FI90343B - Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90343B FI90343B FI882945A FI882945A FI90343B FI 90343 B FI90343 B FI 90343B FI 882945 A FI882945 A FI 882945A FI 882945 A FI882945 A FI 882945A FI 90343 B FI90343 B FI 90343B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- group
- cyano
- formula
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10L—FUELS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NATURAL GAS; SYNTHETIC NATURAL GAS OBTAINED BY PROCESSES NOT COVERED BY SUBCLASSES C10G OR C10K; LIQUIFIED PETROLEUM GAS; USE OF ADDITIVES TO FUELS OR FIRES; FIRE-LIGHTERS
- C10L1/00—Liquid carbonaceous fuels
- C10L1/32—Liquid carbonaceous fuels consisting of coal-oil suspensions or aqueous emulsions or oil emulsions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
90 343
Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö käsittelee sellaisten kromaa- nijohdannaisten valmistusta, joilla on verenpainetautia ja rytmihäiriöitä vastustavaa aktiivisuutta.
BE-patentissa 829 611 esitetään kokonainen sarja kroman-3-olijohdannaisia joilla on liiallista verenpainet-10 ta vastustavaa aktiivisuutta; näille johdannaisille on tyypillistä se että 4-asemassa on ryhmä NR,R2, jossa R, on vety tai valinnaisesti substituoitu hiilivetyryhmä ja R2 on vety tai alkyyli, ja NR[R2 voi olla heterosyklinen ryhmä, jossa on 3-8 atomia ja joka on substituoimaton tai substi-15 tuoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä, ja että 6-asemassa tai 7-asemassa joissakin tapauksissa on suuri joukko mahdollisia substituentteja.
EP-hakemuksessa 76 075 esitetään kroman-3-olijohdannaisia, joilla on verenpainetautia vastustavaa aktiivi-20 suutta ja joille on tyypillistä 2-oksopyrrolidin-l-yyli-ryhmä tai 2-oksopiperidin-l-yyliryhmä 4-asemassa ja joissakin tapauksissa suuri joukko mahdollisia substituentteja mukaan lukien syaaniryhmä 6-asemassa tai 7-asemassa.
Nyt on havaittu, että 2,2-dimetyylikroman-3-olijoh-25 dannaisilla, joille on tyypillistä se, että 4-asemassa on typpiatomi, joka muodostaa osan 6-jäsenisestä heterosyk-listä, joka sisältää kaksi kaksoissidosta konjugoituneena okso-ryhmän kanssa, on erinomainen verenpainetautia ja rytmihäiriöitä vastustava aktiivisuus ja hyvin vähäinen 30 myrkyllisyys.
Siten esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 2 90 333 Π 5 ζ y\ J\ m y\/\/ (i) \λλζ 10 jossa N:n ja CO:n välissä oleva A on ryhmä -CH=CH-E=CH-tai ryhmä -n=C-C=C-; 15 R1R2R3 Z on halogeeni- tai syaani-, asetyyli-, trifluori-asetyyli-, nitro-, alkyylitio- tai dialkoksifosforyyliryh-mä, jolloin alkyylitio- ja alkoksiryhmät sisältävät 1-3 hiiliatomia; 20 E on typpiatomi tai ryhmä C(R4) ;
Rj on vetyatomi tai metyyli- tai hydroksyyliryhmä ja R2 ja R3 ovat vetyjä tai metyyliryhmiä, jolloin vain yksi substituenteista R,, R2 ja R3 on metyyli; ja R4 on vety- tai halogeeniatomi tai metyyli- tai hyd-25 roksyyliryhmä, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että kromaaniepoksidi, jolla on kaava yw 30 V\ A™3 (II)
v/ \0/ CH
3 jossa Z on edellä määritelty, käsitellään heterosyklisellä 35 yhdisteellä, jolla on toinen tautomeerisistä muodoista 3 9 O 3 Ί 3 A -> (ΑΛ (III) Ν^νοη <—
5 H
jossa A on edellä määritelty.
Seuraavassa selostuksessa ja sitä seuraavissa patenttivaatimuksissa tarkoitetaan halogeenilla fluori-, kloori-10 tai bromiatomia.
Kaavan I mukaisessa yhdisteissä on kaksi asymmetristä hiiliatomia kromaanirenkaan 3-asemassa ja 4-asemas-sa. Kaavan I määritelmä sisältää molemmat stereoisomeerit sekä rasemaatin.
15 Reaktio epoksidin (II) avaamiseksi suoritetaan lO - 100 °C:n lämpötilassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, metyylitert-bu-tyylieetterissä, dimetyylisulfoksidissa tai dimetyylifor-mamidissa, emäksisen kondensaatioaineen kuten natriumhy-20 dridin tai kvaternaarisen ammoniumhydroksidin, kuten ben- tsyylitrimetyyliammoniumhydroksidin läsnä ollessa. Näissä työskentelyolosuhteissa epoksidin (II) avaaminen johtaa kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joilla on trans-konfigu-raatio.
25 Kun reaktio on täydellinen, saadaan yhdiste, jolla
on kaava A
e\ 0 (Ia)
30 V\A/H
jossa A ja Z ovat edellä määriteltyjä, ja yhdiste eriste-»'· tään konventionaalisia menetelmiä käyttäen.
4 ;O3'r3
Kaavan II raukaiset lähtöepoksidit ovat tunnettuja tai valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti. Siten epoksidi (II), jossa Z on syaaniryhmä, esitetään BE-paten-tissa 852 955; epoksidit (II), joissa Z on nitroryhmä tai 5 asetyyliryhmä, esitetään julkaisussa J. Med. Chem. 26, (1983), 1582-1589; epoksidit (II), joissa Z on alkyylitio-ryhmä, valmistetaan analogisella menetelmällä; ja epoksidit (II), joissa Z on halogeeni, valmistetaan julkaisusta Tetrahedron, 37, (15), (1981) 2613-2616, esitetään.
10 Kaavan II mukaista yhdistettä, jossa Z on trifluo- riasetyyliryhmä tai dialkoksifosforyyliryhmä, ei esitetä kirjallisuudessa. Nämä yhdisteet valmistetaan vastaavasta kromeenista, jolla on seuraava kaava 'OOt-, n/ CH3 20 jonka kanssa N-bromisukkinimidi saatetaan reagoimaan dime-tyylisulfoksidin vesiliuoksessa, jotta saadaan bromijohdannainen, jolla on kaava
OH
25 y\A/ νλοΛί Tätä yhdistettä (V) käsitellään alkalisella aineella veden 30 ja orgaanisen liuottimen seoksessa, esimerkiksi vesi/diok-saani-seoksessa, edullisesti huoneen lämpötilassa 8-20 tuntia, ja saatu kaavan II mukainen epoksidi eristetään konventionaalisilla menetelmillä esimerkiksi konsentroimalla reaktioseos, ottamalla talteen jäännös liuottimena, 35 joka poistaa epäpuhtaudet, kuten esimerkiksi metyleeniklo- 9 0 3 -3 5 ridilla, pesemällä vedellä ja konsentroimalla.
Kun Z on dialkoksifosforyyliryhmä, voidaan kromeeni IV valmistaa 6-bromi-2,2-dimetyylikromeenista (J. Chem. Soc. (1960), 3094-3098), jolla on kaava 5
Br . .
00¾ 10 reaktiolla trialkyylifosfiitin kanssa nikkelikloridin läsnä ollessa 180 °C:ssa.
Kun Z on trifluoriasetyyliryhmä, voidaan kromeeni (IV) valmistaa 4-trifluoriasetyylifenolista (J. Med. Chem. 15 8, (1965), 229) lisäämällä 3-kloori-3-metyylibut-l-yyniä emäksisessä väliaineessa faasinsiirtokatalysaattorin läsnä ollessa.
Kaavan (III) mukaiset heterosykliset yhdisteet ovat tunnettuja ja kaupallisesti saatavissa tai ne valmistetaan 20 tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet kasvattavat sileiden lihaskuitujen polarisaatiota ja niillä on verisuonia laajentavaa vaikutusta porttilaskimossa; niiden verenpainetautia vastustava vaikutus on havaittu eläimil-25 lä.
Lisäksi on havaittu, että esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet kiihdyttävät sydänlihas-solujen uudelleen polarisoitumista; niiden rytmihäiriöitä vastustava vaikutus on havaittu samoin eläinkokeilla.
30 Merkkejä myrkyllisyydestä ei ole havaittu näillä yhdisteillä farmaseuttisesti aktiivisina annoksina.
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan siten käyttää hoidettaessa verenpainetautia ja patologisia tiloja, joihin liittyy maha- ja suolialueen, hengitystei-35 den ja kohtu- ja virtsaelimistöjen sileiden lihaskuitujen 6 i-; C-.V, 3 supistumista esimerkiksi haavaumat, astma, ennen aikainen kohdun supistuminen ja pidätyskyvyttömyys, ja hoidettaessa muita sydänverisuonialueen patologisia tiloja kuten tuska-tilaa, sydämen vajaatoimintaa ja serebraalisia tai peri-5 feerisiä verisuonisairauksia. Lisäksi keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa sydämen rytmihäiriöitä.
Lopuksi kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää paikallisesti hoidettaessa kaljuuntumista.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farma seuttisina koostumuksina, jotka sisältävät tehokkaan annoksen kaavan I mukaista yhdistettä ja sopivia lisäaineita. Kyseiset lisäaineet valitaan farmaseuttisen muodon mukaisesti ja halutun annostelutavan mukaisesti.
15 Farmaseuttisissa koostumuksissa voidaan suun kaut ta, kielenalta, ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti, paikallisesti, ihon kautta tai peräsuolen kautta annostella edellä esitettyä kaavan I mukaista aktiivista aineosaa tai sen sopivaa suolaa eläimille tai 20 ihmisille annosteluyksikkömuodoissa sekoitettuna konventionaalisiin farmaseuttisiin kantaja-aineisiin ehkäisemään tai hoitamaan edellä esitettyjä häiriötiloja tai sairauksia. Sopivia yksikkömuotoja annostelua varten ovat suun kautta annettavat muodot, kuten tabletit, gelatiinikapse-25 lit, jauheet, rakeet ja liuokset tai suspensiot, jotka voidaan antaa suun kautta; kielenalta ja posken kautta annettavat muodot; ihonalaisesti, lihaksen kautta ja laskimon kautta ja peräsuolen kautta annettavat muodot.
Paikallista annostelua varten voidaan kaavan I mu-30 kaisia yhdisteitä käyttää voiteina, rasvoina, pomadana tai lotionina.
Jotta saavutetaan haluttu suojaava tai hoitava vaikutus voi päivittäinen aktiivisen aineosan annos vaihdella välillä 0,01 - 5 mg/kg.
35 Kukin yksikköannos voi sisältää 0,5 - 200 mg, edul- 7 9 0 3 43 lisesti 1 - 50 mg aktiivisia aineosia yhdistettynä farmaseuttiseen kantajaan. Tämä yksikköannos voidaan annostella 1-5 kertaa päivässä, jotta päivittäiseksi annokseksi annostellaan 0,5 - 1000 mg, edullisesti 1 - 250 mg.
5 Kun kiinteä koostumus valmistetaan tablettien muo toon, sekoitetaan pääasiallinen aktiivinen aineosa farmaseuttisen kantajan kanssa, kuten gelatiinin, tärkkelyksen, laktoosin, magnesiumstearaatin, talkin, arabikumin tai vastaavan kanssa. Tabletit voidaan päällystää sakkaroosille la, selluloosajohdannaisella tai muulla sopivalla aineella, tai ne voidaan käsitellä siten, että niillä on viivästynyt tai pitkittynyt vaikutus ja siten, että vapautetaan etukäteen määrätty määrä aktiivista aineosaa jatkuvasti.
Gelatiinikapselien muodossa oleva valmiste saadaan 15 sekoittamalla aktiivinen aineosa laimentimen kanssa ja kaatamalla saatu seos pehmeisiin tai koviin kelatiinikap-seleihin.
Valmiste, joka on siirappina tai eliksiirinä tai joka on tarkoitettu annosteltavaksi tippoina, voi sisältää 20 aktiivisen aineosan makeuttimen kanssa, joka on edullisesti kaloritonta ja jossa on metyyliparabeenia ja propyyli-parabeenia antiseptisenä aineena, makua parantavan aineen ja sopivan väriaineen kanssa.
Veteen dispergoitavat jauheet tai rakeet voivat si-25 sältää aktiivista aineosaa sekoitettuna dispergoivan aineen kanssa tai sekoitettuna kostuttimiin tai suspendoi-viin aineisiin, kuten polyvinyylipyrrolidoniin, ja makeut-timiin tai makua parantaviin aineisiin.
Peräsuolen kautta tapahtuvaan annosteluun käytetään 30 peräpuikkoja, jotka valmistetaan sitovien aineiden kanssa ja jotka sulavat peräsuolen lämpötilassa, esimerkiksi käyttäen kaakaovoita tai polyetyleeniglykoleja.
Ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun käytetään vesisuspensioita, isotoonisia suolaliuoksia tai 35 injektoitavia, steriilejä liuoksia, jotka sisältävät far- δ 9 0 3-3 makologisesti sopivia dispergoivia aineita ja/tai kostuttavia aineita, esimerkiksi propyleeniglykolia tai buty-leeniglykolia.
Aktiivinen aineosa voidaan valmistaa myös mikrokap-5 seleiksi, ja kun on sopivaa yhden tai useamman lisäaineen kanssa.
Koostumukset voivat sisältää edellä esitetyn kaavan I tuotteen lisäksi muita aktiivisia aineosia esimerkiksi rauhoittavia aineita tai muita lääkeaineita, jotka voivat 10 olla käyttökelpoisia hoidettaessa edellä esitettyjä häiriöitä tai sairauksia.
Seuraavat esimerkit selventävät esillä olevaa keksintöä sitä rajoittamatta. Esimerkeissä kuten myös koko selitysosassa ja patenttivaatimuksessa tuotteet on nimetty 15 kromaanijohdannaisiksi. Esillä olevat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 2,2-dimetyyli-3,4-dihydro-2H-kromeenijohdannaisia ja siten termi "kromaani" tarkoittaa "3,4-dihy-dro-2H-kromeenia".
Valmiste I
20 a) 6-dietyylifosfono-2,2-dimetyyli-2H-kromeeni 16 g 6-bromi-2,2-dimetyyli-2H-kromeenia liuotetaan 100 ml:aan trietyylifosfiittia. Lisätään 2 g nikkelikloridia ja seosta kuumennetaan 180 °C:ssa 24 tuntia autoklaavissa. Jäljelle jäävä trietyylifosfiitti konsentroidaan ja sitten 25 toivottu tuote tislataan 130 - 140 °C:ssa 133,322 Pa:ssa. Kerätään 11,5 g tuotetta.
b) trans-3-bromi-6-dietyylifosfono-2,2-dimetyyli-kroman-4-oli 11 g edellä olevaa tuotetta liuotetaan 62 ml:aan 30 dimetyylisulfoksidia, joka sisältää 1,35 ml vettä. Lisätään 12,2 g N-bromisukkinimidiä pieninä annoksina, samalla kun lämpötila pidetään alle 20 °C:ssa. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, sitten lisätään 100 ml vettä ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Kuivataan nat-35 riumsulfaatilla, minkä jälkeen orgaaninen faasi konsent- 9 903^3 roidaan ja jäännös otetaan talteen 100 ml:aan asetonia ja 50 ml:aan vettä, ja seosta refluksoidaan sitten viisi tuntia. Asetoni konsentroidaan, jäännös uutetaan eetterillä ja uute kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan.
5 Odotettu tuote kiteytyy isopropyylieetteristä. Kiteet suodatetaan ja kuivataan ja tuotetta otetaan sitten talteen
3,2 g. Sulamispiste: 124 °C
c) 6-dietyylifosfono-2,2-dimetyyli-3,4-epoksikro- maani 10 23 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä sekoi tetaan 12 g:aan natriumhydroksidia 900 ml:ssa dioksaania ja 100 ml:ssa vettä. Pidetään 24 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen dioksaani konsentroidaan ja jäännös otetaan talteen vedellä ja uutetaan etyylieetterillä, ja 15 uute kuivataan natriumsulfaatilla. Konsentroinnin jälkeen saadaan 16,2 g toivottua tuotetta.
Valmiste II
a) 2,2-dimetyyli-6-trifluoriasetyylikromeeni Refluksoidaan 48 tuntia samalla sekoittaen seosta, 20 jolla on seuraava koostumus: 8,4 g 4-trifluoriasetyylife-nolia (valmistettu kuten julkaisussa J. Med. Chem. 8, (1965), 229 esitetään), 1,8 g natriumhydroksidipellettejä, 50 ml metyleenikloridia, 30 ml vettä, 11 g 3 5-%:ista bent-syylitrimetyyliammoniumhydroksidin metanoliliuosta, 14 ml 25 tri(3,6-dioksaheptyyli)amiinia ja 6,1 g 3-kloori-3-metyy-libut-l-yyniä. Lisätään 11 g 3-kloori-3-metyylibutyyniä ja seosta pidetään palautusjäähdyttimen alla kuumennettuna neljä päivää. Lisätään sitten 50 ml vettä ja 100 ml metyleenikloridia, minkä jälkeen seoksen annetaan erottua ja 30 orgaaninen faasi pestään 1 N natriumhydroksidiliuoksella ja sitten vedellä, kuivataan ja sitten konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 10 g öljyä, jota käytetään raaka-tuotteena kiteytyksessä. Lisätään 40 ml 1,2-diklooribent-seeniä ja seosta refluksoidaan kaksi tuntia. Seos konsent-35 roidaan tyhjössä ja jäännös otetaan talteen 40 ml:aan hek- 10 9: 3 ' 3 saania ja kromatografoidaan 300 g:n piidioksidipylväällä käyttäen eluoinnissa isopropyylieetteriä. Näin saadaan 3,5 g keltaista öljyä.
Saanto: 40 % 5 TLC piidioksidilla (heksaani/asetoni 7/3): Rf = 0,66 IR ja NMR spektrit varmistavat rakenteen.
b) 3-bromi-2,2-dimetyyli-4-hydroksi-6-trifluori-asetyy1ikromaan i 3,4 g 2,2-dimetyyli-6-trifluoriasetyylikromeenia, 10 valmistettu edellisessä vaiheessa, sekoitetaan 30 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja 5 ml:aan vettä 15 °C:ssa samalla sekoittaen. Lisätään 5 g N-bromisukkinimidiä 20 minuutin aikana ja seosta sekoitetaan kaksi tuntia. Seos kaadetaan jääveteen ja muodostunut saostuma suodatetaan, pestään 15 vedellä ja kuivataan. Tämä liuotetaan 300 ml:aan heksaa-nia, minkä jälkeen liukenematon aine suodatetaan ja suodos konsentroidaan, jolloin saadaan 3 g kellertävää kiinteää ainetta.
Saanto: 68 %
20 Sulamispiste: 103 °C
TLC piidioksidilla (heksaani/asetoni:7/3): Rf = 0,55 IR ja NMR-spektrit vahvistavat rakenteen.
c) 2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-trifluoriasetyyli-kromaani 25 Seosta, jossa on 2,9 g 3-bromi-2,2-dimetyyli-4-hyd- roksi-6-trifluoriasetyylikromaania, joka valmistettiin edellisessä vaiheessa, 25 ml dioksaania, 0,5 g natriumhy-droksidipellettejä ja 5 ml vettä, sekoitetaan 20 °C:ssa 20 tuntia. Konsentroidaan vakuumissa 40 °C:ssa, minkä jäl-30 keen jäännös käsitellään neljä kertaa 100 ml :11a etyyli-eetteriä ja sitten uutokset kuivataan ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 2 g keltaista öljyä.
Saanto: 90 % TLC piidioksidilla (metyleenikloridi): Rf = 0,80 35 IR ja NMR-spektrit varmistavat rakenteen.
11 ", Γ'. 7 / V
- v . r J
Valmiste III
4-fluoripyrid-2-oni valmistetaan julkaisun Leznoff, C. C. et al., J. Het. Chem. , 22, (1985) 145, mukaisesti seuraavalla tavalla: 5 a) 2-metoksipyridiini-N-oksidivetykloridi Tämä yhdiste saadaan 21,8 g:sta 2-metoksipyridiiniä ja 144,4 g:sta 45-%:ista metaklooriperbentsoehapon vesi-liuosta 500 ml:ssa metyleenikloridia.
Paino: 23,6 g 10 Saanto: 61 %
Sulamispiste: 123 °C
b) 2-metoksi-4-nitropyridiini-N-oksidi 30 ml konsentroitua rikkihappoa jäähdytettynä 0 °C:seen lisätään 15,5 g:aan 2-metoksipyridiini-N-oksidi-15 vetykloridia, minkä jälkeen lisätään tipoittaon 42 ml savuavaa typpihappoa ja 14 ml konsentroitua rikkihappoa 0 °C:ssa. Sitten kun lämpötilan on annettu nousta, reak-tioseosta kuumennetaan kolme tuntia 90 - 100 °C:ssa minkä jälkeen se jäähdytetään ja kaadetaan 50 g:aan jäitä. Seos 20 neutraloidaan pH-arvoon 7 lisäämällä konsentroitua ammoni akin vesiliuosta lämpötilassa alle 10 °C. Vesifaasi uutetaan kuusi kertaa metyleenikloridilla, orgaaninen faasi kuivataan sitten natriumsulfaatilla ja konsentroidaan ja otetaan talteen 11 g keltaista kiinteää ainetta, joka on 25 2-metoksi-4-nitropyridiini-N-oksidin ja 2-metoksi-5-nitro- pyridiini-N-oksidin seosta. Kaksi tuotetta erotetaan toisistaan kromatografisesti piidioksidilla käyttäen metylee-nikloridi/metanoli-seosta (95/5) eluointiaineena. Otetaan talteen 6,3 g 2-metoksi4-nitropyridiini-N-oksidia.
30 Sulamispiste: 180 °C
Saanto: 46,3 % c) 4-amino-2-metoksipyridiini
Seosta, jossa on 6,3 g 2-metoksi-4-nitropyridiini-N-oksidia ja 12,6 g rautajauhetta 150 ml:ssa etikkahappoa, 35 kuumennetaan yksi tunti 100 °C:ssa. Seos jäähdytetään ja sitten lisätään natriumhydroksidia ja suodatetaan ja suo- 12 9 9 3 4 3 dattimella oleva aine pestään vedellä. Vesifaasi uutetaan etyylieetterillä. Kuivataan ja konsentroidaan, minkä jälkeen otetaan talteen 3,6 g öljyä, joka kiteytyy valkoiseksi kiinteäksi aineeksi.
5 Saanto: 78,4 %
Sulamispiste: 88 °C
d) 4-fluori-2-metoksipyridiini
Liuos, jossa on 3,6 g 4-amino-2-metoksipyridiiniä 15 ml:ssa 48-%:ista fluoriboorihappoa, jäähdytetään 10 10 °C:seen. Lisätään 3 g natriumnitriittiä pieninä annok sina alle -5 °C:n lämpötilassa, ja seosta sekoitetaan sitten 45 minuuttia o °C:ssa. Seos lämmitetään hitaasti huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan sitten vesihauteessa 30 minuuttia. Seos jäähdytetään -10 °C:seen ja neutraloidaan 15 lisäämällä 3 M natriumhydroksidiliuosta pitäen samalla matalassa lämpötilassa. Seos uutetaan 50 ml:11a etyylieet-teriä, ja orgaaninen faasi pestään 5 ml:11a kylmää vettä ja kuivataan vedettömällä kaliumfluoridilla. Eetteri tislataan ilmakehän paineessa. Öljyistä jäännöstä käytetään 20 sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
e) 4-fluoripyrid-2-oni 5,85 g joditrimetyylisilaania 3 ml:ssa metyleeni-kloridia lisätään tipoittain argonatmosfäärissä liuokseen, jossa on 3,3 g edellä saatua tuotetta 13 ml:ssa metyleeni-25 kloridia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa neljä tuntia, kuumennetaan sitten 40 °C:ssa yksi tunti ja pidetään yön yli huoneen lämpötilassa. Liuotin konsentroidaan tyhjössä, lisätään 10 ml metyleenikloridia ja seos konsentroidaan jälleen tyhjössä. Saatu jäännös liuotetaan 30 metyleenikloridiin, lisätään muutamia kiteitä natrium- tiosulfaattia ja sitten seosta sekoitetaan, kunnes ruskea värisävy on hävinnyt. Seos suodatetaan ja suodos kuivataan natriumsulfaatilla. Epäorgaaninen jäännös otetaan talteen metanoliin ja suodatetaan. Epäorgaaninen jäännös kromato-3‘> qratoidaan piidioksidilla käyttäen eluointiaineena mety- G n 7 * 7 13 J K' ) 'f 5 leenikloridi/metanoliseosta (9/1). Saadaan 0,590 g valkoista kiinteää ainetta.
Sulamispiste: 172 °C Esimerkki 1 5 trans-6-syaani-4-(1,2-dihvdro-2-oksopyrid-l-yyli)-2,2-di-metyylikroman-3-oli; SR 44 709 1 g 6-syaani-2,2-dimetyyli-3,4-epoksikromaania kuumennetaan palautusjäähdyttimen alla 40 tuntia yhdessä 1 g:n kanssa 2-hydroksipyridiiniä 10 ml:ssa dioksaania 10 siten, että läsnä on 0,20 ml metanoliliuosta, jossa on 35 % bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidia. Seos otetaan talteen käyttäen 30 ml vettä ja saatu saostuma suodatetaan, pestään isopropyy1ieetterillä ja uudelleenkiteyte-tään sitten 20 ml:sta absoluuttista etyylialkoholia, jol-15 loin saadaan 0,9 g haluttua tuotetta.
Sulamispiste: 243 °C samalla hajoten (kapillaariputki) Esimerkki 2 trans-6-dietyylifosfono-4- (1,2-dihydro-2-oksopyrid-l-yy-li)-2,2-dimetyylikroman-3-oli: SR 44 745 20 Seosta, jossa on 5,6 g 6-dietyylifosfono-2,2-dime- tyyli-3,4-epoksikromaania (valmiste I), 2,5 g 2-hydroksipyridiiniä ja neljä tippaa bentsyylitrimetyyliammoniumhyd-roksidia, kuumennetaan palautusjäähdyttimen alla 48 tuntia. Dioksaani konsentroidaan, jäännös otetaan talteen 25 metyleenikloridiin ja seos pestään kahdesti vedellä, minkä jälkeen se kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin. Lisätään etyylieetteriä ja tuote kiteytyy. Uudel-leenkiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 1,5 g haluttua tuotetta.
30 Sulamispiste: 130,5 °C (kapillaariputki)
Esimerkki 3 trans-4-(1,2-dihydro-2-oksopyrid-l-yyli)-2,2-dimetyyli-6-trifluoriasetyylikroman-3-oli: SR 45 160
Seosta, jossa oli 1,9 g 2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-tri f luoriasetyylikromaania (valmiste II), 1,4 g 2-hydrok- 14 9 P Vr 3 sipyridiiniä, 5 ml dioksaania ja 0,2 ml metanoliliuosta, jossa on 35 % bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidia, kuumennetaan palautusjäähdyttimen alla 20 tuntia. Tyhjössä konsentroimisen jälkeen saatu jäännös otetaan talteen 20 5 ml:aan vettä ja liukenematon jäännös suodatetaan ja pestään vedellä ja kiehuvalla isopropyylieetterillä. Tuote kromatografoidaan 50 g: n piidioksidipylväässä käyttäen metyleenikloridi/etyyliasetaattia (7/3) eluointiaineena. Näin saadaan 0,3 g kuivaa tuotetta.
10 Saanto: 12 % IR spektri: 1150 cm'1: C-O-C (kromaani) 1665 cm'1: CO (pyridoni) 1720 cm'1: CO (CF3CO)
3 670 cm1: OH
15
Esimerkki 4 trans-6-syaani-4-(l, 2-dihydro-4-hydroksi-2-oksopyrid-l-yy-li)-2,2-dimetyylikroman-3-oli: SR 44 793 3 g 6-syaani-2,2-dimetyyli-3,4-epoksikromaania kuu-20 mennetaan palautusjäähdyttimen alla 20 tuntia yhdessä 1,8 g:n kanssa 2,4-dihydroksipyridiiniä 30 ml:ssa dioksaania ja 20 ml:ssa dimetyyliformamidia siten, että läsnä on 0,6 ml metanoliliuosta, jossa on 35 % bentsyylitrimetyyliam-moniumhydroksidia. Liuottimet haihdutetaan tyhjössä ja 25 tämän jälkeen jäännös kiteytetään lisäämällä isopropyyli-eetteriä. Saadut kiteet otetaan talteen veteen, suodatetaan ja pestään sitten asetonilla, jolloin saadaan 850 mg haluttua tuotetta.
Sulamispiste: 248 - 250 °C 30 Esimerkki 5 trans-6-syaani-4-(1,6-dihydro-6-oksopyridatsin-l-yyli)- 2,2-dimetyylikroman-3-oli: SR 44 758 1 g 6-syaani-2,2-dimetyyli-3,4-epoksikromaania ja 1 g 3-hydroksipyridatsiinia refluksoidaan 20 tuntia 5 ml:ssa 35 dioksaania siten, että läsnä on 0,20 ml metanoliliuosta, 9 Π X \ χ is y . ^ to joka sisältää 35 % bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidia. Seos konsentroidaan tyhjössä ja sen jälkeen jäännös jauhetaan 20 mlrssa vettä; saatu saostuma suodatetaan, pestään vedellä ja isopropyylieetterillä ja uudelleenkiteytetään 5 sitten 10 mlrsta isopropyylialkoholia, jolloin saadaan 0,9 g haluttua tuotetta.
Sulamispiste: 211 - 215 °C - Rf/piidioksidi (etyyli asetaatti) : 0,34
Esimerkki 6 10 trans-6-syaani-(l, 6-dihydro-3-hydroksi-6-oksopyridatsin-l-yyli)-2,2-dimetyylikroman-3-oli; SR 44 994
Seosta, jossa on 1 g 6-syaani-2,2-dimetyyli-3,4-epoksikromaania, 1,1 g 3,6-dihydroksipyridatsiinia ja 0,20 ml metanoliliuosta, jossa on 35 % bentsyylitrimetyyliam-15 moniumhydroksidia, 5 mlrssa dioksaania ja 5 mlrssa dime-tyyliformamidia, kuumennetaan palautusjäähdyttimen alla 50 tuntia. Tuote konsentroidaan tyhjössä ja sitten jäännös jauhetaan 15 mlrssa vettä. Muodostunut saostuma suodatetaan ja pestään vedellä ja isopropyylieetterillä.
