FI90826C - Menetelmä kudosliiman valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kudosliiman valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90826C FI90826C FI872926A FI872926A FI90826C FI 90826 C FI90826 C FI 90826C FI 872926 A FI872926 A FI 872926A FI 872926 A FI872926 A FI 872926A FI 90826 C FI90826 C FI 90826C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- prothrombin
- human
- fibrinogen
- pasteurized
- solution
- Prior art date
Links
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 31
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 claims abstract description 13
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 claims abstract description 13
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 108010012557 prothrombin complex concentrates Proteins 0.000 claims abstract description 6
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940005809 human factor xiii Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 3
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 claims description 5
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 claims description 5
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims 1
- YWOPZILGDZKFFC-DFWYDOINSA-M sodium;(2s)-2,5-diamino-5-oxopentanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O YWOPZILGDZKFFC-DFWYDOINSA-M 0.000 claims 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 19
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 abstract description 19
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 abstract description 7
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 239000002806 plasmin inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 229940122791 Plasmin inhibitor Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 abstract 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 abstract 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 29
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 29
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 15
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 8
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 8
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 8
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 3
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 3
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 2
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 2
- 102000003801 alpha-2-Antiplasmin Human genes 0.000 description 2
- 108090000183 alpha-2-Antiplasmin Proteins 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 108010000196 Factor XIIIa Proteins 0.000 description 1
- 101800000974 Fibrinopeptide A Proteins 0.000 description 1
- 101800003778 Fibrinopeptide B Proteins 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 108090001015 cancer procoagulant Proteins 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 108010073651 fibrinmonomer Proteins 0.000 description 1
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000031915 positive regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- 229940075469 tissue adhesives Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i 90826
Menetelmå kudosliiman valmistamiseksi Tåmå keksinto koskee menetelmåå kudosliiman valmistamiseksi, joka sisåltåå fibrinogeenia, tekijåå XIII, tro-5 mbiini-inhibiittoria, protrombiinitekijoita, kalsiumioneja ja mahdollisesti plasmiini-inhibiittoria. Umpeutuvassa haavassa luonnostaan esiintyvien kiihdyttimien vaikutuk-sesta vapautuu liiman protrombiinista kiinnitykseen vålt-tamatonta trombiinia.
10 Ihmis- tai elåinkudosten vammojen parantumisen yh- teydessa tapahtuvien fysiologisten ilmioiden seurauksena kertyy haavan alueelle fibriiniå. Tamån ilmion laukaisee se, etta vaurioituneista soluista virtaa tromboplastiinia, joka joutuessaan kosketukseen plasmatekijan VII kanssa 15 muodostaa tekijån X aktivaattoria, joka sitten yhdesså tekijån V seka fosfolipidien ja kalsiumin kanssa muuttaa protrombiinin trombiiniksi. Trombiinin vaikutuksesta muo-dostuu puolestaan fibrinogeenista fibrinopeptidien A ja B lohkeamisen kautta fibriinimonomeereja, jotka aggregoitu-20 vat fibriinisaikeiksi, jotka tekija Xllla, transglutami-naasi, joka aktivoituu samoin trombiinin vaikutuksesta, silloittaa kovalenttisesti isopeptidisidosten muodostumi-sen kautta. Tekija XIII sitoo fibriinisåikeisiin inhibiit-toria, ts alfa2-antiplasmiinia, joka suojaa saikeitå plas-25 miinin aiheuttamalta hajoamiselta.
Tamå verenvuodon tyrehtyminen ja haavan parantumi-nen vaatii substraattina toimivan fibrinogeenin lisåksi kahta entsyymiå: trombiinia ja tekijåå XIII. Tålloin trombiinin tehtåvånå on aktivoida, ts muuttaa reaktiokykyiseen 30 muotoon sekå fibrinogeeni ettå tekija XIII. Tamå on fibrinogeenin ollessa kyseesså fibriinimonomeeri ja tekijån XIII tapauksessa katalyyttisesti vaikuttava transgluta-minaasi (tekijå Xllla).
EP-julkaisussa 0 068 047 kuvataan rikastettua plas-35 mafraktiota, joka soveltuu haavojen sulkemisaineeksi ja 2 sisåltåå fibrinogeenia, fibrinolyysi-inhibiittoria ja trombiinia tai protombiinia vedettomåsså jårjestelmåsså. Tåtå sidonta-ainetta ei voida liuottaa veteen, vaan se voidaan levittaa vain jauheena, xnika on kayton kannalta 5 epakohta. Jos seos liuotetaan veteen, komponentit reagoi-vat keskenåån ja muodostuu hyytelo.
Yksikomponenttiliimojen, joiden liuottimena kayte-tåån vetta, ollessa kyseessa on vaikeaa yhdiståå vaikutta-vat aineet sillå tavalla ja sellaisissa suhteissa, ettei 10 liiman valmistuksen, uudelleenliuottamisen ja kåyttoval-miina pitåmisen aikana tapahdu ennenaikaista ja epåtoivot-tavaa aktivoitumista ja ettå liimauskohtaan levittSmisen jålkeen toisaalta saavutetaan tyydyttåvå lujuus suhteelli-sen nopeasti.
15 Yllattavåsti on loydetty edellytykset, jotka mah- dollistavat fysiologisessa ympåristossa helposti kasitel-tavån yksikomponenttiliiman toistettavissa olevan valmis-tuksen.
