FI89926B

FI89926B - Process foer framstaellning av cefalosporinfoereningar

Info

Publication number: FI89926B
Application number: FI851689A
Authority: FI
Inventors: Brian Edgar Looker
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-04-30
Filing date: 1985-04-29
Publication date: 1993-08-31
Also published as: ES542676A0; DK190585D0; KR850007430A; GB8410993D0; EP0160565A2; JPS6117591A; PT80369A; ES8706158A1; EP0160565A3; DK190585A; FI851689A0; PT80369B; FI89926C; KR920005817B1; FI851689L; JPH0699442B2

Description

39926

Menetelmä kefalosporiiniyhdisteiden valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on kefalosporiineja koskevia parannuksia tai parannuksia niihin. Erityisesti sen koh-5 teenä on menetelmä kefalosporiini-antibiootin, keftatsi-diimin valmistamiseksi.

Keftatsidiimi, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli )-2-( 2-karboksiprop-2-oksi-imino )asetamido] -3- (1-pyri-diniummetyyli)kef-3-eemi-4-karboksylaatti, on arvokas an-10 tibiootti, jolla on laajakirjöinen aktiivisuus, erityisesti epätavallisen suuri aktiivisuus gram-negatiivisia organismeja, kuten Pseudomonas-organismeja vastaan, kuten on selostettu GB-patenttijulkaisussa 2 025 398.

Puolisynteettisiä kefalosporiineja voidaan tavan-15 omaisesti valmistaa asyloimalla sopivaa 7-aminokefalospo-riinia yhdisteellä, jonka tehtävänä on tuoda esimuodostet-tu 7-substituentti, tai modifioimalla 3-asemassa, esimerkiksi 3-asyylioksimetyylin tai 3-halogeenimetyylikefalo-sporiinin reaktiolla nukleofUlisen yhdisteen kanssa halu-20 tun 3-substituentin tuomiseksi. Näitä yleisiä menetelmiä on selostettu GB-patenttijulkaisussa 2 025 398 keftatsi-diimin valmistamiseksi.

SE-patenttijulkaisussa 453 090 kuvataan tiettyjen aminotiatsolyylikefalosporiinien valmistusta, joilla on 25 yksinkertaisesti substituoituja oksiimiryhmiä, mm. 3-me-tyylisubstituoituja aromaattisia heterosyklisiä substitu-entteja, kuten pyridiini, joita valmistetaan eri menetelmin, jolloin viimeisenä vaiheena on oksimointi. Julkaisun mukaisilla yhdisteillä aromaattinen heterosyklinen ryhmä R2 30 on kiinnittynyt 3-eksometyleeniryhmään C-C-sidoksen avulla.

Nyt on keftatsidiimin sekä sen suolojen ja suojattujen johdannaisten valmistamiseksi keksitty menetelmä, jossa 2-karboksiprop-2-oksi-imino-osa keftatsidiimin 35 7-sivuketjussa muodostetaan viimeisenä kemiallisena pää vaiheena synteesissä oksimointireaktiolla.

2 Tämän keksinnön ensimmäisenä kohtana kuvataan mene

telmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I

39926 5 r1 /A.

\_7 5 (I>

N CH3 ?l \- CH

10 X0-C-C00R2 V 2 \-/ 1 1

CH3 cogM

jossa R1 on amino- tai suojattu aminoryhmä, R2 on vety tai 15 karboksyylisuojaryhmä, B on >S tai >S 0 ja pisteviiva osoittaa, että yhdiste on kef-2-eemi- tai kef-3-eemiyhdis-te tai vastaava yhdiste, jossa on ryhmä -C00R3, jossa R3 on karboksyylisuojaryhmä 4-asemassa ja A€ on assosioitunut anioni.

20 Menetelmän mukaan kaavan II mukainen yhdiste F1 S^N H H UI) 25 WZcO.CONH-f-Jl··-8^ _ 1 ; ®/T\

Lo© 30

jossa R1, B ja pisteviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, tai vastaava yhdiste, jossa on ryhmä -C00R3 4-asemassa, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja on liittynyt anioni, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinijohdannaisen 35 kanssa, jolla on kaava III

II

3 8 9 926 CH3 h2noc-coor2 (III) ch3 5 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan tai kahtaisionin kanssa.