20 Tuote kiteytetään 60 mlrsta 95-%:ista etanolia, jolloin saadaan 0,7 g haluttua tuotetta.
Sulamispiste: 251 - 252 °C - Rf/piidioksidi (etyyli asetaatti/ etanoli:8/2): 0,63 Esimerkit 7 ia 8 2 5 trans-6-syaani-4-(l,6-dihydro-3-hydroksi-5-metyyli-6-okso- pyridatsin-l-yyli)-2,2-dimetyylikroman-3-oli: SR 45 209 (Esim. 7) ja trans-6-syaani-4- (1,6-dihydro-3-hydroksi-4-metyyli-6-okso-pyridatsin-l-yyli)-2,2-dimetyylikroman-3-oli: SR 45 218 30 (Esim. 8)
Seosta, jossa on 2 g 6-syaani-2,2-dimetyyli-3,4-epoksikromaania, 2,5 g 3,6-dihydroksi-4-metyylipyridatsii-nia, 30 ml dimetyyliformamidia ja 0,4 ml metanoliliuosta, jossa on 35 % bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidia, pi-15 detään 120 °C:ssa kahdeksan tuntia.
16 U 5 'r 0
Tuote konsentroidaan tyhjössä ja sen jälkeen jäännös jauhetaan 30 ml:ssa vettä, suodatetaan, pestään absoluuttisella etanolilla ja kiteytetään sitten 40 ml:sta metanolia, jolloin saadaan 1,3 g kahden tuotteen seosta, 5 jotka erotetaan kromatografioimalla piidioksidipylväässä. SR 45 209: Rf (etyyliasetaatti/etyylialkoholi: 8/2): 0,80 SR 45 218: Rf (etyyliasetaatti/etyylialkoholi: 8/2): 0,71 Kahden tuotteen rakenteet varmistetaan niiden NMR-spektrin avulla, joka ajetaan 250 MHz:11a DMS0:ssa.
10 Seuraavia lyhenteitä on käytetty kuvaamaan spekt riä : s = singletti d = dubletti m = multipletti tai ratkaisemattomia signaaleja 15 J = kytkentävakio 17 9 0 3-:3
NMR-SPEKTRI
SR 45 209 aAa
\ A
XNX 0 Ha H'a “VW"1· 10 „A/aA™3
He : Delta ppm : Esiintymi- : Protonit : Tulkinta : 15 ________________ne n________________________________ : 1,25 : 2s : 6 H : 2CH3 : 1,40 : : : : 2,09 : s : 3 H : CHj : . . . . (pyridatsiini); 20 :: : : : : : d'n d ; ·· ; : : 3,80 : J = 6Hz, : 1 H : H'b : : J = 8Hz : : : 5,87 : d,J = 8Hz : 1 H : H’a : 25 :::: : : 5,90 : d,J = 6Hz : 1 H : OH : : 6,95 : d,J = 10Hz: 1 H : He : : 7,19 : s : 1 H : Hd : 3 0 ; : d1 n d : : : : 7,67 : J = 10Hz, : 1 H : Hb : : J = 2Hz : : : 7,73 : d,J = 2Hz : 1 H : Ha : 3 5 : 12 : s : 1 H : 0H2 : 18 9 C ^ ' 3
NMR-SPEKTRI
™3 .'JR 4 5 218 2H\/^\/Hd » [ 5 N l \ /¾ N' 0
Ha H' a ”' νγΛ \AA«; I ->
He : Delta ppm : Esiinty- :Protonio : Tulkinta : minen : 1,29 : 2s : 6 H : 2CH3 : : 1,40 : : : : 2,09 : s : 3 H : CH3 : . (pyridatsiini) 20 ; · · : .: d'n d : : : 3,83 : J = 4Hz, 1 H : H'b : : J = 6Hz : : : 5,78 : d,J = 6Hz : 1 H : H'a : 2 5 : : 5,90 : d,J = 4Hz : 1 H : 0Ηχ : 6,80 : s : 1 H Hd 7,00 : d,J = 8Hz 1 H He : 30 ; 7,68 d,J = 8Hz : 1 H Hb : : 7,78 s : 1 H : Ha : : 12,10< : s : 1 H 0H2 : : >11,8 : leveä : : 35 ....
90 3',3 19
Esimerkki 9 trans-6-syaani-4-(1,6-dihydro-3-metyyli-6-oksopyridatsin-l-yyli)-2,2-dimetyylikroman-3-oli: SR 45 225
Valmistetaan seos, joka sisältää 1 g 6 syaani-2,2-5 dimetyyli-3,4-epoksikromaania ja 1,1 g 6-metyylipyridat- sin3-onia (valmistettu menetelmällä, joka esitetään julkaisussa J. Chem. Soc. (1947), 241, jossa etyylilevuli- naatti saatetaan ragoimaan hydratsiinihydraatin kanssa) 10 ml:ssa dioksaania, joka sisältää 0,1 ml 35-%:ista bentsyy-10 litrimetyyliammoniumhydroksidin metanoliliuosta. Seosta pidetään kaksi päivää huoneen lämpötilassa ja sitten seos laimennetaan vedellä ja suodatetaan, suodattimena oleva aine liuotetaan etyyliasetaattiin, vesi dekantoidaan ja orgaaninen faasi kuivataan ja konsentroidaan. Uudelleenki-15 teytetään etyyliasetaatti/isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 0,6 g toivottua tuotetta.
Sulamispiste: > 257 °C
Tuote karakterisoidaan NMR-spektrillään, joka ajetaan 250 MHz:11a.
20 r, η 7 / 7
^ J ' r J
NMR-SPEKTRI He CH J Hd
5 W
II
N\ Λ N 0 Ha H’a
N = c I X OH
10 L 1 L-ch,
Hb θ' CH_ I 3
He 15 : Delta ppm : Esiintymi-: Protonit: Tulkinta : 20 :.......................:......................: : 1,25 : s : 6 H : 2CH3 : : 1,46 : s : 2,2 : s : 3 H : CH3 : 25 : ::: (pyriditsiini) : 4,15 : m : 1 H : H’b : : 5,78 : d,J = 8Hz : 1 H : OH : 30 : :6 :m :1H: H'a : : 6,96 - 7,68 : m : 5 H : Ha, Hb, He, : : : Hd, He : 35 21 o n 7 ' 7
- ' „ r J
Esimerkki 10 trans-6-syaani-4- (1,2-dihydro-4-fluori-2-oksopyrid-l-yy-li)2,2-dimetyylikroman-3-oli: SR 45 311
Seosta, joka sisältää 460 mg 6-syaani-2,2-dimetyy-5 li3,4-epoksikromaania, 283 mg 4-fluoripyrid-2-onia (valmiste III) ja 0,05 ml metanoliliuosta, joka sisältää 35 % bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidia, 5 ml:ssa tetrahyd-rofuraania, keitetään palautusjäähdyttimen alla 24 tuntia. Liuotin konsentroidaan, jäännös otetaan talteen etyyliase-10 taattiin ja orgaaninen faasi pestään sitten vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan tyhjössä. Saatu jäännös kromatografoidaan piidioksidilla käyttäen metyleenikloridi/metanoliseosta (97/3) eluointiaineena. Näin saadaan 200 ml valkoista kiinteää ainetta.
15 Sulamispiste: 235 °C
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka on koottu taulukkoon 1, on myös valmistettu käyttäen samanlaista menetelmää .
22 90343
Taulukko 1
O
V\Ar
Uk Λοη3 X/ 0X CH3 10 15 . Esimer-.Tuotteen . : A : Sulamispiste .
kin nro nro Z' "\ (uudelleenkitey- : : : Z : ( j : tyksen liuotin) :
V
: : : : N 0 : : : : : : Cl : : 20 ; | : 11 : SR 45012 : CN ; /v ; 260 - 261°C : : : : : P I : (AcOEt) : : : : : 0 : : 25 : : : : N : : : 12 : SR 45067 : CN : / 251 - 253°C : : : : : I ] ; (AcOEt - CH2C12) : : : : N^O : :
: : : : CH
30 . | .
: 13 : SR 45135 : CN : : 266 - 267°C : : 0 X : <thf> : : : NX 0 : : : : : 1 35 90 3 ' 3 23 : 14 : SR 45373 : Br ; /v ; 248°C : 6 : : : l A ' (<1Pt)2°> : : : : O : : t : 15 : SR 45434 : Cl : : 250°C : 10 : : : : J : (AcOEt) : : N' O : : 16 : SR 45484 : CJ^CO ; a ; 260°C : : : : : U ! (THF) :
15 \ A
: : : : O : :
: . . I
: 17 : SR 45485 : N02 : ./\v : 224 - 226°C : : : : : 1) 1 ·· (AcOEt) : 20 : : : : X N'\> : : l
: 18 : SR 45512 : CH.S : /'V, : 154°C
• · ( A
: : : : iT O
25 ; ; I
Silloin kun tuote uudelleenkiteytettiin, käytetty uudelleenkiteytysliuotin on esitetty suluissa. Lyhenteiden 30 merkitykset ovat seuraavat:
AcOEt: etyyliasetaatti THF: tetrahydrofuraani (IPr)20: isopropyylieetteri
Valmistettiin farmaseuttisia koostumuksia, jotka 35 sisälsivät keksinnön mukaisesti valmistettuja tuotteita.
24 903 43
Esimerkki 19 Päällystetty tabletti
Tabletit voidaan valmistaa rakeistamalla märkänä. Etyylialkoholia ja puhdistettua vettä käytetään apuliuot-5 timina. Näiden liuottimien haihduttamisen jälkeen lisätään magnesiumstearaattia ulkoisena faasina liuottimeksi. Tämän jälkeen tabletit päällystetään.
Koostumus SR 44 709 1 mg 10 95 % etyylialkoholi 0,02 ml
Mikrokiteinen selluloosa 48 mg
Laktoosi 69,8 mg
Magnesiumstearaatti 1,2 mg
Puhdistettu vesi lisätään tilavuuteen 120 mg 15 Päällysteen koostumus:
Metyylihydroksipropyyliselluloosa, 6 cps 0,14 mg
Titaanidioksidi 0,04 mg
Polyoksietyleeniglykoli 6000 0,02 mg 20 Puhdistettu vesi 1,8 mg
Kalvopäällysteisiin tabletteihin lisätään kunnes saadaan tarkoitettu talkki 122 mg:n päällystetty tabletti 25 Esimerkki 20
Injektoitava muoto SR 44 709 1 mg
Polyoksietyleeniglykoli 400 0,5 ml
Injektoitaviin valmisteisiin tarkoi-30 tettu puhdistettu vesi lisätään tilavuuteen 1 ml
Esimerkki 21 Injektoitava muoto SR 44 709 1 mg
Polysorbaatti 80R 0,1 ml 35 Propyleeniglykoli 0,1 g
Injektoitaviin valmisteisiin tarkoitettu puhdistettu vesi lisätään tilavuuteen 1 ml 25 f ^ 7 ' 7 V ί.: 6 r 0
Keksinnön mukaisesti valmistettuja tuotteita tutkittiin seuraavissa elävän organismin ulkopuolisissa ja sisäisissä farmakologisissa kokeissa A), B) ja C). trans-6-syaani-4-(2-oksopyrrolidin-l-yyli)-2,2-dimetyyli-5 kroman-3-olia, jolla on kaava o 0 V\A/*
Qa λ* 0 CH3 ja joka on esitetty EP-julkaisussa 76 075 ja johon tämän 15 jälkeen viitataan "tuotteena A", käytettiin vertailuyhdis-teenä ja testattiin samoissa olosuhteissa.
A) Eristetty rotan porttilaskimo
Koiraspuolisia Spraque Dawley -rottia (250-300 g) nukutetaan ja veri lasketaan pois kurkun leikkaamisen jäl-20 keen. Porttilaskimo sidottuna kahdesta kohdasta 15 mm:n päässä toisistaan eristetään, leikataan pitkittäin ja liitetään sitten vertikaalisesti koeastiaan, joka sisältää fysiologista liuosta, jolla on seuraava koostumus 37 °C:-ssa (mmol/1) : NaCl: 137; KC1: 5,4; MgCl2: 1,05; CaCl2: 25 1,8; NaH2P04: 1,2; NaHC03: 15,5; glukoosia: 11,5 ja johon kuplitetaan kaasuseosta, jossa on 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia .
Laskimoon kohdistetaan 500 mg:n paine. Stabiloitu-misajan (noin 1 h 30 min) kuluttua tallennetaan spontaanit 30 supistumisaktiivisuudet isometrisen ilmaisimen avulla. Kukin mittaus suoritetaan peräkkäin neljällä valmisteella.
Tuotetta tutkitaan kasvattamalla peräkkäin konsent-raatioita (15 min konsentraatiota kohti), kunnes spontaanit supistukset on estetty kokonaan. Tulokset esitetään 35 molaarisena konsentraationa, joka aiheuttaa 50-prosentti- 26 c n 7 * 7, sen estymisen spontaanissa supistumisaktiivisuudessa (ie»).
Saadut tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon 2. Tulossarake esittää ICjo-arvot spontaaneille supis-5 tumisaktiivisuuksille eristetyistä rotan porttilaskimois-sa.
Taulukko 2
Spontaanien supistumisaktiivisuuksien estäminen 10 Ρςί
: TUote : . : ICcn M
merkki 50 : SR 44 709 : 1 : 9,0. 1θ"8 :- 15 : SR 44 758 : 5 : 1,3. 10~7 : : SR 44 793 : 4 : 3,4. 10~8 : : SR 44 994 : 6 : 9,0. 1Ö"9 : : SR 45 012 : 11 : 2,6. lO"8 : : SR 45 067 : 12 : 7,7. 10"8 : 20 : SR 45 135 : 13 : 8,0. 10~8 : : SR 45 209 : 7 : 5,8. 10"8 : : SR 45 218 : 8 : 2,0. ίο" 8 : : SR 45 225 : 9 : 8,8. ίο" 8 : : SR 45 311 : 10 : 5,0 ίο" 8 : 25 : Tuote A ·· - : 6,8. 10 8 :
Kaikilla tutkituilla yhdisteillä on oleellisesti 30 estävää vaikutusta spontaania laskimon supistumista vastaan ja vaikutus on vähintään sama kuin vertailutuotteel-la. Neljä yhdisteistä - SR 44 994, SR 44 793, SR 45 012 ja SR 45 218 - joiden ICS0-arvot ovat samoja tai pienempiä kuin 3,4.1ο11, on tässä kokeessa vähintään viisi kertaa ak-Jb tiivisempia kuin tuote A.
90 3 43 27 B) Marsun nvstvlihas
Koiraspuolisia Albino Charles River -marsuja (300-400 g) nukutetaan ja veri lasketaan pois kaulan katkaise-. misen jälkeen. Sydän eristetään ja avataan, ja oikeanpuo- 5 leinen nystylihas poistetaan ja pidetään elossa koeastias-sa, joka sisältää fysiologista liuosta 36 °C:ssa (koostumus esitetty edellä).
Preparaattia stimuloidaan bipolaarisen elektrodin 1 avulla, joka on yhdistetty stimulaattoriin (taajuus = 60 10 sykettä minuutissa). Kammioaktiivisuuspotentiaali mitataan konventionaalisella mikroelektrodimenetelmällä. Karakteristiset parametrit mitattiin vaikutuspotentiaaleina (AP) ennen ja jälkeen koeyhdisteiden lisäämistä kolmella peräkkäisellä nousevalla konsentraatiolla (30 minuuttia läpi-15 virtausta konsentraatiota kohti). Esitetään konsentraatio, joka tuottaa 50-prosenttisen pienentymisen AP:n kestoon (IC*,) ·
Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 3.
Taulukko 3 20 Vaikutuspotentiaalin kesto : Tuote : . : ICcr. : merkki 50 25 : SR 44 709 : 1 : 2,0. 10*5 : : SR 44 793 : 4 : 2,7. 10’6 : : SR 44 994 : 6 : 4,0. 10*6 : : Tuote A : - : 1,6. io”5 : 30
Taulukosta havaitaan, että vaikutuspotentiaalin kesto pienentyy merkittävästi. Erityisesti konsentraatiot SR 44 793:11a ja SR 44 994:llä, jotka aiheuttavat 50-prosenttisen pienentymisen tässä parametrissä, ovat 5-10 35 kertaa matalampia kuin tuotteella A ja kuvastavat suurem- ο n 7 * 7
28 ' " ' 'J
paa elektrofysiologista aktiivisuutta kalvoläpäisevyydel-le, joka vastaa tästä uudelleen polarisoitumisfaasista.
Tutkittujen kolmen yhdisteen elektrofysiologiset profiilit ovat samanlaisia: ei merkittävää vaikutusta 5 jäännöspotentiaaliin ja suurimpaan depolaroitumisnopeu- teen; tämä tarkoittaa sitä, ettei tutkituilla yhdisteillä ole paikallista anesteettista vaikutusta.
C) Verenpainetautia vastustava vaikutus valppailla. spontaanisesti korkean verenpaineen omaavilla rotilla 10 (SHm
Koe on suoritettu koiraspuolisilla SHRrilla (Wistar-laji), ikä 11-12 viikkoa; pentobarbitaalinukutuk-sessa katetri on sijoitettu kaulavaltimoon päivää ennen koetta. Kokeessa tallennetaan diastolinen paine (DP) ja 15 systolinen paine (SP) virkeiltä eläimiltä yksi tunti ennen koetta ja kaksi tuntia tuotteen annostelemisen jälkeen. Sydämen nopeus (HR) määritetään pulssipaineen avulla ja se tallennetaan jatkuvasti samanaikaisesti.
Tuotteita suspendoituina 5-%:iseen arabikumin vesi-20 liuokseen annosteltiin suun kautta tilavuutena 2 ml 100 g:n kehonpainoa kohti.
Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 4.
90 3 (3 29
Taulukko 4
Verenpaineen alentuminen 5 : : Esi- : Annos : Suurin pienenty-: . Tuote . merkki . mg/kg . minen keskimaa- .
’suun räisessä veren- : '· : kautta paineessa : . . . mm Hg (+ s.e) ; : SR 44 709 : 1 : 0,06 : 21+5 : : : : 0,10 : .39 + 12 : : SR 44 758 : 5 : 0,03 : 12+2 : 0,10 : 33+5 : 15 : SR 44 793 : 4 : 0,03 : 22+2 : : : : 0,06 : 26 + 3 : : : 0,10 50+9 : : SR 44 994 : 6 : 0,03 : 14+0 : 20 : : : 0,10 : 37+4 : : Tuote A : - : 0,03 : 16+5 : : : 0,10 : 30+10 : 25 s.e = keskivirhe
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tehokkaita verenpainetautia vastustavia aineita, joiden aktiivisuus on samaa suuruusluokkaa kuin tuotteella A.
30 Toisaalta havaitaan, että kahdella esustavalla yh disteellä - SR 44 793:11a ja SR 44 994:llä - on pidemmät vaikutusajat kuin tuotteella A.
Keksinnön mukaisesti valmistetut tuotteet tutkittiin myös rytmihäiriöitä vastustavan aktiivisuuden suhteen 35 seuraavassa kokeessa D).
90 343 30 D) Rytmihäiriöitä vastustava aktiivisuus virkeillä koirilla Käytetty menetelmä on Dupuis et al'n. esittämä (Br. J. Pharmacol., 58, (1976), 409), jossa aiheutetaan akuutti 5 infarkti sijoittamalla kuparispiraali sepelvaltimokiertoon rinta suljettuna. Sähkösydänkäyrä mitataan telemetrillä ja ylimääräinen sydämen supistuminen analysoidaan ja lasketaan automaattisesti, samalla kun eläintä tarkkaillaan sisäisellä televisiopiirillä. Tuotteita annosteltiin suun 10 kautta eläimille, joilla oli vähintään 50-prosenttia ylimääräistä sydämen supistumista.
Kahdella esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä - SR 44 709:llä annosteltuna suun kautta annoksena 1 mg/kg ja SR 44 793:11a annosteltuna 15 suun kautta annoksena 0,1 - 0,5 mg/kg - oli oleellista rytmihäiriöitä vastustavaa aktiivisuutta, ja ne pienensivät ylimääräisten sydämen supistumisten määrää tai palauttivat sinusrytmin ajaksi, joka vaihtelee 2-10 tuntiin eläimestä riippuen.
20 Edellä esitetyt biologiset tiedot osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tehokkaita verenpainetautia vastustavia aineita ja potentiaalisia rytmihäiriöitä vastustavia aineita.
Yhden keksintöä kaavan I mukaisen yhdisteen -25 SR 44 709:n akuutti toksisuus mitattiin kymmenene hiiren ryhmällä annostelemalla suun kautta annoksina 10, 50, 500 ja 1 000 mg/kg ja verrattiin tuotteeseen A.
SR 44 709:n tapauksessa jäivät kaikki eläimet henkiin annoksella 1 000 mg/kg, kun taas tuotteella A kaikki 10 30 eläintä kuolivat annoksella 1 000 mg/kg.