Edellytyksenå tållaisen yksikomponenttiliiman val-20 mistukselle ja kåyttokelpoisuudelle ovat optimaalisesti toistensa suhteen saadetyt fibrinogeenin, plasmiini-inhi-biittorin, tekijån XIII, protrombiinikonsentraatin, trom-biini-inhibiittorin ja kalsiumionien pitoisuudet. Tama koskee erityisesti trombiini-inhibiittorina toimivaa an-25 titrombiini-III:a ja kalsiumioneja, silla kalsiumionit ovat vålttåmattomiå hyytymistekijoiden aktivoimiseksi. Suuret pitoisuudet nopeuttavat trombiinin muodostusta, pienet hidastavat sita. Siksi kalsiumionien optimaalinen pitoisuus on valttamåtonta. Koska tallaisilla pitoisuuk-30 silla ei voida estaå trombiinin muodostumista, on yhdista-minen trombiini-inhibiittoriin, edullisesti antitrombiini-lllreen tarkoituksenmukaista. TShMn on syynS se, etta liiman valmistuksen yhteydesså taytyy estaa trombiinin muo-dostuminen ja toisaalta liiman tulee muodostaa nopeasti 35 luja hyytelo, kun liiman joutuessa kosketukseen haavan l! 90826 3 pintojen kanssa aiheutetaan hyytyminen, ts fibriinikalvon muodostuminen. Seurauksena on se, ettei voida ajatella trombiinia sisaltavån yksikomponenttiliiman valmistusta ja kåyttoå vesiliuoksessa, ja myos se, etta myos protrombii-5 nia voidaan kåyttåå vain sellaisissa olosuhteissa, jotka eståvat aktivoitumisen trombiiniksi valmistuksen ja kåyton esivalmistelujen aikana. Tahån kuuluu tiettyjen trombiini-inhibiittorin ja kalsiumionien pitoisuuksien saato.
Keksinto koskee siten menetelmaå kudosliiman val-10 mistamiseksi, joka sisaltaa vesiliuoksessa fibrinogeenia, tekijaa XIII, trombiiniinhibiittoria, protrombiinitekijoi-tå, kalsiumioneja ja mahdollisesti plasmiini-inhibiittoria ja menetelmålle on tunnusomaista, etta mahdollisesti pas-toroituun ja mahdollisesti suodattamalla steriloituun iso-15 toniseen vesiliuokseen, jonka pH on 7,5 ja joka sisaltaa vahintaan 16 g/1 ihmisfibrinogeenia, 2 gramroa-atomia kal-siumia/1 mol fibrinogeenia ja 1 - 6 g/1 L-arginiinimono-hydrokloridia, lisataan sen verran mahdollisesti pastoroi-tua liuosta, joka sisaltaa ihmisen tekijaa XIII, ihmisal-20 bumiinia, protrombiinikonsentraattia, antitrombiini III:a ja aprotiniinia, seka mahdollisesti Na-glutaminaattia ja isoleusiinia, etta kylmakuivattu liuos sisaltaa sekoitet-tuna takaisin l/4:aan tayttotilavuudesta seuraavia aineita seuraavina pitoisuuksina: 25 65 - 115 mg/ml ihmisfibrinogeenia, 40 - 80 yksikkoa/ml tekijåå XIII, 4-40 mg/ml ihmisalbumiinia, 1-50 kansainvalistå yksikkoa/ml PPSBrta (protrombiinite-kijoita) laskettuna tekijan II (protrombiinin) mukaan, 30 0,01 - 50 kansainvålista yksikkoa antitrombiini III:a, ja mahdollisesti 1-10 000 kallikreiini-inaktivaattoriyksikkoå/ml aprotiniinia ja 0 - 20 g/1 Na-glutaminaattia ja 35 0-20 g/1 isoleusiinia.
4
Oli yllåttåvåå, etta fibrinogeenista yhdesså pro-trombiinin kanssa voidaan valmistaa niin kutsuttu hyperko-aguloituva liuos, joka sisåltåå lisåksi viela kalsiumione-ja ja antitrombiini-III: a ja jota voidaan kåyttåå kudos-5 liimana.
US-patenttijulkaisuissa 4 414 976 ja 4 377 572 on kuvattu kudosliimoja. Nåiden julkaisujen patenttivaatimuk-sissa 1 esitetyn kudosliiman ei kuitenkaan voida odottaa johtavan fibriinin muodostumiseen ja silloittumiseen nolo peudella, joka on tarpeen haavan hoitamiseksi. Tåmån saa-vuttamiseksi tåytyy kåyttåå trombiinia, xnieluiten yhdis-telmanå CaCl2:n kanssa. Kuten tåma keksinto osoittaa, trom-biinin sijasta sopii kaytettåvaksi protrombiini. Protrom-biini ei kuitenkaan ole edella mainituissa patenttijul-15 kaisuissa kuvatun kudosliiman aineosa, eikå sita myoskaan voi muodostua kudosliimaan kåytettaessa kylmasaostettua tuotetta, koska julkaisuissa kuvatulla puskurikasittelyllS poistetaan kaikki kylmassa liukenevat proteiinit, joihin myos protrombiini kuuluu.
20 Keksinnon mukaisesti valmistettu liima voidaan saattaa kiinteåån muotoon, esimerkiksi kylmåkuivata, ja sekoittaa takaisin veteen. Se voi sisaltaa kaikki vaikut-tavat aineet pastoroidussa muodossa ja on siten vapaa he-patiivin ja HTLV-III:n tartuttamisvaarasta.
25 Vaikuttavien aineiden, fibrinogeenin, plasmiiniin- hibiittorin, tekijan XIII, protrombiinitekijoiden, kal-siumionien ja antitrombiini-III:n, sekoitussuhde on sel-lainen, ettei tapahdu ennenaikaista aktivoitumista, mutta seos hyytyy spontaanisti ja muodostaa fibriinia joutues-30 saan kosketukseen haavan pintojen kanssa.
Aika, jonka kuluessa tama tapahtuu, vastaa kliini-siå vaatimuksia. Keksinnon mukaisesti valmistettu yksikom-ponenttiliima ei eroa vaikutukseltaan tunnetuista kaksi-komponenttijårjestelmistå.
I; 90826 5 Nåmå liiman vaikuttavat aineet sekoitetaan si 11a tavalla, ettå kayttoliuoksessa vallitseva fibrinogeenipi-toisuus on 70 - 90 mg/ml ja protrombiinitekijoiden pitoi-suus 10 - 30 yksikkoå/ml, laskettuna tekijån II mukaan.
5 Kalsiumionien, jotka ovat liimassa osittain sitoutuneina proteiiniin, pitoisuuden tulee olla 0,5-1 mmol/1 kayttoliuoksessa. Trombiini-inhibiittorina, joka voi olla esi-merkiksi antitrombiini-III, hirudiini tai hepariini, kay-tetaan edullisesti antitrombiini-III:a pitoisuutena 0,1 -10 1 yksikkoa/ml kudosliimaa; tallaisena pitoisuutena se es- taa edella mainittujen protrombiinitekija- ja kalsiumioni-pitoisuuksien vallitessa ennenaikaisen fibriinin muodostu-misen. Toisaalta tåta voidaan kuitenkin edistaa tarpeen vaatiessa. Tålloin kylmakuivattu liima voidaan liuottaa 15 siten, etta kalsiumionien loppupitoisuus on suurempi kuin 0,5 - 1 mmol/1. Tama vaatii kuitenkin nopeaa kayttoa uu-delleensekoituksen jalkeen.
Liiman valmistamiseksi saatetaan vaikuttavat aineet ensin mahdollisimman aktiiviseen ja mahdollisesti pasto-20 roituun liukenevaan muotoon. Fibrinogeenipitoisuuden tuli-si olla mahdollisimman suuri, silla liiman lujuus paranee pitoisuuden kasvaessa. Fibrinogeeni voidaan valmistaa ja pastoroida esimerkiksi EP-julkaisun 0 103 196 mukaisesti ja tehda liukoisuudeltaan halutunlaiseksi EP-julkaisun 25 0 085 923 mukaisesti lisååmållå urea- tai guanidiiniryhmiå sisaltavåa yhdistettå. Tekija XIII voidaan pastoroida EP-julkaisun 0 018 561 ja protrombiinitekijat EP-julkaisun 0 056 629 mukaisesti.
Keksinnon mukaisesti valmistetun edullisen liiman 30 vaikuttavat aineet koostuvat periaatteessa mahdollisimman suurena pitoisuutena esiintyvåstå ihmisfibrinogeenista, johon on lisatty tekijaa XII ja protrombiiniryhmån teki-j6itS (tekijoitå II, VII, IX ja X) , kalsiumioneja seka antitrombiinilll:a. Kudosliima sisåltåa lisaksi inhibiit-35 toria, joka eståa plasminogeeniaktivaattoreita ja/tai 6 plasmiinia ja suojaa siten muodostunutta fibriinia plas-miinin aiheuttamalta hajoamiselta. Tåmå inhibiittori voi esiintya sitomiseen valitun fibrinogeenin mukana tulevana aineena, mutta lisataan edullisesti liimaan aprotiniinin 5 muodossa. Uudelleenliuottamisen helpottamiseksi kylmåkui-vauksen jalkeen kudosliima voi sisåltåå albumiinia ja/tai muita aineita, jotka sisåltåvåt urea- tai guanidiiniryh-mån, samoin kuin mahdollisesti aminohappoa, jossa on hyd-rofobinen sivuketju, tai vesiliukoista rasvahappoa seka 10 lisaksi hepariinia.
Kudosliiman valmistuksessa tulee edullisesti kysee-seen puhdistettu fibrinogeeni, joka jo sisaltaå tekijåå XIII. Sen lisåksi soveltuu kuitenkin myos kylmasaostus-tuote, jossa kokemuksen mukaan esiintyy tekijån XIII li-15 såksi myos alfa2-antiplasmiinia ja ihmisalbumiinia. Vaiku- tukseltaan vertailukelpoinen liima voidaan kuitenkin val-mistaa myos sekoittamalla yksittåisistå komponenteista, ts ihmisfibrinogeenista, tekijåstå XIII (plasmasta tai istu-kasta), plasmiini-inhibiittoreista, protrombiinitekijoistå 20 (tekijoistå II, VII, IX ja X), albumiinista, antitrombii-ni-III:sta ja kalsiumioneista, urea- tai guanidiiniryhmån sisåltavåstå yhdisteestå tai hydrofobisen sivuketjun si-saltavastå aminohaposta tai vesiliukoisesta rasvahaposta.
Liiman vaikuttavien aineiden seos on edullisesti 25 kiinteåssa muodossa, edullisesti kylmåkuivattuna tuottee- na.
Edullisesti sisaltaå kudosliima seuraavat mååråt mahdollisesti pastoroituja vaikuttavia aineita millilitraa kohden kåyttoliuosta: 70 - 90 mg, hyvin puhdasta ihmisfi-30 brinogeenia; 40 - 80 yksikkoå tekijåå XIII; 10 - 30 kan-sainvålistå yksikkoå PPSB:tå (protrombiinitekijoitå) las-kettuna tekijå II:n (protrombiinin) mukaan; l - 10 000 kallikreiini-inaktivaattori yksikkoå aprotiniinia; 0,1-1 kansainvålistå yksikkdå antitrombiini-III:a; 0-5 USP-35 yksikkoå hepariinia ja 0,1 - 5, edullisesti 0,5-1 mmol/1 kalsiumioneja, edullisesti kalsiumkloridina.
li 90826 7
Liima voi sisaltaa stabilisaattorina ja liukenemis-ta ediståvHna aineena esimerkiksi glutaminaattia, L-iso-leusiinia, L-arginiinia tai ihmisalbumiinia.
Kudosliiman kiinteiden vaikuttavien aineiden seos 5 voidaan liuottaa lyhyessa ajassa lampotilassa 20 °C veteen tai kalsiumioneja sisåltavåan liuottimeen. Liima kehittåa tyydyttavån lyhyessa ajassa suuren tarttumislujuuden, kun se levitetaan yhdistettavalle tai liimattavalle kudoksel-le, ilman etta tarvitaan trombiinia toisena komponenttina.
