FI86733B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar piperazinkarboxylsyra. - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar piperazinkarboxylsyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86733B FI86733B FI880744A FI880744A FI86733B FI 86733 B FI86733 B FI 86733B FI 880744 A FI880744 A FI 880744A FI 880744 A FI880744 A FI 880744A FI 86733 B FI86733 B FI 86733B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- monohydrate
- dose
- administered
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 86733
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pipe-ratsiinikarboksyylihapon valmistamiseksi GB-patenttihakemuksessa 2 157 685 kuvataan 4-subs-5 tituoituja 2-piperatsiinikarboksyylihappoja, joilla on vaikutusta keskushermostoon.
On havaittu, että yhdellä tähän luokkaan kuuluvalla yhdisteellä, jota ei tätä ennen ole esitelty, on erityisen voimakas vaikutus keskushermostoon, sitä siedetään 10 hyvin ja se on pitkävaikutteinen.
Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää kaavan I mukaisen [R-(E)]-4-(3-fosfono-2-propenyyli)-2-piperatsii-nikarboksyylihapon
15 <?H
P=°
ί OH
cv 20
H 'COOH
tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi kaavan I mukaisella yhdisteellä ja sen suoloil-25 la on käyttöä lääkkeenä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi on tunnusomaista, että poistetaan alkyyliryhmät kaavan II mukaisesta yhdisteestä 30 0
/ 0R
S (II) a- H ' COOH- 2 86733 jossa R on (C14)-alkyyli tai aryyli(C14)alkyyli, ja haluttaessa muodostetaan sen suola.
Menetelmä voidaan suorittaa tunnetulla tavalla. Esimerkiksi alkyylin poistaminen voidaan toteuttaa sily-5 loimalla ja sen jälkeen hydrolysoimalla muodostunut si- lyyliesteri. Silylointi voidaan suorittaa esim. bromitri-metyylisilaanin avulla sellaisessa orgaanisessa liuotti-messa kuin dikloorimetaanissa tai kloroformissa ympäristön lämpötilasa. Sitä seuraava hydrolyysi voidaan suorit-10 taa lievissä olosuhteissa.
Kun R on aryyli()alkyyli, on aryyli sopivasti mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, jonka sopivia substituentteja ovat alempi alkyyli tai alempi alkoksi -ryhmät.
15 Kaavan I mukainen yhdiste sen hydraattien, erityi sesti monohydraatin, muodossa. Hydraatit, erityisesti mo-nohydraatti, ovat myös osa keksintöä.
Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa seu-raavassa reaktiokaavassa esitetyllä tavalla: 3 86733 ?H2C6H5 ^H2C6H5 |/Nn| Π (')-raeiitolj^ ’\y/ 3 c ^N^C00C-Hc 2)diastereoiso- ..h
-3 < c 5 meerien erotta- j 'COOKj^^N
CH2C6H5 minen C^Cg^ II
I [H] CH-
t0R W
10 if n°r S cmh3 I + CnX<h !
8r H -C0O*Q
15 CH, T (C2Hs¥
?, JXL
20 >
" ^ c!l.T
^ ch3
Kaavan I mukainen yhdiste voi muodostaa kationisia-ja happoadditiösuoloja. Sellaiset suolat valmistetaan : 30 helposti yleisillä menetelmillä. Kationisia suoloja ovat, mutta ne eivät rajoitu näihin, ammonium-, natrium-, kalium-, kalsium-, piperidinium-, morfolinium- tai pyrroli-diniumsuolat. Happoadditiosuoloja ovat, mutta sellaiset eivät rajoitu näihin, kloorivety-, bromivety-, rikki-, 35 metaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, p-tolueenisulfoni- ja trifluorietikkahapon kanssa muodostetut suolat.
4 86733
Kaavan I mukaisen yhdisteen hydraatilla, varsinkin monohydraatilla, on erityisen mielenkiintoisia fysikaalis-kemiallisia ja muita ominaisuuksia, esim. koskien liukoisuutta, puhdistamisen helppoutta ja stabiiliutta. Hydraatti 5 voidaan saada kiteyttämällä kaavan I mukainen yhdiste vesipitoisesta väliaineesta, esim. kuten on kuvattu esimerkissä (e), esim. vesi/metanolista.
Scuraavissa esimerkeissä on kaikki lämpötilat annettu Celsiusasteina ja ovat korjaamattomia. /ä7^°-arvot ovat 10 myös korjaamattomia.
Esimerkki; /R-(E)7-4-(3-fosfono-2-propenyyli)-2-piperatsiini- karboksyylihappo___________ a) (R)-1,4-bis(fenyylimetyyli)-2-piperatsiinikarbok- 15 syylihapon (1R,2S,5R)-5-metyyli-2-(1-metyylietyyli)syklo- heksyyliesteri
Liuokseen, jossa on 761 g 1,4-dibentsyyli-2-piperat-siinikarboksyylihapon etyyliesteriä (valmistettu julkaisun
E. Jucker ja E. Rissi, Helv. Chim. Acta 45 (1962) 2383, mu-20 kaan) ja 458 g (-)-mentolia, lisätään 45°C:ssa 15 g NaH
(55 % - 60 % dispersio) ja 1 1 tolueenia. Noin 700 ml liuot-timesta poistetaan sitten hitaasti tislaamalla ja korvataan jatkuvasti lisäämällä uusia annoksia tolueenia (reaktiota tarkkaillaan ohutkerroskromatografian, etyyliasetaatti/hek-25 saani 1:3, avulla). Seos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan, sitä käsitellään 1,25 litralla 2 N HCl:n vesiliuosta ja 6 litralla dietyylieetteriä ja sekoitetaan perusteellisesti 1 tunnin ajan. Kiteinen saostuma suodatetaan pois ja pestään dietyylieetterillä ja 0,1 N HCl:n vesiliuoksella. Raaka 30 tuote uudelleenkiteytetään seoksesta etanoli/0,2 N HCl:n vesiliuos, jolloin saadaan otsakkeen yhdisteen hydrokloridi-hydraatti, /a72^ = +18/5° (c = 1,2 CHCl^ssa), jota käytetään ilman lisäpuhdistusta seuraavassa vaiheessa: b) (R)-2-piperatsiinikarboksyylihapon (1R,2S,5R)- 35 5-metyyli-2-(1-metyylietyyli)sykloheksyyliesteri 210 g vaiheen (a) tuotetta, joka on 2 litrassa etanolia, ja 10,5 g Pd/C (10 %) hydrataan 7 tunnin ajan ympäristön 5 S 6 7 3 3 lämpötilassa ja normaalissa paineessa, suodatetaan sitten ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöstä käsitellään etanolilla laimennetulla HClrlla, saostuma suodatetaan ja pestään eta-noli/dietyylieetterillä (1:1). Tuote uudelleenkiteytetään 5 vesi/metanoli/etyyliasetaatista, jolloin saadaan otsakkeen yhdisteen dihydrokloridi, s.p. 225 - 226°C, /|7q° = -52,0° (c = 1,34 vedessä). Dihydrokloridia käsitellään dietyyli-eetteri/ammoniakin vesiliuoksella, orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsakkeen yhdiste, s.p.
10 50 - 52°C, /α7ρ° = -56,7° (c = 1,05 CHCl3:ssa).
c) /R-(E27-4-(3-dietoksifosfinyyli-2-propenyyli)- 2- piperatsiinikarboksyylihapon (1R, 2S, 5R)-5-metyyli-2-(1-metyylietyyli)sykloheksyyliesteri
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 11,3 g vaiheen (b) 15 vapaata emästä ja 5,9 ml trietyyliamiinia 90 ml:ssa tetra-hydrofuraania, lisätään -30°C:ssa 30 minuutin aikan 10,7 g 3- bromipropen-2-yylifosfonihapon dietyyliesteriä (valmistettu julkaisun K. Hemmi, H. Takeno, M. Hashimoto ja T. Kamiya, Chem. Pharm. Bull 30 (1982), 111, mukaan) 45 ml:ssa 20 tetrahydrofuraania. Sekoittamista jatketaan -25°C:ssa 20 tunnin ajan. Saostuman suodattamisen jälkeen liuos konsentroidaan alennetussa paineessa ja saatu siirappi kroma-tografoidaan käyttäen silikageeliä ja dikloorimetaania lisäten suureneva konsentraatio seosta väkevä ammoniakki-25 liuos/etanoli 1:19, saavuttaen 10 % 2 tunnin kuluttua.
Fraktio, joka eluoituu koostumuksella dikloorimetaani/väke-vä ammoniakkiliuos/etanoli 200:1:19 (rf = 0,35), eristetään ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan otsakkeen yhdiste öljynä, /a7^ = -56,0° (c =1,3 2 N HCl:n vesiliuok-30 sessa). Käsittelemällä tuotetta HCl:n etanoliliuos/eetteril-lä saadaan dihydrokloridi, s.p. 157 - 163°C, /“7^ = -48,2° (c = 1,4 2 N HCl:ssa).
d) /R- (E27-4-(3-dietoksifosfinyyli-2-propenyyli)-2-piperatsiinikarboksyylihappo 35 Sekoitettuun liuokseen, jossa on 5,79 g vaiheen (c) tuotetta 58 ml:ssa absoluuttista CH2C12, lisätään -30°C:ssa 6 86733 30 minuutin aikana 22,8 ml booritrikloridin liuosta 1,2-dikloorietaanissa (noin 2,2 M). Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunnin ajan -25°C:ssa ja 3,5 tunnin ajan 0°C:ssa. Lisätään 0°C:ssa 50 ml vettä ja seos neutraloidaan lisäämällä 5 2 N NaOHrn vesiliuosta ja sen annetaan jakautua I^O:n ja
Cf^C^jn kesken. Vesifaasi haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös otetaan CHCL^een, suodatetaan, kuivataan (^250^) ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan otsakkeen yhdiste, jota käytetään ilman lisäpuhdistusta seuraav.assa 10 vaiheessa.
Analyysinäyte puhdistetaan HPLC:n avulla (Nucleosil RP-8, i^O/CH^OH 3:2), jolloin saadaan vaahto /a= -18,0° (c = 1,1 0,5 N HClissa).
360 MHz 1H-NMR (DMSO, 150°C): 15 1,24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,26 (1H, dxdxd, J - 11,3 x 9,0 x 3,3 Hz), 2,35 (1H, dxd, J = 11,3 x 8,6 Hz), 2,52 - 2,58 (1H, m), 2,77 (1H, dxdxd, J = 12,1 x 9,0 x 3,3 Hz), 2,83 (1H, dxdxd, J = 11,3 x 3,3 x 1,7 Hz), 2,99 (1H, dxt, J = 12,1 x 3,9 Hz), 3,10 - 3,15 (2H, m), 3,33 (1H, dxd, J -20 8,6 x 3,3 Hz), 3,97 (4H, dxq, J = 8,6 x 7,0 Hz), 5,50 (2H, leveä), 5,88 (1H, dxdxt, J = 21,5 x 17,1 x 2,1 Hz), 6,52 (1H, dxdxt, J = 22,0 x 17,1 x 5,6 Hz).
e) /R-(E|7-4-(3-fosfono-2-propenyyli)-2-piperatsii-nikarboksyylihappo 25 3,9 g vaiheen (d) raakaa yhdistettä liuotetaan 300 ml: aan absoluuttista C^C^, käsitellään ympäristön lämpötilassa 9,6 ml :11a bromitrimetyylisilaania ja sekoitetaan 16 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös otetaan H20:hon, sekoitetaan 1 tunnin ajan ja suodatetaan.
30 Liuoksen pH säädetään 6:ksi lisäämällä Dowex 1 x 4:ä (0H-muotoa) ja seos sijoitetaan Dowex 1 x 4:ä (asetaatti-muo-toa) sisältävän pylvään huipulle. Eluoimalla etikkahapon vesiliuos -gradientilla (0,05 - 0,25 N) saadaan, sen jälkeen kun on konsentroitu tyhjössä kuiviin, vaahto. Vaahto 35 kiteytettiin H20/CH20H-liuoksesta ja uudelleenkiteytetään 7 86733 H20/C2H50H-liu°ksesta, jolloin saadaan otsakkeen yhdiste monohydraattina, s.p. 206°C (hajoaminen). /a?^0 = -21,6° (c = 1,1 2 N HCltssa). Absoluuttinen konfiguraatio päätellään kemiallisesta korrelaatiosta D-asparagiinin kanssa 5 ja varmistetaan röntgensäderakenneanalyysin avulla.
Kaavan I mukainen yhdiste osoittaa arvokasta farmakologista aktiivisuutta ja sitä suositellaan sen vuoksi käytettäväksi farmaseuttinsena aineena, esim. hoitotarkoi-tuksessa. Erityisesti yhdisteellä on luteinisoivan hormonin 10 (LH) ja testosteronin eritystä estävä vaikutus seuraavassa testissä: Täysikasvuiset urosrotat, jotka ovat Wistar-kantaa (SIV, Kissleg, Länsi-Saksa, 200 - 300 g), saavat koeyhdis-tettä vatsaontelon sisään. 2 tuntia myöhemmin rotat tape-15 taan katkaisemalla kaula ja otetaan verinäytteitä. Seerumin LH määritetään käyttäen eläinkoemääritystä, joka perustuu hajanaisten, kollagenaasilla käsiteltyjen rotan väli-Leydig-solujen, jotka on saatettu LH:ta sisältävän seerumin tai rotan LH -standardin vaikutuksen alaisiksi, testo-20 steronin tuotantoon; seerumin testosteroni määritetään radioimmunoanalyysin avulla (125-J-T, cis, Medipro Teufen, Sveitsi) /vrt. E. del Pozo, A. Podesta, A. Solano, J. Calaf, M. Marko teoksessa: Biorythms and Stress in the Physio-pathology of Reproduction, P. Pancheri ja L. Zichella 25 (toim.), Hemisphere Publishing Co. Washington, 389 - 398 (19881?.
Kaavan I mukainen yhdiste estää merkitsevästi LH:n ja testosteronin eritystä annoksena 3,2 mg/kg i.p. (+)-4-(3-fosfono-2-propenyyli)-2-piperatsiinikarboksyylihapolla 30 (nimitetään jäljempänä nimellä CPP-eeni), kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavalla rasemaatilla, ei annoksena 3,2 mg/kg i.p. ole vaikutusta LH:n eritykseen ja se estää vain heikosti testosteronin eritystä.
Naaraspuolisilla rotilla kaavan I mukainen yhdiste 35 estää LH:sta riippuvaista spontaania ovulaatiota seuraavassa kokeessa /vrt. M. Marko ja E. Fluckiger, Neuroendocrino-logy 30, 228 - 231 (19801?: 8 86733
Wistar-kantaa olevat naaraspuoliset rotat (SIV, Kissleg, Länsi-Saksa, 200 - 300 g), joilla on säännölliset 4 päivän kierrot, saavat koeainetta proestrus-vaiheen aikana ajankohtana 13,00 tuntia ja 15,00 tuntia, vatsaon-5 telon sisään. Seuraavana päivänä ajankohtana 9,00 tuntia, kun rotat ovat estrus-vaiheessa, ne tapetaan, munanjohtimet tutkitaan mikroskoopin avulla ja munasolut lasketaan. Ovulaation katsotaan estyneen ainoastaan, jos laskiessa ei todettu ollenkaan munasoluja. Kaavan I mukainen yhdiste 10 (testattu monohydraattina) estää merkitsevästi spontaania ovulaatiota, kun se annetaan annoksina 2 x 3,2 mg/kg i.p. (ajankohtana 13,00 tuntia 3,2 mg/kg i.p. ja ajankohtana 15,00 tuntia 3,2 mg/kg i.p.). CPP-eeni estää spontaania ovulaatiota hyvin heikosti, kun se annetaan annoksina 15 2 x 3,2 mg/kg i.p. samoissa koeolosuhteissa.
Kaavan I mukaista yhdistettä suositellaan sen vuoksi käytettäväksi sellaisten sairauksien hoidossa, joiden etiologiaan liittyy tai vaikuttaa LH:n eritys tai joiden etiologiaan liittyy LH:n erityksen fysiologinen säätely, esi-20 merkiksi eturauhasen liikakasvun hoidossa, menopaussisynd-rooman hoidossa samoin kuin nisä- ja eturauhassyövän hoidossa. Tätä käyttätarkoitusta varten on suositeltava päivittäin annos alueelta noin 1 - noin 800 mg yhdistettä, sopivasti annettuna jaettuina annoksian 2-4 kertaa päiväs-25 sä yksikköannostusmuodossa, joka sisältää esimerkiksi noin 0,25 - noin 400 mg yhdistettä, tai hitaasti vapauttavassa muodossa.
Kaavan I mukainen yhdiste osoittaa lihasta rentouttavaa aktiivisuutta tajuissaan olevalla kaniinilla annok-30 sinä 0,01 - 0,05 mg/kg i.v. (H.J. Teschendorf et ai., Arch. Exp. Pharmacol. 266, 467 - 468 (1970)7· Tässä kokeessa aiheuttaa kaavan I mukaisen yhdisteen monohydraatti heijaste-lihas jänteyden 50 % estymisen, kun sitä on annettu 0. 02 mg/kg i.v., kun sen sijaan CPP-eeni estää heijaste-35 lihasjänteyttä 47 %:lla, kun sitä on annettu 0,5 mg/kg 1. v.; kaavan I mukainen yhdiste on siten noin 25 kertaa aktiivisempi kuin vastaava rasemaatti.
9 86733
Kaavan I mukaista yhdistettä suositellaan sen vuoksi käytettäväksi lisääntyneen lihasjänteyden hoidossa, esimerkiksi sellaisten tuskallisten lihaskouristusten hoidossa, jotka johtuvat lanne- tai kaularangan pysyvistä tai 5 toiminnallisista häiriöistä tai esiintyvät kirurgian jälkeen, hoidettaessa joustokankeutta, esim. multippeli skleroosista, selkäytimen sairauksista, aivoverisuonitapaturmista, aivovammasta tai aivohalvauksesta johtuvaa. Tätä käyttötarkoitusta varten on suositeltava päivittäinen an-10 nos alueelta noin 1 - noin 800 mg yhdistettä, sopivasti annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksik-köannostusmuodossa, joka sisältää esimerkiksi noin 0,25 -noin 400 mg yhdistettä, tai hitaasti vapauttavassa muodossa.
15 Lisäksi kaavan I mukainen yhdiste vähentää paikal lisen verettömyyden aiheuttamaa hermosolujen vaurioitumista ja siitä aiheutuvia oireita keskimmäisen aivovaltimon (MCA) tukkeuma -mallissa rotilla annostuksen ollessa 1 -30 mg/kg s.c. ja erityisesti 3 x 10 mg/kg i.p. /vrt. A.
20 Tamura et ai., J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1, 53 - 60 (1981), A. Sauter, M. Rubin, Stroke 17, 1228 - 1234 (1986^7. Infarktin vaurioittaman kudoksen alue mitataan, käyttäen MCID-kuva-analyysin ohjelmistoa (kehittänyt toiminimi Imaging Research Inc.), 5 vaakasuorasta 20 ^um:n paksui-25 sesta viipaleesta, jotka on leikattu usealta tasolta ja värjätty kresyylivioletilla. Verettömyysvaurioita osoittava aivojen kokonaistilavuusosa arvioidaan laskemalla yhteen viidestä viipaleesta saadut 5 aluetta. 5 päivää MCA:n tukkeuman jälkeen histologisesti määritetty infarktin koko 30 on pienentynyt yli 20 %, kun on annettu hoitona 3 x 10 mg/kg i.p. kaavan I mukaisen yhdisteen monohydraattia (ensimmäinen ruiske välittömästi MCA:n tukkeutumisen jälkeen, toinen 8 ja kolmas 16 tunnin kuluttua).
Yhdistettä suositellaan sen vuoksi käytettäväksi 35 sellaisten tilojen ehkäisyssä ja hoidossa, jotka liityvät aivojen paikalliseen verettömyyteen, esim. halvauksen.
ίο 86 733 Tätä käyttötarkoitusta varten on suositeltava päivittäinen annos alueelta noin 25 - noin 800 mg yhdistettä, sopivasti annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksik-köannostusmuodossa/ joka sisältää esimerkiksi noin 6 -5 noin 400 mg yhdistettä, tai hitaasti vapauttavassa muodossa.
Lisäksi kaavan I mukaisella yhdisteellä on tehokas, selektiivinen ja kilpaileva antagonistinen vaikutus NMDA:n (N-metyyli-D-asparagiinihapon) reseptoreihin. Kaavan I mukaisen yhdisteen monohydraatti estää siten NMDA:n aiheuttamia depolarisaatioita sammakon eristettyä selkäydintä käyttäen suoritettavassa kokeessa /P.L. Herrling, Neuroscience 14, 417 - 426 (1985^7 omaten pA2_arvon 6,8, CPP-eeni omaten pA2~arvon 6,2, joten kaavan I mukainen yhdiste on ^5 noin 4 kertaa niin aktiivinen kuin vastaava rasemaatti.
CPP:llä /(+)-3-(2-karboksipiperatsin-4-yyli)propyyli-l-fos-fonihapolla.7, GB-patenttihakemuksen 2 157 685 mukaisella yhdisteellä, on pA2~arvo 5,8.
NMDA:n aiheuttaman natriumin ulosvirtaamisen kokees-20 sa rotan aivoleikkeissä (Luini A., Goldberg O. + Teichberg V.I., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 78, 3250 - 3254 (1981)7 on kaavan I mukaisen yhdisteen monohydraatilla pA2~arvo 6,5 ja CPP-eeni:llä pA2_arvo 6,2, joten kaavan I mukainen yhdiste on noin kaksi kertaa niin aktiivinen kuin vastaava 25 rasemaatti. CPP:n pA2_aro on 6,0.
NMDA:1le antagonistisen vaikutuksen selektiivisyyt-tä osoittaa se, että yhdiste on tehoton, samoin kuin CPP-eeni ja CPP, kviskvalaatin ja kainaatin aiheuttaman natriumin ulosvirtaamisen kokeessa konsentraatioon 1 mM saak-3 0 ka.
Johtuen sen antagonistisesta vaikutuksesta NMDA:n reseptoriin suositellaan kaavan I mukaista yhdistettä käytettäväksi tuskaisuuden, skitsofrenian ja masennuksen tai keskushermoston rappeutumissairauksien, kuten esimerkiksi 35 Huntingtonin, Alzheimerin tai Parkinsonin sairauden, hoidossa. Tätä käyttötarkoitusta varten on suositeltava 11 86733 päivittäinen annos alueelta noin 25 - noin 800 mg yhdistettä, sopivasti annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannostusmuodossa, joka sisältää esimerkiksi noin 6 - noin 400 mg yhdistettä, tai hitaasti vapaut-5 tavassa muodossa.
Johtuen sen antagonistisesta vaikutuksesta NMDA:n reseptoriin kaavan I mukaista yhdistettä suositellaan lisäksi käytettäväksi korvien suhinan hoidossa. Tätä käyttötarkoitusta varten on suositeltava päivittäinen annos alu-10 eelta noin 25 - noin 800 mg yhdistettä, sopivasti annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannostusmuodossa, joka sisältää esimerkiksi noin 6 - noin 400 mg yhdistettä, tai hitaasti vapauttavassa muodossa.
Lisäksi kaavan I mukainen yhdiste osoittaa kourisin tusta vastustavaa aktiivisuutta sähkösokin aiheuttamissa kouristuksissa hiirellä /E.A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38, 201 (1949) ja J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106 , 319 (1952j_7· Tässä kokeessa saavat 6 uroshiiren (18 - 26 g, OF - 1, Sandoz Basle) ryhmät testattavaa ainet-20 ta vatsaontelon sisään. 1, 2 ja 4 tunnin kuluttua annetaan 200 ms pitkä 50 mA:n sokki sarveiskalvoelektrodien kautta, joille on levitetty elektrolyyttihyytelöä. Tämä ylimaksi-maalinen sokki aiheuttaa toonisia ojentajalihaksen kouristuksia kaikkiin raajoihin. Takaraajan suoristamisen estä-25 mistä pidetään suojaavana vaikutuksena. Sen jälkeen kun on tutkittu useita annostasoja arvioidaan kynnysannos. Kynnys-annos ajankohtana 1 tunti, annos, joka vaaditaan estämään takaraajan ojentamisen, on kaavan I mukaisella yhdisteellä (monohydraatilla) < 1 mg/kg i.p. ja CPP-eeni:llä väliltä 30 3-10 mg/kg i.p. Kirjallisuuden mukaan on CPP:n kynnysan nos 10 mg/kg i.p.
Seuraavassa taulukossa on ilmoitettu takaraajan suoristamisen estyminen, prosentteina ilmaistuna, kaavan I mukaisella yhdisteellä verrattuna vastaavaan rasemaattiin: 12 86733
Annos Sähkösokin aiheuttaman taka- mg/kg raajan suoristamisen estyminen i.p. %:eina _1 tuntia 2 tuntia 4 tuntia
Kaavan I mukaisen yhdis- 1 67* 67* 33 5 teen monohydraatti 2,5 83* 83* 67* 3 100* 100* 83* CPP-eeni 1 20 50 25 10 3 33 67* 17 10 67* 80* 80*
Fisher-testi, kontrolli aine-ryhmää vastaan, * p< = 0,05.
Kuten voidaan nähdä taulukosta, on kaavan I mukaisen yhdisteen kouristusta vastustava aktiivisuus suurempi kuin 15 vastaavan rasemaatin testattuna sähkösokin aiheuttamia kouristuksia vastaan hiirillä.
Kaavan I mukainen yhdiste estää lisäksi N-metyyli-D-asparagiinihapon (NMDA) aiheuttamia kouristuksia hiirellä. Tässä kokeessa annettiin 6 naarashiiren (18 - 26 g, OF-1, 20 Sandoz Basle) ryhmille testattavaa ainetta etukäteen vatsaontelon sisään. 30 minuuttia myöhemmin niille annettiin 400 mg/kg s.c. NMDA:ta kaulan alueelle ja niitä tarkkailtiin 30 minuutin ajan. Pantiin merkille latenssiajat kouristusten ensimmäisten merkkien ilmenemiselle, ensimmäisil-25 le toonisille kouristuksille ja kuoleman tapahtumiselle. Mahdollisten erojen merkitys tutkittiin käyttäen Mann-Whitneyn U-testiä /S. Siegel, Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 19567· Kynnysannos on pienin annos, jolla esiintyy merkitsevää kouristusoireiden estymistä.
30 Kaavan I mukaisen yhdisteen (testattu monohydrattina) kynnysannos on suurin piirtein 5 mg/kg i.p., CPP:n 10 mg/kg i.p.
Johtuen kaavan I mukaisen yhdisteen kouristusta vastustavasta vaikutuksesta sitä suositellaan käytettäväksi 35 epilepsian hoidossa. Tätä käyttötarkoitusta varten on suo-teltava päivittäinen annos alueelta noin 25 - noin 800 mg 13 86 733 yhdistettä, sopivasti annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannosmuodossa, joka sisältää esimerkiksi noin 6 - noin 400 mg yhdistettä, tai hitaasti vapauttavassa muodossa.
5 Kaavan I mukainen yhdiste osoittaa lisäksi kivun- tunnottomuutta aiheuttavaa aktiivisuutta eristetyssä rotan selkäytimen loppupäässä in vitro käytettäessä kapsaikinia (0,8 - 1 yUM) kemiallisena haitallisena ärsykkeenä, joka saa aikaan depolaroivia etujuurireaktioita /M. Yanagisawa 10 et ai., European J. Pharmacol. 106, 231 - 239 (1984|7* Kaavan I mukaisen yhdisteen monohydraatti pienentää kemiallista ärsykettä 75 - 80 lilla konsentraationa 10 ^uM.
Kaavan I mukaista yhdistettä suositellaan sen vuoksi käytettäväksi kivun lievittämiseen. Tätä käyttötarkoitusta 15 varten on suositeltava päivittäinen annos alueelta noin 25 - noin 800 mg yhdistettä sopivasti annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannosmuodossa, joka sisältää esimerkiksi noin 6 - noin 400 mg yhdistettä, tai hitaasti vapauttavassa muodossa.
20 Lisäksi ei kaavan I mukaisella yhdisteellä kuten ei myöskään vastaavalla rasemaatilla ole mitään vaikutuksia verenpaineeseen ja sydämen lyöntinopeuteen puudutetulla kissalla annokseen 10 mg/kg i.v. saakka. Koirilla suoritetuissa alustavissa myrkyllisyystesteissä siedettiin 4 vii-25 kon aikan 3 mg/kg/päivä i.v. kaavan I mukaista yhdistettä hyvin.
Kuten voidaan nähdä yllä olevista koetuloksista, ei kaavan I mukaisella yhdisteellä vastaavaan rasemaattiin verrattuna voimakkaaseen LH:n eritystä estävään vaikutuk-30 seen, lihasta rentouttavan vaikutuksen huomattavaan (25-ker-taiseen) suurenemiseen kuten ei myöskään kaksin- tai nelinkertaiseen NMDAin reseptoria kohtaan antagonistiseen vaikutukseen liity samankaltainen sivuvaikutusten, esim. sy-dän-verisuoni-vaikutusten lisääntyminen.
35 Kaavan I mukainen yhdiste voidaan antaa sellaisenaan tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina. Sellaisil- la suoloilla on samaa suuruusluokkaa oleva aktiivisuus kuin kaavan I mukaisella yhdisteellä.
14 86 733
On mahdollista valmistaa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä tai 5 sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja- tai laimennusaineen kanssa.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan antaa mitä tahansa tavanomaista kautta, erityisesti ruoansulatuskanavaan, 10 mieluimmin suun kautta, tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan antaa sellaisenaan tai sekoitettuna tavanomaisten farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa. Esimerkiksi suun kautta esim. tablettien tai kapselien muodossa antamista varten kaavan I mukainen 15 yhdiste voidaan sekoittaa tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden, esim. sellaisten inerttien laimennusaineiden kuin laktoosin, mannitolin, kalsiumsulfaatin, hienokiteisen selluloosan kanssa; hajottavien aineiden, esim. tärkkelyksen, natriumkarboksimetyylisellu-20 loosan, natriumkarboksimetyylitärkkelyksen, algiinihapon, krospovidonin kanssa; sideaineiden, kuten esimerkiksi sel-luloosajohdannaisten (metyyli-, hydroksimetyyli-, hydroksi-propyylimetyyli-), povidonin, gelatiinin kanssa; liukastavien aineiden, esim. piidioksidin, steariinihapon, magne-25 sium- tai kalsiumstearaatin; hydrattujen öljyjen, kuten esimerkiksi risiiniöljyn, glyseroliestereiden, esim. palmi-tostearaatin, ja/tai maku-, väri- ja makeutusaineiden kanssa. Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai päällystettyjä tunnettujen menetelmien avulla hajoamisen ja ruoan-30 sulatuskanavassa imeytymisen viivästyttämiseksi ja siten aikaansaamaan pitemmän ajan kestävä jatkuva vaikutus. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tarkoitetut valmisteet ovat mieluimmin steriilin ruiskutettavan vesiliuoksen muodossa. Tällaisten vesiliuosten tulisi olla sopivasti pus-35 kuroituja, mikäli tarpeellista, ja riittävällä määrällä suolaliuosta isotoonisiksi tehtyjä. Haluttaessa voidaan lisätä säilytysainetta, kuten esimerkiksi bentsyylialkoho- lia.
is 86 7 33
Yksikköannos voi sisältää noin 0,25 - noin 400 mg 5 kaavan I mukaista yhdistettä tai sellaisen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä.
Tablettien valmistamiseksi voidaan kaavan I mukainen 1° yhdiste sekoittaa laktoosin kanssa ja rakeistaa veden, 0,5 % natriumalginaatin tai 5 % hydroksipropyylimetyylisel-luloosaliuoksen kanssa. Kuivatut rakeet puristetaan tableteiksi noin 20 %:n maissitärkkelystä ja 1 %:n magnesium-stearaattia läsnä ollessa. Tällä tavalla saadaan esim.
15 seuraavan koostumuksen omaavia tabletteja:
Tabletti
Aineosat Paino (mg)
Kaavan I mukaisen yhdisteen monohyd-raatti 50 2 0 laktoosi 97 maissitärkkelys 40 hydroksipropyylimetyyliselluloosa 10 magnesiumstearaatti 2 piidioksidi 1 25 200 Nämä tabletit, jotka on varustettu halkaisu-uralla, voidaan antaa suun kautta annostuksena puolesta yhteen tablettia yhdestä neljään kertaa päivässä.
Kapselit voivat sisältää aktiivista ainetta yksin 20 tai sekoitettuna inertin kiinteän täyteaineen, esimerkiksi sellaisen kuin yllä on mainittu, kanssa.
Kapseleja, jotka sisältävät alla ilmoitetut aineosat, voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä ja ne annetaan yhden kapselin annoksena 1-4 kertaa päivässä.
16 86733
Kapseli
Aineosat Paino (mg)
Kaavan I mukaisen yhdisteen monohydraatti 50 inertti kiinteä täyteaine (maissitärkke-5 lys, laktoosi, aerosili, magnesiumstea- raatti) 250
Samalla tavoin voidaan valmistaa tabletteja ja kapseleita, jotka sisältävät 25 mg ja 100 mg kaavan I mukaista yhdistettä.
10 Seuraava ruiskutettava liuos on valmistettu käyt täen ilmoitettua määrää aktiivista ainetta, tavanomaisten menetelmien avulla. Ruiskutettava liuos sopii annettavaksi kerran päivässä.
Steriili, ruisku- 15 tettava lius_
Aineosat Paino (mq/ml)
Kaavan I mukaisen yhdisteen monohydraatti 25 natriumkloridi 7,0 20 kaliumdivetyfosfaatti 3,63 dinatriumvetyfosfaatti 5,68 bentsyylialkoholi 9,0 ruiskeeseen sopivaa vettä riittävästi 1 ml:aan asti 25 Liuokset voidaan suodattaa 0,2 ^um:n steriilisuo- dattimen lävitse ja panna aseptisesti ampulleihin. Ampullit kaasutetaan hiilidioksidilla.
Tämä keksinnön mukaisesti saatavaa kaavan I mukais-i - ta yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suo- 30 laa voidaan käyttää lääkeaineena, esim. sellaisten sairauksien hoidossa, jotka liittyvät LH:n eritykseen; lisääntyneen lihasjänteyden hoidossa; sellaisten tilojen hoidossa, jotka liittyvät aivojen paikalliseen verettömyyteen; tuskaisuuden, skitsofrenian, masennuksen tai keskushermos-35 ton rappeutumissairauksien hoidossa; korvien suhinan hoidossa; epilepsian hoidossa tai lievittämään kipua.
Claims (1)
- i7 86733 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen [R-(E)]-4-(3-fosfono-2-propenyyli)-2-piperatsiinikarbok-5 syylihapon, jolla on kaava I OH >0 ^Jl OH 10 /N. (I) H C00H 15 tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että poistetaan alkyyliryhmät kaavan II mukaisesta yhdisteestä 0 20 Γ 0R (II) H \ 25 'COOH jossa R on (C1_4)alkyyli tai aryyli(C14)alkyyli, ja haluttaessa muodostetaan sen suola. i8 86 733 Analogiförfarande för framställning av terapeu-tiskt användbar [R-(E)]-4-(3-fosfono-2-propenyl)-2-pipe-5 razinkarboxylsyra med formeln I OH P=° il OH 10 ^ Cl·- H \ COOH 15 eller ett sait därav, kännetecknat därav, att man avlägsnar alkylgrupperna frän en förening med formeln II 20 0 Il 25 (II) H \ COOH väri R är (C^_^)alkyl eller aryl(C1_^)alkyl, och, ifall 30 önskvärt, bildar ett sait därav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8703749 | 1987-02-18 | ||
| GB878703749A GB8703749D0 (en) | 1987-02-18 | 1987-02-18 | Piperazinecarboxylic acid |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880744A0 FI880744A0 (fi) | 1988-02-17 |
| FI880744L FI880744L (fi) | 1988-08-19 |
| FI86733B true FI86733B (fi) | 1992-06-30 |
| FI86733C FI86733C (fi) | 1992-10-12 |
Family
ID=10612501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880744A FI86733C (fi) | 1987-02-18 | 1988-02-17 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar piperazinkarboxylsyra |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0723387B2 (fi) |
| KR (1) | KR960015190B1 (fi) |
| AT (1) | AT391320B (fi) |
| AU (1) | AU613009B2 (fi) |
| BE (1) | BE1002427A3 (fi) |
| CA (1) | CA1327799C (fi) |
| CH (1) | CH675125A5 (fi) |
| CY (1) | CY1739A (fi) |
| DE (1) | DE3804936C2 (fi) |
| DK (1) | DK168441B1 (fi) |
| ES (2) | ES2011319A6 (fi) |
| FI (1) | FI86733C (fi) |
| FR (1) | FR2610932B1 (fi) |
| GB (2) | GB8703749D0 (fi) |
| GR (1) | GR1002471B (fi) |
| HK (1) | HK142093A (fi) |
| HU (2) | HU199858B (fi) |
| IE (1) | IE59098B1 (fi) |
| IL (1) | IL85436A0 (fi) |
| IT (1) | IT1219447B (fi) |
| LU (1) | LU87129A1 (fi) |
| MY (1) | MY103206A (fi) |
| NL (1) | NL8800412A (fi) |
| NZ (1) | NZ223529A (fi) |
| PH (1) | PH25512A (fi) |
| PT (1) | PT86776B (fi) |
| SE (1) | SE467256B (fi) |
| ZA (1) | ZA881146B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU202111B (en) * | 1988-03-11 | 1991-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing (r)-(e)-4--(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazine-carboxylic acid as active component |
| US5086072A (en) * | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
| EP0488959A3 (en) * | 1990-11-28 | 1992-08-05 | Sandoz Ltd. | New uses of competitive nmda receptor antagonists |
| US5260286A (en) * | 1992-10-16 | 1993-11-09 | Japan Tobacco, Inc. | 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists |
| CA2217067A1 (en) * | 1995-05-08 | 1996-11-14 | Andreas Kiener | Biotechnical production process of piperazine r-.alpha.-carboxylic acids and piperazine s-.alpha.-carboxylic acid amide |
| BR9809804A (pt) | 1997-05-12 | 2000-06-27 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Piperazinas substituìdas com arila úteis no tratamento de hiperplasia benigna da próstata |
| GB9821179D0 (en) * | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| JP2008124531A (ja) | 2006-11-08 | 2008-05-29 | Nec Electronics Corp | 半導体装置およびオーディオプロセッサチップ |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
-
1987
- 1987-02-18 GB GB878703749A patent/GB8703749D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-11 LU LU87129A patent/LU87129A1/fr unknown
- 1988-02-12 FR FR888801782A patent/FR2610932B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 BE BE8800177A patent/BE1002427A3/fr active
- 1988-02-12 IT IT47631/88A patent/IT1219447B/it active
- 1988-02-15 GB GB8803438A patent/GB2201676B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-15 MY MYPI88000155A patent/MY103206A/en unknown
- 1988-02-16 IE IE41388A patent/IE59098B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 CA CA000559170A patent/CA1327799C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-16 PH PH36514A patent/PH25512A/en unknown
- 1988-02-16 GR GR880100084A patent/GR1002471B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 HU HU88746A patent/HU199858B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 CH CH549/88A patent/CH675125A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 DK DK079688A patent/DK168441B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 NZ NZ223529A patent/NZ223529A/xx unknown
- 1988-02-16 IL IL85436A patent/IL85436A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 AU AU11758/88A patent/AU613009B2/en not_active Ceased
- 1988-02-17 JP JP63036458A patent/JPH0723387B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-17 DE DE3804936A patent/DE3804936C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-17 KR KR1019880001680A patent/KR960015190B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-17 PT PT86776A patent/PT86776B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 AT AT0036788A patent/AT391320B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 SE SE8800541A patent/SE467256B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 FI FI880744A patent/FI86733C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-18 ZA ZA881146A patent/ZA881146B/xx unknown
- 1988-02-18 NL NL8800412A patent/NL8800412A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-18 ES ES888800466A patent/ES2011319A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-10-16 ES ES8903482A patent/ES2021904A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-30 HK HK1420/93A patent/HK142093A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-09 HU HU95P/P00176P patent/HU211269A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY173995A patent/CY1739A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20150028971A (ko) | 항바이러스성 화합물의 고체 형태 | |
| EP3572404A1 (en) | Butylphthalide-telmisartan heterocomplex, preparation method and application thereof | |
| FI86733B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar piperazinkarboxylsyra. | |
| AU3247899A (en) | New salt forms of (2e)- 5-amino-5- methylhex-2- enoic acid n-methyl-n-((1r)-1-(n- methyl-n-((1r)-1-(methylcarbamoyl)-2- phenylethyl)carbamoyl)-2- (2-naphtyl)ethyl)amide | |
| DE69910787T2 (de) | Neuartige, pharmazeutisch aktive verbindung | |
| JPH072637B2 (ja) | キノリジン誘導体を含有する医薬組成物 | |
| US5990104A (en) | Polycyclic alcaloid-derivatives as NMDA-receptor antagonists | |
| SK34893A3 (en) | Indenindole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions | |
| CA1278572C (en) | Ameliorant of cerebral circulation and metabolism | |
| WO2006029549A1 (en) | Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, it's preparation method and use as blocking agents of acetycholine | |
| US5508401A (en) | Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists | |
| WO2006088080A1 (ja) | シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニルグアニジン誘導体およびそれを含有する医薬品 | |
| GB2087889A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| DE2843328A1 (de) | Phenylacetamidverbindungen und sie enthaltende zusammensetzung | |
| HU191795B (en) | Process for producing pyrrolizidine derivatives | |
| RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора | |
| FI88039C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| EP0418655A2 (en) | Conjugated gamma-hydroxybutenolide compounds and antiulcer agents containing the same as an effective ingredient | |
| SK281352B6 (sk) | Deriváty cyklohexadiénu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie | |
| CH635335A5 (en) | 2,3-Diphenylchromone derivatives, process for their preparation and their therapeutic application | |
| JPWO1998043638A1 (ja) | 自己免疫疾患治療剤 | |
| EP0175331A1 (en) | Piperazine Derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVARTIS AG |