FI81106B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla aminosyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla aminosyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81106B FI81106B FI840206A FI840206A FI81106B FI 81106 B FI81106 B FI 81106B FI 840206 A FI840206 A FI 840206A FI 840206 A FI840206 A FI 840206A FI 81106 B FI81106 B FI 81106B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- general formula
- alanyl
- amino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 cyclic amino acid Chemical class 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZKOPSSMUBBHMM-UHFFFAOYSA-N (1-methoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)CCC1=CC=CC=C1 PZKOPSSMUBBHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N (3s)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CN[C@H](C(=O)O)C2 FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl chloride Chemical compound CC(Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCC1=CC=CC=C1 ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-Oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCEBBRCFHOQOQC-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCC2=C1SC=C2 OCEBBRCFHOQOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJRUGLLGLJQHEH-NNGSBXSVSA-N 6-[(2s)-2-[(1-methoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoyl]-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N1C(C=2SC=CC=2CC1)C(O)=O)C(C(=O)OC)CCC1=CC=CC=C1 PJRUGLLGLJQHEH-NNGSBXSVSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- YJPPZOXWOZOGGB-HUZSNBGSSA-N C(=O)(O)C(CC1=CC=CC=C1)N[C@@H](C)C(=O)C1=CC=2C(NCCC2S1)C(=O)O Chemical compound C(=O)(O)C(CC1=CC=CC=C1)N[C@@H](C)C(=O)C1=CC=2C(NCCC2S1)C(=O)O YJPPZOXWOZOGGB-HUZSNBGSSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- IQCSYPIPMRNLAO-UHFFFAOYSA-N Cl.COC(=O)C1=CC2=C(CNC=C2)S1 Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC2=C(CNC=C2)S1 IQCSYPIPMRNLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UTWGRMYWDUMKNY-UHFFFAOYSA-N indole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)C=CC2=C1 UTWGRMYWDUMKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZXKTUVZDPYCESH-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NC(C(=O)OC)=CC2=C1C=CS2 ZXKTUVZDPYCESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEEAWYMRMAWAAL-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=NC=C1 VEEAWYMRMAWAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- MLCXGMRFLNLSNL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-1-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)OC(C)(C)C)NCC2 MLCXGMRFLNLSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTDXZSGSIMLARD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC=CC=C1 XTDXZSGSIMLARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 81106
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita aminohappo-johdannaisia - Förfarande för framst&lIning av farmaceutiskt värdefulla aminosyraderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita aminohappojohdannaisia, joiden kaava I on
R3 O COOH
I H / R1 - CH - NH - CH - C - N -/
I / V
COOR2 (H2C)n (CH2)m
XI ,2 N Y
jossa R1 on fenyylietyyliryhmä, R2 on vety tai 1 - 4 hiiliatominen alkyyliryhmä, R3 on vety tai 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä, m on 0 tai 1 ja n on 1 tai 2, jolloin summa n + m on 2, ja X-, Y- ja Z-ryhmän sisältämä rengas on tyydyttymätön hetero-syk1inen rengas, a) jossa X tai Z on rikki ja toinen ryhmistä X tai Z ja Y on CH, b) X tai Z on NH ja toinen ryhmistä X tai Z yhdessä X:n kanssa on kondensoitu bensoryhmä, c) X = -NH, Z = -N= ja Y = -CH- ja pisteviiva tarkoittaa mahdollista kaksoissidosta, kun sekä m että n tarkoittavat kokonaislukua 1, ja niiden suoloja.
Uusilla yhdisteillä on yleensä useita asymmetriakeskuksia ja ne esiintyvät sen vuoksi diastereomeereinä tai rasemaatteina tai raseemisina seoksina. Keksintö käsittää sekä raseemiset seokset että yksittäiset diastereoisomeerit. Parhaina pidetään niitä enantiomeerejä, joissa asymmetriset hiiliatomit ovat L-konfi-guraatiossa.
2 81106
Yhdisteitä, joiden rakenne muistuttaa kaavaa I tunnetaan eurooppalaisista julkaisusta EP-A-50800 ja EP-A-49605. Oleellisin ero kaavan I mukaisten yhdisteiden ja tunnettujen yhdisteiden välillä on yhdisteiden syklinen aminohappo.
EP-A-50800 kuvaa yhdisteitä, jossa on syklinen aminohappo, joka syklinen aminohappo sisältää joko monosyklisen ryhmän tai bisyklisen ryhmän, jossa on 1 tai 2 heteroatomia aminohapon typpiatomin lisäksi. Lisäksi on huomattava, että heterosyklinen ryhmä on tyydyttynyt.
EP-A-49605 kuvaa yhdisteitä, jossa syklinen aminohappo on tetrahydroisokinoliinikarboksyyliheppo, ts. happo, jossa aminohapon typpiatomin lisäksi ei sisällä muita heteroatomeja. Keksinnön mukaan valmistetut uudet yhdisteet eroavat näistä tunnetuista yhdisteistä siinä, että syklinen aminohappo sisältää joko bisyklisen tai trisyklisen ryhmän, jolloin piperidiiniryhmään kondensoitu rengas on tyydyttyinätön heterosyklinen ryhmä, jossa on 1 tai 2 heteroatomia. Näiden rakenteellisten erojen johdosta ei ollut odotettavissa, että kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä olisi verenpainetta alentava vaikutus.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla sisäsuoloina tai, mikäli mukana on vapaita karboksyyliryhmiä, alkali- tai maa-alkalisuoloina esimerkiksi natrium-, kalium-, magnesium-tai kalsiumsuolana ja fysiologisesti vaarattomina suoloina amiinien, kuten trimetyyliamiinin tai disykloheksyyliamiinin kanssa. Läsnöoleva vapaa aminoryhmä voi lisäksi olla reagoinut suolaksi mineraalihapon, kuten suolahapon tai bromivetyhapon tai orgaanisen hapon, kuten esimerkiksi etikkahapon kanssa.
Yleiskaavan I mukaiset uudet aineet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa eri menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen yhdiste 3 81106 r3 o COOR6 T - CH - S - N- OUCL (CH2)m >7^< saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen ka nssa
r1 - CH - U
1 2 (m)
COOR
joissa T on nukleofuuginen ryhmä ja U on aminoryhmä tai päinvastoin T on aminoryhmä ja U on nukleofuuginen ryhmä, R6 on vety, 1-4-hii1 iät ominen alkyyliryhmä, bentsyyliryhmä tai trimetyylisilyyliryhmä ja ryhmät 12 3 R , R , R , n, m, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
Nuk leo f u ugei na voidaan käyttää ha logenide j a, jolloin kulloinkin voidaan lähteä esimerkiksi 2-halogeenikarboksyylihappojoh-doksista ja 2-aminohappojohdoksista. Reaktio suoritetaan parhaiten polaarisissa liuottimissa, kuten vedessä, alkoholeissa, dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä, dimetyylisul-foksidissa tai niiden seoksissa, mahdollisesti kun läsnä on alkali- tai maa-alkalikarbonaatteja, tertiäärisiä amiineja, kvartäärisiä ammoniumhydroksideja tai tetra-alkyyliguanidiineja. Sen jälkeen, kun on lohkaistu tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi esterin happamella tai alkalisella saippuoinni11a tai katalyyttisellä hydrogenolyysi11ä, saadaan yleiskaavan 4 81106 I mukaiset lopputuotteet.
b) Yleiskaavan IV mukainen ot-oksokarboksyylihappojohdos
R1 - C « O
I 2 (IV) cooir 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kohdassa a) kuvatun yleiskaavan II mukaisen (T = N^) yhdisteen kanssa vastaavaksi imiiniksi, joka pelkistetään. Tämän reaktion sopivia liuottimia ovat vesi tai alkoholit, kuitenkin myös polaarittomat liuottimet, kuten bentseeni tai tolueeni. Vedettömiä liuottimia käytettäessä reaktiovesi voidaan sitoa lisäämällä molekyyliseulaa. Pelkistäminen voi tapahtua natriumboorihydridillä, natriumsyaniboori-hydridillä tai hydraamalla katalyyttisestä pa 11 adium/hii 1 i-tai Raney-nikkeli-katalyyteillä.
Yleiskaavan I lopputuotteet saadaan lohkaisemalla R^ esimerkiksi kuvatuilla tavanomaisilla menetelmillä.
c) Lähdetään yleiskaavan V mukaisesta yhdisteestä
R3 O
I II
R1 - CH - NH - CH - c - OH (V) I 2
COOR
jossa 1 2 3 R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tämä saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen aminohapon kanssa 5 81106
COOH
f-\ (h2o; (¾).
xv^2 jossa ryhmät X, Y ja Z sekä n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, tai se saatetaan reagoimaan yleiskaavan UI mukaisen yhdisteen esterin kanssa (Rö vedyn asemesta).
Kondensointi voi tapahtua menetelmillä, joita on kuvattu teoksessa: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
Bd. 15. Reaktiossa suositeltu kondensointiaine on N,N'-disykloheksyylikärbodi-imidi ja aminohapon UI suositeltu karboksyylisuojaryhmä on tert.-butyyli-, bentsyyli- tai trimetyylisilyyliryhmä. Kondensoinnin jälkeen nämä voidaan lohkaista esimerkiksi kuvatunlaisilla, tavanomaisilla menetelmillä.
Lähtöyhdisteet II (T = halogeeni) voidaan saada kondensoima 11a yleiskaavan UI mukaisten aminohappojen esterit 2-halogeeni-karboksyylihappojen kanssa niiden vastaavien happokloridien, seka-anhydridien, aktiiviestereiden kautta tai muilla menetelmillä, joita on kuvattu teoksessa: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15.
Yhdisteeet II (T = NH^) saadaan saattamalla aminohappojen esterit reagoimaan N-suojattujen aminokarboksyylihappojen kanssa. Aminosuojaryhminä ja kondensointiaineina käytetään aineita, joita on kuvattu teoksessa: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15. Aminosuojaryhminä käytetään parhaiten bentsyylioksikarbonyyli- tai fluorenyylimetoksi-karbonyyliryhmiä ja kondensointiaineena N,N1-disykloheksyyli- 6 81106 ka rbodi-imidi ä.
Yleiskaavan VI mukaiset lähtöyhdisteet voidaan saada ryhmien X, Y ja Z merkityksestä riippuen esimerkiksi saattamalla reagoimaan seuraavat: a) Tryptamiini ja glyoksyylihappo (B. t. Ho et ai, J. Pharm. Sei. 57, 269-274 (1968)) b) Tiofeeni-2-etyyliamiini ja glyoksyylihappo (J. P. Moffrand, Hetercycles 1<5, 35-37 (1981)) c) Tryptofaani ja formaldehydi (0. G. Harvey et ai. J. Chem. Soc. 1941, 153-159) d) Histidiini ja formaldehydi (M. Cain et ai. Heterocycles Γ9, 1003-1007 (1982))
Edellä kuvatuissa menetelmissä voivat lähtöyhdisteet olla raseemisina seoksina, diastereomeeeinään tai enantiomeereinään. Jos ne ovat raseemisina seoksina, steerisesti yhtenäiset muodot voidaan rikastaa tai saada puhtaana reaktiotuotteista tavanomaisilla menetelmillä, kuten fraktiokiteyttämäl1ä tai kromatograafis ill a menetelmillä.
Edellä kuvatuilla menetelmillä voidaan saada esimerkiksi: N-/N-(l-metoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiini-4-karboksyylihappo N-/N-(l-karboksi-2-fenyylietyyli)-alanyyli-4,5,6,7-tetra- hydro-tieno/3,2-c/pyridiini-4-karboksyylihappo N-/N-(l-metoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-alanyyli/- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini-7-karboksyylihappo N-/N-(l-etoksikarbonyyli-3- f en y yl ip ropy y li) - L - alanyyli/- 1 81106 L-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b/indoli-3-karboksyylihappo N-/N-(l-metoksiklsrbonyyli-3-fenyylipropyyli)-alanyyli/-L- 2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b/indoli-3-karboksyylihappo N-/N-(L-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/-L-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b/indoli-1-karboksyy li happo N-/N-(L-l-karboksi-2-metyylipropyyli)-alanyyli/-L-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b/indoli -3-karboksyfiihpppo N-/N-(l-etoksikarbonyylimetyyli)-L-alanyyli/-2,3,4,9-tetra-hydro-lH-pyrido/3,4-b/indoli-1-karboksyylihappo N-/N-(L-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/- L-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini-7-karboksyylihappo N-/N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/-4,5,6,7-tet rahyd ro-pyrrolo/2,3-c/pyridiini-7-karboksyyli happo N-/N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/- 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/4,3-b/pyridiini-5-karboksyylihappo N-/N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/-L-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidatso/4,5-c/pyridii ni-6-karboksyylihappo N_/N-(L-l-etoksikarbonyyli-3-fenyy1ipropyyli)-L-alanyyli/- 4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiini-L-4-karboksyylihappo N-/N-(L-l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridi ini-L-4-karboksyylihappo N-/N-(L-l-etoksika robnyyli-3-fenyy1ipropyyli)-L-alanyyli/- 4,5-dihydro-tieno/3,2-c/pyridiini-6-karboksyylihappo N-/N-(L-1-karboksi-3-fenyylip ropyyli)-L-alanyyli/-6,7-dihydrotie no/2,3-c/pyridii ni-5-ka rboksyyl ihappo 8 81106 N-[N-(L-1-karboksi-3-fenyy1ipropyyli)-L-alanyy1i]-4,5-dihydro-tieno[3,2-c]pyridi ini-6-karboksyy1ihappo.
Patenttijulkaisuissa EP 49605 ja EP 50800 kuvataan yhdisteitä, joilla sanotaan olevan antihypertensiivisiä ominaisuuksia. Hakemuksessamme kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myöskin antihypertensiivisiä yhdisteitä, jonka lisäksi niillä myöskin on sydäntä suojaava vaikutus. Tämä suojavaikutus ei johdu yhdisteiden antihypertensiivisestä vaikutuksesta.
Tämä suojavaikutus on keksinnön mukaan valmistetuissa yhdisteissä uutta ja yllättävää tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna .
Sydäntä suo.iaava vaikutus
Yllättäen on nyt havaittu, että keksinnön mukaan valmistetuilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on selvä sydäntä suojaava vaikutus, joka on määritelty seuraavasti.
1. Kuten tunnettua on myokardinen Ca2+-pitoisuus mitta hypoksi-sesta tai toksisen katekoliamiiniannoksen aiheuttamasta sydämen vahingoittumisesta (Higgins et ai., Mol. Cell. Cardiol. 10.
427 - 438, 1984; Nakanishi et. ai., Am. J. Physiol. 242.
437 - 449, 1982; Fleckenstein A., Vortr&ge der Erlanger Physiol. Tagung 1970, Edit. Keidel, Springer Veri. Berlin; Heidelberg, New York, 1971). Kääntäen on hypoksisen tai isoprenaliini-aiheutetun myokardisen kalsiumimeytymisen inhibointimitta kalsiumantagonistin (Fleckenstein s.o.), kalmodulini-inhiboinnin (Higgins s.o.) ja muiden lääkkeiden, kuten β-adreno 1 yytti (Arndts, Arzneimittelforschung, 25., 1279 - 1284 (1975)) sydäntä suojaavasta tehosta. Sydäntä suojaava vaikutus on tutkittu hereillä rotilla vaikuttavan
II
9 81106 aineen suun kautta tapahtuvan annostuksen jälkeen menetelmällä, jonka on kuvannut Arndts (s.o.) ja koeyhdisteen vaikutus on annettu Hso-arvona. Tämä arvo vastaa sitä annosta, jolla voidaan vaimentaa isoprenaliini 1 la aiheutettu myokardinen radiokalsiumimeytyminen (30 mg/kg, s.c.)·
Saadut tulokset on annettu seuraavassa taulukossa I.
Taulukko I
Yhdiste Hso (mg/kg) A 0,63 D 1,32 E 1,10
Yhdisteet A: N-f N-(1-L-etoksikarbonyy1i-3-fenyy1ipropyy1i)-L-alanyy1i]- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridi ini-7-L-karboktyyli-happo D: N-[N—(1-L-karboksi-3-fenyyliporpyyli)-L-alanyyli]- 4.5.6.7- tetrahydro-1H-imidatso[4,5-c]pyridi ini-6-L-karboksyylihappo E: N-[N-(1-L-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyy1i]- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno[3,2-c]pyr idi ini-6-L- kartooksyyli-happo
Uusilla yleiskaavan I mukaisilla lopputuotteilla on voimakas, kauan kestävä verenpainetta alentava vaikutus. Tämä johtuu 10 81106 siitä, että yhdisteet estävät muuntavan entsyymin (angiotensin I Converting Enzym) toiminnan ja siten angiotensiinin II vasokonstriktorin muodostumisen angiotensiinistä I. Lisäksi uudet yhdisteet estävät bradykiniinin hajoamisesta vastaavan kininaasin II entsyymin toimintaa, joka on identtinen edellä mainitun muuntava (Converting) entsyymin kanssa. Koska bradu-kiniinillä on verisuonia laajentava vaikutus, tämä lisävaikutus vahvistaa verenpainetta alentavaa vaikutusta. Uudet yhdisteet vahvistavat verenpaineen alenemista, joka on normaaleilla rotilla aiheutettu bradykiniini 1 la.
Käyttö voi tapahtua intravenöösisti, subkutaanisti tai peroraalisosti. Peroraalisessa antamistavassa annostus on 20 - 200 mg yksittäisannosta kohti. Intravenöösissä antamistavassa tai annettaessa samanaikaisesti diureettien kanssa annostusta piennetään.
Terapiassa käyttöä varten uudet yhdisteet sekoitetaan tavanomaisten farmaseuttisten täyte- tai kantaja-aineiden, jatka-mis-, tehostus-, side-, voitelu-, sakeutus- tai laimennus-aineiden kanssa.
Farmaseuttisina valmistemuotoina tulevat kysymykseen esimerkiksi tabletit, kapselit, puikot, liuokset, mehut, emulsiot tai dispergoitavat jauheet, jolloin haluttaessa voidaan lisätä muita tunnettuja tehoaineita, esimerkiksi salureetteja, diureetteja ja/tai antihypertonikoita.
Vastaavia tabletteja voidaan saada esimerkiksi sekoittamalla tehoaine tai tehoaineet tunnettujen apuaineiden, esimerkiksi inerttien 1aimennusaineiden, kuten kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin tai maitosokerin, tehostusaineiden, kuten " 81106 maissitärkkelyksen tai aigiinihapon, sideaineiden, kuten tärkkelyksen tai gelatiinin, voiteluaineiden, kuten magnesium-stearaatin tai talkin ja/tai aineiden, joilla saadaan aikaan kestovaikutus, kuten karboksipoiymetyleeni, karboksimetyyli-selluloosa, selluloosa-asetaattiftalaatti tai polyvinyyli-asetaatti, kanssa. Tabletit voivat muodostua myös useammasta kerroksesta.
Vastaavasti voidaan lääkerakeita valmistaa päällystämällä tablettien kanssa analogisesti valmistetut ytimet lääkerakeiden päällystyksessä tavallisesti käytetyillä aineilla, esimerkiksi kollidonilla tai sellakalla, a rabi k umi 11 a , talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla. Kestovaikutuksen aikaansaamiseksi tai jotta vältettäisiin yhteensopimattomuus, voivat ytimet myös muodostua useammista kerroksista. Kestovaikutuksen aikaansaamiseksi voivat myös lääkerakeen kuoret muodostua useammista kerroksista, jolloin voidaan käyttää edellä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.
Keksinnön mukaisten tehoaineiden tai tehoaineyhdistelmien mehut voivat lisäksi sisältää makeutinta, kuten sakariinia, sy klamaattia, glyseriiniä tai sokeria sekä makua parantavaa ainetta, esimerkiksi aromiaineita, kuten vanilliinia tai appelsiini uutetta. Ne voivat sitä paitsi sisältää suspendoinnin apuaineita tai sakeuttimia, kuten natriumkarboksimetyylisellu-loosaa, kostutusaineita, esimerkiksi rasva-alkoholien kodensaa-tiotuotteita etyleenioksidin kanssa, tai suoja-aineita, kuten p-hydroksibentsoaattia.
Injektioliuokset valmistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi lisäämällä säilytysaineita, kuten p-hydroksibentsoaatteja tai stabilisaattoreita, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahapon alkalisuoloja ja lisäämällä sopivia liuosväliaineita ja liuokset täytetään injektiopulloihin tai ampulleihin.
Yhtä tai useampaa tehoainetta tai tehoaineyhdistelmää sisältävät kapselit voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että 81106 tehoaine sekoitetaan inerttien kantajien, kuten maitosokerin tai sorbiitin kanssa ja kapseloidaan gelatiinikapseleihin.
Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksintöä:
Esimerkki 1 N-/N-(l-metoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-alanyyli/-L- 2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3.4-b/indoli-3-karboksyylihappo 15 g L-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b/indoli-3-karboksyy-lihappoa ja 7,5 g klooritrimetyylisilaania keitetään 2 tuntia refluksoiden 200 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Jäähdytetään 0°C:een, lisätään 15 g trietyyliamiinia ja lisätään tipottain 0°C:ssa liuos, joka sisältää 17 g 2-bromi-propionihappokloridia ja 50 ml vedetöntä tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 1 tunti 0°C:ssa ja yön yli huoneen lämpötilassa. Saostunut aines erotetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan tyhjiössä, jäännös liuotetaan etikkahappoesteriin ja uutetaan KHSO^- ja NaHCO^-liuoksella. Yhdistetyt NaHCO^-faasit tehdään happameksi 2 n suolahapolla ja uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt dikloorimetaanifaasit pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Väritöntä öljyä (18 g) sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia 100 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, jossa on 11,5 g 2-amino-4-fe nyyli voihappometyyliesteri-hydrokloridia, 1 g kaiiumjodidia ja 10 g trietyyliamiinia.
Dimetyyli formamidi tislataan pois tyhjiössä, jäännös liuotetaan etikkahappo es teriin, pestään vedellä, KHSO^-1iuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (ajoaine: dikloori-metaani, metanoli, etikkahappoesteri (20:1:2)).
Otsikkoyhdis te11ä voidaan eristää 13,9 g (= 60 % teoreettisesta) värittömänä öljynä.
1H-NMR /CD30D/: <$ = 1,67 ppm, dd /3H/, J = 7 Hz; 2,0 m /2H/; 2,7 t /2H/, J = 7 Hz; 3,2 - 3,8 m /4H/; 3,7 s /3H/; 4,5 - 5,5 m /3H/; 6,6 - 7,6 m /9H/.
i3 81106
Esimerkki 2 N-/N-(l-metoksikabonyyli-3-fenyylip ropyyli)-alanyyli/~4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini-7-karboksyylihappo 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 10,8 g 4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini-7-karbs«ksyylihappoa 60 ml:ssa 1 n natriumhydroksidia, lisätään samanaikaisesti tipottain 10,4 g 2-bromipropionyylikloridia ja 30 ml 2 n natriumhydroks id ia ja sen jälkeen sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuos uutetaan etikkahappoesteri11ä, vesifaasi tehdään happameksi 2 n suolahapolla ja uutetaan dikloorimetaani11a. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan magneisumsulfaati11 a ja haihdutetaan. Jäännöstä hierretään pienessä määrässä etikkahappoesteriä ja erotetaan imulla. Värittömiä kiteitä (13,3 g) sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa 80 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, joka sisältää 9,6 g 2-amino-4-fe nyy1ivoi happometyy1iesterihydroklori di a, 0,8 g ka liumjodidia ja 8,4 g trietyyliamiinia. Dimetyyliformamidi tislataan pois tyhjiössä, jäännös liuotetaan etikkahappo-esteriin, pestään vedellä, KHS0^-1iuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (ajoaine: dikloorimetaani, rrietanoli, etikkahappoesteri (100:1:10)).
Otsikkoyhdistettä saadaan 11,3 g (= 63 S teoreettisesta) värittömänä öljynä.
MS: m/e = 430 (M+) 412, 327
Esimerkki 3 N-/N-(L-l-etoksika rbonyyli-3-fenyylipropyyli )-L-alanyyli/-L- 4,5,6.7-tetrahydro-tieno/2.3-c/pyridiini-7-karboksyylihappo 4,5 g disykloheksyylikärbodi-imidiä lisätään 0°C:ssa seokseen, jossa on 6,2 g N-r luorenyylimetoksikarbonyyli-L-alaniinia 50 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, ja 15 minuutin kuluttua '* 81106 lisätään 4,7 g 4,5,6,7-tetrahyro-1ie no/2,3-c/pyridiini-7-karboksyy1ihappo-1e rt.-butyyli e s teriä ja sekoitetaan vielä 30 minuuttia 0°C:ssa ja 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Erotetaan suodattamalla ja suodos pestään kyllästetyllä KHSO^-1iuoksella, NHCO^-liuokse1la ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Öljymäinen jäännös kromatografoidaan välipainekromatografia 11 a (Merck LiChroprep/Si 60) (ajoaine: sykloheksaani/etikkahappoesteri (3:1)), jolloin diastereomeerit eroavat. Neljännen jakeen 84,2 g = 42 % teoreettisesta) annetaan seistä 2 tuntia huoneen lämpötilassa 40 ml:ssa dimetyyliformamidi/piperidiihiä (4:1). Di metyy1iformamidi ja piperidiini tislataan pois ja jäännös kromatografoidaan piihappogeeli11ä (ajoaine: tolueeni, etikkahappoesteri, muurahaishappo (9:5:1)). 2,3 g yhdistettä sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa 20 mlrssa vedetöntä dimetyyliformamidia, jossa on 2 g 2-bromi-4-fenyy1ivoihappotyy1 iesteriä, 0,2 g kaliumjodidda ja 0,75 g trietyyliamiinia. Dimetyyliformamidi tislataan pois tyhjiössä, jäännös liuotetaan etikkahappoesteriin, pestään vedellä, KHS0^-1iuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan välipäinekromato-grafilla (Merck LiChroprep/Si 60) (ajoaine: dikloorimetaani, metanoli, etikkahappoesteri (100:1:1)). Tällöin diastereomeerit eroavat. Vastaavaa jaetta 20 ml:ssa 1 n suolahappoa sekoitetaan 30 minuuttia jääetikassa huoneen lämpötilassa. Jääetikka tislataan pois tyhjiössä ja jäännös haihdutetaan useita kertoja tolueenin kanssa. Saadaan 1,6 g (= 49 % teoreettisesta) otsikkoyhdisteen hydrokloridia. MS: m/e = 426 (M+), 412, 32 7.
Esimerkki 4 N-/N-(L-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/-L- 2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b/indoli-l-ka rboksyylihappo
Huoneen lämpötilassa sekoitetaan 40,6 g 2-bromi-4-fenyylivoi happoetyylie st eriä sekä 14,6 g L-a laniini-te rt.-butyy1i- is 81106 esteriä ja 20 g trietyyliamiinia 200 mlrssa vedetöntä dimetyyli-formamidia. Haihdutetaan tyhjiössä, jäännös liuotetaan etikkahappoesteriin, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelil1ä (ajoaine: tolueeni, etikkahappoesteri, muurahaishappo (9:5:1)), jolloin diastereomeerit eroavat. Liuottimen haihduttamisen jälkeen vastaavaa jaetta, jossa on 50 ml In suolahappoa, sekoitetaan jääetikassa 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan tyhjiössä ja hierretään eetteTin kanssa, jolloin saadaan 12,5 g (= 45 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä. Näitä kiteitä, 12,2 g 2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b/indoli-l-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteriä, 6 g 1-hydroksibentsotriatsolia ja 9,3 g disykioheksyylikär-bodi-imidiä 100 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa ja 2 tuntia huoneen lämpötilassa.
Urea erotetaan suodattamalla, dimetyyliformamidi tislataan pois tyhjiössä, jäännös otetaan etikkahappoesteriin, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (ajoaine: sykioheksaani, etikkahappoesteri (3:1)). Tällöin diastereo-meerit eroavat. Vastaava jae ja 50 ml In suolahappoa sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa jääetikassa, jääetikka haihdutetaan pois ja jäännös haihdutetaan tolueenin kanssa.
Näin saadaan 7 g (s 30 S teoreettisesta) otsikkoyhdisteen hydrokloridia.
Esimerkki 5 N-/N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/-L-4.5,6.7- tetrahydro-lH-imdalatso/4.5-c/pvridiini-6-karboksyylihappo 11,2 g N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alaniinia, 11,1 g L-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imdiatso/4,5-c/pyridiini-l-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä ja 11,3 g disykloheksyylikarbodi-imidiä sekoitetaan 100 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania 30 minuuttia 0°C:ssa ja 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Urea erotetaan ie 81106 suodattamalla ja suodos pestään KHSO^-, NaHCO^-liuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan jääetikkaan ja hydrataan 1 g palladium/ hii1i-kata lyyti 11ä ja vedyllä. Jääetikka tislataan pois, jäännös hierretään dietyylieetterin kanssa ja erotetaan imulla. 11,7 g (= 80 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä ja 28,4 g 2-okso-4-fenyylivoihappoa liuotetaan 50 ml:aan eta no li/ve11ä (1:1) ja liuokseen lisätään huoneen lämpötilasa tipottain liuos, joka sisältää 8 g na triumsyaniboo ri hyd ri di ä 20 ml:ssa etanoli/vettä (1:1). Sekoitetaan yön yli ja ajetaan Dou/ex 50 W x 4 (50-100 mesh) ioni nvaiht imen läpi. Pestään etanoli/vedellä (1:1) ja eluoidaan etanoli/vedellä (1:1), jossa on 2 K pyridiiniä. 13,3 g (= 73 % teoreettisesta) te rt .-butyyliesteriä ja 50 ml 1 n suolahappoa sekoitetaan jääetikassa 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, jääetikka tislataan pois ja haihdutetaan tolueenin kanssa. Saadaan 10 g (= 58 % teoreettisesta) otsikkoyhdisteen hydrokloridia, sp. 163 - 170 °C.
Esimerkki 6 N-/N-(L-l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/-6.7- dihydro-tieno/2.3-c/pyridiini-5-karboksyylihappo 650 mg disykloheksyy1 ikärbodi-imidiä lisätään 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 176 mg 6,7-dihydro-tieno/2,3-c/py-ridiini-karboksyy1ihappometyy1iesterihydrokloridia, 1 g N-(L-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alaniinia, 0,5 g 1-hydroksibentsotriat soi ia ja 620 mg trietyyliamiinia 50 ml:ssa tetrahydrofuraani/dimetyy1iformamidia (1:1), ja sekoitetaan 1 tunti 0°C:ssa ja 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois tyhjiössä ja jäännös otetaan etikkahappoesteriin. Pestään kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella ja 0,001 n suolahapolla, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksen annetaan seistä asetonitriilissä 24 tuntia 0°C:ssa, saostunut disykloheksyyliurea erotetaan
II
it 81106 suodattamalla, haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan piihappogeeli11ä (ajoaine: etikkahappoest eri/n-heksaani (1:1)). Näin saatua N-/N-(L-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipro-pyyli)-L-alanyyli/-6,7-dihydrotieno/2,3-c/pyridiini-5-kar-boksyylihappometyyliesteriä sekoitetaan yön yli 1 n natrium-hydroksidi /asetonitriili n kanssa. Asetonitriili tislataan pois, vesiliuos uutetaan etikkahappoesteri11ä, säädetään 1 n suolahapolla pH-arvoon 3 ja suodatetaan. Saadaan 620 mg (= 53 % teoreettisesta) otsikk oyhdis tettä värittöminä ki tei nä.
Sp.: 154°C.
Esimerkki 7 N-/N-(L-l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/-4.5- dihydro-tieno/3,2-c/pyridiini-6-karboksyylihappo
Esimerkissä 6 kuvatulla tavalla saadaan 1 g (= 60 % teoreettisesta) otsikk oyhdistettä värittöminä kiteinä, kun lähtöaineina käytetään 924 mg 4,5-dihydro-tieno/3,2-c/pyridiini- 6-karboksyylihappometyyliesterihydrokloridia, 1,3 g N-(L-1-etoksikarbonyy1i-3-fenyylipropyyli)-L-alaniinia, 645 mg 1-hyroksibentsotriatsoi ia ja 840 mg disykloheksyylikarbodi-i m i d i ä .
Sp.: 161°C.
Esimerkki 8 N-/N-(L-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/- 4,5-dihydro-tieno/3.2-c/pyridiim-6-karboksyylihappo 456 mg N-/N-(L-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/-4,5-dihydro-tieno/3,2-c/pyridiini-6-karboksyyli-happometyyliesteriä (saatu esimerkin 7 mukaisesti) ja 1 ml 1 n natriumhydroksidia sekoitetaan 48 tuntia huoneen lämpötilassa asetonitriili/vedessä. Haihdutetaan, vesipitoinen jäännös uutetaan etikkahappoesterillä, tehdään happameksi ,β 81106 1 n suolahapolla ja uutetaan etikkahappoesterillä. Etikka-happoesterifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Otsikkoyhdistettä saadaan 243 mg (= 53 % teoreettisesta) värittömänä öljynä.
Esimerkki 9 N-/N-(L-l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/-4t5,6,7- tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiini-L-4-karboksyylihappo
Seokseen, jossa on 17,3 g DL-4,5,6,7-tet rahyd ro-1 ieno-/3,2-c/pyidiini-4-karboksyylihappomet yyliesterihydrokloridia, 23,7 g N-(L-1-etoksikärbonyyli-3-fenyy1 ip ropyyli )-L-alaniinia, 11,3 g 1-hydroksibentsotriatsolia, 15 g trietyyliamiinia 300 mlrssa dimetyyliformamidi/tetrahydrofuraania (1:2), lisätään 0°C:ssa 18,5 g di sykioheksyyliureaa, sekoitetaan 1 tunti 0°C:ssa ja 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös otetaan etikkahappoesteriin, pestään kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella ja 0,001 n suolahapolla, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännöksen annetaan seistä asetonitrii1issä 24 tuntia 0°C:ssa, saostunut disykloheksyyli-urea erotetaan suodattamalla, haihdutetaan ja jäännös kromato-grafoidaan piihappogeelillä (ajoaine: etikkahappoesteri/n-heksaani (1:1)). Tällöin di astereoisomeerit eroavat. N-/N-(L-1-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiini-L-4-karboksyylihappo-metyyliesteriä sisältävää jaetta ja 1 n natriumhydroksidia asetonitrii1issä sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Ravistellaan etikkahappoesterin kanssa ja säädetään 1 n suolahapolla pH-arvoon 3 ja erotetaan suodattamalla. Otsikko-yhdistettä saadaan 13,4 g värittömänä jauheena.
Sp . : 166 - 167°C .
Esimerkin 9 mukaisella tavalla saadaan seuraavat lopputuotteet: N-/N-(L-l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-l-alanyyli/-4f5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini-L-7-karboksyylihappo,
Sp . : 169°C; is 81106 N-/N-(L-l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imddatso/4,5-c/pyridii ni-L-6-karboksyyli happo, Sp.: 1Θ0°C (haj.) - MS: m/e = 382 (M+-H20); N-/N-(L-l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/-2,3,4,9- tetrahydro-lH-pyrido/3,4~b/indoli-L-l-karboksyylihappo,
Sp. : 175 - 176°C; N-/N-(L-l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b/indoli-L-3-karboksyylihappo,
Sp.: 19 0 0 C; N-/N-(L-l-karboksi-3-fenyylipropyyli)~L-alanyyli/-4,5,6,7- tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiini-L-6-karboksyylihappo,
Sp.: 15 7 °C; N-/N-(L-l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyrid iini-L-5-karboksyylihappo,
Sp. : 155 - 157°C.
Esimerkki 10 N-/N-(L-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/- 4,5,6.7-tetrahydro-tieno/3.2-c/pyridii ni-L-4-karboksyylihappo
Esimerkin 8 mukaisella tavalla saadaan 3,1 g (= 70 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä värittömänä jauheena, kun käytetään 4,6 g N-/N-(L-l-etoksikrbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiini-L-4-karboksyy1ihappometyy1iesteriä (kuvattu välituotteena esimerkissä 9) ja 10 ml 1 n natriumhydroksidia.
Sp. : 133 - 135°C.
τ~ 20 81 106
Esimerkki 11 N-/N-(L-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/2t3-c/pyridiini-L-7-karboksyylihappo
Esimerkin 8 mukaisesti saadaan 2,4 g (= 55 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä värittömänä jauheena käyttämällä 4,6 g N-/N-(L-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli/- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini-L-7-karboksyyli-happometyylies teriä ja 10 ml 1 n natriumhydroksidia.
Sp. : 75°C (haj. ) .
Farmaseuttisia käyttöesimerkkejä a) L ääke rakeet 1 raeydin sisältää:
Patenttivaatimuksen 1 mukainen tehoaine 100,0 mg
Maitosokeri 60,0 mg
Maissitärkkelys 35,0 mg
Gelatiini 3,0 mg
Magnesiumstearaatti 2,0 mg 200,0 mg
Valmistus :
Tehoaineen seos maitosokerin ja maissitärkkelyksen kanssa rakeistetaan yhdessä 10-prosenttisen vesipitoisen gelatiini-liuoksen kanssa seulan läpi, jonka reiän leveys on 1 mm, kuivataan 40°C:ssa ja seulotaan vielä kerran seulan läpi.
Näin saatu granulaatti sekoitetaan magnesiumstearaatin kanssa ja puristetaan. Näin saadut ytimet päällystetään tavalliseen tapaan kuorella, joka tehdään sokerin, titaanidioksidin, talkin ja arabikumin vesisuspension avulla.
Valmiit lääkerakeet kiilloitetaan mehiläisvahalla.
*' 81106 b) Tabletit
Patenttivaatimuksen 1 mukainen tehoaine 100,0 mg
Maitosokeri 70,0 mg
Maissitärkkelys 50,0 mg
Liukoinen tärkkelys 7,0 mg
Magnesiumstearaatti 3,0 mg 230,0 mg
VaImistus:
Tehoaine ja magnes iumstea raatti rakeistetaan liukoi sen tärkkelyksen vesiliuoksen kanssa, granulaatti kuivataan ja sekoitetaan hyvin maitosokerin ja maissitärkkelyksen kanssa. Tämän jälkeen seos puristetaan 230 mg painoisiksi tableteiksi, joista kukin sisältää 100 mg tehoainetta.
c ) In jektioliuokset
Patenttivaatimuksen 1 mukainen tehoaine 50,0 mg
Etanoliamiini 60,0 mg
Natriumkloridi 20,0 mg
Tislattu vesi ad 2 ml
VaImistus:
Tehoaine ja apuaine liuotetaan riittävään määrään tislattua vettä ja säädetään haluttuun konsentraatioon tarvittavalla vesimäärällä. Liuos suodatetaan ja täytetään aseptisissa olosuhteissa 2 ml ampulleihin. Ampullit steriloidaan ja suljetaan. Jokainen ampulli sisältää 50 mg tehoainetta.
*2 81106 d ) Kapselit
Patenttivaatimuksen 1 mukainen tehoaine 100,0 mg
Maitosokeri 250,0 mg
Maissitärkke 1ys 40,0 mg
Talkki 10,0 mg 400,0 mg
Valmistus:
Tehoaine, maitosokeri ja maissitärkkelys sekoitetaan ensin sekoittimessa ja sen jälkeen pienennyskoneessa. Seos laitetaan vielä kerran se koi11imee n, sekoitetaan perusteellisesti talkin kanssa ja täytetään koneellisesti kovagelatiinikapse-leihin.
e ) Lääkepuikot
Patenttivaatimuksen 1 mukainen tehoaine 0,1 g
Kaakaovoi (sp. 36-37°C) 1,6 g
Karnaubavaha 0,1 q 1,8 g
Valmistus:
Kaakaovoi ja karnaubavaha sulatetaan, sekoitetaan hyvin ja jäähdytetään 45°C:een. Hienoksi jauhettu tehoaine sekoitetaan tähän massaan. Sen jälkeen seos kaadetaan hieman esijäähdytettyihin , sopivan kokoisiin puikkomuotteihin ja annetaan jäähtyä.
il
Claims (1)
- 23 81 1 06 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita aminohappo-johdannaisia, joiden kaava (I) on R3 O COOH I II _/ Rl - CH - NH - CH - C - N -K I / λ C00R2 (H2C)n (CH2)m (l) V I »7 jossa R1 on fenyylietyyliryhmä, R2 on vety tai 1 - 4 hiiliatominen alkyyliryhmä, R3 on vety tai 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä, m on 0 tai 1 ja n on 1 tai 2, jolloin summa n + m on 2, ja X-, Y- ja Z-ryhmän sisältämä rengas on tyydyttymätön hetero-syki inen rengas, a) jossa X tai Z on rikki ja toinen ryhmistä X tai Z ja Y on CH, b) X tai Z on NH ja toinen ryhmistä X tai Z yhdessä X:n kanssa on kondensoitu bensoryhmä, c) X = -NH, Z = -N= ja Y = -CH- ja pisteviiva tarkoittaa mahdollista kaksoissidosta, kun sekä m että n tarkoittavat kokonaislukua 1, ja niiden suoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste rs o COOR® ' » _/ T - CH - C - N -Λ (H2C)n (CH2)m (II) X ' r Z x y ' 24 81106 jossa ryhmä R3, n, m, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, T on nukleofuuginen ryhmä ja U on aminoryhmä tai T on aminoryhmä ja U on nukleofuuginen ryhmä ja R6 on vety, 1 - 4 hiiliatominen alkyy1iryhmä, bentsyy1iryhmä tai trimetyylisilyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa R1 - CH - U (IM) C00R2 jossa R1, R2 ja U tarkoittavat samaa kuin edellä, tai että b) yleiskaavan (IV) mukainen α-oksokarboksyy1ihappojohdos R1 - C = O (IV) C00R2 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (II) mukaisen yhdisteen (T = NH2) kanssa vastaavaksi imiiniksi ja tämä pelkistetään, tai että c) yleiskaavan (V) mukainen yhdiste R3 O 1 il R1 - CH - NH - CH - C - OH (V) C00R2 jossa ryhmät R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoidean yleiskaavan (VI) mukaisen aminohapon kanssa COOH NH-^ (H2C)/ (CH2)m (VI) X < » z 25 81 1 06 jossa X, Y, Z, n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että näin saatu yleiskaavan (I) mukainen lopputuote muunnetaan tavanomaisi1 la menetelmi1lä fysiologisesti vaarattomaksi suo läksi. T— 26 81 1 06 Förfarande för framställning av farmaceutiskt v&rdefulla aminosyraderivat mad den allmänna formeln (I) R3 O COOH R1 - CH - NH - CH - A - N -J AoOR2 (H2c)n *'N(CH2)m (I) Xi »2 där R1 är en fenylgrupp, är väte eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, R3 är väte eller en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, m är 0 eller 1, n är 1 eller 2, varvid summan n + m är 2 och ringen som innehäller grupperna X, Y och Z är en omättad hete- rocyklisk ring, där a) X eller Z är svavel och den andra av grupperna X eller Z och Y är CH b) X eller Z är NH och den andra av grupperna X eller Z till-sammans med X är en kondenserad bensogrupp c) X = -NH, Z = -N= och Y = -CH- och punktlinjen avser en eventuell dubbelbindning d& b&de m och n avser heltalet 1, kännetecknat därav, att a) en förening med den allmänna formeln (II) R3 O COOR« 1 11 / T - CH - C - N -( (H2C)n (CH2)m (II) xi ; z NV/ 27 81106 där gruppen R3, n, m, X, Y och Z avser detsamma som ovan, R är en nukleofug grupp och U är en aminogrupp eller T är en aminogrupp och U är en nukleofug grupp och R6 är väte eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, bensylgrupp eller en trimetylsily 1grupp, omsätts med en förening med den allmänna forme In (III) R1 - CH - U (Ml) COOR2 där R1, R2 och U avser detsamma som ovan, eller att b) ett α-oxokarboxylsyraderivat med den allmänna formeln (IV) R1 - C = O (IV) C00R2 där R1 och R2 avser detsamma som ovan, omsätts, med en förening .. med den allmänna formeln (11) (T=NH2> tili motsvarande imin och denna reduceras, eller att c) en förening med den allmänna formeln (V) R3 O i n R1 - CH - NH - CH - C - OH (V) C00R2 där grupperna R1, R2 och R3 avser detsamma som ovan, kondenseras med en aminosyra med den allmänna formeln (VI) COOH NH —^ (HaC)/ (CH2)m (VI) x<-;z 28 81106 där X, Y, Z, n och m avser detsamma som ovan, och att den erh&llna slutprodukten med den aiImänna formeln (I) med sedvanliga förfaranden omvandlas tili ett fysiologiskt ofarlig sait. Il
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833302125 DE3302125A1 (de) | 1983-01-22 | 1983-01-22 | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| DE3302125 | 1983-01-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840206A0 FI840206A0 (fi) | 1984-01-19 |
| FI840206A7 FI840206A7 (fi) | 1984-07-23 |
| FI81106B true FI81106B (fi) | 1990-05-31 |
| FI81106C FI81106C (fi) | 1990-09-10 |
Family
ID=6188976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840206A FI81106C (fi) | 1983-01-22 | 1984-01-19 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla aminosyraderivat. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4555511A (fi) |
| EP (1) | EP0116842A3 (fi) |
| JP (1) | JPS59139382A (fi) |
| AU (1) | AU567124B2 (fi) |
| CA (1) | CA1243032A (fi) |
| DE (1) | DE3302125A1 (fi) |
| DK (1) | DK26784A (fi) |
| ES (1) | ES8505518A1 (fi) |
| FI (1) | FI81106C (fi) |
| IL (1) | IL70728A0 (fi) |
| NO (1) | NO162619C (fi) |
| ZA (1) | ZA84439B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| JPS6034993A (ja) * | 1983-05-23 | 1985-02-22 | ユーエスヴイー フアーマシユーテイカル コーポレーシヨン | 高血圧治療用化合物 |
| JPS61502818A (ja) * | 1984-07-30 | 1986-12-04 | シェリング・コ−ポレ−ション | シス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ−ル−２−カルボキシレ−トの新規製造方法 |
| DE3432307A1 (de) * | 1984-09-03 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| CS250699B2 (en) * | 1984-12-21 | 1987-05-14 | Pfizer | Method of octahydro-6-azaindole's depetidic derivatives production |
| FR2576901B1 (fr) * | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| DE3529960A1 (de) * | 1985-08-22 | 1987-03-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5468757A (en) * | 1994-01-31 | 1995-11-21 | Eli Lilly And Company | 6-azaindole thromboxane synthase inhibitors |
| JP2002509105A (ja) * | 1998-01-16 | 2002-03-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト |
| USH1928H (en) * | 1998-05-11 | 2000-12-05 | Caterpillar Inc. | High viscosity, solvent resistant, thermoset polyetherpolyurethane and A process for making the same |
| US6908926B1 (en) | 1999-04-16 | 2005-06-21 | Novo Nordisk A/S | Substituted imidazoles, their preparation and use |
| FR2807431B1 (fr) | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| US20100298370A1 (en) * | 2006-03-20 | 2010-11-25 | Paul Gregor | Benzothiazolyl thienopyridine derivatives and uses thereof |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB246385A (en) * | 1925-07-23 | 1926-01-28 | Albert Edward Hicks | Lawn tennis score register |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| EP0278530A3 (de) * | 1980-08-30 | 1989-08-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| LU88621I2 (fr) * | 1980-10-23 | 1995-09-01 | Schering Corp | Sandopril |
| KR830007555A (ko) * | 1980-11-03 | 1983-10-21 | 아놀드 자일러, 에른스트 알테르 | 1-카복시-아자알카노일인돌린-2-카복실산의 제조방법 |
| IN156096B (fi) * | 1981-03-19 | 1985-05-11 | Usv Pharma Corp | |
| JPS584770A (ja) * | 1981-05-18 | 1983-01-11 | メルク・エンド・カムパニ−・インコ−ポレ−テツド | 抗高血圧剤としてのイソキノリンカルボン酸誘導体 |
| DE3150486A1 (de) * | 1981-12-19 | 1983-08-25 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Imidazo(4,5-c)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
-
1983
- 1983-01-22 DE DE19833302125 patent/DE3302125A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-01-13 EP EP84100314A patent/EP0116842A3/de not_active Withdrawn
- 1984-01-19 US US06/572,179 patent/US4555511A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-19 FI FI840206A patent/FI81106C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 AU AU23645/84A patent/AU567124B2/en not_active Ceased
- 1984-01-20 IL IL70728A patent/IL70728A0/xx unknown
- 1984-01-20 NO NO840212A patent/NO162619C/no unknown
- 1984-01-20 ZA ZA84439A patent/ZA84439B/xx unknown
- 1984-01-20 ES ES529035A patent/ES8505518A1/es not_active Expired
- 1984-01-20 DK DK26784A patent/DK26784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-23 CA CA000445865A patent/CA1243032A/en not_active Expired
- 1984-01-23 JP JP59009931A patent/JPS59139382A/ja active Pending
-
1985
- 1985-06-27 US US06/749,473 patent/US4683238A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-05-06 US US07/047,417 patent/US4766129A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-05-26 US US07/199,121 patent/US4826855A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3302125A1 (de) | 1984-07-26 |
| US4555511A (en) | 1985-11-26 |
| ES529035A0 (es) | 1985-04-16 |
| FI840206A7 (fi) | 1984-07-23 |
| ES8505518A1 (es) | 1985-04-16 |
| US4766129A (en) | 1988-08-23 |
| FI81106C (fi) | 1990-09-10 |
| NO840212L (no) | 1984-07-23 |
| US4826855A (en) | 1989-05-02 |
| DK26784A (da) | 1984-07-23 |
| NO162619C (no) | 1990-01-24 |
| AU567124B2 (en) | 1987-11-12 |
| EP0116842A3 (de) | 1985-11-27 |
| FI840206A0 (fi) | 1984-01-19 |
| NO162619B (no) | 1989-10-16 |
| CA1243032A (en) | 1988-10-11 |
| AU2364584A (en) | 1984-07-26 |
| DK26784D0 (da) | 1984-01-20 |
| US4683238A (en) | 1987-07-28 |
| JPS59139382A (ja) | 1984-08-10 |
| IL70728A0 (en) | 1984-04-30 |
| EP0116842A2 (de) | 1984-08-29 |
| ZA84439B (en) | 1985-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81106B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla aminosyraderivat. | |
| FI68405C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kaboxialkyldipeptider | |
| FI83222B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma karboxialkyldipeptider. | |
| RU2076105C1 (ru) | Имидазо-аннелированные изо- и гетероциклы и способ их получения | |
| RU2181288C2 (ru) | Использование ингибиторов сgмр-фосфодиэстеразы для лечения импотенции | |
| DE69416095T2 (de) | Ace-Hemmer die ein kondensiertes polycyclisches-Lactam enthalten | |
| US4562202A (en) | N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof | |
| SI9400091A (en) | Substituted pyrrolo(2,3-b)pyridine derivatives | |
| IE902657A1 (en) | New substituted 1H-indazole-3-carboxamides | |
| HU220596B1 (hu) | 7-Szubsztituált pirido-benzazepin-karbonsav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| AU594969B2 (en) | Amino acid derivatives | |
| AU602546B2 (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| EP0068173B1 (en) | Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same | |
| RO104070B1 (en) | Preparation method of some perhydrooxacycloalka-(1, 2-a)-imidizol | |
| AU751414B2 (en) | Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives for therapeutic use | |
| JP2005500253A (ja) | トロンビン受容体アンタゴニストとしてのアミノメチルピロロキナゾリン化合物 | |
| AU592122B2 (en) | Difluorocyclostatine containing polypeptides | |
| HU201759B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DE3302126A1 (de) | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung | |
| CZ413891A3 (cs) | Karboxyalkyldipeptidy, způsoby jejich výroby a farmaceutické kompozice, které je obsahují | |
| JPH07233073A (ja) | アミノ酸誘導体を有効成分とするバソプレッシン拮抗剤 | |
| MXPA98004365A (en) | Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |