FI89267B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI89267B FI89267B FI873892A FI873892A FI89267B FI 89267 B FI89267 B FI 89267B FI 873892 A FI873892 A FI 873892A FI 873892 A FI873892 A FI 873892A FI 89267 B FI89267 B FI 89267B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- hydrogen
- mmol
- compound
- Prior art date
Links
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical class C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 abstract description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- -1 for example Chemical group 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKMNWXHVKPVMCW-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-1,3-dihydrothieno[2,3-d]imidazole-2-thione Chemical compound S1C=2NC(=S)NC=2C=C1C1=NCCO1 SKMNWXHVKPVMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- PBDFBZPTRXMFBL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxypyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=NC(CCl)=C1 PBDFBZPTRXMFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPGKBPAXMMBIS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-3h-benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CSC=2NC3=CC=C(C=C3N=2)C=2OCCN=2)=C1C VYPGKBPAXMMBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZWWYYXOPBOPPF-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C1=NCCO1 SZWWYYXOPBOPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOIGMXUXOBFNLU-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)benzimidazole-2-thione Chemical compound C=1C2=NC(=S)N=C2C=CC=1C1=NCCO1 MOIGMXUXOBFNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- XVVKPURRUPCOHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2OCCN=2)=C1 XVVKPURRUPCOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCJDHJOUOJSJGS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.COC1=C(C)C=NC(CCl)=C1C LCJDHJOUOJSJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRKVJDYNPSMHJM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CCl)=C1C SRKVJDYNPSMHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOTUVBKMEBCJEO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)benzimidazol-1-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound O1C(=NCC1)N1C(=NC2=C1C=CC=C2)SCC1=NC=CC=C1 KOTUVBKMEBCJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPUAQDJLPMNKL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-3h-benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(C=C3N=2)C=2OCCN=2)=C1C OFPUAQDJLPMNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKQCJXFWNABFRR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-3h-benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C=2OCCN=2)=C1 SKQCJXFWNABFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMHKRFZCFRFNJS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-chloroethyl)-3-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)NCCCl)=CC=C1Cl JMHKRFZCFRFNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMVJUABCIHELF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-hydroxyethyl)-3-nitrobenzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 PMMVJUABCIHELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIJYDUXAVSRNAQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C2NC(=S)NC2=CC=C1C1=NCCO1 LIJYDUXAVSRNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDENQVWOYNZEIW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-(2-chloroethyl)-4-nitrothiophene-2-carboxamide Chemical compound NC=1SC(C(=O)NCCCl)=CC=1[N+]([O-])=O RDENQVWOYNZEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZKDYXWPDMALDM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-nitrothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)S1 FZKDYXWPDMALDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHPHFQYIWLTXOG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(2-chloroethyl)-4-nitrothiophene-2-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C(C(=O)NCCCl)SC=1Cl PHPHFQYIWLTXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLWWLCIJTTTXRJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(2-hydroxyethyl)-4-nitrothiophene-2-carboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)S1 RLWWLCIJTTTXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPXQSGWOGQPLQO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N=C(S)NC2=C1 YPXQSGWOGQPLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 96-99-1 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- ITJOTGFGJYCEFH-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(C(=O)NCCCl)C=C1)[N+](=O)[O-].O1CCOCC1 Chemical compound ClC1=C(C=C(C(=O)NCCCl)C=C1)[N+](=O)[O-].O1CCOCC1 ITJOTGFGJYCEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQEAOJOEOSCHKF-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)C=1OCCN1)[N+](=O)[O-].O1CCOCC1 Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C=1OCCN1)[N+](=O)[O-].O1CCOCC1 PQEAOJOEOSCHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLOAICWWGADKD-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(S1)C(=O)NCCCl)[N+](=O)[O-].O1CCOCC1 Chemical compound ClC1=C(C=C(S1)C(=O)NCCCl)[N+](=O)[O-].O1CCOCC1 HPLOAICWWGADKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- XDMSJDMFDSZRRK-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=C(S1)C(=O)NCCCl)[N+](=O)[O-].C1=CC=CC=C1 Chemical compound NC1=C(C=C(S1)C(=O)NCCCl)[N+](=O)[O-].C1=CC=CC=C1 XDMSJDMFDSZRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJSOCVLPYJJCJQ-UHFFFAOYSA-N O1C(=NCC1)C1=CC2=C(NC(=N2)CC2=NC=C(C(=C2C)OC)C)S1 Chemical compound O1C(=NCC1)C1=CC2=C(NC(=N2)CC2=NC=C(C(=C2C)OC)C)S1 YJSOCVLPYJJCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLLBKERJKSDLEC-UHFFFAOYSA-N O1C(=NCC1)C1=CC2=C(NC(=N2)CC2=NC=CC=C2)S1 Chemical compound O1C(=NCC1)C1=CC2=C(NC(=N2)CC2=NC=CC=C2)S1 ZLLBKERJKSDLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBXXDQLIBVUDKR-UHFFFAOYSA-N O1C(=NCC1)C1=CC2=C(NC(=N2)CCC2=NC=CC(=C2)OC)S1 Chemical compound O1C(=NCC1)C1=CC2=C(NC(=N2)CCC2=NC=CC(=C2)OC)S1 OBXXDQLIBVUDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTDVCBZGFJLNE-UHFFFAOYSA-N O1C(=NCC1)C1=CC2=C(NC(N2)=S)S1.C(C)#N Chemical compound O1C(=NCC1)C1=CC2=C(NC(N2)=S)S1.C(C)#N HCTDVCBZGFJLNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical class CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- AFLAOXOHBAMFHT-UHFFFAOYSA-M sodium;methoxymethanedithioate Chemical compound [Na+].COC([S-])=S AFLAOXOHBAMFHT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
, 89267
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 4,5-dihydro-oksatsoleja - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 4,5-dihydro-oksatsoleja.
Substituoidut pyridyylisulfinyylibentsimidatsolit ja pyridyyli-sulfinyylitienoimidatsolit, jotka estävät mahahapon erittymistä, ovat tunnettuja, ja niitä on kuvattu esimerkiksi patenttijulkaisuissa EP-A 5129 ja EP-A 201 094. Koska näiden aineiden farmakologista vaikutusprofiilia ei kuitenkaan ole testattu ja koska sen vuoksi ei ole selvää, voidaanko näitä aineita myös todellisuudessa käyttää ihmisten hoidossa, yhä edelleen ole olemassa tarve uusista yhdisteistä, joilla on mahanesteen erittymistä ehkäisevä vaikutus.
Keksinnön kohteena on siis menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 4,5-dihydro-oksatsoleja, joilla on kaava I
h ‘ jossa :A-‘ A on -CH=CH- tai -S-, , R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyy-li, *. . R2 on vety tai alkoksi, ’’·* n on 0 tai 1· Tässä kuvauksessa käytetyllä ilmaisulla "alkyyli” tarkoitetaan . suoraket.juisia tai haarautuneita tyydytettyjä 1-4 hiiliatomi- *- siä hiilivetyryhmiä, kuten esimerkiksi metyyli/ etyyli, propyy- li, isopropyylA butyyli, ter t. butyy 1 i . Ilmaisu "alempi alkoksi" 2 89267 tarkoittaa 1-4 hiiliatomisia hiiIivetyoksiryhmiä, esimerkiksi metoksi, etoksi, propyylioksi, isopropyy1ioksi, butyylioksi, tert .butyyl ioksi .
Eräässä hyvänä pidetyssä kaavan I mukaisten yhdisteen ryhmässä , R3 ja R4 tarkoittavat vetyä tai metyyliä ja R2 on vety tai metoksi .
Toisessa hyvänä pidetyssä yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmässä N tarkoittaa lukua 1.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava II on
H
jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava III on
1 HX
R, · kanssa, jossa X on kloori tai bromi ja R1( R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, kun mukana on vähintään kaksi ekvivalenttia vahvaa emästä, minkä jälkeen b) näin saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n = 0, mahdollisesti saatetaan reagoimaan ekvivalenttimäärien kanssa orgaanista perhappoa tai vetyperoksidia yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi . jossa n on luku 1.
li 3 89267
Menetelmävaiheen a) mukainen reaktio suoritetaan edullisesti siten, että kaavan II ja III mukaiset yhdisteet suspendoidaan inerttiin orgaaniseen liuottimeen, esimerkiksi alhaalla kiehuvaan ai ifaattiseen alkoholiin kuten metanoliin, etanoliin, isopropanoliin ja vastaavaan, parhaiten metanoliin, jolloin tarkoituksenmukaisesti käytetään kaavan II mukaisia yhdisteitä ylimäärä näiden paremman jatkokäsiteltävyyden vuoksi, minkä jälkeen mukaan annetaan tippua huoneen lämpötilassa vähintään 2 ekvivalenttia vahvaa emästä, parhaiten natriumhydroksidia tai kaiiumhydroksidia, liuotettuna pieneen määrään vettä, Lähtöyh-disteistä, liuottimesta ja lämpötilasta riippuen reaktioaika on noin 2-8 tuntia.
Menetelmä vaiheen b) mukaisesti voidaan saada sopivilla hapet-timilla osittain hapettamalla sulfoksidiyhdisteitä, joissa n yleiskaavassa I tarkoittaa lukua 1, lähtemällä menetelmävaiheen a) mukaisesti saaduista sulfidiyhdisteistä, joissa n = 0. Tällaisina hapettimina käytetään parhaiten suurin piirtein ekviva-lenttimäärä orgaanista perhappoa kuten peretikkahappoa, perbent-soehappoa tai m-klooriperbentsoehappoa, reaktiolle inertissä 1iuottimessa, esimerkiksi metyleenikloridissa tai kloroformissa, lämpötiloissa välillä noin -10°C ja -50°C, tai noin ekvivalent-timäärä 30 %:sta vetyperoksidia jääetikassa huoneen lämpötilassa .
. Yleiskaavan I mukaisella yhdisteellä esiintyy tautomeriaa ja ne voivat sen vuoksi olla myös kaikissa kaavan I tautomeerisissa • muodoissa.
Yleiskaavan III mukaiset 1ähtöyhdisteet ovat tunnettuja. Mene-: '-· telmässä yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet voidaan val- mistaa tunnetuista tuotteista sinänsä tunnetulla tavalla. Erityisesti ne voidaan syntetisoida reaktiokaavan I mukaisesti ja .. . esimerkeissä annettujen spesifisten tietojen avulla. Reaktio- kaaviossa annetut kaavojen IV (FLUKA Artikkeli Nro 25450) ja IX (C.D. HURD ja K.L.KREUZ, J.Äm. Chem.Soc. 74/ 2965 (1952) mukai-set lähtöyhdisteet ovat tunnettuja kirjallisuudesta.
4 89267
Reaktiokaavio
jOC
HOOC' IX -
IV
jOC
,_/11°1 ' v j Xl
1 ί X
rVl x/
0 VI
sVOt
v ti A
fY*' o XI
A/ vn Ψ
ryjOC ..—S-AI
W VIII o XII
II
II
5 89267
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne salpaavat (H+ + K+)-ATPaasin ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää ihmis lääketieteessä maha- ja pöhjukassuolihaavojen ja muiden kohonneen mahahapon erittymisen aiheuttamien sairauksien hoitoon tai profylaksiaan. Ne ovat osoittautuneet entsyymitestissä noin 5 kertaa tehokkaimmiksi kuin patenttijulkaisussa EP 5129 hyvänä pidetty aine, omepratsoli.
Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisina preparaatteina, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä seoksena enteraaliseen tai parenteraaliseen appiikointiin sopivan, farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen kantajan, esimerkiksi veden, gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstea-raatin, talkin, kasviöljyjen, polyalkyleeniglykolin, vaseliinin tai vastaavien kanssa. Farmaseuttiset preparaatit voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, 1ääkerakeina, lääkepuikkoina, kapseleina, tai nestemäisessä muodossa esimerkiksi liuoksena, suspensiona tai emulsiona. Mahdollisesti ne ovat steriloituja ja/tai sisältävät apuaineita kuten säi1ytysaineita, stabilointiaineita tai emulgointiai-neita, osmoottisen paineen muuttamiseen tarkoitettuja suoloja . . tai puskureita. Niitä voidaan antaa myös yhdistelmänä muiden " terapeuttisesti arvokkaiden aineiden kanssa.
Esimerkki 1: 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(3,5-dimetyyli-4-metoksi-2- pyridyyli)-metyyli ti o]-lH-bentsimidatsoli (Kaava I: A = CH-CH, R^ ja R3 = CH3, R2 = OCH3, R^ = H, n = 0) 6,00 g (27,4 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyl i)-1 # 3-dihydro-bent simidat soi i-2-tionia (kaava II: A = CH=CH) ja 6,08 g (27,4 mmol) 2-kloorimetyyli-4-metoksi~3,5-dimetyyiipyj-idiini- hydrokl oridia suspendoidaan 120 ml:aan metanolia ja 12 minuutin sisällä lisätään tipoittain 27,8 ml (55,6 mmol) 2N vesipi- 6 89267 toista natriumhydroksidia. Lämpötila nousee tällöin 30°C:een. Sekoitetaan vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan 140 ml:aan vettä. pH tehdään happamaksi arvoon 4,5 lisäämällä jääetikkaa ja uutetaan kolme kertaa 200 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihii1 el 1ä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös hierretään asetonitrii1 in kanssa, kiteet erotetaan imulla ja kuivataan lämpötilassa 50°C/20 mbar. Jatkopuhdistus suoritetaan kiteyttämällä uudelleen asetonista. Saanto: 5,6 g kellertäviä kiteitä (55,5 % teoreettisesta) Sulamispiste: 188 - 190°C (asetoni) Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 4-kloori-N-(2-hydroksi etyyli)-3-nitro-bentsoehappoamidi (reaktiokaavion kaava V) 64,4 g (0,319 mol) 4-kloori-3-nitro-bentsoehappoa sekoitetaan 400 ml:aan tionyy1 ikioridia ja kuumennetaan 3 tuntia refluk-soiden. Tämän jälkeen haihdutetaan ja jäännös liuotetaan noin 300 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia. Tämä liuos lisätään tipoittain 2 tunnin kuluessa -10°C:ssa liuokseen, jossa on 40,9 g (0,670 mol) etanoliamiinia 400 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia, sakka erotetaan imulla, pestään kaksi kertaa 100 ml:lla 0,25N suolahappoa ja kerran 100 ml :11a vettä ja kuivataan lämpötilassa 50°C/20 mbar.
Saanto: 83.1 g vaaleankeltaista puhdistamatonta tuotetta, joka sisältää 1 moolin kidevettä (99 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 130 - 133°C (dioksaani) 4-kloori-N-(2-kloorietyyli)-3-nitro-bentsoehappoamidi (reaktiokaavion kaava VI) 101,0 g (0,385 mol) 4-kloori-N-(2-hydroksietyyli)-3-nitrobent-soehappoamidi H20:a sekoitetaan erittäin 450 ml:aan tionyyli- 7 89267 kloridia. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä.
Saanto: 99,1 g kellertäviä kiteitä (98 % teoreettisesta) Sulamispiste: 94 - 96°C (dioksaani) 2-(4-kloori-3-nitrofenyyli)-4,5-dihydro-oksatsoli (reaktiokaavion kaava VII) 99.0 g (0,376 mol) 4-kloori-N-(2-kloorietyyli)-3-nitrobent-soehappoamidia 800 ml:ssa etanolia kuumennetaan sekoittaen 70°C:een ja lisätään 217 ml (0,434 mol) 2N vesipitoista nat-riumhydroksidia. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia 70°C:ssa.
Tämän jälkeen haihdutetaan ja jäännös otetaan veteen. Erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan lämpötilassa 50°C/20 mbar.
Saanto: 74,2 g (87 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 89 - 90°C (di-isopropyylieetteri) 2-(4-amino-3-nitro-fenyyli)-4,5-dihydro-oksatsoli (reaktiokaavion kaava VIII) 10.0 g (44,1 mmol) 2-(4-kloori-3-nitro-fenyy1i)-4,5-dihydro-oksatsolia 60 ml:ssa tert.-butyyliamiinia kuumennetaan auto- ·. ; klaavissa 9 tuntia 125°C:ssa. Tämän jälkeen haihdutetaan tyh-*_/ jössä ja kuiva, hienoksi jauhettu jäännös sekoitetaan 80°C:ssa 20 ml:aan 85 %:sta o-fosforihappoa. Sekoitetaan 30 minuuttia 80°C:ssa. Tämän jälkeen jäähdytetään, tyhjennetään 125 ml:aan jäävettä, päällystetään 15 ml :11a etyyliasetaattia, säädetään pH-arvoon 8 ammoniakilla samalla jäissä jäähdyttäen, sekoitetaan 10 minuuttia voimakkaasti ja tämän jälkeen saostunut sakka erotetaan imulla. Se pestään vedellä ja pienellä määrällä etyyliasetaattia ja kuivataan lämpötilassa 50°C/20 mbar. Saanto: 5,7 g keltaisia kiteitä (62,3 % teoreettisesta) Sulamispiste: 215 - 217°C (metanoli) 8 89267 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyy1i)-bentsimidatsoli-2-tioni (II: A = CH=CH) 10,0 g (48,3 mmol) 2-(4-amino-3-nitro-fenyyli)-4,5-dihydro-oksatsolia liuotetaan seokseen, jossa 80 ml dioksaania ja 400 ml metanolia, ja hydrataan huoneen lämpötilassa keski-paineisessa hydraus1aitteessa W2-Raney-nikkeli, kunnes vetyä on kulunut laskettu määrä. Katalyytti erotetaan suodattamalla suodatusapuaineen läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan etanolia, lisätään 9,4 g (72,2 mmol) natriummetyyliksantogenaattia ja kuumennetaan 3 tuntia refluk-soiden. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä, jäännös otetaan 200 ml:aan vettä ja liuotetaan lisäämällä 13 ml 2N natriumhyd-roksidia. Lisätään 2 lusikallista aktiivihiiltä, sekoitetaan hetki ja erotetaan suodattamalla suodatusapuaineen läpi. Suodos tehdään happamaksi pH-arvoon 4,5 jääetikalla, saostunut sakka erotetaan imulla ja pestään kolme kertaa vedellä. Kuivataan lämpötilassa 60°C/20 mbar.
Saanto: 7,4 g ruskehtavia kiteitä (69,9 % teoreettisesta) Sulamispiste: 265 - 268°C (hajoaa osittain 200°C:sta alkaen)
Esimerkki 2: 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(4-metoksi-2-pyridyyli)me-tyylitiö]-lH-bentsimidatsoii (Kaava I: A = CH=CH, , R3 ja R4 = H, R2 = OCH3, n = 0) 6,49 g (29,6 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-bentsimidatsol i-2-tioni (kaava II: A = CH=CH) ja 5,46 g (28,1 mmol) 2-k 1oorimetyyli-4-metoksipyridiini-hydrokloridi suspendoidaan 80 ml:aan metanolia ja lisätään tipoittain 12 minuutin kuluessa 30 ml (60 mmol) 2N vesipitoista natriumhydroksidia. Lämpötila nousee tällöin 30°C:een. Sekoitetaan vielä 6 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan 120 ml:aan vettä. Tehdään happamaksi pH-arvoon 4,5 lisäämällä jääetikkaa ja uutetaan 3 kertaa 200 ml :11a kloroformia. Yhdisti 9 89267 tetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihii-suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään ase-tonitrii1istä, kiteet erotetaan imulla ja kuivataan lämpötilassa 50°C/20 mbar. Jatkopuhdistus suoritetaan kiteyttämällä asetonista.
Saanto: 5,60 g kellertäviä kiteitä (58,5 % teoreettisesta) Sulamispiste: 147 - 149°C (asetonia)
Esimerkki 3: (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(2-pyridyyli)metyylitiö]-1H-bentsimidatsoli (Kaava I: A = CH=CH, Rx, R2, R3 ja R4 = H, n = 0) 6,00 g (27,4 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-l,3-dihydro-bentsimidatsoli-2-tionia (kaava II: A = CH=CH) ja 4,49 g (27,4 mmol) 2-kloorimetyy1ipyridiini-hydrokloridia suspendoi-daan 120 ml:aan metanolia ja lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa 27,5 ml (54,7 mmol ) 2N vesipitoista kaliumhydroksidia, jolloin lämpötila nousee 28°C:een. Sekoitetaan 8 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännös otetaan 120 ml:aan vettä. Tehdään happamaksi pH-arvoon 4,5 jääetikalla ja ravistellaan 3 kertaa yhteensä 350 ml:n kanssa metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäljelle jäänyt tummanruskea öljy kiteytetään aseto-nitriilistä ja kiteyttäminen saatetaan loppuun pitämällä yön yli pakastimessa. Kiteet erotetaan imulla, pestään pienellä -- määrällä kylmää asetonitrii1iä ja kuivataan lämpötilassa " 50°C/20 mbar.
·.·.· Saanto: 5,70 g beigenvärisiä kiteitä (67,1 % teoreettisesta) Sulamispiste: 178 - 181°C (asetoni) 10 89267
Esimerkki 4: 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(3,5-dimetyyli-4-met oksi-2 - pyridyyli)-metyy1isulfinyyli]-lH-bentsimidatsoli (Kaava I: A = CH=CH, ja R3 = CH3, R2 = OCH3, R4 = H, n = 1)
Liuos, jossa on 3,65 g (18,0 mmol) 85 %:sta klooriperbentsoe-happoa 65 ml:ssa kloroformia, lisätään lämpötilassa välillä -12 ja -10°C 30 minuutin kuluessa tipoittain ja samalla sekoittaen liuokseen, jossa on 6,5 g (17,6 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsoiyyli)-2-[(3,5-dimetyyli-4-metoksi-2-pyridyyli)metyylitiö]-lH-bentsimidatsolia 200 mltssa kloroformia. Sekoitetaan vielä 1 tunti -10°C:ssa ja tämän jälkeen uutetaan kaksi kertaa 40 ml:lla kyllästettyä natriumvetykarbonaatti1iuosta. Vesifaasit pestään kerran 50 ml :11a kloroformia ja yhdistetyt faasit kuivataan natriumsulfaatilla lisäämällä aktiivihiiltä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etanolista ja kiteytetään uudelleen etanolista lisäämällä aktiivihiiltä.
Saanto: 3,05 g kellertäviä kiteitä (45,0 % teoreettisesta) Sulamispiste: 112 - 112°C, haih. (etanoli) : Esimerkki 5: 5-(4,5-dihydro-2-oksatsoiyyli)-2-[(3,5-dimetyyli-4-metoksi-2- pyridyyli)-metyy1 itiö]-3H-tieno(2,3-d)imidatsoli (Kaava I : A = S, Rj_ ja R3 = CH3, R2 = OCH3, R4 = H, n = 0) 5,00 g (22,2 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-1,3-dihydro-tieno-(2,3-d)imidatsoli-2-tionia (kaava II: A = S) ja 3,45 g (15,5 mmol) 2-kloorimetyyli-4-metoksi - 3,5-dimetyylipyridiini-hydrokloridia suspendoidaan 70 ml:aan metanolia ja lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa 20 ml (40 mmol) 2N vesipitoista natriumhydroksidia. Lämpötila nousee tällöin 32°C:een. Sekoitetaan vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan seokseen, jossa on 100 ml vettä ja
II
n 89267 2 ml jääetikkaa. Uutetaan 3 kertaa 70 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivi-hiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös hierretään asetonitrii1 in kanssa, kiteet erotetaan imulla ja kuivataan 50°C/20 mbar.
Jatkopuhdistus suoritetaan kiteyttämällä uudelleen asetonitrii 1 istä .
Saanto: 4,56 g kellertäviä kiteitä (78,4 % teoreettisesta) Sulamispiste: hajoaa 191°C lähtien (asetoni trii1i) Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 5-kloori-N-(2-hydroksietyy1i)-4-nitro-2-ti ofeenikarboksyy1i-happoamidi (reaktiokaavion kaava 10) 36,9 g (0,178 mol) 5-kloori-4-nitro-2-tiofeenikarboksyy1ihap-poa sekoitetaan 190 ml:aan tionyy1ikloridia ja kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia. Tämän jälkeen ylimääräinen tionyyli-kloridi tislataan pois tyhjössä. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia ja tämä liuos lisätään 2 tunnin kuluessa tipoittain -15°C:ssa liuokseen, jossa on 23,2 g (0,380 mol) etanoliamiinia 120 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia. Sekoitetaan vielä 1 tunti, saostunut sak-• - ka erotetaan imulla, pestään kerran 100 ml :11a 0,25N suolahappoa ja kerran 100 ml:11 a vettä ja kuivataan lämpötilassa 40°C/20 mbar.
Saanto: 35,7 g vaaleankeltaisia kiteitä (80,1 % teoreetti-s estä)
Sulamispiste: 136 - 180°C (dioksaani) 5-kloori-N-(2-kloorietyyli)-4-nitro-2-tiofeenikarboksyyli-happoamidi (reaktiokaavion kaava XI)
Huoneen lämpötilassa sekoitetaan annoksittain 35,5 g (0,142 mol) 5-kloori-N-(2-hydroksietyyli)-4-nitro-2-tiofeeni- karboksyy1ihappoamidia 180 ml:ssa tionyylikioridia. Sekoite- 12 89267 taan 90 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja kuivataan lämpötilassa 40°C/20 mbar.
Saanto: 37,5 g vaaleankeltaisia kiteitä (98,4 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 111 - 114°C (bentseeni) 5-amino-N-(2-kloorietyyli)-4-nitro-2-tiofeenikarboksyy1ihappo-amidi (reaktiokaavion kaava XII)
Ammoniakkikaasua johdetaan sekoittaen liuokseen, jossa on 30.0 g (0,111 mol) 5-k 1oori-N-(2-k 1oorietyy1i)-4-nitro-2-1io-feenikarboksyy1ihappoamidia 300 ml:ssa absoluuttista dioksaa-nia. Aluksi eksotermisen reaktion vaimennuttua sekoittaen vielä 9 tuntia edelleen kaasua johtamalla ja tämän jälkeen haihdutetaan reaktioseos tyhjössä. Jäännös jaetaan veden ja etyyliasetaatin kesken ja faasit erotetaan. Vesifaasi uutetaan vielä 5 kertaa 100 ml :11a etyyliasetaattia, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaati11 a lisäämällä aktiivi-hiiltä, suodatetaan ja haihdutetaan.
Saanto: 25,7 g keltaisia kiteitä (92,3 % teoreettisesta) Sulamispiste: 202 - 208°C (asetonitriili) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyy1i)-1,3-dihydro-tieno(2,3-d)imidat-soli-2-tioni (II: A = S) 10.0 g (40,1 mmol) 5-amino-N-(2-kloorietyyli)-4-nitro-2-tio-feenikarboksyylihappoamidia liuotetaan seokseen, jossa on 100 ml dioksaania ja 100 ml metanolia, ja hydrataan huoneen lämpötilassa keskipaineisessa hydrauslaitteessa V^-Raney-nikkeli-katalyyti11 a, kunnes vetyä on kulunut laskettu määrä. Katalyytti erotetaan imulla suodatusapuaineen läpi ja lisätään 6,3 g (48,0 mmol) natriummetyyliksantogenaattia ja kuumennetaan refluksoiden 2,5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja jäännös otetaan seokseen, jossa on 200 ml vettä ja 10 ml kyllästettyä natriumkarbonaatti1iuosta. Pieni määrä liukenematonta jäännöstä erotetaan suodattamalla ja pH säädetään arvoon 4,5 jääetikalla, saostunut sakka erotetaan li : 13 39267 imulla ja pestään 3 kertaa vedellä. Kuivataan lämpötilassa 60°C/20 mbar.
Saanto: 3,3 g vihertäviä kiteitä (36,4 % teoreettisesta) Sulamispiste: 300°C (hajoaa osittain)
Esimerkki 6: 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(4-metoksi-2-pyridyy1i)-metyyl itiö]-3H-tieno(2,3-d)imidatsoli (kaava I: 2,70 g (12,0 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyy1i)-1,3-dihydro-tieno(2,3-d)imidatsoli-2-tionia (kaava II: A = S) ja 2,09 g (10,8 mmol) 2-kloorimetyy1i-4-metoksipyridiini-hydrokloridia suspendoidaan 40 ml:aan metanolia ja 15 minuutin sisällä lisätään tipoittain 13 ml (26,0 mmol) 2N vesipitoista kalium-hydroksidia, jolloin lämpötila nousee 28°C:een. Sekoitetaan vielä 7 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan 50 ml:aan vettä ja tehdään happamaksi pH-arvoon 4,5 jääetikalla. Uutetaan 3 kertaa yhteensä 150 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaati11 a/aktiivihii1 el 1ä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös hierretään asetonitrii1 in kanssa, kiteet erotetaan imulla ja kuivataan lämpötilassa 50°C/20 mbar. Jatkopuh-distusta varten kiteytetään uudelleen asetoni trii1istä.
Saanto: 2,33 g kellertäviä kiteitä (62,4 % teoreettisesta) Sulamispiste: hajoaa alkaen 182°C (asetoni trii1i )
Esimerkki 7: 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyy1i)-2-[(2-pyridyyli)metyy1 itiö]-3H-tieno(2,3-d)imidatsoli (kaava I: A = S, Rj_, R2, R3 ja R4 = H, n = 0) 1,50 g (6,66 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-1,3-dihydro-tieno(2,3-d)imidatsoli-2-tionia (kaava II: A =S) ja 0,76 g 14 89267 (4,63 mmol) 2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridia suspendoi-daan 30 ml : aan metanolia ja lisätään tipoittain 15 minuutin sisällä 7 ml (14 mmol) 2N vesipitoista natriumhydroksidia. Lämpötila nousee tällöin 31°C:een. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen haihdutetaan, jäännös otetaan 60 ml:aan vettä ja 1,5 ml:aan jääetikkaa ja uutetaan 3 kertaa 50 ml :11a mety1eenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasi kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihii1 el 1ä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös hierretään asetonitrii1 in kanssa, kiteet erotetaan imulla ja kuivataan lämpötilassa 50°C/20 mbar. Jat.kopuhdistus suoritetaan kiteyttämällä uudelleen asetonitrii 1 istä.
Saanto: 1,28 g kellertäviä kiteitä (87,3 % teoreettisesta) Sulamispiste: hajoaa 168°C alkaen (asetonitrii1i)
Esimerkki 8: 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(3,5-dimetyyli-4~metoksi-2-pyridyyli)metyylisulfinyyli)-3H-tieno(2,3-d)imidatsoli (kaava II: A = S, ja R3 = CH3, R2 = OCH3, R4 = H, n = 1)
Liuos, jossa on 1,63 g (8,01 mmol) 85 prosenttista 3-kloori-perbentsoehappoa 40 ml:ssa kloroformia, lisätään tipoittain 30 minuutin aikana lämpötilassa välillä -25 ja -20°C ja samalla sekoittaen liuokseen, jossa on 3,0 g (8,01 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(3,5-dimetyyli-4-metoksi-2-pyri-dyy 1 i )metyy 1 i t i o) - 3H-t.ieno( 2,3-d) imidatsol ia 100 ml:ssa kloroformia. Sekoitetaan vielä 1 tunti -20°C:ssa ja tämän jälkeen uutetaan 2 kertaa 20 ml :11a kyllästettyä natriumvet.ykarbonaat-tiliuosta. Vesifaasit pestään kerran 50 ml:11 a kloroformia ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaati11 a lisäämällä aktiivihiiltä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään asetoni trii1istä ja kiteytetään uudelleen etanolista lisäämällä aktiivihiiltä.
Saanto: 2,80 g kellertäviä kiteitä (89,5 % teoreettisesta) Sulamispiste: hajoaa 131°C alkaen li is 39267
Esimerkki 9: 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(2-pyridyyli)metyylisulfi- nyyli)-3H-tieno(2,3-d)imidatsoli (kaava I: A = S, , R2, R3 ja R4 = H, n = 1) 1,00 g (3,16 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(2-pyridyyli)metyy1itio)-3H-tieno(2,3-d)imidatsolia otetaan 15 ml:aan jääetikkaa ja 5 - 10°C:ssa lisätään tipoittain 0,36 g (3,15 mmol) 30-prosenttista vetyperoksidia. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, laimennetaan 100 ml :11a vettä ja uutetaan 3 kertaa 30 ml :11a metyleeniklo-ridia. Yhdistetyt, orgaaniset faasit pestään natriumvetykar-bonaatti 1iuoksel1 a, kuivataan natriumsulfaati11 a, suodatetaan ja haihdutetaan.
Saanto: 0,64 g kellertäviä kiteitä (60,9 % teoreettisesta) Sulamispiste: hajoaa 190°C alkaen
Esimerkki_10 :
Vertailukokeessa tutkittiin omepratsolin (patenttijulkaisun EP 5129 hyvänä pidetty yhdiste) ja käsillä olevan hakemuksen esimerkin 4 yhdisteen (yhdiste A) H+/K+-ATPaasia estävä vaikutus ja laskettiin ICgg-arvot. Tällöin saatiin seuraavat arvot: H+/K+-ATPaasia estovaikutus IC50 (uMOL) omepratsoli 28,0 aine A 5,3 Tämä vertailu osoittaa, että yhdiste A estää noin 5 kertaa voimakkaammin H+/K+-ATPaasia kuin omepratsoli.
Claims (1)
- 89267 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 4,5-dihydro- oksat.soleja, joilla on kaava I fllVVR3 (I) CKEbrtV jossa H n A on -CH=CH- tai -S-, R]_, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi ai kyy 1i, R2 on vety tai alkoksi, n on 0 tai 1, t. unn e t t u siitä, että a) yhdiste, jonka kaava II on H CMX>-s jossa ^ A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava III on Ra H Tl T (III) XC—Il Λ I N HX kanssa, jossa R4 X on kloori tai bromi ja R^, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, kun mukana on vähintään kaksi ekvivalenttia vahvaa emästä, minkä jälkeen b) näin saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n = 0, mahdollisesti saatetaan reagoimaan ekvivalenttimäärien kanssa orgaanista perhappoa tai vetyperoksidia yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on luku 1. Il 17 89267 Patent krav Förfarande för framstäl1ning av terapeutiskt aktiva 4,5-di-hydro-oxazoler med formeln I {I) cMxhrrM där H A är -CH=CH- el 1er -S-, Rl, R3 och R4 är oberoende av varandra väte eller lägre alkyl, R9 är väte eller alkoxi, n är 0 eller 1, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II där H A avser det samma som ovan, omsätts med en förening med formeln III H I I (III) χΐ I N HX där X är klor eller brom och R1' R2' r3 och R4 avser det samma som ovan, da närvarande är ätminstone tvä ekvivalenter av en stark bast, varefter b) sä. erhällna föreningar med den allmänna formeln I, där n = 0, eventuellt omsätts med en ekvivalentmängd even organisk persyra eller väteperoxid tili en förening med den allmänna formeln I, där n är talet 1. Il
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT243786 | 1986-09-10 | ||
| AT243786 | 1986-09-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873892A0 FI873892A0 (fi) | 1987-09-09 |
| FI873892L FI873892L (fi) | 1988-03-11 |
| FI89267B true FI89267B (fi) | 1993-05-31 |
| FI89267C FI89267C (fi) | 1993-09-10 |
Family
ID=3534337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873892A FI89267C (fi) | 1986-09-10 | 1987-09-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4818760A (fi) |
| EP (1) | EP0261478B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6377878A (fi) |
| KR (1) | KR880003941A (fi) |
| AT (1) | ATE62908T1 (fi) |
| AU (1) | AU596869B2 (fi) |
| CA (1) | CA1256109A (fi) |
| CS (1) | CS268191B2 (fi) |
| DD (1) | DD262230A5 (fi) |
| DE (1) | DE3769563D1 (fi) |
| DK (1) | DK165322C (fi) |
| ES (1) | ES2028838T3 (fi) |
| FI (1) | FI89267C (fi) |
| GR (1) | GR3001842T3 (fi) |
| HU (1) | HU198059B (fi) |
| MY (1) | MY102003A (fi) |
| NO (1) | NO165195C (fi) |
| NZ (1) | NZ221723A (fi) |
| SG (1) | SG39892G (fi) |
| SU (1) | SU1574177A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA876740B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6551198A (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| UA74339C2 (uk) | 1999-06-07 | 2005-12-15 | Алтана Фарма Аг | Форма для введення, що включає інгібітор протонної помпи у вигляді окремих одиниць, та спосіб їх одержання |
| CA2493618A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| CA2529984C (en) | 2003-06-26 | 2012-09-25 | Isa Odidi | Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors |
| HRP20120049T1 (hr) * | 2004-05-07 | 2012-02-29 | Nycomed Gmbh | Farmaceutski dozirni oblik koji obuhvaća pilule kao i postupak njegove proizvodnje |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| JP5457830B2 (ja) * | 2006-04-03 | 2014-04-02 | オディディ，イサ | オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4045564A (en) * | 1974-02-18 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| GB8305245D0 (en) * | 1983-02-25 | 1983-03-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazo-heterocyclic compounds |
| SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
| FI861772L (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| DE3777855D1 (de) * | 1986-02-20 | 1992-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer. |
-
1987
- 1987-09-03 CA CA000546073A patent/CA1256109A/en not_active Expired
- 1987-09-04 DE DE8787112928T patent/DE3769563D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-04 AT AT87112928T patent/ATE62908T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-04 EP EP87112928A patent/EP0261478B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 ES ES198787112928T patent/ES2028838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-07 MY MYPI87001580A patent/MY102003A/en unknown
- 1987-09-07 NO NO873722A patent/NO165195C/no unknown
- 1987-09-08 NZ NZ221723A patent/NZ221723A/xx unknown
- 1987-09-08 CS CS876497A patent/CS268191B2/cs unknown
- 1987-09-08 AU AU78170/87A patent/AU596869B2/en not_active Ceased
- 1987-09-09 FI FI873892A patent/FI89267C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 US US07/094,594 patent/US4818760A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-09 HU HU874022A patent/HU198059B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 ZA ZA876740A patent/ZA876740B/xx unknown
- 1987-09-09 DD DD87306817A patent/DD262230A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 KR KR870009953A patent/KR880003941A/ko not_active Ceased
- 1987-09-09 DK DK469687A patent/DK165322C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 SU SU874203301A patent/SU1574177A3/ru active
- 1987-09-10 JP JP62225453A patent/JPS6377878A/ja active Pending
-
1991
- 1991-04-25 GR GR90401062T patent/GR3001842T3/el unknown
-
1992
- 1992-04-11 SG SG398/92A patent/SG39892G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK469687D0 (da) | 1987-09-09 |
| FI873892A0 (fi) | 1987-09-09 |
| SG39892G (en) | 1992-10-02 |
| HUT47288A (en) | 1989-02-28 |
| EP0261478A1 (de) | 1988-03-30 |
| NZ221723A (en) | 1989-11-28 |
| KR880003941A (ko) | 1988-05-31 |
| AU7817087A (en) | 1988-03-17 |
| SU1574177A3 (ru) | 1990-06-23 |
| FI873892L (fi) | 1988-03-11 |
| AU596869B2 (en) | 1990-05-17 |
| CA1256109A (en) | 1989-06-20 |
| ES2028838T3 (es) | 1992-07-16 |
| JPS6377878A (ja) | 1988-04-08 |
| NO165195B (no) | 1990-10-01 |
| DE3769563D1 (de) | 1991-05-29 |
| US4818760A (en) | 1989-04-04 |
| CS649787A2 (en) | 1989-05-12 |
| CS268191B2 (en) | 1990-03-14 |
| NO873722L (no) | 1988-03-11 |
| MY102003A (en) | 1992-02-29 |
| DK469687A (da) | 1988-03-11 |
| FI89267C (fi) | 1993-09-10 |
| DK165322C (da) | 1993-03-29 |
| EP0261478B1 (de) | 1991-04-24 |
| DD262230A5 (de) | 1988-11-23 |
| NO873722D0 (no) | 1987-09-07 |
| ATE62908T1 (de) | 1991-05-15 |
| NO165195C (no) | 1991-01-09 |
| DK165322B (da) | 1992-11-09 |
| HU198059B (en) | 1989-07-28 |
| GR3001842T3 (en) | 1992-11-23 |
| ZA876740B (en) | 1988-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155603B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzimidazolderivater | |
| CH665417A5 (fr) | Derives du benzimidazole, procede pour leur preparation et agents anti-ulceres contenant ces derives. | |
| HU187521B (en) | Process for producing new substituted benzimidazoles | |
| PL114494B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of imidazole | |
| FI89267B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| CZ297451B6 (cs) | Derivát cyklického diaminu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje | |
| FI83514C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farma- kologiskt aktiva 2-/(tetrahydrokinolin-2-yl eller tetrahydroisokinolin -1-yl) metyl/tiobensimidazolderivat. | |
| KR900003368B1 (ko) | 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법 | |
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| EP0289365A2 (en) | Novel nitrogen-containing compound | |
| KR910001284B1 (ko) | 헤테로 고리 화합물의 제법 | |
| HU194244B (en) | Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof | |
| US5294629A (en) | Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
| JPH04330078A (ja) | 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類 | |
| JPWO1998042680A1 (ja) | 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬 | |
| CA2122965A1 (fr) | Benzodioxines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US5232922A (en) | Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates | |
| US4755523A (en) | Abietamide derivatives | |
| JP2816974B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| KR20020025091A (ko) | 벤즈 이미다졸 화합물 및 그것을 함유하는 의약 | |
| JPWO2001000613A1 (ja) | ベンズイミダゾール化合物及びそれを含む医薬 | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPS59167588A (ja) | チアジアゾ−ル誘導体 | |
| JPS59104378A (ja) | カルボスチリル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: CHEMISCH PHARMAZEUTISCHE |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHEMISCH PHARMAZEUTISCHE |