FI83519B - Foerfarande foer framstaellning av n7-amidinosubstituerade mitomycin c-derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n7-amidinosubstituerade mitomycin c-derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83519B FI83519B FI861720A FI861720A FI83519B FI 83519 B FI83519 B FI 83519B FI 861720 A FI861720 A FI 861720A FI 861720 A FI861720 A FI 861720A FI 83519 B FI83519 B FI 83519B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mitomycin
- formula
- alkyl
- color
- derivatives
- Prior art date
Links
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 title claims description 56
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 title claims description 26
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 title description 4
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000003383 pontocerebellar hypoplasia type 3 Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 4
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 1-Pyrrolidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCC1 AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N Mitomycin B Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(O)N2CC2C1N2C UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- QMRIWYCCTCNABA-UHFFFAOYSA-N indole-4,7-quinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1C=CN2 QMRIWYCCTCNABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N mitomycin B Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@H](COC(N)=O)[C@]1(O)N2C[C@H]2[C@@H]1N2C UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)formamide Chemical compound CC(C)N(C=O)C(C)C UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIXSDMKDSYXUMJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcyclohexanamine Chemical compound CCN(CC)C1CCCCC1 CIXSDMKDSYXUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- JYMQQKIMCZOSMX-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCSCC1 JYMQQKIMCZOSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 83519
Menetelmä N7-amidinosubstituoitujen mitomysiini C-johdan-naisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa N7-amidi-5 nosubstituoitujen mitomysiini C-johdannaisten valmistamiseksi. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat kasvainten vastaisesti vaikuttavia aineita, jotka vaikuttavat in vivo kasvaimia estävästi kokeellisia eläinten kasvaimia vastaan.
10 Nimeäminen - Systemaattinen Chemical Abstracts-nimi mitomysiini C:lle on: t laS- (la6, 86, 8aa, 8b6-6-amino-8- [ (( aminokarbonyyli )oksi) -metyyli] -1, la, 2,8,8a,8b-heksahydro-8a-metoksi-5-metyyli-atsirino[2’,3',3,4]-pyrrolo[1,2-a]indoli-4,7-dioni jonka 15 mukaan atsirinopyrroloindolirengassysteemi numeroidaan seuraavasti: •eri 20 5 4 3^N ^N^eb
NH
_|/1 2 la
Chemical Abstracts 25 Kaava I
Triviaalinen nimeämissysteemi, jota paljon käytetään mitomysiinejä käsittelevässä kirjallisuudessa, identifioi edellisen rengassysteemin, joka sisältää useita 30 mitomysiinin luonteenomaisia substituentteja, mitosaanik- si.
35 2 83519
o O
A 10 li 9 ^CH?OCWHg
CH^ O 1 P\U
4 N-H
3 2
Mitosaani
10 Kaava II
Vaikka tämä systeemi on mukava ja sopiva lukuisille yksinkertaisille johdannaisille, kuten niille, joissa on subs-tituentteja atsirinorenkaan typpiatomissa tai 7- tai 9a-asemassa, sillä on tiettyjä epäselvyyksiä ja puutteita 15 yleisesti käytettäväksi. Mitä tulee tämän keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin, jotka ovat mitomysiini C-johdannaisia, joissa on substituentteja aromaattisen renkaan aminotyppiatomissa, tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa viitataan aromaattisen renkaan aminotyppi-20 atomiin N7:nä käytettäessä mitosaaninimeämissysteemiä. Mitä tulee avaruuskemialliseen konfiguraatioon, näistä yhdisteistä käyetyllä kantanimellä "mitosaani" tai rakennekaavalla tarkoitetaan, että niillä on sama avaruuskemiallinen konfiguraatio kuin mitomysiini C:llä.
25 Mitomysiini C on antibiootti, joka valmistetaan fermentaatiolla ja myydään nykyään lääkintöhallituksen luvalla vatsan tai haiman hajapesäkkeisen rauhassyövän hoitoon tutkittuina yhdistelminä muiden hyväksyttyjen ke-moterapeuttisten aineiden kanssa ja lievittävänä hoitona, 30 kun muut modaliteetit ovat epäonnistuneet (Mutamycin®
Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians' Desk Reference 38. painos, 1984, s. 750). Mitomysiini C ja sen valmistus fermentaatiolla on kohteena US-patentissa nro 3 560 578, joka on myönnetty 2. toukokuuta 35 1972 ja jolle on pyydetty etuoikeus aikaisemmista hakemuk- 3 83519 sista, mm. hakemuksesta, joka on tehty Japanissa 6. huhtikuuta 1957.
Mitomysiinien A, B ja C sekä profiromysiinin rakenteet julkaisivat ensin J.S. Webb et ai. Lederle Laborato-5 ries Division American Cyanamid Companyistä julkaisussa J. Amer. Chem. Soc. 8JI, 3185-3187 (1962). Eräs kemiallisista muunnoksista, joita käytettiin tämän rakenteen tutkimisessa mitomysiini A:n ja mitomysiini C:n osalta, oli edellisen, 7,9a-dimetoksimitosaanin, muuttaminen reaktiolla am-10 moniakin kanssa jälkimmäiseksi, 7-amino-9a-metoksi-mito-saaniksi. Mitomysiini A:n 7-metoksiryhmän korvaaminen on osoittautunut huomattavan mielenkiintoiseksi reaktioksi valmistettaessa mitomysiini C:n kasvaimia tuhoavasti vaikuttavia johdannaisia. Seuraavat artikkelit ja patentit 15 käsittelevät jokainen mitomysiini A:n muuttamista 7-subs-tituoiduksi aminomitomysiini C-johdannaiseksi, jolla on kasvaimia vastustava vaikutus:
Matsui et ai. "The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 (1968), 20 Kinoshita et ai. "J. Med. Chem." 14, 103-109 (1971),
Iyengar et ai. "J. Med. Chem." 24, 975-981 (1981),
Iyengar, Sami, Remers, and Bradner, Abstracts of Papers -Annual Meeting of the American Chemical Society, Las 25 Vegas, Nevada, March 1982, Abstract nro MEDI 72,
Sasaki, et ai. Internat. J. Pharm., 1983, 15, 49.
Seuraavat patentit käsittelevät 7-substituoitujen aminomitosaanijohdannaisten valmistusta mitomysiini A:n, mitomysiini B:n tai niiden Nla-substituoidun johdannaisen 30 reaktiolla primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa. Cosulich et ai., US-patentti 3 332 944, patentoitu 25. heinäkuuta 1967,
Matsui et ai., US-patentti 3 420 846, patentoitu 7. tammikuuta 1969, 35 Matsui et ai., US-patentti 3 450 705, patentoitu 17. kesäkuuta 1969, 4 83519
Matsui et ai., US-patentti 3 514 452, patentoitu 26. toukokuuta 1970,
Nakano et ai., US-patentti 4 231 936, patentoitu 4. marraskuuta 1980, 5 Remers, US-patentti 4 268 676, patentoitu 19. toukokuuta 1981.
Mitomysiini C:n johdannaisia, joissa on substituoi-tu aminosubstituentti 7-asemassa, on valmistettu myös suoralla biosynteesillä, se on täydentämällä fermentaatio-10 liemiä joukolla primäärisiä amiineja, ja suorittamalla tavanomainen mitomysiinifermentaatio (C.A. Claridge et ai., Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Microbiology 1982, Abs. 028).
US-patentissa 4 487 769 (Vyas et ai.), patentoitu 15 11. joulukuuta 1984, esitetään N7-amidinosubstituoitujen mitomysiini C:n johdannaisten valmistus reaktiolla, joka käsittää mitomysiini C:n tai sen Nla-substituoidun johdannaisen, kuten porfiromysiinin, deprotonoimisen käyttäen vahvaa emästä, jolloin muodostuu anioni N7:ssä, ja sitä 20 seuraavalla anionin reaktiolla reagenssin kanssa, joka kykenee synnyttämään aminometyleeniryhmän, kuten halogeeni-metyleeni-iminiumsuolan kanssa, ks. mainitun patentin esimerkit 15, 19 ja 30. Olisi edullista pystyä valmistamaan tällaisia yhdisteitä käyttämättä kaksivaiheista menetel-25 mää, so. ilman tarvetta ensin deprotonoida mitomysiini C:tä tai sen Nla-substituoitua johdannaista vahvalla emäksellä anionisen muodon saamiseksi ennen seuraavaa reaktiota halogeenimetyleeni-iminiumsuolan kanssa. On tunnettua, että kinoniamiiniosa voidaan muuttaa kinoniamidiiniksi 30 antamalla rifamysiinien reagoida kloroformi-imidiniumsuo-lojen kanssa, katso US-patentti 4 327 096 (Marsilli et ai.), patentoitu 27. huhtikuuta 1982; ja J. Antibiotics, 36, sivut 1495-1501 (1983).
Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa N7-amidi-35 nosubstituoituja mitomysiini C-johdannaisia. Tässä mene telmässä saatetaan mitomysiini C tai sen Nla-substituoitu 5 83519 johdannainen, kuten porfiromysiinin, reagoimaan matalassa lämpötilassa kloroformi-imidiniumsuolan kanssa polaarisessa, aproottisessa liuottimessa, joka ei reagoi kloroformi-imidiniumsuolan kanssa. Tämä reaktio tapahtuu ilman vahvaa 5 emästä ja tertiaarisen amiinin läsnäollessa. Tertiaarinen amiini neutraloi reaktion aikana syntyneen HCl:n estäen sitä tuhoamasta mitosaanirakennetta. Koska tämän keksinnön mukainen menetelmä ei vaadi mitomysiini C:n tai sen Nla-johdannaisen anionimuodon valmistamista etukäteen, se tar-10 joaa käyttöön käytössä yksinkertaisemman ja tehokkaamman keinon 7-amidinomitomysiinien valmistamiseksi. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä 7-[(di-iso-propyyliamino)metyleeni]amino-9a-metoksimitosaani (esimerkki 4) ja 7-(tiomorfolin-l-yylimetyleeni)amino-9a-met-15 oksimitosaani (esimerkki 5) ovat uusia yhdisteitä.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat eläimissä kokeellisesti aikaansaatujen kasvainten inhibiittoreita. Ne ovat vertailukelpoisia mitomysiini C:n kanssa sen suhteen, millaisia kasvaintyyppejä ne 20 ehkäisevät. Kasvaimia estävissä tarkoituksissa niitä annetaan nisäkkäälle, jolla on kasvain, olennaisesti myrkytön kasvaimen vastaisesti vaikuttava annos. Niitä annetaan pääasiallisesti injektoimalla paljolti samoin kuin mitomysiini C:tä. Niitä voidaan helposti jakaa kuivina farma-25 seuttisina koostumuksina, jotka sisältävät laimennusainei-ta, puskureita, stabiloijia, liuottimia ja aineosia, jotka auttavat farmaseuttisen hienolaatuisuuden aikaansaamisessa. Nämä koostumukset voidaan saattaa käyttökuntoon injektoitavalla nesteellä nopeasti juuri ennen käyttöä. Sopivia 30 injektionesteitä ovat vesi, isotoninen suolaliuos, jne.
Tämän keksinnön mukaista menetelmää valaistaan seu-raavan reaktiokaavion avulla: 35 6 83519 h2N^Ax~°CONH2 r1^® θ 1 1 „2^ N=CHC1C1 /\s\ ,-OCH.
5 CH3 Π N'-'S^3 --> J_tertiäärinen aniini 10 2 N\ 0 .> ’JU-»-,
0 I 1*R
15 1_[/ jossa R on vety tai alempi alkyyli, ja R1 ja R2 ovat kumpikin erikseen alempi alkyyli tai R1 ja R2 yhdessä typpi-20 atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat pyr- rolidinyyli-, piperidino-, morfolino- tai tiomorfolino-ryhmän.
Liuottimena käytetään vastaavaa amidia, eli amidia, josta kloroformi-imidiniumsuola on valmistettu. Näillä 25 amideilla on kaava
Rl'\
NCHO
R2 30 jossa R1 ja R2 ovat edellä määritellyt.
Reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella -50 -20°C, edullisesti noin -20°C:ssa, jolloin se kestää viidestä minuutista yhteen tuntiin. Reaktio suoritetaan ter-35 tiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, etyylidi-iso- 7 83519 propyyliamiinin, N,N-dietyylisykloheksyyliamiinin, tripro-pyyliamiinin jne. läsnäollessa.
Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä. Saadut yhdisteet tunnistettiin yleensä niiden ydinmagneetti-5 sen resonanssispektrin (NMR) avulla. Esimerkeissä 4 ja 5 esitetyt spektrit on kuvattu tavanomaisilla termeillä, jotka ovat alalla hyväksyttyjä tämän tyyppisille tiedoille.
Esimerkki 1 10 7-[(dimetyyliamino)metyleeni]amino-9a-metoksimito- saani 0 N(CHJ, 0 Π /-cm®, X 2 Π /—oco*h2 15 —f 2 © Θ —( X OW».
3 o |_3 o |_ 20
Mitomysiini C:n liuokseen (334 mg; 1 mmol) 5 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia (DMF) lisättiin 20°C:ssa 4 ml 0,5 M CHCl3-liuosta N,N-dimetyyliformimidiniumkloridista. 5 25 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 1 ml trietyyli-amiinia. Reaktioseos lämmitettiin 0°C:seen 20 minuutiksi. Reaktioseos laimennettiin CH2Cl2:lla ja pestiin vedellä. Kuivattiin Na2S04:lla ja poistettiin liuotin alipaineessa, jolloin saatiin vihreä jäännös. Se kromatografioitiin alu-30 miinioksidilla (2 % CH30H-CH2C12), jolloin saatiin 310 mg (80 %) otsikon yhdistettä. Tämän aineen NMR-spektri oli identtinen US-patentin 4 487 769 esimerkissä 8 esitettyjen tietojen kanssa.
35 8 83519
Esimerkki 2 7-(1-pyrrolidinyylimetyleeni)amino-9a-metoksimito- saani 5 o O o e VkyV-T0^2 TA ΛΛ <-3 3 o I NH o j
10 I_1/ I_V
Korvavaalla pyrrolidinyyliformidiniumkloridilla ja N-formyylipyrrolidiinilla esimerkissä 1 käytetyt N,N-dime-15 tyyliformimidiniumkloridi ja DMF saatiin otsikon yhdiste 68 %:n saannolla. NMR-tiedot olivat identtiset US-patentin 4 487 769 esimerkin 19 yhdisteen kanssa.
Esimerkki 3 7-( 1-piperidinyylimetyleeni )amino-9a-metoksimito- 20 saani \\ s- OCCNH0 (D U /—CCCNH2 30 Korvaavamalla piperidinyyliformidiniumkloridilla ja N-formyylipiperidiinilla esimerkissä 1 käytetyt Ν,Ν-dime-tyyliformimidiniumkloridi ja DMF saatiin otsikon yhdiste 64 %:n saannolla. NMR-tiedot olivat identtiset US-patentin 4 487 769 esimerkin 30 tietojen kanssa.
35 9 83519
Esimerkki 4 7- [ (di - isopropyy 1 iamino)metyleeni ] amino-9a-metoksi-miotsaani 5 ° NUPr), 0 ΧΓλ ) ΓIA ..=¾ io d lJ> 0 |_J>
Korvaamalla N,N-di-isopropyyliformimidiniumklori-dilla ja N, N-di-isopropyyliformamidilla esimerkissä 1 käy-15 tetyt N,N-dimetyyliformimidiniumkloridi ja DMF saatiin otsikon yhdiste 37 %:n saannolla: NMR (pyridiini-d5): δ 1,20 (m, 12H), 2,20 (s, 3H), 2,76 (bs, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,54 (septet, 1H, J=6Hz), 3,58 (d, 1H, J=14Hz), 4,06 (dd, 1H, J=ll, 5Hz), 4,48 (d, 1H J=14Hz), 20 4,74 (septet, 1H, J=6Hz), 5,13 (t, 1H, J=ll Hz), 5,47 (dd, 1H, J=ll, 5 Hz), 8,05 (s, 1H).
Esimerkki 5 7-(tiomorfolin-l-yylimetyleeni)amino-9a-metoksimi- tosaani 25 o o ^ v 0 , JJ /-cccm2 jj M-OCONH- H2NVS-( /—Θ _f 2 30 I I sv n=chcici / I fl
/\A ^L'0CH3 ^-/ H .'OZH
if 3 _v
0 ' 3 O |_^NH
35 ίο 8351 9
Korvaamalla tiomorfolinyyliformimidiniumkloridilla ja N-formyylitiomorfoliinilla esimerkissä 1 käytetyt N,N-dimetyyliformimidiniumkloridi ja DMF saatiin otsikon yhdiste 16 %:n saannolla: NMR (pyridiini-d5): 5 δ 2,00 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,60 (bs, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,44 (m, 5H), 3,89 (dd, 1H, J=ll,l, 4,2 Hz), 4,26 (d, 1H, J=12,5 Hz), 4,80 (m, 1H), 5,33 (dd, 1H, J=10,4, 4,1Hz), 7,68 (s, 1H).
Vaikutus P-388-hiirileukemiaa vastaan 10 Taulukko 1 sisältää tulokset laboratoriokokeista CDF-naarashiirillä, joihin oli istutettu vatsakalvon sisään kasvainistute, jossa oli 106 hiirileukemia P-388:n askitessolua, ja joita hoidettiin erilaisilla annoksilla esimerkkien 4 ja 5 koeyhdistettä ja mitomysiini C:tä. Yh-15 disteet annettiin injektoimalla vatsakalvon sisään. Jokaiseen annostusmäärään käytettiin kuuden hiiren ryhmää ja niitä hoidettiin yksittäisellä annoksella yhdistettä vain ensimmäisenä päivänä. Jokaiseen koesarjaan otettiin mukaan suolaliuoksella hoidettu kymmenen hiiren vertailuryhmä. 20 Mitomysiini C:llä hoidetut ryhmät laskettiin positiivisiksi vertailuryhmiksi. Käytettiin 30 päivän pöytäkirjaa, johon merkittiin keskimääräinen eloonjäämisaika päivissä määriteltynä jokaiselle hiiriryhmälle ja eloonjääneiden lukumäärä 30 päivän ajanjakson lopussa. Hiiret punnittiin 25 ennen hoitoa ja jälleen kuudentena päivänä. Painonmuutos otettiin mitaksi lääkkeen myrkyllisyydestä. Käytettiin hiiriä, jotka painoivat jokainen 20 grammaa ja korkeintaan noin 2 gramman painonmenetystä ei pidetty liiallisena. Tulokset määriteltiin yksikköinä % T/C, joka on hoidetun 30 ryhmän keskimääräisen eloonjäämisajan ja suolaliuoksella hoidetun vertailuryhmän keskimääräisen eloonjäämisajan suhde kerrottuna sadalla. Suolaliuoksella hoidetut vertai-lueläimet kuolivat tavallisesti yhdeksän päivän kuluessa. Minimivaikutukseksi yksikköinä % T/C katsottiin arvo 125.
li 8 3 51 9
Taulukko I
Yhdiste Annos (1) % T/C Keskimääräinen painon muutos (2)
Mitomysiini C 4,8 275 -3,3 5 Mitomysiini C 3,2 200 -1,6
Mitomysiini C 1,6 169 0,4
Mitomysiini C 0,8 144 0,3
Mitomysiini C 0,4 138 0,8 10 Esimerkki 4 6,4 131 -3,1
Esimerkki 4 3,2 175 -0,3
Esimerkki 4 1,6 150 0,2
Esimerkki 4 0,8 119 0,5
Esimerkki 4 0,4 125 1,1 15 Esimerkki 4 0,2 106 0,3
Esimerkki 4 0,1 113 1,1
Esimerkki 4 0,05 94 0,5
Esimerkki 5 6,4 100 -2,9 20 Esimerkki 5 3,2 81 -3,2
Esimerkki 5 1,6 144 0,4
Esimerkki 5 0,8 163 0,2
Esimerkki 5 0,4 119 -0,1
Esimerkki 5 0,2 94 0,2 25 Esimerkki 5 0,1 131 1,3
Esimerkki 5 0,05 119 0,7 (1) mg/painokg (2) grammaa hiirtä kohti 30
Claims (4)
12 8351 9 Patenttivaatimus Menetelmä N7-amidinosubstituoitujen mitomysiini C -johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 *2^νη> XU-, 10 ch3 g V L> jossa R on vety tai alempi alkyyli, R1 ja R2 ovat kumpikin erikseen alempi alkyyli tai muodostavat yhdessä typpiato- 15 min kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrrolidinyyli-, piperidino-, morfolino- tai tiomorfolinoryhmän, tunnettu siitä, että mitomysiini C, jolla on kaava ?. ,-OCONHj 20 -f AA Jcoch3 chj η O HR 1_ 25 jossa R on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kloro-formi-imidiniumsuolan kanssa, jolla on kaava Θ N=CHC1C1 r2// 30 jossa R1 ja R2 ovat edellä määritellyt, tertiaarisen amiinin kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa liuottimessa, jolla on kaava NCHO
35 R2^ jossa R1 ja R2 ovat edellä määritellyt, lämpötila-alueella -50 °C - 20 °C. i3 83519 Förfarande för framställning av N7-amidinosubstitue-rade mitomycin C -derivat med formeln 5 Rl ? N\ 0 N II *-OCONH. -f 1 10 «ΛΛ^» J 0 NR I_k 15 väri R är väte eller lägre alkyl, R1 och R2 är var för sig lägre alkyl eller bildar tillsammans med kväveatomen, vid vilken de är bundna, en pyrrolidinyl-, piperidino-, morfo-lino- eller tiomorfolinogrupp, kännetecknat därav, att ett mitomycin C med formeln 20 9| ·- 0C0NH2 f ΛΛ J<PCH3
25 CHf M
25. NR I_k väri R är som ovan definierats, omsätts med ett kloroform-imidiniumsalt med formeln 30 R1 Θ 0 NsN=CHC1C1 r2/ 35 väri R1 och R2 är som ovan definierats, i närvaro av en tertiär amin säsom trietylamin i ett lösningsmedel med formeln 14 8351 9 r1'\ NCHO R2^" 5 väri R1 och R2 är som ovan definierats, inom temperaturom-rädet -50 °C - 20 °C. /
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/728,650 US4652644A (en) | 1985-04-29 | 1985-04-29 | Process for preparation of N7 -amidino substituted mitomycin C derivatives |
| US72865085 | 1985-04-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861720A0 FI861720A0 (fi) | 1986-04-24 |
| FI861720A7 FI861720A7 (fi) | 1986-10-30 |
| FI83519B true FI83519B (fi) | 1991-04-15 |
| FI83519C FI83519C (fi) | 1991-07-25 |
Family
ID=24927725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861720A FI83519C (fi) | 1985-04-29 | 1986-04-24 | Foerfarande foer framstaellning av n7-amidinosubstituerade mitomycin c-derivat. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652644A (fi) |
| KR (1) | KR910002080B1 (fi) |
| CN (1) | CN1020731C (fi) |
| AR (1) | AR242210A1 (fi) |
| AT (1) | AT394724B (fi) |
| CA (1) | CA1247617A (fi) |
| CS (1) | CS271331B2 (fi) |
| DD (1) | DD258011A5 (fi) |
| DK (1) | DK168708B1 (fi) |
| ES (1) | ES8706685A1 (fi) |
| FI (1) | FI83519C (fi) |
| GR (1) | GR861152B (fi) |
| HU (1) | HU194243B (fi) |
| IT (1) | IT1208605B (fi) |
| LU (1) | LU86411A1 (fi) |
| NO (1) | NO164543C (fi) |
| OA (1) | OA08243A (fi) |
| PT (1) | PT82471B (fi) |
| SU (1) | SU1436881A3 (fi) |
| YU (1) | YU45778B (fi) |
| ZW (1) | ZW5386A1 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6354380A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
| JPH0867676A (ja) * | 1994-03-30 | 1996-03-12 | Eisai Kagaku Kk | 保護アミノチアゾリル酢酸誘導体 |
| JP3202960B2 (ja) | 1998-02-17 | 2001-08-27 | 大塚化学株式会社 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
| CN104478885B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-08-01 | 常州大学 | 9‑氨基‑9a‑烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法 |
| CN104710426B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-08-01 | 常州大学 | 苯并吡咯里西啶生物碱及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1135270B (it) * | 1980-04-12 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 3-amidino-ansamicine |
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| US4567256A (en) * | 1983-05-09 | 1986-01-28 | Bristol-Myers Company | Amidine process |
-
1985
- 1985-04-29 US US06/728,650 patent/US4652644A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-02-11 CA CA000501609A patent/CA1247617A/en not_active Expired
- 1986-02-28 KR KR1019860001449A patent/KR910002080B1/ko not_active Expired
- 1986-03-04 ZW ZW53/86A patent/ZW5386A1/xx unknown
- 1986-03-13 AR AR86303372A patent/AR242210A1/es active
- 1986-03-13 CN CN86101611A patent/CN1020731C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-17 AT AT0101886A patent/AT394724B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 FI FI861720A patent/FI83519C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-25 OA OA58844A patent/OA08243A/xx unknown
- 1986-04-28 ES ES554469A patent/ES8706685A1/es not_active Expired
- 1986-04-28 LU LU86411A patent/LU86411A1/fr unknown
- 1986-04-28 DD DD86289675A patent/DD258011A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-28 IT IT8620228A patent/IT1208605B/it active
- 1986-04-28 PT PT82471A patent/PT82471B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-28 SU SU864027308A patent/SU1436881A3/ru active
- 1986-04-28 NO NO861652A patent/NO164543C/no unknown
- 1986-04-28 DK DK193786A patent/DK168708B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-29 YU YU70086A patent/YU45778B/sh unknown
- 1986-04-29 CS CS863117A patent/CS271331B2/cs unknown
- 1986-04-29 GR GR861152A patent/GR861152B/el unknown
- 1986-04-29 HU HU861783A patent/HU194243B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI83519C (fi) | 1991-07-25 |
| DK193786A (da) | 1986-10-30 |
| DK193786D0 (da) | 1986-04-28 |
| SU1436881A3 (ru) | 1988-11-07 |
| ES554469A0 (es) | 1987-07-01 |
| ES8706685A1 (es) | 1987-07-01 |
| YU45778B (sh) | 1992-07-20 |
| YU70086A (en) | 1987-12-31 |
| NO164543B (no) | 1990-07-09 |
| CS271331B2 (en) | 1990-09-12 |
| PT82471B (pt) | 1988-10-14 |
| GR861152B (en) | 1986-09-02 |
| US4652644A (en) | 1987-03-24 |
| PT82471A (en) | 1986-05-01 |
| KR860008201A (ko) | 1986-11-12 |
| CN86101611A (zh) | 1986-12-17 |
| CS311786A2 (en) | 1989-12-13 |
| OA08243A (fr) | 1987-10-30 |
| CA1247617A (en) | 1988-12-28 |
| FI861720A7 (fi) | 1986-10-30 |
| DK168708B1 (da) | 1994-05-24 |
| HUT40665A (en) | 1987-01-28 |
| NO861652L (no) | 1986-10-30 |
| IT1208605B (it) | 1989-07-10 |
| FI861720A0 (fi) | 1986-04-24 |
| NO164543C (no) | 1990-10-17 |
| CN1020731C (zh) | 1993-05-19 |
| IT8620228A0 (it) | 1986-04-28 |
| KR910002080B1 (ko) | 1991-04-03 |
| DD258011A5 (de) | 1988-07-06 |
| LU86411A1 (fr) | 1986-11-05 |
| AT394724B (de) | 1992-06-10 |
| AR242210A1 (es) | 1993-03-31 |
| ZW5386A1 (en) | 1986-10-01 |
| ATA101886A (de) | 1991-11-15 |
| HU194243B (en) | 1988-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3919491B1 (en) | Akt inhibitor | |
| US20100222356A1 (en) | Furazano '3, 4-B! Pyrazines and Their Use as Anti-Tumor Agents | |
| US4866180A (en) | Amino disulfide thiol exchange products | |
| EP2857402A1 (en) | Pyrrole [2, 1-f][1, 2, 4]triazine derivative and antitumor effect thereof | |
| EP0305093B1 (en) | Imidazo(1,2-b)pyridazine derivatives | |
| GB2121796A (en) | Amidines | |
| FI83519B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n7-amidinosubstituerade mitomycin c-derivat. | |
| Orsini et al. | Behaviour of aminoacids and aliphatic aldehydes in dipolar aprotic solvents: Formation of oxazolidinones—behaviour of aminoacids and aliphatic aldehydes in dipolar aprotic solvents | |
| FI78701B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara mitocanderivat. | |
| SE528407C2 (sv) | Borföreningar användbara vid BNCT | |
| CN119285641B (zh) | 一种色胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| KR910009329B1 (ko) | 아실아미노 미토산의 제조방법 | |
| US4814445A (en) | Process for preparing mitomycin analogs | |
| WO2023193790A1 (en) | Crystalline forms of an inhibitor of the menin/mll interaction | |
| CA1291293C (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| Schroeder et al. | Synthesis and biological evaluation of 6-ethynyluracil, a thiol-specific alkylating pyrimidine | |
| CN111138459B (zh) | Fgfr4抑制剂的光学异构体及其应用 | |
| CA1326487C (en) | Mitomycin analogs | |
| US4691023A (en) | Amino disulfides | |
| IL31690A (en) | Piperazine derivatives having activity against certain forms of cancer | |
| FI83038C (fi) | Foerfarande foer foerdelning av 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoximitosan i ampuller. | |
| US4853385A (en) | 7-N,8-N-Ethylenemitomycin 8-imines | |
| US4579737A (en) | Bis-amidines | |
| US4590074A (en) | Bis-amidines | |
| EP4504729A1 (en) | Crystalline forms of an inhibitor of the menin/mll interaction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |