannos sisaltaå 0,5 - 100 mg aktiivis-5 ta yhdistetta.
Liuokset ja suspensiot voivat my6s sisåltåa seuraa-via aineita: steriilia laimenninta, kuten injektioihin tarkoitettua vettå, suolaliuosta, kiinteita oljyja, poly-etyleeniglykoleja, glyseriinia, propyleeniglykolia tai 10 muita synteettisiå liuottimia; antibakteriaalisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeeneja; hapettu-misenestoaineita, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisul-fiittia; kelatoivia aineita, kuten etyleenidiamiinitetra-etikkahappoa; puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja 15 tai fosfaatteja ja aineita, jotka saatelevat tonisuutta, kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraaliset valmisteet voidaan laittaa kertakayttoisiin ruiskuihin tai useamman annoksen pulloihin, jotka on valmistettu lasista tai muovista.
20 Esimerkkeja tamån keksinnon mukaisista yhdisteista ovat: 9-amino-7-syklopropyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiini; 9-bentsyyliamino-7-syklopropyyli-l, 2,3,4-tetrahydroakridiini ; 25 9-amino-7-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiini; 9-bentsyyliamino-7-sykloheksyyli-l, 2,3,4-tetrahydroakridiini ; 9-amino-7-dekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiini.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu havainnollista-30 maan tata keksintoå.
Esimerkki 1 7-sykloheksyyli-9-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroakridiini 4-sykloheksyyliamiinia (23,15 g) ja 2-etoksikarbo-35 nyylisykloheksanonia (25,0 g) sekoitettiin 100 mltssa ben- 10 tseeniå, joka sisålsi 0,20 g p-tolueenisulfonihappomono-hydraattia. Reaktioseosta sekoitettiin nelja tuntia huo-neen låmpotilassa, jonka jålkeen sitå refluksoitiin kolme tuntia samalla erottaen vettå. Tåmån ajan lopussa bentsee-5 ni haihdutettiin ja jåånnos liuotettiin 150 mlraan fenyy-lieetteriå ja saatua seosta refluksoitiin 30 minuuttia. Tuote, joka erottui jååhdyttåmållå, suodatettiin ja pes-tiin eetterillå, jolloin saatiin 18,22 g tuotetta, joka oli analyyttisesti puhdasta ilman lisåpuhdistusta, sp. 10 292 - 295 °C.
Analyysi C19H23NO: Ile:
Laskettu: C 81,10 H 8,24 N 4,98 %
Saatu: C 80,99 H 8,12 N 4,96 %
Es inter kk i 2 15 9-kloori-7-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridii- ni 7-sykloheksyyli-9-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroakri-diiniå (15,539 g) refluksoitiin 45 minuuttia 100 ml:ssa P0C13. Tåmån jålkeen reaktioseos våkevoitiin alennetussa 20 paineessa ja jåånnos jaoteltiin veden ja eetterin vålillå. Vesipitoista ammoniakkia lisåttiin osissa ravistaen, kun-nes kaikki orgaaninen aines oli liuennut eetterikerroksee-n. Haihduttamalla ja uudelleenkiteyttåmållå jåånnds metan-olista saatiin 14,81 g analyyttisesti puhdasta tuotetta, 25 sp. 89 - 91 °C.
Analyysi CI9H22C1N: Ile
Laskettu: C 76,10 H 7,40 N 4,67 %
Saatu: C 76,03 H 7,43 N 4,59 %
Esimerkki 3 30 9-bentsyyliamino-7-sykloheksyyli-l, 2,3,4-tetrahyd- roakridiinihydrokloridi 9-kloori-7-sykloheksyyli-l ,2,3,4 -tetrahydroakr idi i -niå (3,0 g) liuotettiin 60 ml:aan fenolia. Bentsyyliamii-nia (3,21 g) lisåttiin ja reaktioseosta kuumennettiin 35 150 °C:ssa. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan 91401 11 10-%:iseen NaOH-liuokseen ja uutetaan eetterilla. Orgaa-nista kerrosta pestiin jålleen lO-%:isella NaOH-liuoksella ja sitten vedellå. Orgaanista kerrosta kåsiteltiin 5-%:isella HCl-liuoksella ja naln saatiin hydrokloridisuo-5 la, joka oli liukenematon kumpaankin kerrokseen. Se suoda-tettiin, uudelleenkiteytettiin isopropanolista ja kuivat-tiin, jolloin saatiin 2,70 g analyyttisesti puhdasta tuo-tetta, sp. 272 - 274 °C.
