FI88615B

FI88615B - Foerfarande foer framstaellning av piperazinfoereningar, som kan anvaendas som pao det centrala nervsystem verkande aemne

Info

Publication number: FI88615B
Application number: FI851514A
Authority: FI
Inventors: Jeffery Clifton Watkins; Arwel Wyn Jones
Original assignee: British Tech Group
Priority date: 1984-04-17
Filing date: 1985-04-16
Publication date: 1993-02-26
Also published as: KR850007593A; DE3586694D1; PH23061A; GR850930B; FI851514L; HU198910B; KR920000897B1; IE850966L; DK170785D0; PT80296A; DK170785A; EP0159889A3; ES542276A0; IL74900A; PL252962A1; AU578675B2; FI88615C; DE3586694T2; GB2157685B; GB2157685A

Description

1 88615

Menetelmä piperatsiiniyhdisteiden valmistamiseksi, joita voidaan käyttää keskushermostoon vaikuttavina aineina Tämä keksintö liittyy menetelmään uusien orgaanisten yhdisteiden valmistamiseksi ja tarkemmin uusiin 4-substituoitui-hin piperatsiini-2-karboksyylihappoihin, jotka ovat kiinnostavia keskushermostoon vaikuttavina aineina. Yhdisteitä ja niitä sisältäviä farmaseuttisia formulaatioita käytetään hoitomenetelmissä ihmiselle ja eläimille.

Eri aminohapot ovat viime aikoina tulleet kiinnostaviksi sen jälkeen kun on huomattu, että ne voivat vaikuttaa tiettyihin reseptoripaikkoihin keskushermostossa ja huomio on kohdistettu aineiden identifioimiseen, joilla on spesifinen vaikutus näiden reseptoripaikkojen suhteen tarkoituksella tunnistaa yhdisteitä, joita voidaan käyttää kontrolloimaan erilaisia lihasten pakkoliikkeitä ja/tai henkisiä ja/tai tunne-elämän häiriöitä, jotka johtuvat keskushermoston toimintahäiriöistä.

Patentissa FI-58495 kuvataan piperatsiiniyhdisteitä, joissa 4-asema piperatsiinirenkaassa on substituoitu kloorifenyyli-ryhmällä. Piperatsiiniyhdisteitä, joissa tätä asemaa ei ole substituoitu, ei ole esitetty. Patentissa FI-58495 vaaditaan että piperatsiinirengas on substituoitu triatsolyylipropyy-litähteellä. Julkaisussa ei ole mainintaa siitä, että tri-i atsolyylipropyyliryhmä voitaisiin korvata jollain muulla . substituentilla. Julkaisussa ei ole esitetty piperatsiini- rengasta, jossa 2-asema olisi substituoitu karboksyyliryhmällä. Patentin FI-58495 yhdisteiden katsotaan omaavan sero-toniini(5-hydroksitryptamiini)reseptoreiden aktiivisuuden.

Patenttijulkaisussa SE-447 256 kuvataan piperatsiiniyhdisteitä, joissa 4-asema on substituoitu halofenyyliryhmällä. Julkaisussa SE-447 256 ei ole mainittu, että tämä asema piperatsiinirenkaassa olisi substituoimaton. Julkaisussa SE- 2 88615 447 256 kuvataan piperatsiiniyhdisteitä, jotka on substitu-oitu triatsolyylipropyylitähteellä. Julkaisussa ei ole mainintaa siitä, että triatsolyylipropyyliryhmä voitaisiin korvata joillain muilla substituenteilla. Julkaisussa SE-447 256 ei ole esitetty, että 2-asema piperatsiinirenkaassa olisi substituoitu karboksyyliryhmällä tai sen johdannaisella. SE-julkaisun yhdisteiden katsotaan omaavan dopamiinin tai jonkin monoamiinireseptorin (adrenaliini, noradrenaliini) aktiivisuuden. Nämä tavanomaisesti sisältyvät antidepressio-vaikutukseen. Antidepressoivilla aineilla, kuten on esitetty julkaisussa SE-447 256, ei ole aktiivisuutta eksitatori-aminohapporeseptoreiden (EAA-reseptorit) agonistisessa tun-nistuskohdassa. Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut tuotteet ovat aktiivisia antagonisteina AA-reseptoreissa.

Nyt on havaittu, että tietyt 4-substituoidut piperatsiini-2-karboksyylihapot, jotka ovat rakennetyypiltään sellaisia, että niitä ei ole aikaisemmin tutkittu tällaisen vaikutuksen yhteydessä, toimivat sähköisten vaikutusten depressoreina tietyissä keskushermoston reseptoripaikoissa.

Tämän mukaisesti tämä keksintö esittää menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: R4

X—Y

R3 | R5 rx

R2 N COOR

R1 jossa X on Cx-C6, edullisesti Cx-C4 suoraketjuinen tyydytetty tai tyydyttämätön hiilivetyryhmä, R4 ja ryhmä Y sijaitsevat missä tahansa paikassa tätä ketjua ja jossa vähintään yksi X:n vetyatomeista voi olla vedyn raskas isotooppi.

3 88615

Ryhmä R4 on vety tai alkyyli-, alkoksi-, hydroksi-, aryyli-, aryloksi-, aryylialkyyli-, aryylialkoksi-, aryylialkyyliami-no- tai morfolinoryhmä, jossa aryyliosa on fenyyli tai naf-tyyli, alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia ja alkyyli tai aryyliosa missä tahansa mainituista ryhmistä voi olla substitu-oitu yhdellä tai useammalla halogeeniryhmällä.

Y on valittu ryhmästä 0 11 - P - OR6 Ha I 7 OR7 tai 0 II e - S - OR6 Ilb

II

0 tai 0 11 - S - OR6 Ile tai 0 11 - C - OR6 Ild tai ·': 0

II

- B - OR6 Ile

II

0 jossa R6 ja R7, jotka voivat olla samat tai erilaiset, kukin on vety tai alkyyli-, haloalkyyli-, aryyli-, haloaryyli-, aryylialkyyli- tai haioaryylialkyyliryhmä; tai Y on fenoli, urasiili, hydantoiini, barbituurihappo, isoksatsoli tai ok- 4 38615 sadiatsolidindioniryhmä; tai jossa R4-X-Y esittää ryhmää —CO—R8, jossa R8 on kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty; R voi olla vety tai alkyyli-, haloalkyyli-, aryyli-, halo-aryyli-, aryylialkyyli- tai haloaryylialkyyliryhmä; R1 on vety; R2 ja R3 kumpikin on vety; R5 on vety tai karboksi-, alkyylioksikarbonyyliryhmä, jossa alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia.

Yhdisteissä on edullista, että X on C3-ketju, koska on indikaatioita, että tällaiset yhdisteet muodostavat aktiivisempia yhdisteitä. Kuitenkin mielenkiintoisia yhdisteitä voidaan saada aikaan, kun X on C1# C2, C4, C5 tai C6 suora hii-livetyketju.

Muita mielenkiintoisia yhdisteitä ovat ne, joissa X on tyydyttämätön ryhmä ja kiinnostus tässä keskittyy erityisesti niihin yhdisteisiin, jotka sisältävät kolmen hiiliatomin ketjun, jossa yhdessä asemassa on hiilien välinen tyydyttä-mättömyys. Tässä keksinnössä käytetyt synteettiset menetelmät johtavat helposti sellaisten yhdisteiden tuottoon, jotka sisältävät yhden olefiinisen kaksoissidoksen ja tämä voi sijaita niiden kahden hiiliatomin välissä, jotka ovat lähinnä piperatsiinirengasta tai niiden kahden hiiliatomin välissä, jotka ovat kauimpana piperatsiinirenkaasta.

Yhdisteet, joissa vähintään X-ryhmän yksi vetyatomeista on vedyn raskas isotooppi, ovat erityisen kiinnostavia radioaktiivisissa merkintäkokeissa. Tällaiset radioaktiiviset yhdisteet sisältävät normaalisti kaksi raskasta vetyatomia, koska tällaiset yhdisteet voidaan helpommin valmistaa pelkistämällä tritiumia käyttäen keksinnön mukaisia yhdisteitä, jotka sisältävät olefiinisen kaksoissidoksen ryhmässä X.

Aikaisemmat tutkimukset akryylisillä aminohapoilla osoittavat, että hapan ryhmä, jota ryhmä Y edustaa, on edullisesti 5 88615 fosfonihappo tai sen esteri ja sama edullisuus esiintyy keksinnön mukaisilla piperatsiinikarboksyylihapoilla. Se, onko fosfonihappo mono- tai diesterimuodossa tai vapaana happona, riippuu osittain siitä tavasta, jolla yhdistettä toivotaan käytettävän, koska vaikka on indikaatioita, että yhdisteillä vapaan hapon muodossa on paras vaikutus, tietyt lipofiiliset ryhmät ovat eduksi yhdisteessä varmistamaan yhdisteen kulun veriaivokalvon läpi yhdisteen ohjaamiseksi lopulliseen vaikutuspaikkaansa. Nykyiset kokemukset ovat, että vaikka in vitro-vaikutus on paras yhdisteillä, joissa R6 ja R7 ovat molemmat vetyjä, tiettyihin kliinisiin käyttöihin on edullista, että toinen tai molemmat R6:sta ja R7:stä on edellä kuvatun tyyppinen orgaaninen ryhmä. Kun R6 ja/tai R7 on al-kyyliryhmä, on edullista, että tämä sisältää 1-6 ja erityisesti 1-4 hiiliatomia ja metyyli-, etyyli-, n-propyyli- ja n-butyyliesterit ovat kiinnostavia. Kun R6 ja/tai R7 on aryy-liryhmä, on edullista, että tämä on fenyyliryhmä, vaikka tietyissä olosuhteissa polyaromaattiset ryhmät, kuten naf-tyyliryhmät, ovat kiinnostavia, koska ne vaikuttavat yhdisteen hydrofiili/lipofiili-tasapainoon. Yhdisteen hydrofii-li/lipofiili-tasapainoon voidaan vaikuttaa myös minkä tahansa halogeenisubstituentin mukanaololla tai puuttumisella ja tässä täytyy mainita fluoro-, kloro- tai bromosubstituutio.

Vaihtoehtona fosfonihapporyhmälle ryhmänä Y keksinnön mukaiset yhdisteet voivat sisältää sulfoni-, sulfiini-, karbok-··· syyli- tai boorihapporyhmän ja kuten yllä on mainittu, nämä happoryhmät voivat olla vapaan hapon tai esterin muodossa, samanlaiset näkökohdat soveltuen yhdisteen esiintymiseen vapaan hapon- tai esterimuodossa ja jälkimmäisessä tapauksessa esteröivän ryhmän valintaan.

Edelleen vaihtoehtoiset ryhmät Y voivat käsittää fenoli- tai urasiili- tai hydantoiini- tai barbituurihapon tai isoksat-solyyli- tai oksadiatsolidindionyyliryhmiä.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden R4-ryhmät on myös lisätty vaikuttamaan yhdisteen hydrofiili/lipofiili-tasapainoon.

s 38615 Tämän keksinnön yksinkertaisimmissa yhdisteissä R4 on vety, mutta vaihtoehtoisesti rakenteet käsittävät yhdisteitä, joissa R4 on alkyyli- tai alkoksiryhmä, joka normaalisti sisältää hiiliä 6 hiiliatomiin asti ja edullisesti sisältäen 1-4 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, n-propyyli- tai n-butyyliryhmiä. Kun R4 on alkoksiryhmä, se voi sisältää 1-6 ja edullisesti 1-4 hiiliatomia kuten metoksi, etoksi, n-pro-poksi tai n-butoksi. R4 voi myös olla hydroksiryhmä. Kun R4 on aryyli-, aryloksi-, aryylialkoksi- tai aryylialkyyli-aminoryhmä, aryyliryhmä on edullisesti fenyyliryhmä, vaikka aryyliryhmä voi myös olla polyrenkainen ryhmä kuten naftyy li. Aryylialkyyli-, aryylialkoksi- ja aryylialkyyliaminoryh-mät voivat olla ryhmiä, joissa aryyliosa sisältää 1-6 ja edullisesti 1-4 hiiliatomia. Alkyyli- tai aryyliryhmä näissä yhdisteissä voi olla substituoitu vähintään yhdellä halo-geeniryhmällä, kuten fluoro-, kloro- tai bromoryhmällä.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden hydrofiili/lipofiili-tasapainoon voidaan edullisesti vaikuttaa myös morfoliinisubsti-tuentilla ryhmänä R4.

R voi olla vety tai alkyyli-, haloalkyyli-, aryyli-, halo-aryyli-, aryylialkyyli- tai haloaryylialkyyliryhmä. Kun R on alkyyliryhmä, se voi sisältää 1-6 ja edullisesti 1-4 hiili-atomia ja aryyliryhmä voi olla fenyyli- tai polyrenkainen ryhmä kuten naftyyli. Alkyyli- tai aryyliryhmät voivat myös olla substituoituja yhdellä tai useammalla halogeeniryhmällä, kuten fluoro-, kloro- tai bromoryhmällä. Ryhmä R voi olla samanlainen kuin ryhmä R6 ja/tai R7 ja usein käytetyt synteettiset menetelmät helpommin antavat yhdisteitä, joissa ryhmät R, R6 ja, jos esiintyy, R7 ovat samanlaisia.

R1 voi olla vety.

Ryhmät R2 ja R3 ovat vetyjä. Ryhmä R5 voi olla vety, karbok-si- tai aryloksikarbonyyliryhmiä ja vielä kerran, alkyyli-ryhmät voivat sisältää 1-6 ja edullisesti 1-4 hiiliatomia.

i 7 88615

Kun ryhmä R on alkyyli- tai substituoitu alkyyliryhmä, on edullista, että alkyyliryhmä on metyyli, etyyli, n-propyyli tai n-butyyli.

J

Kun ryhmä R*XY on karboksyylihapporyhmä, se voi olla karbok-syylihaposta R®COOH, jossa R8 on tyydytetty tai tyydyttämätön alifaattinen hiilivetyryhmä, joka sisältää hiiliatomeja kuuteen ja edullisesti neljään atomiin asti, tai aromaattinen rengas, so. fenyyli tai naftyyli, jossa alifaattinen ryhmä tai aromaattinen rengas voi olla substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeni-, karboksi-, hydrok-si- tai C^-Cg-alkoksiryhmällä. Edullisesti karboksyylihapporyhmä on johdettu bentsoehaposta tai bentsoehapposubstituoi-tuna renkaassa yhdellä tai useammalla F-, Cl- tai Br-ryhmällä.

Kun yhdisteet sisältävät sekä emäksisiä että happamia funktionaalisia ryhmiä toinen tai molemmat emäksisistä tai happamista ryhmistä keksinnön mukaisissa yhdisteissä voi olla tehty suolan muotoon. Näin formulointisyistä on usein toivottavaa valmistaa 2-karboksyylihapporyhmä ja/tai happoryhmä Y fysiologisesti hyväksyttävän vesiliukoisen suolan kuten natriumsuolan muodossa. Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa ryhmät COOR ja Y ovat vapaan hapon tai sen esterin muodossa tai sen suola, voidaan valmistaa emäksisten aminorymien suo-- . lojen muodossa ja tällöin kiinnostavat suolat ovat fysiologisesti hyväksyttävän hapon additiosuoloja, kuten suolat suolahapon, etikkahapon, meripihkahapon, viinihapon tai sitruunahapon kanssa.

0 O O /” Λ r

8 - <j V I O

Keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät aina epäsymmetriakes-kuksen C2:ssa ja mahdollisesti muualla. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet käsittävät sekä raseemiset seokset että yhdisteet, joissa C2 on oleellisesti täysin R- tai oleellisesti täysin S-konfiguraatiossa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa reagoimalla piperatsiini-2-karboksyylihappo tai esteri, joilla on kaava III: 3 H 5 ϊΎ if-

yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV

f4

Z - X - Y IV

joissa kaavoissa R, R^, R^, R^, R^, R^, X ja Y ovat kuten on yllä määritelty ja Z esittää reaktiivista ryhmää, kuten halo- geeniryhmä tai p-tosyyliryhmä. Tämä kondensaatioreaktio suo- 4 ritetaan tavallisesti emäksisissä olosuhteissa. Kun R -X-Y yhdessä esittää tai sisältää asyyliryhmän, yhdisteet voidaan valmistaa piperatsiinin reaktiolla vastaavan asyylihalidin tai muun aktivoidun asyyliprekursorin kanssa, jälleen emäksisissä olosuhteissa.

Erityisemmin kaavan IV yhdisteet, joita voidaan käyttää, käsittävät yhdisteitä, joissa ryhmän Y happamat ryhmät ovat esterin muodossa, esimerkiksi keksinnön mukaisessa edullisissa yhdisteissä, joissa Y on fosfonihapporyhmä, Y yhdisteessä IV voi olla fosfonihapon dialkyyliesteri. Kondensaatioreaktiota seuraten yksi tai molemmat esteriryhmistä voidaan hydrolysoida happamissa olosuhteissa, jos halutaan saada vastaava keksinnön mukainen yhdiste vapaan fosfonihapon muodossa. Kun halutaan valmistaa yhdisteitä, joissa happoryhmä Y on sulfoni- tai sulfiini- tai karboksyyli- tai boorihapporyhmä, koemenetelmät, joita tässä on käytetty, merkitsevät välituotteiden IV käyttöä, 9 88615 joissa ryhmä Y on vapaan hapon muodossa. Jos käytetyt synteettiset menetelmät tuottavat keksinnön mukaisia yhdisteitä/ joissa ryhmä Y on vapaan hapon muodossa, silloin nämä happamat ryhmät voidaan myöhemmin esteröidä tai muuttaa suoloiksi kuten halutaan. Vaihtoehtoisesti, kun täytyy valmistaa fosfonihappo-yhdisteitä, nämä voidaan normaalisti valmistaa esterimuodossa, kuten yllä on esitetty, ja jos halutaan, esterit voidaan jälkeenpäin muuttaa vapaiksi hapoiksi tai suoloiksi ja muuttaa uudelleen vaihtoehtoisten esterien muotoon, jos vaaditaan.

Kun halutaan valmistaa keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa X sisältää hiili-hiili-tyydyttämättömyyttä, välituote IV voi olla sellainen, jossa ryhmä X sisältää vastaavan hiili-hiili-tyydyt-tämättömyyden. Tämä voi antaa keksinnön mukaisen yhdisteen, jossa on vastaava hiili-hiili-tyydyttämättömyys, vaikka joskus on havaittu, että tapahtuu hiili-hiili-tyydyttämättömyyden siirtymistä. Keksinnön mukaiset yhdisteet sisältäen hiili-hiili-tyydyttämättömyyttä ryhmässä X voidaan käytcää sellaisenaan tai niitä voidaan pitää välituotteina keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, jossa X on tyydytetty ryhmä. Täten tyydyttämättömät kohdat voidaan pelkistää katalyyttisesti tavanomaisissa olosuhteissa joko käyttäen vetyä tai käyttäen tritiumia tuottamaan paikkoja molekyylissä radioaktiiviseen merkintä-työhön.

On yleensä helppoa käyttää välituotteita IV, joissa Z on reaktiivinen halogeeniryhmä, edullisesti kloori tai bromi, mutta, : ‘ kuten yllä on esitetty, muita synteettisiä menetelmiä voidaan soveltaa emäksisen typpiatomin reaktiossa XR^Y ryhmän saamiseksi piperatsiinirenkaaseen.

. . Välituotteet III voidaan saada vastaavia pyratsiinikarboksyyli-happoja pelkistämällä Tämä pelkistys antaa normaalisti yhdisteen, joka on raseeminen C2:ssa, mutta kun vaaditaan erilliset isomeerit, pelkistystuotteiden erottaminen suoritetaan ennen reaktiota välituotteen IV kanssa, tai lopulliset kondensaatio-tuotteet erotetaan.

'» 8861 5

Kun halutaan tuottaa keksinnön mukaisia yhdisteitä suolamuo-dossa, suolanmuodostus tehdään III:n reaktion IV:n kanssa jälkeen, mutta eräät kondensaatioreaktiot voivat antaa suoraan suolatuotteet.

Voidaan valmistaa farmaseuttinen seos, joka koostuu kaavan I yhdisteestä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimen-nusaineen tai kantoaineen kanssa. Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon ja ne voidaan antaa paren-teraalisesti tai suun kautta, esim. suoneen akuutissa annostelussa, tai ihonalaisesti tai suun kautta kroonisessa annostelussa. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida kliinistä käyttöä varten sopivassa liuottimessa, yleensä vesiliukoisen suolan valmisteena, joskin huonosti vesiliukoisia valmisteita mahdollisesti yhdessä fysiologisesti siedettävien emulgointlaineiden kanssa voidaan käyttää varas-toantomuotona.

Koska uskotaan olevan tarpeellista, että keksinnön mukaiset yhdisteet tunkeutuvat veriaivokalvoon, on usein tarpeellista annostella keksinnön mukaisia yhdisteitä määrissä, jotka huomattavasti ylittävät määrät, jotka ovat. tarpeellisia halutun terapeuttisen vaikutuksen saamiseksi aivoissa ja tämä vaikuttaa tehoaineen pitoisuuteen tämän keksinnön mukaisessa seoksessa.

Tämän tyyppiset näkökohdat saavat ajattelemaan, että keksinnön mukaiset seokset voisivat sisältää tehoainetta sellaisessa pitoisuudessa, että tavanomainen annostilavuus antaisi kohteelle 200 mg:aan/kg ruumiinpainoa asti, vaikka, kun yhdisteitä annetaan suoneen tai ihonalaisesti, annokset välillä 1-20 mg/kg ruumiinpainoa voidaan odottaa tehokkaammille yhdisteille ja/tai niille yhdisteille, joilla on korkea 1ipofiili/hydrofiili-tasapaino.

Keksinnön lisäpiirteen mukaisesti saadaan kaavan I yhdisteitä käytettäväksi hoitomenetelmässä, jota käytetään ihmisille tai eläimille. Tarkemmin keksinnön mukaisten yhdisteiden on todettu vastustavan ärsyttävien aminohappojen aiheuttamia imettäväisten 11 3861 5 keskushermosolujen responsseja ja myös vähentävän keskushermos-tosysteemin spontaanista ja herätettyä hermosolujen välistä aktiivisuutta. Aminohapporeseptorit välittävät tai muuttavat aivojen monien ärsyyntyvien hermoyhteyksien välistä hermojen ärsytystä. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat modifioida epänormaalin keskushermostosysteemin toimintaa, joka koskee aminohapporeseptoreita, ja siitä johtuen ovat kiinnostavia tuottamaan hyödyllisen intervention tapauksissa, joissa tällaisia epänormaalisuuksia esiintyy.

Seuraavat esimerkit on annettu kuvaamaan keksintöä. Lämpötilat ovat °C.

Esimerkki 1 3-(( +)-2-karbdksipiperatsin-4-yyli) propyyli-l-fosfonihapon (CPP) synteesi_

Br-CH=CH-CH2-PO(OC2H5)2 * C\

N ^ COOH H

(a) OH

(b) h_ ch2-ch2-ch2-po(oh)2 -» | (c) H+ ;;M \θΟΗ

H

(a) Etyyli-3- ((+) -2-karboksipiperatsin-4-yyli) -propenyyli- 1-fosfonaatti_

Piperatsiini-2-karboksyylihapon (8 g, 0,06 moolia) liuokseen vedessä (50 ml) sisältäen natriumhydroksidia (7,2 g, 0,18 moo-: lia) lisättiin dietyyli-3-bromo-prop-2-enyyli-l-fosfonaattia .·, ; (15,75 g, 0,06 moolia). Saatua liuosta sekoitettiin ja pidettiin 65-70°:ssa 12 h ajan. Liuoksen annettiin'jäähtyä, neutraloitiin laimealla suolahapolla pH 7;ään, ja käsiteltiin Dowex AG-50 H -hartsilla. Ninhydriinipositiiviset vesiliuoseluaatit yhdistettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa antaen 9 g 12 8861 5 valkoista kiintoainetta, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.

(b) Etyyli-3-(( + )-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-propyyli-1- fosfonaatti________

Kohdan (a) tuotteen (5 g) liuosta 7 M aimoniakin vesiliuoksessa (50 ml) pelkistettiin 5 % palladiumia hiilessä (1 g) avulla huoneen lämpötilassa ja ilmanpaineessa kunnes vetyä ei enää kulunut.

Saatu liuos haihdutettiin alennetussa paineessa antaen etyyli- 3-((+)-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-propyyli-l-fosfonaattia (4,8 g). Uudelleenkiteytys etanolista antoi valkeata kiintoainetta, sp. 140-144°.

Laskettu C10H21N2°5P: C 42'8; H 7,5; N 10,0 %

Todettu C 42,8; H 7,6; N 9,8 %.

(c) 3- ({ + ) -2-karboksipiperatsin-4-yyli) -propyyli-l-fosfo- nihappo_

Etyyli-3-((+)-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-propyyli-l-fosfo-naatin (4,7 g) liuosta lisättiin 6M suolahappoon (100 ml) ja saatua liuosta keitettiin refluksoiden 2 h ajan. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin minimimäärään vettä käsiteltäväksi Dowex AG-l-asctaattihartsikolonnilla. Tuote, 3-((+)-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-propyyli-l-fosfonihappo, eluoitiin hartsista 0,1M etikkahapolla. Eluaatin haihduttamisen jälkeen jäännös uudelleenkiteytettiin vesipitoisesta etanolista antaen 3,9 g valkoista kiintoainetta, sp. 174-175°.

Laskettu CgH17N205P·1H20: C 35,5; H 7,1; N 10,4 %

Todettu: C 35,9; H 7,5; N 10,0 %

Esimerkki 2 3-(( + ) - 2-karboksipiperatsin-4-yyli) -propaani-1-sul f on ihapon (CPS) synteesi________ H CU .j-CII.jCH ..SO 11 - f ] Br-CH2-CH2-CH2-S03Na f 'i

N^XXXH (a) OH (b) ioninvaihto '^SycOOH

H H

Natrium-3-bromopropaani-l-culfonaattia (2,25 g, 0,01 moolia) 13 8861 5 lisättiin piperatsiini-2-karboksyylihapon (1,3 g, 0,01 moolia) natriumhydroksidin (0,9 g NaOH/30 ml H20) vesiliuokseen. Saatua liuosta pidettiin 60-65°:ssa 12 h ajan. Tuote, 3-((+)-2-karb-oksipiperatsin-4-yyli)-propaani-l-sulfonihappo, eristettiin laskemalla reaktioseos Dowex-AG-1-asetaattihartsin läpi. Pylvään suodoksen haihduttaminen, vesipesut ja raakatuotteen uudel-leenkiteytys 50 % etanolin vesiliuoksesta antoi 3-((+)-2-karbok-sipiperatsin-4-yyli)-propaani-l-sulfonihappoa (500 mg) valkoisena, kiteisenä kiintoaineena, sp. 190-191°.

Laskettu C8Hi6N2°5S· 1H20: C 35,5; H 6,7; N 10,4 %

Todettu: C 35,8; H 6,8; N 10,2 %.

Esimerkki 3 2-((+)-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-propionihapon synteesi

H CHg-^H-COOH

aCHg-CH-COOH

COOH —^ > h C00H

Piperatsiini-2-karboksyylihappoa (1,3 g, 0,01 moolia) ja 2-kloropropionihappoa (1,1 g, 0,01 moolia) liuotettiin natriumhydroksidin (0,9 g NaOH/20 ml H20) vesiliuokseen ja saatu liuos pidettiin 60-65°:ssa 12 h ajan. Tuote eristettiin ioninvaihto-kromatografiällä Dowex AG-l-asetaattihartsilla eluoimalla 0,3M etikkahapolla. Uudelleenkiteytys 50 % etanolin vesiliuoksesta antoi 2-((+)-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-propionihappoa (520 mg) valkoisena kiintoaineena, sp. 173-174°.

: Laskettu C8Hi4N2°4*H20: C 45,9; H 7,2; N 13,3 %

Todettu: C 45,7; H 7,5; N 13,6 %

Esimerkki 4 4-(4-bromobentsoyyli)-piperatsiini-2,3-dikarboksyylihapon (BBP) synteesi_ /N^^COOH Br-^-C0C1 0=C—^ Br

f ^ --—-> ^v^COOH

N TZOOH OH f i 11 ^n^cooh

H

14 8861 5

Piperatsiini-2,3-dikarboksyylihapon (1,74 g/0,01 moolia) jääkylmään liuokseen natriumhydroksidin (1,2 g/20 ml) vesiliuoksessa lisättiin 4-bromobentsoyylikloridia (2,2 g/0,01 moolia) 30 min aikana. Saatua liuosta sekoitettiin 0°:ssa 2 h ajan, annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan yön yli. Liuos lisättiin Dowex AG-l-asetaattihartsikolonniin ja 3M etikka-happoeluentin ninhydriinipositiiviset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen uudelleenkiteytys 50 % eta-nolivesiliuoksesta antoi 4-(4-bromibentsoyyli)-piperatsiini-2,3-dikarboksyylihappoa (800 mg) valkoisena kiintoaineena, sp. 218-220°.

Laskettu ci3H-^3N2°5Br: C 43,7; H 3,7; N 7,8 %

Todettu: C 43,4; H 3,8; N 7,8 %.

is 8861 5 * 00 f" n h e m \p o p ρ n ^ E r ·- ** p I r r* r~ r. r * O O O O PM O O O O O O cnj c a) :rö

P

P C

>id) «nMtCOvD^YOi^m r~ _ι :π3 :(0 · TT i 1 1 I I ' I l I I , Αί P O, !?ST; l«N°CDn (M| (Λ o jj ίο ί^ττσι n if ai ^ f. ¢) m 3^ ^ w MMM N M T- h H -H PM pj

P :nJ

x: Ai QJ I MCDPOr^PM£T\OvD m ρ (Τ' p- J-' ^ 4-^ *«*#*rr»^*.***» r* C» #» ^ (0 Φ 00^000100^^1 mm p _, C P M ·—f ·—· P P P p P p PM ^

O Ή «S

0 a

rfl P

a: p ^

jf 2 (U ^OMJiriTfoiMn no O O

O CO V rv»- „ „ •i-> Ai T/J 00000^00^0 mm pm pm H (fl P M P p P P P P P P PM p

'P M P

P -H ___ O — -f y pmpmoooo''·—'—

XÄpmpmpmpmoCO

φ ρρμϊκτιρμρμγμ

C C w 'r-' H rl H rl Ϊ s; X

•H φ · O· · ^ - ^ *— -λ"* JT· jr* to -t) · ainaacuiow«-'w»_, ,» CD -H > JP 0_ in i/> p m ui ^ ^ <j «t C o :rö -H M ® . ^ O O O O O O O OO τί c m e S ne ρμιμρμγμγμινρμγμ χ r\j

•pC(B - ZpZZZZZZZZZ ms- Z

rH-Η π 5 oi, ρ ΓΜ 'M Ρ π > MXPPPPPPP,H_=[; „ ,<0 2 ΧΟΧΧΧΧΧΧΧχχ c - ppm cg Mr^a>oocot^p-co cc m p "In Q) h „ » υυυυυυυυυυυ o u « ή g •h :rö vn o 5 "ä S. >«Uin χ _

3H® I V-/ c zzzzg = = = z= z X S

e a) m Tt / \ w m c p co oc-x-z Z_a υ u -t. C CU G \ / in in

...: :0 C CU ) \ X X

....· cem "K " \F f -h B S tt O ^rsi O pm co-^rp X X x s: a: : ; : ·* _ o O O O O X χ χ 0)r—in! *— — — —- *— cp x x o a — ....: a; n >rpooooonoo‘ooe (Ö CU P «-* I I I I I I OT Q U I | T TK o ·.·. m -H -H 1 cnporMPMPMP^PMÖi cm m c

CX 3 ΓΜ ΓΜ ΓΜ ΓΜ V U~ ^ V

:’:·· S-gS SggSGSDx-'cngg x- >

οερ TTTTTTT V G TT V V

(U (0 Xl r> P CU p cc ω e w zziszxxxsxx = x . . P (U -H ·* “ H -P P > (0 . . rej CL) fp '.; ϊ> m > . 1 rs 3s:s u.

ρρω Sc“° Λ Λ ϋ QJ p (0 « §Ai CMrHrtrt„pg<Nmp^ mm m m ”>-> Isl 16 8861 5 I o r- S „ « „ 2

£ O -4 rt rt fN M

3 a

O X

?? cc VO ^ s ^ g *£ §. s 5 £ S 2 £ S „ ^<n ^ H M M rv S In ™ vo Λ ° o ® Ή vo ω ^ .

Is^eo 3 S ® ^ ® ϋ 2 r. I > w 4J (N 03 3 ® ® n rt r- eo ^ '.h $30® fNompT^ “ * w j 4i h h rt -h ®

O 4J o q; (N

^ 43 Ή C> ·Η S* * ro c 5, °rj to > ia «-Γ1 W 03 -Γ1 3 p iS h rt 3^ ί 51 10 0° o'0 vn 0® o- « J o® O® * S H Ä *; ** sr ^ 2* 2"2" 2* Ξ" 2 -" « * S =¾ S J3 3 S3 3 s S 2. S £ > ® .τ-r a a s SSCEiE O o ui S 2 3 * ^ ^ ^ * n % ® P - -H rfl (0 > 5 τΐίΓ* O rt rt .-t 4ι r~t 22-Ρ·Η<ΰΉς;Μ * ου υ υ υ 6 υυυ6 * Η Η W U φ || .« 4-> -Ρ (0 rt >ι rO -Ρ β g* *r m. m. - <1) β -Ρ ft β ·Ρ

m n £ 2 E E S® .- rt -P -P -P E f0 -P

“ § § , 8 § § 8 1 S- S 3 ££ w u = υυυ υ t> υυ^-ρ^πνοία

(0 Π3 T3 4-1 φ -P

ft m >, c p m <u e >1 -h iö P ro -P O >1 a) •H -P UI 4-1 μ fi 3 > X 4-1 rt C rt m 3 <U >1

n trd (Τ' H |J +J

X -n I -h >p >, 4-> M _. ., (OPl-PQirrOd)

2 | Um φ 4-> P A! -P

o Q s λ Vm τ “j . * a: <o c >1 0 VZn.45 ä I □ M W (0 3 :r0 :<0 u f y rg -Λ. Λ λ h , Υ o ω -p -p -p n I J a f J r Π r H r .iV o p-i a> -¾ -m ό a u γ^Ν, -p\\4- qj m <u ·η ·,λ -¾ ? n i w U. u L 11 L U Γ 11 rn ri « <u c p -p "AS j* i jr /^r I 3 λ p c ό t3 rt) a pooouo ^JJ L^U L ‘1 33 <u >1 h γ o OuuSoS /V* »^4 >03 c e x: p

1 1 · 1 I ΙΟΙ Ο7Ι0Λ 3 D 3 CO

a t)0R H ϋ — c 3 <0 >, 1 γ V λ:3·ηα-οχ;

1 1 -H -H 0 ft G

•^L· — _ _ -PEPrOftrO

-L0!® * * a a a aaaa'rH'rH'r',f0o °Ί~' Ä * ® OftQJXift « « C (N -H 41 m ft <13 C 4-1 Ai (0 c * a) c x: x:

•PO 0) (O -P -P

c - tr» -p ft rH

I O Ί· O Ji ή n) tfrt ·Η ·Γ-Ι r-H Π3 fö

E 0):tfl C K (0 Qj φ +J

5φ3ο , . < ft a

g ^ Λ U Ti 0J

17 8861 5

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on antagonistinen vaikutus ärsyttävien aminohappojen reseptoreihin keskushermostosystee-missä. Näitä reseptoreita on olemassa useampia erityyppisiä, joista eräät tai kaikki ovat läheisesti liittyneinä keskushermoston toimintaan. Kolme reseptorityyppiä, jotka on kuvattu hermoja koskevassa tieteellisessä kirjallisuudessa, tunnetaan N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA)-, kainaatti (K)- ja quisqua-laatti (Q)-reseptoreina. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erilainen vaikutus näihin reseptoreihin, eräiden ollessa tehokkaampia NMDA-resoptoreihin ja toisten K- ja Q-reseptorei-hin. Yhdisteet, jotka vaikuttavat ärsyttävien aminohappojen reseptoreihin, voivat vaikuttaa neutraalien aminohappojen siirtoaineiden toimintaan ja siten vaikuttaa keskushermosys-teemin sähköiseen aktiivisuuteen.

Aineiden vaikutuksen arvioimiseksi hermosolujen (neuronien) aminohapporeseptoreihin, aineita voidaan testata selkäytimen hermosoluihin, joilla on samanlaisia ominaisuuksia kuin hermosoluilla aivoissa. Tyypillisesti käytetään sammakon tai 4-8 päivää vanhan rotan eristettyä selkäydintä ja yhdisteet testataan niiden kyvystä vaikuttaa selkäytimen hermosolujen aktiivisuuteen, joka on aikaansaatu ärsyttävillä aminohapoilla tai tuojasäikeiden sähköisellä stimuloinnilla. Taulukko 1 osoittaa eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden suhteellisen tehon verrattuna aikaisemmin tunnettuihin ärsyttävien aminohappojen antagoni ste ihin.

Aikaisemmin tunnetut tehokkaimmat NMDA-antagonistit olivat 2-amino-5-fosfovaleriaanahappo (AP5) ja 2-amino-7-fosfohep-taanihappo (AP7); γ-D-glutanyyliglysiini (yDGG) oli eräitä tehokkaimpia aikaisemmin tunnettuja kainaatti- ja quisqualaatti-antagonisteja. Taulukosta 1 voidaan nähdä, että keksinnön mukainen yhdiste 3-((+)-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-propyyli-1-fosfonihappo (CPP) on tehokkaampi antagonistina NMDA:lie ja polysynaptiselle selkäytimen ärsytykselle kuin AP5 tai AP7. Keksinnön mukainen yhdiste 4-(4-bromobentsoyyli)-piperatsiini-2, 3-dikarboksyylihappo (BBP) on tehokkaampi antagonisti kai-naatin ja quisqualaatin aiheuttamaan depolarisoitumiseen kuin yDGG, ja myös tehokkaampi monosynaptisen ärsytyksen depressorina.

18 3 861 5 NMDA-reseptoriantagonisteilla on todettu olevan kouristuksia estävää vaikutusta. Tunnettujen ärsyttävien aminohappojen antagonistien joukosta AP7 oli aikaisemmin tehokkain antikon-vulsantti. Taulukko 2 osoittaa, että CPP:llä on huomattavasti korkeampi antikonvulsanttiaktiivisuus kuin AP7:llä, kun niitä testataan 3-merkaptopropionaatin aiheuttamia kouristuksia vastaan hiirillä.

19 8 861 5

C

0) (0 G I

•Η 4-) -H a) 4J :(0

4-)(/)4-) nm Q) > C

C 4) « ui O v u) m O

O X) 0>« H(N-H>,I«1 H (N - X) M (0 > O — .-4 4-> £ 4-)

4-) O (0(0 (0 X) Γ— (0(0 in ^4 >, 3 W

(0 -H O o m m >—( -π· C 4-) m ο (0 HO ^40 (0 4-· - - - - 0)(/14-) E Η Φ x: > in (fl .-4 in η~ m ο -πίθοι μ h 4> :ιθ o H (0 0>(OQ)H.C:tO.-4(0 3 )4 tn jC > XJ 4-) 3 τ-ι-— -H 3 (Ο-h cco)(0(/)4-)>; ή μ (0·Η(0 λ;(0 c c w 4-) Ο (0 ►> Ή G Ή γ-4 G Ή -.4 Ή (0 Ο. Γ-4 -U 3 ·>4 (0 0) -<4 -r4 C -η 0) Ο :<0 ·Η 4-> Η 3 Ο 4) ·· Ο Ό a :rn :θ 4-) CP-4 4-) O tn 0) >M(Oiflinai:(OOfÖ CO Xl ·Η 0) 4-1 g ·Η G (0 Ω d) - Λ ·4 4J -4 '4 3 -H -4 (0 ·)-> (0 (0(0 (0 Xl m a tn E O tP (0 ή o

3 Eisiioincor^ix) h tn 3 G E

ή · -h ' - -- - oo .v; c 3 ri h :i0 -rl H

O (0 O Ή en (Ti T O I 0) 0) Ό (0 H 4-) -H O

tn tn tn .h 1-4 m oj e 4/ io -4 4/ ^ O tn 3 4-) -H |) -4 4) E -HO tn (0 3 — J4 e (0 (0

>4 0) C >ι·Γ-ι 3 G £ 0) M H

Q14J-H 4-· H O 3 > C μ X

x: m >i(03(X'v.3d)>;

0)<OC tn r-4 3 (O (0 Λ! > H

Λ! M O μ H ui Λ m n (0

•H (0 CL :(0 -H o - - (0 M

-nato cgc(ng(04-j h dl X! X5 G (0 -H — :0 4-) 4-) tn M O > (0 Λ m Λ Λ 1/14 e E G tn Q) (0 e a e <<o αο Γ'· .-4 in «n J3 a o o) m io e 4 e x

(OC -h Q O r-4 r-4 (N OJ O ro -—- >-4 G iH-HOHO

E -h E s ' ' ' ' “ ' - 30) gh mx; •h Ό < 2 iH O O O O O H- G 6 Ή · 0)·ΗΛί0) 0) O >1 0) H(0:(0 E 4) 1) 4) G 4)

tn :(0 G 4J 4J -4 (0 M -H

3Λ! -HUlGtn4-)(0Cj<iC

'OH 4-)-h-h>1G(OQ)(0(0 CO) Qi/iQ 4J -n :U 4 -nO 4) >

•H tn (0«-4GrH.\i(0-H3<D

C r-4 Φ :<0 HX ' H 2 rH

C(0 >1 0) C π 0) (0C O

Otn tn tn o tn * tn ·

5*.h >i-h a:(0 tn m e C

<03 ·η:ΟΕ4-) λ g m e i0 uO · C 4J OXi O W Λ 3 11) 3 n:iO —.

o (0 ax: ,ν -h — 4J to 4-) a CM -.(0 E -H -H 0) 3

•H -H lOl/lCQ) CKllOOCOX

Ed) -n 0) M <0 ~ -H -H -H 0)

tÖr-4 CTjd) 4) H>g-4H

•HrH .^0)Χ4->Ο<0'·<0Μ4-)^ (0 M tn tn Γ' oo oo n) oo (Λ μ (0 μπ > ion o ---- -ΠΗ > a O) ΓΜ ΓΜΠ £ 3 r* C 1-4 tn (0 — mx) —3·Ηΰ··>ιχ)(0^; ex: > -n (OM (0<4-IOWC(0 Φ M C :(0 tn 3 £ Q >1-4 (Il o 4

w:/rt M 4) X (Il 4J C£O4-)-h-i—iC

S (lii «e CH 0) M fÖZXJlOin -H

>1 .L I -h Q) 0) -H > :(0 (0 M ' -H

X’S-CJO 4-) tn 4-> -4 e :(0 tn 3 (0 tn >>-m 3» G a x: a :<o -h -γ-ι·η 3 e λ: w 0) Cd) (0 C 3 :(0 -H M tn -H o M 4-) -H C G *H tn (0 > 4/ -4 (0 -4 4) 4/

:(0 tn 4-) d) >i-H -r-ι -H 4-) 4-) i-4 O tn O

H a f-4 tn 4-) 4-) »0 dl ι/l O 4) -4 CM(0< 04-)(0:(0 aO (0 a-H G o

d)Q) G I IvO'T C 0) > 4-> -H > Q) a O M

tn >£(N (N 04-IOtnooa3rDCTi4J

•H 3 w E 3 -H I :(fl λ: £ (0 0) -ME d) -P ·(—i 4- H μ :ii 3 μ μ

ao) · — C *C 3 r4 r-4 (0 E "vC

Ό C tn E 0) H > :(0 -H >vn :(0 (0 -H

CO) C 3 on) o m o O -nm 3 -n (0 e H 4 UI

>i4 C"^0 'O O 3 Ω MO H «OH

tn (0 M —- r-» o in r-4 r-4 :i0 G -h ,-4 :(0 o M :(0 - : O tn · -h — 4· o :O (ö tn d) tn tn ίο o· (0 m m e Ό h ’ 4) o ® 4) o —<0 (0 G d) C tn tn EEtnoui4-):(0d)(0 •h M 4 Q) M e -H o :t0 tn 4-) Q) O Ό (P-MMinOMoJitUtnc χ: χ3>ι3Ολ:(0<ι) ·η M > 0) :O 3 3 (0i-4 «4-)C—'(0

3 -H m M -n -H E O ~ >ι·Η £ -H

rH m o -ΗΓΗ35§α£>(οε·Η 3 tn Otn t" atna -H 0) -P tn nj 0) 3 >i-h :co to o) da a aan Ω tn o o ιο u m .h > E4 eh >- < < u u (Ο ή m 20 8 861 5 I — ·' C -H Ο ·Η I—I a tn >1 a+J >1 I id n) I <*> xi H 'T -

ft) (V I <N

c a c I

1¾ -Η -H -H

«am c

-Η -H 4-1 Ή S-4 (0 <0 -H

φ X m in «H O (D -P <0 X2 Λ aj > U -H u o <0 a, a) c^-h a o I m-H 14-1 cn λ; a

(Ο I O I

0 ~ X3 —

4-1 4-1 p -H

1 <0 M

m — X >i I I I >.

Ofl(N O C I CO -H ¢4 —. 4->

£ C4 +1 C

nd cj — a)

I — Λ (N ·' I O

I o « ε — a o +1 a w m -«Hi C U I

m-H

Qj C '4 ' < <0 O I <0 a^T 4-1 a H (i Id P< C CD X! ff| •H x: -H 03 -hoc <o c o ·> >ι Ο Ή o I—I 4-4 co a cr> w o a •Η Ο 4Π <o •H 4-1 I xl ·

>1 I Ή -H O

>,r- I c a e I -h o a «3 O ι-H 4-4 <0 -I-· c >1 ή x:

3 -H >1 3 -H

I—I E a to Ή tr id O I >i I I M ·—1 >i

Q <N Οι I CO

I I I -H

—CO

+ I-H Id j * '—' rH <0 V4

e> >1 a ία α I" >i o x a a I sh -h >- < ί· aO

4-1

CD

4-1 c 0) x: >1 X) 2i 8861 5

Taulukko 2. Fosfonoyhdisteiden suhteelliset tehot antagonisteina hermosolujen NMDA-reseptoreissa ja antikonvulsantteina

Yhdiste NMDA-indusoidun ja synaptisen Antikonvulsantti- ärsytyksen alenema rotan sei- aktiivisuus käytimessä1 (hiiri)2 NKDA Synaptinen AP5 1,0 1,0 0,1 AP7 0,75 0,75 1,0 CPP 6 4 2,5-5,0 ^"Aineiden suhteelliset tehot NMDA-indusoidun mononeuronaali-sen depolarisaation antagonisteina, ja spontaanien ja selkä-juuresta herätetyn etujuuren synaptisen potentiaalin alentajana 4 päivää vanhan rotan selkäytimessä; lääkkeiden upotus-annostelu.

2

Aineiden suhteellinen antikonvulsanttipotentiaali hiirillä, joihin on ruiskutettu 3-merkaptopropionihappoa (3-MP), 100 mg/kg; 3-MP ja fosfonaatit ruiskutettu ihonalaisesti.

Lyhenteet: NMDA = N-metyyli-D-aspartiinihappo AP5 = DL-2-amino-5-fosfonovaleriaanahappo AP7 = DL-2-amino-7-fosfonoheptaanihappo CPP = 3-( ( + )-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-pro-pyyli-l-fosfonihappo (yleinen kaava I, R=R1=R2=R3=R4=R5=R6=R7=H; .... X = -CH2-CH2-CH2-; Y=P03H2)

Claims

22 3861 5 l. Menetelmä piperatsiiniyhdisteen tuottamiseksi, jota voidaan käyttää keskushermostoon vaikuttavana aineena, jolla yhdisteellä on yleinen kaava R4 X-Y 3 1 5 R? '^t'COOR R1 jossa X on C^-Cg-, suoraketjuinen, tyydytetty tai tyydyttämätön hiilivetyryhmä, ryhmä R4 ja ryhmä Y sijaitsevat missä tahansa paikassa tätä ketjua ja jossa yksi tai useampi vety-atomi X:ssä voi olla raskas vedyn isotooppi; R4 on vety tai alkyyli-, alkoksi-, hydroksi-, aryyli-, aryl-oksi-, aryylialkyyli-, aryylialkoksi-, aryylialkyyliamino-tai morfolinoryhmä, jossa aryylitähde on fenyyli tai naftyy-li ja alkyylitähteessä on 1-6 hiiliatomia, ja minkä tahansa mainitun ryhmän alkyyli- tai aryyliosa voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniryhmällä; ja Y on jokin seuraavista: 0 11 6 ' -P-OR6 Ha I 7 OR7 tai 0 II 6 -S-OR6 Hb o tai 0 II e -S-OR6 Ile 23 8 8 61 5 tai O 11 6 -C-OR6 Ild tai O 11 6 -B-OR6 Ile II O jossa R6 ja R7, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja ovat vety, alkyyli-, aryyli- tai aryylialkyyliryhmä, jossa aryylitähde on fenyyli tai naftyyli, alkyylitähteessä on 1-6 hiiliatomia, ja aryyli- tai alkyyliosa missä tahansa mainitussa ryhmässä voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniryhmällä, tai Y on fenoli, urasiili, hydanto-iini, barbituurihappo, isoksatsoli- tai oksadiatsolidiini-dionitähde, tai R4-X-Y on ryhmä -CO-R®, jossa R® on tyydytetty tai tyydyttämätön alifaattinen hiilivetyryhmä, joka sisältää 0-6 hiili-atomia tai fenyyli- tai naftyyliryhmä, joka hiilivety-, fenyyli- tai naftyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu halogeeni-, karboksi-, hydroksi- tai C^-Cg-alkoksiryhmistä, jossa aryylitähde on fenyyli tai naftyyli ja alkyylitähteessä on 1-6 hiiliatomia; R on vety tai alkyyli-, aryyli- tai aryylialkyyliryhmä; ja minkä tahansa mainitun ryhmän aryyli- tai alkyyliosa voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniryhmällä; R1 on vety; R2 ja R3 ovat kumpikin vety; R5 on vety tai karboksi- tai alkyloksikarbonyyliryhmä, jossa alkyylitähteessä on 1-6 hiiliatomia; tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan tuottamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää piperatsiini-2-karboksyyli-hapon tai -esterin, jolla on kaava III: 24 3861 5 'x( R2' rOOR R1 reagoimisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV R4 Z - X - Y IV joissa kaavoissa R, R1, R2, R3, R4, R5 ja Y ovat kuten on edellä määritelty ja Z esittää reaktiivista ryhmää.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen tuottamiseksi, jossa X on tyydytetty hiilivetyryhmä, tunnettu siitä, että tämä menetelmä käsittää (a) piperatsiini-2-karboksyylihapon tai -esterin, jolla on kaava III: H R3 R5 xc R2 COOR R1 reagoimisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV R4 Z - X - Y IV joissa kaavoissa R, R1, R2, R3, R4, R5 ja Y ovat kuten on määritelty edellä ja jossa X on tyydyttämätön hiilivetyryhmä ja Z esittää reaktiivista ryhmää ja (b) jälkeenpäin vaiheen (a) tuotteen katalyyttisesti pelkistämisen.

25 S >3 61 5
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on reaktiivinen halogeeni- tai p-tosyyli-ryhmä.
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on tuotetussa yhdisteessä C^-C^-hiilivetyryhmä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on C3-suoraketjuinen, tyydytetty tai tyydyttämätön hiilivetyryhmä.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on monotyydyttämätön.
7. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on fosforihappo tai sen esteri.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R, R1, R2, R3 ja R4 ovat kaikki vetyjä ja R5 on vety tai COOH.
9. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tyydyttämätön sidos X:ssä sijaitsee kahden hiili-atomin välissä, jotka ovat kauimpana piperatsiinirenkaasta.
10. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on fosfonihappoesteriryhmä ja fosfonihappoesteriryhmä yhdisteessä I hydrolysoidaan vastaavaksi fosfonihapoksi.
11. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuotetaan 3-((±)-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-pro-pyyli-n-fosfonihappoa.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuotetaan 3-((±)-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-prop-1-enyyli-1- fosfonihapon etyyliesteriä. 26 8 8 61 5