Claims (6)
1. Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-5 olijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava O y\A/H \AoAj 15 jossa N:n ja CO:n välissä oleva A on ryhmä -CH=CH-E=CH-tai ryhmä -n=C-C=C-; I I t R1R2R3 20. on halogeeni- tai syaani-, asetyyli-, trifluori- asetyyli-, nitro-, alkyylitio- tai dialkoksifosforyyliryh-mä, jolloin alkyylitio- ja alkoksiryhmät sisältävät 1-3 hiiliatomia; E on typpiatomi tai ryhmä c (R4.) ;
25 Rt on vetyatomi tai metyyli- tai hydroksyyliryhmä ja R2 ja R3 ovat vetyjä tai metyyliryhmiä, jolloin vain yksi substituenteista Rj, R2 ja R3 on metyyli; ja R« on vety- tai halogeeniatomi tai metyyli- tai hydroksyyliryhmä, tunnettu siitä, että 30 kromaaniepoksidi, jolla on kaava VW kA A“s (ii> 3 5 χ0κ ch3 32 ~ r y a 7 ^ L' 0 r 3 jossa Z on edellä määritelty, käsitellään heterosyklisellä yhdisteellä, jolla on toinen tautomeerisista muodoista 5 ---> C 'j; (III) <- γ\ H jossa A on edellä määritelty.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käsittely suoritetaan lämpötilassa 10 - 100 °C inertissä orgaanisessa liuottimessa emäksisen kondensointiaineen läsnä ollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että käsitellään kaavan II mukaista epoksidia, jossa Z on syaaniryhmä.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste on 2-hydroksipyridiini ja saatu yhdiste on trans- 20 6-syaani-4- (1,2-dihydro-2-oksopyrid-l-yyli) -2,2-dimetyyli- kroman-3-oli.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste on 2,4-dihydroksipyridiini ja saatu yhdiste on 2. trans-6-syaani-4- (1,2-dihydro-4-hydroksi-2-oksopyrid-l-yy- li) -2,2-dimetyylikroman-3-oli.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste on 3,6-dihydroksipyridatsiini ja saatu yhdiste on 3. trans-6-syaani-4- (1,6-dihydro-3-hydroksi-6-oksopyridatsin- 1-yyli)-2,2-dimetyyli-5-kroman-3-oli. 33 90343
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8708830A FR2617165B1 (fr) | 1987-06-23 | 1987-06-23 | Derives du dimethyl-2, 2 chromannol-3 |
| FR8708830 | 1987-06-23 | ||
| FR8800278A FR2625744B1 (fr) | 1988-01-12 | 1988-01-12 | Derives du dimethyl-2,2 chromannol-3 procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR8800278 | 1988-01-12 | ||
| FR8803064A FR2628424B1 (fr) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | Derives du dimethyl-2,2 chromannol-3 procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR8803064 | 1988-03-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882945A0 FI882945A0 (fi) | 1988-06-20 |
| FI882945A7 FI882945A7 (fi) | 1988-12-24 |
| FI90343B true FI90343B (fi) | 1993-10-15 |
| FI90343C FI90343C (fi) | 1994-01-25 |
Family
ID=27251476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882945A FI90343C (fi) | 1987-06-23 | 1988-06-20 | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0296975A1 (fi) |
| JP (1) | JPS6426578A (fi) |
| KR (1) | KR890000470A (fi) |
| DK (1) | DK343388A (fi) |
| FI (1) | FI90343C (fi) |
| IL (1) | IL86798A (fi) |
| NO (1) | NO170216C (fi) |
| NZ (1) | NZ225117A (fi) |
| PT (1) | PT87788B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| US5284838A (en) * | 1987-06-23 | 1994-02-08 | Elf Sanofi | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma |
| US4971982A (en) * | 1987-07-06 | 1990-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzopyran derivatives |
| US5021432A (en) * | 1988-04-26 | 1991-06-04 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzopyran compound and its pharmaceutical use |
| US5254557A (en) * | 1988-05-09 | 1993-10-19 | Beecham Group P.L.C. | Compound and treatment |
| AU3553489A (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-29 | Beecham Group Plc | Novel compounds and treatment |
| DE3837809A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Merck Patent Gmbh | Tetralinderivate |
| ATE120459T1 (de) * | 1988-12-13 | 1995-04-15 | Beecham Group Plc | Benzopyran und verwandte verbindungen. |
| US5239090A (en) * | 1989-02-01 | 1993-08-24 | Beecham Group P.L.C. | Certain optically active 3,4-dihydrobenzopyran-4-ols which are intermediates |
| GB8902118D0 (en) * | 1989-02-01 | 1989-03-22 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| US5066816A (en) * | 1989-03-03 | 1991-11-19 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2h-1-benzopyran compounds and intermediates therefor |
| US5162553A (en) * | 1989-03-03 | 1992-11-10 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran compounds and intermediates therefor |
| FR2645021A1 (fr) * | 1989-03-30 | 1990-10-05 | Sanofi Sa | Utilisation d'un agoniste potassique dans le traitement du glaucome |
| DE3923839A1 (de) * | 1989-07-19 | 1991-01-31 | Beiersdorf Ag | Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| GB8916683D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| DE3924417A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| DE3926001A1 (de) * | 1989-08-05 | 1991-02-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| US5185345A (en) * | 1989-11-06 | 1993-02-09 | Sanofi | 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2657872B2 (fr) * | 1989-11-06 | 1992-06-12 | Sanofi Sa | Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| FR2654103B1 (fr) * | 1989-11-06 | 1992-02-21 | Sanofi Sa | Derives d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| DE4115465A1 (de) * | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Beiersdorf Ag | Neue in 4-stellung durch aryl oder n-heteroaryl substituierte 2h-benzo(b)pyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| CZ136394A3 (en) * | 1991-12-05 | 1995-02-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical preparation |
| GB9203596D0 (en) * | 1992-02-20 | 1992-04-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9207400D0 (en) * | 1992-04-02 | 1992-05-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel use |
| CA2142471A1 (en) * | 1992-08-17 | 1994-03-03 | Hiroshi Koga | Benzopyran and benzoxazine derivatives |
| US6031115A (en) * | 1993-05-14 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Process for preparing epoxides |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3274350D1 (en) * | 1981-09-25 | 1987-01-08 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| EP0107423B1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
| ATE56007T1 (de) * | 1984-06-22 | 1990-09-15 | Beecham Group Plc | Wirksame benzopyranverbindungen. |
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
-
1988
- 1988-06-20 IL IL86798A patent/IL86798A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-20 FI FI882945A patent/FI90343C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 NZ NZ225117A patent/NZ225117A/xx unknown
- 1988-06-22 DK DK343388A patent/DK343388A/da unknown
- 1988-06-22 PT PT87788A patent/PT87788B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-22 NO NO882762A patent/NO170216C/no unknown
- 1988-06-23 JP JP63155989A patent/JPS6426578A/ja active Pending
- 1988-06-23 EP EP88401580A patent/EP0296975A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-06-23 KR KR1019880007608A patent/KR890000470A/ko not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0296975A1 (fr) | 1988-12-28 |
| FI90343C (fi) | 1994-01-25 |
| NZ225117A (en) | 1990-02-26 |
| NO170216B (no) | 1992-06-15 |
| DK343388D0 (da) | 1988-06-22 |
| IL86798A0 (en) | 1988-11-30 |
| FI882945A0 (fi) | 1988-06-20 |
| NO882762L (no) | 1988-12-27 |
| PT87788B (pt) | 1992-10-30 |
| DK343388A (da) | 1988-12-24 |
| FI882945A7 (fi) | 1988-12-24 |
| JPS6426578A (en) | 1989-01-27 |
| KR890000470A (ko) | 1989-03-14 |
| NO170216C (no) | 1992-09-23 |
| IL86798A (en) | 1992-12-01 |
| PT87788A (pt) | 1988-07-01 |
| NO882762D0 (no) | 1988-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90343B (fi) | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI86722B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbart 5-(6-imidazo(1,2-a)pyridyl)pyridinderivat. | |
| Fujioka et al. | Novel positive inotropic agents: synthesis and biological activities of 6-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-2 (1H)-quinolinone derivatives | |
| US4520025A (en) | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses | |
| HUP0102990A2 (hu) | Tetrahidro-imidazo-naftiridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CN109776511B (zh) | 一种n-取代咪唑甲酸酯类衍生物及其用途 | |
| CN114149423B (zh) | 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN114539229B (zh) | 嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| US5391751A (en) | 2,2-dimethylchromene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| CN114456163B (zh) | 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| HU203234B (en) | Process for producing new, multiply oxygenated labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| CS207666B2 (en) | Method of making the 2-bromergosin and the additive salts thereof with the acid | |
| WO1997026242A1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| CZ99494A3 (en) | Condensed quinolyl-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of such compounds | |
| US20050026959A1 (en) | Ethanol solvate of (-)-cis-2-(2-chloropheny)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1benzopyran-4-one | |
| AU618007B2 (en) | 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US5284838A (en) | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma | |
| US4957920A (en) | Benzimidazoles, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| EP0205280A2 (en) | Tetrahydroimidazoquinazolinone cardiac stimulants | |
| JP3795093B2 (ja) | １−ヒドロキシインドール誘導体 | |
| US4609659A (en) | 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy | |
| Shimoji et al. | Synthesis and biological action of aminotetrahydroisoquinocarbazoles and related compounds: a new class of compounds with antiarrhythmic activity | |
| US20040077665A1 (en) | Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof | |
| JPS62108863A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| CA2397594C (en) | Ethanol solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK PATENT GMBH |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK PATENT GMBH |