Analyysi C26H30N2HC1: Ile: 10 Laskettu: C 76,72 H 7,68 N 6,88 %
Saatu: C 76,92 H 7,72 N 6,84 %
Es inter kk i 4 7-dodekyyli-9-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroakridiini 4-dodekyylianiliinia (15,7 g) liuotettiin 100 15 mliaan bentseeniå ja sitten lisattiin 2-etoksikarbonyyli-sykloheksaania (10,2 g), jota seurasi 0,20 g p-tolueeni-sulfonihappoa. Reaktioseosta sekoitettiin kolme paivåå ja sitten refluksoitiin kaksi tuntia samalla erottaen vetta. Bentseeni haihdutettiin tasta seoksesta, joka sitten liuo-20 tettiin 100 ml:aan fenyylieetteriM ja refluksoitiin 45 xni-nuuttia. Taman jMlkeen reaktioseoksen annettiin jåahtya ja saostunut tuote suodatettiin. Tama tuote puhdistettiin f lash-kromatograf ialla (20 % etyyliasetaatti/CH2Cl2) ja sitten uudelleenkiteytettiin 1,2-dikloorimetaani/metano-25 lista, jolloin saatiin 1,31 g tuotetta, sp. 225 - 226 °c. Analyysi C^f^NO: Ile:
Laskettu: C 81,69 H 10,15 N 3,81 %
Saatu: C 82,19 H 10,06 N 3,74 %
Esimerkki 5 30 9-kloori-7-dodekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiini 3 g 7-dodekyyli-9-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroakri-diinia refluksoitiin 30 minuuttia 30 ml:ssa P0C13. Tåmån jålkeen POCl3 haihdutettiin ja jåånnos jaettiin vesipitoi-sen NH3:n ja etyylieetterin vålilla. Orgaaninen kerros 35 kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 9-kloori-7- 12 dodekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiinia (3,0 g) kiinteåna aineena. Pieni nåyte uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin hienoja neulasia, sp. 36 - 38 °C.
Analyysi C25H36C1N: Ile: 5 Laskettu: C 77,78 H 9,40 N 3,63 %
Saatu: C 77,85 H 9,49 N 3,67 %
Esimerkki 6 9-bentsyyliaxnino-7-dodekyyli-l ,2,3,4-tetrahydroak-ridiinin hydrokloridi 10 9-kloori-7-dodekyyli-l, 2,3,4-tetrahydroakridiinia (2,85 g) kuumennettiin 150 °C:ssa 60 ml:ssa fenolia, joka sisalsi 2,46 g bentsyyliamiinia. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos jaettiin Et20:n ja 10-%:isen NaOH:n vesiliuok-sen vålillå. Orgaanista kerrosta pestiin vielå kerran 15 10-%:isella NaOH:lla, kerran vedellå ja sitten kåsiteltiin 5-%:isella HCl:lla. Liukenematon hydrokloridi suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 2,15 g analyyttisesti puhdasta tuotetta, sp. 194 - 195 °C. Analyysi C32H44N2· HC1: Ile: 20 Laskettu: C 77,93 H 9,20 N 5,68 %
Saatu: C 77,77 H 9,60 N 5,97 %
Esimerkki 7 9-amino-7-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridii-nin hydrokloridi 25 4 g 9-kloori-7-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetrahydroak ridiinia liuotettiin 50 ml:aan fenolia ja kuumennettiin 150 °C:seen samalla kun ammoniakin annettiin kuplia reak-tioseokseen kahden tunnin ajan. Tåmån jålkeen reaktioseos jaettiin CH2Cl2:n ja 10-%:isen NaOH:n vesiliuoksen vålillå.