10 Tåsta syysta liima voidaan levittaå nestemåisesså muodossa yhdellå suihkutuksella, niin ettå valmistus ja kåytto on yksinkertaista. Liima on hyvin siedettya ja re-sorboituu tåydellisesti. Tåmå yksikomponenttiliima ei eroa liimausajan eika repaisylujuuden suhteen kaksikomponentti-15 liimasta, kuten havaittiin liimauskokeissa, jotka tehtiin rotannahan pistohaavaa mallina kåyttåen, ja kiinnitettåes-sa pienia suoliyhdysaukkoja siassa. Valitsemalla kylma-kuivattujen vaikuttavien aineiden liuottimelle optimaali-nen kalsiumionipitoisuus voidaan kiinnittymislujuutta pa-20 rantaa edelleen.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista tata keksintoa.
Esimerkki 1
Kudosliiman (500 ml) valmistamiseksi liuotettiin 25 580 g pastoroitua, hyvin puhdistettua ihmisfibrinogeenia, joka sisalsi 2 kalsiumionia molekyylia kohden ja valmis-tettiin EP-julkaisun 0 103 196 mukaisesti, 580 ml:aan pus-kuria (pH 7,5, dialyysipuskuri), jonka koostumus oli seu-raava: 30 0,05 mol/1 NaCl, 0,005 mol/1 trinatriumsitraattia ja 0,3 g/100 ml L-arginiinimonohydrokloridia.
Siten saatua fibrinogeeniliuosta dialysoitiin kah-desti 16 tuntia ja kerran 8 tuntia kulloinkin 36 l:aa vas-35 taan koostumukseltaan samanlaista puskuria lampotilassa 8 4 °C. Fibrinogeeniliuoksen tilavUus oli dialysoinnin jål-keen 1,53 1. Sitten liuosta sentrifugoitiin 20 min kiihdy-vyydella 8000 x g. Liuoksen optinen tiheys aallonpituudel-la 280 mm mitattuna oli 47. Tama liuos laimennettiin edel-5 la mainitulla puskurilla, -johon oli lisåtty liiman muita komponentteja (katso jaljempana), optiseen tiheyteen (280 nm) 35-37, ts ihmisfibrinogeenipitoisuuteen noin 20 g/1.
Tarkemmin kuvattuna meneteltiin talloin seuraavas-ti: Dialysoitu ja sentrifugoitu ihmisfibrinogeeniliuos 10 (1,53 1) suodatettiin lampotilassa 35 - 37 °C peråkkain suodattimien låpi, joiden huokoskoko oli 0,65 ja 0,2 /um. Saatuun steriiliin fibrinogeeniliuokseen lisåttiin 117,5 ml pastoroitua tekija XIII-konsentraattia, joka sisålsi 350 yksikkoå tekijåå XIII/ml fysiologista suolaliuosta, 15 suodattimen låpi, jonka huokoskoko oli 0,2 μιη.
Sitten lisåttiin 515 000 KIY (kallikreiini-inakti-vaattori yksikkoå) aprotiniinia, 5,13 g Na-glutaminaattia, 33,9 ml liuosta, joka sisålsi 20 g/100 ml ihmisalbumiinia, 6,78 g isoleusiinia ja 10 000 yksikkoå pastoroitua PPSB-20 konsentraattia (protrombiinitekijåkonsentraattia, aktii- visuusyksikkojen måårå laskettu tekijån II mukaan), 100 yksikkoå antitrombiini-III (pastoroitua) ja 3,1 ml 0,1 M CaCl2-liuosta.
Sen jålkeen såådettiin tilavuus 407,5 ml:ksi dia-25 lyysipuskurilla. Tama liuos suodatettiin (suodattimen huo koskoko 0,2 μιη) tekijåå XIII sisåltåvåån fibrinogeeniliuokseen. Saatiin noin 2055 ml liuosta, jonka pH oli 7,5 ja koostumus seuraava:
Ihmisfibrinogeenia 2,0 g/100 ml 30 Ihmisalbumiinia 0,33 g/100 ml
Arginiinia 0,3 g/100 ml
Na-glutaminaattia 2,5 g/1
Isoleusiinia 3,3 g/1
Tekijåå XIII 20 000 yksikkoå/1 35 Aprotiniinia 250 000 KIY/1 l! 90826 9
Protrombiinia 5 000 yksikkoå/1 (las- kettuna tekijånå II)
Antitroxnbiini III 50 yksikkoå/1
NaCl 0,05 mol/1 5 Trinatriumsitraattia 0,005 mol/1
Kalsiumkloridia 0,15 mmol/1
Steriili liuos jaettiin 4 ml:n annoksiksi ja kyl-måkuivattiin. Saatiin våriton, nopeasti liukeneva kylmå-kuivattu tuote.
10 Kudosliimana kayttoå vårten liuotettiin yksi annos 1 ml:aan liuotinta.
Esimerkki 2
Kudosliiman (125 ml) valmistamiseksi liuotettiin 100 g pastoroitua, hyvin puhdistettua ihmisfibrinogeeni-15 fraktiota, joka saatiin EP-julkaisun 0 103 196 mukaisesti, 112 ml:aan dialyysipuskuria ja dialysoitiin kolmesti 10 l:aa vastaa samaa puskuria kuin esimerkisså 1. Konsentroi-dun fibrinogeeniliuoksen tilavuus oli dialyysin jalkeen 269 ml. Sita sentrifugoitiin 20 min kiihtyvyydellå 8000 x 20 g. Liuoksen optinen tiheys aallonpituudella 280 nm oli 69,2. Liuos laimennettiin puskurilla, jonka koostumus vas-tasi dialyysipuskuria ja joka sisalsi kaikki muut liiman aineosat, silla tavalla, etta saavutettiin optinen tiheys (aallonpituudella 280 nm) 35 - 37 fibrinogeenin mukaan mi-25 tattuna.
