[go: up one dir, main page]

FI88716B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt pyrrolidinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt pyrrolidinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI88716B
FI88716B FI882015A FI882015A FI88716B FI 88716 B FI88716 B FI 88716B FI 882015 A FI882015 A FI 882015A FI 882015 A FI882015 A FI 882015A FI 88716 B FI88716 B FI 88716B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
salt
compound
formula
alkyl
carboxy
Prior art date
Application number
FI882015A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI88716C (fi
FI882015A0 (fi
FI882015L (fi
Inventor
Hiroshi Marusawa
Masashi Hashimoto
Hiroyuki Setoi
Hideo Hirai
Akio Kuroda
Hirokazu Tanaka
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878710352A external-priority patent/GB8710352D0/en
Priority claimed from GB878716438A external-priority patent/GB8716438D0/en
Priority claimed from GB878730027A external-priority patent/GB8730027D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of FI882015A0 publication Critical patent/FI882015A0/fi
Publication of FI882015L publication Critical patent/FI882015L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI88716B publication Critical patent/FI88716B/fi
Publication of FI88716C publication Critical patent/FI88716C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta pyrrolidiini- johdannaista - Förfarande för framställning av farmakolo gisi värdefullt pyrrolidinderivat 88716
Keksinnön kohteena on mnetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta pyrrolidiinijohdannaista, jonka kaava I on R7 I 2 _(I) R1 jossa R1 on vety, alempi alkoksikarbonyyli, fenyylisulfonyy1i, fenyylisulfonyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, nitrolla, alempi alkoksilla, mono(tai di- tai tri)halogeeni-(alempi)alkyylilla tai alempi alkyylilla, fenyy1ikarbamoyyli, alempi alkyylisulfonyyli, bentsoyyli tai tienyylisulfonyyli; on fenyy1isulfonyy1i tai fenyylisulfonyy1i, joka on substituoitu halogeenilla, alempi alkyylilla, alempi alkoksilla tai mono(tai di- tai tri)haiogeeni(ai empi)alkyy1i11 a; R8 on karboksi(ai empi)alkyyli, alempi alkyyli substituoituna karboksiryhmällä ja yhdellä tai kahdella haiogeeniatomi1 la, alempi alkoksikarbonyyli(alempi)alkyyli, karbamoyyli(ai empi)-alkyyli, alempi alkyylisulfonyylikarbamoyyli(alempi)alkyyli, fenyylisulfonyylikarbamoyyli(alempi)alkyyli, karboksifenyyli, alempi alkoksikarbonyylifenyyli, karboksi, alempi alkoksikar-bonyyli, hydroksi(ai empi)alkyy1i, sulfino(ai empi)aikyyli, fosfono(alempi)alkyyli, di(ai empi)aikoksi fosforyy1i(ai empi)-alkyyli tai haiogeeni(ai empi)alkyyli, R7 on vety tai alempi alkyyli, ja A on -CH=C- tai -CH2-CH-
:!/ I. L
:: R8 R8 (jossa R8 on vety tai alempi alkyyli), ja sen suolaa.
2 68715
Keksinnön mukaan saadut uudet pyrrolidiinijohdannaiset ovat TXA2 (tromboksaani A2) -antagonisteja ja ovat sen vuoksi hyödyllisiä terapeuttisina aineina sellaisia tauteja varten kuin tromboosi, astma, nefriitti tai vastaavat.
Käsillä olevan keksinnön mukaisesti voidaan uudet pyrroli-diinijohnnaiset (I) valmistaa menetelmillä, joia on havainnollisesta seuraavassa kaaviossa.
Menetelmä 1 3 88716 R7 N-R2 o II y + (R^f-=-P=CH-R3
R-C N J
R1 (III) (jjj tai sen suola tai sen suola R7 I 2
N-R
, ->- R -CH=C , i* (Ia) tai sen suola
Menetelmä 2 R7 R7 N-R2 i-R2 r3-a-C^ -h
li H
R
a (Ie) (Ib) tai sen suola tai sen suola 4 88716
Menetelmä 3 n
7 R
R 1 5 N-R2 N-R2
y N
H * dc) ' (M) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 4 7 R7
R I
I 2 H-R2 N-R / / esteröinti / \
Ra-A-0 i1 l1 fr ^ («> (Ie) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 5 7 R7 I 2
I 2 /-R
N-RZ _/ L8 li r8 l1 (ia, (I*> tai sen suola tai sen suola 5 b b 71 6
Menetelmä 6 7 Karboksiryhmän 7
I suojaryhmän I
I 2 poistoreaktio ' 2
N-R F N-R
^ Ra c N^ a ll 'l R R^ (Ih) - (Ie) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 7 R7 0 _ N-R2 9 11 1 ΓΤ
R -NH2 + HO-C-Y-A—\ J
(XII) ” tai sen reaktiivinen R^ johdos aminoryhmässä : ·: tai sen suola ' ' tai sen reaktiivinen johdos karboksiryhmässä tai sen SUOla r7 | 2 0 „^N-R 9 11 1 ΓΛ -4 R-HN-C-Y-A—y * i1 tai sen suola
Menetelmä 8 6 B 8 71 6 R7 I 2
N-R
r10-y2-a-O
N
R1 (Ik) tai sen suola R7 N-R2 2 Γ\
ho-ch~-y-a—L y * N
i1 (I*) tai sen suola
Menetelmä 9 n
R
_N-R2
.W-A-O
(Im) tai sen suola Ί ^ υ 7 1 6 R7 N-R2 ho-s-y^a—( ) (In) tai sen suola
Menetelmä 10 R7 N-R2 X1-Y1-A—^ \ + P—fr- O-R11) _ N 0 li R (XIII) ,T . tai sen suola (Im) tai sen suola R7 I 2
o „^N-R
11 11 1 -^ (R^-O^-y P-Y -A—\ y
Δ N
A* (Io) tai sen suola
Menetelmä 11 8 68716 R7 I 2 ° r-S'™
a 2 N
i1 (lp) tai sen suola
Fos fonoryhmän suojaryhmän poistoreaktio • · R7 I 2
0 _„N'R
« 1 (hok-p-y-a—) ΙΓ (Iq) tai sen suola
Menetelmä 12 NH-R2 R3-A-O + R7 - X2 N a K1 lXIV* (Ir) tai sen suola i 9 ^7(6 R7 |a
1 2 N-R
-y r3-*-(~5"
N
V
(Is) tai sen suola jossa r1, R2, R3, R7 , A ja R® tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R4 on fenyyli, R^a on iminoryhmän suojaryhmä, R1 j-, on alempi alkoksikarbonyyli , f enyy 1 isul f onyy 1 i , fenyy-lisulfonyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, nitrolla, alempi alkoksilla, mono(tai di- tai tri)halogeeni(alempi )alkyylilla tai alempi alkyylilla, fenyylikarbamoyyli, alempi ai kyy1isulfonyy1i, bentsoyyli tai tienyylisulfonyyli; R2 on fenyylisulfonyyli tai fenyylisulfonyyli, joka on substituoitu halogeenilla, alempi alkyylilla, alempi alkoksilla tai mono(tai di- tai tri)halogeeni(ai empi)aikyyli11 a; R3a on karboksi(ai empi)alkyy1i, karboksiaryyli tai karboksi; R3k on alempi alkoksikarbonyy1i(ai empi)aikyyli, alempi alkoksikarbonyyl i f enyy 1 i tai alempi alkoksikarbonyyli; R3c on alempi alkoksikarbonyyli(ai empi)alkyy1i, alempi alkoksikarbonyyl ifenyyli tai alempi alkoksikarbonyyli; R^ on vety, alempi alkyylisulfonyyli tai fenyylisulfonyyli, Y^ on alempi alkyleeni, R^·® on alempi karbonyyli, Y2 on C^-Cj alkyleeni, X* on halogeeni, R^ on vety tai alempi alkyyli, R11^ on alempi alkyyli, R7a on alempi alkyyli ja X2 on halogeeni.
10 Μ Λ 71 6 Lähtöyhdiste (II) on uusi. Se voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä.
Menetelmä A
6
3 6 , » 0-S0«-R
OH XJ-S02-R° (V) _^ 2 r5-o-c"^v^ Q " Rs-o-c^p (VI) (IV) tai sen suola tai sen suola N3 NH2 -3 <VII> \r\ 5 \r\
- rS-o-c^n^ -*· R-o-c^nX
@ l1 ® l·,.
(VIII) (IXa) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä B
*7 f m n-R2 s H Γ\ asylointi 5 S/"") r5-0-C^N ^ R^-O-C^ (IX) <x> tai sen suola tai sen suola 11 H F) 7 1 ><,
Menetelmä C
R7 I 2 o 5 11
R -O-C—\ J N
k , (Xa) tai sen suola © R7 N-R2 5 »J~^ r-o-c—c y
H
' (»3) tai sen suola * ; ' R7 I 2
o .N-R
5 1' / \ R -O-C—C, )
N
k (Xc) tai sen suola 12 88716
Menetelmä D
E7 R7 _. N-R2 N-R2
5 °JTS
R -0-C N -► H-C N
Il Ιχ R . . R1 (X) (Ha) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä E
»’ E7 · _N-E2 ___ N-R2 r5-o-c/^n^ ” ho-ch2^n^ •i l-i * R1 (X) (Xla) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä F
R7 I 2
N-R
HO-CH—\
I o K
(XI) tai sen suola 13 8 8 71 6 R7 N-R2 j-tcl
N
R1 (IX) tai sen suola jossa R1, R1·, R1^, R2, R7 ja Re tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, Rö on alempi alkyyli,
Re on alempi alkyyli, X° on halogeeni ja M on alkalimetalli .
Kohdeyhdisteen (I) sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tavanomaisia toksittomia suoloja. Näihin kuuluvat metallisuola kuten alkalimetallisuola (esim. natriumsuola, kaliumsuola jne.) ja maa-alkalimetallisuola (esim. kalsium-suola, magnesiumsuola jne.) ammoniumsuola, orgaanisen emäksen suola (esim. trimetyyliamiinisuola, trietyyliamiinisuola, pyridinisuola, pikolinisuola, disykloheksyyliamiinisuola, N,N‘-dibentsyylietyleenidiamiinisuola jne.), orgaanisen hapon suola (esim. asetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, formaatti, tolueenisulfonaatti, tri-fluoriasetaatti jne.), epäorgaanisen hapon suola (esim. hydro-kloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti jne.), suola aminohapon kanssa (esim. arginiini, asparakiinihappo, glutamiini-happo, lysiini jne.) ja vastaavat.
Yhdisteiden (Ia)-(I-s), (II), (Ha), (IV), (VI), (VIII), (IX), (IXa), (X), (Xa), (Xb), (Xc), (XI) ja (Xla) sopivat suolat ovat samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan yhteydessä.
14 88716
Yhdisteiden (III) ja (XIII) sopivat suolat ovat samoja emäs-suoloja, joista on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Yhdisteen (XII) sopivat suolat ovat samoja happosuoloja, joista on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Seuraavassa on selvitetty yksityiskohtaisesti esillä olevassa julkaisussa käytettyjä esimerkkejä eri määritelmistä, jotka kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Nimitys "alempi” tarkoittaa yhtä - kuutta hiiliatomia, ellei toisin ole mainittu.
Sopiva "alempi alkyyli", yksistään tai yhdistelmänä, voi olla suoraketjuinen tai haarautunut ryhmä, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, t-bu-tyyli, pentyyli, t-pentyyli, heksyyli tai vastaava.
Sopiva "halogeeni" voi olla kloori, bromi, fluori tai jodi.
Sopiva "iminoryhmän suojaryhmä" voi olla asyyliryhmä tai vastaava .
Sopiva "alempi alkyleeni" voi olla suoraketjuinen tai haarautunut ryhmä, kuten metyleeni, etyleeni, trimetyleeni, propyleeni, tetramety1eeni, etyy1iety1eeni, tetrametyleeni, pentametyleeni, heksamety1eeni tai vastaava.
Sopiva "aikaiimetal1i" voi olla natrium, kalium ja vastaava.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisemmin menetelmiä, joilla valmistetaan esillä olevan keksinnön mukaisia kohdeyhdisteitä (I) ja lähtöyhdisteitä (II).
Menetelmä 1
Yhdiste (Ia) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa.
C ry n * s 15 c ·.) / i 6
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa 1iuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, metyleenikloridissa, ety1eenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyy1iformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai missä tahansa muussa 1iuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Reaktiolämpöti1 a ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.
Menetelmä 2
Yhdiste (Ie) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Id) tai sen suolasta iminoryhmän suojaryhmä.
Tämä eliminointireaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä, kuten hydrolysoimalla; pelkistämällä; tai vastaavasti. Hydrolyy-si voi olla menetelmä, jossa käytetään happoa tai emästä, tai vastaava. Nämä menetelmät voidaan valista poistettavien suoja-ryhmien perusteella.
Näistä menetelmistä hydrolyysi, jossa käytetään happoa, on eräs yleisin ja hyvänä pidetty menetelmä, jolla poistetaan sellainen suojaryhmä kuin substituoitu tai substituoimaton alkoksikarbo-nyyli (esim. t-pentyylioksikarbonyyli, t-butoksikarbonyyli jne), alkanoyyli (esim formyyli jne.), sykioa1koksikarbonyy1i, substituoitu tai substituoimaton aralkoksikarbonyyli (esim. bentsyyli-oksikarbonyyli, substituoitu bentsyylioksikarbonyyli jne.) tai vastaava.
Sopiva happo voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen happo, esim. muurahaishappo, tri f 1uorietikkahappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, kloorivetyhappo ja vastaava. Mieluummin happo on esim. muurahaishappo, trif1uorietikkahappo, suolahappo jne. Reaktioon sopiva happo voidaan valita poistettavan suoja-ryhmän perusteella. Kun eliminointireaktio suoritetaan happoa käyttämällä se voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Sopiva liuotin voi olla tavanomainen orgaaninen liuo- ie 8871 6 tin (esim. metanoli, etanoli, tetrahydrofuraani jne.), vesi tai niiden seos.
Emästä käyttävää hydrolyysiä sovelletaan mieluummin asyyliryhmän poistamiseen, esim. haiogeenialkanoyylin (esim. diklooriasetyyli, tri fluoriasetyyli jne.) ja vastaavien poistamiseen. Sopiva emäs voi olla esim. natriumhydroksidi, kaiiumhydroksidi jne.), maa-alkalimetal1ihydroksidi (esim. magnesiumhydroksidi, kalsiumhydr-oksidi jne.), aikaiimetal1ikarbonaatti (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, kesiumkarbonaatti jne.), maa-alkalimetal1ikarbonaatti (esim. magnesiumkarbonaatti, kalsiumkarbonaatti jne.), ai kaiimetal1ibikarbonaatti (esim. natriumbikarbonaatti, kaliumbi-karbonaatti jne), aikaiimetal1iasetaatti (esim. natriumasetaatti, kaiiumasetaatti jne.), maa-alkalimetal1 ifosfaatti (esim. magne-siumfosfaatti, kai siumfosfaatti jne.), ai kaiimetal1ivetyfosfaatti (esim. dinatriumvetyfosfaatti, dikaliumvetyfosfaatti jne.) tai vastaava, ja orgaaninen emäs kuten trialkyyliamiini (esim. trime-tyyliamiini, trietyyliamiini jne.), tai vastaava. Hydrolyysi emästä käyttämällä suoritetaan usein vedessä, tavanomaisessa orgaanisessa liuottimessa tai niiden seoksessa. Siinä tapauksessa, että asyyliryhmä on haiogeenisubstituoitu alkoksikarbonyyli tai 8-kinolyylioksikarbonyyli, nämä voidaan poistaa käsittelemällä raskasmetallilla kuten kuparilla, sinkillä tai vastaavalla.
Pelkistävää eliminointia sovelletaan sellaisten suojaryhmien poistamiseen kuten esim. haiogeenialkoksikarbonyyli (esim. tri-kloorietoksikarbonyyli jne.), substituoitu tai substituoimaton aralkoksikarbonyyli'(esim. bentsyylioksikarbonyy1i, substituoitu bentsyylioksikarbonyy1i jne.), tai vastaava. Sopiva pelkistys voi olla esim. pelkistäminen ai kaiimetal1iboorihydridi11ä (esim. natriumboorihydridi jne.) ja vastaava.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Se voidaan sopivalla tavalla valita iminoryhmän suojaryhmän ja edellä mainitun elimi- 17 8 8 716 nointimenetelmän perusteella. Käsillä oleva reaktio suoritetaan mieluummin lievissä olosuhteissa kuten jäähdyttämällä', ympäristön lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa.
Menetelmä 3
Yhdiste (Id) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ie) tai sen suola reagoimaan asylointiaineen kanssa.
Asylointiaine voi olla orgaaninen happo (so. Rlto-OH, jossa R1*, on asyyli) tai sen reaktiivinen johdos tai sen suola.
Orgaanisen hapon sopiva reaktiivinen johdos voi olla tavanomainen johdos kuten happohalogenidi (esim. happokloridi, happobromidi jne.), happoatsidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri, isosyanaatti [esim. aryyli-isosya-naatti (esim. fenyyli-isosyanaatti jne.) jne.].
Kun asylointiaineena käytetään vapaata happoa, asylointireaktio voidaan mieluummin suorittaa tavanomaisen kondensointiaineen kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin tai vastaavan läsnäollessa.
Reaktio voidaan mieluummin suorittaa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, joista on annettu esimerkkejä edellä menetelmän 2 yhteydessä, länsäollessa.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten metanolissa, etanolissa, propanolissa, diklooriraetaanissa, tetrahydrofuraanissa, kloroformissa ja vastaavassa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio voidaan suorittaa jäähdyttäen - kuumentaen.
ia 8 8 716
Menetelmä 4
Yhdiste (If) tai sen suola voidaan valmistaa esteröimällä yhdiste (Ie) tai sen suola. Tässä reaktiossa käytettävä este-röintiaine voi olla tavanomainen, kuten alkoholi tai sen reaktiivinen vastine (esim. halogenidi, sulfonaatti, sulfaatti, diatsoyhdiste jne.) tai vastaava.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten asetonissa, dioksaanissa, alkoholissa, kloroformissa, metyleenikloridissa, etyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, N.N-dimetyyliformaraidissa, diraetyylisulfok-sidissa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.
Menetelmä 5
Yhdiste (Ig) tai sen suola voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste (Ia) tai sen suola.
Tässä reaktiossa sovellettava pelkistysmenetelmä voi olla katalyyttinen pelkistäminen.
Katalyyttisessä pelkistämisessä käytettäviä sopivia katalyyttejä ovat tavanomaiset katalyytit kuten platinakatalyytit (esim. platinalevy, sieniraäinen platina, platinamusta, kolloidaalinen platina, platinaoksidi, platinalanka jne.), palladium-katalyytit (esim. sienimäinen palladium, palladiummusta, pal-ladiumoksidi, palladium/hiili, kolloidaalinen palladium, pal-ladium/bariumsulfaatti, palladium/bariumkarbonaatti jne.), nikkelikatalyytit (esim. pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli jne.), kobolttikatalyytit (esim. pelkistetty 19 88 7 1 6 koboltti, Raney-koboltti jne.), rautakatalyytit (esim. pelkistetty rauta, Raney-rauta jne.), kuparikatalyytit (esim. pelkistetty kupari, Raney-kupari, Ullman-kupari jne.) ja vastaavat.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten asetonissa, dioksaanissa, alkoholissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyliformamidissa, dimetyyli-sulfoksidissa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen .
Menetelmä 6
Yhdiste (Ie) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Ih) tai sen suolasta karboksiryhmän suojaryhmä.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä tai vastaavasti.
Siinä tapauksessa, että suojaryhmä on esteri, suojaryhmä voidaan poistaa hydrolysoimalla. Hydrolyysi suoritetaan mieluummin emäksen tai hapon, mukaanlukien Lewisin hapon läsnäollessa. Sopiva emäs voi olla epäorgaaninen emäs ja orgaaninen emäs kuten alkalimetalli (esim. natrium, kalium jne.), maa-alkali-metalli (esim. magnesium, kalsium jne.), niiden hydroksidi tai karbonaatti tai bikarbonaatti, trialkyyliamiini (esim. tri-metyyliamiini, trietyyliamiini jne.) tai vastaava.
Sopiva happo voi olla orgaaninen happo (esim. muurhaishappo, etikkahappo, propionihappo, trikloorietikkahppo, trifluori-etikkahappo jne.) ja epäorgaaninen happo (esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo jne.).
Pelkistämistä voidaan soveltaa mieluummin sellaisten suoja- lo71 <
20 CC / l O
ryhmien poistamiseen kuin 4-nitrobentsyyli, 2-jodietyyli, 2,2,2-trikloorietyyli tai vastaavien. Eliminointireaktiossa sovellettava pelkistysmenetelmä voi olla esim. pelkistäminen käyttämällä metallin (esim. sinkki, sinkkiamalgaama jne.) tai kromiyhdisteen suolan (esim. kromi(2)kloridi, kromi(2)asetaatti jne.) ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon (esim. etikkahappo, propionihappo, suolahappo jne.) yhdistelmää; ja tavanomainen katalyyttinen pelkistäminen tavanomaisen metallikatalyytin (esim. palladium/hiili jne.) länsäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten vedessä, alkoholissa (esim. metanoli, etanoli jne.), raetyleenikloridis-sa, tetrahydrofuraanissa, niiden seoksessa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Liuottimena voidaan käyttää myös nestemäistä emästä tai happoa. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.
Menetelmä 7
Yhdiste dj) tai sen suola voidaan valmistaa kuumentamalla yhdistettä (XII) tai sen reaktiivista johdosta aminoryhmässä tai sen suolaa yhdisteen (li) tai sen karboksiryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa.
Yhdisteen (li) sopiva reaktiivinen johdos karboksiryhmässä voi olla happohalogenidi (esim. happokloridi, happobromidi jne.), happoatsidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri ja vastaava.
Kun tässä reaktiossa käytetään yhdiste (li) vapaassa happo-muodossa tai suolamuodossa, reaktio suoritetaan mieluummin tavanomaisen kondensointiaineen kuten N,N'-disykloheksyyli-karbodi-imidin tai vastaavan läsnäollessa.
Reaktio voidaan mieluummin suorittaa epäorgaanisen tai orgaani sen emäksen, joista on annettu esimerkkejä edellä menetelmän 2 yhteydessä, läsnäollessa.
2i 88 7 1 6
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten asetonissa, dioksaanissa, kloroformissa, metyleeniklori-dissa, etyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, N,N-dimetyyli-formamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.
Menetelmä 8
Yhdiste (II) tai sen suola voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste (Ik) tai sen suola.
Pelkistäminen suoritetaan tavallisesti käyttämällä pelkistintä kuten di(alempi)alkyylialumiinihydridiä (esim. di-isobutyyli-alumiinihydridi jne.), alkalimetallialumiinihydridiä (esim. litiumalumiinihydridi, natriumalumiinihydridi, kaliumalumiini-hydridi jne.) tai vastaavaa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten tolueenissa, tetrahydrofuraanissa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen tai ympäristön lämpötilassa.
Menetelmä 9
Yhdiste (In) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Im) tai sen suola reagoimaan sulfiitin kanssa.
Sopiva sulfiitti voi olla alkalimetallisulfiitti (esim. nat- riumsulfiitti jne.) ja vastaava.
2 2 ‘ί 8 7 j 6
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten vedessä, dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetyyliformamidis-sa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämmittäen - kuumentaen.
Menetelmä 10
Yhdiste (Io) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Im) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (XIII) tai sen suolan kanssa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisen liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämmittäen - kuumentaen.
Menetelmä 11
Yhdiste (Iq) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (lp) tai sen suolasta fosfonoryhmän suojaryhmä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä kuten menetelmällä, jossa käsitellään yhdiste (lp) halogeeni-tri(alempi)alkyyli-silaanilla (esim. bromitrimetyylisilaani, joditrimetyylisilaani jne.) tai vastaavalla.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten dihalogeenialkaanissa (esim. dikloorimetaani, dikloori- etaani jne.), kloroformissa, tetrahydrofuraanissa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
2 3 ί' / : 6
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.
Menetelmä 12
Yhdiste (Is) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ir) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (XIV) kanssa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisen liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.
Menetelmä A -Cl)
Yhdiste (VI) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (IV) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (V) kanssa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten dikloorimetaanissa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Reaktio suoritetaan mieluummin epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, joista on annettu esimerkkejä edellä menetelmän 2 yhteydessä, läsnäollessa.
Menetelmä A -Cz)
Yhdiste (VIII) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VI) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (VII) kanssa.
24 li G 7 I 6
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten dimetyylisulfoksidissa tai missä tahansa muussa .liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämmittäen - kuumentaen.
Menetelmä A -(3)
Yhdiste (IXa) tai sen suola voidaan valmistaa hydraamalla yhdiste (VIII) tai sen suola. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti katalyytin kuten palladium/hiilen tai vastaavan läsnäollessa .
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten alkoholissa (esim. metanoli, etanoli jne.) tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.
Menetelmä B
Yhdiste (X) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (IX) tai sen suola reagoimaan asylointiaineen kanssa. Asyloin-tiaine voi olla orgaaninen happo (so. R^-OH, jossa Ra on asyy-li) tai sen reaktiivinen johdos tai sen suola.
Orgaanisen hapon sopiva reaktiivinen johdos voi olla tavanomainen johdos kuten happohalogenidi (esim. happokloridi, happobromidi jne.) happoatsidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri, isosyanaatti [esim. aryyli-isosyanaat-ti (esim. fenyyli-isosyanaatti jne.), jne.].
(.071 c 25 l' - / I 6
Kun vapaata happoa käytetään asylointiaineena, asylointireaktio voidaan mieluummin suorittaa tavanomaisen kondensointiaineen kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin ja vastaavan läsnäollessa .
Reaktio voidaan mieluummin suorittaa epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, joista on annettu esimerkkejä edellä menetelmän 2 yhteydessä, läsnäollessa.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten metanolissa, etanolissa, propanolissa, dikloorimetaanissa, tetrahydrofuraanissa, kloroformissa ja vastaavassa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.
Menetelmä C -Cl)
Yhdiste (Xb) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Xa) tai sen suolasta iminoryhmän suojaryhmä.
Tämä reaktio suoritetaan oleellisesti samalla menetelmällä kuin menetelmä 2, ja siten reaktio-olosuhteiden (esim. reaktiolämpötila, liuotin jne.) viitataan tähän menetelmään 2.
Menetelmä C -CD
Yhdiste (Xc) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Xb) tai sen suola reagoimaan asylointiaineen kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan oleellisesti samalla tavalla kuin menetelmä 3, ja siten reaktio-olosuhteiden (esim. reaktiolämpötila, liuotin, asylointiaine jne.) suhteen viitataan tähän menetelmään 3.
26 >· 8 7 1 5
Menetelmä D
Yhdiste (Ila) tai sen suola voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste (X) tai sen suola.
Tämä reaktio suoritetaan oleellisesti samalla tavoin kuin menetelmä 8 ja siten reaktio-olosuhteiden (esim. reaktiolämpö-tila, liuotin, pelkistin jne.) suhteen viitataan tähän menetelmään 8 .
Menetelmä E
Yhdiste (Xla) tai sen suola voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste (X) tai sen suola.
Tämä reaktio suoritetaan oleellisesti samalla tavoin kuin menetelmä 8 ja siten reaktio-olosuhteiden (esim. reaktiolämpö-tila, liuotin, pelkistin jne.) suhteen viitataan tähän menetelmään 8.
Menetelmä F
Yhdiste (II) tai sen suola voidaan valmistaa hapettamalla yhdiste (XI) tai sen suola.
Hapettaminen suoritetaan käyttämällä tavanomaista hapetinta (esim. kromitrioksidi, dimetyylisulfoksi jne.).
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten kloroformissa, tetrahydrofuraanissa, dihalogeenialkaanis-sa (dikloorimetaani, dikloorietaani jne.), dimetyylisulfoksi-dissa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan taval- i 27 K: 716 lisesti jäähdyttäen tai ympäristön lämpötilassa.
Tämän keksinnön mukainen kohdeyhdiste (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tromboksaani A2 (TXAÄ) -antagonisteja ja ne ovat siten hyödyllisiä terapeuttisina aineina sellaisia tauteja kuten tromboosi, astma, nefriitti tai vastaavia varten.
Seuraavassa on annettu havainnollisuuden vuoksi kohdeyhdisteen (I) eräitä biologisia arvoja.
Seuraavissa testeissä käytetyt 9,11-atso PGH* ja 9,11-metano-epoksi PGHz (U46619) on karakterisoitu farmakologisesti TXAz mineettisinä aineina, ja niitä käytetään laajalti testattavien yhdisteiden TXAz-antagonismin arvioimiseen (esim. kts. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Voi. 234, S. 435-441) .
Testatut yhdisteet (1) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-l-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyli-sulfonyyliamino)pyrrolidinin natriumsuola (2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-1-(4-kloorifenyylisulf onyy li )-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-pyrrolidini
Testi 1 (Vaikutus 9,11-atso PGH*:lla indusoimaan kaniinin verihiutaleiden agregoitumiseen in vitro) (a) Testimenetelmä
In vitro kokeissa otettiin verta kaniinien karotidivaltimosta muoviastioihin, jotka sisälsivät 0,1 tilavuusosan 3,8¾ vesi- 28 ί 8 71 o pitoista natriumsitraattia. Runsashiutaleista plasmaa (PRP) valmistettiin sentrifugoimalla 150 g voimalla 15 minuuttia. Verihiutaleiden kasautuminen tutkittiin käyttämällä turbidomet-ristä menetelmää ja agrigoitumismittaria (NKK HEMATRACER 1). 25 ui testattavan yhdisteen liuosta lisättiin 220 ul:aan runsas-hiutaleista plasmaa ja sen jälkeen sekoitettiin nopeudella 1000 kierrosta minuuttissa 2 minuuttia 37eC:ssa. Liuokseen lisättiin kasautumisen indusoivana aineena 5 μΐ 9,11-atso PGHa:a (loppu-konsentraatio 1,0 μΜ). ICeo-ärvot (konsentraatio, jossa verihiutaleiden kasautuminen estyi 50%) määritettiin graafisesti.
(b) Testin tulokset
Testatut yhdisteet ICoo (M) (1) 8,5 X 10-® (2) 5,5 X 10-*»
Testi 2 (Vaikutus 8,11-metanoepoksi PGHa:lla indusoituun verihiutaleiden kasautumiseen ex vivo) (a) Testimenetelmä
Ex vivo kokeissa käytettiin yön yli paastottamisen jälkeen Hartley-kannan urosmarsuja, joiden paino oli noin 300 g. Eläimille annettiin oraalisesti testattavaa yhdistettä (0,032 mg/kg) tai välittäjäainetta 1 tunti ennen kuin vatsavaltimosta otettiin verta. Verihiutaleiden kasautuminen indusoitiin lisäämällä 5 μΐ 9,11-metanoepoksi PGHa:a (U46619, 0,5 μΜ) 250 plraan runsashiutaleista plasmaa.
(b) Testin tulokset
Testatut yhdisteet Inhibiitio (1) 94.2 (2) 100 29 ί! 7 716
Kohdeyhdiste (1) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan tavallisesti antaa nisäkkäille, mukaanlukien ihmisille, tavanomaisena farmaseuttisena seoksena kuten kapselina, mikro-kapselina, tablettina, rakeena, jauheena, lääkenappina, siirappina, aerosolina, ihalaationa, liuoksena, ruiskeena, suspensiona, emulsiona, lääkepuikkona, voiteena tai vastaavana.
Tämän keksinnön mukainen farmaseuttinen seos voi sisältää erilaisia orgaanisia tai epäorgaanisia kantajamateriaaleja, joita tavanomaisesti käytetään farmaseuttisiin tarkoituksiin, kuten apuainetta (esim. sakkaroosi, tärkkelys, manniitti, sorbiitti, laktoosi, glukoosi, selluloosa, talkki, kalsium-fosfaatti, kalsiumkarbonaatti jne.), sideainetta (esim. selluloosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, polypro-pyylipyrrolidoni, gelatiini, arabikumi, polyetyleeniglykoli, sakkaroosi, tärkkelys jne.), hajotusainetta (esim. tärkkelys, karboksimetyyliselluloosa, karboksimetyyliselluloosan kalsium-suola, hydroksipropyylitärkkelys, natriumglykoli-tärkkelys, natriumbikarbonaatti, kalsiumfosfaatti, kalsiumsitraatti jne.), voiteluainetta (esim. magnesiumstearaatti, talkki, natrium-lauryylisulfaatti jne.), makuainetta (esim. sitruunahappo, mentooli, glysiini, appelsiinijauhe jne.), säilytysainetta (esim. natriumbentsoaatti, natriumbisulfiitti, metyyliparapee-ni, propyyliparapeeni jne.), stabilointiainetta (esim. sitruunahappo, natriumsitraatti, etikkahappo jne.), suspendointi-ainetta (esim. metyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, alumiinistearaatti jne.), hajotusainetta, vesipitoista laimen-nusainetta (esim. vesi), perusvahaa (esim. kaakaovoi, polyetyleeniglykoli, vaseliini jne).
Tehokasta ainesosaa voidaan tavallisesti antaa 0,01 mg/kg - 50 mg/kg suuruisena yksikköannoksena 1 - A kertaa päivässä. Edellä annettua annostusta voidaan kuitenkin suurentaa tai pienentää riippuen potilaan iästä, painosta, kunnosta tai antamistavasta.
Seuraavien valmistusesimerkkien ja esimerkkien tarkoituksena on ainoastaan havainnollistaa yksityiskohtaisemmin käsillä olevaa keksintöä.
30 b 3 71 6
Valmistusesimerkki 1 (1) (2S,4R)-i-t-butoksikarbonyyli-4-hydroksi-2-metoksikarbo-nyylipyrrolidiinin (53,4 g) liuokseen dikloorimetaanissa (500 ml) lisättiin trietyyliamiinia (36 ml) ja metaanisulfonyyli-kloridia (19,8 ml) jäissä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 3 tuntia. Liuos pestiin peräkkäin laimealla suolahapolla, kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin n-heksaanista, jolloin saatiin (2S,4R)-1-t-butok-sikarbonyyli-4-metyylisulfonyylioksi-2-metoksikarbonyyli-pyrrolidiini (56,2 g) värittöminä kiteinä.
sp. : 73-75°C
1H-NMR (CDCls,) öppm :1,43 (9H x2/3, s), 1,47 (9H x 1/3, b), 2,28 (1H, ddd, J=5, 8, 14Hz), 2,63 (1H, m), 3,05 (3H, s), 3,7-3,9 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,41 (2/3H, t, J=8Hz), 4,48 (1/3H, t, J=8Hz) , 5,28 (1H, m)
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 1(1).
(2) (2R,4R)-4-Metyylisulfonyylioksi-2-metoksikarbonyyli-l-fenyylisulfonyylipyrrolidiini ‘H-NMR (CDCla) öppm : 2,32 (ddd, J=4,5, 9, 13,SHz, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 2H), 4,46 (t, J=12Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 2H) (3) (2R,4S)-4-Metyylisulfonyylioksi-2-metoksikarbonyyli-l-fenyylisulfonyylipyrrolidiini 3ΐ ί'ί 6 7 1 6 *H-NMR (CDC1„) 6ppm : 2,30 (ddd, J=4,5, 9, 13,5Hz, 1H), 2,58 [m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,45 (t, J=8Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 2H)
Valmistusesimerkki 2 (2S,4S)-l-t-Butoksikarbonyyli-4-hydroksi-2-metoksikarbonyyli-pyrrolidlinin (20,0 g) liuokseen dikloorimetaanissa (500 ml) lisättiin trietyyliamiinia (13,5 ml) ja metaanisulfonyyli-kloridia (7,4 ml) sekoittaen jäähauteessa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 4 tuntia. Liuos pestiin peräkkäin laimealla suolahapolla, kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin (2S,4S)-l-t-butoksikarbonyyli-4-metyylisulfonyylioksi- 2-metoksikarbonyylipyrrolidiini (27,7 g) vaalean ruskeana öljynä.
lH-NMR (CDCle) 5ppm : 1,43 (s, 9x3/5H), 1,46 (s, 9X2/5H), 2,53 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5,75 (m, 1H)
ValmiBtusesimerkki 3 (1) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-4-metyylisulfonyylioksi-2-metoksikarbonyylipyrrolidiinin (32,3 g) ja natriumbentsoaatin (28,8 g) seosta dimetyylisulfoksidissa (320 ml) sekoitettiin 90°0:883 yön yli ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (600 ml) ja pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy. öljy kiteytettiin n-heksaanis-ta, jolloin saatiin (2S,4S)-4-bentsoyylioksi-l-t-butoksi-karbonyyli-2-metoksikarbonyylipyrrolidiini (31,0 g) värittöminä kiteinä.
32 ·: C 7 '! 6
sp. 89-90eC
lH-NMR (CDCle) 5ppm : 1,45 (s, 9/2H), 1,48 (s, 9/2H), 2,4-2,7 (m, 2H), 3,68 (s, 3/2H), 3,69 (s, 3/2H) , 3,69 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,48 (dd, J=2, 11HZ, 1/2H), 4,61 (dd, J=4, 11Hz, 1/2H), 5,53 (m, 1H), 7,43 (t, J=7,5Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,5Hz, 2H), 7,98 (d, J=7,5Hz, 2H)
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavalla kuin valmistus-esimerkissä 3(1).
(2) (2R,4S)-4-Bentsoyylioksi-2-metoksikarbonyyli-l-fenyyli- sulfonyylipyrrolidiini XH-NMR (CDCle) öppm : 2,35 (ddd, J=4, 9,S, 14Hz, 1H) , 2,52 (dt, J = 14, 3Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,89 (dd, J=3,5, 12,5Hz, 1H), 4,42 (dd, J=8, 9,5Hz, 1H), 5,41 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7.S-7.6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H)
Valmistusesimerkki 4 (1) (2S,4S)-4-Bentsoyylioksi-l-t-butoksikarbonyyli-2-metoksikarbonyylipyrrolidiinin (30,0 g) liuokseen metanolissa (600 ml) lisättiin kaliumkarbonaattia (11,9 g) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (1 1) ja pestiin vedellä. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella. Vesifaasi kyllästettiin natriumkloridilla, uutettiin kloroformi ja pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy. öljy kromatografoitiin silikageelipylväässä (500 g) käyttämällä n-heksaanin ja etyyliasetaatin (1:1) seosta eluenttina, jolloin saatiin (2S,4S)-l-t-butoksikarbonyyli-4-hydroksi-2-metoksikarbonyylipyrrolidiini (20,7 g) värittöminä kiteinä.
sp. 59-62°C
i 33 k ^ 71 6 *H-NMR (CDCla) δppm : 1,45 (s, 9x3/SH), 1,47 (s, 9x2/5H), 2,10 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 3,5-3,7 (m, 3H), 3,78 (s, 3X3/5H), 3,80 (s, 3x2/5H), 4,35 (m, 1H)
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavalla kuin valmistus-esimerkissä 4(1).
(2) (2R,4S)-4-Hydroksi-2-metoksikarbonyyli-l-fenyyli- sulfonyylipyrrolidiini 1H-NMR (CDCI3) öppm : 2,12 (ddd, J=4,S, 9, 13,SHz, 1H), 2,24 (m, 1H), 3,43 (dt, J=ll,5, 2Hz, 1H), 3,62 (dd, J=4, 11,5Hz), 3,75 (s, 3H), 4,45 (t, J=9Hz, 1H). 4,47 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 2H)
Valroistusesimerkki 5 (1) (2S,4S)-l-t-Butoksikarbonyyli-4-metyylisulfonyylioksi-2-metoksikarbonyylipyrrolidiinin (27,7 g) ja natriumatsidin (10,6 g) seosta dimetyylisulfoksidissa (350 ml) sekoitettiin 90*»C:SBa yön yli ja liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (600 ml).
Liuos pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin (2S,4R)-4-atsido-l-t-butoksi-karbonyyli-2-metoksikarbonyylipyrrolidiini (20,0 g) vaalean ruskeana öljynä.
XH-NMR (CDCle) öppm : 1,41 (s, 9x2/3H), 1,47 (s, 9xl/3H), 2.20 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 3,4-3,7 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.36 (m, 1H)
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin valmistusesi-raerkissä 5(1).
(2) (2S,4S)-4-Atsido-l-t-butoksikarbonyyli-2-metoksi-karbo-nyylipyrrolidiini XH-NMR (CDCI3) öppm : 1,43 (s, 9x3/5H), 1,48 (s, 9x2/5H), 2,14 <t, J =4Hz, 2/5H) , 2,21 (t. J=4Hz, 3/5H), 2,47 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,14 (m, 1H), 4,33 (dd, J=4, 9Hz, 3/5H), 4,43 (dd, J=4, 9Hz, 2/5H) 34 te 71 6 {3) {2R,4S)-4-Atsido-2-metoksikarbonyyli-l-fenyylisulf onyyii- pyrrolidiini 1H-NMR (CDCla) Öpprn : 7,23 (m, 2H), 3,47 (dd, J=3, 12Hz, 1H), 3,76 (dd, J=5, 12Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,35 (t, J=7Hz, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 2H) (4) (2R,4R)-4-Atsido-2-metoksikarbonyyli-l-fenyylisulfonyyli- pyrrolidiini lH-NMR (CDCle) 5ppm : 2,2-2,4 (m, 2H), 3,35 (dd, J-4 , 11Hz, 1H), 3,67 (dd, J-5,5, 11Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,56 (dd, J=4, 8,5Hz, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 2H)
Valmistusesimerkki 6 (1) (2S,4R)-4-Atsido-i-t-butoksikarbonyyli-2-metoksi-karbonyylipyrrolidiinin (112 g) liuos roetanolissa (870 ml) hydrattiin ympäristön paineessa 5 tunnin ajan, kun mukana oli 10% palladium/hiiltä (20,2 g). Katalyytti poistettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin (2S,4R)-4-amino-l-t-butoksikarbonyyli-2-metoksikarbonyyli-pyrrolidiini (93,8 g) öljynä.
1H-NMR (CDCla) öppm : 1,41 (s, 9x2/3H), 1,46 (s, 9xl/3H), 1,9-2,2 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,40 (m, 1H)
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin valmistus-esimerkissä 6(1).
(2) (2S,4S)-4-Amino-l-t-butoksikarbonyyli-2-metoksikarbonyyli-pyrrolidiini (3) {2R,AS)-A-Amino-2-metoksikarbonyyli-l-fenyylisulfonyyli- pyrrolidiini 0 n ' r 35 ·- v / ί ϋ (A) (2R,AR)-A-Amino-2-metoksikarbonyyli-l-fenyylisulfonyyli-pyrrolidiini
Valmistusesimerkki 7 (1) (2S,AR)-A-Amino-l-t-butoksikarbonyyli-2-metoksikarbonyyli-pyrrolidiinin (6,0A g) liuokseen dikloorimetaanissa (60 ml) lisättiin trietyyliamiinia (3,AA ml) ja p-klooribentseenisulfo-nyylikloridia (6,26 g) jäähauteessa. Sen jälkeen kun liuosta oli sekoitettu yli yön huoneenlämpötilassa se pestiin peräkkäin laimealla suolahapolla, kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin n-heksaanista, jolloin saatiin (2S,AR)-l-t-butoksikarbonyyli-A-(A-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-metoksikarbonyylipyrrolidiini (9,13 g) vaalean keltaisina kiteinä.
*H-NMR (CDC1») öppm : 1,37 (s, 9x2/3H), 1,40 (s, 9xl/3H), 2,0-2,A (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), A,30 (m, 1H), 5,0-5,2 (m, 1H), 7,52 (d, J=10Hz, 2H), 7.83 (d, J=10Hz, 2H)
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin valmistus-esimerkissä 7(1).
(2) (2S,AR)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-metoksikarbonyyli-A-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini lH-NMR (CDCls) öppm :1,A0 (s, 9H), 2,0-2,3 (m, 2H), 3,17 (dd, J=5, 11Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), A,30 (m, 1H), A,82 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 8,8-8,9 (m, 2H) 36 fc 7 ' ° (3) (2S, 4S)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-metoksikarbonyyli- 4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini XH-NMR (CDCle) 5ppm :1,37 <s, 9H), 1,7-1,9 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,20 (m. 1H), 5,93 (leveä, 1H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H) (4) (2R,4S)-2-Metoksikarbonyyli-l-fenyylisulfonyyli-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini 1H-NMRR (CDC1„) 6ppm : 2,1-2,2 (m, 2H), 3,18 (dd, J=3, 12Hz, 1H), 3,50 (dd, J=5, 12Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,42 (dd, J«5, 8Hz, 1H), 4,75 (d, J=7, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 1H) (5) (2R,4R)-2-Metoksikarbonyyli-l-fenyylisulfonyyli-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini XH-NMR (CDC1») 6ppm : 1,83 (m, 1H), 2,18 (ddd, J=6, 10, 15Hz, 1H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,23 (dd, J=2, 6Hz, 1H), 5,97 (d, J=10Hz, 1H), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,7-7,9 (m, 4H)
Valmistusesimerkki 8 (1) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyli-amino)-2-metoksikarbonyylipyrrolidiinin (9,01 g) liuokseen tolueenissa (70 ml) lisättiin tipottain di-isobutyylialumiini-hydridin (61,2 mmol) 1,5 moolinen liuos tetrahydrofuraanissa (40,8 ml) -78eC:ssa. Seosta sekoitettiin -78eC:ssa 1,5 tuntia, minkä jälkeen reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä vesipitoista kalium-natriumtartraattia ja seos suodatettiin Celiten läpi. Kiinteä aine pestiin etyyliasetaatilla ja yhdistetty orgaaninen liuos pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä käyttämällä 37 8 8 1 6 eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin (1:2 - 2:1) seosta, jolloin saatiin (2S,4R)-i-t-butoksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-formyylipyrrolidiini (5,51
g) vaalean keltaisina kiteinä, sp. 120-122-C
XH-NMR (CDCla) öppm : 1,43 (s, 9H) , 2,16 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,85 (ra, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 7,53 (d, J=10Hz, 2H), 7,82 (d, J=10Hz, 2H), 9,4-9,6 (m, 1H)
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin valmistus-esimerkissä 8(1).
(2) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-formyyli-4-fenyyli-sulf onyyliaminopyrrolidiini ‘H-NMR (DMSO-d®) 6ppm : 1,34 (s, 9x3/5H), 1,37 (s. 9x2/5H), 1,94 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 3H) 7,8-7,9 (m, 2H), 8,12 (leveä 1H), 9,36 (leveä 1H) (3) (2R,4S)-2-Formyyli-l-fenyylisulfonyyli-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini (4) (2R,4R)-2-Formyyli-l-fenyylisulfonyyli-4-fenyylisulfonyyli-aminopyrroiidiini
Valmistusesimerkki 9 (2S,4S)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-metoksikarbonyyli-4-fenyyli-sulfonyyliaminopyrrolidiinin (10,0 g) liuokseen tolueenissa (70 ml) lisättiin tipottain di-isobutyylialumiini-hydridin 1,0 moolinen liuos tolueenissa (70 ml) -25^:883 ja saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 4 tuntia. Sen jälkeen seokseen lisättiin kyllästettyä vesipitoista ammoniumkloridia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Seos suodatettiin ja suodos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi 38 "5716 pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin (2S,4S)-1-t-butoksikarbonyyli-2-hydroksimetyyli-4-fenyylisulfonyyliamino-pyrrolidiini (9,44 g) värittömänä öljynä.
lH-NMR (CDCla) öppm : 1,82 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 3,24 (dd, J=3, 12Hz, 1H), 3,47 (dd, J=3,S, 12Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,03 (dd, J=2,5, 11Hz, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H}, 7,8-7,9 (m, 2H)
Valmistusesimerkki 10
Pyridiinin (8,5 ml) liuokseen dikloorimetaanissa (150 ml) lisättiin kromitrioksidia (5,55 g) jäähauteessa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Liuokseen lisättiin Celiteä ja (2S,4S)-1-t-butoksikarbonyyli-2-hydroksimetyyli-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiinia (3,4 g) dikloorimetaanissa (20 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Liuos laimennettiin n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1, 150 ml) ja sen jälkeen se johdettiin silikageelin läpi ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin (2S,4S)-l-t-butoksikarbonyyli-2-f ormyyli-4-fenyylisulfonyyliaminopyrroli-diini keltaisena öljynä.
Esimerkki 1
(1) (4-Karboksibutyyli)trifenyylifosfoniumbromidin (17,3 g) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (45 ml) lisättiin natrium-metyylisulfinyylimetidiä [78,0 mmol, valmistettu natrium-hydridistä (3,12 g) ja dimetyylisulfoksidista (45 ml)] ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Saatuun liuokseen lisättiin (2S,4R)-l-t-butoksikarbonyyli-4-(4-kloori-fenyylisulfonyyliamino)-2-formyylipyrrolidiinia (5,06) dimetyylisulf oksidissa (30 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 2 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla. Vesifaasi säädettiin pH-arvoon 2 IN
39 K' 7 i 6 suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä käyttämällä eluenttina kloroformin ja metanolin (40:1) seosta, jolloin saatiin (2S,4R)-l-t-butoksikarbonyyli-2-[(E ja Z)-5-karboksi- 1-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)pyrrolidiini {7,64 g) vaalean ruskeana öljynä.
1H-NMR (CDCle) öppm :1,38- (s, 9x2/3H), 1,39 (s, 9xl/3H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (dd, J=5, 12Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,2-5,5 (m, 3H), 7,52 (d, J=10Hz, 1H), 7,83 (d, J=10Hz, 1H)
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1(1).
(2) (2S,4S)-1-t-Butoksikarbonyyli-2-[{E ja Z)-5-karboksi-i-pentenyyli]-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini 1H-NMR (CDCla) öppm : 1,38 (s, 9H), 1,5-1,8 (m, 3H), 2.0- 2,1 (m, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 3,08 (dd, J=6,5, 10,5Hz, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H) (3) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pen-tenyyli]-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini lH-NMR (CDCla) öppm : 1,36 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 3H), 2.0- 2,2 (m, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 3,2-3,5 (m, 2H), 3,85 (ra, 1H), 4,57 {m, 1H), 5,1-5,5 (m, 2H), 5,72 (leveä 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 2H) (4) (2R,4S)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-i-pentenyyli]-l-fenyylisulfonyyli-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini »H-NMR (CDCla) öppm : 1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,2-5,S (m, 2H), 6,27 (d, J=6Hz, 1H), L C, H -* /- 40 t: c / I 0 7,4-7,6 (m, 6H), 7,6-7,9 (m, 4H) (5) (2R,AR)-2-[{E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-fenyyli-sulfonyyli-A-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini ‘H-NMR (CDCla) 5ppm : 1,4-1,8 (m, 3H), 2,0-2,2 (m> 3H), 2,38 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,30 (m, iH), A,92 (d, J=6,SHz, 1H), 5,3-5,5 (m, 2H), 7,4-7,7 {m, 6H), 7,7-7,9 (m, AH) (6) (2S,4R)-2-[E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-l-{A-kloorife-nyylisulfonyyli)-A-(A-kloorifenyylisulfonyyliamino) pyrrolidiini
sp. : 1A9-1S0~C
1H-NMR {DzO-NaOD) öppm : 1,4-1,8 <m, 3H), 1,98 (m> 3H), 2,07 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,77 (t, J=9Hz, 1H), 3,28 (t, J=9Hz, 1H), 3,56 (m, 1H) A,A3 (m, 1H), 5,0-5,3 (m, 2H), 7,36 (d, J=8Hz, 2H), 7,A-7,7 (m, 6H) (7) (2S,AR)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-A-(A-kloorife-nyylisulf onyyl laini no) -1-fenyylisulfonyylipyrrolidiini (8) (2S,AR)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-A-(A-kloori-fenyylisulfonyyliamino)-1-(A-metyylifenyylisulfonyyli)pyrroli-diini
sp. 116-119°C
1H-NMR (CDCla) öppm : 1,6-1,8 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2.3- 2,5 (m, 2H) , 2,A5 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H) , 3,78 (id, 1H), A,52 (m, 1H), 5,2-5,6 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,5 On, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H) (9) (2S,4R)-2-[ (E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(A-kloori-fenyylisuIfonyyliamino)-1-(4-trifluorimetyylifenyylisulf onyyli)pyrrolidiini
sp. : 152-154°C
1H-NMR (CDCla) öppm : 1,5-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2.3- 2,5 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4i 8 8 7 Ί 6 4,63 (m, 1H), 5,2-5,3 (m, 1H), 5,4-5,6 (m. 2H), 7,4-7,5 (m 2H), 7,7-7,8 (m, 4H), 7,9-8,0 (m, 2H) (10) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloori- fenyylisulfonyyliamino)-1-(4-metoksifenyylisulfonyyli)_ pyrrolidiini
sp. 158-160°C
1H-NMR (CDCle) öppm : 1,6-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 3H) 2.3- 2,5 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,90 (s> 3H), 4,48 (m, 1H), 5,15 (d, J=7Hz, 1H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,00 (d, J = 9Hz, 2H) , 7,4-7,5 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 4H) (11) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4- kloorifenyylisulfonyyliamino)-l-(4-fluorifenyylisulfonyyli)-pyrrolidiini
sp. : 78-82-C
1H-NMR (CDCle) öppm : 1,6-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2.3- 2,4 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 4,S7 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7,1-7,2 (ra, 2H), 7,S-7i6 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 4H) (12) (2S,4R)-1-(4-Bromifenyylisulfonyyli)-2-[(E ja Z)-5-karboksi-1-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-pyrrolidiini sp. 116-120^0 ‘H-NMR (CDCle) öppra :1,5-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (ra, 3H), 2.3- 2,5 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,S7 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,4-5,5 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,7-7,8 <m,2H) (13) (2S,4R)-2-[E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorife-nyylisulfonyyliamino)-1-(4-nitrofenyylisulfonyyli)-pyrrolidiini
sp. 70-73eC
‘H-NMR (CDCle) öppm : 1,6-1,9 (4H, m), 2,03 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,6-3,8 (2H, m), >' V I ΰ 4 2 - ' I 0 4,62 (1H, m), 5,1-5,3 (2H, m), 5,55 (1H, m) , 7,4-7,5 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 7,9- 8,0 (2H, m), 8,3-8,4 (2H, m) (14) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-l-fenyylisulfonyyli-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini 1H-NMR (CDCle) 6ppm : 1,6-1,8 (3H, m), 1,9-2,2 (3H, m), 2,38 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m) , 3,79 (1H, m), 4,52 <1H, m), 5,09 (1H, leveä), 5,2-5,6 (2H, ro), 7,4-7,6 (3H, m), 7,8-7,9 (2H, m) (15) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-(4-kloori-fenyylisulfonyyli)-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini (16) (2S,4S)-2-[{E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-fenyyli-sulfonyyli-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini (17) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-fenyyli-karbamoyyli-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini (18) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-[(E ja Z)-4-karboksi-i-butenyyli]-4-(4-kloorifenyy1isu1fonyyliamino)pyrrolidiini 1H-NMR (CDC1») öppm : 1,39 (9H, s), 1,7-1,9 (2H, m), 2,3-2,5 (4H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,85 (1H, m), 4,67 (1H, m), 5,2-5,5 (2H, ro), 5,88 (1H, m), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 7,85 (2H, d, J=8Hz)
Esimerkki 2 (1) (2S, 4R)-l-t-butoksikarbonyyli-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiinin (7,63 g) liuosta 75% vesipitoisessa trifluorietikkahapossa (48 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 40 minuuttia ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin tolueenia (50 ml) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloori-fenyylisulfo- a -, r. λ -7 ' s 4 3 ί. / Ιο nyyliamino)pyrrolidiini-trifluoriasetaatti (7,85 g) ruskeana öljynä.
XH-NMR (CDCla) 6ppm :1,70 (2H, in), 2,0-2,2 (AH, m) , 2,37 (2H, t, J=7Hz), 3,36 (1H, m), 3,58 <1H, dd, J=5, 12Hz), 4,06 (1H. m), 4,60 (1H, m), 5,45 (1H, m), 5,85 (1H, m), 7,68 (2H, d, J=9Hz), 7,88 (2H, d, J=9Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2(1).
(2) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-fenyyli-sulfonyyliaminopyrrolidiini-trifluoriasetaatti lH-NMR (D=0) 6ppm : 1,7-1,9 (4H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 4,07 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,46 (1H, m), 5,80 (1H, m), 7,5-7,7 (3H, m), 7,8-7,9 (2H, m) (3) (2S,4S)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-fenyyli-sulfonyyliaminopyrrolidiini-trifluoriasetaatti (4) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliaraino)-2[(E)-2-(4-metoksikarbonyylifenyyli)vinyyli]pyrrolidiini sp. 145-147^0 lH-NMR (CDCI3) 5ppm : 1,8-2,1 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J=4, 11Hz), 3,28 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,90 (3H, s), 3,8-4,0 (2H, m), 6,20 (1H, dd, J=7, 16Hz), 6,51 (1H, d, J*16Hz), 7,36 (2H, d, J=8,5Hz), 7,49 (2H, d, J=8,5Hz), 7,83 (2H, d, J=8,5Hz), 7,94 (2H, d, J=8,5Hz)
Esimerkki 3 (1) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloori-fenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini-trifluoriasetaatin (7,85 g) liuokseen dikloorimetaanissa (80 ml) lisättiin trietyyliamiinia (8,98 ml) ja 4-klooribentseenisulfonyylikloridia (3,40 g) 4 4 h 7 Ί Ci
jäähdyttäen jäähauteessa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1,5 tuntia. Liuos pestiin peräkkäin laimealla suolahapolla ja vedellä ja orgaaninen faasi uutettiin IN vesipitoisella natriumhydroksidilla. Vesifaasi pestiin etyyliasetaatilla ja säädettiin pH-arvoon 3 3N suolahapolla. Vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä käyttämällä eluenttina kloroformia, jolloin saatiin (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-l-(4-kloorifenyyli-sulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini (2,03 g) vaalean keltaisina kiteinä, sp. 149-150°C
1H-NMR (DaO-NaOD) öppm :1,4-1,8 (m, 3H), 1,98 (m, 3H), 2,07 (t, J = 7 ,5Hz, 2H), 2,77 (t, J=9Hz, 1H), 3,28 (t, J=9Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,0-5,3 (m, 2H), 7,36 (d, J=8Hz, 2H), 7,4-7,7 (m, 6H)
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 3(1 ) .
(2) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloori-fenyylisulfonyyliamino)-l-fenyylisulfonyylipyrrolidiini (3) (2S,4R)-2-((E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloori-fenyylisulfonyyliamino)-1-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-pyrrolidiini
sp. 116-119°C
»H-NMR (CDCle) 6ppm :1,6-1,8 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,2-5,6 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H) (4) (2S,4R)-2-[ (E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloori- 45 fc ϋ 7 1 6
fenyylisulfonyyliamino)-1-(4-trifluorimetyylifenyylisulfo-nyyli)pyrrolidiini sp. 152-154-C
*H-NMR (CDCle) öppm .1,5-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2.3- 2,5 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,2-5,3 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 4H), 7,9-8,0 (m, 2H) (5) (2S,4R)-2-[E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloori-fenyylisulfonyyliamino)-1-(4-metoksifenyylisulfonyyli)-pyrrolidiini sp. 158-160-0 »H-NMR (CDCl») öppm : 1,6-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (ra, 3H), 2.3- 2,5 (ra, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,15 (d, J=7Hz, 1H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,00 (d, J=9Hz, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,7-7,8 (ra, 4H) (6) (2S,4R)-2-[ (E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloori-fenyylisulfonyyliamino)-1-(4-fluorifenyylisulfonyyli)-pyrrolidiini
sp. 78-82—C
XH-NMR (CDCle) öppm : 1,6-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m. 3H), 2.3- 2,4 (m, 2H), 3,4-3,5 (ra, 2H), 3,72 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7.5-7,6 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 4H) (7) (2S,4R)-l-(4-Bromifenyylisulfonyyli)-2-[(E ja Z)-5-karboksi-1-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-pyrrolidiini
sp. 116-120—G
lH-NMR (CDCla) öppm :1,5-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2.3- 2,5 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,57 (ra, 1H), 5,25 (ra, 1H), 5,4-5,5 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,6-7,7 ’ (m, 4H), 7,7-7,8 (m, 2H) i\ i:; 6 (8) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloori-fenyylisulfonyyliamino)-l-(4-nitrofenyylisulfonyyli)-pyrrolidiini
sp. 70-73eC
1H-NMR (CDCla) 6ppm : 1,6-1,9 {m, AH), 2,03 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 5,1-5,3 (m, 2H) , 5,55 (m, 1H) , 7,4-7,5 (in, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,9-8,0 (m, 2H), 8,3-8,4 (m, 2H) (9) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-fenyylisul- fonyyli-4-fenyylisulfonyyiiaminopyrrolidiini ‘H-NMR (CDCle) 6ppm : 1,6-1,8 (ra, 3H), 1,9-2,2 (ra, 3H), 2,38 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,09 (leveä 1H), 5,2-5,6 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H) (10) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-(4-kloori-fenyylisulfonyyli)-4-fenyylisulfonyyiiaminopyrrolidiini (11) (2S,4S)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1- fenyylisulfonyyli-4-fenyylisulfonyyiiaminopyrrolidiini (12) (2S,4R)-i-t-Butoksikarbonyyli-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini ‘H-NMR (CDCla) 6ppm : 1,38 (s. 9x2/3H), 1,39 (s, 9xl/3H), 1,7-1.8 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,30 (in, 1H), 3,45 (dd, J*5, 12Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,2-5,5 (m, 3H), 7,52 (d, J=10Hz, 1H), 7,83 (d, J*10Hz, 1H) (13) (2S,4S)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-[(E ja 2)-5-karboksi-l-pentenyyli 3-4-fenyylisulfonyyiiaminopyrrolidiini ‘H-NMR (CDCle) 5ppm : 1,38 (s, 9H), 1,5-1,8 (m, 3H), 2,0-2,1 (m, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 3,08 (dd, J=6,5, 10,5Hz, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H) ί. O ^ /- 47 C .. , ! o (IA) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-[ (E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini XH-NMR (CDCI3) δρρπι : 1,36 (s, 9H) , 1,6-1,8 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 3,2-3,5 (m, 2H), 3,85 (m, 1H). 4,57 (m, 1H), 5,1-5,5 (m, 2H), 5,72 (leveä 1H). 7,4-7,6 (m, 3H) , 7,3-7,4 (in, 2H) (15) (2R,4S)-2-[ (E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-l-fenyyli-sulfonyyli-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini ‘H-NMR (CDCI3) öppm : 1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,2-5,5 (m, 2H), 6,27 (d, J=6Hz, 1H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,6-7,91 (m, 4H) (16) (2R,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-l-fenyyli-sulfonyyli-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini »H-NMR (CDClc) 6ppm : 1,4-1,8 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,38 (m, 2H), 3,13 (ra, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,30 (ra, 1H), 4,92 (d, J=6,5Hz, 1H), 5,3-5,5 (m, 2H), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,7-7,9 (m, 4H) (17) (2S,4R)-1-Butyylisulfonyyli-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini 1H-NMR (CDCI3) 6ppm :0,91 (3H, t, J=7Hz), 1,3-1,5 (3H, m), 1,6-1,9 (4H, m), 2,1-2,3 (3H, ra), 2,3-2,4 (2H. m), 2,95 (2H, m), 3,30 (1H, ra), 3,50 (1H, ra), 4,73 (1H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 5,4-5,7 (1H, m), 5,77 (1H, d, J=6,5Hz), 7,SI (2H, d, J=9Hz), 7,83 (2H, d, J=9Hz) (18) (2S,4R)-l-Bentsoyyli-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini *H-NMR (CDCI3) öppm : 1,7-2,0 (4H, m), 2,1-2,5 (SH, m), 3,33 (1H, m), 3,58 (1H. ra), 3,92 (1H, m), 5,1-5,4 (2H, tn), 7,3-7,5 (7H, m), 7,6-7,8 (2H. m) 48 O l / ! 6 (19) (2S,4R)-2-[(E ja 2)-5-Karboksi-i-pentenyyli]-1-(4-metoksi-fenyylisulfonyyli)-4-fenyylisulfonyyiiaminopyrrolidiini
sp. : 130-131eC
1H-NMR (DaO-NaOD) 5ppm : 1,3-1,4 (4H, m), 1,7-2,0 (4H, m), 2,58 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,20 (1H, m), 4,9-5,2 (2H, m), 6,9-7,0 (2H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 7,5-7,6 (4H, m) (20) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-i-pentenyyli]-l-(4-metyyli-fenyylisulfonyyli)-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini (21) (2S,4R) -1-(4-Bromifenyylisulfonyyli)-2-[(E ja Z)- 5-karboksi-l-pentenyyli]-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini (22) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-i-pentenyyli]-4-fenyyli-sulfonyyliaraino-1-(4-trifluorimetyylifenyylisulfonyyli)-pyrrolidiini
sp. 108-110eC
XH-NMR (DzO-NaOD) 6ppm : 1,5-1,7 (3H, m) , 1,7-1,9 (2H, in), 1,9-2,2 (4H, m), 3,34 (1H, m), 3,49 (1H, m), 4,43 (1H, m), 5,3-5,6 (2H, m), 7,3-7,5 (3H, m), 7,6-8,0 (6H, m) (23) (2Ξ,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-(4-nitro-fenyylisulfonyyli)-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini
sp. 132-134°C
‘H-NMR (CDCla) <5ppm : 1,6-1,9 (3H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,63 (1H, m), 4,57 (1H, m), 5,3-5,6 (2H, m), 7,4-7,6 (3H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 7,9-θ,Ο (2H, m), 8,3-8,4 (2H, m) (24) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-(4-fluori-fenyylisulfonyyli)-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini (25) (2S,4R)-l-Butyylisulfonyyli-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini 49 l ί 7 ί 6 (26) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]~ 4-fenyylisulf onyyliamino-1- (2-tienyylisulf onyyli) pyrrolidiini (27) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-4-Karboksi-l-butenyyli]-1-(4-kloori-fenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-pyrrolidiini lH-NMR (CDCla,) δρριη : 1,6-1,9 (2H, m), 2,04 (1H, ra), 2,3-2,5 (3H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,77 (1H, m), 4,68 (1H, ra), 5,23 (1H, m), 5,3-5,6 ,(1H. m), 5,76 (1H, m), 7,3-7,5 (4H, m), 7,6-7,9 (4H, m) (28) (2S,4R)-1-(4-Kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino) -2- t(E)-2-(4-metoksikarbonyyli-fenyyli)vinyyli ] pyrrolidiini
sp. : 168-169°C
XH-NMR (CDCla) öppra : 1,9-2,1 (2H, m), 3,32 (1H, dd, J=4, 11Hz), 3,49 (1H, dd, J=5,5, 11Hz). 3,92 (3H, s), 4,47 (1H, q, J=7Hz), 4,87 (1H, d, J=7,5Hz), 5,92 (1H, dd, J=7,5, 16Hz), 6,47 <1H, d, J=16Hz), 7,28 (2H, d, J=8,5Hz), 7,41 (2H, d, J-8,5Hz), 7,51 (2H, d, J=8,5Hz), 7,69 (2H, d, J=8,5Hz), 7,74 (2H, d, J=8,5Hz), 7,79 (2H, d, J=8,SHz), 7,97 (2H, d, J=8,5Hz)
Esimerkki 4 (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-fenyyli-sulfonyyliaminopyrrolidiinin (169 mg), trietyyliamiinin (0,070 ml) ja fenyyli-isosyanaatin (0,060 ml) seosta raetano-lissa (5 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli ja liuokseen lisättiin vettä. Liuos uutettiin kloroformilla ja orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella. Tämän jälkeen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silika-geelipylväässä kloroformin ja metanolin (40:1) eluenttiseok-sella, jolloin saatiin (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-i-fenyylikarbamoyyli-4-fenyylisulfonyyliamino- 50 ~71 6 pyrrolidiini (51 mg) öljynä.
Esimerkki 5 (1) (2S,AR)-2-[(E ja Z)-5-kaYboksi-1-pentenyyli]-1-(A-kloori-fenyylisulfonyyli)-A-(A-kloorifenyyli-sulfonyyliamino) pyrroli-diinin (300 mg) liuosta metanolin (0,5 ml), IN vesipitoisen natriumhydroksidin (0,6 ml) ja veden seoksessa sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja liuos pestiin dikloori-metaanilla. Vesifaasi vietiin "Diaion HP 20" -pylvääseen [tavaramerkki : valmistaja Mitsubishi Chemical Industries] ja pestiin vedellä. Eluointi suoritettiin 50% vesipitoisella meta-nolilla ja eluaatti lyofilisoitiin, jolloin saatiin (2S,AR)-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-l-(A-kloorifenyylisulfo-nyyli)-A-(A-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiinin (220 mg) natriumsuola valkoisena jauheena.
sp. 1IA-121eC (haj.) »H-NMR (DaO-NaOD) 6ppm :1,A-1,7 (m, AH), 1,9-2,2 (m, AH), 2,78 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), A,AS (m, 1H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7.A-7.8 (m, 8H)
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 5(1) .
(2) (2S,AR)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-A-(A-kloori-fenyylisulfonyyliamino)-1-fenyylisulfonyylipyrrolidiinin natriumsuola 1H-NMR (DaO) öppm : 1,60 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,16 (t, J = 7Hz, 2H), 3,39 (m, 1H). 3,55 (m, 1H), 3,71 (m, 1H). A,38 (q, J=8,5Hz, 1H), 5,3-5,6 (m, 2H), 7,6-7,9 (m, 9H) (3) (2S,AR)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-l-fenyyli-sulfonyyli-A-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiinin natriumsuola »H-NMR (DaO)öppm : 1,5-1,7 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H), 51 - 6 7 : 6 1.9- 2,1 (m, 2H), 2,15 (m, 2H). 3,33 (m, 1H). 3,57 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 5,3-5,6 (ra, 2H), 7,5-7,9 (m.
10H) (4) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-S-Karboksi-1-pentenyyli]-1-(4-kloori-fenyylisulfonyyli)-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiinin natriurasuola lH-NMR (DaO) 6ppm 1,4-1,6 (m, 2H) . 1,74 (m, 1H) , 1,89 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 3,2-3,5 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 4,42 (ra, 1H), 5,1-5,3 (ra, 1H), 5,3-5,6 (ra, 1H), 7,4-7,7 (m, 9H) (5) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-fenyyli-karbamoyyll-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiinin natriumsuola 4H-NMR (DÄ0) öppm : 1,5-1,7 (ra, 2H), 1,78 (ra, 1H), 2,0-2,2 (m, 5H), 3,28 (dd, J=5, 11Hz, 1H), 3,57 (dd, J=6, 11Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,72 (Λ, 1H), 5,3-5,6 (m, 2H), 7,1-7,3 (ra, 3H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H) (6) (2S,4S)-2-((E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-fenyyli-sulfonyyli-4-fenyylisulfonyvliaminopyrrolidiinin natriumsuola XH-NMR (CDCla) öppm : 1,4-1,7 (m, 4H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2.9- 3,2 (m, 3H), 3,37 (dd, J=6, 12Hz), 4,28 (m, 1H), 5,4-5,5 (m, 2H), 7,6-7,8 (ra, 10H) (7) (2R,4S)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-fenyyli-sulfonyyli-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiinin natriumsuola »H-NMR (DaO) öppm : 1,5-1,7 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 2,03 (m, 1H). 2,1-2,2 (m, 2H). 3,40 (m, 1H), 3,56 (dd, J*4,5, 11,5Hz, 1H), 3,7 (m, 1H). 4,38 (ra, 1H), 5,3-5,6 (m, 2H), 7,5-7,9 (m, 10H) (8) (2R,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-fenyyli-sulfonyyli-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiinin natriumsuola 1H-NMR (DaO) öppm : 1,4-1,7 (m, 4H), 2,0-2,2 (ra, 4H), 52 S ? I 6 2,9-3,2 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7,5-7,8 (ra, 10H) (9) (2S,4R)-l-Butyylisulfonyyli-2[(E ja Z)-5-karboksi-l-pente-nyyli]-4-(4-kloorifenyylisuifonyyliamino)pyrrolIdiinin natrium-suola XH-NMR (DaO ) 6ppm :0,92 (3H, t, J=7Hz), 1,4-1,5 (3H, m), 1.5- 1,8 (4H, m), 2,0-2,2 (5H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, ra), 3,83 (1H, m), 4,65 (1H, m), 5,3-5,7 (2H, m), 7,61 (2H, d, J=9Hz), 7,84 (2H, d, J=9Hz) (10) (2S,4R)-i-Bentsoyyli-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]--4-{4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiinin natriumsuola 1H-NMR (DaO) öppm :1,1-1,4 (1H, ra), 1,6-1,8 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,1-2,3 (3H, m), 3,02 (1H, m), 3.5- 3,7 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,7-S,l (2H, ra), 5,37 (1H, m), 5,5-5,7 (1H, m), 7,3-7,5 (5H, m), 7,62 (2H, m), 7,90 (2H, m) (11) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-l-(4-raetyyli-fenyylisulfonyyli)-4-fenyylisulfonyyli-aminopyrrolidiinin natriumsuola
sp. : 109-113°C
XH-NMR (DaO) öppm :1,5-1,7 (3H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,47 (3H, s), 3,53 (1H, m), 3,68 (1H, m), 4,33 (1H, m), S,3-5,6 (2H, ra), 7,4-7,8 (9H, m) (12) (2S,4R)-1-(4-Bromifenyylisulfonyyli)-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-fenyylisulfonyyli-aminopyrrolidiinin natriumsuola sp. : 108-112~0 1H-NMR (D*0) öppm : 1,4-1,7 (3H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 3,51 (1H, m), 3,64 (1H, m), 4,37 (1H, m), 5,3-5,6 (2H, m), 7.6- 7,9 (5H, m) i ί. ·', '7 ", ^ 53 - · · ' ϋ (13) (2S,4R)-2-I(E ja Ζ)-5-Karboksi-1-pentenyyli]-1-(4-fluori-fenyylisulfonyyli)-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiinin natriumsuola sp. 94-98^0 1H-NMR (Da0) 6ppm : 1,3-1,6 ( 4H, m), 1,72 (1H, m). 1,8-2,1 (3H, m), 2,70 (1H, m), 3,22 (1H, m),3,47 (1H, ra), 4,36 (1H, m), 5,3-5,7 (2H, m), 7,3-7,4 (5H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m) (14) (2S,4R)-1-Butyylisulfonyyli-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiinin natriumsuola
sp. 96-98eC
1H-NMR ( DjeO ) öppm : 0,78 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,4 (2H, m), 1,4-1,7 (5H, m), 1,8-2,1 (5H, m), 2,86 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,24 (1H, m), 3,56 (1H, m), 4,50 (1H, m). 5,2-5,4 (2H, m), 7,4-7,5 (3H, m), 7,6-7,7 (2H, m) (15) (2S.4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-fenyyli-sulfonyyliamino-1-(2-tienyylisulfonyyli)-pyrrolidiinin natrium-suola
sp. : 110-112°C
lH-NMR (DaO) öppm : 1,5-1,7 (3H, ra), 1,8-2,0 (2H, ra), 2.0- 2,2 (4H, m), 3,45 (1H, m), 3,61 (1H, m), 4,47 (1H, m), 5,3-5,6 (2H, m), 7,31 (1H, m), 7,6-7,8 (6H, m), 7,92 (1H, m) (16) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-4-Karboksi-l-butenyyli]-1-(4-kloori-fenyylisulfonyyli)-4-(4-kloori-fenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiinin natriumsuola
sp. .· 60-64°C
*H-NMR (D*0) öppm : 1,6-1,8 (2H, m), 2,0-2,4 (4H, m), 3,18 (1H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 4,14 (lH,m), 4,8-5,0 (1H, m), 5.1- 5,4 (1H, m), 7,2-7,4 (4H, m), 7,6-7,9 <4H, m) c , ^ f. 7 -, /· 54 w L , I q
Esimerkki 6
Puhdistamaton (2S,4R)-2-[{E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-i-{4-kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-pyrrolidiini, joka saatiin käsittelemällä (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyli-amino)pyrrolidiini-trifluoriasetaatti (8,14 g) samalla tavalla kuin esimerkissä 3(1), kromatografoitiin silikageeli (Wakogel C300, valmistaja Wako pure chemical industries Ltd., 200 g) -pylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformia.
(2S,4R)-2-((Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-(4-kloorifenyylisulf onyyli )-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini (2,50 g) saatiin ensimmäisestä eluaatista. sp. : 150,5 - 151,5°C
»H-NMR (CDC1=,) öppm : 1,5-1,8 (m, 3H), 2,03 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 2H), 2,41 (t. J=6,5Hz, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,56 (q, J=7Hz, 1H), 5,25 (dd, J=10,S, 9Hz, 1H), 5,48 (dt, <7*10,5, 7,5Hz, 1H) , 7,4-7,5 (m, 4H), 7,7-7,8 (m ,4H)
(2S,4R)-2-[(E)-5-Karboksi-i-pentenyyli]-1-(4-kloori-fenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini (650 mg) saatiin toisesta eluaatista sp. : 111 - 113°C
lH-NMR (CDCla) 6ppm : 1,6-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,31 (t, J=7,5Hz, 2H), 3,22 (dd, J=5, 10Hz, 1H), 3,42 (dd, J=5,5, 10Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,23 (q, J=6Hz, 1H), 5,17 (dd, J=7,5, 15,5Hz, 1H), 5,53 (dt, J=15,5, 6,5Hz, 1H), 7,4-7,5 (m. 4H), 7,65-7,8 (m, 4H)
Esimerkki 7
Puhdistamaton (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]- l-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-4-fenyylisulfonyyliamino- C f·· 1 - , 55 .. < . , I 5 pyrrolidiini, joka saatiin käsittelemällä (2S,4R)-2-t(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-fenyylisulfonyyliaminopyrroli-diini-trifluoriasetaatti (29,9 g) samalla tavalla kuin esimerkissä 3(1), kromatografoitiin silikageeli (Wakogel C300, 700 g) -pylväässä käyttämällä eluenttina kloroformia.
(2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-1-pentenyyli]-1-(4-kloori-fenyylisulfonyyli)-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini (10,5
g) saatiin ensimmäisestä eluaatista. sp. : 121 - 123°C
1H-NMR (CDCla + CD=,OD) öppm : 1,5-1,8 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,11 (q, J=6,5Hz, 2H). 2,33 15 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 4,46 <q, J=8Hz, 1H), 5,37 (dd, J=10,5, 10Hz, 1H), 5,45 (dt, J=10,5, 7Hz, 1H), 7,5-7,7 (m, 5H), 7,7-7,9 (m, 4H) (2S,4R)-2-[(E)-5-Karboksi-1-pentenyyli]-1-(4-kloori-fenyylisulfonyyli)-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini (1,55
g) saatiin toisesta eluaatista. sp. : 155 - 156eC
‘H-NMR (CDCla + CDaOD) Öppm : 1,6-1,7 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,28 (t, J=7,5Hz, 2H), 3,18 (dd, J=5,5, 10,5Hz, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,28 (q, J =6,5Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 8, 15,5Hz, 1H), 5,54 (dt, J = 15,5, 6,5Hz, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 2H)
Esimerkki 8 (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-(4-kloori-fenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-pyrrolidiinin (330 mg) liuokseen etyyliasetaatissa (15 ml) lisättiin diatsometaania dietyylieetterissä 0**C:ssa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös tehtiin kiinteäksi n-heksaa- ✓ · .*· /· ,- 56 " .'Ιό nilla, jolloin saatiin (2S,4R)-1-(4-kloorifenyylisulfonyyliΙΑ- ( 4-kloorif enyylisulf onyyliamino) -2- [ ( E ja Z)-5-metoksi-karbonyylil-pentenyylilpyrrolidiini (321 mg) valkoisena jauheena.
sp. : 87 - 89^0 1H-NMR (CDCla) öppm : 1,5-1,9 (3H, m), 1,9-2,1 (3H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,71 (1H, 15 m), 4,50 (1H, m), 4,96 (1H, d, J=6,5Hz), 5,2-5,6 (2H, m), 7,4-7,5 <4H, m), 7.6- 7,8 (4H, m)
Esimerkki 9
(2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-(4-kloori-fenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrroli-diinin (400 mg) liuos metanolissa (15 ml) hydrattiin keskisuuressa paineessa (2 atm) 7 tunnin aikana, kun mukana oli 10¾ palladium/hiiltä. Katalyytin poistamisen jälkeen, liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös tehtiin kiinteäksi dietyyli-eetterillä, jolloin saatiin (2R,4R)-2-(5-karboksipentyyli)-1-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-pyrrolidiini (164 mg) valkoisena jauheena, sp. 124-125*=*C
»H-NMR (CDCla) öppm : 1,2-1,4 (4H, m), 1,5-1,7 (3H, m), 1.7- 1,9 (3H, m), 2,35 (2H, t, J=7,SHz), 338 (1H, m), 3,6-3,9 (2H, m), 7,4-7,6 (4H, m),7,7-7,9 (4H, m)
Esimerkki 10
Trifenyyli-(4-metoksikarbonyylibentsyyli)fosfoniurakloridin (88,49 g) suspensioon tetrahydrofuraanissa (500 ml) lisättiin annoksittain natriumhydridiä (4,75 g) jäähauteessa jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin jäähauteessa 1 tunti. Saatu keltainen suspensio lisättiin tipottain (2S,4R)-l-t-butoksikarbonyyli-4-(4-kloori-fenyylisulfonyyliamino)-2-formyylipyrrolidiinin (70,0 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (200 ml) jäähauteessa jääh- ' ^ n ", ,
57 - ' 1 'J
dyttäen ja seosta sekoitettiin jäähauteessa 1 tunti. Seokseen lisättiin kyllästettyä vesipitoista ammoniumkloridia (50 ml) ja etyyliasetaattia (1,5 1) ja liuos pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin puhdistamatonta (2S,4R)-l-t-butoksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino-2-[(E ja Z)-2-(4-metoksikarbo-nyylifenyyli)vinyyli]pyrrolidiinia. Puhdistamaton tuote erotettiin käyttämällä silikageeli (1 kg) -pylvästä ja n-heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (4:1 - 2:1) eluenttina, jolloin saatiin (2S,4R)-l-t-butoksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyli-amino)-2-[(Z)-2(4-metoksikarbonyylifenyyli)vinyyli]pyrrolidiini (Z-isomeeri, 15,98 g, vähemmän polaarinen) valkoisena jauheena ja (2S,4R)-l-t-butoksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyli-amino)-2-[(E)2-(4-metoksikarbonyylifenyyli)vinyyli]pyrrolidiini (E-isomeeri, 21,94 g, polaarisempi) valkoisena jauheena.
Z-isomeeri
sp. : 178-179°C
XH-NMR (CDC1=,) 6ppm : 1,29 (9H, s), 1,8-2,3 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,51 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,89 (3H, s), 4,78 (1H, m), 5,10 (1H, m), 5,60 (lH.dd, J=9, 11,5Hz), 6,48 (1H, d, J=11,5Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,48 (2H, d, J=8,5Hz), 7,82 (2H, d, J=8,5Hz), 8,02 (2H, d, J=8,5Hz) E-isomeeri
sp. 164-165eC
XH-NMR (CDCls) öppm : 1,39 (9H, s), 1,9-2,2 (2H, ra), 3,24 (1H, dd, J=5, 11Hz), 3,55 (1H, dd, J=6, 11, s), 3,8-4,0 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,91 (lH.m), 6,12 (1H, dd, J=6,5, 15,5Hz), 7,37 (2H, d, J=8,5Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,82 (2H, d, J=8,5Hz), 7,97 (2H, d, J=8,5Hz) 58 K n 71 6
Esimerkki 11
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 10.
(2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyli-amino)-2-[(Z)-2-(3-metoksikarbonyylifenyyli)vinyyli]pyrroli-diini
sp. 154-156eC
lH-NMR (CDClo) 6ppm : 1,28 (9H, s), 1,8-2,1 {2H, m), 3,30 (1H, dd, J=5, 12Hz), 3,56 (1H. dd, J=6, 12Hz), 3,89 (1H, m), 3,93 (3H, s), A,79 (1H, m), 4,93 (1H, d, J=7Hz), 5,58 (1H, dd, J=9, 12,5Hz), 6,48 (1H, d, J=12,5Hz), 7,3-7,5 (4H, m), 7,83 (2H, d, J=8,5Hz), 7,92 (2H, m) (2S,4R)-1-t-Butoksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyli-amino-2-[(E)-2-(3-metoksikarbonyylifenyyli)vinyyli]pyrrolidiini sp. : 126-128=^ »H-NMR <CDCle) öppm : 1,40 (9H, s), 1,8-2,1 (2H, m), 3,24 UH, dd, J=5,5, 11Hz), 3,57 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,92 (3H, s), 3,97 UH, m), 4,49 (1H, m), 4,88 (1H, m), 6,09 UH, dd, J=6,5, 16Hz), 6,43 (1H, d, J=16Hz), 7,49 (1H, t, J=7,5Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,33 (2H, d, J=8,5Hz), 7,92 (1H, d, J=7Hz), 8,03 UH, s)
Esimerkki 12 (1) (2S,4R)-1-t-Butoksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyli-amino)-2-[(Z)-2-(4-metoksikarbonyyli-fenyyli)vinyyliJpyrro-lidiinin (15,5 g) liuosta 90% vesipitoisessa trifluorietikka-hapossa (100 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös suspendoitiin kloroformiin (200 ml) ja liuos säädettiin pH-arvoon 8 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin 55 “· 7 Ί 6 magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäljelle jäänyt kiinteä aines otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin (2S,4R)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino-2-[(Z)-2-(4-metoksikarbonyylifenyyli)vinyyli]pyrrolidiini (11,9 g) valkoisena jauheena.
sp. 189- 190"*C
»H-NMR (CDCla) öpprn : 1,7-2,2 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J=4,5, 11,5Hz), 3,18 (1H, dd, J=6, 11,5Hz), 3,88 (1H, m), 3,93 (3H, S), 4,08 (1H, m), 5,61 (1H, dd, J=9,5, 11,5Hz), 6,52 (1H, d, J=11,5Hz), 7,28 (2H, d, J=8,5Hz), 7,49 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, d, J =8,5Hz) , 8,00 (2H, d, J = 8,5Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 12(1) .
(2) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-2-(3-metoksikarbonyylifenyyli)vinyyli]pyrrolidiini ‘H-NMR (CDCla) öppm : 1,75 (1H, dd, J=7,5, 14Hz), 1,91 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J*S, 12Hz), 3,26 (1H, dd, J«6, 12Hz), 3,90 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,13 (1H, m), 5,62 (1H, dd, J=9,S, 12Hz), 6,51 (1H, d, J=12Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 7,7-8,0 (3H, m) (3) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(E)2-(3-metoksikarbonyylifenyyli)vinyyli]pyrrolidiini XH-NMR (CDCla) öppm :1,8-2,0 (2H, m), 2,93 (1H, dd, J=4,5, 11,5Hz), 3,32 (1H. dd, J=6, 11,5Hz), 3,90 (1H, ra), 3,93 (3H, s), 4,05 (1H, m), 6,28 (1H, dd, J=7,5, 16,5Hz), 6,52 (1H, d. J=16,5Hz), 7,36 (1H, t, J=7,5Hz), 7,4-7,5 (3H, m), 7,7-7,9 (3H, m), 8,00 (1H, m)
Esimerkki 13 (1) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-2-(4-metoksikarbonyylifenyyli)vinyyli]pyrrolidiinin (11,5 g) suspen- c i' n s
60 ·' b / I O
sioon dikloorimetaanissa (200 ml) lisättiin trietyyliamiinia (3,80 ml) ja 4-klooribentseenisulfonyylikloridia (5,77 g) jäähdyttäen jäähauteessa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Liuos pestiin peräkkäin laimealla suolahapolla, kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäljelle jäänyt öljy otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin (2S,4R)-1-(4-kloori-fenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-2-(4-metoksikarbonyylifenyyli)vinyyli]pyrrolidiini (15,71 g) valkoisena jauheena, sp. 171-172eC
1H-NMR (CDC1®) 5ppm : 1,8-2,1 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J=4, 11Hz), 3,53 (1H, dd, J=S,S, 11Hz), 3,81 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,53 (1H, m), 5,58 (1H, dd, J=9, 11,5Hz), 6,43 (1H, d, J = 11,5Hz), 7,25 (2H, d, J=8,5Hz), 7,33 (2H, d, J=8,5Hz), 7,45 (2H, d, J=8,5Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 7,75 (2H. d, J=8,5Hz), 8,04 (2H, d, J=8,5Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 13(1) .
(2) (2S,4R)-l-(4-Kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-2-[(Z)-2-(3-metoksikarbonyyli-fenyyli)vinyyli ]pyrrolidiini sp. : 203-204^0 lH-NMR (DMO-d6) 6ppm : 1,8-1,9 (2H, m), 3,23 (1H, dd, J-4,5, 11Hz), 3,50 (1H, dd, J=5,5, 11Hz), 3,65 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,40 (1H, m), 5,68 (1H, dd, J=9, 11,5Hz), 6,54 (1H, d, J=ll,5Hz), 7,4-8,0 (12H, m) (3) (2S,4R)-1-(4-Kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulf onyyliamino)-2-[(E)-2-(3-metoksikarbonyyli-fenyyli)vinyyli ]pyrrolidiini sp. 138-139^0 ei ^ £ 7 ί 6 lH-NMR (DH0-d6) 5ppm : 1,7-1,9 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J»5, 9,5Hz), 3,53 (1H, dd, J=6,5, 9.5H2), 3,78 (1H, m), 4,33 (1H, ra), 6,23 (1H, dd, J=7.5, 16Hz), 6,57 (1H, d, J=16Hz), 7,4-8,0 (12H, m)
Esimerkki 14 (1) (2S,4R)-l-(4-Kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-2-[(Z)-2-(4-metoksikarbonyylifenyyli)vinyyli)-pyrrolidiinin (15,0 g) liuosta metanolin (100 ml) ja IN vesipitoisen natriumhydroksidin (75 ml) seoksessa sekoitettiin 50°C:Bsa 4 tuntia ja haihtuva liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt vesiliuos säädettiin pH-arvoon 1 väkevällä suolahapolla. Valkoinen sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin (2S,4R)-2-[(Z)-2-(4-karboksi-fenyyli)vinyyli]-1-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloori-fenyylisulfonyyliamino)-pyrrolidiini (14,50 g) valkoisena jauheena.
sp. : 206-208^0 (haj.) ‘H-NMR (DM0-d6) öppra : 1,8-2,0 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J=3,5, 10,5Hz), 3,51 (1H, dd, J=5,S, 10,5Hz), 4,40 (1H. m), 5,68 (1H, dd, J=9,5, 11,5Hz), 6,54 (1H, d, J=ll,5Hz), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,40 (2H, d, J=8Hz), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 7,67 (2H, d, J=8Hz), 7,78 (2H, d, J=8Hz), 7,95 (2H, d, J=8Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 14(1).
(2) (2S,4R)-2-[(E)-2-(4-Karboksifenyyli)vinyyli]-1-(4-kloori-fenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-pyrrolidiini sp. : 168-17i*»c (haj.) 1H-NMR (DM0-d6) 6ppm :1,7-1,9 (2H, m), 3,08 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,46 (1H, m). 3,78 (1H, m), 4,32 (1H, m), 6,30 (1H, dd, J«7,16Hz), 6,53 (1H, d, J=16Hz), 7,47 (2H, d, J=8,5Hz), *2 ^8716 7,6-7,7 (AH, m), 7,7-7,8 (AH, m), 7,88 (2H, d, J=8,5Hz), 8,00 (1H, d, J=6Hz) (3) (2S,AR)-2-[(Z)-2-(3-Karboksifenyyli)vinyyli]-1-(A-kloori- fenyylisulfonyyli)-A-(A-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrroli-diini
sp. 127-130**C
XH-NMR (DMO-d6) 6ppm : 1,8-1,9 (2H, m), 3,23 (1H, dd, J=A,S, 10,5Hz), 3,50 (ΙΗ.-dd, J=5, 10,5Hz), 3,63 (1H, m), A,AI (1H, m), 5,67 (1H, dd, J=9,5, 12Hz), 6,SA (1H, d, J=12Hz), 7,A-8,0 (12H, m) (A) (2S,AR)-2-[(E)-2-(3-Karboksifenyyli)vinyyli]-1-(A-kloori-fenyylisulfonyyli)-A-(A-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrroli-diini
sp. 119-121eC
1H-NMR (DM0-d6) 6ppm : 1,7-1,9 (2H, m), 3,12 (1H. dd, J=5, 9,5Hz), 3,50 (1H, dd, J=6,5, 9,5Hz), 3,79 (1H, m), A,31 (1H, ra), 6,23 (1H, dd, J=7,5, 16Hz), 6,57 (1H, d, J=16Hz), 7,A-8,0 (12H, ra)
Esimerkki 15 (1) L-lysiinihydraatin (A,01 g) ja (2S,AR)-2-[(Z)-S-karboksi-
l-pentenyyli]-1-(A-kloorifenyylisulfonyyli)-A-(A-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)pyrrolidiinin (12,0 g) seos liuotettiin kuuman veden (9 ml) ja kuuman etanolin (1 ml) seokseen ja liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Sakka (valkoisia kiteitä) otettiin talteen suodattamalla, pestiin etanolilla ja tyhjössä, jolloin saatiin (2S,AR)-2-[(Z)-5-karboksi-l-pentehyyli]-l-(A-kloorifenyylisulfonyyli)-a-(A-kloorifenyylisulfonyyliamino)-pyrrolidiinin L-lysiinisuola (13,A g) valkoisina kiteinä, sp. 176-178°C
1H-NMR {DzO-NaOD) öppm : 1,2-1,A (5H, m), 1,5-1,7 (5H, m), 1,98 (2H, m), 2,09 (2H, t, J=7,5Hz), 2,53 (2H, t, J=7,5Hz),
CT >» v 7 1 A
6 3 u / I 0 2,77 (1H, t, J = 8,5Hz), 3,18 (1H, t, J = 7Hz), 3,31 (1H, m), 3,59 (1H, m). 4,44 (1H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 7,4-7,7 (8H. m)
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 15(1).
(2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksi-1-pentenyyli]-1-(4-kloorifenyyli-sulfonyyli)-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)pyrrolidiinin L-arginiinisuola
sp. : 139-145°C
»H-NMR (DaO-NaOD) öppm :1,4-1,7 (8H, m), 1,96 (2H, m), 2,09 (2H, t, J=7,5Hz), 2,74 (1H, t, J=9Hz), 3,07 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,32 5(1H, m), 3,60 (1H, m), 4,42 (1H, m), 5.1-5,4 (2H, m), 7,4-7,7 (8H, m)
ValmistuseBimerkki 11 (2S,4R)-l-t-butoksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino ) -2-f ormyylipyrrolidiinin (5,0 g) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml) lisättiin metyylimagnesiumbromidia (10,8 ml, 3 molaarinen liuos eetterissä) -78·®0 ja liuosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 3 tuntia. Sen jälkeen kun oli sammutettu kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridilla, seos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin (2S,4R)-l-t-butoksi-karbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2[(R ja S)-l-hydroksietyylilpyrrolidiini (5,2 g) öljynä.
»H-NMR (CDCla) öppm : 1,0-1,1 (3H, m), 1,41 (9H, b), 1,8-2,0 (2H, m), 3,3-3,4 (2H, m), 3,6-4,0 (3H, m), 5,40 (1H, m), 7,52 (2H. d, J=8,5Hz), 7,84 (2H, d, J=8,5Hz) 64 ^ 0 z"7 1 6
Valmistusesimerkki 12
Oksalyylikloridin (1,57 ml) liuokseen dikloorimetaanissa (120 ml) lisättiin dimetyylisulfoksidia (1,46 ml) -Te^Crssa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia, minkä jälkeen tähän lisättiin (2S,4R)-l-t-butoksikarbonyyli-4-(4-kloori-fenyylisulfonyyliamino)-2-[(R ja S)-l-hydroksietyyli]pyrroli-diinia (5,20 g) dikloorimetaanissa (15 ml) ^e^Chssa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 15 minuuttia. Liuokseen lisättiin trietyyliamiinia (6,75 ml) ja saatua seosta sekoitettiin -78eC:ssa. Liuos pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageeli-pylväässä käyttämällä eluenttina n-heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (2:1), jolloin saatiin (2S,4R)-l-t-butoksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-ase-tyylipyrrolidiini (3,19 g).
1H-NMR (CDC1») öppm : 1,40 (9H, s), 1,9-2,1 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,31 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,84 (1H, leveä), 4,42 (1H, m), 5,45 (1/3H, d, J=7Hz), 5,59 (2/3H, d, J=7Hz), 7,53 (2H, d, J=8,5Hz), 7,82 (2H, d, J=8,5Hz)
Valmistusesimerkki 13 (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyli-araino)-2-metoksikarbonyylipyrrolidiinin (20 g) liuosta 90% vesipitoisessa trifluorietikkahapossa sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin kloroformin ja metanolin (500ml, 3:1) seokseen ja liuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös tehtiin kiinteäksi eetterillä, jolloin saatiin (2S,4R)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyli-amino)-2-metoksikarbonyylipyrrolidiini (10,7 g).
l : - '·. / 65 ' ' 1 XH-NMR (CDCla) öppm : 2,07 (1H, d, J=8Hz), 2,10 (1H, d, J=8Hz), 2,74 (1H, dd, J=3, 11Hz), 3,09 (1H, dd, J=5,5, 11Hz), 3,72 {3H, s). 3,8-3,9 (2H, m), 7,48 (2H, d, J=8,5Hz), 7,82 (2H, d, J=8,5Hz)
Valmistusesimerkki 14 (2S,4R)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-metoksikarbonyyli-pyrrolidiinin (10,0 g) liuokseen dikloorimetaanissa (200 ml) lisättiin trietyyliamiinia (4,8 ml) ja 4-klooribentseenisulfo-nyylikloridia (6,62 g) jäähauteessa ja seosta sekoitettiin jäähauteessa 3 tuntia. Saatu liuos pestiin peräkkäin laimealla suolahapolla, kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin (2S,4R)-1-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyy-lisulfonyyliamino)-2-metoksikarbonyylipyrrolidiini (11,S g). lH-NMR (CDCla) öppm :2,14 (2H, t, J=7Hz), 3,22 (1H, dd, J=4,5, 10Hz), 3,45 (1H, dd, J=S, 10Hz), 3,69 (3H, s), 3,93 (1H, m), 4,47 (1H, t, J=7Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,7-7,8 (4H, m)
Valmistusesimerkki 15
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 7(1).
(2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-4-(4-metyylifenyylisulfo- nyyliamino-2-metoksikarbonyylipyrrolidiini XH-NMR (CDCla) öppm : 1,40 (9H, s), 2,1-2,3 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,71 (3H, s), 3,94 (1H. m), 4,30 (1H, m), 5,20 (1H, m), 7,34 (2H, d, J=8Hz), 7,77 (2H, d, J=8Hz) .ς· " 7 1 fi
66 ' ' ' ! O
(2) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-metoksikarbonyyli-4-(4-metoksifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini ‘H-NMR (CDCle) öppm : 1,48 {9H, s), 2,1-2,3 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,59 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3, (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,90 <1H, m), 4,28 (1H, m), 5,40 (1H, m), 6,98 (2H, d, J=8H-z), 7,80 (1H, d, J=8Hz) (3) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-metoksikarbonyyli-4-(4-trifluorimetyylifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini 1H-NMR (CDCla) Öppm : 1,39 (9H, s), 2,0-2,2 (2H, m), 2,30 (1H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,98 (1H, m), 4,33 (1H, m), 7,82 {2H, d, J=8Hz), 8,04 (2H, d, J=8,0Hz)
Valmistusesimerkki 16
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin valmistusesi-merkissä 8(1).
(1) (2S,4R)-l-(4-Kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-2-formyylipyrrolidiini (2) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-formyyli-4-(4-metyylifenyy-li-su1fonyyliamino) pyrrolidiini XH-NMR (CDCla) öppm : 1,40 <9H, s), 2,13 (1H, m). 2,47 (3H, s), 3,32 (1H, m), 3,57 (1H, ra), 3,82 (1H, m), 4,25 (1H, m), 5,10 (1H, m), 7,34 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (2H, d, J=8Hz), 9,50 (1H, leveä) (3) (2S,4R)-1-t-Butoksikarbonyyli-2-formyyli-4-(4-metoksifenyy-li-sulfonyyliamino)pyrrolidiini lH-NMR (CDCU) öppm : 1,42 (9H, s), 1,88 (1H, m), 2,12 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,7-4,0 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,93 (1H, m), 5,38 (1H, m), 7,02 (2H, d, J=8Hz), 7,25-7,35 (2H. m), 9,44 (1H, leveä) i C. ·'.· ''7 ' x 67 1 ' : (4) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-formyyli-4-(4-trifluori-raetyylifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini
Esimerkki 16 (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyli-amino)-2-formyylipyrrolidiinin (1,00 g) ja etoksikarbonyyli-metyleeni-fenyylifosforaanin (1,50 g) seosta dikloorimetaanissa (20 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy kromatografoitiin siligageelipylväässä käyttämällä eluointiaineena n-heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (2:1), jolloin saatiin (2S,4R)-l-t-butoksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-1(E)- 2-etoksikarbonyyli-vinyyli]pyrrolidiini (1,15 g) öljynä.
‘H-NMR (CDCla) Öppm :1,30 (3H, t, J=7,5Hz), 1,3B (9H, s), 1,98 (1H, m), 2,15 (1H, m), 3,22 <1H, m), 3,53 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,20 (2H, q, J=7,5Hz), 4,46 (1H, m), 4,92 (1H. m), 5,80 (1H, d, J=15,5Hz), 6,73 (1H, dd, J=6. lS.SHz), 7.52 (2H, d, J=8,5Hz), 7,81 (2H, d, J=8,5Hz)
Esimerkki 17 (2S,4R)-1-t-Butoksikarbonyyli-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pente-nyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiinin (1,14 g) liuosta metanolissa (20 ml), joka oli kyllästetty kloorivedyllä, sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin kloroformiiin ja liuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin (2S,4R)-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-2-[(E ja Z)-5-metoksikarbonyyli-1-pentenyyli]pyrrolidiini (908 mg) öljynä.
»H-NMR (CDC13) öppm :1,6-1,9 (4H, m). 2,07 (2H, m), 2,29 68 > - 7 ; υ (2Η, π), 2,73 (1Η, m). 3,22 (1Η, m), 3,66 (3 χ 1/3Η, s), 3,68 (3 x 2/3H.S) 3,85 (1Η, ra), 4,03 (1H, m), 5,2-5,6 (2H, m), 7,4-7,6 (2H, m), 7,8-7,9 (2H, m)
Esimerkki 18 (2S, 4R)-l-t-Butoksikar.bonyyli-4- (4-kloorifenyylisulfonyyli-amino)-2-[{E)-2-etoksikarbonyylivinyyli]-pyrrolidiinin (1,10 g) liuosta 907. vesipitoisessa trifluorietikkahapossa (10 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin magnesiurasulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin (2S,4R)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)- 2-[(E)-2-etoksikarbonyylivinyyli]-pyrrolidiini (596 mg) öljynä.
Esimerkki 19
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 3(1) .
(1) {2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(E ja Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]-1-(2-tienyylisulfonyyli)pyrrolidiini XH-NMR (CDCla) öppra : 1,6-1,9 <4H, m), 1,9-2,2 (2H, m), 2,33 (2H, m), 3,37 (1H, dd, J=3, 12,SHz), 3,59 (1H, dd, J=5, 12,5Hz), 3,67 (3 X 1/3H, s), 3,69 (3 X 2/3H, s), 3,79 (1H, m), 4,22 (1 χ 1/3H, q, J=7Hz), 4,52 (1 χ 2/3H, q, J=7Hz), A,62 (1 χ 1/3H, d, J=7Hz), 4,78 (1 χ 2/3H, d, J=6Hz), 5,3-5,7 (2H, m), 7,1-7,2 (1H, m), 7,5-7,7 (4H, m), 7,7-7,8 (2H, m) (2) (2S,4R)-l-(4-Kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-2-[(E)-2-etoksikarbonyylivinyyli]pyrrolidiini 69 ·: O 7 ; ό 1H-NMR (COCls) öppm : 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,9-2,1 {2H. m), 3,23 (1H, dd, J=5, 11Hz), 3,50 (1H, dd, J=5,5, 11Hz), 3,85 (1H. m). A,18 (1H, q, J=7Hz), A,A3 (1H, q, J=6Hz), A,85 (1H, d, J=9,5Hz), 5,90 (1H, d, J=15Hz), 6,62 (1H, dd, J=6, 15Hz), 7,51 (2H, d, J=8,5Hz), 7,52 (2H, d, J=8,5Hz), 7,73 (2H, d, J=8,5Hz), 7,79 (2H, d, J=8,5Hz) (3) (2S,AR)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-metyyli-l-pentenyyli]-
1-(A-kloorifenyylisulfonyyli)-A-(A-kloorifenyyli-sulfonyyli-amino)pyrrolidiini sp. 106-110°C
»H-NMR (CDCla) Öppm :1,59 (3H, s), 1,6-1,8 (2H, m), 1,8A (1H, ra), 2,0-2,2 (3H, ra), 2,38 (2H, t, J=7,0Hz), 3,18 (1H, m), 3,A2 (1H, m), 3,7A (1H, ra), A.A5 (1H, t, J=7,0Hz), 5,22 (1H, m), 5,AO (1H, d, J=7,0Hz), 7,A-7,5 (AH, m), 7,65-7,8 (4H, m)
Esimerkki 20 (1) (A-Karboksi-A-raetyylipentyyli)-trifenyylifosfoniurobromidin (3,83 g) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (21 ml) lisättiin natriummetyylisulfinyyliraetidiä [19,5 mmol, valmistettu natriumhydridistä (A68 mg) ja dimetyylisulfoksidista (17 ml)] ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Saatuun liuokseen lisättiin (2S,AR)-1-t-butoksikarbonyyli-A-{a kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-formyylipyrrolidiinia (1,0 g) dimetyylisulfoksidissa (3,0 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Vesilisäyksen (50 ml) jälkeen liuos pestiin etyyliasetaatilla ja vesikerros säädettiin pH-arvoon 1 IN suolahapolla. Vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin (2S,AR)-l-t-butoksi-karbonyyli-2-[(E ja Z)-5-karboksi-5-metyyli-l-hekse-nyyli]-A-(A-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini öljynä.
70 ί; ο ? i 6
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 20(1).
(2) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-[(E ja Z)-6-karboksi- 1-heksenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino) pyrrolidiini *H-NMR (CDC1») öppm : 1,40 (9H, s), 1,4-1,5 (2H, m), 1,6-1,8 (3H, m), 1,9-2,1 (3H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 3,39 (1H, m), 3,86 (1H, m), 4,58 (1H, m), 5,3-5,5 (2H, m), 7,50 (2H, m), 7,81 (2H, m) (3) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-[(E ja Z)-5-karboksi- l-heksenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini (4) {2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-[(E ja Z)-5-karboksi- 1-metyyli-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyr-rolidiini 1H-NMR (CDCla) 6ppm : 1,34 (9H, s), 1,5 (3H, m), 1,6-1,8 (3H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 3,39 (1H, m), 3,78 (2H, m), 4,50 (1H, m), 5,1-5,3 (1H, m), 7,49 (2H, d, J=8,5Hz), 7,83 (2H, d, J=8,5Hz) (5) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-[(E ja Z)-5-karboksi- 1-pentenyyli]-4-(4-metyylifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini (6) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-[(E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli)-4-(4-metoksifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini (7) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-[{E ja Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-trifluorimetyylifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini
Esimerkki 21 (1) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-[(E ja Z)-5-karboksi- 5-metyyli-i-heksenyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyr- 71 h 6 716 rolidiini, joka oli saatu esimerkissä 20(1), liuotettiin 75% vesipitoiseen trifluorietikkahappoon (8 ml) ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-karboksi-5-metyyli-l-heksenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyr-rolidiini-trifluoriasetaatti öljynä.
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 21(1) .
(2) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-6-Karboksi-l-heksenyyli]-4-(4- k1oorifenyylisu1fonyyliamino) pyrrolidiini-trifluoriasetaatti (3) (2S,4R)-2-((E ja Z)-5-Karboksi-l-heksenyyli]-4-(4-kloori-fenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini-trifluoriasetaatti (4) (2S,4R)-2-((E ja Z)-S-Karboksi-l-metyyli-l-pentenyyli]-4- (4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini-trifluoriasetaatti (5) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-metyyli-fenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini-trifluoriasetaatti (6) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-metoksi-fenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini-trifluoriasetaatti (7) (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-tri-fluorimetyylifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini-trifluoriasetaatti
Esimerkki 22 (1) Esimerkissä 21(1) saadun (2S,4R)-2-[(E ja Z)-5-karboksi-metyyli-l-heksenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini-trif luoriasetaatin ja dikloorimetaanin (13 ml) seokseen lisättiin trietyyliamiinia (2,0 ml) ja 4-klooribentseeni- 72 S8716 sulfonyylikloridia (380 mg) jäähauteessa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Liuokseen lisättiin IN suolahappoa, minkä jälkeen se uutettiin dikloorimetaanilla ja orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä (Wako gel C-300) käyttämällä kloroformia eluenttina, jolloin saatiin (2S,AR)-2-[(Z)-5-karboksi-5-metyyli-l-heksenyyli]-l-(A-kloorifenyylisulfonyyli)-A-(A-kloorifenyylisulfonyyliamino)-pyrrolidiini.
sp. 159-160°C
1H-NMR (CDaOD) 6ppm : 1,20 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,5-1,8 (5H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 3,A3 (1H, m), 3,6A (1H, m). A,A3 (1H, q, J =8Hz) , 5,2-5,A (2H, m), 7,57 (2H, d, J=7,5Hz), 7,61 {2H, d, J=7,5Hz), 7,77 (2H, d, J=7,5Hz), 7,78 (2H. d, J=7, 5Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 22(1).
(2) (2S,AR)-2-[(Z)-6-Karboksi-l-heksenyyli]-1-(A-kloorifenyyli-sulfonyyli)-A-(A-kloorifenyylisulfonyyli-amino)pyrrolidiini
sp. 112-11A~C
‘H-NMR (CDCla + CDeOD) 5ppm : 1,3-1,5 (2H, m), 1,5-1,8 (AH, m), 1,93 (1H, m), 2,09 (2H, q, J=7,5Hz), 2,32 {2H, t, J=7,5Hz), 3,AI (1H, m), 3,7A (1H, m), A,52 ( 1H, q, J=8,5Hz,) 5,50 (1H, dd, J=8,5, 10Hz), 5.A2 (dt, J=7,5, 10Hz), 7,50 (AH, d, J=8Hz), 7,71 (2H, d, J=8Hz), 7,78 (2H, d, J=8Hz) (3) (2S,AR)-2-[(Z)-5-Karboksi-1-heksenyyli]-1-(A-kloorifenyylisulf onyyli)-A-(A-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini
sp. 159-160eC
‘H-NMR (CDCla + CD,OD) 6ppm :1,12 (3 X 1/3H, d, J=6,5Hz), 1.13 (3 x 2/3H, d, J=6,5Hz), 1,3-1,5 (2H, m), 1,6-1,8 (2H, 73 c‘ ϋ 7 1 6 m), 1,87 (1H. m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,34 (1H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 4,42 (1H, q, J=8Hz), 5,13 (1H, m), S,34 (1H, m), 7,35-7,45 (4H, m), 7,6-7,7 (4H, m) (4) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-l-(4-kloorifenyyli-sulfonyyli)-4-(4-metyylifenyylisulfonyyli-araino)pyrrolidiini sp. 98-101^0 1H-NMR (CDCla) δρριη : 1,5-1,8 (5H, m), 1,98 (1H, ra), 2,1-2,2 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,4-3,5 (2H, m), 3,69 (1H, m), 4,52 (1H, q, J=7,5Hz), 5,2-5,5 (3H, m), 7,32 {2H, d, J=8Hz), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 7,68 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (2H, d, J=8Hz) (5) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-l-(4-kloorifenyyli-sulfonyyli)-4-(4-metoksifenyylisulfonyyli-amino)pyrrolidiini
sp. 90**C
1H-NMR (CDCla) öppm : 1,5-1,8 (3H, m), 2,02 (1H, m), 2,17 (2H, q, J=7,5Hz), 2,49 (2H, t, J=6,SHz), 3,4-3,5 (2H, m), 3,66 (1H, ra), 3,88 (3H, s), 4,50 (1H, q, J=7Hz), 5,2-5,5 (3H, m), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (4H, d, J=8Hz) (6) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-1-pentenyyli]-1-(4-kloorifenyylisulf onyyli )-4-(4-trifluorimetyylifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini
sp. 140-141~C
1H-NMR (CDCla) öppm : 1,5-1,8 (3H, m), 2,05 (ih, m), 2,18 (2H, q, J=7,SHz), 2,40 (2H, t, J=6,SHz), 3,41 (dd, J=4,5, 11Hz), 3,53 (1H, dd, J=3, 11Hz), 3,79 (1H, m), a,65 (1H, q, J=7Hz), 5,22 (1H, dd, J-ll, 10Hz), 5,44 (1H, dt, J=ll, 7,5Hz), 5,78 (1H, d, J=6,5Hz), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,72 (2H, d, J=8Hz), 7,89 (2H, d, J=8Hz), 7,98 (2H, d, J=8Hz) 74 *· · ·\ r^» ,· r: o / ! 6
Esimerkki 23
Tionyylikloridia (0,32 ml) lisättiin metanoliin (20 ml) -78°C:ssa ja liuosta sekoitettiin 30 minuuttia. Liuokseen lisättiin (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-1-(4-kloori-fenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrroli-diinia (2,0 g) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä, minkä jälkeen jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin peräkkäin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös tehtiin kiinteäksi eetterillä, jolloin saatiin (2S,4R)-1-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]pyrrolidiini (2,0 g), sp. : 95-96°C
1H-NMR (CDCla) öppm : 1,5-1,9 (3H, m), 1,95-2,15 (3H, m), 2,32 (2H, t, J=7,5Hz), 3,40-3,45 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,81 (1H, m), 4,48 (1H, q, J=8Hz), 4,94 (1H, d, J=7,5Hz), 5,23 (1H, t, J=10,5Hz), 5,46 (1H, m), 7,4-7,5 (4H, m), 7,6-7,8 (4H, ra)
Esimerkki 24
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 9.
{1) (2R,4R)-2-[2-(4-Karboksifenyyli)etyyli]-1-(4-kloorifenyyli-sulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini sp. 180-182°C (haj,) 1H-NMR (CDC1») öppm : 1,6-1,9 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,5-2,8 (2H, m), 3,08 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,4-3,8 (4H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,5Hz) , 7,4-7,5 (4H, m), 7,61 (2H, d, J=8,5Hz), 7,73 (2H, d, J=8,5Hz), 7,97 (2H, d, J=8,5Hz) (2) (2R,4R)-2-[2-(3-Karboksifenyyli)etyyli]-1-(4-kloorifenyyli- i 7 5 - 7 ί 6
sulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino) pyrrolidiini sp. : 206-207-C
1H-NMR (DM0-d6) 6ppm : 1,54 (1H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 2,05 (1H, m), 2,55-2,7 (2H, m), 3,02 (1H, m), 3,3- 3.7 (3H, ra), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,65-7,85 (6H, m), 12.93 (1H. leveä)
Esimerkki 25 (1) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(E ja Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]-1-(2-tienyylisulfonyyli)-pyrrolidiinin (890 mg) liuosta metanolin ja IN vesipitoisen natriumhydroksidin (2 ml) seoksessa sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa yön yli. Liuos säädettiin pH-arvoon 2 IN suolahapolla ja seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen liuos pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kromatogra-foitiin silikageelillä (Wako gel 5C-300) käyttämällä kloroformia eluenttina, jolloin saatiin (2S,4R)-2[(Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-1-{2-tienyylisulfonyyli )pyrrolidiini (242 mg) valkoisena jauheena.
sp. : 115-116^0 1H-NMR (CDC13 + CD^OD) öppm : 1,5-2,0 (4H, m), 2,15 (2H, q, J=7Hz), 2,33 (2H, t, J=7,5Hz), 3,3-3,6 (2H, m), 3,68 (1H, m), 4,52 (1H, q, J=8Hz), 5,3-5,5 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J=3, 5Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 7.60 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,75 (2H, d, J=8,5Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 25(2).
(2) (2S,4R)-2-[(E)-2-Karboksivinyyli]-1-(4-kloorifenyylisulfo-nyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini
— sp. : 76-81°C
1H-NMR (CDC13 + CD^OD) Sppra : 1,88 (2H, t, J=6Hz), 3,23 ·' o i I 6 7 6 (1H, dd, J*5,5, 11Hz), 3,51 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,74 (1H, m), 4,38 (1H, q, J=6,5Hz), 5,91 (1H, d, J=16Hz), 6,65 (1H, dd, J=6,5, 16Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,7-7,8 (4H, m) (3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-1-pentenyyli]-l-(4-kloorifenyyli-sulfonyyli)-4-[N-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-N-metyyliamino]-pyrrolidiini sp. 90-92^0 1H-NMR (CDCla) Öppm : 1,6-1,8 (3H, m), 2,02 (1H, dt, J=8,5, 12,5Hz), 2,18 (2H, q, J=7,5Hz), 2,37 (2H, t, J=8Hz), 2,68 (3H, s), 3,13 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,37 (1H, dd. J=7,5, 10Hz), 4,5-4,7 (2H, m), 5,22 (1H, t, J=10.5Hz), 5,40 (1H, dt, J=7,5, 10,5Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,65-7,75 <4H, m)
Esimerkki 26
(1) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-l-(4-kloori-fenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)pyrroli-diinin (547 mg), bentseenisulfonamidin (157 mg) ja 4-dimetyyli-aminopyridiinin (122 mg) liuokseen dikloorimetaanissa (10 ml) lisättiin N,N’-disykloheksyylikarbodi-imidiä (206 mg) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä käyttämällä kloroformin ja metanolin seosta (40.1) eluenttina, jolloin saatiin (2S,4R)-1-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-[N-(fenyylisulfonyyli)-karbamoyyli]-1-pentenyyli]pyrrolidiini (478 mg), sp. : 150-152°C
1H-NMR (CDC13 + CDcOD) öppm .- 1,55-1,75 (3H, m), 1,88 (1H, m), 2,09 (2H, q, J=7,5Hz), 2,27 (2H, q, J=7,5Hz), 3,36 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,64 (1H, m), 4,45 (1H, q, J=7,5Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 7.45-7,65 (7H, m), 7,7-7,8 (4H, m), 8,0-8,1 (2H, m) 77 r G Ί I 6
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 26(1).
(2) (2S,4R)-1-(4-Kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-2-[(Z)—5—[N—(metyylisulfonyyli)karbamoyyli]-1-pentenyyli]pyrrolidiini sp. : 123-124eC
1H-NMR (CDCla + CDaOD) öppm ; 1,6-1,8 (3H, m), 1,95 (1H, m), 2,17 (2H, q, J=7,5Hz), 2,33 (2H, t, J=7,5Hz), 3,27 (3H, s), 3,4-3,55 5(2H, m), 3,68 (1H, m), 4,52 (1H. q, J=7,5Hz), 5,2-5,5 (2H, m), 7,5-7,6 (4H, m), 7,85-7,95 (4H, m)
Esimerkki 27 (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-(4-kloorifenyyli-sulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyli-amino)pyrrolidiinin (500 mg), N-hydroksisukkinimidin (105 mg) ja N,N*-disyklohek-syylikarbodiimidin (188 mg) seosta tetrahydrofuraanissa (20 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin aktiivinen esteri öljynä. Aktiivisen esterin ja 28% ammoniumhydroksidin (1,0 ml) seosta tetrahydrofuraanissa (10 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja liuokseen lisättiin kloroformin (30 ml) ja metanolin (10 ml) seos. Liuos pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös tehtiin kiinteäksi eetterillä, jolloin saatiin (2S,4R)-2-[(Z)-
5-karbamoyyli-i-pentenyyli]-l-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-pyrrolidiini (447 mg), sp. 142-143°C
»H-NMR (CDCI3) öppm : 1,6-1,8 (3H, m), 1,93 (1H, m). 2,13 (2H, q, J=7,5Hz), 2,25 (2H, t, J=7,5Hz), 3,4-3,55 (2H, m), 3,62 (1H, m), 4,53 <1H, q. J=8Hz), 5,30 (1H, t, J=10Hz), 5,48 (1H, dt, J=7,5, 10Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,75-7,85 (4H, m) 78 ^ ? I 6
Esimerkki 28 (2S, 4R)-1- (4-Kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfo-nyyliamino)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]pyrroli-diinin (500 mg) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin litiumalumiinihydridiä (34 mg) jäähdyttämällä jää-hauteessa. Sen jälkeen seosta sekoitettiin jäähauteessa 30 minuuttia, lisättiin vesipitoista tetrahydrofuraania ja seos suodatettiin Celiten läpi. Suodos pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös tehtiin kiinteäksi eetterillä, jolloin saatiin (2S,4R)-1-(4-kloorifenyyli-sulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-6-hydroksi-l-heksenyyli]pyrrolidiini (350 mg), sp. : 108-10θ~0 lH-NMR (CDCla) öppm : 1,4-1,6 (4H, m), 1,77 (1H, m), 2,0-2,2 (3H, ra), 3,4 (2H, d, J=4Hz), 3,67 (2H, t, J=6,5Hz), 3,85 (1H, m), 4,66 (1H, q, J=7,5Hz), 5,13 (1H, t, J=llHz), 5,42 (1H, dt, J-ll, 7,5Hz), 5,76 (1H, d, J=7,5Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 7,52 (2H, d, J=8,5Hz), 7,73 (2H, d, J*8,5Hz), 7,80 (2H, d, J*8,5Hz)
Esimerkki 29 (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-1-(4-kloorifenyyli-sulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyli-amino)pyrrolidiinin (839 mg) liuosta tionyylikloridissa (5,0 ml) sekoitettiin 0°C:ssa 1 tunti ja liuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin happokloridi öljynä. Merkaptopyridiini-N-oksidin (242 mg) ja 4-dimetyyliamino-pyridiinin (19 mg) seokseen bromitrikloori-metaanissa (15 ml) lisättiin refluksoiden happokloridia bromi-trikloorimetaanissa (9 ml) ja liuosta refluksoitiin 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäljelle jäänyt öljy kromato-grafoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina kloroformia, jolloin saatiin (2S,4R)-2-[(Z)-5-bromi-l-pentenyyli]-1-(4- 79 ίί 5 7 i 6 kloorifenyylisulfonyyli)-4- (4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-pyrrolidiini (555 mg) öljynä.
*H-NMR (CDC1») öppm : 1,7-2,0 (4H, m), 2,22 (2H, q, J=7Hz), 3,3-3,5 {4H, m), 3,83 (1H, m), 4,61 (1H, q, J=8,5Hz), 5,15-5,45 (3H, m), 7,4-7,5 (4H, m), 7,7-7,8 (4H, m)
Esimerkki 30 (2S,4R)-2-((Z)-5-Bromi-l-pentenyyli]-1-(4-kloorifenyylisulfo-nyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiinin (527 mg) ja natriumsulfiitin (630 mg) seosta vedessä (2,3 ml) refluksoi-tiin 9 tuntia ja liuos vietiin Diaion HP 20 -pylvääseen. Pylväs pestiin vedellä ja tuote eluoitiin metanolilla. Halutut jakeet haihdutettiin, jolloin saatiin (2S,4R)-l-(4-kloorifenyyli-sulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-sul-fino-l-pentenyyli]pyrrolidiinin natriumsuola (350 mg) jauheena.
1H-NMR (CDaOD) öppm : 1,7-2,0 (4H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,79 (2H, t, J=7,5Hz), 3,45-3,55 (2H, m), 3,60 (1H, m), 4,42 (1H, q, J=7,0Hz), 5,3-5,4 (2H, m), 7,5-7,65 (4H, m), 7,7-7,85 (4H, m)
Esimerkki 31
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 20(1) .
(2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-((E ja Z)-5-karboksi-5,5-di-fluori-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini
Esimerkki 32
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 21(1) .
80 H 8 71 6 (2S,AR)-2-((E ja Z)-5-Karboksi-5,5-difluori-l-pentenyyli]-A-(A-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini-trifluoriasetaatti
Esimerkki 33
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 22(1) .
(2S,AR)-2-[(Z)-5-Karboksi-5,5-difluori-l-pentenyyli]-1-(A-kloorifenyylisulfonyyli)-4-(A-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyr-rolidiini
sp. ; 1A5-1A7°C
1H-NMR (CDCla + CD»OD) öppm :1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,2 (AH, m), 3,3-3,A (2H, m), 3,52 (1H, m), A,AI (1H, q, J=8,5Hz), 5,1-5,A (2H, m), 7,35-7,A5 (AH, m), 7,6-7,7 (AH, m)
Esimerkki 3A
(2S,AR)-2-[(Z)-5-Bromi-l-pentenyyli]-1-(A-kloorifenyylisulfo-nyyli)-A-(A-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiinin (200 mg) ja trietyylifosfiitin (5,0 ml) seosta refluksoitiin 3 tuntia ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy. Tämä öljy kro-matografoitiin silikageelipylväässä käyttämällä kloroformia eluenttina, jolloin saatiin (2S,AR)-l-(A-kloorifenyylis01fonyyli )-A-(A-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-dietoksifos-foryyli-i-pentenyyli]pyrrolidiini (16A mg) öljynä.
»H-NMR (CDC1») 5ppm : 1,2-1,A (6H, m), 1,65-1,85 (AH, m), 2,0-2,3 (AH, m), 3,A8 (2H, m), 3,68 (1H, m), A.0-A.2 (AH, m). A,57 (1H, q, J=6,5Hz), 5,2-5,5 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=6Hz), 7.A-7.5 (AH, m), 7,7-7,8 (AH, m)
Esimerkki 35 (2S,AR)-1-(A-Kloorifenyylisulfonyyli)-A-(A-kloorifenyylisulfo-nyyliamino )-2-((Z)-5-dietoksifosforyyli-l-pentenyyli]pyrroli- 81 β 0/16 diinln (146 mg) liuokseen dikloorimetaanissa (5,0 ml) lisättiin bromitrimetyylisilaania (0,1 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin, minkä jälkeen jäännös liuotettiin asetoniin (5 ml) ja tähän lisättiin vettä (20 ui). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös tehtiin kiinteäksi kloroformin ja veden seoksella, jolloin saatiin (2S,4R)-l-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)- 2-[(Z)-5-fosfono-l-pentenyyli]pyrrolidiini (70 mg) jauheena. ‘H-NMR (CDcOD) 6ppm .· 1,6-1,9 (6H, m), 2,1-2,3 (2H. m), 3,4-3,5 {2H, m), 3,63 (1H. m), 4,42 (1H, q, J=7,0Hz), 5,25-5,45 (2H, m), 7,5-7,6 (4H, m), 7,7-7,8 (4H, m)
Esimerkki 36 (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-l-(4-kloorifenyyli-sulfonyyli)-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliaraino)pyrrolidiinin (274 mg) liuokseen lisättiin natriumhydridiä (60 mg) ja iodi-metaania (0,1 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 tuntia. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiaineena n-heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (3:1), jolloin saatiin (2S,4R)-1-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-4-[N-(^~ kloorifenyylisulfonyyli)-N-metyyliamino]-2-[(Z)-5-metoksikarbo-nyyli-l-pentenyyli]pyrrolidiini (220 mg) öljynä.
1H-NMR (CDCla) öppm : 1,6-1,8 (3H, m), 2,02 (1H, m), 2,05 (2H, q, J=7,5Hz), 2,33 (2H, t, J=8Hz), 2,69 (3H, s), 3,15 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,37 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,68 (3H, s), 4,5-4,8 (2H, m), 5,70 (1H, t, J=10,5Hz), 55,41 (1H, dt, J=7,5, 10,5Hz), 7,4-7,6 (4H, m), 7,6-7,8 (4H, m)
- :· 7 Λ 82 / I J
Esimerkki 37
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkeissä 1(1) , 10 ja 20(1) .
(1) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-5-metyyli-l-heksenyyli]— 1—(A — kloorifenyylisulfonyyli)-A-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyr-rolidiini
sp. 159-160**C
»H-NMR (CD»OD) öppm : 1,20 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,5-1,8 (5H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 3,A3 (1H, m), 3,6A (1H, m), A,A3 (1H, q, J=8Hz), 5,2-5, A (2H, m), 7,57 (2H, d, J = 7,5Hz), 7,61 (2H, d, J=7,5Hz), 7,77 (2H, d, J=7,5Hz), 7,78 (2H, d, J=7,5Hz) (2) (2S,AR)-2-[(Z)-6-Karboksi-l-heksenyyli]-l-(4-kloorifenyyli-sulfonyyli)-A-(A-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini
sp. 112-11A°C
1H-NMR (CDCla + CDcOD) 6ppm :1,3-1,5 (2H, m), 1,5-1,8 (AH, m), 1,93 (1H, m), 2,09 (2H, q, J=7,5Hz), 2,32 (2H, t, J=7,5Hz), 3,AI (1H, m), 3,7A (1H, ra), A,52 (1H, q, J=8,5Hz), 5,50 (1H, dd, J=8,5, 10Hz), 5,A2 (dt, J=7,5, 10Hz), 7,50 (AH, d, J=8Hz), 7,71 (2H, d, J=8Hz), 7,78 (2H, d, J=8Hz) (3) (2S,AR)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-heksenyyli]-1-(4-kloorifenyyli-sulfonyyli)-A-(A-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini sp. : 159-160-^0 *H-NMR (CDClcs ♦ CD^OD) öppm : 1,12 (3 xl/3H, d, J=6,5Hz), 1,13 (3 x 2/3H, d, J=6,5Hz), 1,3-1,5 (2H, m),1,6-1,8 (2H, m), 1,87 (1H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,34 (1H, m), 3,3-3,5 (2H, m), A,A2 (1H, q, J=8Hz), 5,13 (1H, m), 5,34 (1H, m), 7,35-7,45 (AH, m), 7,6-7,7 (AH, m) i . r f-» ^ ^ 8 3 C- / I 6 (4) (2S,4R)-2-t(E ja Z)-5-Karboksi-l-metyyli-l-pentenyyli]- 1- (4-kloorifenvy1isulfonyyii)-4-(4-kloorifenvy1isulf onyyii-amino)pyrrol idiini
sp. : 106-110°C
XH-NMR {CDCla) 6ppm : 1,59 (3H, s), 1,6-1,8 (2H, m), 1,84 (1H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,38 (2H, t, J=7,0Hz), 3,18 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,74 (1H, m), 4,45 (1H, t, J=7,0Hz), 5,22 (1H, m), 5,40 (1H, d, J=7,0Hz), 7,4-7,5 (4H, m), 7,65-7,8 (4H, m) (5) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-l-(4-kloorifenyyli-sulfonyyii)-4-(4-metyylifenyylisulfonyyiiamino) pyrrol idiini
sp. : 98-101eC
lH-NMR (CDCla) 6ppm ; 1,5-1,8 (5H, m), 1,98 (1H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,43 {3H, s), 3,4-3,5 (2H, m), 3,69 (1H, m), 4,52 (1H, q, J=7,5Hz), 5,2-5,5 (3H, m), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 7,68 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (2H, d, J=8Hz) (6) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-{4-kloorifenyyli-suIfonyyii)-4-(4-metoksifenyy1isulfonyyiiamino)-pyrrolidiini
sp. : 90°C
XH-NMR (CDCla) 6ppm : l.S-1,8 (3H, m), 2,02 (1H, m), 2,17 (2H, q, J=7,5Hz), 2,49 (2H, t, J=6,5Hz), 3,4-3,5 (2H, m), 3,66 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,50 (1H, q, J=7Hz), 5,2-5,5 (3H, m), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 7,75 <4H, d, J=8Hz) (7) (2S.4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-(4-kloorifenyyli-sulfonyyli)-4-(4-trifluorimetyylifenyylisulfonyyliamino)pyrro- lidiini
sp. : 140-141°C
XH-NMR (CDCla) δρρπι : 1,5-1,8 (3H, m), 2,05 (1H, m) , 2,18 (2H, q, J=7,5Hz), 2,40 (2H, t, J=6,5Hz), 3,41 (dd, J=4,5, 11Hz), 3.53 (1H, dd, J=3, 11Hz), 3,79 (1H, m), 4,65 (1H, q, v! ;< η ί έ
84 . / ! O
J=7Hz), 5,22 (1H, dd, J = ll, 10Hz), 5,44 (1H, dt, J = ll, 7,5Hz), 5,78 (1H, d, J=6,5Hz), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,72 (2H, d, J=8Hz), 7,89 (2H, d, J=8Hz), 7,98 (2H, d, J=8Hz) (8) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-1-(2-tienyylisulfonyyli)pyrrolidiini
sp. : 115-116°C
1H-NMR (CDC13 + CDaOD) öppm : 1,5-2,0 (4H, ra), 2,15 (2H, q, J=7Hz), 2,33 (2H, t, J=7,5Hz), 3,3-3,6 (2H, m). 3,68 (1H, ra), 4,52 (1H, q, J=8Hz), 5,3-5,5 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J=3, 5Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 7,60 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,75 (2H, d, J=8,5Hz) (9) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-1-pentenyyli]-1-(4-kloorifenyyli-sulfonyyli)-4-[N-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-N-metyyliaraino]-pyrrolidiini
sp.: 90-92°C
1H-NMR (CDCI3) 6ppm : 1,6-1,8 (3H, m), 2,02 (1H, dt, J=8,5, 12,5Hz), 2,18 (2H, q, J=7,5Hz), 2,37 (2H, t, J=8Hz), 2,68 (3H, s), 3,13 (1H, 5dd, J=7,5, 10Hz), 3,37 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 4,5-4,7 (2H. m), 5,22 (1H, t, J=10,5Hz), 5,40 (1H, dt, J=7,5, 10,5Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,65-7,75 (4H, m) (10) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-S,5-difluori-l-pentenyyli]-l-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-pyrrolidiini
sp. 145-147~C
‘H-NMR (CDCl® + CD3OD ) δρρπ : 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,2 (4H, m), 3,3-3,4 (2H, m), 3,52 (1H, m), 4,41 (1H, q, J=8,5Hz), 5,1-5,4 (2H, m). 7.35-7.4S (4H, m), 7,6-7,7 (4H, m)

Claims (3)

85 b 8 71 6
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta pyrroli-diinijohdannaista, jonka kaava I on R7 N-R2 R -A N l1 jossa R^ on vety, alempi alkoksikarbonyy 1 i , f enyyl isul f onyy 1 i , fenyylisulfonyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, nitrolla, alempi alkoksilla, mono(tai di- tai tri)halogeeni-(ai empi)ai kyy1i11 a tai alempi alkyylilla, fenyylikarbamoyyli, alempi aikyylisulfonyy1i, bentsoyyli tai tienyylisulfonyyli ; on fenyylisulfonyyli tai fenyylisulfonyy1i, joka on substituoitu halogeenilla, alempi alkyylilla, alempi alkoksilla tai mono(tai di- tai tri)halogeeni(ai empi)alkyyli11 a; on karboksi(ai empi)alkyyli, alempi alkyyli substituoituna karboksiryhmällä ja yhdellä tai kahdella haiogeeniatomi1 la, alempi alkoksikarbonyy1i(ai empi)alkyyli, karbamoyyli(ai empi)-alkyyli, alempi alkyylisulfonyylikarbamoyyli(ai empi)alkyy 1i , fenyy1isulfonyylikarbamoyyli(alempi)alkyyli, karboksi fenyyli, alempi alkoksikarbonyylifenyyli, karboksi, alempi alkoksikar-bonyyli, hydroksi(ai empi)alkyyli, sulfino(ai empi)ai kyy 1i, fosfono(alempi)alkyyli, di(ai empi)ai koksi fosforyyli(alempi)-alkyyli tai haiogeeni(ai empi)ai kyy1i, on vety tai alempi alkyyli, ja A on -CH=C- tai -CH2-CH- R8 R8 (jossa R8 on vety tai alempi alkyyli), ja sen suolaa, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava II on 86. p ^ ; *-· t I R7 N-R2 O / \ (II) jossa r!, R2, R7 ja R8 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava III on (R4)3-P=CH-R3 (III) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, R4 on fenyyli, tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Ia on 7 R _ N-R2 R8-CH -C^Q R8 R1 jossa R1, R2, R3 , R7 ja R8 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (2) yhdisteestä, jonka kaava Ib on R7 Lr2 , jci i1 a 87 <· >? 7; & jossa R2 , R3, R7 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R^a on iminoryhmän suojaryhmä, tai sen suolasta poistetaan iminoryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Ie on R7 n'r2 (le) 3 r\ R A N H jossa R2, R3, R7 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (3) yhdiste, jonka kaava Ie on R7 1 2 N-R^ (Ie) _/ r3-a^n H jossa R2, R3, R7 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan asy1ointiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Id on R7 I 2 n-r^ (Id) N k jossa ί O Τ ' tl
88 Cc,' ! O , r3# r7 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R^k on alempi aikoksikarbonyy1i, fenyy1isulfonyyli, fenyy-1isulfonyy1i, joka voi olla substituoitu halogeenilla, nitrolla, alempi alkoksilla, mono(tai di- tai tri)haiogeeni(ai empi ) ai kyy 1 i 11 a tai alempi alkyylilla, fenyy1ikarbamoyy1i, alempi alkyylisulfonyyli, bentsoyyli tai tienyy1isulfonyy1i, tai sen suola, tai (4) yhdiste, jonka kaava Ie on R7 I 2 _.Ν-ΙΓ (Ie) R^-AN a I R1 jossa r1, R^, r7 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R3a on karboksi(ai empi)alkyyli, karboksiaryyli tai karboksi, tai sen suola esteröidään, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava It on R7 N-R2 r\ <If> R?-A''/XN s i* jossa rI, R^, R7 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R^jj on alempi alkoksikarbonyyli (alempi )alkyyli, alempi alkok-sikarbonyylifenyyli tai alempi alkoksikarbonyyli, tai sen suola, tai (5) yhdiste, jonka kaava Ia on i 89 8 8 7 1 6 R7 N-R2
3 JT) (I3) R-CH=C/ N jossa R*, R2, R® , R7 ja R® tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola pelkistetään, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava 1 g on R7 I 2 N-R R3.CH2.ch/^ <l9) jossa R·1·, R2 , R®, R7 ja R® tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (6) yhdisteestä, jonka kaava Ih on R7 I 2 , ^N"R (Ih) R3-A^N^ c I R1 jossa R-*·, R2, R7 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R®c on alempi alkoksikarbonyy1i(ai empi)alkyy1i, alempi alkok-sikarbonyylifenyyli tai alempi alkoksikarbonyyli, tai sen suolasta poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä, jolloin saadaa yhdiste, jonka kaava Ie on 90 ’Λ '·> 7 I R7 N-R2 7 λ \ <Ie> r3_ä /X X* a A N R1 jossa R·'·, , R3a, R7 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (7) yhdiste, jonka kaava XII on R9-NH2 (XII) jossa R9 on vety, alempi alkyylisulfonyyli tai fenyylisulfonyyli, tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, onka kaava li on R7 N-R2 0 /-f (I1)
11. J \ HO-C-Yx-A/\ N jossa Λ R* , , R7 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, γΐ on alempi alkyleeni, tai sen karboksiryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan yhiste, jonka kaava Ij on R7 N-R2 9 " JCi <l3) R9-NH-C-Y1-A'^XN ' R1 91 hP. Ί\ί jossa rI, , R7 , R^, A ja Y1 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (8) yhdiste, jonka kaava Ik on jci™2 R10-Y2-A ^ N ' l1 jossa R^·, R^ , R7 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R^·® on alempi alkoksikarbonyyli, on C^-Cj alkyleeni, tai sen suola pelkistetään, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava II on R7 ll-R2
2. Yhdiste, jonka kaava II on R7 I 2 j N-R ! (ID I o Γ \ 1 8 11A 3 R1 jossa R^- on vety, alempi ai koksikarbonyy 1 i , f eny y 1 isu 1 f ony y 1 i , fenyy1isulfonyy1i, joka on substituoitu yhdellä substituenti1 -la seuraavista: halogeeni, nitro, alempi alkoksi, mono(tai di-tai tri-)halogeeni(ai empi)ai kyy 1i tai alempi alkyyli; ja fenyy1ikarbamoyy1i, alempi alkyy1isulfonyyli, bentsoyyli tai tienyylisulfonyyli, 95 88716 on fenyy1isulfonyy 1 i tai fenyy1isulfonyy1i, joka on substi-toitu 1-3 substituenti 11 a seuraavista: halogeeni, alempi al- kyyli, alempi alkoksi ja mono(tai di- tai tri-)alempi alkyyli, R7 on vety tai alempi alkyyli, ja R8 on vety tai alempi alkyyli, ja sen suola.
2 JTi HO-CH--Y S £ N li jossa Rl, R2, R7, A ja Y^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (9) yhdiste, jonka kaava Im on R7 i-R2 j--S ( 1™) X1-yl-A'/^ ' N k jossa < n ' s 92 ' ' 1 0 R^·, , r7 t a ja γΐ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, χΐ on halogeeni, tai sen suola saatetaan reagoimaan sulfiitin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava In on R7 N-R2 i Jy (In) HO?S-Y -A^X ' ^ N R1 jossa « R-'-, # a ja γΐ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (10) yhdiste, jonka kaava Im on R7 N-R2 i i J~S (Im) λ -Υ-Α-'χ ' N jossa R R^, R^, r^ , A, Y^· ja X1 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava XIII on P-(O-R11)3 (XIII) jossa rH on vety tai alempi alkyyli, tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Io on R7 I 2 N-R n » x JT) (R P-Y -A"^ n jossa 93 · , I O R1, R2 , R7 , R11, A ja X1 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (11) yhdisteestä, jonka kaava lp on R7 N-R^ „ ! , Xl (R11-0)-s- P-Y -A/XN ci ^ R1 jossa r! , R2, R7, A ja X^· tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, Rl-*-a on alempi alkyyli, tai sen suolasta poistetaan alempi alkyyliryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Ig on R7 I 2 N-R (HOK- P-Y -A/X N A* jossa R1, R2, R7, A ja X1 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (12) yhdiste, jonka kaava Ir on NH-R2 3 RJ-AX N k 94 8 8 7)6 jossa r1, R2, R3 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava XIV on R7a-X2 (XIV) jossa R7a on alempi alkyyli ja X2 on haiogeeni, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Is on R7 Ia 1 2 _^N-R
3 JT> US) R -A N i1 jossa R^·, R2, R3, R7a ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola.
3. Menetelmä valmistaa yhdistettä, jonka kaava II on R7 I 2 °/VR r8-c^V R1 jossa R·*· on vety, alempi alkoksikarbonyyl i , f enyy 1 i sul f onyy 1 i , fenyy1isulfonyy 1 i , joka on substituoitu yhdellä substituenti1 -la seuraavista: halogeeni, nitro, alempi alkoksi, mono(tai di-tai tri-)halogeeni(ai empi)ai kyy1i tai alempi alkyyli; ja fenyylikarbamoyyli, alempi ai kyy 1isulfonyy1i , bentsoyyli tai tienyy1isulfonyyli, R^ on fenyy1isulfonyyli tai fenyy1isulfonyy 1 i , joka on substi-toitu 1-3 substituenti 11 a seuraavista: halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi ja mono(tai di- tai tri-)alempi alkyyli, R7 on vety tai alempi alkyyli, ja R8 on vety tai alempi alkyyli, ja sen suolaa, tunnettu siitä, että (1) yhdiste, jonka kaava on R7 I 2 N-R^ .,, -XT R1 96 > «j 7 1 6 jossa R^·, R2 ja R7 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, r5 on alempi alkyyli, tai sen suola pelkistetään, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R7 ^,N-R2 jossa R·'·, R2 ja R7 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (2) yhdiste, jonka kaava on R7 1 2 / N-R HO-CH N Is R1 jossa R1, R2, R7 ja R8 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola hapetetaan, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R7 I 2 . N-ir r8-c ^ jossa R^, R2, R7 ja R8 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola. i w 7 1a 97 - ' 1 °
FI882015A 1987-05-01 1988-04-29 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt pyrrolidinderivat FI88716C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8710352 1987-05-01
GB878710352A GB8710352D0 (en) 1987-05-01 1987-05-01 Pyrrolidine derivatives
GB878716438A GB8716438D0 (en) 1987-07-13 1987-07-13 Pyrrolidine derivatives
GB8716438 1987-07-13
GB8730027 1987-12-23
GB878730027A GB8730027D0 (en) 1987-12-23 1987-12-23 Pyrrolidine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI882015A0 FI882015A0 (fi) 1988-04-29
FI882015L FI882015L (fi) 1988-11-02
FI88716B true FI88716B (fi) 1993-03-15
FI88716C FI88716C (fi) 1993-06-28

Family

ID=27263412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882015A FI88716C (fi) 1987-05-01 1988-04-29 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt pyrrolidinderivat

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4916152A (fi)
EP (1) EP0289911B1 (fi)
JP (1) JPS63295553A (fi)
KR (1) KR970005190B1 (fi)
CN (1) CN1020899C (fi)
AR (1) AR247879A1 (fi)
AU (1) AU613360B2 (fi)
CA (1) CA1329391C (fi)
DE (1) DE3881755T2 (fi)
DK (1) DK233888A (fi)
ES (1) ES2054729T3 (fi)
FI (1) FI88716C (fi)
HU (1) HU208671B (fi)
IE (1) IE62862B1 (fi)
IL (1) IL86173A (fi)
NO (1) NO173330C (fi)
PH (1) PH24950A (fi)
PT (1) PT87359B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264453A (en) * 1988-10-31 1993-11-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives
US5130323A (en) * 1988-10-31 1992-07-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives
FR2685325B1 (fr) * 1991-12-20 1994-02-04 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2687146B1 (fr) * 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
RU94046180A (ru) * 1992-07-02 1996-10-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко. Способ получения производного пирролидина и его соли, исходный продукт и способ его получения
KR100671658B1 (ko) 2005-01-05 2007-01-19 삼성에스디아이 주식회사 마스크 프레임 및 이를 사용한 마스크 고정방법
CA2708153C (en) * 2007-12-04 2017-09-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
CN109912487B (zh) * 2019-03-25 2023-01-10 山东理工大学 一种合成1-对甲苯磺酰基-2-乙烯基-1氢-吡咯的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
US4282243A (en) * 1972-04-03 1981-08-04 A. H. Robins Company, Inc. Optical isomers of 4-amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamide
US4210660A (en) * 1978-12-20 1980-07-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
DE3165669D1 (en) * 1980-06-23 1984-09-27 Squibb & Sons Inc Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity
GB8509703D0 (en) * 1985-04-16 1985-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrrolidine derivatives
US4785119A (en) * 1985-10-11 1988-11-15 Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof
JPH07108898B2 (ja) * 1986-08-20 1995-11-22 大日本製薬株式会社 ３−アミノピロリジン誘導体およびその塩の製造法
US5130323A (en) * 1988-10-31 1992-07-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI88716C (fi) 1993-06-28
PT87359B (pt) 1992-08-31
AU613360B2 (en) 1991-08-01
FI882015A0 (fi) 1988-04-29
HU208671B (en) 1993-12-28
NO173330C (no) 1993-12-01
IL86173A (en) 1992-02-16
DE3881755D1 (de) 1993-07-22
HUT48579A (en) 1989-06-28
NO173330B (no) 1993-08-23
NO881884L (no) 1988-11-02
US4916152A (en) 1990-04-10
KR970005190B1 (ko) 1997-04-14
DK233888D0 (da) 1988-04-28
PT87359A (pt) 1989-05-31
IL86173A0 (en) 1988-11-15
JPS63295553A (ja) 1988-12-01
IE881260L (en) 1988-11-01
DE3881755T2 (de) 1993-10-21
IE62862B1 (en) 1995-03-08
DK233888A (da) 1988-11-02
EP0289911B1 (en) 1993-06-16
CA1329391C (en) 1994-05-10
AU1534888A (en) 1988-11-03
AR247879A1 (es) 1995-04-28
EP0289911A2 (en) 1988-11-09
CN88102511A (zh) 1988-11-23
PH24950A (en) 1990-12-26
EP0289911A3 (en) 1989-08-16
NO881884D0 (no) 1988-04-29
KR880013889A (ko) 1988-12-22
CN1020899C (zh) 1993-05-26
JPH0546335B2 (fi) 1993-07-13
FI882015L (fi) 1988-11-02
ES2054729T3 (es) 1994-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021209334A1 (en) Carbamoyloxymethyl triazole cyclohexyl acids as LPA antagonists
HRP980572A2 (en) D-proline derivatives
TWI793868B (zh) 苄胺或苄醇衍生物及其用途
JP5355551B2 (ja) キノロン化合物及び医薬組成物
EP2760829A1 (en) Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
FI88716B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt pyrrolidinderivat
EP3455212A1 (en) Inhibitors of protease-activated receptor-2
WO2000023437A1 (en) Nitrogenous fused heterocycle compounds, process for the preparation thereof and agents containing the same
JPH08119936A (ja) 複素環式誘導体
WO2013151877A1 (en) Pyrimidinedione carboxamide inhibitors of endothelial lipase
FI89594B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull pyrrolidinfoerening
JPH09165376A (ja) ピラゾロン類
CA2236303A1 (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
US20050009890A1 (en) Amino acid derivatives and pharmaceutical composition comprising, as active ingredients, them
JPH0881443A (ja) 細胞外マトリックス金属プロテアーゼ阻害剤
US5145869A (en) Phenylsulfonylalkanoic acid compounds and pharmaceuticals thereof
RU2095346C1 (ru) Производные пирролидина и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция
JPWO2001000616A1 (ja) 環状アミノ基を有する芳香族化合物を有効成分とするコレステロール生合成阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.