30 Orgaanista kerrosta pestiin jålleen l0-%:isella NaOH.'lla ja sitten vedellå. Kåsittelemållå 5-%:isella HCl-liuoksel-la saatiin liukenematonta hydrokloridia, joka suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin vedestå ja sitten MeOH-Et20:sta, jolloin saatiin 2,15 g tuotetta, sp. 320 - 325 °C (d).
35 Analyysi 019Η24Ν2·Η01: Ile: 91401 13
Laskettu: C 72,01 H 9,95 N 8,84 %
Saatu: C 71,67 H 8,03 N 8,84 %
Esimerkki 8 9-amino-7-dekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiininhyd-5 rokloridi 4,50 g 9-kloori-7-dekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakri-diinia liuotettiin 50 mlraan fenolia ja reaktioseos kuu-mennettiin 150 °C:seen samalla kun ammoniakkia kuplitet-tiin liuokseen. Kahden tunnin kuluttua reaktioseos jako-10 uutettiin Et20:lla ja 10-prosenttisella NaOHrlla ja sen jålkeen orgaaninen faasi erotettiin ja sitå kåsiteltiin 5-%:isella HClrllå. Liukenematon hydrokloridi suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin EtOAc/EtOH-seoksesta, jol-loin saatiin 2,51 g tuotetta, sp. 240 - 242 °C.
15 Analyysi C23H34N2·HC1:Ile:
Laskettu: C 73,66 H 9,41 N 7,47 %
Saatu: C 73,47 H 9,51 N 7,46 %
Esimerkki 9 9-bentsyyliamino-7-dekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakri-20 diinin hydrokloridi 5,0 g9-kloori-7-dekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridii-nin hydrokloridia liuotettiin 50 ml:aan fenolia ja kuumen-nettiin 150 °C:ssa yhdesså 3,50 g:n kanssa bentsyyliamii-nia. Kun reaktioseosta oli pidetty 2 tuntia tassa lMmpoti-25 lassa, se kaadettiin 10-prosenttiseen NaOH-liuokseen ja uutettiin Et20:lla. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellå ja sita kåsiteltiin 5-%risella HClrlla. Liukenematon hydrokloridi suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin MeOH/EtjO-seoksesta, jolloin saatiin 2,59 g tuotetta, 30 sp. 215 °C.
Analyysi C30H4oN2·HC1: Ile:
Laskettu: C 77,47 H 8,89 N 6,02 %
Saatu: C 77,54 H 9,01 N 6,06 % 14
Esimerkki 10 9-amino-7-dodekyyli-l, 2,3,4-tetrahydroakridiinin hydrokloridi 7 -dodeky y 1 i - 9 -hydr oks i -1,2,3,4-tetrahydroakridiinia 5 refluksoitiin P0Clj:ssa ja jatkokåsiteltiin haihduttamalla P0C13 ja jakouuttamalla jSSnnds Et20:lla ja NH3:n vesiliuok-sella. 9-kloorituotetta, joka saatiin kuivaaxnalla ja vSke-voimalla orgaaninen faasi, kaytettiin ilman lisapuhdistus-ta.
10 4,0 g:n eraa 9-kloor 1-7-dodekyyli-1,2,3,4-tetrahyd roakridiinia kuumennettiin 150 °C:ssa samalla kun ammoni-akkia kuplitettiln liuokseen. Kahden tunnin kuluttua reak-tioseos jakouutettiin 10-prosenttisella NaOHilla 2-butano-nilla ja orgaaninen faasi kuivattiin ja vakevoitiin. Jaån-15 nos liuotettiin Et20:iin ja sitå kSsiteltiin 5-%:isella HClrlia. Liukenematon hydrokloridi suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin Me0H/Et20-seoksesta, jolloin saatiin 2,32 g tuotetta, sp. 257 °C (haj.)·
Analyysi C2JH38N2-HC1: lie: 20 Laskettu: C 74,50 H 9,75 N 6,95 %
Saatu: C 74,85 H 9,86 N 6,99 %
Claims (3)
1. Menetelma terapeuttisesti aktiivisten substi-tuoitujen 9-aminotetrahydroakridiinien ja niille laheis-5 ten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) NH 10 x-f ^ ^ (I) jossa X on C7.,2-alkyyli tai C3.7-sykloalkyyli ja R, on vety tai fenyyli-Cw-alkyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyvåk-15 syttavien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tun nettu siitå, ettå yhdiste, jolla on kaava (IV) Y
20 X--j- ^ (IV) jossa Y on halogeeni ja X on edellS mSciritelty, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa 25 H2NR, (IX) jossa R, on edellM maaritelty, happaman katalyytin lasnå ollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siita, ettå se suoritetaan låmpotilassa 120 - 220 °C.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå X on sykloheksyyli tai dode-35 kyyli ja Rj on vety tai bentsyyli. 16
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2673087A | 1987-03-17 | 1987-03-17 | |
| US2673087 | 1987-03-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881223A0 FI881223A0 (fi) | 1988-03-15 |
| FI881223A7 FI881223A7 (fi) | 1988-09-18 |
| FI91401B FI91401B (fi) | 1994-03-15 |
| FI91401C true FI91401C (fi) | 1994-06-27 |
Family
ID=21833471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881223A FI91401C (fi) | 1987-03-17 | 1988-03-15 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5391553A (fi) |
| EP (1) | EP0282959A3 (fi) |
| JP (1) | JP2888485B2 (fi) |
| KR (1) | KR960015001B1 (fi) |
| AU (2) | AU633668B2 (fi) |
| CA (1) | CA1318675C (fi) |
| DK (1) | DK172864B1 (fi) |
| FI (1) | FI91401C (fi) |
| HU (1) | HU201018B (fi) |
| IL (1) | IL85741A (fi) |
| NO (1) | NO173498C (fi) |
| NZ (1) | NZ223875A (fi) |
| PH (1) | PH25124A (fi) |
| PT (1) | PT86986B (fi) |
| ZA (1) | ZA881865B (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| US5202440A (en) * | 1987-10-05 | 1993-04-13 | Pfizer Inc. | Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines |
| US5008853A (en) | 1987-12-02 | 1991-04-16 | Xerox Corporation | Representation of collaborative multi-user activities relative to shared structured data objects in a networked workstation environment |
| US4985430A (en) | 1987-12-03 | 1991-01-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient |
| US4868177A (en) * | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| FI90417C (fi) * | 1988-11-16 | 1994-02-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi |
| JP2720517B2 (ja) * | 1989-05-31 | 1998-03-04 | 三菱化学株式会社 | ９―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤 |
| US5112829A (en) * | 1989-11-28 | 1992-05-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds |
| US4994452A (en) * | 1989-11-28 | 1991-02-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds |
| RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
| GB9524346D0 (en) * | 1995-11-29 | 1996-01-31 | Univ Strathclyde | Polycyclic compounds |
| US5783584A (en) * | 1995-12-11 | 1998-07-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | THA analogs useful as cholinesterase inhibitors |
| US5929093A (en) * | 1996-06-13 | 1999-07-27 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Bifunctional acetylcholinesterase reactivators |
| TW521072B (en) * | 1997-06-02 | 2003-02-21 | Meiji Seika Kaisha | 4-quinolinol derivatives and fungicides containing the same as an active ingredient used for agriculture and horticulture |
| JP4685742B2 (ja) * | 1997-06-02 | 2011-05-18 | 明治製菓株式会社 | ４−キノリノール誘導体及びこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤 |
| ES2144353B1 (es) * | 1997-12-26 | 2001-01-01 | Consejo Superior Investigacion | Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion. |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| ES2168926B1 (es) * | 1999-12-14 | 2003-10-16 | Prous Science S A | Derivados de ciclopenta- ciclohexa- y ciclohepta (b)quinoleina, procedimiento para su fabricacion, utilizacion y composicion farmaceutica correspondiente. |
| CA2456594A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | Preventives/remedies for cholinergic neuropathy |
| WO2004063201A1 (ja) * | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Mitsubishi Pharma Corporation | 統合失調症治療剤 |
| CA2789014C (en) * | 2010-02-09 | 2019-01-15 | Michela Gallagher | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CN102219740B (zh) * | 2010-09-10 | 2013-02-13 | 长春华洋高科技有限公司 | 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途 |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
| EP3827820A1 (en) | 2013-03-15 | 2021-06-02 | The Johns Hopkins University | Brivaracetam for improving cognitive function |
| US11160785B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-11-02 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| RU2567388C1 (ru) * | 2014-12-10 | 2015-11-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида |
| HK1251980B (en) | 2015-05-22 | 2020-07-10 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| AR105575A1 (es) | 2015-08-03 | 2017-10-18 | Bristol Myers Squibb Co | COMPUESTOS DE QUINOLINA COMO MODULADORES DE TNFa |
| KR101953366B1 (ko) | 2018-12-26 | 2019-02-28 | 정종문 | 침향을 포함하는 기억력 및 인지능력을 향상시키는 기능성 건강식품 및 이의 제조방법 |
| CN111704576A (zh) * | 2020-06-17 | 2020-09-25 | 菏泽学院 | 一种轴手性9-芳基四氢吖啶的合成方法及应用 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232945A (en) * | 1962-08-13 | 1966-02-01 | S E Massengill Company | 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines |
| US3318895A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
| US3318896A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
| BE658695A (fi) * | 1964-02-03 | 1965-07-22 | ||
| US3580915A (en) * | 1968-09-16 | 1971-05-25 | American Home Prod | 1,2,3,4-tetrahydrobenzol(b)(1,6)naphthyridine derivatives |
| US3541066A (en) * | 1968-09-16 | 1970-11-17 | American Home Prod | 2,3-dihydro-1,4-ethanobenzo(b)(1,5)naphthyridine derivatives |
| US3657233A (en) * | 1970-04-30 | 1972-04-18 | American Home Prod | 10-morpholino-1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridine derivatives |
| US3637706A (en) * | 1970-04-30 | 1972-01-25 | American Home Prod | 10-(4 - (lower)alkylpiperazino) - 1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6) naphthyridine derivatives useful as cns depressants |
| US3647800A (en) * | 1970-04-30 | 1972-03-07 | American Home Prod | 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants |
| US3674790A (en) * | 1970-05-01 | 1972-07-04 | American Home Prod | 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants |
| ES431307A1 (es) * | 1973-11-16 | 1976-09-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina. |
| US4108998A (en) * | 1976-11-08 | 1978-08-22 | American Home Products Corp. | Furo[3,4-b]quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods employing them |
| JPS6147466A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-07 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | アミン誘導体 |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| ATE63903T1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-06-15 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| US4816456A (en) * | 1986-10-01 | 1989-03-28 | Summers William K | Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states |
| DK569087A (da) * | 1986-10-31 | 1988-05-01 | Sumitomo Pharma | Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse |
| AU634004B2 (en) * | 1987-03-17 | 1993-02-11 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US4762841A (en) * | 1987-03-30 | 1988-08-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 9-amino-spiro(cycloalkyl(b)quinoline-2,1'cycloalkanes) |
| US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| US4985430A (en) * | 1987-12-03 | 1991-01-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient |
| US4868177A (en) * | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| US4999430A (en) * | 1989-07-31 | 1991-03-12 | Warner-Lambert Company | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-9-acrisinamine |
| GB8917568D0 (en) * | 1989-08-01 | 1989-09-13 | Morton Oswald | Compounds |
-
1988
- 1988-03-15 FI FI881223A patent/FI91401C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-15 IL IL8574188A patent/IL85741A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-15 NZ NZ223875A patent/NZ223875A/xx unknown
- 1988-03-15 PH PH36638A patent/PH25124A/en unknown
- 1988-03-15 EP EP88104042A patent/EP0282959A3/en not_active Withdrawn
- 1988-03-16 DK DK198801435A patent/DK172864B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-16 JP JP63060665A patent/JP2888485B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-16 CA CA000561561A patent/CA1318675C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-16 KR KR1019880002729A patent/KR960015001B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 ZA ZA881865A patent/ZA881865B/xx unknown
- 1988-03-16 NO NO881164A patent/NO173498C/no unknown
- 1988-03-16 PT PT86986A patent/PT86986B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-16 HU HU881254A patent/HU201018B/hu unknown
- 1988-09-14 US US07/244,212 patent/US5391553A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-12-19 AU AU68240/90A patent/AU633668B2/en not_active Ceased
- 1990-12-19 AU AU68241/90A patent/AU635370B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR960015001B1 (ko) | 1996-10-23 |
| DK143588D0 (da) | 1988-03-16 |
| AU6824190A (en) | 1991-03-14 |
| AU608300B2 (en) | 1991-03-28 |
| CA1318675C (en) | 1993-06-01 |
| PT86986A (pt) | 1988-04-01 |
| NZ223875A (en) | 1991-01-29 |
| FI881223A0 (fi) | 1988-03-15 |
| AU6824090A (en) | 1991-05-02 |
| HU201018B (en) | 1990-09-28 |
| PH25124A (en) | 1991-02-19 |
| NO881164D0 (no) | 1988-03-16 |
| AU633668B2 (en) | 1993-02-04 |
| DK143588A (da) | 1988-09-18 |
| FI881223A7 (fi) | 1988-09-18 |
| IL85741A (en) | 1996-05-14 |
| ZA881865B (en) | 1988-11-30 |
| FI91401B (fi) | 1994-03-15 |
| HUT46672A (en) | 1988-11-28 |
| DK172864B1 (da) | 1999-08-23 |
| AU1314188A (en) | 1988-09-15 |
| EP0282959A3 (en) | 1989-05-31 |
| NO173498B (no) | 1993-09-13 |
| NO881164L (no) | 1988-09-19 |
| EP0282959A2 (en) | 1988-09-21 |
| PT86986B (pt) | 1992-06-30 |
| JP2888485B2 (ja) | 1999-05-10 |
| US5391553A (en) | 1995-02-21 |
| NO173498C (no) | 1993-12-22 |
| AU635370B2 (en) | 1993-03-18 |
| KR880011111A (ko) | 1988-10-26 |
| JPS63238063A (ja) | 1988-10-04 |
| IL85741A0 (en) | 1988-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91401C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| CA1235129A (en) | (S)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-1-PYRROLIDINEACETAMIDE | |
| CA2252039C (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| IL95250A (en) | 1-(pyridinylamino)-2-pyrrolidinones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CA2022488C (en) | 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| NZ223485A (en) | 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine derivatives and their preparation | |
| EP0306825B1 (en) | N-(substituted alkylidene)-1,2,3,4,-tetrahydro-9-acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FI89801B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat | |
| FI90417C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi | |
| FI90871B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi | |
| EP0405342A1 (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| EP0299345A2 (en) | Dihydro-1,4-oxazino(2,3-c)quinolines, a process and intermediates for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| AU634004B2 (en) | Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5216017A (en) | Pyrrolo[2,3-b]indole-ketones and analogs | |
| EP0285018B1 (en) | Substituted 9-Amino-Spiro [cycloalkyl[b]quinoline-2,1'cycloalkanes], a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| US6100276A (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| AU716997C (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| KR810001652B1 (ko) | 피리미도(6, 1-a) 이소퀴놀린-4-온 유도체의 제조방법 | |
| CZ286092B6 (cs) | Pyrrolo /2,3-b/indolketony a jejich analogy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva | |
| HU206115B (en) | Process for producing tetrahydroisoquinolino /2,1-c/ /1,3/ benzodiazepines qnd pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JPH10508873A (ja) | 光学分割によるキラルな５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ， ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンの製造 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC. |
|
| MA | Patent expired |