Talloin meneteltiin seuraavasti: 127 ml:aan puskuria lisattiin 8,2 ml ihmisalbu-miiniliuosta, joka sisalsi 20 g ihmisalbumiinia/100 ml liuosta, 6 ml aprotiniiniliuosta (125 000 KIY) ja 50 ml 30 protrombiinikonsentraattia, joka sisålsi 2 500 yksikkoå tekijåå II ja 25 yksikkoå antitrombiini III. Tåhån liuok-seen liuotettiin 1,65 g L-isoleusiinia ja 1,25 g Na-glu-taminaattia, ja lisåttiin sitten 40 ml tekijå XIII-kon-sentraattia, joka sisålsi 10 000 yksikkoå tekijåå XIII, 35 sekoitettiin homogeeniseksi ja såådettiin liuoksen pH ar- voon 7,5.
10
Sen jålkeen tamå liuos sekoitettiin homogeeniseksi seokseksi yllM kuvatun fibrinogeeniliuoksen ja 0,1 M CaCl2-liuoksen (0,75 ml) kanssa, ja steriloitiin suodattamalla låmpotilassa 35 - 37 °C suodattlmen lapi, jonka huokoskoko 5 oli 0,2 μπι. Saatiin noin 500 ml steriilia liuosta, jonka koostumus oli esimerkin l mukainen. Tama liuos jaettiin 4 ml:n annoksiksi ja kylmakuivattiin. Saatiin variton, no-peasti liukeneva kylmåkuivattu tuote.
Kudosliimana kåyttoa vårten annos sekoitetaan 1 10 ml:aan liuotinta.
II
Claims (1)
- 90826 Patentt ivaat imus Menetelmå kudosliiman valmistamiseksi, t u n -n e t t u siita, etta mahdollisesti pastoroituun ja mah-5 dollisesti suodattamalla steriloituun isotoniseen vesili-uokseen, jonka pH on 7,5 ja joka sisåltåå vahintaan 16 g/1 ihmisfibrinogeenia, 2 gramma-atomia kalsiumia/1 mol fib-rinogeenia ja 1 - 6 g/1 L-arginiinimonohydrokloridia, li-satåan sen verran mahdollisesti pastoroitua liuosta, joka 10 sisåltåa ihmisen tekijåa XIII, ihmisalbumiinia, protrom-biinikonsentraattia, antitrombiini III:a ja aprotiniinia, seka mahdollisesti Na-glutaminaattia ja isoleusiinia, etta kylmakuivattu liuos sisåltåa sekoitettuna takaisin l/4:aan tåyttotilavuudesta seuraavia aineita seuraavina pitoisuuk-15 sina: 65 - 115 mg/ml ihmisfibrinogeenia, 40 - 80 yksikkoå/ml tekijåå XIII, 4-40 mg/ml ihmisalbumiinia, 1-50 kansainvålistå yksikkoå/ml PPSB:tå (protrombiinite-20 kijoitå) laskettuna tekijån II (protrombiinin) mukaan, 0,01 - 50 kansainvålistå yksikkoå antitrombiini III:a, ja mahdollisesti 1-10 000 kallikreiini-inaktivaattoriyksikkoå/ml aprotiniinia ja 25 0 - 20 g/1 Na-glutaminaattia ja 0-20 g/1 isoleusiinia. Forfarande for framstållning av ett våvnadslim, kånnetecknat darav, att till en eventuellt 5 pastorisedad och eventuellt genom filtrering steriliserad isotonisk vattenlosning med pH 7,5 och innehållande åt-minstone 16 g/1 humanfibrinogen, 2 grammatom kalcium / 1 mol fibrinogen och 1 - 6 g/1 L-argininmonohydroklorid, tillsåtts en eventuellt pastoriserad losning, som innehål-10 ler human faktor XIII, humanalbumin, protrombinkoncentrat, antitrombin III och aprotinin, samt eventuellt Na-glutami-nat och isoleucin i en sådan mångd, att den lyofiliserade losningen efter rekonstitution till 1/4 av påfyllningsvo-lymen innehåller foljande åmnen i foljande koncentratio-15 ner: 65 - 115 mg/ml humanfibrinogen, 40 - 80 enheter/ml faktor XIII, 4-40 mg/ml humanalbumin, 1-50 internationella enheter/ml PPSB (protrombinfak-20 torer) beråknat på faktor II (protrombin), 0,01 - 50 internationella enheter antitrombin III, och eventuellt 1-10 000 kallikreininaktivatorenheter/ml aprotinin och 0 - 20 g/1 Na-glutaminat och 25 0-20 g/1 isoleucin. i.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863622642 DE3622642A1 (de) | 1986-07-05 | 1986-07-05 | Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung |
| DE3622642 | 1986-07-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872926A0 FI872926A0 (fi) | 1987-07-02 |
| FI872926L FI872926L (fi) | 1988-01-06 |
| FI90826B FI90826B (fi) | 1993-12-31 |
| FI90826C true FI90826C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=6304482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872926A FI90826C (fi) | 1986-07-05 | 1987-07-02 | Menetelmä kudosliiman valmistamiseksi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5407671A (fi) |
| EP (1) | EP0253198B2 (fi) |
| JP (1) | JP2511462B2 (fi) |
| AT (1) | ATE56883T1 (fi) |
| AU (1) | AU610504B2 (fi) |
| CA (1) | CA1321138C (fi) |
| DE (2) | DE3622642A1 (fi) |
| DK (1) | DK174332B1 (fi) |
| ES (1) | ES2018502T5 (fi) |
| FI (1) | FI90826C (fi) |
| GR (2) | GR3001226T3 (fi) |
| PT (1) | PT85242B (fi) |
Families Citing this family (95)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK475386D0 (da) * | 1986-10-03 | 1986-10-03 | Weis Fogh Ulla Sivertsen | Fremgangsmaade og apparat til fremstilling af biologiske stoffer |
| JPH01216939A (ja) * | 1988-02-24 | 1989-08-30 | Hoechst Japan Kk | 末熟児頭蓋内出血阻止剤 |
| AT397203B (de) * | 1988-05-31 | 1994-02-25 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff |
| US5167960A (en) * | 1988-08-03 | 1992-12-01 | New England Deaconess Hospital Corporation | Hirudin-coated biocompatible substance |
| FR2650508A1 (fr) * | 1989-08-01 | 1991-02-08 | Fondation Nale Transfusion San | Colle pasteurisee pour reunir des tissus humain ou animal |
| US5318524A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-07 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery kit |
| US5219328A (en) * | 1990-01-03 | 1993-06-15 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery method |
| US7208179B1 (en) | 1990-11-27 | 2007-04-24 | The American National Red Cross | Methods for treating disease and forming a supplemented fibrin matrix |
| US6197325B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| US6559119B1 (en) | 1990-11-27 | 2003-05-06 | Loyola University Of Chicago | Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material |
| US6117425A (en) | 1990-11-27 | 2000-09-12 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use |
| US6054122A (en) | 1990-11-27 | 2000-04-25 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| US6613324B1 (en) * | 1991-02-28 | 2003-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Adhesive for the gluing of biological tissues |
| US5792835A (en) * | 1991-09-05 | 1998-08-11 | Baxter International Inc. | Method of preparing a topical fibrinogen complex |
| WO1993005822A1 (en) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Octapharma Ag | Tissue glue prepared by using cryoprecipitate |
| EP0534178B1 (en) * | 1991-09-27 | 2001-04-18 | Omrix Biopharmaceuticals S.A. | Improved tissue glue prepared by using cryoprecipitate |
| DE4202667C1 (fi) * | 1992-01-29 | 1993-05-13 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg, De | |
| CN1091315A (zh) * | 1992-10-08 | 1994-08-31 | E·R·斯奎布父子公司 | 血纤维蛋白封闭剂组合物及其使用方法 |
| US5395923A (en) * | 1993-02-23 | 1995-03-07 | Haemacure-Biotech, Inc. | Process for the obtention of a biological adhesive made of concentrated coagulation factors by "salting-out" |
| US5585007A (en) | 1994-12-07 | 1996-12-17 | Plasmaseal Corporation | Plasma concentrate and tissue sealant methods and apparatuses for making concentrated plasma and/or tissue sealant |
| DE19521324C1 (de) * | 1995-06-12 | 1996-10-31 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff und Verwendung desselben als Hämostyptikum |
| US5702715A (en) * | 1995-10-27 | 1997-12-30 | Drying Technology | Reinforced biological sealants |
| EP0885020A1 (en) * | 1996-02-20 | 1998-12-23 | Cohesion Corporation | Tissue sealant compositions and methods of use thereof |
| DE19607239A1 (de) * | 1996-02-27 | 1997-08-28 | Behringwerke Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Hirudin und Verfahren zu deren Herstellung |
| JP2002514960A (ja) | 1997-06-18 | 2002-05-21 | コヘージョン テクノロジーズ，インコーポレイテッド | トロンビンおよびミクロフィブリルコラーゲンを含む組成物、ならびにその調製および使用の方法 |
| AT406120B (de) * | 1997-08-28 | 2000-02-25 | Immuno Ag | Gewebekleber |
| US6762336B1 (en) | 1998-01-19 | 2004-07-13 | The American National Red Cross | Hemostatic sandwich bandage |
| DE19851334C2 (de) * | 1998-11-06 | 2000-09-28 | Aventis Behring Gmbh | Flexible Wundauflage auf Fibrinbasis und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6310036B1 (en) | 1999-01-09 | 2001-10-30 | Last Chance Tissue Adhesives Corporation | High strength, Bio-compatible tissue adhesive and methods for treating vigorously bleeding surfaces |
| WO2000043035A1 (en) * | 1999-01-19 | 2000-07-27 | Nissho Corporation | Amino acid-containing albumin preparations |
| AT500670A1 (de) * | 1999-05-19 | 2006-02-15 | Bio & Bio Licensing Sa | Arzneimittel zur lokalen anwendung |
| US6463335B1 (en) | 1999-10-04 | 2002-10-08 | Medtronic, Inc. | Temporary medical electrical lead having electrode mounting pad with biodegradable adhesive |
| DE10204405A1 (de) * | 2002-02-04 | 2003-08-21 | Surface Care Gmbh | Plasmagel |
| US20030224994A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-12-04 | Newton Colin John | Storage stable liquid sealer protein complex |
| US7992725B2 (en) | 2002-05-03 | 2011-08-09 | Biomet Biologics, Llc | Buoy suspension fractionation system |
| US7832566B2 (en) | 2002-05-24 | 2010-11-16 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for separating and concentrating a component from a multi-component material including macroparticles |
| US7374678B2 (en) | 2002-05-24 | 2008-05-20 | Biomet Biologics, Inc. | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
| US20030205538A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-11-06 | Randel Dorian | Methods and apparatus for isolating platelets from blood |
| US20060278588A1 (en) | 2002-05-24 | 2006-12-14 | Woodell-May Jennifer E | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
| US7845499B2 (en) | 2002-05-24 | 2010-12-07 | Biomet Biologics, Llc | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
| DE10392686T5 (de) | 2002-05-24 | 2005-07-07 | Biomet Mfg. Corp., Warsaw | Vorrichtung und Verfahren zum Trennen und Konzentrieren von Flüssigkeiten, welche mehrere Komponenten enthalten |
| DE10261126A1 (de) | 2002-08-13 | 2004-03-04 | Aventis Behring Gmbh | Lagerungsstabile, flüssige Fibrinogen-Formulierung |
| JP4777650B2 (ja) | 2002-09-10 | 2011-09-21 | アメリカン ナショナル レッド クロス | 止血用包帯 |
| US20040243044A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Penegor Stephen A. | Hemostatic wound dressing |
| FR2857267B1 (fr) * | 2003-07-09 | 2006-03-10 | Lab Francais Du Fractionnement | Formulation stabilisante et solubilisante pour les proteines cryoprecipitables. |
| US20050075729A1 (en) | 2003-10-06 | 2005-04-07 | Nguyen Tuoc Tan | Minimally invasive valve replacement system |
| EP3821852A3 (en) | 2003-10-06 | 2021-09-22 | Medtronic 3F Therapeutics, Inc. | Minimally invasive valve replacement system |
| JP2005239613A (ja) * | 2004-02-25 | 2005-09-08 | Asahi Kasei Medical Co Ltd | フィブリノーゲン組成液及びその製法 |
| KR100624013B1 (ko) * | 2004-06-25 | 2006-09-19 | 주식회사 녹십자홀딩스 | 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제 |
| ES2221817B1 (es) | 2004-07-26 | 2005-10-01 | Probitas Pharma, S.A. | "soluciones de albumina humana terapeutica con baja actividad del activador de precalicreina (pka) y procedimiento de obtencion de las mismas". |
| WO2006086201A2 (en) | 2005-02-07 | 2006-08-17 | Hanuman Llc | Platelet rich plasma concentrate apparatus and method |
| US7866485B2 (en) | 2005-02-07 | 2011-01-11 | Hanuman, Llc | Apparatus and method for preparing platelet rich plasma and concentrates thereof |
| US7824559B2 (en) | 2005-02-07 | 2010-11-02 | Hanumann, LLC | Apparatus and method for preparing platelet rich plasma and concentrates thereof |
| FR2894831B1 (fr) * | 2005-12-16 | 2008-02-15 | Lab Francais Du Fractionnement | Colle biologique exempte de thrombine et son utilisation comme medicament. |
| US20070248653A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-25 | Cochrum Kent C | Hemostatic compositions and methods for controlling bleeding |
| US8567609B2 (en) | 2006-05-25 | 2013-10-29 | Biomet Biologics, Llc | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
| WO2008019129A2 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Solid dressing for treating wounded tissue |
| CA2682173C (en) | 2007-03-22 | 2015-10-27 | Shinichi Miyagawa | Solid fibrinogen preparation |
| US8328024B2 (en) | 2007-04-12 | 2012-12-11 | Hanuman, Llc | Buoy suspension fractionation system |
| JP5479319B2 (ja) | 2007-04-12 | 2014-04-23 | バイオメット・バイオロジックス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | ブイ式懸濁液分画システム |
| WO2009020612A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Methods and dressing for sealing internal injuries |
| PL2259774T3 (pl) | 2008-02-27 | 2013-04-30 | Biomet Biologics Llc | Sposoby i kompozycje dla wprowadzania antagonisty receptora interleukiny-1 |
| US8337711B2 (en) | 2008-02-29 | 2012-12-25 | Biomet Biologics, Llc | System and process for separating a material |
| US8012077B2 (en) | 2008-05-23 | 2011-09-06 | Biomet Biologics, Llc | Blood separating device |
| JP2010069031A (ja) * | 2008-09-19 | 2010-04-02 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | シート状フィブリン糊接着剤 |
| US8187475B2 (en) | 2009-03-06 | 2012-05-29 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for producing autologous thrombin |
| US8313954B2 (en) | 2009-04-03 | 2012-11-20 | Biomet Biologics, Llc | All-in-one means of separating blood components |
| US9433700B2 (en) | 2009-04-27 | 2016-09-06 | Medibeacon Inc. | Tissue sealant compositions, vascular closure devices, and uses thereof |
| US9011800B2 (en) | 2009-07-16 | 2015-04-21 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for separating biological materials |
| US8591391B2 (en) | 2010-04-12 | 2013-11-26 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for separating a material |
| EP2575775B1 (en) * | 2010-06-01 | 2018-04-04 | Baxter International Inc. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
| US20130202656A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Dynasil Biomedical Corporation | Systems and kits for the fabrication of tissue patches |
| US9642956B2 (en) | 2012-08-27 | 2017-05-09 | Biomet Biologics, Llc | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
| US10016527B2 (en) | 2012-10-23 | 2018-07-10 | Orthovita, Inc. | Materials and methods for repair of cartilage defects |
| US9950035B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-24 | Biomet Biologics, Llc | Methods and non-immunogenic compositions for treating inflammatory disorders |
| US10208095B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-19 | Biomet Manufacturing, Llc | Methods for making cytokine compositions from tissues using non-centrifugal methods |
| US20140271589A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of collagen defects using protein solutions |
| US10143725B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-04 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of pain using protein solutions |
| US9895418B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-02-20 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of peripheral vascular disease using protein solutions |
| IL230151A0 (en) | 2013-12-24 | 2014-09-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | One-component fibrin glue containing a polymerization inhibitor |
| IL230150A0 (en) | 2013-12-24 | 2014-09-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | One-component fibrin glue containing zymogens |
| IL231230A0 (en) | 2014-02-27 | 2014-08-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Fibrinogen preparation |
| IL231792A0 (en) | 2014-03-27 | 2014-08-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Device and method for the preparation and administration of one-component fibrin glue |
| JP6810052B2 (ja) | 2015-03-27 | 2021-01-06 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | フィブリン組成物、方法及び創傷物品 |
| US9713810B2 (en) | 2015-03-30 | 2017-07-25 | Biomet Biologics, Llc | Cell washing plunger using centrifugal force |
| US9757721B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-09-12 | Biomet Biologics, Llc | Cell washing plunger using centrifugal force |
| US9540548B1 (en) | 2015-08-07 | 2017-01-10 | Xcede Technologies, Inc. | Adhesive compositions and related methods |
| US9833538B2 (en) | 2015-08-07 | 2017-12-05 | Xcede Technologies, Inc. | Adhesive compositions and related methods |
| EP3331577A4 (en) | 2015-08-07 | 2019-07-17 | Xcede Technologies, Inc. | ADHESIVE COMPOSITIONS AND ASSOCIATED METHODS |
| US20170128617A1 (en) * | 2015-11-11 | 2017-05-11 | Ethicon, Inc. | Sealant formulation and uses thereof |
| US12090247B2 (en) | 2016-09-12 | 2024-09-17 | Alexander Plotkin | Water-soluble sealant composition and its preparation |
| IL247786B (en) | 2016-09-12 | 2019-08-29 | Plotkin Alexander | Covers the wound with a hemostatic action and method and creates it |
| US11827754B2 (en) | 2016-10-05 | 2023-11-28 | 3M Innovative Properties Company | Fibrin composition comprising carrier material, method and wound articles |
| WO2018067622A1 (en) | 2016-10-05 | 2018-04-12 | 3M Innovative Properties Company | Fibrinogen composition, method and wound articles |
| US11744880B2 (en) | 2017-02-09 | 2023-09-05 | Csl Behring Gmbh | Blood coagulation factor replacement product for use in the treatment or prophylaxis of bleedings |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5558163A (en) * | 1978-10-24 | 1980-04-30 | Unitika Ltd | Material for treating wounded portion |
| AT359652B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| AT359653B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| DE2916711A1 (de) * | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2472390A1 (fr) * | 1979-05-04 | 1981-07-03 | Merieux Inst | Procede de preparation de concentres de complexe prothrombinique hautement purifies, et concentres obtenus |
| JPS56135418A (en) * | 1980-03-27 | 1981-10-22 | Green Cross Corp:The | Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human |
| DE3101752A1 (de) * | 1981-01-21 | 1982-08-26 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | "verfahren zur reinigung der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und/oder x und danach hergestellte praeparationen" |
| DE3105624A1 (de) * | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München | Material zum abdichten und heilen von wunden |
| ATE20824T1 (de) * | 1981-06-25 | 1986-08-15 | Serapharm Gmbh & Co Kg | Angereichertes plasmaderivat zur unterstuetzung von wundverschluss und wundheilung. |
| AT369990B (de) * | 1981-07-28 | 1983-02-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebeklebstoffes |
| JPS5844057A (ja) * | 1981-08-28 | 1983-03-14 | ユニチカ株式会社 | 創傷部治療用材料 |
| DE3203775A1 (de) * | 1982-02-04 | 1983-08-11 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Fibrinogenzubereitung, verfahen zu ihrer herstellungund ihre verwendung |
| DE3230849A1 (de) * | 1982-08-19 | 1984-02-23 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Pasteurisiertes human-fibrinogen (hf) und verfahren zu dessen herstellung |
| JPS5980253A (ja) * | 1982-10-28 | 1984-05-09 | ユニチカ株式会社 | 創傷部治療用材料 |
-
1986
- 1986-07-05 DE DE19863622642 patent/DE3622642A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-06-30 AT AT87109374T patent/ATE56883T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-30 DE DE8787109374T patent/DE3765194D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-30 EP EP87109374A patent/EP0253198B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-30 ES ES87109374T patent/ES2018502T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 FI FI872926A patent/FI90826C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 AU AU75097/87A patent/AU610504B2/en not_active Ceased
- 1987-07-03 CA CA000541231A patent/CA1321138C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 PT PT85242A patent/PT85242B/pt unknown
- 1987-07-03 DK DK198703428A patent/DK174332B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 JP JP62165587A patent/JP2511462B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-12-21 GR GR90401037T patent/GR3001226T3/el unknown
-
1992
- 1992-11-30 US US07/983,613 patent/US5407671A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-20 US US08/326,254 patent/US6500427B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-08-18 GR GR990402067T patent/GR3030989T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0253198A1 (de) | 1988-01-20 |
| ATE56883T1 (de) | 1990-10-15 |
| JP2511462B2 (ja) | 1996-06-26 |
| EP0253198B2 (de) | 1999-06-23 |
| GR3030989T3 (en) | 1999-12-31 |
| ES2018502T5 (es) | 1999-10-01 |
| FI90826B (fi) | 1993-12-31 |
| ES2018502B3 (es) | 1991-04-16 |
| DE3765194D1 (de) | 1990-10-31 |
| AU610504B2 (en) | 1991-05-23 |
| JPS6324951A (ja) | 1988-02-02 |
| US5407671A (en) | 1995-04-18 |
| GR3001226T3 (en) | 1992-07-30 |
| CA1321138C (en) | 1993-08-10 |
| PT85242B (pt) | 1990-03-30 |
| EP0253198B1 (de) | 1990-09-26 |
| DK342887D0 (da) | 1987-07-03 |
| FI872926A0 (fi) | 1987-07-02 |
| FI872926L (fi) | 1988-01-06 |
| AU7509787A (en) | 1988-01-07 |
| DK174332B1 (da) | 2002-12-09 |
| US6500427B1 (en) | 2002-12-31 |
| DK342887A (da) | 1988-01-06 |
| PT85242A (de) | 1987-08-01 |
| DE3622642A1 (de) | 1988-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90826C (fi) | Menetelmä kudosliiman valmistamiseksi | |
| US4650678A (en) | Readily dissolvable lyophilized fibrinogen formulation | |
| AU2003234743B2 (en) | Storage-stable, liquid fibrinogen formulation | |
| JP3367698B2 (ja) | 安定なフィブリノーゲン溶液 | |
| US5883078A (en) | Hemostyptic and tissue adhesive | |
| EP3086817B1 (en) | One component fibrin glue comprising zymogens | |
| KR100858830B1 (ko) | 조직 접합제용의 안정화된 단백질 제제 | |
| CA2682173C (en) | Solid fibrinogen preparation | |
| FR2510408A1 (fr) | Colle pour tissus | |
| AU2006203509A1 (en) | Thrombin preparations and process for their production | |
| US7202065B2 (en) | Stabilized liquid preparation of the protease which activates blood coagulation factor VII, or of its proenzyme | |
| JP2001514050A (ja) | フィブリノーゲンに基づく組織接着剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: CENTEON PHARMA GMBH |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: AVENTIS BEHRING GMBH |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ZLB BEHRING GMBH |
|
| MA | Patent expired |