Anioni A^, joka voi olla liittynyt kaavan I tai II mukaiseen yhdisteeseen, voi olla peräisin orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta, kuten alkyyli-, aryyli- tai aral-10 kyyli-karboksyyli- tai -sulfonihaposta, tai mineraaliha-posta. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat muurahaishappo, trifluorietikkahappo, metaanisulfonihappo, p-tolueeni-sulfonihappo, kloorivetyhappo, bromivetyhappo, fosforihap-po ja rikkihappo.

15 Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan vesipitoisissa tai vedettömissä reaktioväliaineissa, sopivasti lämpötilassa -20 - +100 °C, esim. 25 - 70 °C:ssa, edullisesti noin 50 °C:ssa. Käyttökelpoisia liuottimia ovat vesi, alkoholit, esim. metanoli tai etanoli; sekä hiilivedyt, kuten haloge-20 noidut hiilivedyt, esim. metyleenikloridi; sekä myös kahden tai useamman tällaisen liuottimen seokset.

Jos oksimointi suoritetaan vedettömässä reaktiovä-liaineessa, on Lewis-happo, kuten BF3 sopivasti solvaatin, esim. eteraatin muodossa; ja magnesiumkloridi tai sinkki-25 kloridi edullisesti läsnä.

Kun käytetään vesipitoisia olosuhteita, reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan pH-alueella 2,0 - 9,0, edullisesti pH:ssa 3-8. pH voidaan pitää tällä alueella lisäämällä sopivaa happoa tai emästä, esimerkiksi epäor-30 gaanista happoa, kuten kloorivetyhappoa tai rikkihappoa, tai alkalimetallikarbonaattia tai -bikarbonaattia, esim. natriumbikarbonaattia.

Oksiimin muodostumisreaktiota voi seurata, silloin kun on välttämätöntä ja/tai kun niin halutaan, alunperin 35 saadun kaavan I mukaisen yhdisteen muuttaminen erilaiseksi 4 3 9 925 kaavan I mukaisesti yhdisteeksi esimerkiksi yhden tai useamman seuraavista reaktioista avulla: (i) yhdisteen, jossa B on >S -> O, pelkistäminen yhdisteeksi, jossa B on >S; 5 (ii) A2-isomeerin muuttaminen Λ3 isomeeriksi; (iii) minkä tahansa karboksyyli- tai aminosuojaryh-män poistaminen; ja (iv) ei-myrkyllisen suolan tai ei-myrkyllisen aineenvaihdunnallisesta epästabiilin esterin muodostaminen.

10 Nämä reaktiot voidaan toteuttaa tavanomaisen mene telmin ja missä tahansa sopivassa järjestyksessä.

Siten voidaan keksinnön mukaisella menetelmällä saatu A2-kefalosporiini haluttaessa muuttaa vastaavaksi A3-johdannaiseksi esimerkiksi käsittelemällä A2-johdan-15 naista emäksellä, kuten pyridiinillä tai trietyyliamiinil-la.

Kef-2-eemi-reaktiotuote voidaan myös hapettaa antamaan vastaava kef-3-eemi-l-oksidi, esimerkiksi reaktiolla perhapon, kuten peretikkahapon tai m-klooriperbentsoehapon 20 kanssa; saatu sulfoksidi voidaan sen jälkeen pelkistää, kuten jäljempänä selostetaan, antamaan vastaava kef-3-eemisulfidi.

Kun saadaan yhdiste, jossa B on >S —»- 0, se voidaan haluttaessa muuttaa vastaavaksi sulfidiksi esimerkiksi 25 pelkistämällä vastaava asyylioksisulfonium- tai alkoksi-sulfoniumsuola, joka on valmistettu in situ reaktiolla esim. asetyylikloridin kanssa. Kun kysymyksessä on asetok-sisulfoniumsuola, pelkistäminen suoritetaan esimerkiksi natriumtioniitilla tai jodidi-ionilla, kuten kaliumjodidin . 30 liuoksessa liuottimessa, esim. etikkahapossa, asetonissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyyliasetamidissa. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan lämpötilassa välillä -20 - +50 °C.

Karboksyylisuojaryhmät, joita voi olla läsnä kaavan 35 I mukaisessa yhdisteessä tai joissakin tässä kuvatuissa

II

5 •J 9 9 2 6 välituotteissa, voivat olla joitakin tavanomaisista karb-oksyylisuojaryhmistä, joita alalla tunnetaan ja joista edustavien karboksyylisuojaryhmien luettelo on esitetty GB-patenttijulkaisussa 1 399 086. Karboksyylisuojaryhmä 5 voi olla esimerkiksi esterin muodostava alifaattinen tai aralifaattinen alkoholi tai esterin muodostava fenoli, silanoli tai stannanoli, joka sisältää edullisesti 1-20 hiiliatomia. Siten karboksyylisuojaryhmiä, joita voidaan sopivasti käyttää, ovat aryyli-alempi alkyyliryhmät, kuten 10 p-metyylibentsyyli, p-nitrobentsyyli ja difenyylimetyyli; alempi alkyyliryhmät, kuten t-butyyli; alempi halogeenial-kyyliryhmät, kuten 2,2,2-trikloorietyyli; ja tri(alempi alkyyli)silyyliryhmät, kuten trimetyylisilyyli.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä tai välituotteissa 15 läsnäoleva aminosuojaryhmä on edullisesti ryhmä, joka voidaan helposti poistaa reaktiosekvenssin sopivassa vaiheessa, esimerkiksi aralkyyliryhmä, kuten trifenyylimetyyli, tai asyyliryhmä, kuten klooriasetyyli, formyyli, t-butok-sikarbonyyli, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli tai isoamyy-20 lioksikarbonyyli.

Mikä tahansa karboksyyli- tai aminosuojaryhmä, joka on läsnä kaavan I mukaisessa yhdisteessä, voidaan haluttaessa poistaa jollakin alalla tunnetuista sopivista menetelmistä. Sopivia menetelmiä karboksyylisuojaryhmien pois-25 tamiseksi ovat happo- tai emäshydrolyysi ja pelkistäminen.

Siten esimerkiksi difenyylimetyyli- ja t-butyylikarboksyy-lisuojaryhmät voidaan sopivasti poistaa happohydrolyysil-lä. p-nitrobentsyyliryhmä voidaan sopivasti lohkaista pelkistämällä, mikä tapahtuu esimerkiksi sinkillä ja etikka-30 hapolla tai natriumditioniitilla tai jodidi-ionilla vedes sä, sopivasti jonkin veden kanssa sekoittuvan liuottimen, kuten asetonin, tetrahydrofuraanin, dioksaanin, dimetyyli-formamidin tai dimetyyliasetamidin läsnäollessa. Menetelmät aminosuojaryhmien poistamiseksi ovat myös tekniikan 35 tasolla hyvin tunnettuja. Esimerkiksi trityyliryhmä voi- R 39926 b daan poistaa käyttäen valinnaisesti halogenoitua karbok-syylihappoa, esim. etikkahappoa, muurahaishappoa, kloori-etikkahappoa tai trifluorietikkahappoa, tai käyttäen epäorgaanista happoa, esim. kloorivetyhappoa tai tällaisten 5 happojen seoksia, edullisesti proottisen liuottimen, kuten veden läsnäollessa. Happo-epävakaiset asyyliaminosuojaryh-mät, esim. formyyli, t-butoksikarbonyyli tai isoamyyliok-sikarbonyyli voidaan myös poistaa milloin on sopivaa, olosuhteissa, jotka on edellä selostettu trityyliryhmälle.

10 Muita asyyliaminosuojaryhmiä, esim. 2,2,2-trikloorietoksi-karbonyyli voidaan poistaa esimerkiksi pelkistämällä.

On selvää, että aminosuojaryhmien ja karboksyyli-suojaryhmien käyttö on tekniikan tasolla hyvin tunnettua. Esimerkkejä tällaisesta käytöstä annetaan esimerkiksi jul-15 kaisuissa Theodora W. Greene: "Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley-Interscience, New York, 1981); ja J. F. W. McOmie: "Protective Groups in Organic Chemistry (Plenum Press, Lontoo, 1973).

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolajohdannaiset 20 käsittävät epäorgaanisia suoloja, kuten alkalimetallisuo-loja (esim. natrium- ja kaliumsuolat), sekä maa-alkalime-tallisuoloja (esim. kalsium- ja magnesiumsuolat); orgaanisia emässuoloja (esim. prokaiini-, fenyylietyylibentsyyli-amiini-, dibentsyylietyleenidiamiini-, etanoliamiini-, di-25 etanoliamiini- ja N-metyyliglukosamiinisuolat); sekä hap-poadditiosuoloja, jotka on muodostettu esimerkiksi epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi- tai fosforihapolla, tai orgaanisella hapolla, kuten muurahais-, etikka-, trifluorietikka-, metaanisulfo-30 ni- tai p-tolueenisulfonihapolla. Suolat voivat olla myös resinaattien muodossa, jotka on muodostettu esimerkiksi polystyreenihartsista tai silloitetusta polystyreenidivi-nyylibentseeni-kopolymeerihartsista, joka sisältää amino-tai kvaternäärisiä aminoryhmiä tai sulfonihapporyhmiä, tai 35 hartsista, joka sisältää karboksyyliryhmiä, esim. polyak-ryylihappohartsista.

Il 7 39926

On selvää, että kun keksinnön mukaisesti valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on keftatsidiimi itse, sen suolan ja esterijohdannaisen tulisi olla myrkyttömiä ja fysiologisesti hyväksyttäviä, kuten on selostettu GB-pa-5 tenttijulkaisussa 2 025 398.

Kaavan I mukaisia emässuoloja voidaan muodostaa saattamalla kaavan I mukainen happo reagoimaan sopivan emäksen kanssa. Siten esimerkiksi natrium- tai kaliumsuo-loja voidaan valmistaa käyttäen vastaavaa 2-etyyliheksano-10 aatti- tai vetykarbonaattisuolaa. Happoadditiosuoloja valmistetaan saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon kanssa.

Reaktiotuote erotetaan reaktioseoksesta, joka voi sisältää esimerkiksi muuttumatonta kefalosporiini-lähtöai-15 netta ja muita aineita, joukolla eri menetelmiä, kuten liuotinuutolla, uudelleenkiteyttämällä, ionoforeesilla, pylväskromatografiällä ja ioninvaihtimia käyttäen (esimerkiksi kromatografia ioninvaihtohartsilla) tai makromole-kyylisillä hartseilla.

20 Kun kaavan I mukainen yhdiste saadaan isomeerien seoksena, esimerkiksi syn-isomeeri voidaan saada tavanomaisin menetelmin, kuten kiteyttämällä tai kromatografisesta .

Keksinnön eräs edullinen muoto käsittää keftatsi-25 diimin, yhdisteen, jolla on kaava I, jossa R1 on aminoryh-mä, R2 on vety, B on >S ja pisteviiva edustaa kefeemiyh-distettä, valmistamisen.

Kaavan II mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat uusia yhdisteitä. Käyttökelpoisuutensa lisäksi välituot-... 30 teinä tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, on kaavan II mukaisilla yhdisteillä, joissa R1 on aminoryhmä, bakteerien vastainen vaikutus joukkoa gram-positiivisia ja gram-negatiivisia organismeja, kuten Staphylococcus aureus ja Escherichia coli, vastaan. Kaavan II mukaisia antibiootti-. 35 siä yhdisteitä voidaan käyttää erilaisten bakteeri-infek- 8 39926 tioiden hoitoon. Ne voidaan muotoilla antamista varten jollakin tavanomaisella tavalla, esimerkiksi kuten on selostettu GB-patenttijulkaisussa 2 025 398. Siten, keksinnön toisena kohteena esitetään kaavan II mukaisia yhdis-5 teitä sekä niiden suoloja ja menetelmiä niiden valmistamiseksi .

Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla yhdiste, jolla on kaava IV

Λ V-7 ' n (IV) ' 1—co.ro.NH_. f ‘s TUT }

s CV

15 o' y COOR4 jossa Rl, B ja pisteviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, R4 on vety tai karboksyylisuojaryhmä ja X on nukleofiilin, 20 esim. asetoksi- tai diklooriasetoksiryhmän korvautuva tähde tai halogeeniatomi, kuten kloori, bromi tai jodi, tai sen suola reagoimaan pyridiinin kanssa.

Nukleofiilin syrjäytysreaktio voidaan toteuttaa käyttäen tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi kuten on se-25 lostettu GB-patenttijulkaisussa 2 025 398.

Siten, kun X on asetoksi- tai substituoitu asetok-siryhmä, reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan vesipitoisessa väliaineessa; R4 on edullisesti vety ja B on edullisesti >S. Kun X on asetoksi, reaktiota voidaan helpottaa 30 siten, että reaktioväliaineessa on läsnä jodidi- tai tio-syanaatti-ioneja, kuten on selostettu GB-patenttijulkaisuissa 1 132 621 ja 1 171 603. Kun käytetään kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa X on halogeeniatomi, B voi olla >S -» 0 ja R4 voi olla karboksyylisuojaryhmä. Reaktio saa-35 tetaan edullisesti tapahtumaan ei-vesipitoisessa väliai- 8 9 926 9 neessa, joka edullisesti käsittää yhden tai useampia orgaanisia liuottimia, jotka ovat edullisesti luonteeltaan polaarisia, kuten eettereitä, estereitä, amideja tai keto-neja, tai itse pyridiini voi toimia liuottimena.

5 Kaavan IV mukainen yhdiste voidaan valmistaa asy- loimalla vastaava 7-aminoyhdiste, esimerkiksi kuten on selostettu GB-patenttijulkaisussa 1 575 803.

Keksintöä selostetaan yksityiskohtaisemmin seuraa-vassa valmistuksessa ja esimerkeissä. Kaikki lämpötilat on 10 annettu Celsius-asteina. Sorbsil U30 on piihappogeeli, jota valmistaa Joseph Crosfield and Son, Warrington, Cheshire, Englanti. Amberlite XAD-2 on ei-funktionaalinen makromolekyylinen hartsi, jota valmistaa Rohm and Haas, Philadelphia, USA.

15 Valmistus t-butyyli-2-metyyli-2-ftaali-imldo-N-oksipropio- naatti N-hydroksiftaali-imidiä (16,3 g) sekoitettiin t-butyyli-2-bromi-isobutyraatin (27 g) ja kaliumkarbonaa-20 tin (11 g) kanssa dimetyylisulfoksidissa (100 ml) 21 °C:ssa 10 päivää. Seos jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken, jolloin lisättiin vielä natriumbikarbonaattia seoksen pH:n nostamiseksi arvoon 8. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla.

25 Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin petroli-eetterillä (kp. 40 - 60 °C) antamaan sakka. Tämä sakka kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan otsikon yhdiste (14,75 g); sp. 105 - 107 °C.

ABake. (EtOH) 294 nm (E1*, CB 60); . 30 Alnfl. 240 nm (E1%lcn 297), 298 nm (E1*, cn 59).

Esimerkki 1 t-butyyli [6R, 7R] -3-asetoksimetyyli-7- ( 2-trifenyy-limetyyliaminotiatsol-4-yyli )glyoksamidokef-3-eemi- 4-karboksylaatti 35 2-trifenyylimetyyliaminotiatsol-4-yyliglyoksyyli- 10 3 9 926 happoa (1,3 g) sekoitettiin metyleenikloridissa (20 ml) -25 °C:ssa ja lisättiin trietyyliamiinia (0,43 ml). 4 minuutin aikana lisättiin pivaloyylikloridia (0,38 ml) metyleenikloridissa (10 ml) niin, että lämpötila pysyi -20 5 °C:n alapuolella. Liuosta sekoitettiin jäävesijäähdytyksellä 3 tuntia, jäähdytettiin sitten -25 °C:seen ja lisättiin t-butyyli-7-aminokefalosporanaatin (1,22 g) liuos metyleenikloridissa (25 ml). Syntyneen liuoksen annettiin lämmetä 21 °C:seen ja sekoitettiin tässä lämpötilassa 2 tuntia.

10 Liuos haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin dietyylieet-terillä. Saatu sakka ja haihdutetut emäliuokset yhdistettiin uudelleen ja kromatografoitiin Sorbsil U30:llä (50 g) etyyliasetaatissa (10 - 50-%:inen) petrolieetterissä (kp. 40 - 60 °C) antamaan otsikon yhdiste (1,5 g).

15 [a]D21 +31,9° (c = 0,97; CHC13).

Esimerkki 2 [6R, 7R] -3-asetoksimetyyli-7- ( 2-aminotiatsol-4-yy-li)glyokslamidokef-3-eemi-4-karboksyylihappo, trifluoriasetaattisuola 20 Esimerkin 1 tuote liuotettiin trifluorietikkahap- poon (6 ml) ja liuoksen annettiin seistä 23 °C:ssa 1,5 tuntia. Liuos laimennettiin di-isopropyylieetterillä (50 ml) ja sakka koottiin suodattamalla, pestiin di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin antamaan otsikon yhdiste (850 25 mg).

<\iak. (pH 6-puskuri) 245 nm (E1*! cn 301) ja 337 nm (Elxlca 73).

Esimerkki 3 [6R,7R]-7-(2-aminotiatsol-4-yyliglyoksamido)-3-(1-30 pyridiniumetyyli)kef-3-eemi-4-karboksylaatti

Esimerkin 2 tuote sekoitettiin natriumbikarbonaatin (230 mg) kanssa ja lisättiin vettä (0,7 ml). Seos kuumennettiin 50 °C;seen ja syntyneeseen suspensioon lisättiin natriumjodidia (3 g), minkä jälkeen lisättiin pyridiiniä 35 (0,28 ml) antamaan liuos. Lisättiin vielä natriumbikarbo- 39926 11 naattia liuoksen pH:n asettamiseksi arvosta 6,5 arvoon 7.0. Seosta kuumennettiin 8 °C:ssa 1 tunti, ja pidettiin pH-arvossa 7,0 lisäämällä lisää natriumbikarbonaattia. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin asetonilla ja 5 sakka koottiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin antamaan sakka (690 mg). Tämä liuotettiin veteen ja pantiin pylvääseen, jossa oli Amberlite XAD-2 -hartsia (100 g) vedessä. Epäorgaanisen aineksen vedellä poistamisen jälkeen eluointia jatkettiin 25-%:isella etanolilla 10 vedessä. Sopivan eluaatin yhdistäminen ja haihduttaminen antoi kumin, joka trituroitiin asetonilla antamaan otsikon yhdiste (150 mg).

nak. (pH 6-puskuri) 252,5 nm (E1,:lcm 332) ja 336 nm (E1*, CB 71).

15 Esimerkki 4 [6R,7R]-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-karboksiprop-2-oksi-imino )asetamido] -3- (1-pyridi-nlummetyyli)kef-3-eemi-4-karboksylaatii Kohdassa valmistus saatu tuote (3,05 g) liuotettiin 20 metyleenikloridiin (30 ml) sekoittaen ja lisättiin hydrat-siinihydraatin (0,97 ml) liuos metanolissa (2 ml). 1,5 tunnin kuluttua (jona aikana seosta sekoitettiin satunnaisesti) lisättiin 5 N ammoniumhydroksidiliuosta saostuneen kiinteän aineen liuottamiseksi. Faasit erotettiin ja vesi-25 pitoista faasia uutettiin kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi (1,7 g). Annos tätä öljyä (44 mg) lisättiin esimerkin 3 tuotteen (100 mg) liuokseen vedessä (4 ml) ja liuos asetettiin 30 pH-arvoon 7,0 lisäämällä hyvin laimeata natriumbikarbo-naattiliuosta. Liuosta kuumennettiin 48 °C:ssa yhteensä 4,5 tuntia, jonka aikana lisättiin etanolia (1 ml). Laimeata kloorivetyhappoa lisättiin pH:n pitämiseksi arvossa 7.0. Seos haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin aseto-____: 35 nilla antamaan sakka (80 mg). Tämä sakka liuotettiin tri- 12 '39926 fluorietikkahappoon (0,8 ml) ja 1 tunnin seisottamisen jälkeen 21 °C:ssa liuos haihdutettiin. Jäännöstä trituroi-tiin dietyylieetterillä antamaan sakka (38 mg), jonka osoitettiin suurpainenestekromatografia-analyysillä sisäl-5 tävän otsikon yhdistettä, vertaamalla keftatsidiimin autenttiseen näytteeseen, jonka spektroskoppiset tunnusarvot muistuttivat GB-patenttijulkaisun 2 025 398 esimerkissä 3 saatuja arvoja.

Il

Claims

3^926 13 J ' *· °

1. Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 5 X --c-CONH---f _ N CH I 0)/? (I) 10 \o-Uoor2 0-rNy^~~ Cli2'\=/ CH 3 coo® jossa R1 on amino- tai suojattu aminoryhmä, R2 on vety tai 15 karboksyylisuojaryhmä, B on >S tai >S*0 ja katkoviiva osoittaa, että yhdiste on kef-2-em- tai kef-3-em-yhdiste tai vastaava yhdiste, jossa on ryhmä -COOR3, jossa R3 on karboksyylisuojaryhmä 4-asemassa ja A^ on liittynyt anio-ni, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jonka 20 kaava on II F* H H \— / rn.rnHH -X^B \ ._. (11)

25 I | r~* V“ ch*w 0 coo® 3. jossa R1, B ja pisteviiva tarkoittavat samaa kuin edellä tai vastaava yhdiste, jossa on ryhmä -COOR3 4-asemassa, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja tähän liittynyt anioni A^, reagoimaan hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava III ch3 14 39926 h2noc-coor2 (III) ch3 5 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan tai kahtaisionin kanssa, vedessä, alkoholissa, hiilivedyssä tai niiden seoksessa ja että kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiota kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa seuraa, kun on tarpeen tai niin halutaan, aluksi muodostuneen kaaavan 10. mukaisen yhdisteen muuttaminen erilaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi yhdellä tai useammalla seuraavista reaktioista (i) yhdisteen, jossa B on >S —> 0, pelkistäminen yhdisteeksi, jossa B on >S; 15 (ii) ^-isomeerin muuttaminen ^-isomeeriksi; (iii) minkä tahansa karboksyylisuojaryhmän tai ami-nosuojaryhmän poistaminen; ja (iv) ei-myrkyllisen suolan tai ei-myrkyllisen aineenvaihdunnan isesti epästabiilin esterin muodostaminen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R1 on aminoryhmä, R2 on vetyatomi tai esteröivä ryhmä, pisteviiva edustaa kef-3-eemi-yhdistettä ja B on >S. :.25

3. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan II mukaisen yhdisteen tai suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava IV R1 30 { H H \^C0.C0.NH-J_^ % (IV> 35 ° 4 C00R II 4 9 926 15 jossa R1, B ja pisteviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, R4 on vety tai karboksyylisuojaryhmä ja X on nukleofiilin, esim. asetoksi- tai diklooriasetoksiryhmän poistuva jäännös tai halogeeniatomi, kuten kloori, bromi tai jodi, tai 5 sen suola, reagoimaan pyridiinin kanssa.

4. t-butyyli[6R,7R]-3-asetoksimetyyli-7-(2-trife-nyylimetyyliaminotiatsol-4-yyli )glyoksamidokef-3-eemi-4-karboksylaatti. ·:') 9 9 < 16 " - ' 0 Patentkrav