FI86146B - Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt preparat med foerdroejd utloesning av ett aktiva aemnet och i preparatet anvaendbar baerare. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt preparat med foerdroejd utloesning av ett aktiva aemnet och i preparatet anvaendbar baerare. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86146B FI86146B FI863889A FI863889A FI86146B FI 86146 B FI86146 B FI 86146B FI 863889 A FI863889 A FI 863889A FI 863889 A FI863889 A FI 863889A FI 86146 B FI86146 B FI 86146B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tryptophan
- fumaric acid
- tablets
- ett
- release
- Prior art date
Links
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 102
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 92
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 82
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 12
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 11
- -1 troche Substances 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 37
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 11
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 10
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 9
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 9
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 9
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 5
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 5
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 4
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960004504 chlorhexidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229960004499 scopolamine hydrobromide Drugs 0.000 description 2
- WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N scopolamine hydrobromide (anhydrous) Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220570135 Histone PARylation factor 1_L30D_mutation Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100338513 Mus musculus Hdac9 gene Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 101100338514 Xenopus laevis hdac9 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N diethylamino acetate Chemical compound CCN(CC)OC(C)=O CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N sodium methyl 2,2-dimethyl-4,6-dioxo-5-(N-prop-2-enoxy-C-propylcarbonimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C=CCON=C(CCC)[C-]1C(=O)CC(C)(C)C(C(=O)OC)C1=O DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 86146
Menetelmä tehoainetta hitaasti vapauttavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi ja valmisteessa käytettävä kantaja
Vaikka useiden yhdisteiden tiedetään olevan käyttÖ-5 kelpoisia farmakologisesti aktiivisina aineina, on muutamilla niistä suhteellisen lyhyet biologiset puoliintumisajät ja niitä täytyy annostella useita kertoja päivässä, jotta saavutetaan niiden täysi teho. Annostelun lukumäärän vähentäminen ei ainoastaan vähennä potilaan rasitusta, 10 vaan lisää hänen mukautuvaisuuttaan ja siten parantaa terapeuttista vaikutusta. Tämän vaatimuksen saavuttamiseksi tulee lääkeaineiden vapauttaa aktiiviset aineosansa hitaasti, siten että ne säilyttävät tehokkaat tasonsa veressä pitemmän aikaa. Täten tämän keksinnön kohteena on 15 tuottaa farmaseuttinen aine, joka vapauttaa aktiivisen aineensa pitemmän ajan kuluessa.
Erilaisia menetelmiä on esitetty sellaisten hitaasti vapauttavien farmaseuttisten aineiden valmistamiseksi, jotka pystyvät pitämään aktiivisten aineidensa konsentraa-20 tiot veressä pitemmän aikaa. Useimmissa hitaasti vapauttavissa farmaseuttisissa valmisteissa, jotka on tähän asti esitetty, on erilaisia suurimolekyylipainoisia aineita, ·*'- joita ovat: hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyyli- .·.·. metyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosafta- 25 laatti, pullulaani, gelatiini, kollageeni, kaseiini, agar, 1 arabikumi, dekstriini, etyyliselluloosa, metyylisellu- loosa, kitiini, kitosaani, mannaani, karboksimetyyli- • etyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, poly-etyleeniglykoli, natriumalginaatti, poly(vinyylialkoholi), 30 selluloosa-asetaatti, poly (vinyylipyrrolidoni) silikoni, - « · V* poly(vinyyliasetaali)dietyyliaminoasetaatti ja albumiini (katso Sustained and Controlled Release Drug Delivery *·- Systems, Marcel Dekker, Inc., 1978; Yakkyoku (Pharmacy), voi. 35, No. 2, s. 575-583, 1984; ja japanilainen patentti- » » ; 35 julkaisu No. 62521/1984) .
* · » Käytettäessä edellä esitettyjä suuren molekyyli-painon omaavia aineita valmistettaessa hitaasti vapautuvia 2 86146 farmaseuttisia aineita esiintyy useita ongelmia: (1) useilla suuren molekyylipainon omaavilla aineilla, erityisesti vesiliukoisilla, on niin suuri kosteuspitoisuus, että niihin sekoitetut farmaseuttisesti aktiiviset aineet 5 voivat hajota esimerkiksi hydrolyysin vaikutuksesta ja ne eivät useinkaan kestä pitempiaikaista varastointia; (2) suuren molekyylipainon omaavilla aineilla on jakautumaa molekyylipainossa ja niiden molekyylipainojakauma ja keskimääräinen molekyylipaino tavallisesti poikkeavat toi-10 sistaan, eivätkä noudata tiettyjä rajoja, ja siten hitaasti vapauttavissa farmaseuttisissa valmisteissa, joissa käytetään tällaisia suuren molekyylipainon omaavia aineita, esiintyy merkittäviä poikkeamia lääkeaineen liukene-misnopeudessa olipa valmistusprosessin laatukontrolli 15 kuinka tarkka hyvänsä; (3) joissakin hitaasti vapauttavissa farmaseuttisissa valmisteissa käytetään suuren molekyylipainon omaavia aineita, samalla kun ne ovat kiinnittyneinä ihmisen kehoon, mutta monet suurimolekyyliset aineet eivät hajoa ihmiskehossa ollenkaan tai hajoavat 20 vain vähän, siten ne täytyy poistaa ihmisen kehosta sitten, kun ne ovat vapauttaneet farmaseuttisesti aktiivisen aineen; myös ne suurimolekyyliset aineet, jotka hajoavat ihmisen kehossa, ovat useissa tapauksissa riippuvaisia hajottavien entsyymien läsnäolosta, jotta niiden hajoamis-25 nopeus olisi tyydyttävä, ja tämä vaikuttaa myös aktiivisen aineen vapautumisnopeuteen; lisäksi myöskään hajoavat suurimolekyyliset aineet eivät täysin hajoa monomeereiksi II ja on täysin mahdollista, että niistä hajoaa vain osa ja .1I suurin osa jää polymeereiksi ja ne absorboituvat kudoksiin 30 ja niistä muodostuu potentiaalinen antigeeni, joka voi • « · aiheuttaa anafylaktisen shokin (katso Seiyaku Kojo V.· (Pharmaceutical Factory), voi. 13, No. 10, s. 552-557 (1983); ja Kagaku no Ryoiki (Region of Chemistry), Special Issue, No. 134, pp. 151-157, Nankodo); ja (4) matriisi-35 tyyppisessä hitaasti vapauttavassa farmaseuttisessa valmis-teessä ja sellaisissa, joissa aktiiviset aineet (siis • · • · · • · • » 1 9 9 9 » · · » » » * · · 1 · « > 1 3 86146 lääkeaineet) vapautuvat puoliläpäisevän kalvon läpi, on lääkeaineen vapautumisen nopeus niin riippuvainen lääkeaineen liukoisuudesta, että näitä tyyppejä olevat hitaasti vapauttavat farmaseuttiset valmisteet eivät sovellu 5 käytettäväksi heikosti liukenevilla lääkeaineilla.
Kyseiset keksijät suorittivat erilaisia tutkimuksia tarkoituksena kehittää hitaasti vapautuvien lääkeaineiden valmistusmenetelmä, jossa ei esiintyisi edellä esitettyjä ongelmia. Tuloksena keksijät ovat havainneet, 10 että pidennetyn vapautumisen kestoa farmaseuttisesti aktiivisella aineella voidaan merkittävästi jatkaa käyttämällä fumaarihappoa ja/tai DL-tryptofaania, jotka molemmat ovat pienimolekyylisiä aineita. Kuitenkin havaittiin edelleen, että tällaista pidennettyä vaikutusta ei voitu 15 saavuttaa muilla orgaanisilla hapoilla kuin fumaarihappo, ei esimerkiksi sitruunahapolla, maleiinihapolla, sukkini-hapolla, viinihapolla tai maleiinihapolla, tai muilla aminohapoilla kuin DL-tryptofaanilla, ei L-valiinilla, L-tryptofäänillä, DL-metioniinilla, L-metioniinilla, 20 L-fenyylialaniinilla, L-isoleusiinilla, L-leusiinilla eikä L-glutaamihapolla.
Kuviossa 1 esitetään esimerkin 1 mukaisesti valmistettujen päällystettyjen tablettien liukenemisprofiili; kuviossa 2 esitetään esimerkin 2 mukaisesti valmis-25 tettujen rakeiden liukenemisprofiilit ja neste 1 on esi-• tetty merkillä -·- ja neste 2 merkillä -o-; kuviossa 3 esitetään esimerkin 3 mukaisesti valmis-_ '· tettujen suolirakeiden liukenemisprofiilit, nesteen 1 liukenemisprof iili on esitetty merkillä -·- ja nesteen 2 . .·. 30 merkillä -o-; kuviossa 4 esitetään esimerkin 4 mukaisesti valmis-' * tettujen kapseleiden liukenemisprofiilit, nesteen 1 liuke nemisprof iili on esitetty merkillä -·- ja nesteen 2 mer-'· kiliä -o-; * 35 kuviossa 5 esitetään esimerkin 5 mukaisesti valmis- tettujen tablettien liukenemisprof iili ja tabletit oli • · .·*·. kiinnitetty rottien selkänähän alle; *·« • · • · · * * · • · * Λ »»· • · 4 86146 kuviossa 6 esitetään esimerkin 7 mukaisesti valmistettujen suolitablettien liukenemisprofiilit, nesteen 1 profiili on esitetty merkillä -·- ja nesteen 2 merkillä -o-,· 5 kuviossa 7 esitetään esimerkin 8 mukaisesti valmis tettujen tablettien liukenemisprofiili (-·-) ja vertailu-tablettien profiili (-o-); kuviossa 8 esitetään esimerkin 9a mukaisesti valmistettujen tablettien liukenemisprofiili, nesteen 1 profiili 10 on esitetty merkillä -·- ja nesteen 2 merkillä -o-; kuviossa 9 esitetään esimerkin 9b mukaisesti valmistettujen tablettien liukenemisprofiilit, nesteen 1 profiili esitetään merkillä -·- ja nesteen 2 merkillä -o-; kuviossa 10 esitetään esimerkin 9c mukaisesti val-15 mistettujen tablettien liukenemisprofiilit, nesteen 1 profiili esitetään merkillä -·- ja nesteen 2 merkillä -o-; kuviossa 11 esitetään esimerkin 11 mukaisesti valmistettujen tablettien liukenemisprofiili, nesteen 1 profiili esitetään merkillä -·- ja nesteen 2 merkillä -o-; 20 kuviossa 12 esitetään esimerkin 12 mukaisesti val mistettujen peräpuikkojen liukenemisprofiilit (-·-) ja vertailuperäpuikkojen profiilit (-o-); ja kuviossa 13 esitetään vertailuesimerkin mukaisesti valmistettujen tablettien liukenemisprofiilit, nesteen 1 25 profiili esitetään merkillä -·- ja nesteen 2 merkillä -o- • ja tislatussa vedessä olevan merkillä -A-.
Y: Kyseisen keksinnön hitaasti vapautuva farmaseutti- ·". nen aine on valmistettu seuraavasti: aikaisemmin määritel- lyt määrät farmaseuttisesti aktiivista ainetta ja lisä-^ 30 aineita punnitaan: aikaisemmin määritellyt määrät fumaari- happoa ja/tai DL-tryptofaania punnitaan; ja yksittäiset • ‘ aineosat sekoitetaan tavallisilla menetelmillä. Lisäainei den käyttäminen on valinnaista, mutta mikäli lisäainetta *. 1: käytetään ovat edullisia laktoosi, mannitoli, inositoli, V · 35 kalsiumsitraatti, kaksiemäksinen kalsiumfosfaatti, kovete- tut öljyt ja steariinihappo. Toivottu fumaarihapon ja/tai • • · · • · • · · * · •« 1 · · · 5 86146 DL-tryptofäänin vaikutus saavutetaan, mikäli niitä käytetään määränä, joka on vähintään 10 % farmaseuttisen aineen kokonaismäärästä. Keksinnön mukaiselle menetelmälle ja kantajalle on tunnusomaista se, mitä vaatimuksissa esitetään.
5 Keksinnön mukaista hitaasti vapautuvaa farmaseut tista kantajaa voidaan käyttää käytännöllisesti katsoen kaikilla lääkeainetyypeillä kuten verenpaineen alentajissa, kuumetta laskevissa, puuduttavissa tulehdusta estävissä aineissa, immuunisäätelijöissä, lisämunuaiskuoren hor-10 mooneissa, sokeritautia vastustavissa aineissa, verisuonia laajentavissa aineissa, sydänlääkkeissä, rytmihäiriöitä estävissä aineissa, verisuonten kalkkeutumista estävissä aineissa ja vasta-aineissa.
Sekoitettuun seokseen, jossa on farmakoJogisesti 15 aktiivinen aine, fumaarihappo ja/tai DL-tryptofaani ja valinnaisesti lisäaine, lisätään liukastin kuten magnesium-stearaatti, kalsiumstearaatti tai talkki ja muut tarvittavat aineosat, ja saatu seos puristetaan tableteiksi. Haluttaessa seos voidaan valmistaa annosmuotoon, joka sopii 20 vietäväksi ihmisen kehoon.
Sekoitettuun jauheeseen voidaan sekoittaa myös sakkaroosi, paksunnin, väriaine ja muut sopivat aineet, ja sekoitettu seos puristetaan sitten muodoltaan aikaisemmin määritellyiksi tableteiksi. Haluttaessa voidaan seos val-25 mistaa muotoon, joka soveltuu poskeen annosteltavaksi.
Kerros (A), joka sisältää farmaseuttisesti aktii-·*:*: visen aineen, voidaan sijoittaa toisen kerroksen (B) pin- nalle, joka ei sisällä tällaisia vaikuttavia aineita, ja nämä kaksi kerrosta puristetaan sitten yhteen kaksikerrok-- ·\ 30 siseksi tabletiksi, jolloin saavutetaan vaikuttavan aineen ! lisääntynyt vapautuminen sitten, kun annettu aika on kulu- nut. Tämän useamman kerroksen sisältävän tabletin kaksi ·'* muunnelmaa ovat seuraavat: tabletti, joka on valmistettu puristamalla kerros, jossa on kyseisen keksinnön mukainen ·/' 35 koostumus, ja nopeasti vapautuva kerros, joka sisältää V * samaa farmakologisesti aktiivista ainetta; ja tabletti, ·*.·. joka on valmistettu puristamalla seuraavat kolme kerrosta ♦ « • * « · · » « «, ·»» · «·· • » 6 86146 yhteen, ensimmäinen kerros sisältää keksinnön mukaisesti valmistetun koostumuksen, toinen kerros sisältää fumaarihappoa ja/tai DL-tryptofaania ja kolmas kerros on nopeasti vapautuva kerros, jossa on farmaseuttisesti aktiivista ainetta, joka 5 on samaa kuin ensimmäisessä kerroksessa.
Edellä esitetty sekoitettu jauhe voidaan sekoittaa sopivan sideaineen kanssa kuten hydroksipropyyliselluloo-san, hydroksipropyylimetyyliselluloosan tai maissitärkke-lyksen kanssa liuotettuna joko veteen tai orgaaniseen liuot-10 timeen, ja seos rakeistetaan, kuivataan ja luokitellaan, jolloin saadaan rakeita. Haluttaessa voidaan tämän koostumuksen rakeet sekoittaa nopeasti vapautuvien rakeiden kanssa, joissa on samaa farmakologisesti aktiivista ainetta. Hitaasti vapautuvat suoleen tarkoitetut rakeet voidaan 15 valmistaa päällystämällä ensimmäiset rakeet suoliemäksillä kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatilla ja karboksimetyylietyyliselluloosalla. Nämä suoleen tarkoitetut hitaasti vapauttavat rakeet voidaan sekoittaa nopeasti vapauttaviin rakeisiin, jotka sisältävät samaa farmaseut-20 tisesti aktiivista ainetta. Kyseiset ensimmäiset rakeet voidaan päällystää veteen liukenemattomilla emäksillä ja näin saadut rakeet voidaan valinnaisesti sekoittaa nopeasti vapauttaviin rakeisiin, jotka sisältävät samaa farma- • · · : seuttisesti aktiivista ainetta. Nopeasti vapauttavat rakeet, ::: 25 jotka sisältävät farmaseuttisesti aktiivista ainetta, voi- daan päällystää fumaarihapolla ja/tai DL-tryptofäänillä, jolloin ne muuttuvat hitaasti vapauttaviksi rakeiksi.
. Haluttaessa nämä hitaasti vapauttavat rakeet voidaan puris- taa hitaasti vapauttaviksi tableteiksi; kyseisten rakei-30 den seokset veteen liukenemattomien emästen kanssa voidaan . . puristaa tableteiksi; ja näin saadut tabletit voidaan • · · päällystää suoliemäksillä tai veteen liukenemattomilla ' emäksillä. Nämä tabletit voidaan päällystää sokeripäällys- teellä, joka voi sisältää valinnaisesti farmaseuttisesti 35 aktiivista ainetta, joka on samaa tyyppiä kuin jota on . ·. tablettien keskellä. Ydin/kuori -tyyppiä olevia hitaasti 7 86146 vapauttavia tabletteja voidaan valmistaa puristamalla edellä esitettyjä tabletteja sen jälkeen, kun ne on päällystetty nopeasti vapautuvilla koostumuksilla, jotka sisältävät samaa farmakologisesti aktiivista ainetta. Tässä 5 tapauksessa voidaan fumaarihapon ja/tai DL-tryptofäänin kerros valmistaa tabletin ytimen ja nopeasti vapautuvan koostumuksen muodostaman kuoren väliin. Kaikki edellä esitetyt raetyypit voidaan valmistaa kapseleiden muotoon. Haluttaessa voidaan edellä esitettyihin hitaasti vapautu-10 viin rakeisiin liittää peräpuikkoemäksiä, jolloin saadaan hitaasti vapautuvia peräpuikkoja. Vaihtoehtoisesti hitaasti vapautuvia peräpuikkoja voidaan valmistaa päällystämällä edellä esitettyjä hitaasti vapautuvia tabletteja pe räpu ikkoemäk sillä.
15 Keksinnön mukaisesti hitaasti vapautuvaan farma seuttiseen aineeseen liitettävää fumaarihappoa ja DL-tryptofaania voidaan käyttää riippumattomasti tai seoksina missä tahansa sopivassa suhteessa. Sopivasti säätämällä fumaarihapon ja DL-tryptofaanin sekoitussuhdetta voidaan 20 kasvattaa farmakologisesti aktiivisen aineen liukenemis-nopeutta happamassa ympäristössä ja pienentää lähes neutraalissa ympäristössä tai päinvastoin. Mahdollista on säilyttää pääosin vakiollinen liukenemisnopeus ympäristön kai-: kiila pH-arvoilla. Siten farmaseuttisen valmisteen lääke- • · : 25 aineen vapautumista voidaan säädellä sopivasti säätämällä fumaarihapon ja DL-tryptofaanin suhdetta.
• ·
Keksinnön mukaisesti valmistettu hitaasti vapautuva . .·. farmaseuttinen valmiste vapauttaa aktiivisen aineensa samalla, • · · .*.·. kun fumaarihappo ja/tai DL-tryptofaani hitaasti vapautuu, 30 joten mukaan liitettävä farmakologisesti aktiivinen aine . . voi olla veteen liukeneva tai huonosti veteen liukeneva ja se ei rajoitu mihinkään tiettyyn tyyppiin.
Tulisi kuitenkin tietenkin ymmärtää, että valmistet-: ' : taessa keksinnön mukaisesti hitaasti vapautuvaa farmaseut- 35 tista valmistetta, voidaan käyttää väriaineita, makuainei-. *. ta, stabiloijia ja muita sopivia lisäaineita tarpeen mukaan.
β 86146
Kyseistä keksintöä esitetään seuraavassa suuremmalla tarkkuudella työesimerkeillä ja vertailuesimerkeillä.
Esimerkki 1 5 alempi keski- ylempi kerros kerros kerros
Kerrostabletti (mg) (mg) (mg)
Skojfjolamiinivetvbromidi 0,2 - 0,1 10 Fumaarihappo 60 25 -
Kalsiumvetyfosfaatti 29,4 9,8 - (vedetön)
Laktoosi - - 24,7
Kiteinen selluloosa - - 10
Kalsiumstearaatti 0.4 0.2 0,2 15 -1-:-:- kaikkiaan 90 35 35 0,2 g:aan skopolamiinivetybromidia lisättiin 29,4 g kalsiumvetyfosfaattia (vedetöntä) pieninä annoksina ja 20 hyvin sekoittaen huhmareessa, jolloin saatiin jauhe. Jauhe (29,6 g) sekoitettiin hyvin fumaarihapon (60 g) ja kal-siumstearaatin (0,4 g) kanssa polyetyleenipussissa, jolloin saatiin sekoitettu jauhe A.
* » · ,· · 25 g fumaarihappoa, 9,8 g kaliumvetyfosfaattia :V: 25 (vedetöntä) ja 0,2 g kalsiumstearaattia sekoitettiin poly- :Y: etyleenipussissa, jolloin saatiin sekoitettu jauhe B.
0,1 g:aan skopolamiinivetybromidia lisättiin 10 g . .·. kiteistä selluloosaa pieninä annoksina ja sekoitettiin hyvin huhmareessa, jolloin saatiin jauhe. Tämä jauhe 30 (10,1 g) sekoitettiin hyvin 24,7 g:n kanssa laktoosia ja 0,2 g:n kanssa kalsiumstearaattia polyetyleenipussissa, “· jolloin saatiin sekoitettu jauhe C.
*.* * Monikerrostabletit valmistettiin yksilävistysko- ·*·*· neella, johon oli liitetty muotti (8 mitr) ja tasopintaiset m · .*·*. 35 lävistimet, ensin pantiin muottiin 90 mg sekoitettua jau- • * · hetta A ja esipuristettiin varovasti? pantiin ensimmäisen t » i • · · ·»» · ··· • · • * ·«· 9 86146 täytön päälle 35 mg sekoitettua jauhetta B ja esipuristet-tiin varovasti ja sitten lisättiin toisen täytön päälle sekoitettua jauhetta C 35 mg ja puristettiin kokonaispai-neella noin 1,2 tonnia.
5 Näin saatujen monikerroksisten tablettien liukene- misprofiilit esitetään kuviossa 1 ja ne on saatu käyttämällä liukenemiskoetta käyttäen "menetelmässä 1 (pyörivä kori menetelmä)" esitettyä menetelmää, the Japanese Pharmacopoeia, 10 th rev.; koenesteenä käytettiin 500 ml vettä 10 ja koria pyöritettiin 100 kierrosta minuutissa.
Esimerkki 2 Rakeita (100 mg kohti)
Indometasiini 25 (mg) DL-tryptofaani 35 15 Kovetettu öljy (hydrattu soijapapuöljy) 38
Etyyliselluloosa 2 kaikkiaan 100
Sekoittimeen pantiin 750 mg indometasiinia, 1050 g 20 DL-tryptofaania ja 1140 g kovetettua öljyä (hydrattu soijapapuöljy) ja sekoitettiin 10 minuuttia. Tämän jälkeen lisättiin 600 g 10 % etyyliselluloosan etanoliliuosta (ETHOCEL 10CPS, Dow Chemical) ja sekoitettiin toiset 10 * · · * · minuuttia. Seos rakeistettiin pyörivässä rakeistajassa, V." 25 johon oli liitetty ristikko (1,0 mirr ) , kuivattiin 45 C:ssa :: tarjotinkuivaimella 6 tuntia ja luokiteltiin 12 meshin • *: seulalla, jolloin saatiin rakeita.
: Rakeilla oli kuviossa 2 esitetyt liukenemisprofii- .·.·. lit, jotka saatiin suorittamalla liukenemiskoe 100 mg:11a 30 rakeita käyttäen "menetelmässä 1 (pyörivä kori menetelmä)" ^ . esitettyä menetelmää, Japanese Pharmacopoeia, 10th rev.; !.. nestettä 1 (pH 1,2) ja nestettä 2 (pH 6,8) käytettiin * « * \ ’ 500 ml koenesteinä ja koria pyöritettiin 100 kierrosta : 1 * minuutissa.
10 861 46
Esimerkki 3
Esimerkissä 2 valmistettuja rakeita 2500 g päällystettiin 15 % (w/w) rakeiden määrästä laskettuna 6 %:lla hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatilla (HP-55 5 Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd), joka oli liuotettu 1:1 metyleenikloridin ja etanolin seokseen. Käytetty pääl-lystyskone on Flow Coater FLO-5, Okawara Mfg Co., Ltd.
Näin valmistettujen suolirakeiden liukenemisprofiilit on esitetty kuviossa 3 ja ne on saatu suorittamalla liuke-10 nemiskoe käyttäen 115 mg suolirakeita saman menetelmän mukaisesti kuin esimerkissä 2.
Esimerkki 4
Sekoitettiin 300 g esimerkissä 2 valmistettuja rakeita ja 805 g esimerkissä 3 saatuja suolirakeita poly-15 etyleenipussissa ja panostettiin numeron 2 kapseleiksi siten, että kukin kapseli sisälsi 110,5 mg sekoitettuja rakeita.
Saatujen rakeiden liukenemisprofiilit esitetään kuviossa 4 ja ne saatiin suorittamalla liukenemiskoe esi-20 merkissä 2 esitetyllä tavalla, sillä erotuksella, että nestettä 1 käytettiin kokeessa kaksi ensimmäistä tuntia ja nestettä 2 tämän jälkeen.
Esimerkki 5 » · · I ^
Tabletti V/ 25 Fenobarbitaali 1 (mg)
« I
:.v DL-tryptofaani 99 : kokonaismäärä 100 1 g:aan fenobarbitaalia lisättiin 99 g DL-trypto- * · 30 faania pieninä annoksina ja sekoitettiin huhmareessa.
; Sekoitettu jauhe syötettiin yksilävistystablettikoneeseen, jossa oli muotti (7 mm^) ja tasopintaiset lävistimet ja • · · puristettiin kokonaispaineella 1,5 tonnia, jotta saatiin » tabletteja, joista kukin painoi 100 mg.
: *: 35 Rottien selkänähän alle sijoitettujen tablettien ; ajasta riippuva liukenemisprofiili esitetään kuviossa 5.
♦ · « s m m * * 11 86146
Kuviossa 5 esitettyjen tietojen saamiseksi on tabletit sijoitettu neljään eri kohtaan kullekin neljälle rotalle selkänähän alle ja etukäteen määrättyjen aikavälien jälkeen otettiin tabletit pois rotista ja kunkin tabletin 5 jäljellä oleva fenobarbitaalimäärä mitattiin. Kuitujen muodostumista tablettien ympärille ei havaittu. Kun kiinnityksestä oli kulunut 14 päivää, ei havaittavissa ollut ollenkaan fenobarbitaalia tai DL-tryptofaania rottien sel-käihon alla visuaalisesti tarkasteltaessa.
1 0 Esimerkki 6
Tabletti
Aminopyriini 3 (mg)
Polyetyleeniglykoli 6000 17 DL-tryptofaani_25_ 15 kokonaismäärä 45
Sekoitettiin aminopyriiniä (3 g), polyetyleeni-glykolia 6000 (17 g) ja DL-tryptofaania (25 g) polyety-leenipussissa. Sekoitettu jauhe syötettiin yksilävistys-tablettikoneeseen, jossa oli ovaali muotti (pääakseli 20 8 mm, pienempi akseli 3 mm), ja lävistimet puristettiin noin 0,6 tonnin kokonaispaineella, jotta saatiin tabletteja, joista kukin painoi 45 mg.
Vertailutabletit valmistettiin samalla menetelmällä, mutta DL-tryptofaani korvattiin polyetyleeniglykoli ' 25 6000:11a.
*·1.' Keksinnön mukaisesti valmistetut tabletit ja vertai- lunäytteet annosteltiin viiden 24 tunnin paastolla olleen • · · • 1/ rotan peräsuoleen. Tabletit eivät erittyneet seuraavan 12 tun- : : : nin aikana. Seuraavana päivänä keksinnön mukaisesti valmistetut • · · 30 tabletit erittyivät pieninä määrinä rottien ulosteissa, mutta • · rotat, joille oli annosteltu vertailutabletteja, eivät .·. : erittäneet tabletteja ja lisäksi erittivät pienen määrän • 1 · ulostetta. Vertailutabletit olivat liuonneet, koska niitä ei havaittu myöskään avattujen eläinten ruoansulatus- : V 35 elimissä.
« « · • · · • · · · • · · * · » · • · · 12 861 46
Keksinnön mukaisesti valmistettujen tablettien koko oli pienentynyt noin puoleen niiden alkuperäisestä koosta ja niiden jäljellä oleva aminopyriinipitoisuus oli 48,9 _+ 4,2 %. Esimerkki 7 tabletti 5 Nicorandil 10 (mg) DL-tryptofaani 68,5
Steariinihappo 10
Hydroksyylipropyyliselluloosa 1
Magnesiumstearaatti_0,5 10 kaikkiaan 90
Sekoittajaan pantiin 3 425 g DL-tryptofaania ja 500 g steariinihappoa ja sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia. Tämän jälkeen lisättiin 500 g 10 % hydroksipro-pyyliselluloosan vesiliuosta (NISSO HPC-L, Nippon Soda 15 Co., Ltd.) ja sekoittamista jatkettiin vielä 10 minuuttia. Seos rakeistettiin sen jälkeen, kun se oli seulottu 32 meshin seulan läpi, kuivattiin 45°C:ssa tarjotinkuivaa-jassa 6 tuntia ja luokiteltiin 32 meshin seulan läpi, jolloin saatiin hienoja rakeita.
20 Nämä hienot rakeet (3 975 g) sekoitettiin hyvin 500 g:aan Nicorandilia ja 25 g:aan magnesiumstearaattia polyetyleenipussissa. Seos syötettiin pyörivään tabletin-tekokoneeseen (Malli RT-15-H1, Kikusui Seisakusho, K.K.), jossa oli muotti (16 mit/) ja sokeripäällysteiset pyöreät .' 1 25 leikkurit (säde 4,5 mm), ja puristettiin sopivalla pai- neella, jotta saatiin tabletteja, joista kukin painoi :V: 90 mg.
Tabletteja syötettiin 4000 g "Perfect coater" pääl-: lystimeen (malli PTC-10, Okawara Mfg. Co., Ltd.) ja käsi- .·.·. 30 teltiin seuraavan koostumuksen omaavalla koostumuksella, siten että kukin tabletti sai 10 mg:n päällyksen.
· Päällystyskoostumus
Eudragit® L30D 1500 g • 1 ♦ *·[ 1 Polyetyleeniglykoli 6000 50 : ·’: 35 Talkki 150
Tislattu vesi 1500 • · · 1 Γ IΓ Γ - - - - . . “r - .
. 1. kokonaismäärä 3200 • · · * m « « « • · • · • · · 13 861 46
Saatujen suolitablettien liukenemisprofiili on esitetty kuviossa 6 ja se on saatu käyttämällä esimerkin 4 mukaista liukenemiskoetta.
Esimerkki 8 5 Tabletti
Asetyylisalisyylihappo 100 (mg)
Fumaarihappo 100 DL-tryptofaani 98
Magnesiums tearaatti_2_ 10 kaikkiaan 300
Asetyylisalisyylihappoa (100 g), fumaarihappoa (100 g), DL-tryptofaania (98 g) ja magnesiumstearaattia (2 g) sekoitettiin polyetyleenipussissa. Sekoitettu jauhe syötettiin yksilävistystabletintekokoneeseen, jossa oli 15 muotti (10 mm^) ja tasopintaiset lävistimet, ja puristettiin kokonaispaineella noin 1,8 tonnia, jolloin saatiin tabletteja, joiden paino oli 300 mg.
Vertailutabletit valmistettiin toistamalla sama menetelmä, mutta fumaarihappo ja DL-tryptofaani korvattiin 20 metyyliselluloosalla (Metlose® SM-8000, Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.).
Kahdella tablettityypillä oli kuviossa 7 esitetyt liukenemisprofiilit, jotka saatiin suorittamalla liuotus-kokeet laitetyypillä, joka on esitetty "Method of : 25 Disintegration Test", the Japanese Pharmacopoeia, 10th V.: rev.; tislattua vettä käytettiin koeliuoksena.
: : : Kunkin tablettityypin stabiilisuuden määrittämistä : varten suoritettiin vanhenemistesti käyttäen seuraavaa - kahta menetelmää: toisessa menetelmässä tabletit pantiin 30 korkillisiin lasipulloihin ja annettiin seisoa 40°C:ssa 3 kuukautta; toisessa menetelmässä tabletit pantiin avoi-. . miin lasiastioihin ja annettiin olla eksikkaattorissa 3 ;_· kuukautta 40°C:ssa ja suhteellisessa kosteudessa 61,5 %.
'·] ’ Tulokset esitetään taulukossa 1.
• · • · · • · « · · • · · • · · « · · * · • · « · · 14 861 46
Taulukko 1 Näyte Jäljellä oleva asetyylisalisyylihappo (%) e korkillisissa eksikkaattorissa astioissa 40°C, 61,5 % suht.kost., 40°C, 3 kuukautta 3 kuukautta keksinnön tabletit 98,8% 85,3% vertailu- ^ q tabletit 76,5% 41,4%
Esimerkki 9 tabletti (a) (b) (c)
Isosorbitolinitraatti 20 (mg) 20 (mg) 20 (mg) 15 Fumaarihappo 90 70 50 DL-tryptofaani 10 30 50
Kalsiumsitraatti 29 29 29
Kalsiumstearaatti 111 kaikkiaan 150 150 150 20
Isosorbitolinitraattia (20 g), fumaarihappoa (90 g), DL-tryptofaania (10 g), kalsiumsitraattia (29 g) ja kal-siumstearaattia (1 g) sekoitettiin polyetyleenipussissa.
25 Sekoitettu jauhe syötettiin yksilävistystabletintekokonee-; ; seen, jossa oli muotti (8 mm ) ja tasopintaiset lävistimet ·'* ja puristettiin kokonaispaineella noin 1,2 tonnia, jolloin ; saatiin tabletteja, joiden paino oli 150 mg (esimerkki 9a).
Isosorbitolinitraattia (20 g) , fumaarihappoa (70 g) ,
* M
: ’ 30 DL-tryptofaania (30 g), kalsiumsitraattia (29 g) ja kalsium- stearaattia (1 g) sekoitettiin polyetyleenipussissa. Kuten esimerkissä 9a puristettiin sekoitettu jauhe tableteiksi (esimerkki 9b) .
Isosorbitolinitraattia (20 g), fumaarihappoa (50 g), ·* 35 DL-tryptofaania (50 g), kalsiumsitraattia (29 g) ja kai- • · * siumstearaattia (1 g) sekoitettiin polyetyleenipussissa.
• m ♦ · · • * . · • · · % » • » « · · 15 861 46
Kuten esimerkissä 9a sekoitettu jauhe puristettiin tableteiksi (esimerkki 9c).
Esimerkeissä 9a, 9b ja 9c valmistettujen tablettien liukenemisprofiilit esitetään kuvioissa 8, 9 ja 10 vastaa-5 vasti. Näissä kuvioissa esitetyt tiedot saatiin suorittamalla liukenemiskokeet käyttäen laitteistoa, joka on esitetty "Method II (puddle method) of Dissolution Test", the Japanese Pharmacopoeia, 10th rev.; käytettiin 500 ml nestettä 1 (pH 1,2) ja nestettä 2 (pH 6,8) koeliuoksina 10 ja lietettä sekoitettiin 100 kierrosta minuutissa.
Kuvioiden 8-10 piirrokset osoittavat, että liukenemisen nopeutta voidaan säädellä vatsassa tai suolessa vapaasti säätämällä fumaarihapon ja DL-tryptofaanin seos-suhteita.
15 Esimerkki 10
Tabletteja
Klooriheksidiinivetykloridi 5 (mg)
Fumaarihappo 30 DL-tryptof aan i 122 20 Hydroksyylipropyyliselluloosa 3_ kaikkiaan 160
Klooriheksidiinivetykloridia (5 g), fumaarihappoa (30 g) ja DL-tryptofaania (122 g) sekoitettiin hyvin huh- ... mareessa. Tämän jälkeen 5 % hydroksipropyyliselluloosan • · « 25 vesiliuosta lisättiin 60 g (Nisso HPC-L, Nippon Soda Co., « ·
Ltd.) ja jatkettiin alkuperäistä sekoittamista. Seos rakeistettiin seulomalla 14 meshin seulan läpi, kuivattiin : V 50°C;ssa tarjotinkuivaimessa 4 tuntia ja luokiteltiin · ' : käyttäen 10 meshin seulaa. Rakeet syötettiin yksilävistys- 30 tabletinvalmistuskoneeseen, jossa oli muotti (8 mm^) ja tasapintaiset lävistimet ja puristettiin kokonaispaineella : noin 1,5 tonnia, siten että saatiin tabletteja, jotka • « · kukin painoivat 160 mg.
Näin valmistetut tabletit sulivat hitaasti suussa »1 2 3 · : 1.·1 35 ja pysyivät siellä noin 3 tuntia.
» » • · * · · · 2 * » ·
4 · I
3 · « M · • 1 * · » ie 86146
Esimerkki 11 Tabletti
Nicorandil 15 (mg)
Fumaarihappo 94 5 DL-tryptofaani 40,5
Magnesiumstearaatti 0,5 kaikkiaan 150
Nicorandilia (15 g), fumaarihappoa (94 g), DL-tryptofaania (40,5 g) ja magnesiumstearaattia (0,5 g) se-10 koitettiin polyetyleenipussissa. Sekoitettu jauhe syötettiin yksilävistystabletinvalmistuskoneeseen, jossa oli muotti (8 mm^) ja tasapintaiset lävistimet, ja puristettiin kokonaispainee11a 1,2 tonnia, siten että muodostui tabletteja, joista kukin painoi 150 mg. Näiden tablettien liu-15 kenemisprofiilit esitetään kuviossa 11 ja ne saatiin käyttämällä esimerkin 9 liukenemiskokeita.
Esimerkki 12 Peräpuikkoja
Aminopyridiini 50 (mg) 20 DL-tryptofaani 400
Kiteinen selluloosa 135
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 15
Nova ta E_1400_ kaikkiaan 2000 • · · : 25 50 g aminopyridiiniä (alle 35 meshiä) , 400 g DL- * · tryptofaania ja 135 g kiteistä selluloosaa sekoitettiin * · hyvin huhmareessa. Tämän jälkeen lisättiin 300 g 5 % hydroksipropyylimetyyliselluloosan (TC-5-E, Shinetsu ; Chemical Industry Co., Ltd.) vesiliuosta ja sekoitettiin 30 aikaisemmin saadun seoksen kanssa.
Saatu seos rakeistettiin pyörivässä rakeistimessa, . . joka oli varustettu verkolla (0,7 nun^). Rakeet tehtiin » » · *..1 pallomaisiksi Marumerizer koneella (malli Q-236, Fuji • · 1 *\1 Powdal K.K.), kuivattiin tarjotinkuivaimella 4 tuntia ja : 35 luokiteltiin 12 meshin seulalla, jolloin saatiin pellet- tejä.
• · • · · • · · * · · « • · • · 1 17 8 61 4 6
Sulatettiin 140 g Novata E:ta (Henkel Corporation) 60°C:ssa ja sulaan sekoitettiin 60 g edellä valmistettuja . pellettejä. Saatu dispersio kaadettiin muottiin ja jäähdytettiin hitaasti, jolloin saatiin peräpuikkoja, joista 5 kukin painoi 2 g.
Vertailunäyte Aminopyriini 50 (mg)
Novata E_1950_ kokonaismäärä 2000 10 Sulatettiin 195 g Novata E:ta 60°C:ssa ja disper- goitiin joukkoon 5 g aminopyriiniä. Dispersio kaadettiin muottiin ja jäähdytettiin hitaasti, jolloin saatiin peräpuikkoja, joista kukin painoi 2 g.
Kahden peräpuikkotyypin liukenemisprofiilit esite-15 tään kuviossa 12 ja ne on saatu käyttämällä seuraavaa menetelmää: pantiin kennoon peräpuikkojen testauslaitteis-toon (malli TMS-103, Toyama Sangyo K.K.) 3 ml nestettä 2 (pH ~ 6,8) ja yksi peräpuikko ja sekoitettiin 25 kierrosta minuutissa; vapautuneeseen faasiin lisättiin 300 ml 20 nestettä 2 (pH 6,8) ja sekoitettiin 100 kierrosta minuutissa; sekä kennoja että vapautuneita faaseja pidettiin 37 _+ 0,1°C:ssa ja samanaikaisesti mitattiin vapautuneeseen faasiin liuenneen aminopyriinin määrä etukäteen määrätyin • aikavälein.
1. 25 Vertailuesimerkki [: Liukenemisprofiili tableteille, joissa on eri suh- ; teissä fumaarihappoa ja DL-tryptofaania
Koostumus 30 ------ Nävte nro__1 2 3 4 5 6 7
Fumaarihappo (mg) 100 80 70 60 40 20 0 • · · : DL-tryptofaani (mg) 0 20 30 40 60 80 100 * j‘\: 35 kaikkiaan (mg) 100 100 100 100 100 100 100 1 P · · • · • · »« · 18 861 46
Tablettien valmistus
Fumaarihappoa ja DL-tryptofaania sekoitettiin hyvin edellä esitetyissä suhteissa. Kukin näin saatu sekoitettu jauhe syötettiin yksilävistyskoneeseen, jossa oli 5 muotti (7,0 mm^) ja tasopintäiset lävistimet ja puristettiin kokonaispaineella 1 tonni, jolloin saatiin tabletteja, joista kukin painoi 100 mg.
Liukenemisajän mittaaminen
Mittaukset suoritettiin menetelmällä "Method of 10 Disintegration Test", the Japanese Pharmacopoeia, 10th rev., ja tablettien katoamiseen tarvittu aika on sama kuin liukenemisaika. Mittauksissa ei käytetty apukiekkoja. Käytetyt kolme koenestettä olivat: neste 1 (pH />11,2), neste 2 (pH <^6,8) ja tislattu vesi.
15 Tulokset
Nesteessä 1 (pH r1 1,2) liukenemisnopeus hidastui sitä mukaa kun fumaarihapon pitoisuutta nostettiin. Nesteessä 2 (pH6,8) liukenemisnopeus pienentyi voimakkaasti, kun DL-tryptofaanin konsentraatiota kasvatettiin. Tämä osoit-20 taa, että sopivasti kontrolloimalla fumaarihapon ja DL-tryptofaanin suhteita, voidaan lääkeaineen vapautuminen säätää mille tahansa halutulle arvolle, joka sopii annettuun ympäristön pH-arvoon. Toinen havainto oli se, että .·;·. tietyllä fumaarihapon ja DL-tryptofaanin suhteella oli 25 liukenemisnopeus vakio riippumatta koeliuosten pH-arvosta.
I .1 Tämä merkitsee sitä, että saadaan vakiollinen liukenemis- ; aika, johon ei vaikuta annetun ympäristön pH-arvon muuttu- ' minen.
• 1 '···' Kuviossa 13 esitetään edellä esitetyllä tavalla Λ: 30 suoritettujen liukenemiskokeiden tulokset eri tableteille (näytenumerot 1-7).
• · · Λ • · • · « ·
Claims (12)
1. Farmaseuttinen kantaja käytettäväksi tehoainetta hitaasti vapauttavassa farmaseuttisessa valmisteessa 5 yhden tai useamman farmakologisesti aktiivisen aineen lisäksi vähintään 10 % valmisteen kokonaispainosta, tunnettu siitä, että se sisältää fumaarihappoa ja/tai DL-tryptofaania, sillä edellytyksellä, että suljetaan pois Nicorandilin ja fumaarihapon yhdistelmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kantaja, tun nettu siitä, että se sisältää pääasiassa DL-tryptofaania.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kantaja, tunnettu siitä, että se sisältää pääasiassa fumaarihap- 15 poa ja DL-tryptofaania.
4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen kantaja käytettäväksi yhdistelmänä Nicorandilin kanssa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kantaja, tunnettu siitä, että se sisältää pääasiassa fumaarihap- 20 poa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen kantajan käyttö farmaseuttisessa valmisteessa, joka on puristetabletti tai monikerrostabletti, joka sisältää patenttivaatimuksen 1 mukaista kantajaa yhdessä tai useammassa kerroksessa; 25 lääkerae, kapseli tai peräpuikko.
7. Menetelmä tehoainetta hitaasti vapauttavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdistetään kantaja, jossa on fumaarihappoa ja/tai DL-tryptofaania ja yksi tai useampi farmakologi- 30 sesti aktiivinen aine lukuunottamatta Nicorandilin ja fu maarihapon yhdistämistä, siten, että kantajaa on vähin-;\f tään 10 % valmisteen kokonaispainosta.
.·;·. 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdistetään DL-tryptofaania - ·’ 35 ja yhtä tai useampaa aktiivista ainetta. 20 8 61 4 6
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantaja sisältää fumaarihap-poa ja DL-tryptofaania.
10. Patenttivaatimuksen 8 tai 9 mukainen menetel-5 mä, tunnettu siitä, että valmiste sisältää Nico- randilia farmakologisesti aktiivisena aineena.
11. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdistetään fumaarihappoa ja yhtä tai useampaa farmakologisesti aktiivista ainetta 10 paitsi Nicorandilia.
12. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan puristetabletti tai monikerrostabletti, joka sisältää fumaarihappoa ja/ tai DL-tryptofaania yhdessä tai useammassa kerroksessa; 15 tai granulaatti, kapseli tai peräpuikko. 2i 86146
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21327785 | 1985-09-26 | ||
| JP21327785 | 1985-09-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863889A0 FI863889A0 (fi) | 1986-09-26 |
| FI863889L FI863889L (fi) | 1987-03-27 |
| FI86146B true FI86146B (fi) | 1992-04-15 |
| FI86146C FI86146C (fi) | 1992-07-27 |
Family
ID=16636441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863889A FI86146C (fi) | 1985-09-26 | 1986-09-26 | Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt preparat med foerdroejd utloesning av ett aktiva aemnet och i preparatet anvaendbar baerare. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5188840A (fi) |
| EP (2) | EP0386801B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0772142B2 (fi) |
| KR (1) | KR950010145B1 (fi) |
| AT (2) | ATE62408T1 (fi) |
| AU (1) | AU587281B2 (fi) |
| CA (1) | CA1282327C (fi) |
| DE (2) | DE3678661D1 (fi) |
| DK (2) | DK166478B1 (fi) |
| ES (1) | ES2001993A6 (fi) |
| FI (1) | FI86146C (fi) |
| HK (1) | HK65393A (fi) |
| IE (2) | IE66255B1 (fi) |
| NO (1) | NO175763C (fi) |
| SG (1) | SG64993G (fi) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE8429928U1 (de) * | 1984-10-11 | 1986-02-13 | Sträter, Fritz, 5882 Meinerzhagen | Konzepthalter zur Anwendung an Schreib-, Zeichen-, Bildschirmarbeitsplätzen und dgl. |
| KR940000232B1 (ko) * | 1986-01-17 | 1994-01-12 | 쥬우가이세이야꾸 가부시끼가이샤 | 니코란딜 제제의 안정화 방법 |
| US5057317A (en) * | 1987-03-24 | 1991-10-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Slow-release pharmaceutical agent |
| CA1323833C (en) * | 1987-04-28 | 1993-11-02 | Yatindra M. Joshi | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| SE509029C2 (sv) * | 1988-08-16 | 1998-11-30 | Ss Pharmaceutical Co | Långtidsverkande diklofenak-natriumpreparat |
| IT1256022B (it) * | 1992-06-08 | 1995-11-20 | Preparazioni farmaceutiche stabili di nicorandil | |
| IT1255522B (it) * | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
| US6183778B1 (en) | 1993-09-21 | 2001-02-06 | Jagotec Ag | Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates |
| US5602180A (en) * | 1995-03-31 | 1997-02-11 | World Health Group | Method of administering EDTA complexes |
| SG80553A1 (en) * | 1995-07-20 | 2001-05-22 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract |
| FR2742659B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-03-13 | Pf Medicament | Procede de fabrication de minispheres matricielles a liberation prolongee |
| CA2305535A1 (en) * | 1997-10-03 | 1999-04-15 | Gopadi M. Venkatesh | Controlled release solid dosage forms of lithium carbonate |
| AU748359B2 (en) * | 1998-05-15 | 2002-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Controlled-release formulations |
| AU778049B2 (en) * | 1999-08-09 | 2004-11-11 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Solid preparation containing chitosan powder and process for producing the same |
| CN1228043C (zh) | 1999-09-30 | 2005-11-23 | 爱德华·孟岱尔股份有限公司 | 用于高溶解度药物的缓释基质 |
| JP4757995B2 (ja) * | 1999-11-10 | 2011-08-24 | 大日本住友製薬株式会社 | 薬物放出製剤 |
| DE10031043A1 (de) * | 2000-06-26 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP2135611A1 (en) | 2001-03-01 | 2009-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals Inc. | Pregn-5-en-20-yne-3,7,17-triol derivatives for use in therapy |
| US6720356B2 (en) * | 2001-04-20 | 2004-04-13 | Spencer Feldman | Magnesium di-potassium EDTA complex and method of administration |
| US7122143B2 (en) * | 2001-09-28 | 2006-10-17 | Mcneil-Ppc, Inc. | Methods for manufacturing dosage forms |
| US7838026B2 (en) | 2001-09-28 | 2010-11-23 | Mcneil-Ppc, Inc. | Burst-release polymer composition and dosage forms comprising the same |
| US7323192B2 (en) * | 2001-09-28 | 2008-01-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Immediate release tablet |
| CN1592610A (zh) | 2001-09-28 | 2005-03-09 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 改良的释放剂型 |
| US6837696B2 (en) * | 2001-09-28 | 2005-01-04 | Mcneil-Ppc, Inc. | Apparatus for manufacturing dosage forms |
| US20040166159A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-08-26 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa |
| US20060013875A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-01-19 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US7094427B2 (en) * | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20030224045A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-04 | Chien-Hsuan Han | Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20090035260A1 (en) * | 2002-07-29 | 2009-02-05 | Therapicon Srl | Enhanced nasal composition of active peptide |
| US7807197B2 (en) * | 2002-09-28 | 2010-10-05 | Mcneil-Ppc, Inc. | Composite dosage forms having an inlaid portion |
| US20040228918A1 (en) * | 2003-01-02 | 2004-11-18 | Chih-Ming Chen | Granule modulating hydrogel system |
| ITMI20040235A1 (it) * | 2004-02-13 | 2004-05-13 | Therapicon Srl | Preparazione farmaceutica per il cavo orale |
| DE102004039196B4 (de) | 2004-08-12 | 2008-07-31 | Dr.Kamprad Kg | Neue Formulierung für L-Tryptophan |
| CA2582231A1 (en) | 2004-09-29 | 2006-10-19 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Steroid analogs and uses |
| US8673352B2 (en) * | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| WO2013153210A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Nanoscape Ag | Sustained-release formulation |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| EP3782614A1 (en) | 2013-10-07 | 2021-02-24 | Impax Laboratories, LLC | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
| EP4267113A4 (en) | 2020-12-22 | 2025-02-12 | Amneal Pharmaceuticals LLC | LEVODOPA DOSING SCHEME |
| CN117618376B (zh) * | 2023-12-11 | 2024-08-13 | 江苏诺和必拓新药研发有限公司 | 一种尼可地尔膜控缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES300432A1 (es) * | 1963-06-04 | 1964-11-16 | Abbott Lab | Procedimiento para producir una composición analgésica |
| US3577491A (en) * | 1968-01-02 | 1971-05-04 | Miles Lab | Tableting |
| US3849558A (en) * | 1969-06-03 | 1974-11-19 | Sumitomo Chemical Co | Pharmaceutical compositions having controlled gastro-intestinal absorption |
| US3608063A (en) * | 1969-08-15 | 1971-09-21 | Gilbert S Banker | Molecular drug entrapment process and compositions |
| BE759520A (fr) * | 1969-11-28 | 1971-04-30 | Aspro Nicholas Ltd | Compositions d'aspirine |
| US3903255A (en) * | 1971-05-17 | 1975-09-02 | Rohm & Haas | Effervescent potassium chloride tablet |
| JPS5115094B2 (fi) * | 1972-11-01 | 1976-05-14 | ||
| US3993999A (en) * | 1975-05-16 | 1976-11-23 | Texas Instruments Incorporated | Amplitude modulation scanning antenna system |
| US4021546A (en) * | 1976-03-08 | 1977-05-03 | Interx Research Corporation | Pro-drug forms of digoxin and method of preparing and using same |
| DE2656227C2 (de) * | 1976-12-11 | 1985-07-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Basisch alkylierte Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GB1576376A (en) * | 1977-03-30 | 1980-10-08 | Benzon As Alfred | Multiple-unit drug dose |
| US4180559A (en) * | 1978-01-05 | 1979-12-25 | Richardson-Merrell Inc. | Coated 1-(2-chlorodibenzo[b,f]oxepin-10-yl)-4-methylpiperazine compositions |
| DE2841170A1 (de) * | 1978-09-21 | 1980-04-03 | Pharmazeutische Praeparate Apo | Hypnotikum |
| US4342764A (en) * | 1979-05-29 | 1982-08-03 | Ciba-Geigy Corporation | Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use |
| US4406896A (en) * | 1979-12-20 | 1983-09-27 | Merck & Co., Inc. | Adjuvants for rectal delivery of drug substances |
| DE3011327A1 (de) * | 1980-03-24 | 1981-10-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 1-aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre herstellung und verwendung |
| ZA823333B (fi) * | 1981-04-24 | 1983-11-14 | ||
| IT1198386B (it) * | 1982-07-06 | 1988-12-21 | Lepetit Spa | Un prodotto a rilascio protratto contenente il suloctidile |
| US4704284A (en) * | 1982-08-12 | 1987-11-03 | Pfizer Inc. | Long-acting matrix tablet formulations |
| US4503031A (en) * | 1982-12-17 | 1985-03-05 | Glassman Jacob A | Super-fast-starting-sustained release tablet |
| KR880002139B1 (ko) * | 1983-04-08 | 1988-10-17 | 베링거 인겔하임 리미티드 | 경구 투여용 정제의 제조방법 |
| PH18946A (en) * | 1983-04-21 | 1985-11-14 | Elan Corp Plc | Controlled absorption pharmaceutical composition |
| DE3315797A1 (de) * | 1983-04-30 | 1984-10-31 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte phenyl-2-(1h)-pyrimidinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| US4530920A (en) * | 1983-11-07 | 1985-07-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH agonist |
| JPH0653658B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1994-07-20 | 中外製薬株式会社 | 安定な錠剤の製造法 |
| FR2588559B1 (fr) * | 1985-10-11 | 1988-03-11 | Bp Chimie Sa | Procede de polymerisation ou de copolymerisation d'alpha-olefines en presence d'un systeme catalytique ziegler-natta ameliore |
-
1986
- 1986-09-15 US US06/906,959 patent/US5188840A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-16 IE IE940953A patent/IE66255B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 IE IE246886A patent/IE81099B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 AU AU62730/86A patent/AU587281B2/en not_active Expired
- 1986-09-24 NO NO863796A patent/NO175763C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-09-24 DK DK455286A patent/DK166478B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 AT AT86113193T patent/ATE62408T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 EP EP90107877A patent/EP0386801B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-25 ES ES8602189A patent/ES2001993A6/es not_active Expired
- 1986-09-25 DE DE8686113193T patent/DE3678661D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-25 EP EP86113193A patent/EP0218148B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-25 CA CA000519060A patent/CA1282327C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-25 JP JP61226468A patent/JPH0772142B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-25 AT AT90107877T patent/ATE108647T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 DE DE3689983T patent/DE3689983T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-26 FI FI863889A patent/FI86146C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-26 KR KR1019860008085A patent/KR950010145B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-08-31 DK DK108192A patent/DK170110B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-18 SG SG64993A patent/SG64993G/en unknown
- 1993-07-08 HK HK653/93A patent/HK65393A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86146B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt preparat med foerdroejd utloesning av ett aktiva aemnet och i preparatet anvaendbar baerare. | |
| KR100203339B1 (ko) | 의약용 방출조절 매트릭스 | |
| US5445829A (en) | Extended release pharmaceutical formulations | |
| AU741361B2 (en) | Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin | |
| FI94094C (fi) | Kantajakoostumus kestovaikutteiselle lääkeainevalmisteelle | |
| AU2001260212C1 (en) | Composition | |
| KR20050083816A (ko) | 24시간 효능의 서방 트라마돌 조성물 | |
| CN101351196A (zh) | 作为胶囊填充物的基于亲脂性载体的双重控释基质系统 | |
| EP2726064B1 (en) | Controlled release oral dosage form comprising oxycodone | |
| MXPA05004412A (es) | Formulaciones de tramadol de liberacion sostenida con eficacia de 24 horas. | |
| KR20120130761A (ko) | 라미프릴 및 암로디핀 베실레이트의 고형 약제학적 제형, 및 이의 제조 | |
| EP2386302A1 (en) | A controlled release pharmaceutical dosage form of trimetazidine and processes for the preparation thereof | |
| JP2535141B2 (ja) | フマル酸含有徐放性製剤 | |
| EP4313014A1 (en) | A method for the production of gastroretentive compact matrices for the controlled release of active substances and compact matrices thus obtained | |
| CA2328102A1 (en) | New pharmaceutical formulation | |
| CN1172429A (zh) | 使用从高等植物中可得到的粉末状水解胶体树胶的持续释放药物运送体系 | |
| Srinivas et al. | Analytical Validation and Development of Cefixime Drug Substances in Pharmaceutical Formulations by Gas Chromatography | |
| GB2334212A (en) | Modified release matrix formulation for cefaclor and cephalexin | |
| BG66008B1 (bg) | Лекарствен препарат с изменено освобождаване | |
| AU2003285739A1 (en) | Extended release venlafaxine tablet formulation | |
| WO2016042563A1 (en) | Extended release formulation of carba-mazepine | |
| WO2013007360A1 (en) | Controlled release pharmaceutical composition of non-ergoline dopamine agonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA |
|
| MA | Patent expired |