FI87356B - Foerfarande foer framstaellning av nya xantinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya xantinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI87356B FI87356B FI873704A FI873704A FI87356B FI 87356 B FI87356 B FI 87356B FI 873704 A FI873704 A FI 873704A FI 873704 A FI873704 A FI 873704A FI 87356 B FI87356 B FI 87356B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- treatment
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 34
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 19
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 13
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 13
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 12
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 11
- -1 N, N-dimethylcarbamoylmethyl Chemical group 0.000 description 10
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 9
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 9
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 9
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 7
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 7
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 5
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 4
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 4
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 2
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVZVUXBFNRPOAY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC=C(C(N)CO)C=C1OC JVZVUXBFNRPOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- HGKPGBJNNATDRR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=C(Cl)N2C HGKPGBJNNATDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000025480 CHILD syndrome Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014958 Eosinophilic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010068957 Eosinophilic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010059284 Epidermal necrosis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007924 IgA Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000028603 Interstitial lung disease specific to childhood Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009324 Loeffler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- 206010039915 Selective IgA immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046752 Urticaria Pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002444 effect on eosinophils Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 201000010048 endomyocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000005298 gastrointestinal allergy Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000013397 idiopathic acute eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000007156 immunoglobulin alpha deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030179 maculopapular cutaneous mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000014055 occupational lung disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 208000029138 selective IgA deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
! 8 7 5 b 6
MENETELMÄ UUSIEN KSANTIINIJOHDANNAISIEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV NYA XANTINDERIVAT
Esillä oleva keksintö koskee terapeuttisesti 5 käyttökelpoisia uusia ksantiinijohdannaisia sekä menetelmiä niiden valmistamiseksi.
Patenttijulkaisussa AT 361 944 on kuvattu rakenteeltaan esillä olevan kesinnön mukaisille yhdisteille läheisiä, mutta näistä kuitenkin oleellisesti 10 poikkeavia teofylliinijohdannaisia. Ko. julkaisun mukaiset teofylliinijohdannaiset esitetään käytettäväksi välituotteina toisten johdannaisten valmistuksessa, joista puuttuu keksinnön mukaisille yhdisteille oleellinen substituoitu bentsyyliamiinijohdannainen ja joita 15 on ehdotettu käytettäväksi sydän-verisuonilääkkeinä. Julkaisun teofilliinivälituotteille ei ole esitetty minkäänlaista farmaseuttista käyttöä.
Aikaisemmin tunnettuihin läheisiin yhdisteisiin nähden esillä olevan keksinnön mukaisten uusien 20 yhdisteiden on yllättäen havaittu omaavan arvokasta farmaseuttista aktiivisuutta, so. keuhkoputkia laajentavaa ja antiastmaattista aktiivisuutta.
Erityisesti keksintö tuo esiin uuden kaavan I mukaisen yhdisteen 25 ' 0 R2 αΗ3-Ν-\^\ i3 /"Λ I Jk /NH'' v_/Rs 30 R4 *-f : I ' och3
Rl jossa R3 on C14alkyyli, C3_4alkenyyli tai (C>5sykloalkyyli)-35 metyyli, R2 on C3 4alkyyli, [hydroksi- tai (C14alkoksi)-substituoitu C13alkyyli]-metyyli, (C35sykloalkyyli)-metyyli tai 2 87556 ryhmä, jolla on kaava A 5 CH2- I CH - CH2 - (A) ch2- 10 jossa X on -CH - tai -O-, R3 ja R4 ovat kumpikin vety, hydroksimetyyli , metok-simetyyli tai N,N-dimetyylikarbamoyylimetyyli, 15 R5 on hydroksi tai metoksi, tai sen fysiologisesti-hydrolysoitavan ja hyväksyttävän esterin.
Alkyyli- ja alkenyyliryhmät Rx:nä sekä (hydroksi- ja alkoksi alkyyli) -metyyliryhmien, alkoksi ja/tai 20 alkyyliyksiköt R2:na voivat olla haarautuneita tai suoria ketjuja. [Hydroksi-ja alkoksisubstioitu alkyyli ]-metyyliryhmät R2:na voivat olla mono-, di- tai po-lysubstituoituja. Ne ovat edullisesti monosubstituoitu-ja. Ensisijaisia [hydroksi-ja alkoksisubstituoituja 25 alkyyli]-metyyliryhmiä R2:na ovat tällöin (C^hydrok-sialkyyli)-metyyli ja (C1~4alkoksi -C1-Jalkyyli) -metyyli .
Kun Rx on alkenyyli, sen kaksoissidos sijaitsee edullisesti kahden hiiliatomin päässä typpiatomista, johon se on liittynyt. Kun R3 on sykloalkyylimetyyli, se 30 on sopivasti syklopropyylimetyyli.
Kun R2 on kaavan A mukainen ryhmä, se on tetra-hydrofuran-2-yyli-metyyli tai 1,3-dioksolan-2-yyli-me-tyyli.
Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria tai 35 bromia, erityisesti fluoria tai klooria ja aivan erityisesti fluoria.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä R: on sopivasti 3 87336 metyyli. Seuraavat merkitykset substituenteille R2 - R5 ovat ensisijaisia, yksittäisesti, kollektiivisesti tai minätahansa yhdistelmänä tai alayhdistelmänä:
1. R2 on C: 4alkyyli, (C. 3hydroksialkyyli)-metyyli, (C
5 4alkoksi-Cl3alkyyli)-metyyli, (C35sykloalkyyli)-me tyyli tai kaavan A mukainen ryhmä. Kun R2 on (C hydroksialkyyli)-metyyli, se on edullisesti 2-hyd-roksietyyli. Kun R2 on (C14alkoksi-C13alkyyli)-metyyli, se on ensisijaisesti 2-(C alkoksi)-etyyli, 10 esim. 2-metoksietyyli.
2. R3 on vety ja R4 on vety, hydroksimetyyli, metoksimetyyli tai N,N-dimetyylikarbamoyylioksimetyyli, erityisesti hyd-roksimetyyli tai metoksimetyyli.
15 3. R5 on metoksi.
Eräässä sen sovellutuksessa esillä oleva keksintö tuo esiin kaavan I mukaisen yhdisteen, kuten on kuvattu yllä, jossa R3 on C14alkyyli, C34alkenyyli tai syklopropyylimetyyli, 20 R2 on C alkyyli, [hydroksi- tai (C34alkoksi)-substitu-oitu C alkyyli]-metyyli tai kaavan A mukainen ryhmä, kuten on määritelty yllä, -C(R3)R4- on -CH2~, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2OCH3) , -C(CH2OH)2- tai -C(CH2OCH3)2-, ja R5 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, tai sen fysiologi-25 sesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin. Termillä "fysiologisesti hydrolysoituva ja hyväksyttävä esteri" tarkoitetaan esteriä, joka hydrolysoituu fysiologisissa olosuhteissa tuottaen happoa, joka on itse fysiologisesti hyväksyttävä, so. joka ei omaa mitään ei-toi-30 voittuja sivuvaikutuksia halutulla annostasolla. Tällaisia estereitä voidaan johtaa esim. asyloimalla vapaita hydroksiryhmiä substituenteissa R2, R3 ja R4. Sopiviin estereihin kuuluu esim. mono- ja dikarboksyy-lihappojen esterit, joissa on 2 - 4 hiiliatomia, esim. 35 kaavan I mukaiset esterit, joissa R2 on asetoksietyyli ja/tai R4 on asetoksimetyyli, kuten on esimerkkien 12, . - : 13 ja 16 mukaisissa yhdisteissä alla.
