FI86987C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiska anvaendbara fenylkinolinkarboxylsyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiska anvaendbara fenylkinolinkarboxylsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI86987C FI86987C FI842928A FI842928A FI86987C FI 86987 C FI86987 C FI 86987C FI 842928 A FI842928 A FI 842928A FI 842928 A FI842928 A FI 842928A FI 86987 C FI86987 C FI 86987C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- fluoro
- compounds
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 24
- XCZKKZXWDBOGPA-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzene-1,4-diol Chemical compound OC1=CC=C(O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 XCZKKZXWDBOGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 55
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- -1 nitro, methoxy Chemical group 0.000 claims description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 14
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WYKKHJQZENLZID-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-methyl-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WYKKHJQZENLZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JIPUGCBCIYYRSB-UHFFFAOYSA-N 3-phenylquinoline-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 JIPUGCBCIYYRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODILYAYKQDDXJJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ODILYAYKQDDXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- IILALAZIKXQFSK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-bromophenyl)phenyl]-6-fluoro-3-methylquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 IILALAZIKXQFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QRXQHHLWFJLFCN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-fluoro-3-methyl-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(F)=C(Cl)C2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRXQHHLWFJLFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 5
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GKODDAXOSGGARJ-UHFFFAOYSA-N 5-Fluoroisatin Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 GKODDAXOSGGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=NC2=C1 VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- JMBGDQSXJHLFTO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JMBGDQSXJHLFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGVRFARTWVJNQC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl VGVRFARTWVJNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBGDJTGJJQHTCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexylphenyl)-6-fluoro-3-methylquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 GBGDJTGJJQHTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNZRCFDBRAPRHD-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-methyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)phenyl]quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JNZRCFDBRAPRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylbenzene Chemical compound [S]C1=CC=CC=C1 BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIQZWXVSBJPTC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F ZXIQZWXVSBJPTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CN KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRHIRYPNSWWCKG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C)C1CCCCC1 DRHIRYPNSWWCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=CC=C1 YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMKHHGTWRZZWEY-UHFFFAOYSA-N 2-phenylquinoline-5-carboxylic acid Chemical class C=1C=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=NC=1C1=CC=CC=C1 YMKHHGTWRZZWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWUGYKGLXFMLEN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-fluoro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1Cl SWUGYKGLXFMLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YAUJGRIHGAUYJL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-methylquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=CN=C21 YAUJGRIHGAUYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004325 8-hydroxyquinolines Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037060 Forkhead box protein D3 Human genes 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 101001029308 Homo sapiens Forkhead box protein D3 Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 238000006153 Pfitzinger synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000766 Possible carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M brequinar sodium Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- KXYNLLGPBDUAHW-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=CC=NC2=C1 KXYNLLGPBDUAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HVCSUBGPZZNTBR-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(4-cyclohexylphenyl)-6-fluoro-3-methylquinoline-4-carboxylate Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 HVCSUBGPZZNTBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALMGTSDIZUJBKG-UHFFFAOYSA-M sodium;5-chloro-6-fluoro-3-methyl-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylate Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=C(Cl)C2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ALMGTSDIZUJBKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HQEDWSSKRPKZLL-UHFFFAOYSA-M sodium;6-fluoro-3-methyl-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylate Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HQEDWSSKRPKZLL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
- C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 O f rs Λ r* O U ✓' U /
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien fenyylikinoliini-5 karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on :4>«c R8 15 jossa R on —(Q^~rU ~(0)-OR2--(0)-S(0)mRl tai<^Vfenyyli, 20 jolloin, R4 on sykloheksyyli, CH3CH2(CH3)CH, n-C6H13, „ - ... .
W ja Z tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, fluoria, klooria, bromia, metyyliä, etyyliä, trifluorimetyyliä, nitroa, metoksi tai hydroksia, m on 0 tai 1, ja 30 Y on vety, fluori tai metyyli, R3 on vety, metyyli, etyyli tai metoksi, R4 on C02H, C02Na tai C02K, R5 on vety tai kloori, R() on vety, halogeeni, trilfuorimetyyli, metyyli, etyyli 35 tai metyy]itiö.
2 86987 R7 on vety, kloori, fluori tai metyyli, ja Re on vety tai bromi, sillä edellytyksellä, että vähintään kaksi substituenteista R5, R6, R7 ja R8 tarkoittaa vetyä, ja sillä edellytyksellä, että 5 1) R5, R6 ja R7 eivät kaikki tarkoita vetyä, 2) kun Ri on sykloheksyyli ja R3 on vety, niin R6 on kloori tai fluori, 3) kun R4 on C02H, R3 tai R2 on fenyyli ja R5, R7 ja Rs tarkoittavat vetyä, niin R6 ei ole bromi, ja 10 4) kun Rj on n-C5H13 ja Y on vety, R4 on C02H ja R5, R7 ja R8 tarkoittavat vetyä, niin R6 ri ole vety, kloori, bromi, jodi eikä metyyli.
Näillä yhdisteillä on kasvaintenvastainen vaikutus.
Kinkofeeni, 2-fenyyli-4-kinoliinikarboksyylihappo, 15 on ollut tunnettu monia vuosia ja sen on ilmoitettu olevan käyttökelpoinen antireumaattisena aineen ja kihdin hoidossa. Kinkofeenillä on kaava co2h Λο) 25 Monia kinkofeeni- ja kinkoniinihappojohdannaisia on valmistettu tutkittaessa Pfitzinger'in reaktiota ja näiden aineiden käyttöä värivalokuvan kehityksessä.
Julkaisussa J. Chem. Soc., 386-8 (1953) kuvataan 2-aryylikinkoniinihappoja, jotka on valmistettu 30 Pfitzinger'in reaktion avulla, ja joilla on kaava co2h ΤοίδΓ 35 3 86987 jossa R = H, CH3, C2H5 ja fenyyli,
Ar = fluorilla substituoitu fenyyli; ja R" = H, Br, Cl tai CH3.
5 Mitään käyttöä näille yhdisteille ei ole esitetty.
Julkaisussa Tet. Lett. 23 (38). 3843-3846 (1982) kuvataan yhdistettä, jolla on kaava
C09H
15 välituotteena uudelle aryylimetyylisulfonyylikloridille, joka on muutettavissa sulfonamideiksi, jotka voidaan foto-kemiallisesti hajottaa.
20 US-patentissa 4 009 020, kuvataan kasvien kasvua sääteleviä kinkoniinihapon johdannaisia, jotka käsittävät yhdisteitä, joilla on kaava R4
25 JL
2-@Pl 2 30 jossa Z on H tai halogeeni, edullisesti H; R2 on mm. fenyyli ja halogeenilla substituoitu fenyyli; ja R4 on CN, C020H, sekä vastaavat esterit ja amidit.
4 86967
Julkaisussa J. Org. Chem. 18 1209-1224 (1953) kuvataan 2-aryylikinkoniinihappoja, joilla on kaava co2h
"iSloT
10 jossa X = H tai Br; R = H, CH3 , C2 H5 ja muita ryhmiä; ja
Ar voi olla aromaattinen ryhmä, mukaanluettuna 4-bifenylyyli, 4-alkyylifenyyli ja 4-fenoksifenyyli.
15 Kyseisiä yhdisteitä on käytetty kinkoniinihappojen ja kinoliinien myrkyllisyyden tutkimiseksi, koska kinko-feeni ("Arophan" ) voi aiheuttaa mahdollista syövän esivaiheista tyyppiä olevaa maksakudoksen degeneroitumista. Eräät valmistetut yhdisteet aiheuttivat degeneroivia muu-20 toksia maksassa.
Julkaisussa Rec. trav. Chim. 62 713-718 (1943) kuvataan 2-(4-sykloheksyylifenyyli)kinkoniinihappoa ja 2-(4-bifenyyli)kinkoniinihappoa. Julkaisussa J. Org. Chem. 23 39-42 (1958) kuvataan 2-(4-syklopentyylifenyyli)kinkonii-25 nihappoja, mukaanluettuna 3-metyyli- ja 3-etyylijohdannai-set, sekä 6-bromi- ja 6-metyylijohdannaiset. Julkaisussa J. Org. Chem. 22 668-671 (1957) kuvataan 2-[4-(metoksi-3-kloorifenyyli)fenyyli]kinkoniinihappoa ja sen 3-metyyli-ja 3-etyylijohdannaisia. Julkaisussa J. Org. Chem. 24, 39-30 41 (1959) kuvataan 2-etoksi-3-kloorifenyyli-isomeeriä.
Julkaisussa J. Org. Chem. 23, 1858-1861 (1958) kuvataan 2-fenyyli- ja 2-(4-fluorifenyyli)-6-fluorikinkonii-nihappoja mahdollisten karsinogeenien tutkimiseksi.
Julkaisussa Annalen, 540, 7-14 (1939); sama julkai-35 su 543, 119-128 (1940) kuvataan 2-(5-metyyli- ja 5-fenyy- 5 86 9 87 li-2-tienyyli)kinkoniinihappoja. Julkaisussa J. Chem. Soc. 1975-1978 (1954) kuvataan 2-(5-t-butyyli-2-tienyyli)kinko-niinihappoa ja sen 3-metyyli- ja 6-bromijohdannaisia.
Julkaisussa Rec. trav. Chim. 72 774-780 (1953) ku-5 vataan 2-[4-(4-hydroksi- ja 4-metoksifenyyli)fenyyli]kin-koniinihappoja ja niiden 3-metyylijohdannaisia.
Julkaisussa J. Med. Chem. 11, 273-277 (1968) kuvataan kinkoniinihappoja, joilla on kaava 10 co2h R^QjO]^ i 15 jossa R = H, F, CH3 tai 0CH3; R' = H, CH3 tai CF3 ; ja R" = H, F, Cl, CH3 tai 0CH3 .
20 Vaikka nämä yhdisteet valmistettiin osana malarian vastustamiseen liittyvää ohjelmaa, ei ole ilmoitettu, että näiden välituotteiden malariaa vastustavaa aktiviteettia olisi testattu.
Julkaisussa J. Med. Chem. 11, 277-281 (1968) kuva- 25 taan malariaa vastaan vaikuttavia kinoliini-4-metanoleja, jotka on johdettu vastaavista hapoista. Viimemainittuja ovat 6,8-dikloori-2-(3-trifluorimetyylifenyyli)- kinkoniinihappo ja etyyliesteri, sekä 2-(4-kloorifenyyli)- 6-fluorikinkoniinihappo ja etyyliesteri.
30 Julkaisussa Rec. trav. Chim., 70, 825-832 (1951) kuvataan 2-(4-n-propyyli-4'-bifenylyyli)kinkoniinihappoa ja 3-metyyli-2-(4-etyyli-4'-bifenylyyli)kinkoniinihappoa.
US-patentissa 2 579 420 kuvataan 6,8-dihalogeeni-kinkoniinihappojen muuttamista 6-halogeeni-8-hydroksi- 35 kinkoniinihapoiksi, jotka ovat käyttökelpoisia värinmuo-dostajina. Kyseisten yhdisteiden kaava on 6 86987 co2h 1 _^ 8-hydroksi- johdannaiset
5 X
jossa X on Cl tai Br;
Rj on mm. H tai alempi alkyyli; ja R on mm. aryyli ja heteroaryyli, mahdollisesti 10 substituoituna alkyylillä, aryylillä tai niiden tapaisella.
US-patentissa 2 524 741, kuvataan 8-hydroksikino-liinien käyttämistä värivalokuvauksen kehityksessä, joilla yhdisteillä on kaava
20 OH
jossa R on halogeeni, N02 tai S03H; R: voi olla fenyyli tai fenyyli, jossa on substi-25 tuenttina Cl, CH3, OCH3 tai NH2; ja R2 voi olla C02H.
FR-patentti 1 040 440 koskee yhdisteitä, jotka ovat samantapaisia kuin edellä mainitut yhdisteet ja jotka ovat käyttökelpoisia värivalokuvauskemiassa ja joilla on kaava 30
R
x^P}arRi ΊΓ n^r2
OH
X on halogeeni; 35 jossa 7 86987 R on C02H, CONH2 tai CONH-alkyyli;
Rx voi olla H tai alempi alkyyli; ja R2 voi olla aryyli tai heterosyklinen ryhmä. DE-patentit 659 496, 668 741 ja 668 742 koskevat 5 2-fenyylikinkoniinihappoja, jotka sisältävät jodiryhmiä sekä vapaan tai eetteröidyn p-hydroksisubstituenttin 2-fenyyliryhmässä. Tällaisten yhdisteiden ilmoitetaan olevan käyttökelpoisia röntgensäteiden kontrastiaineina.
Julkaisun Gann. 46, 605-616 (1955) mukaan 2-fenyy-10 li-4-karboksikinoliinilla ei ollut mitään kasvainmyrkky-vaikutusta in vitro-kokeissa käytettäessä NF-hiiren sar-koomaa.
US-patentissa 2 888 346, kuvataan yhdisteitä, joilla on kaava 15 co2h N r il
20 X
25 jossa X1 on 6-C1 tai X1 on 6-C1 ja X2 on 8-Br, sekä näiden yhdisteiden käyttöä suojaamaan orgaanisia aineita ultraviolettisäteilyn aiheuttamilta vahingoilta.
30 Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on erinomainen kasvaintenvastainen vaikutus.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joiden kaava on 35 8 86987 R6 1 r4 R ^SiprR3 10 jossa ( R1 on sykloheksyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla tai bromilla, fenoksi tai fenoksi, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla tai bromilla, 15 R3 on H, metyyli tai etyyli, R4 on C02H tai sen natrium- tai kaliumsuola, ja R5 on H tai kloori ja R6 on H, halogeeni tai CF3, edellyttäen, etteivät R5 ja R6 ole kumpikin H.
Edullisempia ovat ne, joissa
. I
20 R on fenyyli, fluorilla, kloorilla tai bromilla substituoitu fenyyli, fenoksi tai fluorilla, kloorilla tai bromilla substituoitu fenoksi, R3 on metyyli; R5 on H tai Cl; ja 25 R6 on F tai Cl.
Erityisen edullisia yhdisteitä ovat; (1) 2-(1,1'-bifenyyli-4-yyli)-6-fluori-3-metyyli-4-kino-liinikarboksyylihappo, natrium- tai kaliumsuola.
(2) 6-fluori-3-metyyli-2-(4-fenoksifenyyli)-4-kinoliini- 30 karboksyylihappo, natrium- tai kaliumsuola.
(3) 2-(4'-bromi-1,1'-bifenyyli)-4-yyli)-6-fluori-3-metyy-li-4-kinoliinikarboksyylihappo, natrium- tai kaliumsuola.
(4) 2-(2’-fluori-1,1'-bifenyyli-4-yyli)-6-fluori-3-metyy-li-4-kinoliinikarboksyylihappo, natrium- tai kaliumsuo- 35 la.
g 86987 ( 5 ) 2-(1,11-bifenyyli-4-yyli)-5-kloori-6-fluori-3-metyyli-4-kinoliinikarboksyylihappo, natrium- tai kaliumsuola.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että 5 (1) isatiinijohdannainen, jonka kaava on X1 o 10 1§xV°
H
15 jossa X1 ja X2 tarkoittavat samaa kuin R5-R8, saatetaan emäksen läsnäollessa reagoimaan ketonin kanssa, jonka kaava on ?
r-c-ch2 r3 V
20 jossa R ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä tai R voi myös olla hydroksi, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on 1 HO ^3 W$TV n
H
30 ja (2) saatu liuos tehdään happameksi; minkä jälkeen haluttaessa saatu kinoliinikarboksyylihappo saatetaan reagoimaan natrium- tai kaliumoksidin tai -hydroksidin kanssa.
10 86987
Yhdisteet valmistetaan kondensoimalla sopivasti substituoitua isatiinia IV ja ketonia V, Pfitzinger'in reaktiona tunnetussa reaktiossa [Buu-Hoi N.P.; Toyer R.; Xuong, N.D.; Jucquignon P., J. Org. Chem. 18 1209 (1953)] 5 yhdisteen Ia saamiseksi; sen jälkeen, mikäli halutaan, kinoliinissa olevien funktionaalisten ryhmien edelleen muuttaminen tuottaa edelleen kaavan I mukaisia yhdisteitä (kaavio 1). Isatiineja IV valmistetaan menetelmillä, joita Papp on selostanut ja jotka ilmenevät seuraavan julkaisun 10 viitteistä [Papp F. D. : Adv. Heterocyclic Chem. 18, 1 (1975)]. Ketoneja V valmistetaan Friedel-Crafts'in asy-loinnin avulla, kuten House on selostanut [House H.O. Modern Synthetic Reactions, 2. painos, W.A. Benjamin 1972, sivulta 734 eteenpäin].
15 Seuraavissa kaavioissa on kuvattu kinoliineja, joissa on 2-ei-spesifioitua substituenttia X1 ja X2. Synteettinen selostus on yleinen kinoliineille, mukaanlukien kaikki ne, jotka kuuluvat tämän keksinnön puitteisiin. Kun määrätyt symbolien R5 , R6 , R7 ja R8 arvot ovat toivottuja, 20 kuten on alan ammattimiehelle ilmeistä, käytetään funktionaalisen ryhmän suojattua muotoa koko synteesin ajan ja toivotun funktionaalisen ryhmän suoja poistetaan myöhemmässä vaiheessa.
n 86987
Kaavio 1 X1 ° 0 pi- ·
X H
V
IV
10 T1 CO H
TT
15 13 W: rr 4
Yhdisteitä, joissa R on CO2H, valmistetaan reagoittamal-25 la sopivasti substituoitua isatiinia (IV) substituoidun ketonin (V) kanssa liuottimessa, kuten etanolissa, emäksen, kuten natriumhydroksidin, NH^OHrn tai kaliumhydroksi-din, vesiliuoksen kanssa lämpötilassa, joka on noin 25°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä. Reak-30 tioseokscn hapottamincn mineraalihapolla, kuten HClrllä, tai orgaanisella hapolla, kuten etikkahapolla, tuottaa kinoliinikarboksyyihapon Ia.
35 Yhdisteitä, joissa R on I f)) O
N^OCR1 12 86987 valmistetaan asyloimalla vastaavaa hydroksiyhdistettä karboksyylihappohalogenidin, kuten bentosyylikloridin, kanssa inertisessä liuottimessa, kuten kloroformissa tai hiilivetyliuottimessa (bentseeni) lämpötilassa, joka 5 on noin 0°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä, mahdollisesti emäksen, kuten pyridiinin, läsnäollessa.
Edellä mainittua hydroksidiyhdistettä valmistetaan eetteristä alkyylipoistoreaktion avulla käyttämällä BBr^ 10 tai (CH^J^Sil inertisessä liuottimessa, kuten dimetvyli-formamidissa, metyleenikloridissa tai kloroformissa, lämpötilassa, joka on noin 0°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä (kaavio 2).
15 Kaavio 2
C02H C02H
F Js. ^R3 Fv JL R3 alkyylin poist^ 2o
O
1" 25 R CC1 Ψ
CO,H
r. ^ JL* s3 30 lÖl ^^OC-R1
II
o 35 ί ί ! ΐ3 86987
Kaaviossa 3 kuvataan kinoliineja,joissa on kaksi ei-spesifioitua substituenttia ja X^. Synteettinen se lostus on yleinen kinoliineille mukaanlukien kaikki tämän keksinnön puitteisiin kuuluvat. Tätä menetelmää pidetään 5 Pfitzinger'in menetelmää parempana määrätyille isatiinis- sa (IV) oleville substituenteille, kuten X^=4-C1, tai kun W, Y tai Z ovat NC>2 tai kun R on tiU - tiU· R9 R1 ·
Kaavio 3 15 R3 1 a 0 X1 «0 / 0
20 JSO"0 JS^AK
Jt H * H
(IV) (V) (VI) H+ 25 ^
1 C02H
Λ 30 (Ia) 14 86987
Kaavion 3 yhdisteitä Ia valmistetaan reagoitta-malla sopivaa substituoitua isatiinia (IV) substituoidun ketonin (V) kanssa liuottimessa, kuten etanolissa, emäksen, kuten dietyyliamiinin tai trietyyliamiin kanssa välillä 5 25o - 50°C olevassa lämpötilassa 2 - 48 tuntia. Tuotteen (VI) uudelleenkiteytys liuottimesta on mahdollinen vaikkakin usein tapahtuu hajoamista. Tuote (VI) liuotetaan sopivaan liuottimeen, kuten tetrahydrofuraaniin, joka sisältää 25 - 50 tilavuus-% mineraalihappoa, kuten kloorivety- 10 happoa, ja kuumennetaan lämpötialssa, joka on 50°C:n ja seoksen palautustislauslämpötilan välillä 2-48 tuntia kinoliinikarboksyylihapon (Ia) saamiseksi.
Kinoliinikarboksyylihappoja, sellaisia kuin (VIII), 12 jossa R6 on R S(0)n, valmistetaan parhaiten reagoitta-15 maila sopivasti substituoitua kinoliinikarboksyylihappoa (VII) , jossa Rö on F, sopivan tiolaatin R S-, kuten MeSK:n kanssa, liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, lämpötilassa, joka on 50°C:n ja liuottimen palautustislauslämpötilan välillä, 2-8 tuntia (kaavio 4).
20 Riippuen valituista reaktio-olosuhteista saattaa olla välttämätöntä alkyloida reaktion aikana syntynyt tio- li (IX) reagoittamalla raakaa reaktiotuotetta sopivassa 12 liuottimessa, kuten asetonissa, alkyylihalogenidin R X, kuten metyylijodidin kanssa, samalla kun läsnä on tai ei 25 ole emästä, kuten kaliumkarbonaattia, lämpötilassa, joka on 25°C:n ja liuottimen palautustislauslämpötilan välillä 2-24 tuntia. Tällöin saadaan vastaava esteri (X), joka hydrolysoidaan reagoittamalla sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, veden ja emäksen, kuten kaliumhydroksidin, 30 kanssa palautustislauslämpötilassa 12-24 tuntia, jolloin saadaan kinoliinikarboksyylihappoa (VIII) sen jälkeen kun reaktioseos on hapotettu mineraalihapolla, kuten HClrllä.
(VIII) voidaan muuttaa vastaavaksi sulfoksidiksi reagoittamalla (VIII) sopivassa liuottimessa, kuten etyyliasetaa- 35 tissa, hapettavan reagenssin, kuten m-klooriperoksibentsoe-hapon kanssa välillä -20° - 25°C 6-24 tuntia.
i5 86987
Kaavio 4
CO H CO H
r6 _ I r3 r12 I r3
^QJQT * r12sh eniSs > lÖlQX
5 (VII) (VIII) CO,H CO R12 1^3 12 1^3 ♦ "tQloIR b12x > TQlc^ (IX) (X) 15
O CO H
12·' 1^3
R
1) HO0^ (VIII) ΓΟΊ ^ lÖjOT
2) H ® ^/^N^R
20 (XI)
Karboksyylihapon suolaa valmistetaan liuottamalla happo proottiseen liuottimeen, kuten etanoliin, ja käsittelemällä sen jälkeen metallioksidin tai -hydroksidin, 25 kuten natrium- tai kaliumoksidin tai -hydroksidin tai amiinin, kuten l-amino-2-butanolin tai lysiinin kanssa lämpötilassa, joka on noin 0°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä. Aminoryhmän suola valmistetaan liuottamalla amiini liuottimeen, kuten etyylieetteriin, 30 ja lisäämällä mineraalihappoa, kuten HC1.
16 86987
Seuraavassa esitettyjen erilaisten biologisten kokeiden tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kyky ehkäistä ei ainoastaan istutettujen hiiren kasvannaisten kasvua vaan myös hiiriin istutettujen 5 ihmisen kasvannaisten kasvua.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden tehokkuutta istutettuja hiiren kasvannaisia vastaan arvosteltiin koejärjestelmissä, jotka nykyisin ovat käytössä National Cancer Institute-nimisessä laitoksessa syövän vastaisen aktivi-10 teetin selville saamiseksi ja arvioimiseksi. Useimmilla kliinisesti tehokkailla lääkkeillä on aktiviteettia näissä kokeissa ja kokeet ovat hyvänä todistuskappaleena kliinisen tehon ennustamisessa [Goldin, A., Venditti, J.M. MacDonald, J.S., Muggia, F. M. Henney, J.E. ja V.T. Devita 15 Jr., Europ J. Camcet 17 129-142 (1981); Venditti J.M., Seminars in Oncology 8 (4) (1981); Goldin A. ja J.M. Venditti, julkaisussa Recent Results in Cancer Research 70, S.K. Carter ja Y. Sakurai, toimittajat, Springer-Verlag Berliini/Heidelberg 1980].
20 Melanoottinen melanoma Bl6-koe Käytetyt eläimet olivat B6 C3 Fx-hiiriä, kaikki yhtä sukupuolta, urosten painaessa vähintään 18 g ja naarasten vähintään 17 g ja kaikkien painovaihtelun ollessa 4 g:n rajoissa kokeen alussa, Koeryhmä käsitti 9 tai 10 hiirtä. 25 Kasvannainen istutettiin jokaiseen koehiireen ruiskuttamalla suonensisäisesti 0,5 ml kasvannaishomogenaattia, joka oli valmistettu homogenoimalla 1 g:n suuruinen erä melanoottista menanomaa 10 ml:aan kylmää fysiologista ruo-kasuolaliuosta. Hydroksipropyyliselluloosaan suspendoituja 30 koeyhdisteitä annettiin intraperitoneaalisesti erilaisina annoksina kerran päivässä 9 peräkkäisenä päivänä alkaen päivänä nro 1, kun kasvannaisen istutuspäivää merkittiin numerolla 0. Vertailuhiiret saivat yksinomaan kantaja-aineena käytetyn hydroksipropyyliselluloosan ruiskeita. Hii-35 ret punnittiin ja elonjääneet merkittiin muistiin säännöllisesti 60 päivän aikana. Keskimääräiset elossaoloajat i7 86987 ja käsiteltyjen eläinten (T) keskimääräisten elossaoloai-kojen suhde vertailueläinten (C) keskimääräisiin elossaoloaikoihin laskettiin. Ei-käsiteltyjen hiirien, joihin oli istutettu kasvain, keskimääräinen elossaoloaika oli 15-17 5 päivää. Lääkkeen tehokkuus arvioitiin elossaoloajän perusteella. Tulokset ilmaistiin %-lukuna vertailueläinten elossaoloajasta (elossaoloaika T/C x 100 %). Tehokkuuden kriteeri määritettiin seuraavasti : T/C x 100 > 125 %.
Tulokset, jotka on saatu esimerkin 1 yhdisteellä ja 10 cis-platiinilla, kliinisesti käytetyllä lääkeellä, on esi tetty taulukossa 6. Tulokset osoittavat, että esimerkin 1 yhdiste on tehokas B16 melanomaa vastaan hiirissä.
Taulukko 6 15
Melanoottinen melanoma Bl6-koe
Annos T^rosen??i)
Yhdiste (ma/kq) 2 koetta_ 20 Esimerkki 1 400 131. 179 200 145. 150 100 145. 155 50 148. 138 25 127. 125
Cisplatiini 2 212, 136 25 1 175
Imusoluleukemia L1210 Tässä kokeessa käytetyt eläimet olivat CD2F-L~hiiriä, kaikki urospuolisia painaen vähintään 18 g ja kaikkien 30 paino oli 4 g:n suuruisen painovaihtelun alueen sisällä kokeen lähtöhetkellä. Koeryhmä käsitti 6 hiirtä. Kasvannainen istutettiin jokaiseen koehiireen ruiskuttamalla intra-peritoneaalisesti 0,1 ml laimennettua askiittista (ascitic) 5 nestettä, joka sisälsi 10 solua, jotka oli otettu hiirel-ta, jolla oli Ll210-leukemia. Koevhdisteet suspendoitiin hydroksipropvy] iselluloosaan tai ruokasuolaliuokseen Tween4-7 is 86987 80 nimisen pinta-aktiivisen aineen avulla tai liuotettiin ruokasuolaliuokseen ja injektoitiin intraperitoneaalisesti, erilaisina annoksina, kerran päivässä 9 peräkkäisenä päivänä alkaen päivästä nro 1, kun kasvannaisen ymppäyspäi-5 vää merkitään päiväksi nro 0. Vertailuhiiret saivat vain kantaja-aineena käytetyn ruokasuolaliuoksen tai hydropro-pyyliselluloosan ruiskeita. Hiiret punnittiin ja eloonjääneet merkittiin ylös säännöllisesti 30 päivän ajan. Keskimääräinen elossaoloaika ja käsiteltyjen hiirien (T) 10 keskimääräisen elossaoloajan suhde vertailueläinten (C) vastaajaan aikaan laskettiin.Ei-käsiteltyjen hiirien,joihin oli istutettu kasvannainen, keskimääräinen elossaoloaika oli 8-9 päivää. Lääkkeen tehokkuus arvosteltiin eloosa-pysymisajan perusteella. Tulokseton ilmaistu %:teina ver-15 tailueläinten elossaoloajasta (keskimääräinen elossaolo aika : T/C x 100 %). Tehokkuuden kriteeri määritettiin yhtälöllä: T/C x 100 > 125 %.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä tehtyjen kokeiden tulokset on esitetty taulukossa 7. Tulokset osoit-20 tavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita Ll210-leukemiaa vastaan hiirissä.
Ihmisen paksunsuolen kasvannaiskoe in vitro Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä koestettiin myös niiden kyvyn osalta ehkäistä ihmisen paksunsuolen syöpä-25 solujen kasvua in vitro. Yhdisteet, jotka ovat tehokkaita ehkäisemään näiden solujen kasvua, vaikuttavat myös ehkäisevästi Ll210-leukemiaan hiirissä.
Ihmisen paksunsuolen syöpäsolut,joista käytettiin merkintää HCT-15, oli saatu leikkauksen aikana poistetusta 30 ihmisen paksunsuolen rauhassyöpänäytteestä. Soluja kasvatettiin Roswell Park Medical Institute (RPMI)-nimisen laitoksen väliaineessa 1640, jota täydennettiin 10 %:lla kuumuuden avulla inakvivoitua vasikansikiön seerumia, penisilliinillä (100 vksikköä/ml), streptomysiinillä 35 (100/ug/ml) gentamisiinillä (20^ug/ml), fungitsonilla (25^,ug/ml), 0,075 %:sella nafriumbikarbonaatilla, lO^uMrlla 4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsiinietaanisulfonihappoa ja 19 86987 10^uM:lla N-tris(hydroksimetyyli)metyyliglysiiniä. Koe-yhdisteiden tehon määrittämiseksi ehkäistä solujen kasvu käytetty menetelmä oli seuraavanlainen: Päivänä nro 0 5 ympättiin jokainen 35 mm:n kudosviljelymalja 1,5 x 10 5 HCT-15-soluilla 2 mlcssa täydennettyä RPMI-väliainetta 1640. Päivänä nro 1 korjattiin solutasoa näytemaljoista käyttäen trypsiinikäsittelyä (0,25 %) ja laskettiin verisolujen mittauslaitteen avulla solujen lukumäärä maljaa kohti yhdisteiden antoajankohtana. Tämän keksinnön mukai-10 siä yhdisteitä annettiin erilaisin konsentraatioin toisiin viljelmiin. Päivänä nro 4 korjattiin satoa käsitellyistä ja vertailuviljelmistä trypsiinikäsittelyjen avulla ja solujen lukumäärä määritettiin.Kahdennusten lukumäärä vertailusoluille määritettiin soluluvuista päivinä 1 ja 15 4. ID^q/ sc yhdistekonsentraatio, joka tarvitaan ehkäi semään 50 %:sesti kahdennuksien lukumäärä, laskettiin sen jälkeen annos-vaikutuskäyrästä, jossa soluluvut ilmaistiin log-log- paperilla yhdisteiden konsentraarioita vastaan mikrogrammoina ml kohti. Tämän keksinnön mukaisilla 20 yhdisteillä ja kliinisesti käytetyillä vertailulääkkeillä saadut koetulokset on esitetty taulukossa 7. Ne osoittavat, että yhdisteet ovat aktiivisia ehkäisemään ihmisen paksunsuolen kasvannaisen solujen kasvun.
20 8 6 987
Taulukko 7
Esimerkki L1210 leukemia In vitro HCT-15 nro (annos mg/kg) ID.. 0 pg/ml
% T/C
5 1 (200) 189 0,05 2 (50) 186 0,10 3 (400) 207 0,50 4 (200) 128 0,48 5 (400) 141 0,02 10 6 (400) 162 0,24 7 (200) 136 2,30 8 (400) 147 0,40 9 (200) 127 0,07 10 (200) 163 0,03 15 11 (25) 176 0,19 12 (50) 261 1,00 13 (50) 195 0,38 14 (200) 158 0,28 15 (400) 190 1,00 20 16 (400) 136 0,65 17 (100) 185 <0,50 18 (25) 234 <0,50 19 (200) 211 <0,50 20 (200) 160 <5,0 ja >0,5 25 21 (100) 135 <5,0 ja >0,5 22 (25) 159 <5,0 ja >0,5 23 (400) 154 0,28 24 (300) 136 <0,50
25 (50) 155 NT
30 26 (18) 174 <0,50 27 (18) 194 <0,50 28 (300) 291 <0,50 29 (37,5) 218 <0,50 30 (175) 153 <5,0 ja >0,5 35 31 (200) 170 <0,50
32 (400) 170 NT
33 (150) 204 NT
21 86987
Esimerkki L1210 leukemia In vitro HCT-15 nro (annos mg/kg) ID5 0 μg/ml
% T/C
34 (75) 185 NT
5 35 (50) 155 NT
36 NT >1 37 NT <0,1 38 NT >1 41 (400) 160 0,13 10 42 NT 0,42 43 NT 3,20 44 NT 0,10 45 (200) 174 >5,00 46 (100) 131 >5,00 15 47 (75) 173 <0,50 50 (300) 125 <0,50 51 (150) 156 <5,0 ja >0,5 52 (75) 176 <0,50 53 (150) 197 <0,50 20 54 (150) 141 >0,50 55 (300) 152 >5,00 56 (300) 192 <0,50
57 (75) 160 NT
58 NT <1 ja >0,1 25 61 NT <1,0 ja >0,1 63 NT <0,1
64 (50) 104 NT
65 (150) 145 NT
66 NT <1,0 ja >0,1 30 69 (25) 128 <0,50 70 (25) 191 <0,50 71 NT >1,00 72 NT >1,00 73 NT <0,1 3 22 86987
Esimerkki L1210 leukemia In vitro HCT-15 nro (annos mg/kg) ΙΡΒ n ug/ml
% T/C
74 NT <1,0 ja >0,1 5 75 (175) 153 <5,0 ja >0,50 76 (100) 146 <0,50 80 (100)103 / (40) 140* 0,04 81 (50) 180, 176, 172 0,03 82 (50) 101/ 0,06, 0,04 10 83 (100) 107/ 0,65 84 (100) 108?* 0,04 85 (37,5) 97/ <0,50 86 (25) 110/ 0,14 88 (50) 101/ 0,07, 0,34 15 89 (50) 103/ 0,028, 0,24 90 (50) 154, 161 0,41 91 (12,5) 164 1,0, 1,9 92 (100) 137, 164 0,22 93 (12,5) 108/ 0,33 20 94 (25) 107/ 1,20 95 (25) 116/ 0,09 96 (100) 166 0,10 97 (100) 172 <0,50 98 (25) 135 <0,50 25 99 (25) 125, 135 <0,50 100 (25) 128 <0,50 101 (25) 166, 166 <5,0 ja >0,5 102 (50) 121/ 1,30 103 (75) 102/ <0,50 30 104 (25) 163, 175 <5,0 ja >0,5 105 (25) 179, 195 0,017 106 (18) 170 <0,50 107 (100) 132 <0,50 108 (18) 175 <0,50 35 109 (175) 153 <5,0 ja >0,5 110 (21,9) 145 <0,50 23 86987
Esimerkki L1210 leukemia In vitro HCT-15 nro (annos mg/kg) ID5 0 yg/ml
% T/C
111 (360) 184 NT
5 112 (150) 150 NT
113 (37,5) 150 NT
114 (50) 193 NT
115 NT >1 116 NT <0,1 10 119 (100) 110/ <1 ja >0,1 120 (400) 160 0,13, 0,55 121 (25) 103/ >0,50 122 (50) 107/ >5,00 124 (100) 146 <5,00 15 126 (75) 139 <0,50 127 (37,5) 169 <0,50 128 (37,5) 132 <0,50 129 (37,5) 123/ <0,50 130 (75) 132 <0,50 20 131 (37,5) 164 <0,50 132 (18) 132 <0,50 133 (37,5) 102/ >5,00 134 (75) 107/ >5,00 135 (37,5) 105/ <0,50 25 136 (75) 144 <5,0 ja >0,5 137 NT <1 ja >0,1 140 (100) 148 >1,00 141 (43,8) 180 <0,50 142 (22,5) 234 <0,50 30 143 NT >1,00 144 NT <1,0 ja >0,1 145 (12,5) 197 <0,1 147 NT 0,04 148 (25) 188 0,10 35 149 (100) 164 <0,50 150 (100) 151 <0,50 24 86987
Esimerkki L1210 leukemia In vitro HCT-15 nro (annos mg/kg) IDC w yg/ml
% T/C
151 (25) 122 <0,50 5 152 (12,5), 156, 159 <5 ja >0,5 153 (12,5), 156, 159 <5,0 ja >0,5 154 (37) 175 <0,50, 0,41 155 (37,5) 172 <0,50 156 (46) 168 <0,50 10 157 (175) 153 <5,0 ja >0,5 158 (50) 175 <1,0 ja >0,1 159 (45) 123 <0,50 160 (75) 131 <0,50 161 (12,5) 187 <0,01 15 162 (12,5) 197 <0,1 165 (200) 166 >1
Adriamysliini NT 0,01
Cisplatiini NT 0,66 5-fluoriurasiili NT 0,27 20 * Q3DX9:n annostus QlDX9:n sijasta = yhdisteet, joita annostettiin ei-optimaalista Q1DX9 käytettäessä Q3DX9:n sijasta, olisivat aktiivisia, jos olisi annostettu Q3DX9.
NT = ei koestettu 25 Esimerkin 1 ja 80 yhdisteitä koestettiin myös te hokkuuden osalta ihmisen paksunsuolen kasvannaista vastaan, joka oli istutettu hiiriin, joilta puuttui kateen-korva. Nämä hiiret ovat immunodesiftenttejä eivätkä sen vuoksi hylji ihmisalkuperää olevia istutettuja kasvannai-30 siä.
Ihimisen paksunsuolen kasvannainen HCT-15 Käytetyt eläimet olivat sveitsiläisiä NU/NU hiiriä, joilta puuttui kateenkorva ja jotka jokainen painoivat kokeen alussa 20-22 g. Koeryhmä käsitti 12 hiirtä, 7 uros-35 ta ja 5 naarasta. HCT-15-kasvannaissolusukupolvi, joka oli saatu potilaalta, jolla oli paksunsuolen rauhassyöpä, pi- 25 86987 dettiin viljelyksessä. Kasvannainen istutettiin jokaiseen koehiireen ruiskuttamalla kyljen alueelle subkutaanisesti 0,2 ml fysiologista ruokasuolaliuosta, joka sisälsi 107 viljeltyä HCT-15 solua. Kasvannaiset ilmestyivät 72 tunnin 5 sisällä ja hoito aloitettiin 1 viikko kasvannaisen ymp-päyksen jälkeen.
Koeyhdisteitä, jotka oli suspendoitu metoseliin (0,5 % vedessä) tai liuotettu veteen, ruiskutettiin intra-peritoneaalisesti kerran päivässä 5 peräkkäisenä päivänä 10 7. päivästä lukien, kun kasvainnaisen ymppäyspäivä merki tään päiväksi 0. Kehon paino ja kasvannaisen koko määritettiin päivittäin. Kasvannaisen koko määritettiin kaksiulotteisilla kaliperimittauksilla. Kasvannaisen paino arvioitiin kaavasta: 1 x w2 - = mg 15 2 kasvannaisen painoa, jossa 1 on kasvannaisen pituus ja w on leveys mmreinä. Kasvannaisen nettopaino määritettiin vähentämällä kasvannaisen todellisesta painosta arvostelun ajankohtana kavannaisen alkuperäinen arvioitu pino sinä 20 ajankohtana, jolloin hoito aloitettiin (7. päivä). Lääkkeen tehokkuus arvioitiin kasvannaisen nettopainon lisäyksen ehkäisynä käsitellyissä hiirissä (T) verrattuna vastaavaan lisäykseen vertailuhiirissä (C). Kasvannaisen kasvun prosentuaalinen ehkäisy laskettiin seuraavan kaavan 25 avulla:
Kasvannaisen kasvun kasvannaisen netto- prosentuaalinen _ paino: käsitelty χ % ehkäisy kasvannaisen netto- 30 paino:vertailu —
Koetulokset on esitetty taulukossa 8. Tulokset osoittavat, että nämä keksinnön mukaiset yhdisteet ehkäisevät ihmisen paksunsuolen kasvannaisen HCT-15 kasvun hii-35 rissä. Vertailulääkkeenä käytetty 5-fluoriurasiili oli myrkyllinen annoksen ollessa 40 mg/kg ja tehoton annoksen 26 86987 ollessa 20 mg/kg. 5-fluoriurasiilia käytetään toisinaan hoidettaessa ihmisillä paksunsuolen kasvannaisia, mutta se ei ole johdonmukaisesti tehokas.
27 86987 C Ή — CU :3 1¾ 3 Ai ·Η :3 -Η χ; -Ρ tn 3 3 -Ρ n οο h o o σι CC -
-P C C 3 Ö Ό lO m CM in O O
P 333 10 ^ m nror-i
•H > > O
•H (fl ID M
Xi (0 3 >1 Di
Ai Ai Ui — m
i—I
I c
EH 3 G
U 3 0
te :3 -H C
> 3 -P
C -P C 3 r~ n «) -H en o CU :3 G D i 3 ' ' - oo e Dj 3 o >i tn m m co ia o co io in •H > -Ρ :3 ε en en in en o oo m eo 3 •ω-ΡΜ'— CM rH rH (N H N m
O C i-H 3 CU -H
a; C (N Ai C tH C
Ai 3 -P
3 > Il -H
>—I en -H -A e -P
3 id m Ai Φ 4->
3 Ai C en C C CU
E-ι C CU -H CU -3 C 3 Ai :3 O en menen σι H co C r-- -a
(U > M C —. - - - -H * O
ή oi e id -H Cp en ia n in ό m cm rH r-i i—i O (ö m :id n! E ^ in h m m cm rH cm 3 3 Ai 3 S Dj m i—i cm cn cm cm m >i -=r 3 Ai >-1
C P rH
3 11 >1 CU
3 -h -h e ε -P
Ai 3 Ai CU -P
3 * C 3 C -H
Dj :3 G 3 -P cm oo io m co cm co m en > 3 Ai :3 O tn - ' ' ^ ^ ' ' :3 C -Ρ > P G ε co eoioio eoeoeo m Ai CU :3 3 G :3 -P ^ m m in m mmm m
3 Oi 3 (U :3 3 G
•H Ai 3 ε Dj -h ε o
Ai Γ~ rH
H i—t
O
3 tn -n O Ai C \ o o o o o o o o o ' G tn ooin <f in H -*r cm :3 3 ε cm i—i >
H
° I !Qj
oo L
i—I 3 3 p * rH -H -rl 3
-P -H Ai Ai -H
CU rH 3 Ai Ai P
-P CU -P Sh Sh O
3 3 p 3 CU 3 -H
•H O CU ε ε Ή ή
Tl -Ρ > -rl ·Η cp ·Η .G 3 3 3 I -Ρ >1 ε cu 3 in 3 28 86987
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki osat ja %-määrät ovat painoon perustuvia ellei toisin ole ilmoitettu; kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina.
Esimerkki 1 5 2-(4-sykloheksyylifenyyli)-6-fluori-3-metyylikinoliini-4- karboksyylihappo 100 g (0,61 moolia) 5-fluori-isatinia ja 131 g (0,61 moolia) 4-sykloheksyylipropiofenonia suspendoitiin 1100 ml;aan etanolia ja hämmennettiin mekaanisesti samalla 10 kun siihen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 219 g (5,5 moolia) KOH 550 ml:ssa vettä. Sen jälkeen kun lisäys oli suoritettu, kuumennettiin seosta palautusjäähdyttäjää käyttäen 12 tuntia jäähdytettiin ja etanoli haihdutettiin pois alipaineessa. Jäljelle jäänyt kiinteä aine liuotet-15 tiin veteen ja pestiin etyylieetterillä. Vesikerros hapo-tettiin HClrllä. Saatu sakka suodatettiin ja kuivattiin. Uudelleenkiteytys dimetyyliformamidista ja vedestä antoi 117 g 2-(4-sykloheksyylifenyyli)-6-fluori-3-metyylikino-liini-4-karboksyylihappoa, sp. 316-323°.
20 Esimerkki 2 2- (4-bifenylyyli ) -6-f luori-3-metyylikinoliini-4-karboksyy-lihappo 18,9 g (0,09 moolia) 4-fenyylipropiofenonia ja 20 g (0,09 moolia) 5-fluori-isatiinia suspendoitiin 360 25 ml:aan etanolia ja hämmennettiin mekaanisesti samalla kun lisättiin tipoittain 15 minuutin kuluessa liuos, joka sisälsi 35,2 g KOH 100 ml:ssa vettä. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen käyttäen 12 tuntia, jäähdytettiin ja etanoli haihdutettiin pois alipaineessa. Saatu 30 keltainen kiinteä aine liuotettiin veteen ja pestiin etyylieetterillä. Vesikerros jäähdytettiin 5°;seen ja hapotet-tiin jääetikalla. Saatu keltainen sakka suodatettiin ja kuivattiin. Uudelleenkitetytys 200 ml:sta dimetyyliform-amidia ja 25 ml:sta vettä antoi 13,8 g 2-(4-bifenylyyli)-35 6-fluori-3-metyylikinoliini-4-karboksyylihappoa valkoisena kiinteänä aineena, sp. 303-306° (hajoaa).
29 86987
Esimerkki 26 2- (2 * -fluori-1,1'-bifenyl-4-yyli)-6-fluori-3-metyyli-4-kinoliinikarboksyylihappo 72,6 g (0,44 moolia) 5-fluori-isatiinia ja 100 g 5 (0,44 moolia) 4-(2-fluorifenyyli)-ropiofenonia suspendoi- tiin 720 ml:aan etanolia ja hämmennettiin mekaanisesti samalla kun lisättiin tipottain 15 minuutin kuluessa, jossa oli 147,8 g (2,64 moolia) KOH 300 ml:ssa vettä. Reak-tioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 12 10 tuntia, jäähdytettiin ja etanoli haihdutettiin pois alipaineessa. Saatu kiinteä aine liuotettiin veteen ja pestiin etyylieetterillä. Vesikerros jäähdytettiin 5°:seen ja hapotettiin jääetikalla. Saatu sakka suodatettiin, pestiin kahdesti 300 ml:11a etyylieetteriä ja kuivattiin. 15 Uudelleenkiteytys dimetyyliformamidista ja vedestä antoi 84 g valkoista 2-( 2'-fluori-1,1'-bifenyl-4-yyli)-6-fluori- 3- metyyli-4-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 315-317°.
Esimerkkien 1, 2 ja 26 mukaiset yhdisteet, muut yhdisteet, jotka on valmistettu käyttämällä esimerkkien 20 1, 2 ja 26 mukaisten yhdisteiden yhteydessä kuvattuja me netelmiä, sekä yhdisteet, joita voidaan valmistaa tällaisten menetelmien avulla, on lueteltu taulukossa 1.
30 86987
Taulukko 1
H C02H
R6 r3 5 joTor R8
Esim, R R! R! l! Rf sp. (°C) 1 4-c-C6 H1 1C6 H4 CH3 F H H 316-323 10 2 4-C6H5C6H4 CH3 F H H 303-306( d) 3 4-c-C6 Ηχ 1C6 H4 CH3 Cl H H 320-322( d) 4 4-c-Cg Ηχ 1C6 H4 H Cl H H 264-265 5 4“G"C6H11CgH4 H F H H 280-284 6 4-c-Cg H3 3 Cg H4 CH3 CH3 H H 308-312(d) 15 7 4-n-C10 H2 3 C6 H4 CH3 F H H 256-261 8 4-n-C6H13C6H4 CH3 F H H 278-285 9 4-CH3 CH2 (CH3 )CHCsH4 CH3 F H H 290-297 10 4-c-Cg Ηχ χ C6 H4 CH3CH2 F H H 295-297 11 4-Cg H5 OCg H4 CH3 F H H 318-320( d) 20 12 4- (4-BrCfi H4 )C6H4 CH3 F H H 318-323(d) 13 4-Cg H5 Cg H4 CH3 CH3 H H 327-329(d) 14 4-c-Cg H3 χ C6 H4 CH3CH2 CH3 H H 290(d) 15 4-Cg Hg CH2 OC6 H4 CH3 F H H 297-302 16 4-CH3CH2 (CH3 )CHC6H4 CH3 CH2 F H H 286-291 25 17 4-Cg Hg C6 H4 CH3 CH2 F H H 274-279( d) 18 4-Cg Η5 Cg H4 CH3 Cl H H 302-305 19 4-Cg Hg OCg H4 CH3 Cl H H 296-301 20 4-Cg Hg SCg H4 CH3 Cl H H 313-316 21 4-Cg Hg CH2 Cg H4 CH3 Cl H H 265-275 30 22 4- (4-FCg H4 )C6H4 CH3 Cl H H 319-323 23 4 - (4-CH3 OCg H4 )C6H4 CH3 Cl H H 310-314 24 4-Cg Η5 CH2 SC6 H4 CH3 F H H 281-287 25 4-(4-BrCg H4 )C6H4 CH3 Cl H H 319-324(d) 26 4 - (2-FCg H4 )C6H4 CH3 F H H 315-317 35 27 4-(4-ClC6H40)C6H4 CH3 F H H 299-303 28 4 - (4-CH3 Cg H4 )C6H4 CH3 F H H 317-319 31 8 6 9 ε 7
Esim, R R3 R* R7 R^ sp. (°C) 29 4-(4-FC6H< )C6H4 CH3 F H H 310-314
30 4-(4-CF3C6H4 )C6H4 CH30 F H H
31 4-C6H5C6H4 H F H H 272-278 5 32 4-C6 H5 S(0)C6 H4 CH3 F H H 239-247 33 4-(4-FC6H40)C6H4 CH3 F H H 291-297 34 4-(3,4-Cl2C6H5 )C6H4 CH3 F H H 315-319 35 4-C6H5C5H4 CH30 F H H 219-223 36 4-(3-Cl,4-CH3C6H3 )C6H4 CH3 F H H 316-324 10 37 4-(3,4-(CH3 )2C6H3 )C6H4 CH3 F H H 321-324 38 4-(4-(CH3 CH2 )C6H4 )C6H4 CH3 F H H 309-315
39 4-(3-(CH3CH2 )C6H4 )C6H4 CH3 F H H
40 4-Cr II, -2-1: innyyl i Cll( F II II 345-350 4 1 4-c;H, , Cfi H„ CH3 Hr II II 325-330 15 42 4-c-C6HuC6H4 CH3 Br H Br 275-280
43 4-C6H5C6H4 CH3 Cl Cl H
44 4-c-C6 H3 1C6 H4 CH3 CF3 H H 320-325 45 4-C6H5C6H4 CH3 H Cl H 315-320 46 4-(C6H50)C6H4 CH3 H Cl H 315-318 20 47 4-C6H5C6H4 CH3 CH3 CH2 H H 295-300
50 4- (4-FC6 H4 )C6H4 CH3 F Cl H
51 4-C6H5C6H4 CH3 H CH3 H 324-328 52 4-C6H5C6H4 CH3 CF3 H H 320-323 53 4-(C6H50)C6H4 CH3 CF3 H H 294-298 25 54 4-C6H5Cf>H4 CH3 CH3 Cl H 333-336 55 4 - (C’( II, C) )C( II4 CU, CM, Cl H 314-318 56 4-C6 llfj C6 Il4 CH3 Br H Br 270-273 57 4-C6H5C6H4 CH3 F Cl H 327-332 58 (4-C6H5,2-CH3 )C6H3 CH3 F H H 316-320
30 59 4-(2-FC6H4 ), 3-FC6H3 CH3 F H H
60 4-(2-FC6H4 )C6H4 CH3 Cl H H
61 4-C6H5C6H4 CH3 I H H 325-327
62 4-(4-CF3C6H„ )C6H4 CH3 F H H
63 4-(3-FC6H4 )C6H4 CH3 F H H 305-310 32 86987
Esim. R Rf Rf R7 Rf sp. (°C) 64 4-(2,4-F2C6H3 )C6H4 CH3 F H H 325-328 65 4- (4-FC6 H4 O )C6 H4 H F H H 310-315 5 c-C5Hj 1 = sykloheksyyli c-C5 Hg = syklopentyyli c-C^H, = syklopropyyli 33 8 6 9 8 7
Esimerkki 66 2-(4-bifenyyli)-3-metyyli-6-metyylitio-4-kinoliinikarbok-syylihappo_ 7,2 g (0,02 moolia) esimerkin 2 yhdistettä, 2-(4-bi-5 fenyyli)-6-fluori-3-metyyli-4-kinoliinikarboksyylihappoa ja 6 g kaliummetyylimerkaptidia liuotettiin 100 ml:aan dimfetyyliformamidia ja kuumennettiin 130°:ssa 3 tuntia. Seos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin pois alipaineessa. Jäännös liuotettiin 250 ml:aan f^O, suodatettiin 10 ja suodos hapotettiin pH-arvoon 2. Keltainen sakka suoda tettiin ja kuivattiin. Osa keltaisesta sakasta (1,3 g, 0,005 moolia) suspendoitiin asetoniin, joka sisälsi 5 ml metyylijodidia ja 4 g kaliumkarbonaattia, ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 24 tuntia. Reaktioseos 15 suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuo tettiin etyy]ieetteriin, pestiin IVOilla, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Kiinteä aine, joka oli tällä tavalla saatu useista eristä (6 g), yhdistettiin ja liuo-20 tettiin 70 ml:aan etanolia ja 30 mikään H2O, joka sisälsi 10 g kaliumhydroksidia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 12 tuntia. Seos jäähdytettiin, haihdutettiin alipaineessa, liuotettiin 300 mitään H2O ja pestiin etyylieetterillä. Vesiliuos hapotettiin pH-arvoon 25 2 HCltllä ja sakka koottiin, pestiin vedellä ja kuumalla etanolilla, jolloin saatiin 4,9 g 2-(4-bifenyyli)-3-metyyli-6-metyylitio-4-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 316-318°C (hajoaa).
Esimerkin 66 yhdiste ja muita yhdisteitä, joita voi-2Q daan valmistaa tätä menetelmää käyttäen, on lueteltu tau lukossa 2.
34 86987
Taulukko 2
R5 CO H
R R
R8 10 Esim. R r£ r£ Sp. (°C) 66 4-C6H5C6H4 CH3 H CH3S H H 316-318(d)
67 4- (2-FC6H4)C6H4 CH3 H CH3S H H
68 4-(4-CH3C6H4)C6H4 CH3 H CH3S H H
15
Esimerkki 70 2-(4-bifenyyli)-5-kloori-6-fluori-3-metyyli-4-kinoliini- karboksyylihappo_ 20 4 g (0,02 moolia) 4-kloori-5-fluori-isatiinia, 1,46 g (0,02 moolia) dietyyliamiinia ja 4,4 g (0,021 moolia) 4-fenyylipropiofenonia suspendoitiin 100 ml:aan etanolia ja suspensiota hämmennettiin 12 tuntia. Sakka suodatettiin, pestiin kylmällä etanolilla ja kuivattiin, 25 jolloin saatiin 2,1 g raakaa adduktia (s.p. 202-206°).
Tämä liuotettiin 75 ml:aan tetrahydrofuraania ja 30 ml:aan väkevää HCl. Saatua liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäjää käyttäen 24 tuntia, jäähdytettiin ja laimennettiin 1^0:11a. Tetrahydrofuraani haihdutettiin 30 pois alipaineessa. Sakka suodatettiin, pestiin eette rillä ja keitettiin metanolin kanssa, jolloin saatiin 0,90 g 2-(4-bifenyyli)-5-kloori-6-fluori-3-metyyli-4-kinoliinikarboksyylihappoa kiteisenä aineena, sp.
300 - 305°.
35 86987
Esimerkki 75 6-fluori-3-metyyli-2-(4-nitrofenoksifenyyli)-4-kinoliini-karboksyylihappo_ 2,0 g (0,0104 moolia) 5-fluori-isatiinia, 077 g 5 (0,0105 moolia) dietyyliamiinia ja 2,82 g (0,0104 moolia) 4-(4-nLLrofenoksi)-propiofenonia suspendoitiin 100 ml:aan etanolia ja suspensiota hämmenettiin 25°:ssa 12 tuntia. Sakka suodatettiin, pestiin tolueenilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 3,0 g raakaa adduktia.
10 Raaka tuote, joka oli saatu kahdesta edellä mainitus ta valmistuserästä (5,0 g, 0,0108 moolia) yhdistettiin 180 ml:aan tetiahydrofuraania ja 40 ml:aan väkevää HCl. Saatua liuosta kuumennettiin palautuksella 12 tuntia, jäähdytettiin ja liuos haihdutettiin pois alipaineessa. Kiinteä 15 jäännös pestiin etyylieetterillä ja kuivattiin,jolloin saatiin 4,37 g 6-fluori-3-metyyli-2-(4-nitrofenoksifenyyli) -4-kinoliinikarboksyylihappoa valkoisena kiinteänä aineena. sp. 335-337°.
Esimerkkien 70 ja 75 yhdisteet, muut yhdisteet, jot-20 ka on valmistettu käyttämällä esimerkkien 70 ja 75 mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmiä, sekä muita yhdisteitä, joita voidaan valmistaa tällaisten menetelmien avulla, on lueteltu taulukossa 3.
36 86987
Taulukko 3 •5 “/ , u6 Jk 5 läpi R8 10 Esim. r sl El sl il s.p(»c) 09 4-C^C^ CH3 Cl H H H 295-296(d) 70 4-C HjC «4 CH3 Cl F H H 305-308(d) 71 4-C H C H4 CH3 Cl H Cl H 301-305(d) 72 4-C6H5C6H4 CH3 Cl CH3 H H 295-298(d) 15 73 4-(2-FC6H4)C6H4 CH3 Cl F H H 300-305 74 4-(4-CH,C H )C H CH Cl F H H 293-296
3 6 4 6 4 J
75 4-(4-110 C^OJC^ CH3 H F H H 335-337 7 6 4-C6H5C6H4 CH3 H H F H 307-311(d)
77 4-(4-CF3C6H4)CfcH4 CH3CH2 C1 F H H
20 78 4-(3-Cl,4-CH3C6H3>C6H4 CH3 Cl F H H
79 4-(3-Cl,4-CH3C6H3)C6H4 CH3 Cl H H H
Esimerkki 80
Natrium-2-(4-sykloheksyylifenyyli)-6-fluori-3-metyylikino- 25 1iini-4-karboksylaatii__ 10,0 g (0,0275 moolia) esimerkin 1 yhdistettä suspen-doitiin 400 ml:aan etanolia ja käsiteltiin 27,5 ml:n (0,0275 moolia) kanssa 1-n NaOH. Seosta hämmennettiin siksi, kunnes liuos olis kirkastunut; etanoli ja vesi haihdu-30 dettiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 9,95 g natrium- suolaa valkoisena kiinteänä aineena, sp. 350° (hajoaa).
37 86987
Esimerkki 81
Natrium-2-(4-bifenylyyli)-6-fluori-3-metyylikinoliini-4- karboksylaatii_ 3,57 g (0,01 moolia) esimerkin 2 yhdistettä liuotet-5 tiin 500 ml:aan etanolia, käsiteltiin 10 ml:n kanssa 1-n
NaOH ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 30 minuuttia. Etanoli ja vesi haihdutettiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 3,6 g natriumsuolaa vaaleanruskena kiinteänä aineena, sp. >360°.
10 Esimerkki 105
Natrium-2-(21-fluori-1,11-bifenyyli-4-yyli)-6-fluori-3- metyylikinoliini-4-karboksylaatti_ 37,5 g (0,10 moolia) esimerkin 26 yhdistettä sus-pendoitiin 1000 ml:aan etanolia ja käsiteltiin 100 ml:n 15 kanssa (0,10 moolia) 1-n NaOH. Seosta lämmitettiin ja hämmennettiin sen kirkastumiseen asti; etanoli ja vesi haihdutettiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 39,6 g valkoista kiinteätä natrium-2-(2'fluori-1,l-bifenyyli-4-yyli)-6-fluori-3-metyylikinoliini-4-karboksylaattia, 20 sp. >360°.
Esimerkki 142
Natrium-2-(4-bifenylyyli)-5-kloori-6-fluori-3-metyyli- kinoliini-4-karboksylaatti__ 7,85 g (0,02 moolia) esimerkin 70 yhdistettä sus-25 pendoitiin 150 ml:aan vettä ja käsiteltiin 19,9 ml:n (0,0199 moolia) kanssa 1-n NaOH ja suspensioon lisättiin 150 ml etanolia. Seosta hämmennettiin siksi, kunnes liuos oli kirkas ja suodatettiin liukenemattoman aineen poistamiseksi. Etanoli ja vesi poistettiin alipaineessa, jolloin 30 saatiin 8,1 g valkoista kiinteätä natriumsuolaa, sp. >360°.
Esimerkkien 80, 81, 105 ja 142 yhdisteet, muut yhdisteet, jotka on valmistettu edellä esitetyillä menetelmillä, sekä muita yhdisteitä, joita voidaan valmistaa tällaisella menetelmillä on lueteltu taulukossa 4.
3 8 S 69 87
Taulukko 4 R5 COnY
r6_AA^r3
Joror R8
Esim. R ί ΐί sp. (°C) 80 4-c-C6H11C5H4 CH3 H F H H Na 350(d) 81 4-C6H5C6H4 CH3 H F H H Na >360 82 4-c-C6hiic6h4 CH3 H Cl H H Na >350 83 4-c-C6H11C6H4 H H Cl H H Na >350 84 4-c-C6H11C6H4 H H F H H Na >350 85 4-c-C6Hi;lC6H4 CH3 H CH3 H H Na 342-351 86 4-n-CioH2ic6H4 CH3 H F H H Na 332-335 87 4-H_C6H13C6H4 CH3 H F H H Na 88 4-CH3CH2(CH3)CHC6H4 CH3 H F H H Na 340-345 89 4-c-CgHnC6H4 CH3CH2 H F H H Na >350 90 4-C6H5OC6H4 CH3 H F H H Na >350 91 4-(4-BrC6H4)C6H4 CH3 H F H H Na >350 92 4-C6H5C6H4 CH3 H CH3 H H Na >350 93 4-£-c6Hllc6H4 CH3CH2 H CH3 H H Na >350 94 4-C5H5CH2OC6H4 CH3 H F H H Na >350 95 4-CH3CH2(CH3)CHC6H4 CH3CH2 H F H H Na >302-306 96 4-C6H5C6H4 CH3CH2 H F H H Na >350 97 4-C6H5C6H4 CH3 H Cl H H Na >350 98 4-C6H5OC6H4 CH3 H Cl H H Na 170-175 99 4-C6H5SC6H4 CH3 H Cl H H Na 319-324 100 4-C6H5CH2C6H4 CH3 H Cl H H Na 305-315 101 4-(4-FC6H4)C6H4 CH3 H Cl H H Na >350 102 4-(4-CH3OC6H4)C6H4 CH3 H Cl H H Na >360 103 4-C6H5CH2SC6H4 CH3 H F H H Na 104 4-(4-BrC6H4)C6H4 CH3 H Cl H H Na >360 105 4- (2-FC6II4) CG114 Cil3 Π F H II Na >360 39 86937
Taulukko 4 (jatkuu)
Esim. R r7 r£ R7 R8 Y sp. (°C) 106 4-(4-ClC6H40)C6H4 CH3 H F H H Na >350 107 4- (4-CH3C6H4) CgH4 CH-j H F H H Na >350 108 4-(4-FC6H4)C6H4 CH3 H F H H Na >360 109 4-(4-CF3C6H4)C6H4 CH30 H F H H Na 110 4-C6H5C6H4 H H F H H Na >360 111 4-C6H5S(O)CgH4 CH3 H F H H Na 251-260 112 4-(4-FC6H40)C6H4 CH3 H F H H Na 113 4-(3,4-Cl2C6H3)C6H4 CH3 H F H H Na 338-351 114 4-C6H5C6H4 CH30 H F H H Na 345-349 115 4-(3-C1,4-CH3C6H3)C6H4 CH3 H F H H Na >360 116 4-(3,4-(CH3)2C6H3)C6H4 CH3 H F H H Na >350 117 4-(4-(CH3CH2)C6H4)C6H4 CH3 H F H H Na >360 118 4-(3-(CH3CH2)CgH4)C6H4 CH3 H F H H Na 119 4-C6H5-2-tienyyli CH3 H F H H Na >360 120 4-c-C6H11C6H4 CH3 H Br H H Na >360 121 4-c-C6H11C6H4 CH3 H Br H Br Na 298-300(d) 122 4-C6H5CgH4 CH3 H Cl Cl H Na 123 4-c-CgH1;LC6H4 CH3 H CF3 H H Na 124 4-C6H5C6H4 CH3 H H Cl H Na >360 125 4-(C6H50)C6H4 CH3 H H Cl H Na 126 4-C6H5C6H4 CH3 H CH3CH2 H H Na >360 127 4-C6H5C6H4 CH3 H Br H H Na >360 128 4-(C6H50)C6H4 CH3 H Br H H 228 129 4-(4-FCgH4) C6H4 CH-j H F Cl H Na 130 4-CgH5C6H4 CH3 H H CH3 H Na >350 131 4-CgH5CgH4 CH3 H CF3 H H Na >360 132 4-(C6H50)C6H4 CH3 H CF3 H H Na 338-342 133 4-CgH5CgH4 CH3 H CH3 Cl H Na >360 134 4- (CgH50)CgH4 CH3 H CH3 Cl H Na >318-320 135 4-CgH5CgH4 CH3 H Br H Br Na 340-345 136 4-C6H5CgH4 CH3 Π F Cl II Na >360 137 4-Cgllg, 2-Cll-jCgll-j CU3 11 F II H Na >360 138 4-( 2-FCgII4) , 3-FCgH3 CII3 H F H H Na 40 86987
Taulukko 4 (jatkuu)
Esim. R R7 R8 Y sp.(°C) 139 4-(2-FC6H4)C6H4 CH3 H Cl H H Na 140 4-C6H5C6H4 CH3 H CH3S H H Na >350 141 4-C6H5C6H4 CH3 Cl H H H Na >360 142 4-C6H5C6H4 CH3 Cl F H H Na >360 143 4-C6H5C6H4 CH3 Cl H Cl H Na >350 144 4-C6H5C6H4 CH3 Cl CH3 H H Na >340 145 4-(2-FC6H4)C6H4 CH3 Cl F H H Na 330-335(d) 146 4-(4-CH3C6H4)C6H4 CH3 Cl F H H Na >345 147 4-c-C6H11C6H4 CH3 H F H H K 350-360(d) 148 4-C6H5c6H4 ch3 H F H H K >350 149 4-C6H5C6H4 CH3 H Cl H H K >350 150 4-(C6H50)C6H4 CH3 H Cl H H K 164-171 151 4-(C6H5S)C6H4 CH3 H Cl H H K 310-325 152 4-(4-BrC6H4)C6H4 CH3 H F H H K 370 153 4-(4-BrC6H4)C6H4 CH3 H Cl H H K >360 154 4-(2-FC6H4)C6H4 CH3 H F H H K 339-346 155 4-(4-FC6H4)C6H4 CH3 H F H H K 270-275 156 4-C6H5C6H4 H H F H H K 326-329 157 4-(4-N02C6H40)C6H4 CH3 H F H H Na >360 158 4-C6H5C6H4 CH3 HI H H Na >360 159 4_C6H5C6H4 CH3 h h F H Na 360 160 4-(4-FC6H40)C6H4 H H F H H Na 161 4-(2,4-F2C6H3)C6H4 CH3 H F H H Na 162 4-(2-FC6H4)C6H4 CH3 Cl F H H Na 330-335(d) 163 4-(3-FC6H4)C6H4 CH3 H H H H Na >360 164 4-(4-HOC6H4)C6H4 CH3 H F H H Na >360 41 86967
Esimerkki 165 6-kloori-2-(4'-hydroksi-1,11bifenyyli-4-yyli)3-metyyli-4-kinoliinikarboksyylihappo_ 4,0 g (0,01 moolia) esimerkin 23 yhdistettä lisät-5 tiin annoksittain liuokseen, joka sisälsi 5,7 ml (0,06 moolia) booritribromidia 90 mlrssa kloroformia, 25°:ssa typpiatmosfäärin alaisena. Tätä kastanjanruskeaa suspensiota hämmennettiin tunnin ajan ja sen jälkeen se kaadettiin jään ja veden seokseen. Saatu keltainen sakka suoda-10 tettiin, pestiin kloroformilla ja kuivattiin ilmassa. Kiinteä aine liuotettiin 1-n NaOH:hon, pestiin kloroformilla ja sen jälkeen hapotettiin jääetikalla, jolloin saatiin keltainen sakka, joka suodatettiin ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 4,2 g keltaista kiinteätä 6-kloo-15 ri-2-(4'-hydroksi-1,1'-bifenyl-4-yyli)-3-metyyli-4-kino- liinikarboksyylihappoa, sp. >360°.
Esimerkin 165 yhdiste ja muita yhdisteitä, joita voidaan valmistaa tällaisia menetelmiä käyttäen, on lueteltu taulukossa 5.
20
Taulukko 5
R5 CO H R7^V^Nii^ R
i8 30 Esim. R lii li li bI rL- s-P-(°c^ 166 4- (4-HOC H )C,H CH, H F H H >360 6 4 6 4 3
167 4- (4-HOC H )C H CH. H F H H
6 4 6 4 3
168 4 - (4 - HOC H )C,H CH, Cl F H H
6 4 6 4 3
Claims (6)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyylikinoliinikarboksyylijohdannaisten valmistami-5 seksi, joiden kaava on f5 ?4 'MoT R? yxN R R8 jossa Ron Ri> taiO- fenyyli, jolloin, R3 on sykloheksyyli, CH3CH2(CH3)CH, n-C6H13, "· °n 25. ja Z tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, fluoria, klooria, bromia, metyyliä, etyyliä, trifluorimetyyliä, nitroa, metoksia tai hydroksia, m on 0 tai 1, ja Y on vety, fluori tai metyyli,
30 R3 on vety, metyyli, etyyli tai metoksi, R< on C02H, C02Na tai C02K, R5 on vety tai kloori, R6 on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, metyyli, etyyli tai metyylitio,
35 R7 on vety, kloori, fluori tai metyyli, ja 43 86987 R8 on vety tai bromi, sillä edellytyksellä, että vähintään kaksi substituenteis-ta R5, R6, R7 ja R8 tarkoittaa vetyä, ja sillä edellytyksellä, että 5 1) R5, R6 ja R7 eivät kaikki tarkoita vetyä, 2. kun R-l on sykloheksyyli ja R3 on vety, niin R6 on kloori tai fluori, 3. kun R4 on C02H, Rx tai R2 on fenyyli ja R5, R7 ja R8 tarkoittavat vetyä, niin R6 ei ole bromi, ja 10 4) kun R2 on n-C6H13 ja Y on vety, R4 on C02H ja R5, R7 ja Re tarkoittavat vetyä, niin R6 ei ole vety, kloori, bromi, jodi eikä metyyli, tunnettu siitä, että (1) isatiinijohdannainen, jonka kaava on 3§£· ·
20. H jossa X1 ja X2 tarkoittavat samaa kuin R5-R8, saatetaan emäksen läsnäollessa reagoimaan ketonin kanssa, jonka kaava on 25 0 II R-C-CH2R3 V jossa R ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä tai R voi myös olla hydroksi, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on
30 R3 -
35 I H 44 86987 ja (2) saatu liuos tehdään happameksi; minkä jälkeen haluttaesa saatu kinoliinikarboksyylihappo saatetaan reagoimaan natrium- tai kaliumoksidin tai -hyd-5 roksidin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(1,1'-bifenyl-4-yyli)-6-fluori-3-metyyli-4-kinoliinikarboksyylihappo tai sen natrium- tai kaliumsuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-fluori-3-me-tyyli-2-(4-fenoksifenyyli)-4-kinoliinikarboksyylihappo tai sen natrium- tai kaliumsuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4'-bromi- 1,1' -bifenyl-4-yyli )-6-fluori-3~metyyli-4-kinoliinikarbok-syylihappo tai sen natrium- tai kaliumsuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2'-fluori- 20 1,1' -bifenyl-4-yyli )-6-fluori-3-metyyli-4-kinoliinikarbok- syylihappo tai sen natrium- tai kaliumsuola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(1,1'-bifenyl-4-yyli)-5-kloori-6-fluori-3-metyyli-4-kinoliinikarboksyy- 25 lihappo tai sen natrium- tai kaliumsuola. 45 86 987
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51631983A | 1983-07-22 | 1983-07-22 | |
| US51631983 | 1983-07-22 | ||
| US60510484A | 1984-04-30 | 1984-04-30 | |
| US60510484 | 1984-04-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842928A0 FI842928A0 (fi) | 1984-07-20 |
| FI842928L FI842928L (fi) | 1985-01-23 |
| FI86987B FI86987B (fi) | 1992-07-31 |
| FI86987C true FI86987C (fi) | 1992-11-10 |
Family
ID=27058797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842928A FI86987C (fi) | 1983-07-22 | 1984-07-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiska anvaendbara fenylkinolinkarboxylsyraderivat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0133244B1 (fi) |
| AU (1) | AU583793B2 (fi) |
| CA (1) | CA1288436C (fi) |
| DE (1) | DE3483704D1 (fi) |
| DK (1) | DK358784A (fi) |
| ES (1) | ES534509A0 (fi) |
| FI (1) | FI86987C (fi) |
| GR (1) | GR82234B (fi) |
| HK (1) | HK142395A (fi) |
| HU (1) | HU194832B (fi) |
| IE (1) | IE57627B1 (fi) |
| IL (1) | IL72471A (fi) |
| NO (1) | NO167510C (fi) |
| NZ (1) | NZ208966A (fi) |
| PT (1) | PT78960B (fi) |
| SU (2) | SU1393314A3 (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4889862A (en) * | 1986-08-28 | 1989-12-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Freeze-dried pharmaceutical compositions of phenylquinoline carboxylic acids |
| HUT55742A (en) * | 1987-12-28 | 1991-06-28 | Dowelanco | Process for producing (phenoxy-phenoxy)-propionate derivatives and theyr new intermediates |
| US4861783A (en) * | 1988-04-26 | 1989-08-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-quinoline carboxylic acid derivatives useful for treating skin and muco-epithelial diseases |
| US4968702A (en) * | 1989-01-17 | 1990-11-06 | American Cyanamid Company | Substituted quinolinecarboxylic acids |
| US4918077A (en) * | 1989-01-25 | 1990-04-17 | E. I. Du Pont De Nemours & Co., Inc. | 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c)acridine-7-carboxylic acids and related compounds as cancer chemotherapeutic agents |
| DE3905339A1 (de) * | 1989-02-22 | 1990-09-06 | Basf Ag | Chinolin-4-carbonsaeurederivate und deren verwendung |
| US5393891A (en) * | 1993-06-08 | 1995-02-28 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Immunoassay reagents and methods for detecting brequinar and analogs |
| TW448160B (en) * | 1993-12-28 | 2001-08-01 | Merck & Co Inc | Novel dicyclohexylamine salt and process for the preparation of leukotriene antagonists |
| EA004103B1 (ru) * | 1997-05-28 | 2003-12-25 | Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк. | ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56 |
| JP2001526286A (ja) * | 1997-12-19 | 2001-12-18 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 低血糖性イミダゾリン化合物 |
| EP1541149A1 (en) * | 2002-06-26 | 2005-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Phosphodiesterase inhibitor |
| TW200804288A (en) * | 2005-12-12 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | Alkylsulphonamide quinolines |
| US8232310B2 (en) * | 2006-12-29 | 2012-07-31 | Georgetown University | Targeting of EWS-FLI1 as anti-tumor therapy |
| JP6130491B2 (ja) | 2012-04-12 | 2017-05-17 | ジョージタウン・ユニバーシティＧｅｏｒｇｅｔｏｗｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | ユーイング肉腫ファミリー腫瘍を治療するための方法及び組成物 |
| RU2016114498A (ru) | 2013-10-24 | 2017-11-29 | Джорджтаун Юниверсити | Способы и композиции для лечения раковых заболеваний |
| US20160287549A1 (en) | 2013-11-22 | 2016-10-06 | Genzyme Corporation | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
| EA032644B1 (ru) | 2014-10-09 | 2019-06-28 | Онктернал Терапьютикс, Инк. | Производные индолинона и их применение |
| JP6864379B2 (ja) | 2016-03-31 | 2021-04-28 | オンターナル セラピューティック インコーポレイテッドＯｎｃｔｅｒｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | インドール類似体及びその使用 |
| MX395539B (es) | 2016-07-29 | 2025-03-25 | Oncternal Therapeutics Inc | Usos de compuestos de indolinona |
| CN115361948A (zh) * | 2019-12-26 | 2022-11-18 | 俄亥俄州国家创新基金会 | 抑制二氢乳清酸脱氢酶的方法和组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE502610A (fi) * | 1950-04-18 | |||
| US2888346A (en) * | 1955-08-22 | 1959-05-26 | Gen Aniline & Film Corp | Ultra-violet absorbing compounds |
-
1984
- 1984-07-19 EP EP84108523A patent/EP0133244B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-19 AU AU30852/84A patent/AU583793B2/en not_active Ceased
- 1984-07-19 CA CA000459263A patent/CA1288436C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-19 DE DE8484108523T patent/DE3483704D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-20 DK DK358784A patent/DK358784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-20 NO NO842969A patent/NO167510C/no unknown
- 1984-07-20 ES ES534509A patent/ES534509A0/es active Granted
- 1984-07-20 GR GR75386A patent/GR82234B/el unknown
- 1984-07-20 NZ NZ208966A patent/NZ208966A/en unknown
- 1984-07-20 PT PT78960A patent/PT78960B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 IE IE1873/84A patent/IE57627B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 HU HU842824A patent/HU194832B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 FI FI842928A patent/FI86987C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 SU SU843776940A patent/SU1393314A3/ru active
- 1984-07-20 IL IL72471A patent/IL72471A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-06 SU SU864000869A patent/SU1452480A3/ru active
-
1995
- 1995-09-07 HK HK142395A patent/HK142395A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE841873L (en) | 1985-01-22 |
| EP0133244B1 (en) | 1990-12-05 |
| DK358784A (da) | 1985-01-23 |
| CA1288436C (en) | 1991-09-03 |
| EP0133244A3 (en) | 1985-12-11 |
| IE57627B1 (en) | 1993-02-10 |
| FI842928A0 (fi) | 1984-07-20 |
| AU583793B2 (en) | 1989-05-11 |
| DE3483704D1 (de) | 1991-01-17 |
| PT78960B (en) | 1986-10-20 |
| NO842969L (no) | 1985-01-23 |
| GR82234B (fi) | 1984-12-13 |
| PT78960A (en) | 1984-08-01 |
| FI86987B (fi) | 1992-07-31 |
| HU194832B (en) | 1988-03-28 |
| SU1452480A3 (ru) | 1989-01-15 |
| EP0133244A2 (en) | 1985-02-20 |
| IL72471A0 (en) | 1984-11-30 |
| AU3085284A (en) | 1985-01-24 |
| ES8507498A1 (es) | 1985-09-01 |
| HK142395A (en) | 1995-09-15 |
| NO167510B (no) | 1991-08-05 |
| NO167510C (no) | 1991-11-13 |
| DK358784D0 (da) | 1984-07-20 |
| ES534509A0 (es) | 1985-09-01 |
| HUT35248A (en) | 1985-06-28 |
| SU1393314A3 (ru) | 1988-04-30 |
| NZ208966A (en) | 1986-12-05 |
| IL72471A (en) | 1988-11-15 |
| FI842928L (fi) | 1985-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86987C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiska anvaendbara fenylkinolinkarboxylsyraderivat | |
| EP2947073B1 (en) | Fused ring analogues of anti-fibrotic agents | |
| SU1248533A3 (ru) | Способ получени сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина или его сол нокислой соли | |
| FI108034B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti tai profylaktisesti käyttökelpoisten guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| CS240998B2 (en) | Production method of 1,4-dihydropiridines | |
| PL150240B1 (en) | The method of manufacture of new derivatives of benzimidazole | |
| EP2154966A1 (en) | Benzimidazoles and pharmaceutical compositions thereof | |
| FI67686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat | |
| FI103575B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 6,9-bis(amino)bentso(g)isokinol iini-5,10-dionien valmistamiseksi | |
| EP0181846B1 (en) | New substituted benzimidazoles, a process for their preparation and their use for inhibiting gastric acid secretion | |
| CN112679492B (zh) | 小檗碱衍生物、其制备方法和用途 | |
| FI95374B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-fenyyli-5,6-dihydrobents/C/akridiini-7-karboksyylihappojohdannnaisten valmistamiseksi | |
| GB1585963A (en) | Aryl sulphur compounds | |
| CN105017195B (zh) | 4‑羟基香豆素‑3‑希夫碱类衍生物及其治疗阿尔茨海默症的用途 | |
| CN103601684B (zh) | 5-芳硒基苯并咪唑类化合物及其用途 | |
| DK167764B1 (da) | (1,2-diphenyl-ethylendiamin)-platin(ii)-kompleksforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf, laegemiddel indeholdende en saadan forbindelse, fremgangsmaade til fremstilling af laegemidlet, samt anvendelse af forbindelserne | |
| US5032597A (en) | Method of using phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives for lymthoid leukemia treatment in a mammal | |
| PL128998B1 (en) | Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives | |
| RU2126001C1 (ru) | Производные пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPS6042367A (ja) | 抗腫瘍剤としてのフエニルキノリンカルボン酸および誘導体 | |
| US4117131A (en) | Method of inhibiting gastric acid secretions with 2-(4-pyrimidinyl)thioacetamides | |
| CN106243130A (zh) | 3,6‑二芳基‑[1,2,4]三氮唑并[3,4‑b][1,3,4]噻二嗪类化合物及其用途 | |
| Urbanski et al. | Potential Antimalarial Compounds. 1 IX. 2 Pyrimidine Derivatives of Urea and Guanidine | |
| SU1600627A3 (ru) | Способ получени 2-замещенных 1-нафтолов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE DU PONT MERCK PHARMACEUTICAL COMPANY |