FI89711B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tiolaktam-n-aettiksytaderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tiolaktam-n-aettiksytaderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89711B FI89711B FI871719A FI871719A FI89711B FI 89711 B FI89711 B FI 89711B FI 871719 A FI871719 A FI 871719A FI 871719 A FI871719 A FI 871719A FI 89711 B FI89711 B FI 89711B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- isopropyl
- methyl
- acetic acid
- recrystallized
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 10
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 9
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CLDJCRWXLDLJLO-UHFFFAOYSA-N 2-[2,8-di(propan-2-yl)-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)C)OC2=C1C(C)C CLDJCRWXLDLJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- NSFQPBFEANXFHY-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-bromo-n-(2-hydroxy-3-propan-2-ylphenyl)-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@@H](Br)C(=O)NC1=CC=CC(C(C)C)=C1O NSFQPBFEANXFHY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- SXLOLHQJLWCUDR-LBPRGKRZSA-N (2s)-2,8-di(propan-2-yl)-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C(C(C)C)C2=C1NC(=O)[C@H](C(C)C)O2 SXLOLHQJLWCUDR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methanol Chemical compound OC.C1COCCO1 VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXLOLHQJLWCUDR-UHFFFAOYSA-N 2,8-di(propan-2-yl)-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C(C(C)C)C2=C1NC(=O)C(C(C)C)O2 SXLOLHQJLWCUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBARDBHMPZJJHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)C)OC2=C1 NBARDBHMPZJJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRNBRDZHMLGPBS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-sulfanylidene-1,4-benzothiazin-4-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2N(CC(=O)O)C(=S)CSC2=C1 ZRNBRDZHMLGPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUTRJKNFYQMCJB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2N(CC(=O)O)C(=S)COC2=C1 PUTRJKNFYQMCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLDJCRWXLDLJLO-AWEZNQCLSA-N 2-[(2s)-2,8-di(propan-2-yl)-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)[C@H](C(C)C)OC2=C1C(C)C CLDJCRWXLDLJLO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYMDHBGVMNVAFI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2-hydroxyphenyl)-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)C(Br)C(=O)NC1=CC=CC=C1O NYMDHBGVMNVAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRIAYHUJMRSDD-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-yl-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(C)CC)SC2=C1 CWRIAYHUJMRSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTRXHVDCAPZDAH-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-yl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(C)CC)OC2=C1 GTRXHVDCAPZDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKDLZPMGHMEQOB-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(C)C)SC2=C1 MKDLZPMGHMEQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLUWUQSNHCNHCT-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(C)C)OC2=C1 ZLUWUQSNHCNHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSSFDTZYYNQZEB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-propan-2-yl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(F)C=C2NC(=O)C(C(C)C)OC2=C1 KSSFDTZYYNQZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWTVBNJTTMYRNZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-propan-2-yl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O1C(C(C)C)C(=O)NC2=CC(OC)=CC=C21 XWTVBNJTTMYRNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDEZKBQPRYWDDF-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-propan-2-yl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)C(C(C)C)OC2=C1 MDEZKBQPRYWDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNINMCTLCSRED-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-propan-2-yl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)OC2=CC(OC)=CC=C21 NHNINMCTLCSRED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQIQVOJFMSLDNV-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-propan-2-yl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(C(C)C)OC2=C1 IQIQVOJFMSLDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHWVUUYDMNNSDE-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-2-propan-2-yl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)OC2=C1C=CC=C2OCC GHWVUUYDMNNSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJFRMHLWCFBJX-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-propan-2-yl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)OC2=C1C=CC=C2CC YNJFRMHLWCFBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCJKJNPAUTNNL-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-2-propan-2-yl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(C)C)OC2=C1F UOCJKJNPAUTNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTQGBFOIRZZRJK-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-propan-2-yl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)OC2=C1C=CC=C2OC PTQGBFOIRZZRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOFZAYSDKVKIDE-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-propan-2-yl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(C)C)OC2=C1C ZOFZAYSDKVKIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMFVGIRTHODEMO-UHFFFAOYSA-N 8-tert-butyl-2-propan-2-yl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C(C(C)(C)C)C2=C1NC(=O)C(C(C)C)O2 NMFVGIRTHODEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- GYTKQICWUGSRRT-GUYCJALGSA-N methyl (2s)-2-[2-[(2s)-2,8-di(propan-2-yl)-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl]acetyl]oxypropanoate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O[C@@H](C)C(=O)OC)C(=S)[C@H](C(C)C)OC2=C1C(C)C GYTKQICWUGSRRT-GUYCJALGSA-N 0.000 description 2
- JYXDCJMNQLSQJV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-propan-2-yl-3-sulfanylidene-1,4-benzothiazin-4-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)OC)C(=S)C(C(C)C)SC2=C1 JYXDCJMNQLSQJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNWWSRAITCDRRE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-propan-2-yl-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)OC)C(=S)C(C(C)C)OC2=C1 CNWWSRAITCDRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZBANJJSOPVCPC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-oxo-2-propan-2-yl-1,4-benzothiazin-4-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)OC)C(=O)C(C(C)C)SC2=C1 SZBANJJSOPVCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSBNEDHNPZZQR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-oxo-2-propan-2-yl-1,4-benzoxazin-4-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)OC)C(=O)C(C(C)C)OC2=C1 SRSBNEDHNPZZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMQMLDUNZQBKIM-HNNXBMFYSA-N methyl 2-[(2s)-3-oxo-2,8-di(propan-2-yl)-1,4-benzoxazin-4-yl]acetate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)OC)C(=O)[C@H](C(C)C)OC2=C1C(C)C JMQMLDUNZQBKIM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVYUMPZRKNBHOP-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-bromo-3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)[C@@H](Br)C(Cl)=O MVYUMPZRKNBHOP-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMVQZRLQEOAYSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CMVQZRLQEOAYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGGDHVRGJPYJGG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-bromo-3-methylbutan-1-one Chemical compound BrC(C(=O)C1=C(C=C(C=C1N)F)O)C(C)C NGGDHVRGJPYJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INEBTRJQPPARPF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-6-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-bromo-3-methylbutan-1-one Chemical compound BrC(C(=O)C1=C(C=CC(=C1N)OC)O)C(C)C INEBTRJQPPARPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZWZSGACUICLG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-6-hydroxy-3-methylphenyl)-2-bromo-3-methylbutan-1-one Chemical compound BrC(C(=O)C1=C(C=CC(=C1N)C)O)C(C)C NRZWZSGACUICLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFHYISBQOZLALV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-6-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-bromo-3-methylbutan-1-one Chemical compound BrC(C(=O)C1=C(C=C(C=C1N)OC)O)C(C)C QFHYISBQOZLALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZTIROIMQGPLKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-6-hydroxy-4-methylphenyl)-2-bromo-3-methylbutan-1-one Chemical compound BrC(C(=O)C1=C(C=C(C=C1N)C)O)C(C)C CZTIROIMQGPLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWLSQUDAXITRBC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-6-hydroxyphenyl)-2-bromo-3-methylpentan-1-one Chemical compound BrC(C(=O)C1=C(C=CC=C1N)O)C(CC)C KWLSQUDAXITRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIOKEOOMFCGEEV-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-bromo-3-methylbutan-1-one Chemical compound BrC(C(=O)C1=C(C(=CC=C1N)OC)O)C(C)C WIOKEOOMFCGEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVRICHTYFROYAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-2-hydroxy-3-methylphenyl)-2-bromo-3-methylbutan-1-one Chemical compound BrC(C(=O)C1=C(C(=CC=C1N)C)O)C(C)C XVRICHTYFROYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKPSZYNIVYRTCI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-2-hydroxy-3-propan-2-ylphenyl)-2-bromo-3-methylbutan-1-one Chemical compound BrC(C(=O)C1=C(C(=CC=C1N)C(C)C)O)C(C)C QKPSZYNIVYRTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCEUHGRZVVQJNU-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-3-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-2-bromo-3-methylbutan-1-one Chemical compound BrC(C(=O)C1=C(C(=CC=C1N)C1CCCCC1)O)C(C)C RCEUHGRZVVQJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHUCHKWXRCRULH-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-3-ethoxy-2-hydroxyphenyl)-2-bromo-3-methylbutan-1-one Chemical compound BrC(C(=O)C1=C(C(=CC=C1N)OCC)O)C(C)C HHUCHKWXRCRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIDMKGYQDYUIRX-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-3-ethyl-2-hydroxyphenyl)-2-bromo-3-methylbutan-1-one Chemical compound BrC(C(=O)C1=C(C(=CC=C1N)CC)O)C(C)C AIDMKGYQDYUIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBCZLDJVGCHKS-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-3-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-bromo-3-methylbutan-1-one Chemical compound BrC(C(=O)C1=C(C(=CC=C1N)F)O)C(C)C BBBCZLDJVGCHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWPHHKXCQNARBI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-3-tert-butyl-2-hydroxyphenyl)-2-bromo-3-methylbutan-1-one Chemical compound BrC(C(=O)C1=C(C(=CC=C1N)C(C)(C)C)O)C(C)C RWPHHKXCQNARBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIEQWZXDRGOGHA-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(methylsulfanyl)-2,4-bis(sulfanylidene)-1,3,2$l^{5},4$l^{5}-dithiadiphosphetane Chemical compound CSP1(=S)SP(=S)(SC)S1 OIEQWZXDRGOGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTAPHXATUMPIGR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butan-2-yl-3-sulfanylidene-1,4-benzothiazin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)CC)SC2=C1 KTAPHXATUMPIGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HROWIIWIUWLWJT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butan-2-yl-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)CC)OC2=C1 HROWIIWIUWLWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUCSLFCYIMSFQW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-3-sulfanylidene-1,4-benzothiazin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C)SC2=C1 LUCSLFCYIMSFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUOPTBLQODQISS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-3-sulfanylidene-1,4-benzothiazin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)C)SC2=C1 BUOPTBLQODQISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOBVTBGWAPFIBN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-2-propan-2-yl-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)C)OC2=C1 NOBVTBGWAPFIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSKMYVLFLAPAP-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2N(CC(=O)O)C(=S)COC2=C1 BPSKMYVLFLAPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIBKGTOQSTZSQN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-2-propan-2-yl-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(C)C=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)C)OC2=C1 HIBKGTOQSTZSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYHLHDKPQANVAA-UHFFFAOYSA-N 2-(8-chloro-2-propan-2-yl-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)C)OC2=C1Cl IYHLHDKPQANVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQUXSAPRYLHFIN-UHFFFAOYSA-N 2-(8-cyclohexyl-2-propan-2-yl-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)C)OC2=C1C1CCCCC1 YQUXSAPRYLHFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRPMAAQVYDUGKY-UHFFFAOYSA-N 2-(8-ethoxy-2-propan-2-yl-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=S)C(C(C)C)OC2=C1C=CC=C2OCC YRPMAAQVYDUGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNSPSAARCOEUFI-UHFFFAOYSA-N 2-(8-ethyl-2-propan-2-yl-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=S)C(C(C)C)OC2=C1C=CC=C2CC QNSPSAARCOEUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKYCVHQMRPUTN-UHFFFAOYSA-N 2-(8-fluoro-2-propan-2-yl-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)C)OC2=C1F NNKYCVHQMRPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQSSGJGNBOVEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(8-methoxy-2-propan-2-yl-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=S)C(C(C)C)OC2=C1C=CC=C2OC BHQSSGJGNBOVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBKCZSQBHAQKLY-UHFFFAOYSA-N 2-(8-methyl-2-propan-2-yl-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)C)OC2=C1C KBKCZSQBHAQKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIVAVGSANZKRDP-UHFFFAOYSA-N 2-(8-tert-butyl-2-propan-2-yl-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=S)C(C(C)C)OC2=C1C=CC=C2C(C)(C)C OIVAVGSANZKRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLDJCRWXLDLJLO-CQSZACIVSA-N 2-[(2r)-2,8-di(propan-2-yl)-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)[C@@H](C(C)C)OC2=C1C(C)C CLDJCRWXLDLJLO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WTLNOANVTIKPEE-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC(C)=O WTLNOANVTIKPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULDFRPKVIZMKJG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorophenol Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1O ULDFRPKVIZMKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIIUKFPLUUSGQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorophenol Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1O QUIIUKFPLUUSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFKYHDNEMGVEIS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-propan-2-ylphenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC=CC(N)=C1O QFKYHDNEMGVEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVYUMPZRKNBHOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Br)C(Cl)=O MVYUMPZRKNBHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSVBQPKJXXTVAJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCC(C)C.CC(C)OC(C)C RSVBQPKJXXTVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNHCSSVBCUYOD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-propan-2-yl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(C)C=C2NC(=O)C(C(C)C)OC2=C1 VPNHCSSVBCUYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQHSQQCRRCHSCY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-propan-2-yl-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(C)C)SC2=C1Cl KQHSQQCRRCHSCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIABOQZJZGZGT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-propan-2-yl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(C)C)OC2=C1Cl XDIABOQZJZGZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBZFERXSAXDLDJ-UHFFFAOYSA-N 8-cyclohexyl-2-propan-2-yl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)OC2=C1C=CC=C2C1CCCCC1 GBZFERXSAXDLDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 8beta-(2,3-epoxy-2-methylbutyryloxy)-14-acetoxytithifolin Natural products COC(=O)C(C)O LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- MJJLPVTVJUMSCE-UHFFFAOYSA-N CCCCC.[P] Chemical compound CCCCC.[P] MJJLPVTVJUMSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBTVTULFHIXLU-SMDDNHRTSA-N C[C@@H](C(=O)O)N1C([C@H](OC2=C1C=CC=C2C(C)C)C(C)C)=S Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)N1C([C@H](OC2=C1C=CC=C2C(C)C)C(C)C)=S RCBTVTULFHIXLU-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010054044 Diabetic microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001302187 Moina Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQRSEUZLCKNOF-UHFFFAOYSA-N [2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl] morpholine-4-carbodithioate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CSC(=S)N1CCOCC1 UIQRSEUZLCKNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCSC2=C1 FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GWIDRQICBDJUES-UHFFFAOYSA-N hexane 1-propoxypropane Chemical compound CCCCCC.CCCOCCC GWIDRQICBDJUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- LPEKGGXMPWTOCB-VKHMYHEASA-N methyl (S)-lactate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)O LPEKGGXMPWTOCB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WCWPMXRSDIHMJP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chloro-6-nitrophenyl)sulfanyl-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)C)SC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O WCWPMXRSDIHMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCIXNBPXQYCHO-HNNXBMFYSA-N methyl 2-[(2s)-2,8-di(propan-2-yl)-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl]acetate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)OC)C(=S)[C@H](C(C)C)OC2=C1C(C)C JQCIXNBPXQYCHO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SEOFYVKMVYZBNW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-methylpentanoate Chemical compound CCC(C)C(Br)C(=O)OC SEOFYVKMVYZBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVBYXSZGPCPKNA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-2-sulfanylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(S)C(C)C CVBYXSZGPCPKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057867 methyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
8971 1
Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien tiolaktaami-N-etikka-happojohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma tiolaktam-N-ättiksyraderivat
Keksintö kohdistuu menetelmään uuden kondensoituneen tiolak-taami-N-etikkahappojohdannaisen valmistamiseksi, jolla johdannaisella on erinomaiset aldoosireduktaasia estävät ja verihiutaleiden kasautumista estävät vaikutukset. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää diabetes komplikaatioiden, kuten sokeritautisen harmaakaihin, verkkokalvosairauden, munuaissairauden ja hermosairauden estämisessä ja hoidossa.
Kuulutetussa JP-patenttihakemuksessa 40264/86 esitetään erilaisia 3-tiokso-l,4-bentsoksatsiini-4-etikkahappojohdannaisia sekä 3-tiokso-l,4-bentsotiatsiini-4-etikkahappojohdannaisia, jotka vaikuttavat estävästi aldoosireduktaasiin ja joita voidaan käyttää hoidettaessa diabeteksesta johtuvia ääreishäiriöi-tä (harmaakaihi, sokeritautinen hermosairaus). Mainitussa patenttihakemuksessa konkreettisesti selitetyt yhdisteet ovat kuitenkin kaikki vain heikosti estäviä suhteessa sorbitolin kerääntymiseen, kun niitä annetaan suun kautta diabeteksesta kärsiville eläimille eivätkä nämä yhdisteet siten ole tyydyt-' täviä käytettäviksi käytännössä lääkkeinä.
:"· Keksijät ovat nyt todenneet tutkiessaan ylläesitettyjä yhdis-teitä ja niihin liittyviä yhdisteitä, että erityiset yhdisteet, joita ei ole selitetty kuulutetussa JP-patenttihakemuksessa 40264/86, ovat voimakkaasti estäviä in vivo suhteessa sorbitolin kerääntymiseen ja että niillä on myös verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus.
Keksintö kohdistuu siten menetelmään uuden farmakologisesti vaikuttavan, yleisen kaavan (I) mukaisen kondensoituneen tiolak- ..... taami-N-etikkahappojohdannaisen tai sen suolan valmistamiseksi R. CH, r jDOcT „ CM* 2 c ? 71 ; missä R1 ja R2 ovat samat tai erilaiset ja ovat vety, halogeeni, alempi alkyyli, sykloalkyyli, alempi alkoksi, tai trifluori-metyyli; R3 on vety tai metyyli; R4 on karboksyyli tai alempi aikoksikarbonyyli, joka voi olla substituoitu alemmalla alkoksi-karbonyyliryhmällä; ja X on happi tai rikki. Yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaan siten, että yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste:
Rl CHa CH.R·
H
jossa kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa
YxCH2R3 (III) missä Y1 on halogeeni ja Rs on esteröity karboksyyli, kuten alempi alkoksi, joka voi olla substituoitu alemmalla karbonyyli-ryhmällä, jolloin saadaan yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste: R‘ iHa (IV) : CHj-R5 Ί missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä, ja sitten tuloksena oleva yhdiste saatetaan reagoimaan tionoivan aineen kanssa, siten, että saadaan yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste: R1 CHs CH*-R5 missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste (Ib) tarvittaessa hydrolysoidaan siten, että saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste,
Rl CH, -
P S
CH2COOH
3 «97 : : missä kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisina aineina diabetes-komplikaatioita vastaan, jotka aineet sisältävät yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Ylläolevissa yleisissä kaavoissa R1: n ja R2: n edustama alempi alkyyli on edullisesti 1. . . 6 hiiliatomia sisältävä suoraket-juinen tai haaroittunut alkyyli, kuten metyyli, etyyli, pro-pyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, tert-pentyyli, heksyyli, ja isoheksyyli; alempi alkoksiryhmä on alkoksi, jossa on 1. . . 6 hiiliatomia ja siihen kuuluvat myös ne ryhmät, jotka muodostuvat liittämällä happiatomi ylläesitettyyn alkyyliryh-mään. R1: n ja R2: n edustama sykloalkyyli on edullisesti 3...7 hiiliatomia sisältävä kuten syklopropyyli, syklobutyyli, syklo-pentyyli, sykloheksyyli ja sykloheptyyli. R1: n ja R2: n edustama halogeeni käsittää fluorin, kloorin, bromin ja jodin, joiden joukossa fluori ja kloori ovat edullisia. R1 ja R2 voivat olla läsnä missä tahansa asemassa bentseenirenkaassa, mutta edulli-.·; . sesti 6-, 7- tai 8-asemassa. Erityisesti kun joko R1 tai R2 on ..... alkyyli tai sykloalkyyli, 8-asema on edullisin asema alkyylille tai sykloalkyylille. Yhdisteiden (I) joukossa 1, 4-bentsoksat-. siini, missä X on happi, on edullisempi 1, 4-bentsotiatsiiniin, missä X on rikki, nähden.
R4: n edustama alempi alkoksikarbonyyli voi käsittää 2...6 hiili-atomia (esim. metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikar-*.' ‘ bonyyli, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, isobutoksi-: karbonyyli).
" . Kaavassa (III) Y1:n edustamana halogeenina mainitaan kloori, bromi ja jodi.
Yleisen kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen suoloihin, erityisesti n *~Ί ' , w y / : ; farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat alkalime-tallisuola (esim. natriumsuola, kaliumsuola), maa-alkalimetal-lisuola (esim. kalsiumsuola) ja alumiinisuola.
Yleisen kaavan (I) mukaisella yhdisteellä tai sen suolalla on asymmetrinen hiiliatomi, ja tästä johtuen sillä on optisia isomeerejä ja diastereomeerejä. Tarpeen vaatiessa isomeerit voidaan saada puhtaassa muodossaan. Diastereomeeriparin erottaminen voidaan saavuttaa tavallisella menetelmällä kuten fraktionoidulla kiteyttämisellä ja kromatografilla, esimerkiksi silikageelillä. Rasemaatin optinen erottuminen sen peili-kuvakomponenteikseen voidaan myös saavuttaa tavallisella menetelmällä kuten yhdisteen (ia) suolan muodostuksella optisesti aktiivisella emäksellä (esim. kiniini, kinidiini, kinko-niini, kinkonidiini, 1-fenyylietyyliamiini), jota seuraa selektiivinen kiteyttäminen tai fraktionoitu kiteyttäminen ja sitten neutralointi sopivalla hapolla (esim. suolahappo, bro-mivetyhappo, rikkihappo) vapaan hapon saamiseksi. Yhdisteen (Ia) optinen erottaminen voidaan myös suorittaa (1) muuntamalla yhdiste (Ia) esterikseen optisesti aktiivisella alkoholilla (esim. metyylilaktaatti, etyylilaktaatti, 1-fenyylietyylialko-holi, mentoli), (2) erottamalla diastereoesterit uudelleen-kiteyttämällä tai kromatografoimalla ja sitten (3) hydrolysoimalla kukin diastereoesteri yhdisteen (Ia) kunkin peilikuva-isomeerin saamiseksi. Yhden yhdisteen (Ia) kondensaatio optisesti aktiivisen alkoholin kanssa voidaan suorittaa esimerkiksi liuottimessa (esim. dikloorimetaani, kloroformi, etyyliasetaatti, dimetyyliformamidi) käyttäen kondensoimisainetta (esim. disykloheksyylikarbodi-imidi) 4-dimetyyliaminopyridii-nin läsnäollessa noin 0...60 °C:ssa. Yhdisteen (Ia) diastereo-esterin hydrolyysi optisesti aktiiviseksi yhdisteeksi (Ia) suoritetaan samalla tavalla kuin jäljempänä selitettävä yhdisteen (Ib) hydrolyysi. (S)-isomeeri on edullisempi kuin (R)— isomeeri aldoosireduktaasin estämiseksi.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat uusia yhdisteitä, joita ei ole esitetty kirjallisuudessa ja ne '-, r-» a 5 i * / : ; estävät voimakkaasti aldoosireduktaasia nisäkkäissä (esim. hiiri, rotta, kani, koira, kissa, karja, ihminen). Aldoosi-reduktaasin tiedetään pelkistävän esimerkiksi glukoosin sorbitoliksi ja näin ollen kiihdyttävän sorbitolin kerääntymistä kudoksiin, kuten verisuoniin, hermoihin ja linssiin ja näin aiheuttavan erilaisia diabetes-potilaiden komplikaatioita. Keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) ja niiden suolojen on todettu paitsi inhiboivan voimakkaasti mainittua entsyymiä in vitro olevan myös kemiallisesti stabiileja, absorboituvan hyvin ruuansulatuskanavan läpi ja jakautuvan hyvin kudoksiin. Siksi yhdisteet (I) ja niiden suolat ovat suun kautta annettuina tehokkaita sorbitolikerääntymisen estämiseksi strepto-tsokinilla sokeritautiseksi indusoidun rotan kudoksissa. Yhdisteillä (I) ja niiden suoloilla on myös verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus. Oletetaan, että diabetes-potilaissa usein todettu suurentunut verihiutaleiden kasautuminen voi olla eräs sokeritautisen mikroangiopatian kuten verkkokal-vosairauden ja munuaissairauden syy. Siksi yhdisteiden (I) ja niiden suolojen oletetaan olevan käyttökelpoisia lisääntyneen verihiutaleiden kasautumisen hoidossa tällaisten komplikaatioiden estämiseksi.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat heikosti toksisia riippumatta ··: siitä annetaanko niitä akuuttisesti tai kroonisesti ja ne ovat siten erittäin käyttökelpoisia lääkkeinä hoidettaessa ja estettäessä diabetes-komplikaatioita (harmaakaihi, verkkokal-vosairaus, munuaissairaus, hermosairaus, jne.) ihmisessä.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti kun niitä käytetään ylläesitettyinä lääkkeinä, jolloin niitä voidaan antaa jauheena, rakeina, tabletteina, kapseleina tai ruiskeina, jotka voidaan valmistaa sekoittamalla farmaseuttisesti hyväksyttävien kanto-aineiden, täyteaineiden tai laimentimien kanssa, tai myös silmätippojen tai silmävoiteiden muodossa, kun niitä käytetään « » r, I- ry * s.
"· V / : ' terapeuttisina aineina harmaakaihin hoidossa. Annos vaihtelee yhdisteen, antotien, symptomin, potilaan iän ja painon, jne. mukaan; aikuiselle sokeritautiselle potilaalle päivittäinen annos on esimerkiksi suun kautta antamista varten noin 50.. .1500 mg, joka edullisesti jaetaan 1...3 osaan. Mikäli kyseessä on silmätippa, se on edullisesti seoksena tai suspensiona, joka sisältää noin 0,001...1 % aktiivista yhdistettä, ja sitä annetaan 3...5 kertaa päivässä annoksen ollessa yhdestä useaan tippaan kerralla. Mikäli kyseessä on silmävoide, seos muodostetaan sekoittamalla noin 0,001...1 % aktiivista yhdistettä tavalliseen silmävoideperustaan ja sitä annetaan noin 1...4 kertaa päivässä oireista riippuen.
Yleisen kaavan (Ia) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan valmistaa hydrolysoimalla yleisen kaavan (Ib) mukaisia yhdisteitä. Hydrolyysi suoritetaan edullisesti liuottimessa alkalin, kuten natriumhydrosidin tai kaliumhydroksidin, läsnäollessa. Liuottimina voidaan käyttää alkoholeja, kuten meta-nolia, etanolia, propanolia, 2-propanolia ja metoksietanolia, eettereitä, kuten dioksaania, tetrahydrofuraania ja dimetoksi-etaania, sekä näiden liuottimien vesiseoksia. Hydrolyysi voidaan yleensä suorittaa noin 0...100 °C:ssa, edullisesti noin 10.. .60 °C:ssa ja käytetyn alkalin määrä on noin 1...5 moolia, edullisesti 1,1...3 moolia yhtä moolia kohti yhdistettä (Ib). Mikäli kyseessä on 3,4-dihydro-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsii-ni-4-etikkahappoesteri, jossa ei ole substituenttia tai jossa on suoraketjuinen alkyyliryhmä 2-asemassa, 2-oksojohdannaista muodostuu myös runsaasti sivutuotteena johtuen estereiden hydrolyysissä samanaikaisesti tapahtuvasta 2-tioksoryhmän hydrolyysistä. Siksi saanto on alhainen ja tällaisten yhdisteiden puhdistaminen on vaikeaa. Toisaalta sellaiset yhdisteet (Ib), joissa X on happiatomi, vastustavat tällaisia sivureaktioita johtuen 2-asemassa olevan substituentin «x -haaroittuneesta rakenteesta, ja siten niiden tuotannossa on edullista paitsi se, että haluttua tuotetta (Ia) saadaan hyvin tuotoksin, myös se, että yhdisteiden (Ia) puhdistaminen on helppoa. Kiteinen tuote saadaan esimerkiksi joko reaktioseosta konsen- - .··· Γ-» / 7 -v/;, troimalla, jota seuraa laimentaminen vedellä ja sitten happamaksi tekeminen suolahapolla, taikka uuttamalla happamaksi tehdystä liuoksesta sopivalla liuottimena (esim. etyyliasetaatti) , jota seuraa konsentraatio. Kiteinen tuote voidaan puhdistaa edelleen uudelleenkiteyttämällä tai kromatografoi-malla, mikäli tarpeen. Kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa X on rikkiatomi, ovat myös kemiallisesti stabiileja ja ne voidaan eristää ja puhdistaa samalla tavalla. Kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa suoloikseen sillä niissä on karboksyylihappojäännös. Kun käytetään optisesti aktiivista lähtöainetta (Ib), voidaan saada optisesti aktiivinen tuote (Ia) tai sen suola.
Yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste voidaan valmistaa seuraa-valla menetelmällä.
(Menetelmä 1)
Yhdiste (IV) voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) reagoimaan halogeeni-etikkahappoesterin (III) kanssa. Tämä reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa emäksen läsnäollessa. Liuottimia ovat esimerkiksi tetrahydrofuraani, dimetoksietaa-ni, dioksaani, Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja dimetyylisulfoksidi, ja tällaisiin emäksiin kuuluvat natriummetoksidi, natriumetok-sidi, kalium-t-butoksidi, natriumhydridi, kaliumhydridi, nat-riumamidi, jne. On edullista, että tässä reaktiossa yhdisteen (II) annetaan reagoida emäksen kanssa yhdisteen (n) anionin muodostamiseksi, joka anioni sitten saatetaan reagoimaan yhdisteen (III) kanssa. Reaktiolämpötila on noin -10...100 °C, edullisesti noin 0...60 °C. Emästä ja yhdistettä (III) käytetään määrinä, jotka ovat noin 1...1,5 moolia yhtä yhdisteen (II) moolia kohti.
(Menetelmä 2) (Menetelmässä 1) saadun yhdisteen (IV) annetaan reagoida tionoivan aineen kanssa siten, että saadaan yhdistettä (Ib) .
r- - r-i s .- 8 * ? 7 : ί
Reaktio suoritetaan liuottiraessa tionoivan aineen läsnäollessa. Liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja klooribentseeni, eetterit kuten tetrahydrofuraani ja metoksietaani, halogenoidut hiilivedyt kuten kloroformi, dikloorimetaani ja dikloorietaani, sekä pyridiini. Tionoivana aineen käytetään esimerkiksi fos-foripentasulfidia, Lawessonin reagenssia ja Davyn reagenssia. Reaktio suoritetaan tavallisesti noin 10...150 °C:ssa, edullisesti noin 20...130 °C:ssa. Tionoivaa ainetta käytetään yleensä noin 0,5...3 moolia, edullisesti noin 1...2 moolia yhtä yhdisteen (IV) moolia kohti.
Yhdiste (II), jossa X on happiatomi, voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmällä, joka on selitetty julkaisussa Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5, 1378 (1962) tai menetelmällä, joka on mainitun menetelmän mukainen seuraavassa esitettävän Menetelmän A kautta.
Menetelmä A
R‘ 0H CH, Γ I + R3CH,CHCHC0Z -> KAnh, i (V) (VI) R, v CH, CH, emäs^ tJ?C^NHC0CHCHCH,Rs
γ 1 H
(VII) (II-l) missä Z on kloori- tai bromiatomi ja muut symbolit ovat samat kuin edellä.
Yhdiste (II) , missä X on rikkiatomi, voidaan tuottaa esimer— 9 f. ry f~> A r· ~ y / ; :
kiksi seuraavilla menetelmillä (Menetelmä B tai Menetelmä C). Menetelmä B
R Vvs" i"' |\ n + R3CH*CHCHCOORe-> }.
(VIII) (IX) CHa :h*r3 (II-2) missä r6 on vety tai 1...4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyy-li ja muut symbolit ovat samat kuin edellä.
Menetelmä C
R1\/\ Y* CHs + R3CH8CHCHC00R6—s·-»
R*/ SH
U) (xi) : : C00R6
R‘ I
S-CHCHCHtR* „£X, » " (XII) C ' 7 “ ; 10 -/,, missä Y2 on halogeeniatomi ja muut symbolit ovat samat kuin edellä.
Ylläesitetyissä reaktiokaavioissa alempi alkyyliryhmä, jota edustaa, käsittää metyylin, etyylin, propyylin, isopropyylin ja butyylin, ja halogeeniatomi, jota Y2 edustaa, käsittää fluorin, kloorin ja bromin.
Menetelmässä B reaktio yhdisteen (VIII) ja yhdisteen (IX) välillä suoritetaan sopivassa liuottimessa (esim. metanoli, etanoli, propanoli, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetoksi-etaani, dimetyylisulfoksidi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi) tarpeen vaatiessa emäksen (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini) läsnäollessa lämpötilassa noin O...noin 100 °C. Tässä reaktiossa yhdiste (XIII), jota edustaa kaava: COOR6 S —CHCHCHtR3 .£x., *·· (XIII) missä symbolit ovat samat kuin edellä esitetty, muodostetaan ensin välituotteena, jota seuraa renkaansulkureaktio yhdisteen (II-2) muodostamiseksi. Koska tämä renkaansulkureaktio etenee vain hitaasti, renkaansulkureaktiota voidaan kiihdyttää sopivalla lämmityksellä tai lisäämällä happoa (esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, metaanisulfonihappo, p-tolueeni-sulfonihappo, etikkahappo) joko eristämättä yhdistettä (XIII) tai sen eristämisen jälkeen.
Menetelmässä C yhdisteiden (x) ja (XI) annetaan reagoida emäksen läsnäollessa yhdisteen (XII) saamiseksi, joka yhdiste sitten pelkistetään yhdisteen (II-2) saamiseksi. Yhdisteiden (X) ja (XI) välinen reaktio suoritetaan samassa liuottimessa, jota käytetään Menetelmässä B, emäksen (esim. natriumkarbo- li '· J \ naatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumvety-karbonaatti, trietyyliamiini) läsnäollessa noin 0. ..100 °C:ssa. Yhdisteen (XII) pelkistys suoritetaan edullisesti käyttämällä metallia ja happoa kuten rautaa ja etikka-happoa, rautaa ja suolahappoa, sinkkiä ja etikkahappoa tai tinaa ja suolahappoa. Myös tässä reaktiossa yhdistettä (XIII) muodostuu välituotteena ja siten renkaansulkureaktiota kiihdytetään samalla tavalla kuin Menetelmässä B selitettiin.
Kun yllämainituissa Menetelmissä A...C käytetään optisesti aktiivisia lähtöaineita (IV), (IX) ja (XI) saadaan optisesti aktiivisia tuotteita (II). Yhdisteen (VII) renkaansulkureak-tiossa yhdisteen (II—1) muodostamiseksi Menetelmässä A sekä yhdisteen (VIII) reaktiossa yhdisteen (IX) kanssa yhdisteen (II—2) muodostamiseksi Menetelmässä B tapahtuu absoluuttisen konfiguraation inversio. Menetelmässä C yhdisteen (XI) absoluuttinen konfiguraatio säilyy.
Seuraavassa selitetään farmakologisia tutkimuksia, jotka suoritettiin keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) tehokkuuden osoittamiseksi verrattuna kontrolliyhdisteisiin.
1. Aldoosireduktaasin inhibitio (in vitro-tutkimus)
Ihmisen istukasta saatua osittain puhdistettua aldoosireduk-taasia käytettiin aldoosireduktaasin inhibitiovaikutuksen tutkimuksessa menetelmän mukaan, jonka ovat selittäneet S. Hayman et ai. julkaisussa Journal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965), tai menetelmän mukaan, jonka ovat selittäneet J. H. Kinoshita et ai. julkaisussa Metabolism, 2j3, Täydennys 1, 462 (1979). Kunkin yhdisteen inhibitiovaikutus konsentraa-tiossa 10~6 M ja 10“^ M on esitetty Taulukossa 1 inhibitiopro-senttina ilmoitettuna.
2. Sorbitolin kerääntymisen inhibitio kokeellisesti aiheutetusta sokeritaudista kärsivän rotan kudoksessa 12 r r\ ry * - 'i ^ »
Spraque-Dawley-rottia (uroksia, 5...7 viikon ikäisiä, 5 eläintä ryhmässä) pidettiin ilman ravintoa 18 tuntia, jonka jälkeen niille annettiin ruiskeena 70 mg/kg streptotsokinia (Cal Biochem. Co.) hännänpuoleiseen laskimoon eetterillä nukutettuina, niin että saatiin sokeritautisia rottia. Välittömästi streptotsokiniruiskeen jälkeen rotille annettiin suun kautta koeyhdistettä 50 mg/kg tai 30 mg/kg 5-prosenttisen arabikumi-suspension muodossa kahdesti vuorokaudessa (kello 10.00 ja kello 17.00) kahden päivän ajan. Tänä aikana rottien annettiin syödä CE-2-ravintoa (Clea Japan, Inc.) sekä vettä haluamansa määrän. Kolmannen päivän aamuna (kello 9.00) rotat tapettiin (pään poisto ja suonen iskentä) ja välittömästi tämän jälkeen niiden lonkkahermot eristettiin ja niistä uutettiin sorbitoli M. J. Peterson et al.tin julkaisussa Metabolism, 28, 456 (1979) selittämällä menetelmällä ja sorbitolipitoisuudet määritettiin P.S. Clements et al.sin julkaisussa Science, 166, 1007 (1969) selittämällä entsymaattisella menetelmällä. Tulokset on ilmoitettu Taulukossa 1 prosenttiosuutena (%) pitäen käsittelemättömän kontrolliryhmän arvoa arvona 100.
Taulukko 1 η Λ. Π / 13 '' ' : ' ! I in vitro [sorbitolin j | Yhdiste ] inhibitio (¾) Ikerääntyminen (i)| | (Esim. no .) -^^1---j I_ ! 10 °M I 10 M 1 50mg/kg 30mgA? i , 1 46.7 19.1 is**** 51*** i ! o 43.9 8.7 12**** 33“* j I 3 43.9 8.9 23**** 4 45.6 3.8 14**** 45*** 5 48.1 17.3 11**** 29**** j 6 48.2 9.4 16**** 33**** [ 7 50.0 14.9 - 27**** j 8 50.2 9.1 - 30**** ! 9 46.4 20.0 46**** 60*** 11 47.1 15.2 38**** 67*** ; 12 43.0 19.2 - 58** j i 13 46.8 14.9 - 35*** | | 17 45.7 2.6 - 62* 19 39.3 8.0 - 15**** 20 _38_4_4.6 _25****
Kontrolli^ A 50.8 25.0 60** 73 B 43.1 15.7 78* C 48.7 19.6 71* D 58** E___52* _ 1) Student' in t-koe: ” p<0, 05 * “ p<0, 02 • — p<o, oi ----p< O,001
Kontrollit ovat EP patenttihakemuksen 162776 mukaisia yhdistei-tä 2) A: 6-fluori-3,4-dihydro-3-tiokso-2H-1, 4-bentsoksatsiini-4- etikkahappo .*:· B: 3, 4-dihydro-3-tiokso-2H-l, 4-bentsotiatsiini-4-etikka- happo C: 3,4-dihydro-2-metyyli-3-tiokso-2H-l, 4-bentsotiatsiini-4 - etikkahappo D: 2-fenyyli-2H-l, 4-bentsotiatsiini-3-tioni-4-etikkahappo .··. E: 2, 2-dimetyyli-2H-l/ 4-bentsotiatsiini-3-tioni-4-etikkahappo 14 77 7" ; (Tulokset ja niiden tarkastelu)
Kuten Taulukosta 1 ilmenee, vaikka keksinnön mukaisilla yhdisteillä (I) tehokkuus oli vain yhtä hyvä tai jopa vähän heikompi kuin kontrolliyhdisteillä suhteessa aldoosireduktaasin inhibitioon in vitro, niiden sorbitolin kerääntymistä inhiboiva vaikutus in vivo oli parempi kuin kontrolliyhdisteiden. Ero on erityisen ilmeinen kun vertailu suoritetaan yhdisteen 2 ja kontrolliyhdisteen A sekä yhdisteiden 9 ja 11 ja vertailu-yhdisteiden B ja C välillä. Nämä yhdisteet ovat yhdistepareja, joilla on vastaavat substituentit. Sokeritautisen potilaan hoito on yleensä pitkäaikaista ja siksi keksinnön mukaisten yhdisteiden oletetaan osoittavan erinomaista vaikutusta pienemmillä annoksilla, ja niiden oletetaan olevan erittäin käyttökelpoisia terapeuttisina aineina.
3. Verihiutaleiden kasautumista inhiboiva vaikutus
Yhdisteen 3,4-dihydro-2,8-di-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4- bentsoksatsiini-4-etikkahappo vaikutusta verihiutaleiden kasautumiseen tutkittiin käyttäen rotan pestyjä verihiutaleita.
(1) Menetelmät
Muoviruiskuun, joka sisälsi kymmenesosan tilavuudestaan 3,8-prosenttista trinatriumsitraattia, kerättiin verta 6...7 viikon ikäisten Spraque-Dawley-rottaurosten vatsa-aortasta eette-rinukutuksessa. Verihiutaleilla rikastettua plasmaa (Platelet rich plasma, PRP) valmistettiin sentrifugoimalla verta nopeudella 150xg 15 minuutin aikana huoneenlämpötilassa. Pestyjen verihiutaleiden saamiseksi PRP sentrifugoitiin nopeudella 1500xg 10 minuuttia ja laskeutuneet verihiutaleet suspendoi-tiin uudelleen Tyroden liuoksen. Käytettyjen verihiutaleiden lukumäärä oli 7x10^ solua/mm^. Verihiutaleiden kasautuminen mitattiin turbidometrisellä menetelmällä käyttäen aggregomet-riä (Nikko Bioscience, Model PAR-4M, Tokio). Koeyhdiste liuo- Γ'. r~> a 15 '' > / : c tettiin 10 /»Iraan vettä ja liuos lisättiin 250 /aisaan pestyjen verihiutaleiden suspensiota ja seosta inkuboitiin 37 °C:ssa 3 minuuttia ennen kuin siihen lisättiin 10 /ai aggre-gointiainetta (5...10 /il/ml kollageenia/ Nikko Bioscience, tai lopulliseksi konsentraatioksi 10 juM ADPsa, Shigma, St. Louis, MO). Kasautumisen inhibitioprosentti koeyhdisteellä laskettiin jakamalla aggregaatioprosentti kontrollikokeessa todetulla vastaavalla arvolla, ja kertomalla luvulla 100.
(2) Tulokset
Koeyhdiste inhiboi joko kollageenin tai ADP:n aiheuttamaa pestyjen verihiutaleiden kasautumista annoksesta riippuvalla tavalla (Taulukko 2). Inhibitiovaikutus oli parempi kuin indo-metasiinin ADP-aiheutetussa kasautumisessa.
Taulukko 2
Aiheutta- Koeyhdiste CM) ___indometasiini (M)
Ja -5 -5 -4 -4 -4 -4 __3x10 J 6x10 10 3x10 10__3x10
Kolia- * ******** geeni 74.5+5.5 46.5+1.3 31.810.9 24.1+3.4 28.511.9 ADP 90.0+6.0 42.017.1 101.518.4 97.216.4
Keskiarvo + standardipoikkeama (N=3).
**: p<0,001 ja *: p<0,01 suhteessa kontrolliin (vesi) 4. Akuutti toksisuus
Yhdisteen 3,4-dihydro-2,8-di-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4- bentsoksatsiini-4-etikkahappo akuutti myrkyllisyys tutkittiin hiirissä ja rotissa.
Γ - r~t A · i6 (1) Menetelmät
Koeyhdisteen eri annoksia suspendoitiin 5-prosenttisen arabi-kumiliuokseen ja niitä annettiin suun kautta urospuolisille ICR-hiirille (4 viikon ikäiset) ja urospuolisille Wistar-ro-tille (5 viikon ikäiset) ja tämän jälkeen eläinten kuolleisuutta tarkasteltiin 14 vuorokauden aikana. Kussakin ryhmässä oli viisi eläintä.
(2) Tulokset
Koeyhdisteen LD50 arvot esitetään Taulukossa 3.
Taulukko 3
Eläin LD50 (mg/kg)
Hiiri 1880
Rotta 2830
Esimerkki 1 (1) Liuokseen, jossa oli 2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-onia (19,1 g) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (200 ml), lisättiin natriumhydridiä (60% öljyssä, 4,0 g) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin tipoit-tain ,metyylibromiasetaatin (10 ml) liuosta N,N-dimetyyli-formamidissa (200 ml) jäillä jäähdyttäen. Kun oli sekoitettu jäillä jäähdyttäen tunnin ajan, reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuivuuteen, jolloin saatiin metyyli-3,4-dihydro-2-isopropyyli-3-okso-2H-l,4-bentsok-satsiini-4-asetaattia öljynä.
Saanto oli 26,0 g (98,9%).
17 -.7 ' · (2) Seosta, jossa oli metyyli-3,4-dihydro-2-isopropyyli-3-okso-2H-l,4-bentsoksatsiini-4-asetaattia (26,0 g), fosfori-pentasulfidia (44,4 g) ja tolueenia (250 ml), palautusjäähdytettiin kolme tuntia kuumentaen. Jäähdyttämisen jälkeen liukenematon aine poistettiin suodattamalla, ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännökseen lisättiin isopropyylieetteriä (200 ml) ja liukenematon aine poistettiin suodattamalla. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännökseen lisättiin heksaania, jolloin saatiin metyyli-3,4-dihydro-2-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsiini-4-asetaatin kiteitä. Saanto oli 22,5 g (80,6%). Uudelleenkiteytys isopropyylialkoholista tuotti keltaisia prismoja (s.p. 60...61 °c).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H17NO3S Laskettu: C, 60,19; H, 6,13; N, 5,01
Todettu : C, 59,98; H, 6,18; N, 4,96 (3) Liuokseen, jossa oli metyyli-3,4-dihydro-2-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsiini-4-asetaattia (16,7 g) metanoli-dioksaanissa (2:3, 150 ml), lisättiin tipoittain 2n NaOH:a (60 ml) kymmenessä minuutissa sekoittaen. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun jatkettiin sekoittamista edelleen 15 minuuttia, ja seos laimennettiin vedellä, tehtiin happamaksi 2n HCl:lla, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, ja kuivattiin (MgS04), josta liuotin haihdutettiin pois. Jäännökseen lisättiin heksaania, jolloin saatiin 3,4-dihydro-2-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsiini-4-etikkahappoki-teitä. Saanto oli 12,6 g (79,2%). Uudelleenkiteytys isopropyylieetter i-heksaanista tuotti keltaisia prismoja (s.p.
99...100 °C). Saanto oli 11,2 g (70,6%).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C13H15NO3S
Laskettu: C, 58,85; H, 5,70; N, 5,28
Todettu : C, 58,85; H, 5,69; N, 5,30
Esimerkki 2 IB , .., „ .. , v / ; :
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 lähtöaineesta 6-fluori-2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni saatiin 6-fluori- 3.4- d ihydro-2-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsi ini-4-etikkahappoa vaaleankeltaisina prismoina (uudelleenkiteytet-tiin isopropyylieetteri-heksaanista). S.p. 132...133 °C. Kokonaissaanto 60,0%.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C13H14FNO3S Laskettu: C, 55,11; H, 4,98; N, 4,94
Todettu : C, 55,13; H, 4,98; N, 4,95
Esimerkki 3
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 lähtöaineesta 8-kloori-3,4-dihydro-2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni saatiin 8-kloor i-3,4-dihydr0-2-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsi in i-4-et ikkahappoa vaaleankeltaisina prismoina (uudelleen-kiteytettiin isopropyylieetteri-heksaanista). S.p. 144...145 °C. Kokonaissaanto 69,5%.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C13H14CINO3 Laskettu: C, 52,09; H, 4,71; N, 4,67
Todettu : C, 52,40; H, 4,76; N, 4,63
Esimerkki 4
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 lähtöaineesta 8-fluori-2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni saatiin 8-fluori- 3.4- dihydro-2-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsiini-4-etikkahappoa vaaleankeltaisina prismoina (uudelleenkiteytet-tiin isopropyylieetteri-heksaanista). S.p. 125...127 °C. Kokonaissaanto 70,7%.
19 p97'·;
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C13H14FNO3S Laskettu: C, 55,11; H, 4,98; N, 4,94 Todettu : C, 55,36; H, 5,05; N, 4,96
Esimerkki 5
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 lähtöaineesta 2-isopropyy-li-8-metoksi-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H) -oni saatiin 3,4-dihyd-ro-2-isopropyyli-8-metoksi-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsi ini-4-etikkahappoa vaaleankeltaisina prismoina (uudelleenkiteytet-tiin isopropyylieetteristä).
S.p. 159...160 °c. Kokonaissaanto 69,9%.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H17NO3S Laskettu: C, 56,93; H, 5,80; N, 4,74
Todettu : C, 56,99; H, 5,83; N, 4,73
Esimerkki 6
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 lähtöaineesta 2-isopropyy-li-8-metyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H) -oni saatiin 3,4-dihyd-ro-2-isopropyyli-8-metyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsiini-4-etikkahappoa keltaisina neulasina (uudelleenkiteytettiin isopropyylieetter i-heksaanista) .
S.p. 148...149 °C. Kokonaissaanto 71,7%.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H17NO3S Laskettu: C, 60,19; H, 6,13; N, 5,01
Todettu : C, 60,30; H, 6,18; N, 5,01
Esimerkki 7
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 lähtöaineesta 2-isopropyy-li-7-metoksi-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni saatiin 3,4-dihyd- r0-2-isopropyyli-7-metoksi-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsiini-4- etikkahappoa keltaisina prismoina (uudelleenkiteytettiin iso- 20 Ρ Λ7Ρ·
' t . I
propyylieetteri-heksaanista). S.p. 128...129 °C. Kokonaissaanto 68,2%.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H17NO4S Laskettu: C, 56,93; H, 5,80; N, 4,74
Todettu : C, 57,11; H, 5,98; N, 4,71
Esimerkki 8
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 lähtöaineesta 2,8-di-iso-propyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni saatiin 3,4-dihydro- 2,8-di-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsiini-4-etikka-happoa keltaisina prismoina (uudelleenkiteytettiin isopropyy-lieetteri-heksaanista). S.p. 158...159 °c. Kokonaissaanto 72,4%.
Alkuaineanalyysi
Laskettu: C, 62,51; H, 6,98; N, 4,56
Todettu : C, 62,80; H, 6,90; N, 4,51
Esimerkki 9 (1) Liuosta, jossa oli 2-isopropyyli-2H-l,4-bentsotiatsin-3(4H)-onia (62,1 g) N,N-dimetyyliformamidissa (150 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli natrium-hydridiä (60% öljyssä, 12,0 g) N,N-dimetyyliformamidissa (180 ml) . Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja siihen lisättiin tipoittain metyylibromiasetaatin (30 ml) liuosta N,N-dimetyy-liformamidissa (60 ml) jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin edelleen tunti jäillä jäähdyttäen, kaadettiin 1 l:aan jäävet-tä, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin, kuivattiin (MgSC>4) , ja konsentroitiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin metyyli-3,4-di-hydro-2-isopropyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-4-asetaattia kiteinä. Saanto oli 60,3 g (72,0%). Uudelleenkiteytys 2-propa-noli-heksaanista tuotti värittömiä prismoja. S.p. 81...82 °C.
2i ^97:1
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H17NO3S Laskettu: C, 60,19; H, 6,13; N, 5,01 Todettu : C, 60,30; H, 6,13; N, 5,04 (2) Seosta, jossa oli metyyli-3,4-dihydro-2-isopropyyli-3-ok-so-2H-l,4-bentsotiatsiini-4-asetaattia (50,0 g), fosforipenta-sulfidia (79,5 g) ja tolueenia (450 ml), palautusjäähdytettiin 5,5 tuntia sekoittaen. Jäähtymisen jälkeen liukenematon aine poistettiin suodattamalla, ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännökseen lisättiin isopropyylieetteriä (300 ml) ja liukenematon aine poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin, ja jäännös kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin metyyli -3 , 4-dihydro-2-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsotiatsiini- 4-asetaattia kiteinä. Saanto oli 27, 0 g (51,0%). Uudelleenki-teytys 2-propanolista tuotti keltaisia prismoja. S.p. 99...100 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H17NO2S2 Laskettu: C, 56,92; H, 5,80; N, 4,74 Todettu : C, 57,05; H, 5,87; N, 4,73 (3) Metyyli-3,4-dihydro-2-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentso-tiatsiini-4-asetaattia (20,65 g) liuotettiin metanoli-dioksaa-niin (1:2, v/v, 210 ml), johon lisättiin tipoittain 2N-NaOH:a (70 ml) sekoittaen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa edelleen 2 tuntia, laimennettiin vedellä ja tehtiin happamaksi suolahapolla. Kiteinen saostuma kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin 2-propanoli-vedestä, jolloin saatiin 3,4-dihydro-2-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsotiatsiini-4-etikkahappoa keltaisina prismoina. Saanto oli 18,0 g (91,5%).
S.p. 175...176 °c.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CI3H15NO2S2
Laskettu: C, 55,49; h, 5,37; N, 4,98
Todettu : C, 55,63; h, 5,43; N, 4,97
Esimerkki 10 22 897:.
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 9 lähtöaineesta 8-kloori-2-isopropyyli-2H-l,4-bentsotiatsin-3(4h)-oni saatiin 8-kloori- 3.4- dihydro-2-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsotiatsiini-4-etikkahappoa keltaisina prismoina (uudelleenkiteytettiin etanoli-vedestä). S.p. 151...152 oc. Kokonaissaanto 63,5*.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C13H14CINO2S2 Laskettu: C, 49,44; H, 4,47; N, 4,43 Todettu : C, 49,50; H, 4,75; N, 4,42
Esimerkki 11
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 9 lähtöaineesta 2-(1-metyyli-propyyli)-2H-l,4-bentsotiatsin-3(4H)-oni (1:1, diastereomeeri-seos) saatiin 3,4-dihydro-2-(l-metyylipropyyli)-3-tiokso-2H- 1.4- bentsotiatsiini-4-etikkahappoa (1:1, diastereomeeriseos) keltaisina prismoina (uudelleenkiteytettiin isopropyylieet-teri-heksaanista). S.p. 137...138 °C. Kokonaissaanto 43.9%.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H17NO2S2 Laskettu: C, 56,92; H, 5,80; N, 4,74
Todettu : C, 57,08; H, 5,99; N, 4,70
Esimerkki 12
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 lähtöaineesta 8-etoksi-2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni saatiin 8-etoksi- 3.4- dihydro-2-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsiini-4-etikkahappoa keltaisina prismoina (uudelleenkiteytettiin iso-propyylieetteri-heksaanista). S.p. 138...139 °C. Kokonaissaanto 72,4%.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C15H19NO4S
Laskettu: C, 58,23; H, 6,19; N, 4,53
Todettu : C, 58,45; H, 6,23; N, 4,59
Esimerkki 13 23 8 9 71 :
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 lähtöaineesta 8-etyyli-2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni saatiin 8-etyyli- 3.4- dihydro-2-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsi ini-4-etikkahappoa keltaisina prismoina (uudelleenkiteytettiin iso-Propyylieetteri-heksaanista). S.p. 117...118 °C. Kokonaissaanto 73,1%.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C15H19NO3S Laskettu: C, 61,41; H, 6,53; N, 4,77 Todettu : C, 61,55; H, 6,55; N, 4,81
Esimerkki 14
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 lähtöaineesta 2-(l-metyyli-propyyli)-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni (1:1, diastereomeeri-seos) saatiin 3,4-dihydro-2-(1-metyylipropyyli)-3-tiokso-2H- 1.4- bentsoksatsiini-4-etikkahappoa (1:1, diastereomeeriseos) keltaisina prismoina (uudelleenkiteytettiin isopropyylieette-ri-heksaanista). S.p. 70...72 °C. Saanto 44,8%.
Esimerkki 15 : . Samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 lähtöaineesta 2-isopropyy-] . li-6-metyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni saatiin 3,4-dihyd- r0-2-isopropyyli-6-metyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsiini-4-etikkahappoa keltaisina prismoina (uudelleenkiteytettiin iso-- ' propyylieetteri-heksaanista). S.p. 144...145 °C. Kokonaissaanto 76,7%.
Esimerkki 16
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 lähtöaineesta 2-isopropyy-li-7-metyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni saatiin 3,4-dihyd-r0-2-isopropyyli-7-metyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsiini-4- f) rj >· .· 2 4 etikkahappoa keltaisina prismoina (uudelleenkiteytettiin iso-propyylieetteri-heksaanista) . S.p. 146...147 °C. Kokonaissaanto 72,2%.
Esimerkki 17
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 lähtöaineesta 7-fluori-2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni saatiin 7-fluori- 3,4-dihydro-2-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsi ini-4-etikkahappoa keltaisina prismoina (uudelleenkiteytettiin iso-propyylieetteri-heksaanista). S.p. 113...114 °c. Kokonaissaanto 62,4%.
Esimerkki 18
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 lähtöaineesta 2-isopropyy-li-6-metoksi-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni saatiin 3,4-dihyd-ro-2-isopropyyli-6-metoksi-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsiini-4-etikkahappoa keltaisina hiutaleina (uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteri-heksaanista). S.p. 140...141 °C. Kokonaissaanto 77,8%.
Esimerkki 19
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 lähtöaineesta 8-t-butyyli- 2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni saatiin 8-t-bu-tyyli-3,4-dihydro-2-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksat-siini-4-etikkahappoa vaaleankeltaisina prismoina (uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteristä). S.p. 188...189 °C. Kokonaissaanto 68,9%.
Esimerkki 20
Samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 lähtöaineesta 8-syklohek-syyli-3,4-dihydro-2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni saatiin 8-sykloheksyyli-3,4-dihydro-2-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsiini-4-etikkahappoa vaaleankeltaisina pr is- 25 o ^ ^ * o y / . : moina (uudelleenkiteytettiin etanolista) S.p. 164...165 °c. Kokonaissaanto 81,7%.
Esimerkki 21
Seosta, jossa oli 3,4-dihydro-2,8-di-isopropyyli-3-tiokso-2H- 1.4- bentsoksatiini-4-etikkahappoa (6,14 g), (S)-metyylilak- taattia (8,32 g), 4-dimetyyliaminopyridiiniä (1,22 g), disyk-loheksyylikarbodi-imidiä (4,94 g) ja dikloorimetaania (80 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Saostuma suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (400 g) käyttäen heksaani-etyylieetteriä (95:5, v/v) eluenttina, jolloin saatiin seuraavat kaksi yhdistettä.
(S)-metyyli-2-((R)-3,4-dihydro-2,8-di-isopropyyli-3-tiokso-2H- 1.4- bentsoksatsin-4-yyli)asetoksipropionaatti: Öljy. Saanto 1,55 g. (o( )22,5 + 6i,2° (c=0,35, MeOH).
NMR (CDC13) 6: 0.97 (3H, d, J-7.5 Hz), 1/07 (3H, d, J-7.5 Hz), 1.20 (3H, d, J-7.5 Hz), 1.27 (3H, d, J=7.5 Hz), 1.55 (3H, d, J-7.5 Hz), 2.35 (1H, sext., J-7.5 Hz), 3.43 (1H, guin., J-7.5 Hz), 3.77 (3H, s), 4.73 (1H, d, J-18 Hz), 4.87 (1H, d, 7.5 Hz), 5.23 (1H, q, J-7.5 Hz), 5.93 (1H, d, J-18 Hz) , 6.71-7.08 (3H, in) (S)-metyyli-2-{(S)-3,4-dihydro-2,8-di-isopropyyli-3-tiokso-2H- 1.4- bentsoksatsin-4-yyli)asetoksipropionaatti: öljy. Saanto 1,2 g. («)22,5 _ 78o (c=o,4, MeOH).
NMR (CDC13) 6: 0.98 (3H, d, J-7.5 Hz), 1.05 (3H, d, J-7.5 Hz), 1.18 (3H, d, J-7.5 Hz), 1.30 (3H, d, J-7.5 Hz), 1.48 (3H, d, J-7.5 Hz), 2.45 (1H, sext., J-7.5 Hz), 3.25-3.58 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.7 g (1H, d, J-7.5 Hz), 5.00 (1H, d, J-18 Hz), 5.18 (1H, g, J-7.5 Hz), 5.60 (1H, d, J-18 Hz), 6.73-7.05 (3H, m) 2 6 :, · ' : < > / : ;
Esimerkki 22
Sekoitettua liuosta, jossa oli (S)-metyyli-2-((R)-3,4-dihydro- 2,8-di-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsin-4-yyli)ase-toksipropionaattia (1,55 g) dioksaanin (10 ml) ja MeOH:n (10 ml) seoksessa, käsiteltiin 2N-NaOH:lla (10 ml) huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Seos tehtiin happamaksi HClslla, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaat-tikerros pestiin vedellä, kuivattiin MgSC^slla, ja konsentroitiin. Jäännös käsiteltiin heksaanilla, jolloin saatiin 0,12 g kiteistä (+)-3,4-dihydro-2,8-di-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4- bentsoksatsiini-4-etikkahappoa, joka muodostui tuotteen heikon rasemoitumisen johdosta. Emäliuos konsentroitiin ja jäännös liuotettiin heksaaniin. Kun liuoksen annettiin seistä saatiin (R) - (+)-3,4-dihydro-2,8-di-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bents-oksatsiini-4-etikkahappo kiteinä (0,55 g), s.p. 110...111 °c.
(of)24 + 107,2° (c=0,45, MeOH) .
D
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C16H21NO3S:
Laskettu: C, 62,51; H, 6,89; N, 4,56
Todettu : C, 62,79; H, 6,99; N, 4,52
Esimerkki 23 (S) -metyyli-2-((S)-3,4-dihydro-2,8-di-isopropyyli-3-tiokso-2H- l,4-bentsoksatsin-4-yyli)asetoksipropionaattia (1,1 g) hydrolysoitiin ja työstettiin samalla tavalla kuin Esimerkissä 22, jolloin saatiin (S)-(-)-3,4-dihydro-2,8-di-isopropyyli-3-tiok-so-2H-l,4-bentsoksatsiini-4-etikkahappoa (0,53 g), s.p. 109...110 °C. (C*)23 - 105° (c=0,48, MeOH).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C16H21NO3S:
Laskettu: C, 62,51; H, 6,89; N, 4,56
Todettu : C, 62,86; H, 6,93; N, 4,55
Esimerkki 24 27 89 7 1 1 (1) Liuokseen, jossa oli (S)-2,8-di-isopropyyli-2H-l,4-bents-oksatsin-3(4H)-onia (4,66 g) dimetyyliformamidissa (60 ml), lisättiin annoksittain 60% natriumhydridiä öljyssä (0,84 g). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia, ja siihen lisättiin liuos, jossa oli metyylibromiasetaattia (2,0 ml) dimetyyliformamidissa (6,0 ml). Tätä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja konsentroitiin. Jäännös uudelleenkitey-tettiin heksaanista, jolloin saatiin (S)-metyyli-3,4-dihydro- 2,8-di-isopropyyli-3-okso-2H-l,4-bentsoksatsiini-4-asetaattia kiteinä (4,95 g, 81,1%). Uudelleenkiteytys heksaanista tuotti värittömiä neulasia, s.p. 67...68 °C. (o< )23 + 3,70 (c=0,95,
D
MeOH).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C17H23NO4 Laskettu: C, 66,86; H, 7,59; N, 4,59 Todettu ; C, 66,90; H, 7,69; N, 4,56 (2) Seosta, jossa oli (S)-metyyli-3,4-dihydro-2,8-di-isopro- pyyli-3-okso-2H-l,4-bentsoksatsiini-4-asetaattia (3,05 g), 2,4-bis(metyylitio) -l,3,2,4-ditiadifosfetaani-2,4-disulf id ia (Davyn reagenssi-metyyli) (2,84 g) ja tolueenia (60 ml), sekoitettiin 50 °C:ssa 64 tuntia. Liukenematon aine suodatettiin pois 3a suodos konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin silika-geelillä (100 g) pylväskromatografoimalla käyttäen eluenttina heksaani-etyylieetteriä (85:15, v/v), jolloin saatiin (S)-me-tyyli-3,4-dihydro-2,8-di-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsok-satsiini-4-asetaattia öljynä (3,00 g).
(3) Kohdassa (2) saatu öljy liuotettiin seokseen, jossa oli dioksaania (9 ml) ja MeOH:a (9 ml), ja siihen lisättiin 2N-NaOH:a (9,3 ml). Tätä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 45 minuuttia, laimennettiin vedellä, tehtiin happamaksi suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros 28 8 97 1 1 pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja konsentroitiin. Jäännöstä käsiteltiin heksaanilla, jolloin saatiin rasemisoitu yhdiste, (+)-3,4-dihydro-2,8-di-isopropyyli-3-tiokso-2H-l, 4- bentsoksatsiini-4-etikkahappoa (0,8 g). Emäliuos konsentroitiin ja jäännös kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin (S)-(-)-3,4-dihydro-2,8-di-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bents-oksatsiini-4-etikkahappoa (1,28 g, 41,7 %), s.p. 109...110 °C.
(0()22 _ 101,1° (c=0,71, Me OH)
D
Valmistusesimerkit (Tabletit)
Keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) voidaan käyttää terapeuttisina aineina sokeritautikomplikaatioiden hoidossa esimerkiksi seuraavan reseptin mukaisesti.
(1) 3,4-dihydro-2-isopropyyli-8-metyyli-3-tiokso-2H-l,4-bents- oksatsiini-4-etikkahappo 100 g (2) laktoosi 50 g (3) maissitärkkelys 15 g (4) kalsiumkarboksimetyyliselluloosa 44 g (5) magnesiumstearaatti 1 g 1000 tablettia 210 g
Koko ylläesitetty määrä komponentteja (1), (2) ja (3) sekä 30 g komponenttia (4) vaivattiin veden kanssa, kuivattiin alennetussa paineessa ja granuloitiin. Rakeisiin lisättiin 14 g komponenttia (4) ja 1 g komponenttia (5), niitä sekoitettiin ja ne puristettiin puristimessa siten, että muodostui 1000 tablettia, jotka sisälsivät 100 mg komponenttia (1) tablettia kohti.
(Silmätippa)
Silmätippoja valmistettiin rutiinimenetelmällä, jolloin se sisälsi seuraavia aineita.
c ς 7 ' 2 9 3.4- dihydro-2-isopropyyli-8-metoksi-3-tiokso-2H-l,4-bents- oksatsiini-4-etikkahappo 0,05 g polysorbaatti 80 0,2 g monoemäksinen natriumfosfaattidihydraatti 0,2 g diemäksinen natriumfosfaattidodekahydraatti 0,5 g natriumkloridi 0,75 g metyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,026 g propyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,014 g steriili puhdistettu vesi riittävä määrä yhteensä 100 ml (Silmävoide)
Silmävoidetta valmistettiin rutiinimenetelmällä, jolloin se sisälsi seuraavia aineita.
3.4- dihydro-2-isopropyyli-3-tiokso-2H-l,4-bentsoksatsiini-4- etikkahappo 0,1 g nestemäinen paraffiini 1 g valkoinen vaseliini riittävä määrä yhteensä 100 g : : · Viite-esimerkki 1 (1) Seokseen, jossa oli 2-aminofenolia (27,25 g), natriumvety-karbonaattia (31,5 g), etyyliasetaattia (250 ml) ja vettä (200 ml) , lisättiin tipoittain 2-bromi-3-metyylibutyryylikloridin (49,8 g) liuosta etyyliasetaatissa (100 ml) jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen. Kun oli edelleen sekoitettu tunti jäillä jäähdyttäen, etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04), ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 2-(2-bromi-3-metyy-libutyryyli)aminofenolia. Saanto oli 59,7 g (87,9%). Uudel-. leenkiteytys isopropyylieetteristä tuotti värittömiä prismoja, s.p. 110...111 °C.
t 7 : -τ 30 ' ' (2) Seosta, jossa oli 2-(2-bromi-3-metyylibutyryyli)aminofeno-lia (58,0 g), jauhemaista kaliumkarbonaattia (38,3 g) ja N,N-dimetyyliformamidia (200 ml), sekoitetiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Seos laimennettiin vedellä ja saostuma kerättiin, jolloin saatiin 2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-onia kiteinä. Saanto oli 38,1 g (93,4%). Uudelleenkitey-tys etanolista tuotti värittömiä hiutaleita, s.p. 118...119 °C. Samalla tavalla kuin Viite-esimerkissä 1 saatiin seuraavat yhdisteet.
Viite-esimerkki 2 (1) 2-(2-bromi)-3-metyylibutyryyli)amino-4-fluorifenoli: s.p.
93.. .94 °C (uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteri-heksaa-nista). Saanto 81,9%.
(2) 6-fluori-2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni: s.p. 138...139 °C (uudelleenkiteytettiin etanolista). Saanto 94,0%.
Viite-esimerkki 3 (1) 2-(2-bromi)-3-metyylibutyryyli)amino-6-kloorifenoli: s.p.
98.. .99 °C (uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteri-heksaa-nista). Saanto 52,3%.
(2) 8-kloori-2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni: s.p. 132...133 °C (uudelleenkiteytettiin etanolista). Saanto 84,6%.
Viite-esimerkki 4 (1) 2-(2-bromi-3-metyylibutyryyli)amino-6-fluorifenoli: s.p.
123.. .124 °C (uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteristä). Saanto 88,5%.
(2) 8-fluori-2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni: J 1 *·. r~t A Λ b V i ! ! s.p. 146...147 °C (uudelleenkiteytettiin etanoli-vedestä).
Saanto 91,0%.
Viite-esimerkki 5 (1) 2-(2-bromi-3-metyylibutyryyli) amino-6-metoksifenoli .* öljy.
(2) 2-isopropyyli-8-metoksi-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni: s.p. 149...150 °C (uudelleenkiteytettiin etanoli-vedestä).
Kokonaissaanto 56,2%.
Viite-esimerkki 6 (1) 2-(2-bromi-3-metyylibutyryyli)amino-6-metyylifenoli: s.p.
109.. .110 °C (uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteristä). Saanto 87,4%.
(2) 2-isopropyyli-8-metyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni: s.p. 109...110 °C (uudelleenkiteytettiin etanoli-vedestä).
Saanto 91,9%.
Viite-esimerkki 7 (1) 2-(2-bromi-3-metyylibutyryyli)amino-5-metoksifenoli: s.p.
143.. .144 °C (uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista). Saanto 87,5%.
(2) 2-isopropyyli-7-metoksi-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni: s.p. 126...127 °c (uudelleenkiteytettiin etanolista). Saanto 86,9%.
Viite-esimerkki 8 (1) 2-(2-bromi-3-metyylibutyryyli)amino-6-isopropyylifenoli: s.p. 90...91 °C (uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteri-hek-saanista). Saanto 71,6%.
_ _ C< Γ\ rt a .
3 2 ν·)·'\ (2) 2,8-di-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4h)-oni: s.p.
129...130 °C (uudelleenkiteytettiin etanolista). Saanto 95,2%.
Viite-esimerkki 9
Seokseen, jossa oli metyyli-2-bromi-3-metyyliasetaattia (78,0 g), jauhettua kaliumkarbonaattia (55,2 g) ja N,N-dimetyyli-formamidia (400 ml), lisättiin tipoittain 2-aminotiofenolia (50,0 g) sekoittaen. Kun oli sekoitettu edelleen tunti huoneenlämpötilassa, lisättiin konsentroitua suolahappoa (60 ml) tipoittain. Seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 30 minuuttia, ja laimennettiin vedellä. Tuloksena oleva saostuma 2-isopropyyli-2H-1,4-bentsotiatsin-3(4H)-onia (76,0 g, 91,8%) kerättiin suodattamalla. Uudelleenkiteytys etanolista tuotti värittömiä neulasia, s.p. 152...153 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C11H13NOS Laskettu: C, 63,74; H, 6,32; N, 6,76 Todettu : C, 63,84; H, 6,23; N, 6,76
Viite-esimerkki 10 (1) Seosta, jossa oli 2,3-dikloorinitrobentseeniä (3,84 g), metyyli-2-merkapto-3-metyylibutyraattia (2,96 g), kaliumkarbonaattia (2,37 g), ja N,N-dimetyyliformamidia (40 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa viisi tuntia, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSC>4) , josta liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin kvantitatiivisesti metyyli-2-(2-kloori-6-nitrofenyylitio)-3-metyylibutyraattia öljynä.
(2) Ylläesitettyä öljyä liuotettiin etikkahappo-veteen (3.1, 40 ml) , johon lisättiin rautajauhetta (6,72 g) annoksittain sekoittaen. Kun oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 40 minuuttia, saostuma poistettiin suodattamalla ja pestiin kuumalla Ν,Ν-dimetyyliformamidilla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja laimennettiin vedellä, jolloin saatiin 8-kloori-2-isopro- r ,-· ·-? * .- y j : ' 33 ' ' pyyli-2H-l,4-bentsotiatsin-3(4h)-onia. Saanto oli 4,0 g (83,0%). Uudelleenkiteytys metanolista tuotti värittömiä hiutaleita , s.p. 158...159 °C. Saanto oli 3,46 g (71,8%).
Alkuaineanalyysi
Laskettu: C, 54,65; H, 5,00; N, 5,79 Todettu : C, 54,63; H, 5,04; N, 5,69
Viite-esimerkki 11
Samalla tavalla kuin Viite-esimerkissä 9 metyyli-2-bromi-3-metyylivaleraatin (1:1 diastereomeeriseos) ja 2-aminotiofeno-lin annettiin reagoida, jota seurasi renkaansulkureaktio, jolloin saatiin 2-(1-metyylipropyyli)-2H-l,4-bentsotiatsin-3(4H)-onia (1:1 diastereomeeriseos) värittöminä prismoina.
S.p. 99...100 °c (uudelleenkiteytettiin etanolista). Saanto 72,6%.
Samalla tavalla kuin Viite-esimerkissä 1 saatiin seuraavat yhdisteet.
Viite-esimerkki 12 (1) 2-(2-bromi-3-metyylibutyryyli)amino-6-etoksifenoli: öljy (2) 8-etoksi-2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni: s.p. 129...130 °C (uudelleenkiteytettiin etanoli-vedstä). Kokonaissaanto 87,2%.
Viite-esimerkki 13 (1) 2-(2-bromi-3-metyylibutyryyli)amino-6-etyylifenoli: s.p.
106...107 °C (uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteristä). Saanto 83,3%.
(2) 8-etyyli-2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni: s.p. 93...94 °c (uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteristä). Saanto 93,9%.
34 ρ 9 τ ', ·;
Viite-esimerkki 14 (1) 2-(2-bromi-3-metyylivaleryyli)aminofenoli (1:1, diastereo- meeriseos): s.p. 108...109 °C (uudelleenkiteytettiin isopro- pyylieetteri-heksaanista). Saanto 81,6%.
(2) 2-(1-metyylipropyyli)-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni (1:1, diastereomeeriseos): s.p. 94...95 °C (uudelleenkiteytettiin etanoli-vedestä). Saanto 90,1%.
Viite-esimerkki 15 (1) 2-(2-bromi-3-metyylibutyryyli)amino-4-metyylifenoli: s.p. 119...120 °C (uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteris-tä). Saanto 89,7%.
(2) 2-isopropyyli-6-metyyli-2H-l,4-bentsaoksatsin-3(4H)-oni: s.p. 131...132 °C (uudelleenkiteytettiin etanolista). Saanto 91,8%.
Viite-esimerkki 16 (1) 2-(2-bromi-3-metyylibutyryyli)amino-5-metyylifenoli: s.p. 109...110 °C (uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteris-tä). Saanto 85,1%.
(2) 2-isopropyyli-7-metyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni: s.p. 129...130 °c (uudelleenkiteytettiin etanoli-vedestä). Saanto 95,2%.
Viite-esimerkki 17 (1) 2-(2-bromi-3-metyylibutyryyli)amino-5-fluorifenoli: s.p. 105...106 °c (uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteri- heksaanista). Saanto 85,1%.
p Q 7 ' i 35 j / , .
(2) 7-fluori-2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni: s.p. 178...179 °c {uudelleenkiteytettiin etanolista). Saanto 96,0%.
Viite-esimerkki 18 (1) 2-(2-bromi-3-metyylibutyryyli)amino-4-metoksifenoli: s.p. 130...131 °C (uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteris-tä). Saanto 88,4%.
(2) 2-isopropyyli-6-metoksi-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H) -oni: s.p. 129...130 °C (uudelleenkiteytettiin etanoli-vedestä). Saanto 91,0%.
Viite-esimerkki 19 (1) 2-(2-bromi-3-metyylibutyryyli)amino-6-t-butyylifenoli: s.p. 103...104 °c (uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteris-tä). Saanto 77,2%.
(2) 8-t-butyyli-2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni: s.p. 170...171 °C (uudelleenkiteytettiin etanolista). Saanto 75,7%.
Viite-esimerkki 20 (1) 2-(2-bromi-3-metyylibutyryyli)amino-6-sykloheksyylifenoli: öljy. Saanto 95,0% (2) 8-sykloheksyyli-2-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3 (4H)- oni: s.p. 164...165 °C (uudelleenkiteytettiin etanolista).
Saanto 81,7%.
Viite-esimerkki 21 (1) Sekoitettuun, jäillä jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 2-amino-6-isopropyylifenolihydrokloridia (15,0 g) etyyliase- 36 *97 Vi taattia (200 ml) , vettä (100 ml), ja natriumbikarbonaattia (20,0 g), lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli (R)-2-bromi- 3-metyylibutyryylikloridia (16,0 g) etyyliasetaatissa (30 ml) . Tätä sekoitettiin 30 minuuttia, ja etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin MgS04:n avulla. Liuottimen poistaminen tuotti (R)-2-(2-bromi-3-metyylibutyryyli)-amino-6-isopropyylifenolia kiteinä (19,1 g, 76,1%). Uudelleen-kiteytys isopropyylieetteristä tuotti värittömiä neulasia, s.p. 108...109 °c (o<)23 + 44,8° (c=0,82, MeOH) .
Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ci4H2oBrN02:
Laskettu: C, 53,51; H, 6,42; N, 4,46 Todettu : C, 53,48; H, 6,45; N, 4,42 (2) Liuosta, jossa oli (R)-2-(2-bromi-3-metyylibutyryyli)-amino-6-isopropyylifenolia (18,5 g) dimetyyliformamidissa (120 ml), käsiteltiin jauhetulla kaliumkarbonaatilla (9,75 g) huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Laimennus vedellä tuotti kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen 2-propanolista, jolloin saatiin (S)-2,8-di-isopropyyli-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-onia värittöminä prismoina (11/0 g, 80,3%), s.p. 151...152 °C, ( oi ) 23 _ 5f6o (c=l, 0, MeOH).
D
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14HX9NO2 Laskettu: C, 72,07; H, 8,21; N, 6,00 Todettu : C, 72,06; H, 8,28; N, 5,97
Claims (1)
- 3. c c n ' '· ··' / i Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti vaikuttavan, yleisen kaavan (I) mukaisen kondensoituneen tiolaktaami-N-etikkahappojohdannaisen tai sen suolan valmistamiseksi, r > CH3 CHsR3 r S CH2-R4 missä R1 ja R2 ovat samat tai erilaiset ja ovat vety, halogeeni, alempi alkyyli, sykloalkyyli, alempi alkoksi, tai tri-fluorimetyyli; R3 on vety tai metyyli; R4 on karboksyyli tai alempi alkoksikarbonyyli, joka voi olla substituoitu alemmalla alkoksikarbonyyliryhmällä; ja X on happi tai rikki, tunnettu siitä, että yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste: CIl, (ii) iMf° jossa kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa Y1CH2R= (III) missä Y1 on halogeeni ja R5 on esteröity karboksyyli, kuten alempi alkoksi, joka voi olla substituoitu alemmalla karbo-nyyliryhmällä, jolloin saadaan yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste: r, r ' ; v ... .· ; ' ch3 ch2-r5 missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä, ja sitten tuloksena oleva yhdiste saatetaan reagoimaan tionoivan aineen kanssa, siten, että saadaan yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste: i CHs i CH 2 — R5 missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste (Ib) tarvittaessa hydrolysoidaan siten, että saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste, R 1 CH 3 £0^" » CH2COOH missä kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä. ρς7Ί 'i Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamt konden-serat tiolaktam-N-ättiksyraderivat med den allmänna formeln (I ) eller dess sait R. $x£..... - CHj-R* där R1 och R2 är lika eller olika och betecknar väte, halogen, lägre alkyl, cykloalkyl, lägre alkoxi eller trifluormetyl; R3 är väte eller metyl; R4 är karboxyl eller lägre alkoxikarbo-nyl, som kan vara substituerad med en lägre alkoxikarbonyl-grupp; och X är syre eller svavel, kännetecknatav att en förening med den allmännna formeln (II) CH3 βί/ H där alla symboler betecknar samma som ovan, bringas att rea-gera med en förening med den allmänna formeln (III) YlCH2R3 (III) där Y1 är halogen och Rs är en förestrad karboxyl, säsom lägre alkoxi, som kan vara substituerad med en lägre karbonylgrupp, varvid man erhäller en förening med den allmänna formeln (IV) ρ *·. γί y .- / ; : gi ch3 CHi — Rs där alla symboler betecknar samma sodi ovan, varefter den sä erhällna föreningen bringas att reagera med ett tionerande ämne sä, att man erhäller en förening med den allmänna formeln (Ib) g i CH3 (Ib) CH2-Rs där alla symboler betecknar samma som ovan, vilken förening (Ib) vid behov hydrolyseras sä, att man erhäller en förening med formeln (Ia) g 1 CH3 gi^CAviK^S CH2COOH där alla symboler betecknar samma som ovan.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8929586 | 1986-04-17 | ||
| JP8929586 | 1986-04-17 | ||
| JP14594186 | 1986-06-20 | ||
| JP14594186 | 1986-06-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871719A0 FI871719A0 (fi) | 1987-04-16 |
| FI871719L FI871719L (fi) | 1987-10-18 |
| FI89711B true FI89711B (fi) | 1993-07-30 |
| FI89711C FI89711C (fi) | 1993-11-10 |
Family
ID=26430721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871719A FI89711C (fi) | 1986-04-17 | 1987-04-16 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tiolaktam-n-aettiksytaderivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4771050A (fi) |
| EP (1) | EP0243018B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63107970A (fi) |
| KR (1) | KR870010024A (fi) |
| CN (1) | CN1020098C (fi) |
| AR (1) | AR244674A1 (fi) |
| AU (1) | AU602641B2 (fi) |
| CA (1) | CA1287629C (fi) |
| DE (1) | DE3765682D1 (fi) |
| DK (1) | DK184587A (fi) |
| ES (1) | ES2022889B3 (fi) |
| FI (1) | FI89711C (fi) |
| GR (1) | GR3001210T3 (fi) |
| HK (1) | HK108293A (fi) |
| HU (1) | HU198699B (fi) |
| IE (1) | IE60246B1 (fi) |
| NO (1) | NO167916C (fi) |
| PT (1) | PT84704B (fi) |
| SU (1) | SU1538895A3 (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2996475B2 (ja) * | 1989-12-22 | 1999-12-27 | サントリー株式会社 | ベンズオキサジノン誘導体及びそれを有効成分として含有する除草剤 |
| TW200402B (fi) * | 1990-08-13 | 1993-02-21 | Senju Pharma Co | |
| AU638154B2 (en) * | 1990-10-04 | 1993-06-17 | Suntory Limited | Benzoxazine derivative and herbicide containing same as an active ingredient |
| IE914455A1 (en) * | 1990-12-27 | 1992-07-01 | Green Cross Corp | 1,4-benzothiazine-2-acetic acid derivatives, processes for production thereof |
| WO1994005647A1 (fr) * | 1992-08-31 | 1994-03-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de 3-oxo-1,4-benzothiazine |
| JP3126541B2 (ja) * | 1993-03-26 | 2001-01-22 | 千寿製薬株式会社 | ベンゾチアゾール誘導体、その製法及びその用途 |
| WO1995013269A1 (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-benzothiazine derivative |
| GB9412925D0 (en) * | 1994-06-28 | 1994-08-17 | Scotia Holdings Plc | Combination of aldose reductase inhibitors with gamma-linolenic (GLA) dihomogammalinolenic (DGLA) or arachidonic (AA) acids in the treatment of diabetic |
| GEP20022788B (en) * | 1997-04-15 | 2002-09-25 | Csir Za | Pharmaceutical Compositions Having Appetite Suppressant Activity |
| GB2355657B (en) * | 1999-10-27 | 2004-07-28 | Phytopharm Plc | Inhibitors Of Gastric Acid Secretion |
| US6713477B1 (en) | 2000-04-19 | 2004-03-30 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Hydroxamic acid derivatives |
| GB2363985B (en) * | 2000-06-30 | 2004-09-29 | Phytopharm Plc | Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use |
| JP2004514700A (ja) | 2000-11-30 | 2004-05-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | Ｇａｂａアゴニスト及びアルドース還元酵素阻害剤の組み合わせ |
| DE602005023279D1 (de) * | 2004-03-02 | 2010-10-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Benzothiazin-3-one verbindung und zwischenprodukt dafür |
| US20110092566A1 (en) * | 2004-11-19 | 2011-04-21 | Srivastava Satish K | Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors |
| WO2007086504A1 (ja) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Japan Tobacco Inc. | カルボン酸化合物及びその用途 |
| US20070197512A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-23 | Japan Tobacco Inc. | Carboxylic Acid Compounds and Use Thereof |
| EP2368560A1 (en) | 2007-03-12 | 2011-09-28 | Zadec ApS | An anti-diabetic extract of rooibos |
| AU2008230949B2 (en) | 2007-03-23 | 2013-05-30 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods involving aldose reductase inhibitors |
| US20090270490A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods involving aldose reductase inhibition |
| EP2654749B1 (en) | 2010-12-23 | 2017-05-10 | The Board of Regents of The University of Texas System | Methods for treating copd |
| US12090142B2 (en) | 2018-02-22 | 2024-09-17 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combination therapy for the treatment of cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1173942A (en) * | 1967-06-06 | 1969-12-10 | Bellon Labor Sa Roger | New 2,3-Dihydro-1,4-Benzoxazines |
| US3923709A (en) * | 1974-08-30 | 1975-12-02 | Monsanto Co | 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazines and benzoxazines |
| IE58312B1 (en) * | 1984-05-18 | 1993-09-08 | Union Pharma Scient Appl | Heterocyclic derivatives, processes for their preparation and drugs in which they are present, which are useful especially as aldose reductase inhibitors |
-
1987
- 1987-03-27 AU AU70730/87A patent/AU602641B2/en not_active Ceased
- 1987-04-01 EP EP87302825A patent/EP0243018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-01 ES ES87302825T patent/ES2022889B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-01 DE DE8787302825T patent/DE3765682D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-10 DK DK184587A patent/DK184587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-04-10 NO NO871526A patent/NO167916C/no unknown
- 1987-04-13 US US07/037,785 patent/US4771050A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-15 AR AR87307299A patent/AR244674A1/es active
- 1987-04-16 CA CA000534940A patent/CA1287629C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-16 CN CN87102891A patent/CN1020098C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-16 HU HU871690A patent/HU198699B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 IE IE101287A patent/IE60246B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 PT PT84704A patent/PT84704B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 FI FI871719A patent/FI89711C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 SU SU874202416A patent/SU1538895A3/ru active
- 1987-04-17 KR KR870003700A patent/KR870010024A/ko not_active Withdrawn
- 1987-04-17 JP JP62096000A patent/JPS63107970A/ja active Granted
-
1990
- 1990-12-18 GR GR90401083T patent/GR3001210T3/el unknown
-
1993
- 1993-10-14 HK HK1082/93A patent/HK108293A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN87102891A (zh) | 1987-11-04 |
| IE871012L (en) | 1987-10-17 |
| SU1538895A3 (ru) | 1990-01-23 |
| AU7073087A (en) | 1987-10-22 |
| NO871526D0 (no) | 1987-04-10 |
| CA1287629C (en) | 1991-08-13 |
| KR870010024A (ko) | 1987-11-30 |
| HU198699B (en) | 1989-11-28 |
| IE60246B1 (en) | 1994-06-15 |
| AR244674A1 (es) | 1993-11-30 |
| PT84704B (pt) | 1989-11-30 |
| DK184587A (da) | 1987-10-18 |
| NO167916C (no) | 1991-12-27 |
| GR3001210T3 (en) | 1992-07-30 |
| ES2022889B3 (es) | 1991-12-16 |
| EP0243018B1 (en) | 1990-10-24 |
| NO167916B (no) | 1991-09-16 |
| FI89711C (fi) | 1993-11-10 |
| EP0243018A1 (en) | 1987-10-28 |
| JPS63107970A (ja) | 1988-05-12 |
| FI871719A0 (fi) | 1987-04-16 |
| PT84704A (en) | 1987-05-01 |
| JPH034550B2 (fi) | 1991-01-23 |
| CN1020098C (zh) | 1993-03-17 |
| NO871526L (no) | 1987-10-19 |
| AU602641B2 (en) | 1990-10-18 |
| DE3765682D1 (de) | 1990-11-29 |
| HUT45515A (en) | 1988-07-28 |
| DK184587D0 (da) | 1987-04-10 |
| FI871719L (fi) | 1987-10-18 |
| HK108293A (en) | 1993-10-22 |
| US4771050A (en) | 1988-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89711B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tiolaktam-n-aettiksytaderivat | |
| PT86453B (pt) | Processo para a preparacao de 6-benzoxazimil e 6-benzo-tiazimil-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-onas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CA2163950A1 (en) | 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications | |
| EP0096890B1 (en) | Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives | |
| US5252571A (en) | 1,4-benzothiazine-2-acetic acid derivatives | |
| DE69221634T2 (de) | 5-Piperazinylalkyl)-1,5-Benzothiazepinone verwendbar als Calciumantagonisten | |
| JPH04330078A (ja) | 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類 | |
| CA2595975A1 (fr) | Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2122370A1 (en) | 3-oxo-1,4-benzothiazine derivatives | |
| KR940011457B1 (ko) | 티오락탐-n-아세트산유도체 및 그의 용도 | |
| US5543420A (en) | Quinoline-3-acetic acid derivative, process for production thereof and use thereof | |
| JP3348505B2 (ja) | ベンゾオキサジン−３−オン化合物 | |
| US5635505A (en) | 1,4-benzoxazine-2-acetic acid compound, method for production thereof and use thereof | |
| JP3362494B2 (ja) | ベンゾオキサジン化合物 | |
| US4356302A (en) | 4H-1,4-Benzothiazine derivatives | |
| JPH06279453A (ja) | ピリドチアジン酢酸誘導体，その製法及びその用途 | |
| US5677300A (en) | Pyridothiazineacetic acid compound, production thereof and use thereof | |
| US4399279A (en) | 4H-1,4-Benzothiazine derivatives and intermediates thereto | |
| KR20020025091A (ko) | 벤즈 이미다졸 화합물 및 그것을 함유하는 의약 | |
| KR100298003B1 (ko) | 1,4-벤즈옥사진-2-아세트산화합물,그의제조방법및용도 | |
| JPH06172353A (ja) | １，４−ベンゾオキサジン−２−酢酸誘導体及びそれを含有する糖尿病合併症治療剤 | |
| JPH0753374A (ja) | チアゾリン−２−チオン誘導体を含有する肝疾患治療剤 | |
| JPH08208631A (ja) | ２−置換ベンゾチアゾール誘導体およびそれを含有する糖尿病合併症予防・治療剤 | |
| EP0072743A1 (fr) | Nouveaux dérivés du dithiole-1,2 ylidène-3 ammonium, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| PL91881B1 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. Owner name: SENJU PHARMACEUTICAL CO., LTD. |