FI88797B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(imidazopyridyl- och imidazopyrimidyl)alkoximetyl-4-fenyl-5-karbamoyl-6-metyl-1,4-dihydropyridinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(imidazopyridyl- och imidazopyrimidyl)alkoximetyl-4-fenyl-5-karbamoyl-6-metyl-1,4-dihydropyridinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI88797B FI88797B FI882538A FI882538A FI88797B FI 88797 B FI88797 B FI 88797B FI 882538 A FI882538 A FI 882538A FI 882538 A FI882538 A FI 882538A FI 88797 B FI88797 B FI 88797B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- formula
- compound
- pyridyl
- Prior art date
Links
- -1 IMIDAZOPYRIMIDYL Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 3
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- BHQFEGFPEUIGFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-2-[2-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethoxymethyl]-5-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN2C3=CC=NC=C3N=C2C)NC(C)=C(C(=O)NC=2N=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1Cl BHQFEGFPEUIGFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 30
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUKKGBSNKJVHDK-IHWYPQMZSA-N (z)-2-aminobut-2-enamide Chemical compound C\C=C(/N)C(N)=O GUKKGBSNKJVHDK-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RWUGEDDMAZQWOC-SREVYHEPSA-N (z)-3-amino-n-pyridin-2-ylbut-2-enamide Chemical compound C\C(N)=C\C(=O)NC1=CC=CC=N1 RWUGEDDMAZQWOC-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- BHEYFKJQAAKDRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylimidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2N(CCO)C(C)=NC2=N1 BHEYFKJQAAKDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQMWNQWWRVFAMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethanol Chemical compound N1=CC=C2N(CCO)C(C)=NC2=C1 SQMWNQWWRVFAMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100040910 Platelet-activating factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 108700023400 Platelet-activating factor receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000004797 ketoamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGJGMHQUYSLYDT-WAYWQWQTSA-N (z)-3-amino-n-tert-butylbut-2-enamide Chemical compound C\C(N)=C\C(=O)NC(C)(C)C CGJGMHQUYSLYDT-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- UAUSQEVPWPGBHG-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enamide Chemical compound C\C(N)=C\C(N)=O UAUSQEVPWPGBHG-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIHOAZBTXKZQO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=CN2C(CCO)=C(C)N=C21 COIHOAZBTXKZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQVHJHYPWNRAC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=CN=C2N(CCO)C(C)=NC2=C1 NDQVHJHYPWNRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKMQLCQPVZNLSX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=NC=C2N(CCO)C(C)=NC2=C1 HKMQLCQPVZNLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUWXUILZRLIYQP-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-8-methylpurin-9-yl)ethyl acetate Chemical compound N1=CN=C2N(CCOC(=O)C)C(C)=NC2=C1Cl CUWXUILZRLIYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOOQIDURSOLQSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminopyridin-3-yl)amino]ethanol Chemical compound NC1=NC=CC=C1NCCO VOOQIDURSOLQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCQLJHCIXWDIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-nitropyridin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound OCCNC1=CC=NC=C1[N+]([O-])=O DCQLJHCIXWDIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDCYBTZDUDFQR-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-amino-6-chloropyrimidin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound NC1=C(Cl)N=CN=C1NCCO JIDCYBTZDUDFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-ZFJHNFROSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical group Br[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13C]1C=O NDOPHXWIAZIXPR-ZFJHNFROSA-N 0.000 description 1
- FCFZPSTXXVOOAI-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiobenzaldehyde Chemical group ClC1=CC=CC=C1C=S FCFZPSTXXVOOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTUPBAXICGISQP-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=S CTUPBAXICGISQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHXYLZRHGNOPH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-2-[2-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethoxymethyl]-5-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC2=CN=CC=C2N1CCOCC(NC=1C)=C(C(O)=O)C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 VZHXYLZRHGNOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- WCYUNHYYVSBXBF-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1C=CNC(=C1C(N)=O)C Chemical class C1(=CC=CC=C1)C1C=CNC(=C1C(N)=O)C WCYUNHYYVSBXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BONPSHRQBQZKSN-UHFFFAOYSA-N CC1=NC2=C(N1CCOC(C(=O)C)C(=O)O)C=CN=C2 Chemical compound CC1=NC2=C(N1CCOC(C(=O)C)C(=O)O)C=CN=C2 BONPSHRQBQZKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLPPTTDKQZNQIY-UHFFFAOYSA-N CC=1NC2=C(C=NC=C2)N1.OCCN1C(=NC2=C1C=NC=C2)C Chemical compound CC=1NC2=C(C=NC=C2)N1.OCCN1C(=NC2=C1C=NC=C2)C KLPPTTDKQZNQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003445 Hantzsch reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide anion Chemical compound O=[N-] FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTGFSNYNSPZIEC-UHFFFAOYSA-N OCCNC1=NC=CC=C1N.OCCN1C(=NC=2C1=NC=CC2)C Chemical compound OCCNC1=NC=CC=C1N.OCCN1C(=NC=2C1=NC=CC2)C XTGFSNYNSPZIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZYQKESQZKOIHJ-UHFFFAOYSA-N OCCNC1=NC=CC=C1[N+](=O)[O-].OCCNC1=NC=CC=C1N Chemical compound OCCNC1=NC=CC=C1[N+](=O)[O-].OCCNC1=NC=CC=C1N WZYQKESQZKOIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZPZHXSLEFSYSTE-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-aminopyridin-3-yl)amino]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NC1=CC=CN=C1N ZPZHXSLEFSYSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- BAQGNDVEQGZTOL-UHFFFAOYSA-N chloro 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCl BAQGNDVEQGZTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OMZSGWSJDCOLKM-UHFFFAOYSA-N copper(II) sulfide Chemical compound [S-2].[Cu+2] OMZSGWSJDCOLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYRUIXDIZSAMLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(tert-butylcarbamoyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-2-[2-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethoxymethyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN2C3=CC=NC=C3N=C2C)NC(C)=C(C(=O)NC(C)(C)C)C1C1=CC=CC=C1Cl FYRUIXDIZSAMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- QYQLXCGRBCRWNL-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-yl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1NC=CCC=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYQLXCGRBCRWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- HYKNSVOVPLGSNF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(2-bromophenyl)-5-(tert-butylcarbamoyl)-6-methyl-2-[2-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethoxymethyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(COCCN2C3=CC=NC=C3N=C2C)NC(C)=C(C(=O)NC(C)(C)C)C1C1=CC=CC=C1Br HYKNSVOVPLGSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNGPDOWIOPXDR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(=O)CCl GSNGPDOWIOPXDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 88797
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(imidatsopy-ridyyli- ja imidatsopyrimidyyli)alkoksimetyyli-4-fenyyli-5-karbamoyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi 5
Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen 4-fenyy-li-5-karbamoyyli-6-metyyli-l, 4-dihydropyridiini johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia inhi-misten ja eläinten allergisten ja tulehdustautien käsitit) telyyn, ja joilla on kaava I
I m 15 ||l
k3c^^n^ch2-o- x H
jossa R on vety, halogeeni tai C1-C4-alkyylitio; 20 R1 on C1-C6-alkyyli tai pyridyyli; R3 on OH, C1-C6-alkyylioksi, bentsyylioksi tai NHR4, jossa R4 on H tai C^-Cg-alkyyli; ja X on ryhmä, jolla on kaava a, b, c tai d 25 JH3 CH3 j^3 -ich2>2-«^.x -ich2)2-^^J< -(CHj)2-N>I -(CH2)3_^ Jl^l w O ö (a) (b) (c) (d) tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen val-35 mistamiseksi.
2 P 87 97
Aikaisenunin on kuvattu joukko 1,4-dihydropyridii-nejä anti-iskeemisinä ja verenpainetta alentavina aineina. Nämä yhdisteet pystyvät estämään kalsiumin siirtymisen soluihin ja ovat siten aktiivisia käsiteltäessä tai 5 ehkäistäessä erilaisia sydämen tautitiloja tai niitä voidaan käyttää verenpainetta alentavina aineina. (Katso esimerkiksi FI-patenttijulkaisut 61696, 78470, 80262 ja 81090 ja FI-patenttihakemukset 873725 ja 874866). Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat kui-10 tenkin voimakkaasti ja selektiivisesti vaikuttavia verihiutaleiden aktivointitekijän antagonisteja ja sellaisina niiden kliininen käyttöala on täysin erilainen, niitä käytetään nimittäin allergisten tilojen ja tulehdusten käsittelyyn, kuten astman ja niveltulehdusten käsittelyyn. EP-15 hakemusjulkaisussa 260613 esitetään eräät imidatsopyridii-nijohdannaiset PAF-antagonisteina.
Verihiutaleita aktivoiva tekijä (PAF), 1-0-alkyy-li-2-asetyyli-sn-glyseryyli-3-fosforyylikoliini on eet-teri-fosfolipidi, jonka rakenne saatiin selville 1979. 20 Sitä tuottavat monet tulehdusta edistävät solut, verihiutaleet ja munuaiset, joista se vapautuu ja joihin se vaikuttaa. Voimakkaan verihiutaleiden aggregoitumista aktivoivan vaikutuksen lisäksi PAF:11a on laaja biologinen aktiivisuusspektri, joka ilmenee joko suoraan tai muiden 25 voimakkaiden välittäjäaineiden vapautumisen kautta, kuten tromboksaani-A2:n tai leukotrieenien vapautumisen kautta. In vitro PAF stimuloi neutrofiilien liikkumista ja aggregoitumista ja kudoksia vauroittavien entsyymien ja happi-radikaalien vapautumista niistä. Nämä aktiivisuudet osal-30 taan aiheuttavat PAF:in in vivo -vaikutuksen sen ollessa merkitsevä tekijä tulehdus- ja allergisten reaktioiden syntymisessä. Siten ihonalaisesti annettuna PAF:in on osoitettu saavan aikaan tulehdusvasteen, johon liittyy kipu, tulehdussolujen kasautuminen ja lisääntynyt verisuo-35 nien läpäisevyys, joka vaste on verrattavissa allergiseen 3 3 S 7 91 ihoreaktioon allergeenialtistuksen jälkeen. Samoin allergeenien aiheuttamia akuutin keuhkoputkien supistumisen ja kroonisen tulehduksen reaktioita, jotka ilmenevät astmassa, voidaan matkia antamalla PAF:ia henkitorvensisäisesti.
5 Siten aineet, joiden vaikutus on PAFrin vastainen ja jotka siten myös estävät PAF:in välittäjäaineen vapauttamisen, ovat kliinisesti käyttökelpoisia monien erilaisten allergisten tautien ja tulehdustilojen, kuten astman ja niveltulehdusten käsittelyyn.
10 Edellä olevan lisäksi PAFrin on osoitettu olevan osallisena useiden muiden tautitilojen syntyyn. Niinpä infusoimalla PAFria voidaan jäljitellä verenkiertosokkia, jolle on tunnusomaista systeeminen alentunut vedenpaine, keuhkojen kohonnut verenpaine ja lisääntynyt keuhkoveri-15 suonien läpäisevyys. Tämän lisäksi on osoitettu, että en-dotoksiini-infuusio kohottaa verenkierrossa PAF-tasoja, mikä osoittaa PAFrin olevan ensisijainen välittäjäaine tietyissä sokkimuodoissa. Antamalla rotille suonensisäisenä infuusiona 20-200 pmol.kg^min'1 PAF-annoksia tuloksena 20 on ollut mahalaukun limakalvossa laajaa veristä haavaumaa ja PAF on siten tähän asti kuvatuista mahahaavaumia aiheuttavista aineista voimakkaimmin vaikuttava aine, jonka ehdogeeninen vapautuminen saattaa olla tiettyjen mahahaa-vamuotojen aiheuttaja tai osasyyllinen. Psoriaasi on tu-25 lehdus- ja proliferaatiotauti, jolle ovat tunnusomaisia ihovauriot. PAF on tulehdusta edistävä aine, jota on eristetty psoriaasipotilaiden vaurioituneista ihosuomuista, mikä osoittaa PAFrin olevan osasyyllinen psoriaasitaudis-sa. Lopuksi yhä lisääntyvä todistusaineisto tukee PAFrin : 30 mahdollista patofysiologista merkitystä sydän-verisuonitaudeissa. Siten viime aikoina angina pectoris -potilailla suoritetut tutkimukset osoittavat PAFria vapautuvan eteis-lepatuksen aikana, ja sioilla sepelvaltimonsisäisesti annettu PAF-injektio saa aikaan sepelvaltimovirran pitkite-35 tyn alenemisen, kun sensijaan marsun sydämeen annettuna , O C ΊΟ1' 4 ' O / J / PAF aiheuttaa sivuvirtausta ja verettömyyttä. PAFrin on myös osoitettu aiheuttavan tukosmuodostusta suolilieveval-timovalmisteessa sekä PAF:ia annettaessa eksogeenisesti että myös sen vapautuessa endogeenisesti. Uusimmissa tut-5 kimuksissa PAFrin on osoitettu olevan osallisena aivojen verettömyydessä eläimillä suoritetuissa halvauskokeissa.
Siten keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet kykynsä perusteella toimia PAF:in vaikutusten antagonisteina saattavat olla käyttökelpoisia minkä tahansa edellä olevan 10 tautitilan käsittelyyn.
Tässä keksinnössä määriteltynä ilmaisu halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia. 3 tai useampia hiiliatomeja sisältävät alkyyli- ja alkyylioksi-ryhmät voivat olla suora- tai haaraketjuisia.
15 Ryhmässä X imidatsopyridiini- tai imidatsopyrimi- diiniryhmän rengasfuusion asema voi myös vaihdella siten, että se käsittää mm. imidatso[4,5-b]pyridiini-, imidat-so[4,5-c]pyridiini-, imidatso[l,2-a]pyridiini- ja imidat-so[4,5-d]pyrimidiinijohdannaiset.
20 Keksinnön edullisissa aspekteissa R on 2-kloori tai 2-bromi ja R3 on etoksi tai isopropoksi. X on edullisesti 2-metyyli-l-imidatso-[4,5-c]pyridyyli.
R1 on edullisesti tertbutyyli tai pyrid-2-yyli.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti saatavia 25 yhdisteitä ovat 5-(N-tert-butyylikarbamoyyli)-4-(2-kloori- fenyyli )-3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-2- [2-( 2-metyyli-l-imidatso[4, 5-c]pyridyyli )etoksimetyyli] -1,4-dihydropyri-diini ja 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-6-metyyli- 2- [2-( 2-metyyli-l-imidatso[4, 5-c]pyridyyli )etoks ime tyyli] -30 5-[N-(pyrid-2-yyli)karbamoyyli]-1,4-dihydropyridiini.
Asymmetrisiä keskuksia sisältävät kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät yhtenä tai useampana enantiomee-riparina, ja tällaiset parit tai yksittäiset isomeerit voidaan erottaa fysikaalisin menetelmin, esim. fraktioki-35 teyttämällä tai kromatografoimalla kantayhdisteet tai nii- den sopivat suolat tai johdannaiset. Keksintö käsittää kaikki enantiomeerit riippumatta siitä ovat ne erotettuja tai ei.
^ r r c ^ 5 >. o i ; t
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 5 hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat myrkyttömiä happo-additiosuoloja muodostavien happojen kanssa muodostetut happoadditiosuolat, esimerkiksi hydrokloridi-, hydrobromi-di-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai hapan fosfaatti-, asetaatti-, sitraatti-, fumaraatti-, gluko-10 naat-ti-, laktaatti-, maleaatti-, sukkinaatti-, tartraat-ti-, metaanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja p-tolu-eenisulfonaattisuolat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tun-15 nusomaista, että saatetaan reagoimaan toistensa kanssa yhdisteet, joiden kaavat ovat II, e ja III
«
\ Il tj COR
H—C H R V· 20 / Y A_cho f h3c NH2 2 (II) (e) (III) 25 joissa R, R1, R3 ja X merkitsevät samaa kun edellä, ja mahdollisesti hydrataan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on bentsyylioksi, yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on OH, ja saatu yhdiste saatetaan mahdollisesti reagoi-30 maan ammoniakin tai kaavan NH2R4 mukaisen amiinin kanssa di-imidi-kytkentäaineen läsnäollessa sellaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on NHR4, ja mahdollisesti muodostetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
35 Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten
Hantzsch-synteesillä saattamalla kaavojen II, e ja III mukaiset yhdisteet reagoimaan toistensa kanssa.
g- p r 7 C -
Tyypillisessä prosessissa ketoesteriä tai ketoami-dia (III) ja aldehydiä (e) kuumennetaan palautusjäähdyttäen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. C^-C^-alka-nolissa, kuten etanolissa, noin 15 minuuttia ja sitten 5 lisätään aminokrotonamidia (II). Vaihtoehtoisesti amino-krotonamidia (II), ketoyhdistettä (III) ja aldehydiä (e) voidaan kuumentaa yhdessä liuottimessa. Mahdollisesti lisätään pieni määrä alempaa alkaanihappoa, kuten etikka-happoa, liuoksen neutraloimiseksi. Saatua liuosta voidaan 10 sitten kuumentaa 60-130 °C:ssa edullisesti palautus jäähdyttäen kunnes reaktio on olennaisesti täydellinen, tyypillisesti 24 tuntia tai vähemmän. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin jakotislauksella, uudelleenkiteyttämällä tai kromato-15 grafoimalla.
Tiettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan myös sopivasti yksinkertaisin kemiallisin transformaatioreak-tioin. Siten esimerkiksi sellaisille kaavan I mukaisille yhdisteille, joissa R3 on bentsyylioksi, voidaan suorittaa 20 tavanomainen katalyyttinen hydraus, jolloin saadaan vastaavia yhdisteitä, joissa R3 on OH. Happotuote voidaan sitten saattaa reagoimaan ammoniakin tai amiinin kanssa di-imidikytkentäaineen läsnäollessa amidin tai substituoidun amidin saamiseksi, jossa R3 on NHR4. Näiden reaktioiden 25 sopivat reagenssit ja reaktio-olosuhteet ovat alan asian tuntijalle tunnettuja.
Kaavan III mukaisia ketoestereitä ja ketoamideja voidaan valmistaa ennestään tunnettujen menetelmien kanssa analogisin menetelmin, kuten menetelmällä, joka on ku-30 vattu EP-patenttijulkaisussa 100 189, joka menetelmä on olennaisesti Troostwijkin ja Kelloggin, J.C.S. Chem. Comm., 1977, sivu 932 kuvaama menetelmä, tai menetelmin, joita on jäljempänä kuvattu "Valmistuksissa". Samoin ami-nokrotonamidit (II) ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne 35 voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi 7 PS797 ketoamidista reaktiossa ammoniakin kanssa. Myös aldehydit (e) ovat joko tunnettuja tai voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, joita on kuvattu kirjallisuudessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus osoi-5 tetaan niiden kykynä estää PAF:in verihiutaleiden aggre-goitumisaktiivisuus in vitro. Koe suoritetaan seuraavasti:
Joko kaniinista tai ihmisestä otetaan verinäytteitä 0,1 tilavuuteen dinatriumetyleenidiamiinitetraetikkahappo-puskuria ja näytteitä lingotaan 15 minuuttia verihiutale-10 rikastetun plasman saamiseksi. Plasmaa lingotaan edellen verihiutalepelletin saamiseksi, joka pelletti pestään puskuriliuoksella (4 mM KH2P04, 6 mM Na2HP04, 100 mM NaCl, 0,1 % glukoosia ja 0,1 % härän seerumialbumiinia, pH 7,25) ja lopuksi pelletti suspendoidaan uudelleen puskuriliuok-15 seen konsentraatioksi 2 x 108 verihiutaletta/ml. Näytettä (0,5 ml) esi-inkuboidaan 2 minuuttia 37 °C:ssa Paton-aggre-gometrissa joko pelkän väliaineen kanssa tai väliaineen ja määrätyn kokeiltavan yhdisteen kanssa. PAF:ia lisätään sellaisena konsentraationa, jolla saadaan aggregoitumisen 20 maksimivaste ilman koeyhdistettä (10'8-10'9-m) ja verihiutaleiden aggregoitumista seurataan mittaamalla liuoksen valonläpäisykyvyn lisääntyminen. Koe toistetaan koeyhdisteen läsnäollessa erilaisina konsentraationa, ja yhdisteen kon-sentraatio, joka alentaa vastetta 50 % maksimiarvosta, on 25 sen IC50-arvo.
Kokeissa saatiin seuraavat tulokset, jotka osoittavat, että kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erittäin potentiaalisia PAF-antagonistej a: 8 08797
Esimerkki lC^n (n mol) PAFzla vastaan 1 3,0 2 3,0 3 2,7 5 4 1,6 5 7,9 6 15,0 7 100,0 8 8,6 10 9 5,5 10 8,0 11 14,0 12 8,4 13 5,9 15 14 7,0 15 6,5 16 4,2 19 61,0 20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus osoite taan myös in vivo niiden kykynä suojata hiiret PAF-injek-tion kuolettavalta vaikutukselta. PAFtin (50 pg/kg) ja DL-propanololin (5 mg/kg) seosta 0,9-%:isessa (paino/tila-vuus-%) NaCl-liuoksessa injektoidaan (0,2 ml) hiiren hän-25 tälaskimoon. Kokeiltavat yhdisteet joko injektoidaan hän-tälaskimoon välittömästi ennen PAF/propanololi-injektiota tai annetaan suun kautta pakkosyöttönä 2 tuntia aikaisemmin. Yhdisteitä kokeillaan useina eri annoksina 5 hiiren ryhmillä ja annos, joka alentaa kuolleisuuden 50 %:iin, 30 merkitään PD50-arvoksi.
Myös yhdisteiden kykyä alentaa PAF-indusoitua keuhkoputkien kuristumista kokeillaan nukutetuilla marsuilla. Tässä kokeessa lasketaan ilmatiehyiden vastus ja dynaaminen keuhkojen kimmovastus ilmavirtauksen ja transpleuraa-35 lipaineen mittauksista ja lasketusta hengitysilmatilavuu- 9 'Γ; ϋ 7 9 ? desta. PAF:in (100 ng/kg) aiheuttama keuhkoputkien kuris-tuma määritetään. Tunnin kuluttua PAF:in alkuannoksesta annetaan kokeiltavaa yhdistettä ja koe toistetaan. Yhdisteen kyky alentaa PAF:in keuhkoputkikuristumavaikutusta 5 ilmoitetaan suhteena.
Terapeuttisessa käytössä kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan yleensä seoksena farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka valitaan ottaen huomioon aiottu lääk-keenantotapa ja farmaseuttinen standardikäytäntö. Niitä 10 voidaan antaa esimerkiksi suun kautta tabletteina, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita kuin tärkkelys tai laktoosi, tai kapseleina tai ovuleina joko sellaisenaan tai seoksena täyteaineiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- ja väriaineita. Niitä 15 voidaan antaa injektioina parenteraalisesti, esimerkiksi suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalisessa lääkeannossa niitä käytetään sopivimmin steriilien vesiliuosten muodossa, jotka voivat sisältää muita aineita, esimerkiksi sellaisen määrän suoloja tai 20 glukoosia, joka tekee liuoksen isotoniseksi veren kanssa.
Ihmiselle annetaan allergisen keuhkoputkitilan ja niveltulehduksen parantavaan tai ennaltaehkäisevään käsittelyyn yhdisteiden oraalisina annoksina yleensä 2-1000 mg vrk:ssa keskitason aikuiselle potilaalle (70 kg). Siten 25 tyypilliselle aikuiselle potilaalle annostettavat tabletit tai kapselit sisältävät 1-500 mg aktiivista yhdistettä sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä väliaineessa tai kantaja-aineessa. Suonensisäiseen annostukseen tyypilliset annokset ovat 1-10 mg yhtä annosta kohti tarpeen 30 mukaan. Allergisten ja keuhoputkien hyperreaktiivisten tilojen käsittelyyn lääkeanto saattaa tapahtua edullisesti hengitysteitse sumutintä tai aerosolia käyttäen. Annosta-sot tässä lääkintämuodossa ovat 0,1-50 mg yhtä annosta kohti tarpeen mukaan. Käytännössä lääkäri määrää kulloin-35 kin sopivimmin annoksen potilaalle, joka annos vaihtelee
c n O
10 r-ϋ / s ί iän, painon ja potilaan reaktion mukaan. Edellä olevat annokset ovat esimerkkejä keskimääräisistä annoksista, joista voidaan tietenkin yksittäisissä tapauksissa poiketa sekä ylös että alaspäin.
5 Lähtöaineiden valmistusta kuvataan seuraavissa val mistuksissa.
Valmistus 1 3- ( 2-hydroksietyyli)-2-metyyli-imldatso[4,5-b]pyridiini (a) 2-[2-hydroksietyyliamino3-3-aminopyridiini 10 2-(2-hydroksietyyliamino)-3-nitropyridiini (8,9 g) liuotettiin etanoliin (200 ml) ja hydrattiin 5-%:isella Pd/C-katalysaattorilla (400 mg) 2,5 tuntia paineessa 3,45 bar. Reaktioseos suodatettiin ja etanoli poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon yhdiste 15 (4,2 g, 56 %) tummana öljynä, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa 1 (b) puhdistamatta.
(b) 3-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidatso[4,5-b]- pyridiini 2-(2-hydroksietyyliamino)-3-aminopyridiini (3,4 g) 20 liuotettiin etikkahappoanhydridiin (140 ml) ja liuosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja ylimääräinen reagenssi poistettiin alennetussa paineessa. Tummanruskea öljy liuotettiin etanoliin (100 ml), lisättiin 2-n natriumhydroksi-25 diliuosta (50 ml) ja sekoitettiin 15 minuuttia. Liuos tehtiin happameksi 2-n kloorivetyhapolla pH-arvoon 5 ja liuottimet poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kro-matografioitiin silikageelillä käyttäen eluointiin 10 % metanolia sisältävää etyyliasetaattia, jolloin saatiin ot-30 sikon yhdiste (2,32 g, 59 %) vaahtona.
N.m.r. (CDC13) 6 2,67 (s, 3H; 4,13 (t, J = 4Hz, 2H); 4,38 (t, J = 4Hz, 2H); 5,50 (br, 1H); 7,04 (m, 1H); 7,68 (d, J = 6Hz, 1H); 8,20 (d, J = 4Hz, 1H).
35 .'£79?
Valmistus 2 1- (2-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyrldiini
Otsikon yhdiste valmistettiin valmistuksen 1 menetelmällä käyttäen lähtöaineena 4-[2-hydroksietyyliamino]-5 3-nitropyridiiniä.
N.m.r. (CDjOD). 6 2,74 (s, 3H); 3,92 (t, J - 6Hz, 2H); 4,40 (t, J - 6Hz, 2H); 7,65 (d, J - 5Hz, 1H); 8,34 (d, J » 5Hz, 1H); 8,82 (s, 1H).
Valmistus 3 10 3-(2-hydroksietyyll)-2-metyyll-lmidatso[4,5-c]pyridiini 2- metyyli-imidatso[4,5-c]pyridiini (10,6 g) sekoitettiin etyleenikarbonaatin (8,3 g) kanssa ja seosta kuumennettiin sulana 150 °C:ssa 0,5 tuntia. Musta raakatuote kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluointiin 15 40 % metanolia sisältävää etyyliasetaattia. Fraktio, jonka
Rf oli 0,33 metanoli/etyyliasetaattiseokeessa (2:3), haihdutettiin; sen todettiin olevan otsikon yhdisteen ja iso-meerisen l-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidatso[4,5-c]-pyridiinin seos. Seos kromatografioitiin silikageelillä 20 käyttäen eluointiin 20 % metanolia sisältävää asetonia.
Liikkuvamman isomeerin sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (1,22 g, 9 %) vaahtona.
N.M.R. (CD3OD) δ 2,75 (s, 3H); 3,98 (t, J = 6Hz, 2H); 4,49 25 (t, J = 6Hz, 2H); 7,65 (d, J - 5Hz, 1H); 8,33 (d, J = 5Hz, 1H); 8,90 (s, 1H).
Valmistus 4 2- (3-hydroksipropyyli)-l-metyyli-lmldatso[4,5-c]pyridiinl 3- amino-3-metyyliaminopyridiini (2,95 g) Y* -buty-30 rolaktoni (2,53 g) ja kupariasetaatti (9,8 g) suspendoi- tiin etanolin (100 ml) ja veden (100 ml) seokseen ja seosta kuumennettiin suljetussa astiassa 150 °C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin. Liuoksen lävitse johdettiin rikkivetyä 0,5 tunnin ajan, sitten sekoi-35 tettiin 0,5 tuntia ja saostunut kuparisulfidi poistettiin 12 e ε 7 9 / suodattamalla. Suodos neutraloitiin natriumbikarbonaatilla ja liuottimet poistettiin alennetussa paineessa. Raakatuo-te kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluointiin 30 % metanolia sisältävää etyyliasetaattia. Tuotetta si-5 sältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (1,95 g, 43 %) vaahtona.
N.M.R. (CD30D). 6 2,12 (m, 2H); 3,13 (t, J = 5Hz, 2H); 3,65 (t, J = 5Hz, 2H); 3,90 (s, 3H); 7,62 (d, J = 4Hz, 1H); 8,35 (d, J = 4Hz, 1H); 8,85 (s, 1H).
10 Valmistus 5 3-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidatso[l,2-a]pyridiini 2-metyyli-imidatso[ 1,2-a] pyridyyli-3-etikkahappoa (190 mg) lisättiin annoksittain typpikehässä sekoittaen litiumaluminiumhydridin (57)mg) supsensioon vedettömässä 15 tetrahydrofuraanissa (5 ml). Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 2 tuntia, sitten seos jäähdytettiin ja reaktio pysäytettiin lisäämällä varovasti vettä (60 μΐ) ja sen jälkeen 2-n natriumhydroksidiliuosta (200 μΐ) ja vettä (100 μΐ). Seokseen lisättiin metanolia (20 ml) ja liete 20 suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös kromatogra-fioitiin silikageelillä käyttäen eluointiin 20 % metanolia sisältävää etyyliasetaattia, jolloin saatiin otsikon yhdiste (65 mg, 37 %).
N.M.R. (CDCI3) δ 2,38 (s, 3H); 3,13 (t, J = 4Hz, 2H); 3,92 25 (t, J = 4Hz, 2H); 6,75 (t, J = 5Hz, 1H); 7,05 (t, J = 5Hz, 1H); 7,34 (d, J * 5Hz, 1H); 8,04 (d, J = 5Hz, 1H). Valmistus 6 l-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidatso[4,5-b]pyridilni (a) Asetoksiasetyylikloridia (2,73 g, 20 mmol) li-30 sättiin tipoittain typpikehässä sekoittaen 0 °C:ssa imidat-solin (2,72 g, 40 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (20 ml). Lisäyksen päätyttyä paksu valkoinen suspensio jäähdytettiin -78 °C:seen ja siihen lisättiin 10 minuutin kuluessa 2,3-diaminopyridiinin (2,18 g, 20 mmol) 35 liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa (60 ml). Seos sai 13 (- 6 7 9 7 lämmetä yön yli huoneen lämpötilaan ja sitten siihen lisättiin kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta (100 ml). Seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 80 ml), uutteet kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa 5 paineessa, jolloin saatiin ruskea kiinteä aine. Uudelleen-kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 3-(asetoksiasetyy-li)amino-2-aminopyridiini (795 mg, 38 %) valkeina hiutaleina.
(b) Litiumaluminiumhydridiä (2,81 g, 74 mmol) li-10 sättiin annoksittain 0 °C:ssa typpikehässä sekoittaen edellä saadun tuotteen liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraa-nissa (100 ml). Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 18 tuntia, sitten lisättiin 20-%:ista NaOH-vesi-liuosta (200 ml). Saatua seosta uutettiin jatkuvasti 20 15 tunnin ajan dikloorimetaanilla (1,5 1). Dikloorimetaani-liuos kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu ruskea kiinteä aine puhdistettiin flash-kro-matografiällä (eluointi etyyliasetaatti/metanoli-seoksella 3:1), jolloin saatiin 2-amino-3-(2-hydroksietyyliamino)py-20 ridiini (1,268 g, 56 %) ruskeana kiinteänä tuotteena.
(c) Edellä saadun tuotteen (1,268 g, 8,3 mmol) ja etikkahappoanhydridin (40 ml) seosta kuumennettiin 125 °C:ssa 5 tuntia. Ylimääräinen reagenssi poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöksenä saatu öljy liuotettiin vä- 25 kevän vesipitoisen ammoniakin (25 ml) ja metanolin (25 ml) seokseen. 2 tunnin kuluttua liuos konsentroitiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä (eluointi etyyli-asetaatti/metanoli-seoksella 3:1) ja toisen kerran eluoi-malla etyyliasetaatti/metanoli/dietyyliamiiniseoksella 30 (85:10:5), jolloin saatiin l-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli- imidatso[4,5-b]pyridiini (545 mg, 37 %) valkeana kiinteänä aineena.
N.M.R. (CDClj) 6 : 2,56 (3H, s), 4,19 (2H, m), 4,30 (2H, m), 6,57 (1H, brs), 6,89 (1H, dd, J 3 ja 8Hz), 7,51 (1H, 35 d, J 8Hz), 8,01 (1H, d, J 3Hz).
14 i 6 7 97
Valmistus 7 3- (2-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidlatso[4,5-d]pyridiini (a) 2-(5-amino-6-kloori-4-pyrimidinyyliamino) etanolia (Chem. Pharm. Bull., 1961, 9, 27) (5,71 g, 5 30,3 mmol) ja etikkahappoanhydridiä (50 ml) kuumennettiin yhdessä typpikehässä 120 °C:ssa 20 tuntia. Ylimääräinen reagenssi poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 70 ml). Uutteet kuivat-10 tiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä (eluointi etyyliasetaatilla), jolloin saatiin 3-(2-asetoksietyyli)-2-me-tyyli-7-kloori-imidatso[4,5-d]pyrimidiini (1,597 g, 21 %) valkeana kiinteänä tuotteena.
15 (b) Edellä saatu tuote (1,59 g, 6,24 mmol) hydrat- tiin 5-%:isella Pd/C-katalysaattorilla (0,32 g) metanolin (50 ml) ja 3-%:isen vesipitoisen ammoniakin (50 ml) seoksessa paineessa 2 bar 20 °C:ssa tunnin ajan. Seos suodatettiin Arbacel-suotimella ja suodatinkakku pestiin kiehuval-20 la etanolilla (50 ml). Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa ja laskettiin sitten lyhyen silikageelitulpan lävitse etyyliasetaatti/metanoliseoksen (3:2) kanssa, jolloin saatiin 3-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidatso-[4,5-d]pyramidiini (1,10 g, 100 %) valkeana kiinteänä ai-25 neena.
N.M.R. (CDClj) δ 2,75 (3H, s), 3,80 (1H, brs), 4,13 (2H, brs), 4,23 (2H, t, J 5Hz), 8,87 (1H, s), 8,90 (1H, s).
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan edelleen seuraavissa esimerkeissä.
30 Esimerkki 1 4- ( 2-bromifenyyli)-5-(N-tert-butyylikarbamoyyli)-3-iso-propoksikarbonyyli-6-metyyll-2-[2—(2-metyyli-l-lmidatso-[4,5-c]pyridyyli)etoksimetyyll]-l,4-dlhydropyridiini (a) 2-metyyli-l-(2-hydroksietyyli)imidatso-35 [4,5-c]pyridiiniä (5 g, 28,5 mmol) lisättiin natriumhydri- din (60-%:inen öljydispersio, 2,3 g, 57 mmol) suspensioon is r 8 7 9? vedettömässä tetrahydrofuraanissa (100 ml) ja seosta ult-raäänikäsiteltiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Isopro-pyyli-4-klooriasetoasetaatin (5,1 g, 28,5 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (100 ml) lisättiin typpikehässä tipoit-5 tain samalla käsittelemällä ultraäänillä ja seosta käsiteltiin sitten ultraäänillä huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Lisättiin 2-n kloorivetyhappoa (100 ml) ja tetrahydrofu-raani poistettiin alennetussa paineessa. Vesiliuos pestiin metyleenikloridilla (2 x 50 ml), neutraloitiin kaliumkar-10 bonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluointiin 10 % isopropanolia sisältävää etyyliasetaattia, jolloin saatiin isopropyyli-4-15 [ 2- (2-metyyli-1 -imidatso[ 4, 5-c] pyridyyli)etoksi ] -3-ketobu- tanoaatti (5,3 g, 58 %). Rf (Si02; metanoli/etyyliasetaatti 1:4) 0,13; N.M.R. (CDClj) 6 * 1,05 (d, J = 6Hz, 6H); 2,50 (s, 3H); 3,15 (s, 2H); 3,67 (t, J * 5,5 Hz, 2H); 3,93 (s, 2H); 4,19 20 (t, J » 5,5 Hz, 2H); 4,8 (m, 1H); 7,11-8,19 (m, 3H).
(b) Edellä kohdassa (a) saatua tuotetta (319 mg, 1 mmol), 2-bromibentsaldehydiä (185 mg, 1 mmol) ja N-tert-butyyli-3-aminokronamidia (160 mg, 1 mmol) kuumennettiin palautusjäähdyttäen isopropanolissa (10 ml) 6 tuntia.
25 Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluointiin 5 % dietyyliamiinia sisältävää etyyliasetaattia, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,18 g, 35 %), sp. 160-165 °C. Rf (Si02; etyyliasetaatti/dietyyliamiini 19:1) 30 0,18. Saatu: C 59,32; H 6,44; N 11,31. Laskettu kaavasta C31H3BBrN504: C 59,61; H 6,13; N 11,21 %.
Esimerkit 2-5
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 (b) menetelmällä käyttäen lähtöaineena esimerkin 1(a) ketoes-35 teriä ja tarpeen mukaan joko 2-kloori-, 2-bromi- tai 2-metyylitiobentsaldehydiä ja N-tert-butyyli-3-aminokroton-amidia tai N-(pyrid-2-yyli)-3-aminokrotonamidia: 16 88797 R1-NHCa>/kv-C02CH (CHj) j ^ x -ri - o 1 o
Esi- R1 R Sp. Analyysi (%) merkki #c> (teoreettiset nro , ' '-J arvot suluissa)
C H N
15_______ 2 (CH3)3C- Cl 158-163 61;32 6,36 11,71 (61,27 6,76 11,52) 20 ^ 3 I η Br 155-165 59;21 5,40 12,74 (59,54 5,15 13,02) 25 4 fS Cl 151-157 63,86 5,48 13,77 (63,95 5,50 13,99) 5 (CH3)3C- SCH3 162-168 64,68 7,02 12,02 . 30 (64,97 6f 94 11,84) ( Ο Ο η Ο Π 17 ' Ci / ^ /
Esimerkit 6-9
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 menetelmällä käyttäen lähtöaineina valheessa (a) etyyli-4-kloorlasetoasetaattia ja sopivaa hydroksialkyyliimidatso-5 pyridiiniä (katso valmistukset 1-4), ja saattamalla keto-esteriyhdlste reagoimaan 2-klooribentsaldehydin ja N-tert-butyyli-3-aminokrotonamidin kanssa esimerkin 1 vaiheessa (b) kuvatulla tavalla.
10 VS! (CH3)3c-1®cqJ. C°2C2H5 15 ch3^n'A'ch2-o-x
Esimerk- X sp. (°C) Analyysi (%) nro (teor.arvot su luissa)
C H N
20______ J!3 6 167 63.65 6.13 12t20
W
^ J (63 f 65 6,41 12,,37) CH^
7 -(CH0)0- A 167 63.36 6,41 12.21 I
(63,65 6,43 .2,37, 8 -(CH2)2-N^n 173 63,38 6,69 12,05 35 (63}65 6,41 12,-37) ie ε ε 7 9 7 I Τ2 ^ 9 188 63,30 6,65 12,16 <σν3·\ΐ ] *('63,20 6,67- 11,89) 5 * laskettu hemihydraatille Esimerkit 10-16
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 menetelmällä käyttäen lähtöaineina vaiheessa (a) etyyli-4-10 klooriasetoasetaattia ja sopivaa hydroksialkyyli-imidatso-pyridiiniä tai hydroksialkyyli-imidatsopyrimidiiniä (katso valmistukset 1-7) ja saattamalla ketoesteriyhdiste reagoimaan N-(pyrid-2-yyli)-3-aminokrotonamidin ja 2-kloori-bentsaldehydin kanssa esimerkin 1 vaiheessa (b) kuvatulla 15 tavalla.
ci 9- 20 || || CH3
Esimerkki x Sp. Analyysi (%) (teor.arvot suluissa) 25 nro (°C)
C H N
"K
10 -CCH2)2-ir^N 18s 63,23 5,26 13,,92 30 / ^ : (63,42 V2 14/32) — : n ίcH2);^-^r¾½ 158 63,73 5f53 U(25 / \ (63,42 5,32 14,32) ' \_J\ _ 19 £879?
I I J"3 I I
12 -CCH,),-tr^N 207 63,32 5,55 14,40 0(63,42 5,32 14 32) ____ CH- 13 I 3 177 63,61 5,59 13,84 -(CH2)3-<jO ί63'9ύ 5,53 13,98) 10 CH^ 14 -{CH ) 166-7 65,18 5,10 11,81 ' // 0(65,58 5,50 11,95) r______ 15 I I ~x? 15 -(CHJ.-N^N 224-5 63,50 5,59 14,01 Ö (63,42 5,32 14,32) _I___ 20 I I x? 16 -<CH2)2-H N 184-6 59,76 5,21 15,99 /\ (59,45 5,32 16,18)* I \_/ 1_I_ 25 * laskettu hemihydraatille
Esimerkki 17 3-bentsyyllokslkarbonyyll-4-( 2-kloorlfenyyll)-6-metyyll- 2-[2-(2-metyyll-l-imidatso[4,5-c]pyridyyli)etoksimetyy-11]-5-[N-(2-pyrldyyll)karbamoyyll]-1,4-dlhydropyrldllnl 30 Etyyli-4-[2-(2-metyyli-l-imidatso[4,5-c]pyridyy- 11)etoksi]butanoaattla (3,8 g) sekoitettiin 6 tuntia palautus jäähdyttäen tolueenin (50 ml) ja bentsyylialkoholin (26 ml) seoksessa. Tolueeni poistettiin alennetussa paineessa ja saatua bentsyyli-4-[2-(2-metyyli-l-imidatso-35 [4,5-c]pyridyyli)etoksi]-3-oksobutanoaatin (4,6 g) liuosta 20 Ρ ε 7 9 7 bentsyylialkoholissa (26 ml) käsiteltiin 2-klooribentsal-dehydillä (1,75 g) ja N-(2-pyridyyli)-3-aminokrotonami-dilla (2,2 g). Seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 3 tuntia, sitten bentsyylialkoholi poistettiin alennetussa paineessa ja 5 raakatuote kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluointiin metanolin ja etyyliasetaatin seosta (3:1). Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Saatua vaahtoa sekoitettiin dietyylieetterissä yön yli, eetteri poistettiin ja tuote kuivattiin vakuumis-10 sa, jolloin saatiin kiinteä keltainen otsikon yhdiste (2,71 g, 33 %).
N.M.R. (CDC13) δ : 1,82 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 3,92 (t, J = 4Hz, 2H); 4,40 (t, J = 4Hz, 2H); 4,72 (d, J = 8Hz, 1H); 4,84 (d, J = 8Hz, 1H); 5,00 (d, J = 10Hz, 1H); 5,18 15 (d, J = 10Hz, 1H); 5,43 (s, 1H); 6,20 (s, 1H); 6,9-7,4 (11H); 7,64 (d, J = 6Hz, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,10 (d, J = 6Hz); 1H; 8,22 (d, J = 4Hz, 1H); 8,47 (d, J = 5Hz, 1H); 9,05 (s, 1H).
Esimerkki 18 20 4-(2-kloorifenyyli)-3-karboksi-6-metyyli-2-[2-(2-metyyli- l-imidatso-[4, 5-c]pyridyyli )etoksimetyyli] -5-[N-(2-pyridyyli )karbamoyyli]-1,4-dihydropyrldiini 3-bentsyylioksikarbonyyli-4-(2-kloorifenyyli)-6-metyyli-2-[2 -( 2-metyyli-l-imidatso[4,5-c]pyridyyli)-25 etoksimetyyli]-5-[N-(2-pyridyylikarbamoyyli]-1,4-dihyd- ropyridiini (1,1 g) hydrattiin etanolissa (75 ml) Pd/C-katalysaattorilla (30-%:inen, 0,75 g) normaalipaineessa 18 tunnin ajan. Katalysaattori suodatettiin arbacellsuotimel-la ja suodatuskakku pestiin kiehuvalla etanolilla 30 (5 x 100 ml). Etanoli poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona (0,89 g, 94 %).
N.M.R. (DMS0-d6) 6 : 1,80 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 3,88 (t, J = 4Hz, 2H); 4,35 (br, 1H); 4,52 (t, J - 4Hz, 2H); 4,60 (d, J = 10Hz, 1H); 4,68 (d, J = 10Hz, 1H); 5,33 (s, 1H); 35 7,0-7,2 (5H), 7,66 (m, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,95 (d, J = 6Hz, 1H); 8,24 (m, 2H); 8,80 (s, 1H); 10,18 (s, 1H).
2i 88 797
Esimerkki 19 4- (2-kloorlfenyyll)-3-N-etyyllkarbamoyyli-6-metyyli-2-[2-( 2-metyyll-l-imidatso[4# 5-c]pyrldyyll )etokslme tyyli] - 5- [N-(2-pyridyyll)karbamoyyll]-1,4-dihydropyridiinl 5 4-(2-kloorifenyyli)-3-karboksl-6-metyyli-2- [2-(2-metyyli-l-imidatso-[4,5-c]pyridyyli)etoksimetyyli]- 5-[N-(2-pyridyyli)karbamoyyli]-1,4-dihydropyridiinin (315 mg) suspensiota vedettömässä dikloorimetäänissä (6 ml) käsiteltiin 4-dimetyyliaminopyridiinillä (72 mg) ja 10 N,N-disykloheksyylikarbodi-imidillä (140 mg). Suspensiota sekoitettiin 4 tuntia ja siihen lisättiin etyyliamiinia (635 mg). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötialssa 18 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja raakatuote kromatografioitiin silikageelillä käyttäen 15 eluointiin metanolin, etyyliasetaatin ja dietyyliamiinin seosta (10:85:5). Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutettiin ja saatua vaahtoa käsiteltiin ultraäänellä dietyyli-eetterissä (10 ml) 30 minuutin ajan. Eetteri poistettiin ja tuote kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin keltainen 20 kiinteä otsikon yhdiste (65 mg, 20 %).
N.M.R. (CDClj) δ 1,04 (t, J * 6Hz, 3H); 1,84 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 3,94 (t, J - 4Hz, 2H); 4,47 (t, J -4Hz, 2H); 4,80 (d, J - 10Hz, 1H); 4,90 (d, J - 10Hz, 1H); 5,22 (s, 1H); 5,88 (br, 1H); 6,08 (s, 1H); 7,0-7,2 (6H); 25 7,64 (m, 1H); 7,92 (br, 1H); 8,14 (d, J - 6Hz, 1H); 8,22 (d, J - 4Hz, 1H); 8,48 (d, J - 5Hz, 1H); 9,02 (s, 1H).
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(imidatsopyridyyli- ja imidatsopyrimidyyli)alkoksimetyy-5 li-4-fenyyli-5-karbamoyyli-6-metyyli-l, 4-dihydropyridii-nijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I h II I! a) H3c^^ CH2-0-X M 15 jossa R on vety, halogeeni tai Cl-C4-alkyylitio; R1 on Ci-C6-alkyyli tai pyridyyli; R3 on OH, Ci-Cg-alkyylioksi, bentsyylioksi tai NHR4, jossa R4 on H tai (^-Cg-alkyyli; ja 20 X on ryhmä, jolla on kaava a, b, c tai d CH3 CH3 CH3 CH, X /k k - (CH2) 2-n -(ch2)2-^;n - (CH2) 2-n n _(ch2)3_/ Ύ^Ι ö Ö ö ^ (a) (b) (c) (d) 30 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan toistensa kanssa yhdisteet, joiden kaavat ovat II, e ja III 35 23 γϊ ε 7 9 ? R1 \ 0 Χ Η , N—C H R CORJ » ^ j' ^_CHO K H3c^NSsnh2 ö^*C>V^ca2-o- x (II) (e) (III) 10 joissa R, R1, R3 ja X merkitsevät samaa kun edellä, ja mahdollisesti hydrataan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on bentsyylioksi, yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on OH, ja saatu yhdiste saatetaan mahdollisesti reagoi- 15 maan ammoniakin tai kaavan NH2R4 mukaisen amiinin kanssa di-imidi-kytkentäaineen läsnäollessa sellaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on NHR4, ja mahdollisesti muodostetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(N-tert-bu-tyylikarbamoyyli)-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli- 6-metyyli-2-[2-(2-metyyli-l-imidatso[4,5-c]pyridyyli)-etoksimetyyli]-1,4-dihydropyridiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-(2-kloori-fenyyli )-3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-2-[2-( 2-metyyli-l-imidatso[4,5-c]pyridyyli)etoksimetyyli]-5-[N-(pyrid-2-yyli)karbamoyyli]-1,4-dihydropyridiini. 24 f· ε 7 9 7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878712747A GB8712747D0 (en) | 1987-05-30 | 1987-05-30 | Therapeutic agents |
| GB8712747 | 1987-05-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882538A0 FI882538A0 (fi) | 1988-05-30 |
| FI882538A7 FI882538A7 (fi) | 1988-12-01 |
| FI88797B true FI88797B (fi) | 1993-03-31 |
| FI88797C FI88797C (fi) | 1993-07-12 |
Family
ID=10618181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882538A FI88797C (fi) | 1987-05-30 | 1988-05-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(imidazopyridyl- och imidazopyrimidyl)alkoximetyl-4-fenyl-5-karbamoyl-6-metyl-1,4-dihydropyridinderivat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4851412A (fi) |
| EP (1) | EP0294074B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63310887A (fi) |
| KR (1) | KR880013920A (fi) |
| AT (1) | ATE74602T1 (fi) |
| AU (1) | AU1671288A (fi) |
| CA (1) | CA1302410C (fi) |
| DE (1) | DE3869833D1 (fi) |
| DK (1) | DK290688A (fi) |
| ES (1) | ES2034221T3 (fi) |
| FI (1) | FI88797C (fi) |
| GB (1) | GB8712747D0 (fi) |
| GR (1) | GR3004540T3 (fi) |
| HU (1) | HUT47933A (fi) |
| IL (1) | IL86529A0 (fi) |
| PT (1) | PT87604B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY104933A (en) * | 1987-09-30 | 1994-07-30 | Pfizer Ltd | Platelet activating factor antagonists |
| GB8906168D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8906324D0 (en) * | 1989-03-20 | 1989-05-04 | Pfizer Ltd | 1,4-dihydropyridines |
| US5144715A (en) * | 1989-08-18 | 1992-09-08 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Vacuum cleaner and method of determining type of floor surface being cleaned thereby |
| KR20010052570A (ko) * | 1998-06-04 | 2001-06-25 | 스티븐 에프. 웨인스톡 | 세포 유착을 억제하는 소염성 화합물 |
| US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| TW526202B (en) * | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| WO2000075145A1 (en) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| EP3827747A1 (en) | 2005-04-28 | 2021-06-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
| KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
| ES2728225T3 (es) | 2009-02-20 | 2019-10-23 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de administración de fármacos a base de glutatión |
| KR20190116576A (ko) | 2009-05-06 | 2019-10-14 | 라보라토리 스킨 케어, 인크. | 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법 |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| DE102016101111B3 (de) * | 2016-01-22 | 2017-04-13 | Phoenix Contact Gmbh & Co. Kg | Drucker zur Bedruckung von Bedruckungsobjekten |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3363743D1 (en) * | 1982-07-22 | 1986-07-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| HU197881B (en) * | 1982-08-06 | 1989-06-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Process for producing new carbamoyl-oxy-alkyl-carboxy-lic acid derivatives |
| PH19166A (en) * | 1982-09-04 | 1986-01-16 | Pfizer | Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use |
| DE3531498A1 (de) * | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Bayer Ag | Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| GB8620880D0 (en) * | 1986-08-29 | 1986-10-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US4804658A (en) * | 1986-09-15 | 1989-02-14 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| NO874194L (no) * | 1986-11-07 | 1988-05-09 | Pfizer Ltd | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater |
-
1987
- 1987-05-30 GB GB878712747A patent/GB8712747D0/en active Pending
-
1988
- 1988-05-24 DE DE8888304691T patent/DE3869833D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-24 EP EP88304691A patent/EP0294074B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-24 ES ES88304691T patent/ES2034221T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-24 US US07/198,020 patent/US4851412A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-24 AT AT88304691T patent/ATE74602T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 PT PT87604A patent/PT87604B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 AU AU16712/88A patent/AU1671288A/en not_active Abandoned
- 1988-05-27 DK DK290688A patent/DK290688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-27 HU HU882708A patent/HUT47933A/hu unknown
- 1988-05-27 IL IL86529A patent/IL86529A0/xx unknown
- 1988-05-27 KR KR1019880006235A patent/KR880013920A/ko not_active Ceased
- 1988-05-30 JP JP63132530A patent/JPS63310887A/ja active Granted
- 1988-05-30 FI FI882538A patent/FI88797C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-30 CA CA000568064A patent/CA1302410C/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-08 GR GR920400882T patent/GR3004540T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3869833D1 (de) | 1992-05-14 |
| JPH0587072B2 (fi) | 1993-12-15 |
| HUT47933A (en) | 1989-04-28 |
| JPS63310887A (ja) | 1988-12-19 |
| EP0294074B1 (en) | 1992-04-08 |
| DK290688A (da) | 1988-12-01 |
| FI88797C (fi) | 1993-07-12 |
| CA1302410C (en) | 1992-06-02 |
| GR3004540T3 (fi) | 1993-04-28 |
| KR880013920A (ko) | 1988-12-22 |
| PT87604B (pt) | 1992-09-30 |
| PT87604A (pt) | 1988-06-01 |
| FI882538A7 (fi) | 1988-12-01 |
| DK290688D0 (da) | 1988-05-27 |
| ATE74602T1 (de) | 1992-04-15 |
| GB8712747D0 (en) | 1987-07-01 |
| AU1671288A (en) | 1988-12-01 |
| ES2034221T3 (es) | 1995-04-01 |
| US4851412A (en) | 1989-07-25 |
| EP0294074A1 (en) | 1988-12-07 |
| FI882538A0 (fi) | 1988-05-30 |
| IL86529A0 (en) | 1988-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88797B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(imidazopyridyl- och imidazopyrimidyl)alkoximetyl-4-fenyl-5-karbamoyl-6-metyl-1,4-dihydropyridinderivat | |
| DE60016198T2 (de) | Antibakterielle verbindungen | |
| JP2009545594A (ja) | 改善された効能、安定性および安全性を有する疑似塩基ベンゾ［ｃ］フェナントリジン | |
| JPH11509517A (ja) | 化学物質 | |
| CA2501947A1 (en) | Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase | |
| HK1054034B (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
| US5250531A (en) | Dihydropyrimidine antiallergy agents | |
| US5248681A (en) | Dihydropyridine antiallergy agents | |
| EP0258033A2 (en) | Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents | |
| EP0266989B1 (en) | Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents | |
| EP0874849B1 (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives | |
| EP0330327A2 (en) | Dihydropyridines, their preparation and their use as PAF-antagonists | |
| EP0549598A1 (en) | 2-METHYLIMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC AGENTS | |
| EP0329357B1 (en) | Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents | |
| DE3875820T2 (de) | Aromatische heterozyklische karbonsaeureamidabkoemmlinge, verfahren zur herstellung und arzneimittel, die diese enthalten. | |
| US4719211A (en) | 2,3,4,9-tetrahydro-2-heteroarylalkyl-1H-pyrido(3,4-B)indoles having antihypertensive properties | |
| EP0462986B1 (en) | Imidazopyrimidine antiallergy agents | |
| FR2539131A1 (fr) | Nouvelles carboxy-thiazolo(3,2-a)pyrimidines substituees utiles notamment comme antiallergiques et leurs procedes de fabrication | |
| IE913102A1 (en) | Therapeutic agents | |
| CN121443609A (zh) | 一种调控15-pgdh活性的化合物及其制备方法 | |
| EP0470078A1 (en) | 1,4-dihydropyridines | |
| WO2004106334A2 (en) | Process for the preparation of 1,5-naphthyridine-3-carboxy amides by direct ester amidation | |
| JPH04503507A (ja) | イミダゾピリミジン抗アレルギー剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER LIMITED |