4 8 7o b 6
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden esterit, joissa R3 ja R4 ovat erilaisia, esiintyvät sekä S- että R-isomeerisessa muodossa. Samalla tavoin kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden esterit, joisa R3 ja/tai R2 5 sisältävät yhden tai useampia asymmetrisiä hiiliatomeja, osoittavat optista isomeriaa. Esillä oleva keksintö on ymmärrettävä siten, että se sisältää sekä yksittäiset isomeeriset muodot että niiden seokset, esim. ra-seemiset ja diastereomeeriset seokset, ellei toisin ole 10 mainittu.
Silloin, kun keksinnön mukaiset yhdisteet esiintyvät isomeerisessa muodossa, kuten yllä on sanottu, yksittäisiä isomeerejä voidaan saada konventionaaliseen tapaan, esim. käyttäen optisesti aktiivisia 15 lähtöaineita, esim. kuten on kuvattu alla esimerkeissä 22 - 25, tai erottamalla alunperin saatuja seoksia, esim. raseemisia seoksia. Mitä tulee keksinnön mukaiseen käyttöön, kaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa -C(R3)R4- on -CH(CH20H)-, -CH(CH2OCH)3- tai -CH[CH20-C0-20 N(CH3)2]- ja sen estereiden, erityisesti yhdisteiden ja estereiden, joissa ryhmällä -C(R3)R4~ on R-muoto, R-iso-meerit puhtaassa tai olennaisesti puhtaassa muodossa tai seokset, esim. raseemiset seokset, joissa on R-iso-meeri, ovat ensisijaisia.
25 Näin ollen esillä oleva keksintö tuo esiin kaavan I mukaisen yhdisteen, kuten yllä on kuvattu, jossa R3, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja -C(R3)R4- on (R) -CH(CH20H)-, (R) -CH(CH2OCH3)- tai (R) -CH[CH20-C0-N(CH3)2]-, tai sen fysiologisesti hydrolysoi-30 tuvan ja hyväksyttävän esterin.
Edellä manitun lisäksi keksintö tuo esiin menetelmän kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden estereiden, kuten on määritelty yllä, valmistamiseksi, jossa menetelmässä: 35 a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa on vaapaa hydroksiryhmä, sen hydroksi-suojatun johdannaisen suojaus poistetaan; 5 8 7bb 6 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan II mukainen yhdiste, 0 R2 5 CH3^ 1 I /1 (II)
Rl 10 jossa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä ja Z on lohkeava ryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 15 ;>-i3-r)-Rs on R4 ' \ 20 0CK3 jossa R3 - R5 tarkoittavat samaa kuin yllä, jolloin mikä 25 tahansa kaavassa II tai III oleva hydroksiryhmä voi olla vapaassa tai suojatussa muodossa ja, tarvittaessa, toteuttaen prosessivaihe a), c) kaavan I mukaisen yhdisteen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin saamiseksi esteröi- 30 dään kaavan I mukainen yhdiste, jossa on vapaa hydroksiryhmä, jokaisen läsnä olevan hydroksiryhmän, jota ei ole tarkoitus esteröidä, ollessa tarvittaessa suojatussa muodossa, käyttäen sopivaa happoa tai sen johdannaista, ja tarvittaessa, toteutetaan prosessivaihe a); 35 ja, tarvittaessa d) erotetaan optisesti aktiiviset isomeerit vaiheiden a), b) tai c) mukaan saaduista isomeeriseoksista.
6 8 7 o b 6
Prosessivaihe a) voidaan toteuttaa hydrok-sisuojaryhmien poistolle alalla tunnettuun tapaan, esim. bentsyyli-suojattujen hydroksiryhmien suojauksen poistamiseksi lohkaistaan eetteri esim. pelkistämällä 5 Pd/hiili-katalyytin ollessa läsnä.
Yllä mainittu prosessivaihe b) voidaan suorittaa sinänsä alalla tunnettuun tapaan, esim. saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa lämpötilassa noin 20 - 180 °C 10 inertin liuottimen tai laimennusaineen läsnäollessa, sopivasti happoa sitovan aineen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa. Sopivasti lohkeaviin ryhmiin Z kuuluu esim. halogeeniatomit, erityisesti kloori- tai bromi-atomit .
15 Prosessivaihe c) on myös tavanomainen, ja se voidaan toteuttaa esim. esteröimällä käyttäen sopivaa happohalidia tai happoanhydridiä, sopivasti happoa sitovan aineen, kuten pyridiinin läsnäollessa, esim. 20 - 100 °C lämpötilassa.
20 Silloin, kun sellaisia hydroksiryhmiä on läsnä kaavojen I, II ja III mukaisissa lähtöaineissa, jotka saattaisivat muutoin aiheuttaa ei-toivotun sivureaktion, nämä voivat olla suojatussa muodossa. Sopivia hyd-roksia suojaavia ryhmiä ovat mitkä tahansa tunnetut ja 25 yleisesti alalla käytetyt ryhmät, esim. bentsyyli.
Tällaiset suojaryhmät poistetaan sitten pääreaktion toteutuksen jälkeen prosessivaiheen a) mukaisesti.
Optisesti aktiivisten lähtöaineiden käyttö prosesseivaiheita a) - c) varten johtaa suoraan op-30 tisesti aktiivisiin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin tai niiden estereihin. Vaihtoehtoisesti yksittäisiä optisesti aktiivisia isomeerejä voidaan ottaa talteen alunperin saaduista seoksista, esim. niiden raseemisista tai diastereomeerisista seoksista, prosessivaiheen d) 35 mukaisesti ja käyttäen alalla sinänsä tunnettua tek niikkaa.
Kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet tun- η 87556 netaan, tai niitä voidaan valmistaa analogisesti tunnetun tekniikan kanssa, esim. kaavan II mukaisen yhdisteiden kyseessä ollessa teofylliinin tai sen analogin, jossa substituentti 4-asemassa on muu kuin metyyli, 7-N 5 alkyloinnilla halutun ryhmän R2 viemiseksi.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu havainnollistamaan keksinnön mukaisia menetelmiä.
Esimerkki 1: 8-[a-hydroksimetyyli-(3,4-dimetoksi-bentsyyliamino)]-10 kofeiini [kaava I: Rx = R2 = CH3; R3 = H; R4 = HOCH2-; R5 = ch3o-].
5 g 8-kloorikofeiinia ja 5.6 g ct-hydroksime-tyyli-3,4-dimetoksibentsyyliamiinia liuotetaan 8 ml trietyyliamiinin kanssa 200 ml etanoliin. Reaktioseosta 15 kuumennetaan öljyhauteella lämpötilassa 170 °C sekoittaen autoklaavissa 76 h ajan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään etanolista. Puhdas otsikon mukainen tuote saadaan lisäpesusta vedellä: sp. = 217 - 218 °C.
Seuraavat kaavan Ia mukaiset yhdisteet voidaan 20 saada analogisesti: 0 R2
CH3 ^ N
NN R4 0CH3 8 H7ö[j6
Esim. Rj R2 R4 R5 sp. (*C) 2 CH3- CH3- H CH30- 237-239 3 CH3- CH30-(CH2)2~ H CH30- 147-149 4 CH2=CH-CH2- CH30-(CH2)2- H CH30- 116-117 5 CH2=CH-CH2- HO-(CH2)2- H CH30- 163-164 6 CH3- CH30-(CH2)2- H CH3O- 154-154.5 7 CH3- CH30-(CH2)2- HO-CH2- CH30- 139-140 8 CH3- HO-(CH2)2- H0-CH2- CH30- 192-193 9 CH3- HO-(CH2)2- H CH3O- 174-175 10 ^>-CH2- CH30-(CH2)2- H CH30- 130-131 11 CH3- CH30-(CH2)2- CH30-CH2- CH30- 106-109 :'/ 12 CH3- CH30-(CH2)2- CH3-C0-0-CH2- CH30- 140.5-141 - : 13 CH2=CH-CH2- ^CH2- CH3-C0-0-CH2- CH30- 113-114 14 CH2=CH-CH2- VcH2- h CH30- 126-128 _____0X______ 15 CH3- °>CH2- H CH30- 200-201 -0_______ 16 CH3- α!3-ι:0-0-((ΊΙ2)2- H CH30- 162.5-163 9 8 7 θ ν; 6
Esim. R]_ R2 ^4 SP‘ ( ^ 17 r>CH2- [~*>CH2- H ' CH3°- 139·5-141 18 CH2=CH-CH2- I °>CH2- H0CH2- CH3O- 113-115 u—o 19 CH3- HO- (CH2 )2- CH30-CH2- CH30- 1 47-1 49 20 CH3- £>CH2- HOCH2- CH30- (1) 21 CH3- CH30-(CH2)2- (CH3)2N-C0-0-CH2- CH30 (2) 15 Esimerkkien 12, 13 ja 16 mukaiset yhdisteet yllä on valmistettu asetyloimalla esimerkkien 7, 18 ja vast. 9 mukaiset yhdisteet käyttäen etikkahappoanhyd-ridiä. Reaktio toteutetaan tunnettuun tapaan pyridiinin ja CH2C12 ollessa läsnä liuottimena lämpötilassa n. 20 20 °C.
Esimerkin 19 mukainen yhdiste valmistetaan debentsyloimalla vastaava yhdiste, jossa R2 on O-bent-syyli suojatussa muodossa, tämä on puolestaan valmistettu analogisesti esmerkin 1 kanssa käyttäen 7-bent- 25 syylioksi-etyyli-bromiteofylliiniä 8-kloorikofeiinin sijasta. Debentsylointi toteutaan hydraamalla, latm, 20 °C etanolissa käyttäen katalyyttinä 10 % Pd/C.
(1) sp. R-isomeeri = 165-166 °C, [a]“0 = +30° (c = 1.1, CH3OH) .
; 30 (2) sp. R-isomeeri = 54-56 °C, [a]*° = +23° (c = 1.1, CH2C12).
Esimerkin 20 R-isomeerituote saadaan käyttäen R-(a-hydroksimetyyli-3,4-dimetoksibentsyyli)amiinia lähtöaineena, jota on kuvattu alla esimerkissä 22.
35 Esimerkin 21 R-isomeerituote saadaan esimerkin 22 tuotteesta, jota on kuvattu alla, reaktiolla dimetyylikar-bonyylikloridin kanssa dioksaaniliuottimessa natriumhy- ίο 8 7öS 6 dridin läsnäollessa lämpötilassa n. 20 °C.
Seuraavat kaavan Ib mukaiset yhdisteet valmistetaan analogisesti esimerkin 1 kanssa, esimerkkien 22 ja 23 mukaiset yhdisteet käyttäen mainittuja optisesti 5 aktiivisia lähtöaineita, esimerkkien 24 ja 25 mukaiset yhdisteet yllä kuvattujen esimerkkien 22 ja 23 mukaisten yhdisteiden faasinsiirtoalkyloinnilla.
0 (CH2)2-0-CH3 " /—\ 1 och3 ch3 15
Konfiguraa·
Esim. R4 tie sp. CC) [a]^0(c = »CH2CI2) * — 22 HOCH2- R 129-130 + 15.3 (1) .:. 23 H0CH2- S 129-130 - 16.0 (1 ---- ---------------- -------- --- - -------------- 25 24 CH3O-CH2- R 104-105 + 55.7 (1.05) 25 CH3O-CH2- S 104-105 -56.5(1.01) Γ'· _____ Lähtöaineet esimerkkejä 22 ja 23 varten: . . 30 8-bromi-(2-metoksietyyli)-teofylliini: 22. R-(a-hydroksimetyyli-3,4-dimetoksibentsyyli)amiinin kanssa, 23. S-(α-hydroksimetyy 1 i-3,4-dimetoksibentsyy 1 i)amiinin kanssa.
35 Esimerkkien 24 ja 25 mukaisten yhdisteiden valmistus: 5 g NaOH liuotetaan 10 ml veteen, ja siihen il 8 7 o L 6 lisätään vallitsevassa lämpötilassa 0.7 ml bentsyyli-trimetyyliammoniumhydorksidia. 1.1 g esimerkin 22 tai 23 tuotetta liuotetaan 15 ml dikloorimetaaniin toisen faasin saamiseksi. Kahta faasia sekoitetaan voimakkaas-5 ti, ja 1 ml dimetyylisulfaattia lisätään tipoittain 8 h aikana. Sekoitusta jatketaan 20 h ajan, saatu seos laimennetaan dikloorimetaanilla, erotetaan ja orgaanista faasia uutetaan laimealla viinihapolla, pestään vedellä ja kuivataan Na2S04:lla. Saatu tuote puhdistetaan 10 sitten kromatografisesti käyttäen silikageeliä etyyliasetaatti/ 1 % metanolin ollessa eluenttina.
Keksinnön mukaisesti esimerkkien 22 ja 24, yllä, mukaiset isomeerit ovat ensisijaisia esimerkkien 23 ja vast. 25 mukaisiin isomeereihin nähden, koska 15 niillä on korkeampi aktiivisuustaso, kuten on osoitettu alla kuvatuissa eläinkokeissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden esterit, kuten alla on kuvattu, omaavat keuhkoputkia laajentavaa (bronchodilator) ja astmaa ehkäisevää aktiivisuutta, 20 kuten voidaan osoittaa tavanomaisin koemallein, esim. seuraavasti:
Esimerkki A;Keuhkoputkia laajentava aktiivisuus 1. Keuhkospasmolyyttinen (keuhkoja kouristava) aktiivisuus in vitro 25 1.1. Eristetty marsun henkitorvi:
Henkitorvi poistetaan juuri tapetuilta marsuilta ja paloitellaan poikittaistasossa saaden n. 2 mm kudosrenkaita. Yksittäiset renkaat asetetaan pystysuunnassa ruostumattomasta teräksestä valmistettujen alus-30 tojen päälle, joista yksi on kiinnitetty elinhauteen alustan päälle toisen ollessa kiinnitetty vetoanturiin. Renkaita huuhdellaan modifoiduilla Tyrode-liuoksella lämpötilassa 37 °C ja niihin johdetaan 02/C02 kaasua (95:5, v/v). Tällä tavoin valmistetut renkaat, esijän-35 nitettynä 1 g, muodostavat spontaanin jännityksen ja, tasapainottumisen jälkeen, relaksoituvat lisättäessä spasmolyyttisiä lääkkeitä. Jännitystä voidaan lisätä 12 8 7 ot) 6 lisäämällä karbakolia (10'6M) tai histamiinia (10~4M). Kouristusaktiivisuuden varmistamiseksi koeaineet liuotetaan fysiologiseen suolaliuokseen ja lisätään enenevin määrin elinhauteeseen 5 min aikavälein kumulatiivi-5 sen konsentraatio-teho-käyrän muodostamiseksi.
Yllä mainitussa koemallissa keksinnön mukaiset yhdisteet ja esterit aiheuttavat konsentraatiosta riippuen relaksaation marsun henkitorvirengasvalmisteissa supistavaan aineeseen katsomatta konsentraation noin 5 10 x 10~7 - 10’5M perus jännityksen suhteen, noin 1,5 x 10'5 -10’4M karbakolin läsnäollessa ja noin 10~7 - 10"5 histamiinin läsnäollessa.
1.2. Eristetty ihmisen keuhkoputki
Keuhkoputken renkaita (n. 2 mm leveitä) leika-15 taan palasiksi ihmisen keuhkosta, jotka on leikattu potilailta, joilla on keuhkosyöpä mutta jotka ovat pääasiassa vapaat sairaudesta. Aktiivisuus määritetään käyttäen esimerkin A.1.1 menetelmää.
Yllä kuvatussa koemallissa keksinnön mukaiset 20 yhdisteet ja esterit aiheuttavat ihmisen keuhkorengas-valmisteiden supistuksesta riippuvan relaksaation su-pisttavaan aineeseen katsomatta annoksina noin 10 6 -10'4M.
2. Keuhkoputkia laajentava aktiivisuus in vivo '*- 25 2.1. Keuhkospasmin esto:
Marsut nukutetaan pentobarbitaalilla (30 mg/kg i.p.) ja fenobarbitaalilla (100 mg/kg i.p.) ja niiden hengitys hoidetaan henkitorveen sijoitetun kanyylin kautta (10 ml/kg, 1Hz). Hengitystä tarkkaillaan paine-30 muuntimen avulla, joka mittaa ilmavirtausta (Konzett-Rossler-menetelmä), tai Fleisch-virtausmuuuntimella, sisäänhengityskierrossa. Kun virtausta mitataan, samanaikaiset painemuutokset havainnoidaan suoraan rintakehän sisäisen trokaarin avulla, joka mahdollistaa paine-35 eron osoittamisen henkitorveen nähden. Näistä tiedoista lasketaan vastus ja mukautuminen jokaisessa sisäänhen-gityksessä.
13 8 7 οί> 6
Suonensisäinen injektio bombesiinia (n. 500 μm/kg) boluksena aiheutti lisääntyneen ilmatiehytvas-tuksen, jota pidettiin yllä useiden minuuttien ajan. Koeaineen teho vastuksen vastavaikutuksena annosteltuna 5 i.v. bombesiinin aiheuttaman keuhkospasmin aikana toimii tehokkuusmittana estettäessä aiheutettu keuhkospas-mi.
Yllä kuvatussa koemallissa keksinnön mukaiset yhdisteet ja esterit poistavat annoksesta riippuen 10 keuhkospasmia kerta-annoksina noin 0.01 -1.0 mg/kg i.v.
2.2 Keuhkojen supistumisen esto pulmonaarisen annon jälkeen:
Tajuissaan olevia marsuja käytettiin koe-eläi-15 minä ja niille annettiin hengityksen mukana koeainetta tai plaseboa (kantaja) 10 min ennen 0.3 % asetyyliko-liinisumua. Koeaine annosteltiin sumuna, joka muodostettiin aerosolivalmisteista, konsentraationa 1 - 0.001 mg/ml. Aikaviipymä ennen kollapsia käsitellyissä ryh-20 missä verrattuina plaseboryhmiin katsotaan keuhkoputkia laajentavan tehon mitaksi.
Yllä mainitussa koemallissa havaittava suoja keuhkospasmia varten on ilmeinen käytettäessä keksinnön mukaisia yhdisteitä ja estereitä, kun niitä johdetaan : ·· 25 sisään hengityskammioon 1 ml yllä mainittuina konsent- ‘ raatioina.
Esimerkki B: Ilmatiehyeiden hyperreaktiviteetln supres-• ‘; sio (tukahduttaminen) 1. Herkistetyt eläimet 30 Marsuja nukutettiin ja ilmatiehyeiden vastus ja mukautuminen rekisteröitiin, kuten on esitetty yllä esimerkin A.2.1 yhteydessä. Suonensisäisiä histamiini-ruiskeita (1 - 1.8 μς/kg) käytettiin ilmatiehyeiden herkistymisen määrittämiseksi. Allerginen reaktio saa-.. 35 tiin aikaan injektoimalla i.v. esimuodostettuja immuu- nikomplekseja (härän γ-globuliini/anti-härän γ-globu-liini), käyttäen annosta, joka on tuskin riittävä ai- 14 87356 kaansaamaan keuhkospasmia ensimmäisellä injektiolla. Tämä annos immuunikomplekseja toistettiin säännöllisin (10 min) aikavälein. Immunokompleksien viimeisen annoksen jälkeen annos - vaikutussuhde histamiinille määri-5 teltiin uudelleen. Tällä tavoin käsitellyistä eläimistä havainnoitiin yhtenäisesti ilmatiehyeiden hyperreaktii-visuus.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ennakkoon annetulla annolla annoksina n. 0.03 - n. 3.0 mg/kg i.v. 10 havaittiin indusoidun ilmatiehytvastuksen supressio verrattuna käsittelemättömiin vertailunäytteisiin.
2. PAF-käsitellyt eläimet
Marsuja nukutettiin ja ne valmistettiin yllä esimerkissä A.2.1. kuvatun mukaisesti keuhkotoiminnan 15 rekisteröimiseksi. Suonensisäinen histamiiniruiske aiheutti hengitystiehyeiden herkistymisen spasmogee-neille (kouristuksia aiheuttavat aineet). Seuraava PAF infuusio (verihiutaleita aktivoivatekijä) yli 1 h ajan (kokonaisannos = 600 ng/kg), toistettu histamiiniruiske 20 paljastaa ilmatiehyeiden hyperreaktiivisuuden kehittymisen, joka voidaan ilmaista sopivasti yhdistettynä erona vaste- amplitudin välillä ennen ja jälkeen PAF-annostuksen.
Annosteltaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä 25 ja estereitä infuusioina PAF-altistuksen aikana annoksina noin 0.1 - 20 mg/kg i.v., havaittiin ilmatiehyeiden hyperreaktiivisuuden supressio.
Esimerkki C: Vaikutus eosinofiiliakkumulaatloon 30 Koeaineen vaikutus määritetään helposti mit taamalla vaikutusta PAF-indusoituun eosinofiiliakkumu-laatioon marsun vatsaontelossa in vivo. Marsuissa on olennainen (40 %:iin asti) pysyvä populaatio eosinofii-leja vatsaontelossa ja eosinofiiliakkumulaatio vatsaon-35 telossa suhteessa vertailueläimiin n. 24 - 48 h PAF-injektion i.p. jälkeen annoksina n. 10 pg/kg mahdollistaen koeaineen vaikutuksen näkymisen eosinofiiliakkumu- is 8 7οϋ6 laatiossa.
Eosinofiiliakkumulaation aikaansaamiseksi koe-eläimet saavat 10 pg/kg PAF i.p. 2 p ennen niiden tappamista. Sivelynäytteet vatsaontelosta valmistetaan 5 käyttäen Leishmanin värjäystä 95 % metanolilla kiinnityksen jälkeen. Ainakin 500 valkosolua eritellään jokaista arviota varten. Koeaine annostellaan s.c. mini-pumpulla 4 p ennen koe-eläinten tappamista.
Annosteltaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä 10 ja estereitä yllä mainitussa koemallissa annosnopeuksin n. 0.1 - 10.0 mg/kg/p s.c. useana päivänä ennen koe-eläinten tappamista ja käyttäen ei-PAF-käsiteltyjä eläimiä, voidaan havaita pysyvän eosinofiilisen populaation väheneminen verrattuna käsittelemättömiin ver-15 tailunäytteisiin.
Tarkasteltaessa keksinnön mukaisten yhdisteiden ja estereiden keuhkospasmolyyttistä aktiivisuutta, joka on todettu esimerkissä A yllä, keksinnön mukaiset yhdisteet ja esterit voidaan todeta käyttökelpoisiksi 20 keuhkoputkien laajentajina hoidettaessa esim. obstruktiivisen tai inflammatorisen (tulehdusperäisen) ilma-tiehytsairauden oireita, esim. astmaa, pölykeuhkoa tai keuhkoputkentulehdusta. Tarkasteltaessa niiden aktiivisuutta todetaan a) inhiboiva akuutti vaste yliherkissä 25 yksilöissä allergeenin tai muun tekijän laukaisemalle yliherkkyysreaktiolle (esim. PAF aiheuttaman hyperreak-tiviteetin ja ilmatiehyeiden tukkeutumisen jälkeen), b) kohdan a) mukaisesta altistumisesta aiheutuvaa ilma-tiehyeiden hyperreaktiviteettia suppressoiva vaikutus, 30 ja c) vähentävä vaikutus ilmatiehyeiden perus- tai ·.. meneillään olevaan hyperreaktiviteettiin, kuten on osoitettu esimerkissä B yllä kuvatuin koe-esimerkein, ja siten keksinnön mukaiset yhdisteet ja esterit ovat käyttökelpoisia obstruktiivisen tai inflammatorisen 35 ilmatiehytsairauden profylaktisessa (ennaltaehkäisevä) hoidossa, esim. pölykeuhkon ja erityisesti astman profylaktisessa hoidossa.
ie 8 7 ο ϋ 6 [Kohtien a), b), ja c) paikkansapitävyyden osalta ja niiden profylaktinen käyttökelpoisuus hoidettaessa inflammatorisia ilmatiehytsairauksia kts. esim.: Altounyan, Clin. Allergy (supp.) 1J), 481 - 489 ( 1980); 5 Morley et ai., Lancet ii, 1142 - 1144 ( 1984); Mazzoni et ai., J. Physiol., 365, 107 P ( 1985); Traietti et ai., Respiration, £6, 62 - 63 ( 1984); Taytard et ai., Am. Rev. Respiratory Disease, 134, 983 - 985 (1986), Szezeklik et ai., Thrombosis and Hematosis, 56, 10 283 - 287 ( 1986); Basran et ai., Clin Allergy, 14^, 75 - 79 (1984); Karlsson et ai., Brit. J. Clin. Pharmacol, 27, 371 - 374 (1985); ja Mazzoni et ai., Brit. J. Pharmacol., 86, 57IP (1985)].
Keksinnön mukaisia yhdisteitä ja estereitä 15 voidaan käyttää keuhkoputkia laajentavina aineina poistamaan tai rajoittamaan keuhkoputkien supistumiskoh-tausta seurauksena obstruktiivisesta tai inflammatorisesta hengitystiesairaudesta kuten astmasta (oireiden hoito). Keksinnön mukaisia yhdisteitä ja estereitä 20 voidaan käyttää profylaktisina aineina, jatkuvalla annostelulla muodostamaan ennalta ehkäisevä suoja toistuvaa keuhkoputkien supistumiskohtausta vastaan seurauksena obstruktiivisesta tai inflammatorisesta ilma-tiehytsairaudesta kuten astmasta, tai säätämään, ra-·* *‘ 25 joittamaan tai kääntämään tällaisen sairauden perus tilaa, esim. astman tai astmakohtauksen perussyiden säätämiseksi, rajoittamiseksi tai kääntämiseksi. Sanat • - * "hoito" ja "käsittely", kuten on käytetty koko esillä olevassa kuvauksessa ja vaatimuksissa, on ymmärrettävä 30 siten, että ne sisältävät niin profylaktiset kuin oireelliset muodot, ellei toisin ole todettu.
Edellä esitetyn mukaisesti esillä oleva keksintö tuo myös esiin: I. Menetelmän obstruktiivisen tai inflammatorisen il-35 matiehytsairauden hoitamiseksi yksilössä tarvittaessa, johon menetelmään kuuluu esim. kaavan I mukaisen yhdisteen, kuten on kuvattu edellä, tai sen fysiologisesti /*> i-9 —' 17 <3 / ο ϋ 6 hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin vaikuttavan määrän antaminen yksilölle; la. Menetelmän aiheuttaa keuhkoputkien laajentuminen yksilössä tarvittaessa (esim. yksilössä, jolla on obst- 5 ruktiivinen tai inflammatorinen ilmatiehytsairaus tai ilmatiehytobstruktio, sisältäen kroonisen tai akuutin obstruktion, esim. joka esiintyy esitettyjen sairauksien, häiriöiden ja tilojen yhteydessä), johon menetelmään kuuluu kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen 10 fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän este rin, kuten on kuvattu, keuhkoputkia laajentavasti vaikuttavan määrän antaminen yksilölle, tai lb. Menetelmän obstruktiivisen tai erityisesti inflammatorisen ilmatiehytsairauden profylaktisesti hoitami- 15 seksi (esim. etukäteen estäväksi hoidoksi akuuttia ilmatiehyeiden obstruktiota, esim. keuhkospasmia vastaan, esim. joka ilmenee kuvattujen sairauksien, häiriöiden ja tilojen yhteydessä) yksilössä tarvittaessa, johon menetelmään kuuluu kaavan I mukaisen yhdisteen 20 tai sen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin, kuten edellä on kuvattu, profylaktisesti tehokkaan määrän antaminen yksilölle.
Vaihtoehtoisesti keksintö tuo esiin: II. Kuvatun yhdisteen tai sen fysiologiseti hydro-25 lysoituvan ja hyväksyttävän esterin käytettäväksi farmaseuttisena aineena esim. käytettäväksi obstruktiivisen tai inflammatorisen ilmatiehytsairauden hoidossa, : " esim. käytettäväksi kohdissa I, Ia, Ib kuvatuissa mene- • telmissä.
30 Kohdissa I - Ib yllä kuvattu keksinnön mukai nen menetelmä on käyttökelpoinen erityisesti hoidettaessa minkä tahansa tyyppistä tai mistä tahansa aiheutuvaa astmaa. Se on käyttökelpoinen sekä sisäsyntyisessä että, erityisesti ulkosyntyisessä astmassa. Se on eri-35 tyisen käyttökelpoinen allergisen astman hoidossa, sekä atooppisessa (so. IgE-välitteisessä) että ei-atooppi-sessa, samaten kuin esim. bronkiittisessa astmassa, 8 7ob6 18 tyymisessä astmassa, rasituksen aiheuttamassa astmassa, ammatista johtuvassa astmassa, bakteeri-infektion aiheuttamassa astmassa ja muissa ei-allergisissa astmoissa. Astman käsittelyn ymmärretään myös tarkoittavan yksi-5 löiden hoitoa esim. alle 4 tai 5 vuoden iässä, joissa on hinkuoireita, erityisesti öisin, ja jotka on diag-nostoitu tai diagnostoitavissa "hinkuvina lapsina", eräs potilaskategoria, johon on kiinnitetty huomioita ja joka on nykyään oikeammin todettu alkavaksi tai var-10 haisvaiheiseksi astmaksi. (Tästä erityisestä astmati-lasta on alla käytetty termiä "hinku-lapsisyndrooma").
Sarjassa erityisiä sovellutuksia esillä oleva keksintö tuo täten esille astman hoitamisen, erityisesti allergisen astman (esim. allerginen atooppinen 15 astama), rasituksen aiheuttaman astman ja hinku-lap- sisyndrooman, sisältäen symptomaattisen (oireiden) astman hoidon (esim. astman pahentumisen tai kohtauksen keuhkoputkia laajentavan hoidon) samaten kuin astman profylaktisen hoidon (esim. astman pahentumisen tai 20 kohtauksen profylaktisen hoidon), ja siihen kuuluu kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin antaminen.
Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä, .· ·. kuten on määritelty kohdissa I - Ib, on käyttökelpoinen 25 myös hoidettaessa pölykeuhkoa (inflammatorinen, ylei- . sesti ammatin aihuettama keuhkosairaus, jota seuraa usein ilmatiehytobstruktio, joko krooninen tai akuutti ja aiheutuu toistuvasta pölynhengityksestä), joka on mitä tahansa alkuperää ja josta mainittakoon esim. alu-30 miini-, antrakoosi-, asbesti-, kalkki-, rauta-, kivipö-ly-, tupakkapöly- ja erityisesti pumpulipölykeuhko, sekä ripsikato.
Joukossa erityisiä sovellutuksia esillä oleva keksintö tuo esille pölykeuhkosairauksien, erityisesti 35 pumpulipölykeuhkon, hoidon käsittäen näihin liittyvän ilmatiehytobstruktion oireiden hoidon (esim. akuutin . : tai kroonisen ilmatiehytobstruktion kehkoputkia laajen- 19 87556 tavan hoidon, esim. hengenahdistuksen tai keuhkospas-min), samaten kuin näihin liittyvän ilmatiehytobstruk-tion profylaktisen hoidon (esim. akuutin ilmatiehytob-struktion kuten keuhkospasmin etukäteisen suojaavan 5 hoidon), hoidon käsittäessä kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin käytön tai antamisen.
Kohdassa I tai, erityisesti Ia määritelty keksinnön mukainen menetelmä on käyttökelpoinen myös 10 hoidettaessa keuhkoputkentulehdusta tai, erityisesti, hoidettaessa kroonista tai akuuttia ilmatiehytobstruk-tiota, esim. hengenahdistusta, joka liittyy edelliseen. Tässä suhteessa esillä oleva keksintö on käyttökelpoinen hoidettaessa mitä tahansa tyyppiä tai alkuperää 15 olevaa keuhkoputkentulehdusta, käsittäen esim. akuutin keuhkoputkentulehduksen, arakiidisen keuhkoputkentulehduksen, katarrimaisen keuhkoputkentulehduksen, kroonisen keuhkoputkentulehduksen, supistavan keuhkoputkentulehduksen ptinoidisen keuhkoputkentulehduksen jne.
20 Joukossa erityisiä sovellutuksia esillä oleva keksintö tuo täten esiin, keuhkoputkentulehduksen hoidon tai, erityisesti edelliseen liittyvän ilmatiehyt-:· obstruktion oireiden hoidon (esim. akuutin tai krooni sen ilmatiehytobstruktion, esim. hengenahdistuksen : . 25 keuhkoputkia laajentava hoito) käsittäen kaavan I mu kaisen yhdisteen ja sen fysiologisesti hydrolysoitavan ja hyväksyttävän esterin käytön tai antamisen.
Koskien keksinnön mukaisten yhdisteiden ja estereiden eosinofiilista akkumulaatiota supressoivaa 30 aktiivisuutta, kuten voidaan osoittaa koemalleilla, jotka on esitetty esimerkissä C yllä, esillä oleva keksintö tuo myös esiin: III. Menetelmän eosinofiilisen akkumulaation ja/tai aktivaation supressoimiseksi, esim. taudin hoitamisek-35 si, jolle on ominaista etiologia, johon kuuluu sairaalloinen eosinofiilinen akkumulaatio ja/tai aktivaatio; yksilössä, joka tarvitsee tällaista hoitoa, johon mene- 20 8 7 o b 6 telmään kuuluu kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin tehokkaan määrän antamisen yksilölle; tai vaihtoehtona: IV. Kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti 5 hydrolysoitavan ja hyväksyttävän esterin käytettäväksi kohdassa III määritelyssä menetelmässä.
Kohdassa III yllä määritellyt sairaudet sisältävät, erityisesti hypereosinofiilian ja eosinofiiliaan liittyvät häiriötilat.
10 Hypereosinofiilia on selvä tila tai olotila vaihtelevalla etiologialla, jolle on ominaista krooninen, morbidin eosinofiilin läsnäolo ruumiin kudoksissa yleisesti. Eosinofiiliin liittyvät häiriötilat käsittävät selvän ja laajasti dokumentoidun indikaatioryh-15 män, esiintyen yleensä toistensa yhteydessä, primaarisen taudin tai tilan. [Tarkemman kuvauksen osalta kts. esim.: Schatz et ai., Medical Clinics of North America, 65, (5), 1055 - 1071 (1981) ja Ottesen et ai., "Allergy, Principles and Practice", Toim. E. Middleton, C. 20 Reed ja S. Ellis, 584 - 632, (1987)]. Ryhmään kuuluu eosinofiiliin liittyvät ilmatiehyeiden häiriötilat (käsittäen keuhkokudoksien sairaalloisen eosinofiilisen tiivistymän (infiltation)) samaten kuin muiden elimien ja kudosten häiriötilat, esim. iho, silmä, nenätiehyt, 25 ruoansulatuskanava ja virtsatiehyeet.
Eosinofiiliin liittyvät häiriötilat, joissa esillä oleva keksintö on käyttökelpoinen, sisältävät atopiaan ja atooppisiin reaktioihin yleensä liittyvät tilat (esim. atooppiset tilat, kuten nuha, sidekalvon-30 tulehdus jne., kuten on mainittu alla) samaten kuin ei-atooppiset eosinofiliin liittyvät häiriötilat.
Ilmatiehyeiden häiriötilat, joihin esillä oleva keksintö soveltuu, sisältää hypereosinofliian samaten kuin, esim. eosinofiiliaan liittyvät ilmatiehy-35 eiden häiriötilat johtuen tai liittyen Loffler'n syn-dromaan, eosinofiiliseen keuhkokuumeeseen, loistartun-taan (erityisesti metatsoan) (käsittää trooppisen eo- 2i 87^56 sinofiilian), keuhkopulmonaariseen aspergilloosiin polyarteritis nodosaan (sisältäen Churg-Strauss-syn-drooman) samaten kuin eosinofiiliaan liittyvät häiriötilat vaikuttaen ilmatiehyeisiin ja aiheutuen lääke-5 ainereaktiosta.
Muihin eosinofiiliaan liittyviin häiriötiloihin, joissa esillä oleva keksintö on käyttökelpoinen, kuuluu eosinofiilia johtuen tai liittyen eosinofiili-seen nuha- suolitulehdukseen, Hainer'n syndroomaan, 10 atooppiseen ihottumaan, tai angiodermaan (allerginen, toistuva tai pitkittynyt), suomutautiin, hilseilevään ihottumaan tai punahilseilyyn, urticaria pigemntoosaan tai mastosytoomaan, toksiseen epidermaaliseen kuolioon (lääkeaineisiin liittyvä), rokahtuma ihottumaan, aller-15 giseen nuhaan, hyperplastiseen sivuontelotulehdukseen, interstitiaaliseen munuaistulehdukseen (lääkeaineisiin liittyvä) interstitiaaliseen kystikseen, koleostaat-tiseen sappimyrkytykseen (lääkeaineisiin liittyvä), allergiseen sidekalvontulehdukseen, vernaaliseen side-20 kalvontulehdukseen, eosinofiiliseen kalvontulehdukseen, hypersensitiiviseen monitulehdukseen, vakavaan sydänlihastulehdukseen tai endomyokardiaaliseen fibroosiin, ·;· Wiscott-Aldrich-syndroomaan, selektiiviseen IgA-puutok- seen liittyen atopiaan, eosinofiiliseen leukemiaan ja 25 eosinofiiliseen granuloomaan.
... Kuten on todettu, esillä oleva keksintö koskee pääasiassa hypereosinofiiliaan ja eosinofiiliaan liittyvien häiriötilojen hoitoa sellaisenaan. Kuitenkin, milloin eosinofiiliaan liittyvät häiriötilat liittyvät 30 atopiaan, esim. mihin tahansa atooppisiin sairauksiin tai tiloihin, erityisesti, kuten yllä on todettu, käsittäen ihottuman, nokkosihottuman, angioderman, nuhan, sidekalvotulehduksen ja ruoansulatuskanavan allergioiden atooppiset ja allergiset muodot, niin esillä olevaa 35 keksintöä voidaan samoin käyttää eosinofiiliaan liittyvien tautitilojen hoidossa niihin kuuluvana tai niiden perustana olevana osana. Esillä oleva keksintö tuo 22 8 / C/ \j Ö täten esiin menetelmän atopian, käsittäen jokaisen edellä luetteloidun atooppisen sairauden ja tilan, hoitamiseksi (esim. symptomaattiseksi tai profylaatti-seksi hoitamiseksi) sellaisenaan. Hoidettaessa eo-5 sinofiliaan liittyviä häiriötiloja liittyen ei-atooppi-siin sairauksiin tai tiloihin, keksinnön mukaista yhdistettä ja estereitä annetaan toisaalta tavallisemmin yhdessä muiden lääkeaineiden kanssa häiriötilojen hoitamiseksi, joihin eosinofilia liittyy. Täten hoidet-10 taessa eosinofiiliaa johtuen parasiittisesta infektiosta, käyttö liittyy yleensä toiseen, anti-parasiittiseen lääkehoitoon.
Kun esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ja estereitä käytetään keksinnön mukaisesti eo-15 sinofiiliaan liittyviin ilmatiehyeiden häiriötilojen hoidossa, esim. hypereosinofiilian hoidossa sen vaikuttaessa keuhkoihin tai pulmonaarisen eosinofiiliseen keuhkokuumeeseen liittyvän eosinofiilian hoidossa ja häiriön lisäksi esiintyy ilmatiehyt obstruktio-oireita, 20 niin niitä voidaan käyttää joko oireiden tai profylaktisessa hoidossa, esim. lievittämään tai poistamaan obstruktio tai muodostamaan etukäteen suoja obstruktion ;· uudelleen esiintymistä vastaan. Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään kuitenkin yleisemmin symptomaatti-25 sesti, esim. hypereosinofilian tai eosinofiiliaan liittyvän häiriötilan hoitoon, so. kohdassa III määritellyn menetelmän mukaisesti.
Vielä eräässä joukossa sovellutuksia esillä oleva keksintö tuo täten esiin menetelmän: 30 i) hypereosinofiilian ja eosinofiiliaan liit- tyvien häiriötilojen hoitamiseksi, käsittäen kohdassa III yllä määritellyt hoidot, käsittäen, eosinofiiliaan ·' liittyvien ja ilmatiehyeiden obstruktioon liittyvien häiriötilojen kyseessä ollessa, symptomaattisen ilma-35 tiehyeiden obstruktion hoidon (esim. akuutin tai kroo- : nisen ilmatiehyeiden obstruktion keuhkoputkia laajenta- : ·.: van käsittelyhoidon, esim. hengenahdistuksen tai keuh- 23 87556 kospasmin) ja näihin liittyvän ilmatiehyeiden obstruk-tion profylaktisen hoidon (esim. ilmatiehyeiden obst-ruktion etukäteinen suojaava hoito, esim. keuhkospas-mi), jotka hoidot sisältävät kaavan I mukaisen yhdis-5 teen tai sen fysiologisesti hydrolisoituvan ja hyväksyttävän esterin käytön ja annon; samaten kuin ii) atopian hoitamiseksi, esim. minkä tahansa atooppisen sairauden tai tilan hoitamiseksi johtuen tai liittyen eosinofiiliaan liittyvään häiriötilaan, kuten 10 edellä on mainittu, käsittäen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti hydrolisoituvan ja hyväksyttävän esterin annon.
Yllä mainittuja käyttöjä varten määritelty päivittäisannos suun kautta tapahtuvaa antoa varten, 15 erityisesti obstruktiivisen tai inflammatorisen ilmatiehyeiden sairauksen esim. astman symptomaattista ja/tai profylaktista hoitoa varten, on noin 50-500 mg/p, erityisesti 100-300 mg/p, sopivasti annostus jaettuina 2-4 kerta-annoksiin päivää kohti tai hitaasti 20 vapautuvassa muodossa. Kerta-annosmuodot suun kautta tapahtuvaa antoa varten sisältävät täten noin 12-500, erityisesti noin 25-150 tai 300 mg keksinnön mukaista yhdistettä tai esteriä yhdessä farmaseuttisesti hyväk-syttävän laimennusaineen tai kantajan kanssa.
25 Keksinnön mukaisia yhdisteitä ja estereitä voidaan annostella samalla tapaa kuin tunnettuja standardeja, esim. teofylliiniä, käytettäväksi määritel-\ . lyissä tarkoituksissa, esim. suun kautta annettavassa annosmuodossa, esim. tabletteina tai kapseleina. Niillä 30 on vähän sivuvaikutuksia, kuten psykostimulaatiota, verrattuna muihin kliinisesti käytettyihin ksantiini-keuhko-putki- ja laajentaviin lääkeaineisiin, esim.
: teofylliiniin tai aminofylliiniin.
• ’ Edellä esitetyn mukaisesti esillä oleva kek- 35 sintö tuo esille myös: farmaseuttisen ainekokoomuksen, joka sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hydroliysoituvaa ja hyväksyttävää este- 24 87356 riä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennusai-neen tai kantajan kanssa.
i:
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 5
0 R2 XX.> i-Q,s ,n | '0CH3 Rl jossa
15 Rx on C1.4-alkyyli/ C34-alkenyyli tai (C3 5-sykloalkyyli)-metyyli, R2 on C14alkyyli, [hydroksi- tai (C14alkoksi)-substitu-oitu C1_3alkyyli]-metyyli, (C3_5sykloalkyyli) -metyyli tai kaavan A mukainen ryhmä, 20 CH2-Xv I CH - CH2- (A) CH2 —0^ 25 jossa X on -CH2- tai -O-, R3 ja R4 ovat kumpikin vety, hydroksimetyyli, metoksime-tyyli tai N,N-dimetyylikarbamoyylioksimetyyli,
30 R5 on hydroksi tai metoksi, tai sen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin valmistamiseksi, jossa menetelmässä: a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa on vapaa hydroksiryhmä, poistetaan sen hydroksia suo- 35 jaavan johdannaisen suojaryhmä; b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, kaavan II mukainen yhdiste, 26 873S6
0 R2 Rl jossa R3 ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä, Z on ir-10 toava ryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa H\ ·3 / V /N — C -/ Vr5 (ΙΠ)
15 R4 0CH3 jossa R3 - R5 tarkoittavat samaa kuin yllä, jolloin mikä tahansa kaavan II tai III mukaisessa yhdisteessä oleva hydroksiryhmä voi olla vapaassa tai suojatussa muodossa 20 ja toteutetaan tarvittaessa menetelmävaihe a), c) kaavan I mukaisen yhdisteen fysiologisesti hydroly-soi tuvan ja hyväksyttävän esterin valmistamiseksi, esteröidään kaavan I mukainen yhdiste, jossa on vapaa hydroksiryhmä minkä tahansa läsnä olevan ei-esteröitä- 25 vän hydroksiryhmän ollessa, tarvittaessa, suojatussa muodossa, käyttäen sopivaa happoa tai sen johdannaista ja, tarvittaessa, toteutetaan menetelmävaihe a); ja :Y: tarvittaessa, d) erotetaan optisesti aktiiviset isomeerit mistä ta-30 hansa vaiheiden a), b) tai c) mukaan saaduista isomee- riseoksista.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, : tunnettu siitä, että R3 on CH3~, R2 on CH30-(CH2)2-, R3 on vety, R4 on HO-CH2-, R5 on CH30-.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R4 on CH30-CH2~ ja R3, R2, R3 ja Rs tarkoittavat samaa kuin vaatimuksessa 2. 27 87 556
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8620825 | 1986-08-28 | ||
| GB868620825A GB8620825D0 (en) | 1986-08-28 | 1986-08-28 | Organic compounds |
| GB878702129A GB8702129D0 (en) | 1987-01-30 | 1987-01-30 | Organic compounds |
| GB8702129 | 1987-01-30 | ||
| GB8703435 | 1987-02-13 | ||
| GB878703435A GB8703435D0 (en) | 1987-02-13 | 1987-02-13 | Organic compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873704A0 FI873704A0 (fi) | 1987-08-26 |
| FI873704A7 FI873704A7 (fi) | 1988-02-29 |
| FI87356B true FI87356B (fi) | 1992-09-15 |
| FI87356C FI87356C (fi) | 1992-12-28 |
Family
ID=27263135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873704A FI87356C (fi) | 1986-08-28 | 1987-08-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya xantinderivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0258191B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0631236B2 (fi) |
| KR (1) | KR880002870A (fi) |
| AU (1) | AU600021B2 (fi) |
| CA (1) | CA1289954C (fi) |
| DE (1) | DE3779374D1 (fi) |
| DK (1) | DK169337B1 (fi) |
| ES (1) | ES2033922T3 (fi) |
| FI (1) | FI87356C (fi) |
| GR (1) | GR3004747T3 (fi) |
| HU (1) | HU199840B (fi) |
| IE (1) | IE60512B1 (fi) |
| IL (1) | IL83659A (fi) |
| MY (1) | MY101830A (fi) |
| NZ (1) | NZ221571A (fi) |
| PH (1) | PH24761A (fi) |
| PT (1) | PT85594B (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9020921D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| DE4129603A1 (de) * | 1991-09-06 | 1993-03-11 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB9210839D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| CA2206287C (en) * | 1994-12-13 | 2001-03-20 | Mark Chasin | Aryl thioxanthines |
| ATE247655T1 (de) | 1994-12-13 | 2003-09-15 | Euro Celtique Sa | Dreifachsubstituierte thioxanthine |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US5864037A (en) * | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| CA2457944C (en) | 2001-08-28 | 2009-09-29 | Schering Corporation | Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2688161C (en) | 2007-06-04 | 2020-10-20 | Kunwar Shailubhai | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| DK2681236T3 (en) | 2011-03-01 | 2018-04-16 | Synergy Pharmaceuticals Inc | PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS |
| CA2902348C (en) | 2013-02-25 | 2021-11-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| HK1220611A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-05-12 | Bausch Health Ireland Limited | 用於治疗胃肠道病症的组成物 |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CN113388007A (zh) | 2013-06-05 | 2021-09-14 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| BR112016002789A2 (pt) | 2013-08-09 | 2017-11-21 | Ardelyx Inc | compostos e métodos para inibir transporte de fosfato |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1024968B (de) * | 1956-03-31 | 1958-02-27 | Asal Fabrik Biolog Und Pharmaz | Verfahren zur Herstellung von 7-Ketonyl-8-amino-theophyllinen |
| AT212847B (de) * | 1959-08-13 | 1961-01-10 | Hans Dr Med Voigt | Verfahren zur Herstellung des neuen Coffeino-(8)-(β-Phenyl-isopropyl)-amin |
| FR2157727A1 (en) * | 1971-10-29 | 1973-06-08 | Brun Lab Sa Le | !,#dimethyl-8-aminopurines - with analgesicantitussive and other theophylline-like activities |
| US4558051A (en) * | 1983-10-11 | 1985-12-10 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| DE3400951A1 (de) * | 1984-01-13 | 1985-07-18 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Verfahren und vorrichtung zur drehzahlregelung bei einer brennkraftmaschine |
| HU197746B (en) * | 1985-09-05 | 1989-05-29 | Sandoz Ag | Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1987
- 1987-08-25 EP EP87810481A patent/EP0258191B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 ES ES198787810481T patent/ES2033922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 DE DE8787810481T patent/DE3779374D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-26 FI FI873704A patent/FI87356C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-26 PT PT85594A patent/PT85594B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-26 AU AU77445/87A patent/AU600021B2/en not_active Ceased
- 1987-08-26 CA CA000545408A patent/CA1289954C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-26 NZ NZ221571A patent/NZ221571A/en unknown
- 1987-08-26 IL IL83659A patent/IL83659A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 DK DK448787A patent/DK169337B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 KR KR870009453A patent/KR880002870A/ko not_active Ceased
- 1987-08-27 JP JP62214119A patent/JPH0631236B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-27 PH PH35741A patent/PH24761A/en unknown
- 1987-08-27 IE IE229687A patent/IE60512B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 MY MYPI87001462A patent/MY101830A/en unknown
- 1987-08-27 HU HU873781A patent/HU199840B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-28 GR GR920401069T patent/GR3004747T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL83659A0 (en) | 1988-01-31 |
| HU199840B (en) | 1990-03-28 |
| DK448787D0 (da) | 1987-08-27 |
| AU600021B2 (en) | 1990-08-02 |
| IL83659A (en) | 1991-06-10 |
| IE60512B1 (en) | 1994-07-27 |
| EP0258191A1 (en) | 1988-03-02 |
| GR3004747T3 (fi) | 1993-04-28 |
| AU7744587A (en) | 1988-03-03 |
| FI87356C (fi) | 1992-12-28 |
| IE872296L (en) | 1988-02-28 |
| DE3779374D1 (en) | 1992-07-02 |
| PT85594B (pt) | 1990-05-31 |
| DK448787A (da) | 1988-02-29 |
| HUT47111A (en) | 1989-01-30 |
| PT85594A (en) | 1987-09-01 |
| KR880002870A (ko) | 1988-05-12 |
| EP0258191B1 (en) | 1992-05-27 |
| FI873704A7 (fi) | 1988-02-29 |
| PH24761A (en) | 1990-10-01 |
| MY101830A (en) | 1992-01-31 |
| NZ221571A (en) | 1990-11-27 |
| FI873704A0 (fi) | 1987-08-26 |
| ES2033922T3 (es) | 1993-04-01 |
| JPH0631236B2 (ja) | 1994-04-27 |
| CA1289954C (en) | 1991-10-01 |
| DK169337B1 (da) | 1994-10-10 |
| JPS6363679A (ja) | 1988-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87356B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya xantinderivat. | |
| RU2060992C1 (ru) | Производные дигидроизохинолинов и способ их получения | |
| RU2130458C1 (ru) | Производные 1,2,4-триазоло(1,5-b)пиридазина или их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| US4980359A (en) | Isoquinoline derivatives and their use | |
| SU1364238A3 (ru) | Способ получени производных пиримидо @ 4,5- @ хинолина или их оптически активных изомеров,или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты | |
| FI90545C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dimetyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0692406B2 (ja) | キサンチン誘導体、その製造方法およびそれらの医薬としての用途 | |
| JPH0676373B2 (ja) | グアニジノ安息香酸エステル誘導体 | |
| KR20000064618A (ko) | 인돌로모르피난 유도체 및 뇌장해 치료·예방제 | |
| FI85481C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3 -dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h) -pyridinon. | |
| AT392968B (de) | Neue xanthinderivate | |
| EP0046144B1 (en) | Therapeutically active derivatives of phenylethanol amines | |
| US5281605A (en) | Novel xanthine derivatives | |
| FI88039C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| PL154160B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny | |
| CN110343068B (zh) | 2-氨基-2-喹啉基乙醇类β2-受体激动剂及其制备方法和应用 | |
| GB2120250A (en) | Enantiomers of 2,3,3a,4,5,6- hexahydro-1H-indolo(3,2,1- de)-[1,5-naphthyridine] | |
| HUT53631A (en) | Process for producing deacetyl-forscholine-7-aryl and -heteroaryl ethers and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| WO1999009001A1 (fr) | Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs | |
| JPWO1998046573A1 (ja) | ２−置換カルバモイルイミダゾールカルボン酸誘導体および血管壁肥厚抑制剤 | |
| JPH07258247A (ja) | シアノアミジン化合物およびその使用 | |
| JPH0772168B2 (ja) | グアニジノ安息香酸エステル誘導体 | |
| SI8111704A8 (sl) | Postopek za pripravo etanolaminskih derivatov |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |