FI80039B - Antibakteriella aemnen ur 1,1-alkandiol- dikarboxylatbindning. - Google Patents
Antibakteriella aemnen ur 1,1-alkandiol- dikarboxylatbindning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80039B FI80039B FI824409A FI824409A FI80039B FI 80039 B FI80039 B FI 80039B FI 824409 A FI824409 A FI 824409A FI 824409 A FI824409 A FI 824409A FI 80039 B FI80039 B FI 80039B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl acetate
- mixture
- added
- sodium
- acid
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 13
- -1 azido, benzyloxycarbonylamino Chemical group 0.000 claims description 138
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 38
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004955 1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 418
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 140
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000047 product Substances 0.000 description 77
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 71
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 59
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 57
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 47
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 41
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 38
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 37
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 30
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 28
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 27
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 17
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 11
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 10
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 9
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 9
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 9
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 9
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 9
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 8
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- PXGZQGDTEZPERC-IZLXSQMJSA-N OC(=O)[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 Chemical compound OC(=O)[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 PXGZQGDTEZPERC-IZLXSQMJSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 7
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 5
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 5
- WBLPANGSHMDGIV-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 5-o-(chloromethyl) pentanedioate Chemical compound ClCOC(=O)CCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WBLPANGSHMDGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- YCIYNDWEDKPNRT-HDJSIYSDSA-N C1C[C@@H](C(=O)OCCl)CC[C@@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1C[C@@H](C(=O)OCCl)CC[C@@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YCIYNDWEDKPNRT-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M Sulbactam sodium Chemical compound [Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N 0.000 description 3
- TZGBCSIGRNIPLC-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 6-o-(chloromethyl) hexanedioate Chemical compound ClCOC(=O)CCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZGBCSIGRNIPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- RGRIMQYNCUGNDQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RGRIMQYNCUGNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100243025 Arabidopsis thaliana PCO2 gene Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L isophthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- XVPOFVIGJRSQRJ-UHFFFAOYSA-N pentanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCCC(O)=O XVPOFVIGJRSQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGZQGDTEZPERC-UHFFFAOYSA-N 1,4-cyclohexanedicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(C(O)=O)CC1 PXGZQGDTEZPERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCUNMUNAMSUASV-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-(chloromethyl) benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CC=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 FCUNMUNAMSUASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAQPXUYLAWCBQW-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 4-o-(chloromethyl) benzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCCl)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RAQPXUYLAWCBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=N1 WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- HDAJUGGARUFROU-JSUDGWJLSA-L MoO2-molybdopterin cofactor Chemical compound O([C@H]1NC=2N=C(NC(=O)C=2N[C@H]11)N)[C@H](COP(O)(O)=O)C2=C1S[Mo](=O)(=O)S2 HDAJUGGARUFROU-JSUDGWJLSA-L 0.000 description 2
- IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N Mono-Me ester-Pentanedioic acid Natural products COC(=O)CCCC(O)=O IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- QYQADNCHXSEGJT-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-dicarboxylate;hydron Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCCCC1 QYQADNCHXSEGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- LYEKUMJVNIANHM-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCCCC(O)=O LYEKUMJVNIANHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- RQAQWBFHPMSXKR-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-3-(phosphonooxy)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 RQAQWBFHPMSXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- QSAWQNUELGIYBC-OLQVQODUSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O QSAWQNUELGIYBC-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- DJIMYYWAZIOWRD-JCGDXUMPSA-N (2s,5r,6r)-6-(hydroxymethyl)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](CO)C(=O)N21 DJIMYYWAZIOWRD-JCGDXUMPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- HVPFRPXDBVRSRE-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 10-o-(chloromethyl) decanedioate Chemical compound ClCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HVPFRPXDBVRSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTOFKXZQQDSVFH-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GTOFKXZQQDSVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTGWKGYKJXYCDY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[(2-fluorophenyl)methyl]propanamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1CNC(=O)CCCl JTGWKGYKJXYCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOJBWVUXQHXQDT-UHFFFAOYSA-M 5-oxo-5-phenylmethoxypentanoate;tetrabutylazanium Chemical compound [O-]C(=O)CCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SOJBWVUXQHXQDT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- JNHCPWYTLFBNLH-UHFFFAOYSA-N 6-o-chloro 1-o-methyl hexanedioate Chemical compound COC(=O)CCCCC(=O)OCl JNHCPWYTLFBNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSWISNVQPOAEM-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-6-phenylmethoxyhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CQSWISNVQPOAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OLIBVNMJDNNSKI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Mg] Chemical compound CC(C)(C)[Mg] OLIBVNMJDNNSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQGVVFLYSWYYQT-UHFFFAOYSA-N CC(CCCl)(C(=O)O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(CCCl)(C(=O)O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YQGVVFLYSWYYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- PQRJKIYUDHXGLQ-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCC(O)=O PQRJKIYUDHXGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N chloro(chlorosulfonyloxy)methane Chemical compound ClCOS(Cl)(=O)=O PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- AKDMNWSBLXHXGL-RQJHMYQMSA-N chloromethyl (2s,5r)-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(=O)OCCl)N2C(=O)C[C@H]21 AKDMNWSBLXHXGL-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 238000007813 chromatographic assay Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTCRQLVSMPPNJI-UHFFFAOYSA-N dibenzyl cyclohexane-1,4-dicarboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JTCRQLVSMPPNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFCSKVXWRJEOB-UHFFFAOYSA-N dibenzyl propanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RYFCSKVXWRJEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWQHXOXDWXDIU-UHFFFAOYSA-N dimethyl propanedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC(=O)OC RGWQHXOXDWXDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDAADYHCNRLOMG-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CCCCC(O)=O UDAADYHCNRLOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N monomethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(O)=O UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- PGLCGWGFQUUTIU-UHFFFAOYSA-N oxane-2,6-dione;oxolane-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)O1.O=C1CCCC(=O)O1 PGLCGWGFQUUTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LRWJZGCOPMDWFZ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O LRWJZGCOPMDWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003383 pontocerebellar hypoplasia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- LRCVWSWHWIYWHM-UHFFFAOYSA-M potassium;3-phenylmethoxycarbonylbenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 LRCVWSWHWIYWHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YHJVGOFHLCJSIU-UHFFFAOYSA-M potassium;4-phenylmethoxycarbonylbenzoate Chemical compound [K+].C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YHJVGOFHLCJSIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- LVCJBUWIZQQMSU-IBTYICNHSA-M sodium;(2s,5r)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 LVCJBUWIZQQMSU-IBTYICNHSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- GFKSKVCFBACPGK-UHFFFAOYSA-N terephthalic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GFKSKVCFBACPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 80039
Menetelmä 1,1-alkaanidioli-dikarboksylaatti-sillan sisältävien penisilliinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien kemiallisten yhdistei- 5 den valmistusta, jotka ovat arvokkaita bakteerienvastaisia aineita ja /3-laktamaasin inhibiittoreita. Täsmällisemmin sanoen se koskee tiettyjen 1,1-alkaanidioli-dikarboksy-laattien diestereiden valmistusta, joissa penisilliinin karboksyyliryhmä ja tiettyjen /6-laktamaasi-inhibiitto- 10 rien karboksyyliryhmä on esteröity.
Penisillaanihappo-1,1-dioksidin (sulbaktaamin) tiedetään US-patenttijulkaisun 4 234 579 perusteella olevan tehokas /o-laktamaasi-inhibiittori ja bakteerienvas-tainen aine.
15 US-patenttijulkaisussa 4 244 951 on kuvattu kaa van IX mukaisia bis-estereitä, joissa sulbaktaami on liittyneenä tunnettuihin bakteerienvastaisiin penisilliinei-hin metaanidiolin välityksellä.
S /CH3 20 ^ in—tch3 o ''coo^
IX
25 \/° CH3 z"2
1 CH-. X
^-N-3 / 0 'coo / 30 Edellä olevassa kaavassa merkitsee tunnettujen baktee-rienvastaisten penisilliinien tiettyjä asyyliryhmiä. Esimerkiksi voi merkitä 2-amino-2-fenyyliasetyyliä tai 2-amino-2-(p-hydroksifenyyli)asetyyliä.
US-patenttijulkaisussa 4 342 772 on kuvattu analo- 35 gisia yhdisteitä, joissa penisilliinit ja /3-laktamaasi-inhibiittorit, kuten penisillaanihappo-1,1-dioksidi, kla-vulaanihappo ja 6-/¾-halogeenipenisillaanihapot ovat sitoutuneina 1,1-alkaanidioli-ryhmien välityksellä.
2 80039 US-patenttijulkaisussa 4 540 687 ja 4 582 829 on kuvattu kaavan IX mukaisia yhdisteitä, joissa on
R„COO—{ \\-CHCO
5 1 - nh2 ja R2 edustaa tiettyjä alkyyli- tai alkoksiryhmiä.
Ampisilliini, 6-/D-(2-amino-2-fenyyliasetamidoJ^-10 penisillaanihappo, on kuvattu US-patenttijulkaisussa 2 985 648. Amoksisilliini, 6-^D-(2-amino-2-^p-hydroksi-fenyyli^asetamidoj^penisillaanihappo, tunnetaan US-patent-tijulkaisun 3 192 198 ja US-Reissue-julkaisun 28 744 perusteella. Amoksisilliinin p-asyylijohdannaisia on kuvat-15 tu US-patenttijulkaisuissa 2 985 648 ja 3 520 876 ja 4 053 360.
2-/5 -asetoksimetyyli-2- (2 -metyyli-penam-3- Q -karb-oksyylihappo-1,1-dioksidin on US-patenttijulkaisussa 4 256 733 kuvattu olevan käyttökelpoinen /3-laktamaasi-20 inhibiittorina.
2-/#-kloorimetyyli-2-&-metyyli-penam-3-Ct-karbok-syylihappo-1,1-dioksidi GB-patenttihakemuksessa 2 070 592 on kuvattu /5-laktamaasi-inhibiittorina.
1,1-alkaanidiolien ja 6-/&-hydroksimetyylipenisil-25 laanihappo-1,1-dioksidin bis-estereitä on kuvattu US-pa- tenttijulkaisussa 4 342 768. Vastaavia 6-O^-hydroksimetyy-lipenisillaanihappo-1,1-dioksidin johdannaisia on kuvattu US-patenttihakemuksessa 338 794.
Esillä oleva keksintö koskee kaavan I mukaisten yh-30 disteiden valmistusta, jotka ovat bakteerienvastaisia ai neita. Kaavan I mukaiset bakteerienvastaiset yhdisteet absorboituvat tehokkaasti nisäkkään maha-suoli-alueelta ja muuttuvat sitten nopeasti komponenteiksi: penisilliini, PCOOH, ja /J-laktamaasi-inhibiittori, BCOOH, tai vastaa-35 vien komponenttien suoloiksi.
3 80039
Keksinnön kohteena on täten menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten penisilliini-johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien kationisten tai happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5 R2nh . s ^ ch3 10 I Γ rCE3
a*-N-K
C0CH90C=0 li 2 \ ,T, H \ H Γ Y'CHj ? 15 N \oCH2OC=0 t jossa kaavassa A on )alkyleeni, ~(CH3 )2C-, (C3-C7 )- 20 sykloalkyleeni tai fenyleeni; /_Γ 0CH3 R2 on H, Λ Λ—CO , C6H50CH2C0 tai r4 \\ /V"^HC0' N—^-och3 '— nh2 R4 on H, OH, tai (C2-C7 )alkanoyylioksi.
25 Ryhmästä r2niS_ I jNzH,*
Of**-N-L
30 * käytetään seuraavassa lyhennettä P, ja ryhmästä 35 1 ch3
Hi—tsKch33 QJ-N-^ 4 80 039 käytetään lyhennettä B.
Erityisen ensisijaisia bakteerienvastaisia aineita ovat yhdisteet, joissa R2 on 5 r4 iHC0 N-f NH2 10 Erityisen ensisijaisia A:n merkityksiä ovat (CH2)2, (CH2 )3 , (CH2 )4 , (CH2 )8 , C(CH3 )2 , 1,4-fenyleeni ja trans-1,4-sykloheksyyli.
Erityisen ensisijaisia R4:n merkityksiä ovat H, OH, asetoksi, t-butyylikarbonyylioksi tai isobutoksikarbonyy-15 lioksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joiden toisessa tai kummassakin edellä määritellyssä P- ja B-ryhmässä on vapaa aminoryhmä, pystyvät muodostamaan happoadditiosuoloja. Sellaiset suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen 20 kanssa sisällytetään keksinnön piiriin. Esimerkkejä sellaisista hapoista ovat kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, sitruunahappo, omenahappo, viinihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, glu-konihappo, sokerihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueeni-25 sulfonihappo, p-klooribentseenisulfonihappo ja 2-naftalee-nisulfonihappo.
Penisillaanihapolla, josta keksinnön mukaiset yhdisteet on johdettu, on rakennekaava: 30
H
= ς ^CH-5 i—rfH3
S K "COOK
35 li 5 80039
Penisillaanihapon johdannaisissa substituentin katkoviiva-liitos ("') kaksinkertaiseen ytimeen osoittaa, että substituentti on ytimen tason alapuolella. Sellaisen substituentin sanotaan olevan α-konfiguraation mukainen.
5 Päinvastoin, substituentin yksiviivainen liitos (^) kak-sirenkaiseen ytimeen osoittaa, että substituentti on ytimen tason yläpuolella. Tästä konfiguraatiosta käytetään nimitystä β-konfiguraatio.
Tässä käytettynä substituentin kiinteäviivainen 10 liitos (—) kaksirenkaiseen ytimeen osoittaa, että substituentti voi olla joko α-konfiguraation tai β-konfiguraa-tion mukainen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä nimitetään kaavan HOOC-A-COOH mukaisten dikarboksyylihappojen diestereiksi, 15 jossa kaavassa A on aikaisemmin määritelty. Esimerkiksi kaavan VIII mukaisesta yhdisteestä, jossa R4 on vety, Q1 on NH2 ja A on (CH2 )2, käytetään nimitystä 6-(2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillanoyylioksimetyyli-l,1-diokso-penisillanoyylioksimetyylisukkinaatti.
20 R4^HrHi—tsi<hH33 J-N—k u C0CH90C=0 11 \ 25 o o° \
,_A
Γ rCHj / -N-% / C0CH90C=0 (VIII) n 2 30 0
Lisäksi, kauttaaltaan tässä patenttiselityksessä, viitattaessa keksinnön mukaiseen yhdisteeseen jonka peni-silliiniosassa P substituentti R2 merkitsee ryhmää 35 6 80039 r4-V^?HC0 '-' nh2 5 jossa R4 on edellä määritelty, ellei niin jo ole mainittu, pidetään selvänä, että tällä viitataan yhdisteeseen, jossa mainittu substituentti on D-konfiguraation mukainen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 10 a) yhdisteet, joilla on kaavat RCOOM ja XCH,0C=0 2 \
A
R1 COCH, 0C=0
15 S
tai b) yhdisteet, joilla on kaavat RCOOCH2X ja M0C=0
A
20 RiCOCH,0C=0
Il 2 o joissa toinen symboleista R ja R1 on r2nhv._
-N -U
30 ja toinen symboleista R ja R1 on H °\ /° H\J_>,0'Π5 0^N -¾
II
35 7 80039 A ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, paitsi että Q1, milloin läsnä, on H tai suojattu aminoryhmä, joka on at-sido, bentsyylioksikarbonyyliamino tai l-metyyli-2-metok-sikarbonyylivinyyliamino; M on karboksylaattisuolan muo-5 dostava kationi, edullisesti natrium, kalium tai tetrabu-tyyliammonium ja X on poistuva ryhmä; saatetaan reagoimaan polaarisen orgaanisen liuottimen läsnäollessa 0-80°C:n lämpötilassa, edullisesti 25-50°C:ssa, ja kun Q1 on suojattu aminoryhmä, tämä muutetaan vapaaksi 10 aminoryhmäksi poistamalla suojaryhmä.
Ensisijaiseen menetelmään sisältyy suolan muodostaminen kondensoimalla karboksylaattisuolaa ja halogeeni-metyyliesteriä, jossa "halogeeni" on poistuva ryhmä X. Ensisijaisia X:n merkityksiä ovat Cl, Br, I, CH3S020, 15 p-CH3C6H4S02O. Seuraavassa on esimerkkeinä hahmoteltu 4 yleistä menetelmää sellaista tapausta varten, jolloin R on P, R1 on B ja P on 20 R4-<\ /)-CHCONH. n^CH3 ^-2/ ii Ί-f PCH3 -N-® 25 jossa Q1 on N3 , C6 H5 CH2 OCONH, p-N02 C6 H4 OCONH tai ch3^^nh ¥ \co2ch3 30 B on °\ /° / s >^ch3 -Γ p-CH3 35 - N-\ 8 80039 M on karboksylaattisuolan muodostava kationi, ensisijaisesti Na-, K- tai N(C^Hg)^-kationi ja X on edellä määritelty .
5 li PCOOM + XCH-OCO PCOOCH-OCO
«u \ —, \ / /
BCOCH-OCO BCOCH-OCO
tl ^ Il 2
O O
(II)" (VIII)' 10 R4-<v ,\-chconh .s .ca, --:—N\ // · 1_^ 3
Suojaryhman '-' NH2 | CH3
poisto Q : stä N ^COOCH^OCO
15 O O \ \ / \
XH, A
I f Tc5 /
O' N ^COCH-OCO
ft 2
O
20 (VIII, Q1=HH2) 2^ PCOOCH2X + MOCO -ΜΧ ^A -► (VIII) '-►(Vili, __ (XII) BCOCH-OCO Q1=NH2) 25 vt 2 o (II)' 3.
PCOOCH2OCO -mx ^A + BCOOCH-.X -► (VIII) '-►(Vili, 30 / 2 1 MOCO Q =NH2) (III)’ (XIII) iz.
PCOOCH2OCO _ik ^A + ECOOM -►(Vili)'-►(Vili, 35 XCH2OCcf QleNH2) (III)" (XIV)
II
9 80039
Kussakin edellä esitetyistä reaktioista pyrittäessä muodostamaan kaavan Vili* mukaista suojattua tuotetta, vastaava karboksylaattisuola ja halogeenimetyyliesteri saatetaan kosketuksiin toistensa kanssa suunnilleen ekvi-5 molaarisin määrin polaarisen orgaanisen liuottimen läsnäollessa, lämpötilan ollessa välillä noin 0 - 80°C, ensisijaisesti välillä noin 25 - 50°C. Vaikkakin, kuten edellä on mainittu, reagensseja käytetään suunnilleen ekvimo-laarimäärin, joko karboksylaattisuolaa tai halogeenimetyy-10 liesteriä voidaan käyttää ylimäärin, jopa mooleina kymmenkertaisin ylimäärin. Tässä reaktiossa voidaan käyttää hyvin erilaisia liuottimia; tavallisesti on kuitenkin edullista käyttää suhteellisen polaarista orgaanista liuotinta reaktioajan lyhentämiseksi minimiin. Tyypillisiä käyt-15 tökelpoisia liuottimia ovat N, N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, dimetyylisulf-oksidi, etyyliasetaatti, dikloorimetaani, asetoni ja hek-sametyylifosforitriamidi.
Aika, joka tarvitaan reaktion saattamiseksi tapah-20 tumaan pääasiallisesti loppuun, vaihtelee riippuen useista tekijöistä, kuten reagenssien luonteesta, reaktiolämpö-tilasta ja liuottimesta. Kuitenkin noin 25°C;ssa yleisesti käytettävät reaktioajat ovat välillä noin 10 min - noin 24 tuntia.
25 Haluttu kaavan VIII mukainen amino-suojattu yhdis te eristetään sitten alan asiantuntijain hyvin tuntemin menetelmin. Esimerkiksi reaktioseos liuotetaan veden kanssa sekoittamattomaan liuottimeen, esim. etyyliasetaattiin, kloroformiin tai dikloorimetaaniin, pestään vedellä, suo-30 laliuoksella ja kuivataan. Haihduttamalla liuotin pois saadaan kaavan VIII' mukaista väliyhdistettä, joka voidaan puhdistaa haluttaessa esim. kromatografoimalla silikagee-lillä.
Aminosuolaryhmän poisto väliyhdisteestä VIII' suo-35 ritetaan alalla hyvin tunnetuin menetelmin, kts. esim.
ίο 8 0 039
Gross, et al., "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology", Academic Press, New York, Vol. 3 (1981), jolloin kuitenkin on huomioitava β-laktaamirenkaan labiilisuus ja esterisidokset.
5 Esimerkiksi, kun Q1 on l-metyyli-2-metoksikarbonyy- livinyyliamino, suojaryhmä (l-metyyli-2-metoksikarbonyyli-vinyyli) voidaan yksinkertaisesti poistaa käsittelemällä kaavan VIII' mukaista yhdistettä yhden ekvivalentin kanssa vahvan hapon, esimerkiksi kloorivetyhapon, vesiliuosta 10 reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa lämpötilan ollessa välillä -10 - +30°C. Tyypillisessä menetelmässä ena-miini-väliyhdistettä käsitellään yhden ekvivalentin kanssa kloorivetyhappoa vesipitoisessa asetonissa. Reaktio on tavallisesti päättynyt lyhyen ajan kuluttua, esim. tunnin 15 kuluessa. Sitten asetoni poistetaan haihduttamalla vakuu-missa, ja metyyliasetoasetaatti-sivutuote poistetaan uuttamalla eetterillä. Lopuksi kaavan VIII (Q1 = NH2) mukainen yhdiste otetaan talteen kylmäkuivaamalla hydrokloridi-suolanaan.
20 Kaavan VIII mukaiset väliyhdisteet, joissa Q1 on atsido, bentsyylioksikarbonyyliamino tai 4-nitrobentsyyli-oksikarbonyyliamino, voidaan muuttaa vastaavaksi aminoyh-disteeksi VIII (Q1 = NH2) käsittelemällä väliyhdistettä VIII olosuhteissa, joita yleisesti käytetään katalyytti-25 sessä hydrogenolyylissä. Väliyhdistettä sekoitetaan tai ravistellaan vetyatmosfäärissä, tai vedyn kanssa, johon on valinnaisesti sekoitettu neutraalia laimenninta, kuten typpeä tai argonia, katalyyttisen hydrogenolyysikatalyyt-timäärän läsnäollessa. Tarkoituksenmukaisia tähän hydro-30 genolyysiin soveltuvia liuottimia ovat alemmat alkanolit, kuten metanoli ja isopropanoli, eetterit, kuten tetrahyd-rofuraani ja dioksaani, alhaisen molekyylipainon omaavat esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti, klooratut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani ja kloroformi, se-35 kä vesi, ja näiden liuottimien seokset. Tavallisesti kui- n 80039 tenkin valitaan olosuhteet, joissa lähtöaine on liuoksessa. Hydrogenolyysi suoritetaan tavallisesti lämpötilara-joissa 0 - 60°C, ja paineen ollessa 1-10 atm, edullisesti noin 3-4 atm. Tässä hydrogenolyysireaktiossa käytet-5 tävät katalyytit ovat tyypiltään aineita, joita tiedetään käytettävän tämän kaltaisessa konversioreaktiossa, ja tyypillisiä esimerkkejä ovat nikkeli ja jalometallit, kuten palladium, platina ja rodium. Katalyyttiä käytetään tavallisesti siten, että sen määrä on 0,5 - 5,O-kertianen, 10 edullisesti noin 1,0-kertainen, kaavan VIII mukaisen väli-yhdisteen painoon verrattuna. Usein on tarkoituksenmukaista suspendoida katalyytti neutraalille kantajalle, erityisen tarkoituksenmukainen katalyytti on palladium suspen-doituna neutraalille kantajalle, kuten hiilelle.
15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa väliyhdisteestä, jonka kaava on \_f^ 3 f =H3 20 ^ C0CH0C=0 11 \ 0 \ R10 °\/° \
RiJJ_/S ^0)3 A
I %CH3 / (XVI) 25 -N-% /
C0CH0C=0 Il I 0 H
λ2 „ , R4-\\ CHC0NH
jossa R9 on Q2 tai VV I,
30 W
jossa Q2 on atsido, bentsyylioksikarbonyyliamino tai p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamino; R10 on H, Cl, Br tai I ja Rn on Cl, Br tai I. Väliyhdisteestä XVI hydrattaessa katalyyttisesti, esim. menetelmällä, jota on selostettu 35 edellä hydrogenolysoitaessa kaavan VIII mukaisia atsido- i2 80039 tai bentsyylioksikarbonyyliaminoyhdisteitä, Q2:ssa hydro-genolysoituvat samanaikaisesti R1 0 - ja/tai R11-substituen-tit, jolloin saadaan keksinnön mukaisia yhdisteitä, jotka ovat kaavan VIII (Q^NHj) mukaisia.
5 Väliyhdisteitä XVI saadaan samanlaisin menetelmin, joita on selostettu edellä valmistettaessa kaavan Vili' mukaisia väliyhdisteitä, mutta käyttämällä R10, R11-subs-tituoitu-1,1-dioksipenisillanaattia, vastaavan substituoi-mattoman 1,1-dioksopenisillaanihapon, sen suolojen tai 10 kaavojen II', II" tai XIII mukaisten johdannaisten asemesta.
Menetelmiä vastaavien R1 0,R11 -disubstituoitu-1,1-dioksopenisillaanihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi on selostettu US-patenttijulkaisuissa 4 234 579 ja 15 4 342 772 ja BE-patenttijulkaisussa 882 028.
Kaavan II mukaisia väliyhdisteitä voidaan saada esimerkiksi seuraavassa reaktiokaaviossa hahmotetulla tavalla:
-MX
20 c6 h5 ch2 oco-a-coom + bco2ch2x -> (XVII) (XIII)
C, H, CH, OCO H2 HOOC MOOC
65 2 V \ -I- \
25 A katalyytti ^ ———s> A
bcooch2 oco bcooch2 oco bcooch2 OCO
(II, R1 = C6H5CH2) (II, R1 = H) (II)’ -MX2/^ 30 ^^XCH 2X2
XCH OCO
bcooch2 oco (II)" 35 jossa A, B, M ja X ovat edellä määriteltyjä ja X2 on X tai
i3 8003S
paremmin poistuva ryhmä kuin X, esim. kun X on Cl, X2 voi olla Cl, Br, I, 0S02C1, 0S02 CH3 tai p-CH3 0C6 H4 S02 O. Erityisen edullisia X:n merkityksiä ovat Br ja I.
Edellä kuvattu ensimmäinen vaihe, jossa bentsyyli-5 puoliesterin suolan annetaan reagoida 1,1-dioksopenisil-laanihapon halogeenimetyyliesterin kanssa, jolloin muodostuu kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on bentsyyli, suoritetaan kuten edellä on selostettu valmistettaessa kaavan Vili mukaisia väliyhdisteitä.
10 Bentsoyyliryhmän selektiivinen poisto suoritetaan tyypillisesti hydrogenolysoimalla katalyyttisesti samoin menetelmin ja samoissa olosuhteissa, joita on selostettu edellä muutettaessa kaavan VIII mukaisia yhdisteitä, joissa Q1 on atsido, bentsyylioksikarbonyyliamino tai 4-nitro-15 bentsyylioksikarbonyyliamino, vastaaviksi, kaavan VIII mukaisiksi keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Q1 = NH2. Erityisen edullisessa menetelmässä käytetään palla-diumhiili-katalyyttiä 3-4 atm paineessa ja liuottimena tetrahydrofuraania tai etyyliasetaattia. Kaavan II (R1*!!) 20 mukainen karboksyylihappo voidaan sitten eristää normaalein menetelmin tai hapon voidaan antaa reagoida sopivasti sopivan emäksen kanssa vastaavan kaavan II' mukaisen suolan muodostamiseksi, jossa M on edellä määritelty karb-oksylaattisuolan muodostava kationi. Ensisijaisessa mene-25 telmässä kaavan II' mukaisten natrium- ja kaliumsuolojen saamiseksi emäksenä käytetään 2-etyyliheksaanihapon natrium- tai kaliumsuolaa. Tyypillisenä esimerkkinä kaavan II mukainen karboksyylihappo liuotetaan etyyliasetaattiin, lisätään sekoittaen ekvimolaarimäärä natrium- (tai kalium) 30 2-etyyliheksanoaattia ja saostunut kaavan II’ mukainen suola kootaan talteen suodattamalla ja pestään.
Kaavan II' mukaisia suoloja, joissa M on tetrabut-yyliammonium, voidaan saada vastaavasta haposta, natrium-tai kaliumsuolasta. Esimerkiksi käytettäessä kaavan II mu-35 kaista karboksyylihappoa, sen annetaan tyypillisesti rea- i4 80039 goida ekvimolaarimäärän kanssa tetrabutyyliammoniumhydrok-sidia veden kanssa sekoittumattoman orgaanisen liuottimen, ensisijaisesti kloroformin läsnäollessa. Liuotinkerros erotetaan ja tuote eristetään haihduttamalla liuotin pois. 5 Kaavan II" mukaisia väliyhdisteitä saadaan elimi noimalla MX2:n elementtejä vastaavien kaavan II" mukaisten yhdisteiden ja XCHzX2:n välisessä reaktiossa, jolloin M, X ja X2 ovat edellä määriteltyjä. Reaktio suoritetaan käyttämällä samoja menetelmiä ja olosuhteita, joita on 10 kuvattu edellä valmistettaessa kaavan VIII mukaisia väli-yhdisteitä.
Kaavan III mukaisia väliyhdisteitä voidaan saada käyttämällä samoja menetelmiä ja olosuhteita, joita on selostettu edellä valmistettaessa kaavan II mukaisia vä-15 liyhdisteitä, käyttämällä kuitenkin analogisia penisilliini johdannaisia, yhdisteitä PCOOCH2X yhdisteiden BCOOCH2X asemesta, esim. kuten on hahmoteltu alla: C6 H5 CH2 0C0-A-C00M + PC02 CH2 X -—--> 20 (XVII) (XII) H2 PC02 CH2 0C0-A-C02 CH2 c6 H5 katalyytti > PC02 CH2 OCO-A-COOH (III, R1 = C6H5CH2) (III, R1 = H, Q1 φ NH2 ) 25 M+ -MX2 -> PCO, CH-, 0C0-A-C00M -> XCH2X2 (III, R1 = M) 30 Q1 φ NH2
PC02 ch2 oco-a-cooch2 X
(III, R1 = CH2X, Q1 φ NH2 ) jossa A, M, X ja X2 ja P ovat edellä määriteltyjä. Amino-35 suojaryhmä voidaan poistaa kuten edellä on selostettu muu- 15 80039 tettaessa kaavan VIII mukaisia väliyhdisteitä saman kaavan mukaisiksi aminoyhdisteiksi.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on edellä määritelty asyylioksi, voidaan valmistaa lähtemällä sopi-5 vasta p-asyyliamoksisilliinistä, jota on valmistettu esim. asyloimalla 6-aminopenisillaanihappoa sopivan hapon kanssa, jonka kaava on
!0 R4—Λ—CHCOOH
'—' nh2 jossa R4 on alkaonyylioksi, tai sen karboksyyliaktivoidun johdannaisen kanssa, menetelmin, joita on kuvattu US-pa-15 tenttijulkaisussa 4 053 360. Vaihtoehtoisesti kaavan VIII' mukaisia väliyhdisteitä ja niiden kaavan VI ja kaavan VIII mukaisia esiasteita, joissa R4 on hydroksi, voidaan valmistaa edellä selostetulla tavalla ja sen jälkeen väliyh-diste, jonka kaava on VIII' (R4 = OH), asyloidaan, jolloin 20 saadaan vastaavaa kaavan VIII mukaista yhdistettä, jossa R4 on edellä määritelty alkyylikarbonyylioksi.
Kaavan VIII’ mukaisen väliyhdisteen, jossa R4 on hydroksi ja Q1 on aikaisemmin määritelty, asylointi voidaan suorittaa esim. antamalla mainitun kaavan VIII' mu-25 kaisen yhdisteen reagoida sopivan happokloridin tai happo-anhydridin tai seka-anhydridin kanssa. Reaktio suoritetaan tavallisesti reaktion suhteen neutraalin liuotinsysteemin läsnäollessa. Tyypillisessä menetelmässä 0,5 - 2,0 mooli-ekvivalenttia, ja edullisesti noin 1 mooliekvivalentti, 30 sopivaa happokloridia tai happoanhydridiä saatetaan kosketuksiin kaavan VIII mukaisen lähtöyhdisteen kanssa, jossa R4 on hydroksi, reaktion suhteen neutraalissa liuotti-messa tertiäärisen amiinin länsäollessa, lämpötilassa -10 - +30°C. Reaktion suhteen neutraaleja liuottimia, joi-35 ta voidaan käyttää tässä asyloinnissa ovat klooratut hii- ie 80039 livedyt, kuten kloroformi ja dikloorimetaani, eetterit, kuten dietyylieetteri ja tetrahydrofuraani, pienimolekyy-lipainoiset esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliase-taatti, pienimolekyylipainoiset alifaattiset ketonit, ku-5 ten asetoni ja metyylietyyliketoni, tertiääriset amidit, kuten N,N-dimetyyliformamidi ja N-metyylipyrrolidoni, ase-tonitriili, ja niiden seokset. Tertiääristä amiinia käytetään tavallisesti happokloridi- tai happoanhydridilähtöai-neeseen nähden ekvivalenttimäärin, ja tyypillisiä käyttö-10 kelpoisia tertiäärisiä amiineja ovat trietyyliamiini, tri-butyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, pyridiini ja 4-dimetyyliaminopyridiini.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on vapaa ami-noryhmä, muodostavat happoadditiosuoloja, ja näiden hap-15 poadditiosuolojen katsotaan sisältyvän tämän keksinnön piiriin. Mainittuja happoadditiosuoloja valmistetaan normaaleilla penisilliiniyhdisteiden valmistusmenetelmillä, esimerkiksi yhdistämällä kaavan I mukaisen yhdisteen liuos sopivassa liuottimessa (esim. vedessä, etyyliasetaatissa, 20 asetonissa, metanolissa, etanolissa tai butanolissa) liuokseen, jossa on stökiömetrisesti ekvivalenttimäärä sopivaa happoa. Jos suola saostuu, se otetaan talteen suodattamalla. Vaihtoehtoisesti se voidaan ottaa talteen haihduttamalla liuotin pois, tai kun kyseessä on vesi-25 liuokset, kylmäkuivaamalla. Erityisen arvokkaita ovat sulfaatti-, hydrokloridi-, hydrobromidi-, nitraatti-, fosfaatti-, sitraatti-, tartraatti-, pamoaatti-, perkloraat-ti-, sulfosalisylaatti-, bentseenisulfonaatti-, 4-to-lueenisulfonaatti- ja 2-naftyleenisulfonaattisuolat.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet, ja niiden suolat, voi daan puhdistaa tavallisin menetelmin, joilla puhdistetaan penisilliiniyhdisteitä, esim. kiteyttämällä uudelleen tai kromatografoimalla, huomioimalla kuitenkin β-laktaami-rengassysteemien labiilisuus ja esterisidokset.
35 Kuten edellä selostuksen aikaisemmin tunnetuista i7 80039 yhdisteistä yhteydessä on esitetty, monet β-laktamaasi-in-hibiittorit, joita on käytetty lähtöaineena syntetisoitaessa tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, ovat alalla tunnettuja. 6-a-hydroksimetyylipenisillaanihappo-l,1-di-5 oksidia valmistetaan antamalla bentsyyli-6,6-dibromipeni-sillanaatin reagoida reaktion suhteen neutraalissa liuot-timessa -70 - -20°C:ssa t-butyylilitium- tai t-butyylimag-nesiumkloridin kanssa. Muodostunutta enolaattia käsitellään sitten formaldehydin kanssa, ja saatu bentsyyli-6-10 bromi-6-hydroksimetyylipenisillanaatti-isomeerien seos eristetään. Tämä seos hapetetaan vastaavaksi 1,1-dioksi-diksi, esim. käyttämällä orgaanista perhappoa, kuten m-klooriperbentsoehappoa. Eristetty sulfoni hydrataan pal-ladium-kalsiumkarbonaatti-katalyytin läsnäollessa, minkä 15 seurauksena muodostuu haluttua 6-a-hydroksimetyylipenisil-laanihapposulfonia.
Kuten edellä on huomautettu, 6-p-hydroksimetyylipe-nisillaanihapposulfoni on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 342 768.
20 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, samoin kuin nii den kationisilla ja happoadditiosuoloilla on in vivo bak-teerienvastainen vaikutus nisäkkäissä. Tämä vaikutus on osoitettavissa normaaleilla penisilliiniyhdisteiden osalta käytettävillä menetelmillä. Esimerkiksi edellä mainit-25 tua kaavan I mukaista yhdistettä annetaan hiirille, joihin on aiheutettu akuuttisia infektioita antamalla vatsaonte-lonsisäisenä ruiskeena standardisoitua patogeenisen bakteerin viljelmää. Infektion vakavuus standardisoidaan sellaiseksi, että hiiret saavat yksi - kymmenkertaisen LDj 0 0-30 annoksen (LD100 = minimirokoteannos, joka tarvitaan tappamaan 100 % kontrollihiiristä). Kokeen päätyttyä yhdisteen vaikutus arvioidaan laskemalla bakteerille altistettujen ja keksinnön mukaista yhdistettä saaneiden eloonjääneiden eläinten lukumäärä.
35 Kaavan I mukaisia bakteerienvastaisia yhdisteitä ιβ 80039 voidaan antaa sekä suun kautta (po) että ihonalaisesti (se).
Tämän keksinnön mukaisten bakteerienvastaisten yhdisteiden in vivo-aktiivisuus tekee ne sopiviksi bakteeri-5 infektioiden kontrolloimiseksi nisäkkäissä, ihminen mukaanlukien, sekä suun kautta että parenteraalisesti tapahtuvia antotapoja käyttämällä. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia kontrolloitaessa infektioita, joita ovat aiheuttaneet niille herkät bakteerit ihmisissä.
10 Keksinnön mukainen yhdiste, esimerkiksi kaavan VIII
mukainen yhdiste, jossa R4 on muu kuin vety, lohkeaa 6-(2-amino-2-[4-hydroksifenyyli]asetamido)-penisillaanihapoksi (amoksisilliini) ja penisillaanihappo-1,1-dioksidiksi (sulbaktaami) sen jälkeen kun sitä on annettu kohteelle 15 sekä suun kautta että pareteraalisesti. Sulbaktaami toimii siten p-laktamaasi-inhibiittorina, ja se lisää amok-sisilliinin bakteerinvastaista tehokkuutta. Samalla tavalla kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa R4 on vety, lohkeaa 6-(2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillaanihapoksi (ampi-20 silliini) ja sulbaktaamiksi. Täten kaavan I mukaisille konjugoiduille bakteerienvastaisille yhdisteille löytyy käyttöä kontrolloitaessa bakteereja, jotka ovat herkkiä suunnilleen ekvimolaariselle penisilliinin, PCOOH, ja BC00H:n seokselle, esimerkiksi amoksisilliinin ja sulbak-25 taamin 1:1-seokselle yhdisteen VIII osalta, jossa R4 on OH, tai ampisilliinille ja sulbaktaamille vastaavan yhdisteen osalta, jossa R4 on H. Esimerkkinä sellaisista bakteereista ovat herkät Escherichia coli- ja Staphylococcus aureus-kannat.
30 Määritettäessä onko tietty Escherichia coli- tai
Staphylococcus aureus-kanta herkkä tietylle terapeuttiselle yhdisteelle tai seokselle, voidaan käyttää aikaisemmin selostettua in vivo-testiä. Vaihtoehtoisesti voidaan määrittää esim. amoksisilliinin ja sulbaktaamin tai ampisil-35 liinin ja sulbaktaamin l:l-seoksen pienin inhiboiva kon- i9 80039 sentraatio (MIC). MIC-arvot voidaan määrittää menetelmällä, jota on suositellut International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson ja Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologica Scandinav., Supp. 217, 5 Section B: 64 - 68 (1971), jossa käytetään aivo-sydän-in-fuusio-(BHl)-agaria ja rokotteen lisäämislaitetta. Yön ajan koeputkessa kasvatetut viljelmät laimennetaan 100-kertaisesti käytettäväksi standardi-rokotteena (20 000 -10 000 solua noin 0,002 ml:ssa pannaan agarin pinnalle: 10 20 mg BHI-agaria/malja). Käytetään kahtatoista 2-kertaista koeyhdisteen laimennusta, koerohdoksen alkukonsentraation ollessa 200 pg/ml. Yksityiset bakteeripesäkkeet jätetään huomioimatta suoritettaessa levyjen laskenta 18 tunnin 37°C:ssa säilyttämisen jälkeen. Koe-organismin herkkyydek-15 si (MIC) hyväksytään alhaisin yhdisteen konsentraatio, joka pystyy aiheuttamaan täydellisen kasvun estymisen paljaalla silmällä arvioiden.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisten ominaisuuksien osoittamiseksi tunnettuihin samantyyppisiin yh-20 disteisiin nähden, jotka sisältävät samoin sekä bakteerien vastaisen osan että beeta-laktamaasi-inhibiittorin, suoritettiin terapeuttisia vertailukokeita rotilla, joille tutkittavaa yhdistettä annettiin vesisuspensiona 20 mg/kg.
Rotista otettiin verinäytteitä tietyin aikavälein 25 ja näytteille suoritettiin differentiaalinen biomääritys ampisilliini- ja penisillaanihappo-1,1-dioksidin (sulbak-taamin) pitoisuuksien määrittämiseksi. Ampisilliinin määrityksessä käytettiin Sareina lutea -organismia (ATCC 9341), joka on herkkä ampisilliinille, mutta resistentti 30 beta-laktamaasi-inhibiittoreille aina pitoisuuksiin 100 pg/ml asti, koska se ei sisällä beta-laktamaasia. Täten tällä organismilla ei esiinny synergismiä ampisilliinin ja sulbaktaamin tai muiden beta-laktamaasi-inhibiittorei-den kombinaatioilla. Standardikäyrä valmistettiin normaa-35 lista seerumista ampisilliinipitoisuuksilla 4, 2, 1, 0,5, on 80 039 20 0,25 ja 0,125 pg/ml. Steriileihin suodatinpaperikiekkoihin lisättiin 25 lambda-tilavuutta. Analyysilevyt valmistettiin käyttäen Difco-väliainetta. Sareina lutean yli yön kasvatettu viljelmä laimennettiin suhteessa 1:100 ja 1 ml 5 tätä laimennosta lisättiin 100 ml:aan agaria muovisilla levyillä. Levyjä inkuboitiin 37°C:ssa 18 tuntia ja sen jälkeen suoritettiin vyöhykkeiden mittaus.
Amoksisilliinin biomääritys suoritettiin vastaavalla tavalla.
10 Sulbaktaamin määritys perustui Pasteurella histoly- tican (59B010) resistenssiin joko ampisilliinin tai sulbaktaamin korkeille pitoisuuksille. Koska kuitenkin resi-tenssi on beta-laktamaasivälitteinen, viljelmä reagoi syn-ergisesti ampisilliinin ja sulbaktaamin kombinaatioille.
15 Standardikäyrä valmistettiin vastaavasti kuin edellä on kuvattu ampisilliinille. Analyysilevyt valmistettiin lisäämällä 1 ml Pasteurella histolytican yli yön kasvatettua viljelmää 100 ml:aan Mueller-Hinton-agaria, johon oli lisätty 50 pg/ml apisilliinia ja 5 % steriiliä naudan verta. 20 Levyjä inkuboitiin 37°C:ssa 18 tuntia, minkä jälkeen vyöhykkeet mitattiin.
Tulokset on koottu taulukkoon I. Taulukossa C„,. on penisilliinin/inhibiittorin maksimipitoisuus pg:oina/ml verta; AUC on seerumikäyrän alapuolelle jäävä pinta-ala 25 pg:oina/ml.h näytteille, jotka on otettu 1/4 tunnin, 1/2 tunnin, tunnin, 1 1/2 tunnin, ja 2, 3 ja 4 tunnin kuluttua; T/2 on tutkittavan yhdisteen puoliintumisaika tunneissa (beeta-faasi; AMP ja AMOX tarkoittavat kaupallisia tuotteita: ampisiilliiniä ja amoksisilliiniä.
30 Tuloksista havaitaan, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä saadaan korkeaet pitoisuudet vereen sekä BCOOH:ta että PCOOH:ta samanaikaisesti sekä suunnilleen ekvimolaarisina määrinä.
Verrattaessa tekniikan tason mukaisen yhdisteen, 35 jossa P och AMP, R1 on 2i 80039 °2 I—rSr^ 5 -N-1 ja A on CH2, terapeuttisia arvoja esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteitten vastaaviin arvoihin ilmenee keksinnön mukaisten yhdisteitten ylivoimaisuus vähintään yhden 10 tai useamman määritetyn parametrin suhteen. Kaikilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä on esimerkiksi pitempi puoliintumisaika kuin tunnetulla yhdisteellä.
22 80039 *
C "~· in ι—I
3 00 O O O O S'
3 CS Ή Ή o O V
CO v ^ ^ T-H H
E-I H H H CO
d) Ή -rl
H M O O VO VO S< O
•H O U lO O CS VO CO H
^ P D V V V V V V
O P < CO S« <* CS (N (N
P -H
-H
~ Λ
(0 τΗχ ιΟ in ιΟ S1 CO
h x: « co tji co in (N en '— C r ' v v v ,.v
HU H (N (N O H O
*0
P
•H
0) -h in in o o io co P Ces en eri co •s* co io CO -H\ vvvv vv
•H •PE-' O O O CS OH
Ό H
.C H
>1 H lO CO CO m H CS
CO U CS [N H in cv cv 10 -HD vvvv V*
•p C< CO CO CS (N CSCS
> (1) (0 & P h o cs tv en in P m co in co in c^o
•H «g vvvv VV
s H CS H O H H
P U — 3
P
CO 01
<0 O X
CO oooo oo
CO C O) CS CS CS CS CSCS
O) < E
(0 P P
a) u o o C ΓΛ -#· rs rs pg rs CO γί in n m (vt m
K KKK ffi K
P < uuuo uu Ό w ^ v_. ^ w d)
H
P
P ro co ¾ cc ne S'”
“ HV0 S S
ϊ °vy-‘ Vh" Ϊ σ yl \ ι 3 ra O Oi = = = X , = (0 -V. _V ^ 00 ε ό ^ k x p o u u s ¥-f H H CO j
£ . » H
Λ (0 -P
3 -P CO Hi X
HP H Ph Σ O Pi^ J-k
3 3 Ό < = = S Σ O
Cd (0 x: < < y ™ ^ * * S-g
OS
il 23 80039 * «•"•s.
Ti (N O
en es rH s1
VV VV
O r-H r-{ iH
^ W H S' CO
> o ro o σ> ^ ..
OO CO CM Ti H
iH
V
Tl o ^ Cv rH CS rH
n 5 en -h o eri jj VO vv vv
£ CS rH rH es O
•H ' ro ok o co σι es
^ « tv in eri CT
o E v v v v
C O Ή O Ή O O
S CO
rH CO m H VO
rv γη es rv es s » s ^
\ Cv i—l VO m rH
t-< 1-1
V
. rH CS tv H >f - q ct h es !j "O -
^ < * H H M rH
3 K 00 CO «
H E lO
S υ m o o o o J" * es es es es
04 rH
O)
“H
CO ^ r, rH
g D> ~ >i e ε o m m C es x x C0v < o o
~ ID
O H \/
N x T
e ~ >ϊ
n CO
K I
U -Pl 3 3 X o P o (OKO u
•o 0=0 = K
V-r r-· O O
(0 n O m H H nv O ^ _ ' ^ c*i On
0 K n DC
X 0) O ÄO
λ: p — o ä —
3 CO : Σ CU A
rH -H II II <; = Il s s 3 TJ < < (0 £ϊ K *· -j· Ί· iH K K Ä 24 80039 Käytettäessä tämän keksinnön mukaista bakteerien-vastaista yhdistettä tai sen suolaa nisäkkäille, erityisesti ihmiselle annettaessa, yhdistettä voidaan antaa yksinään tai sitä voidaan sekoittaa muiden antibioottis-5 ten aineiden ja/tai farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien tai laimentimien kanssa. Kantaja tai laimennin valitaan aiotun antomuodon mukaan. Esimerkiksi suun kautta annettaessa voidaan keksinnön mukaista yhdistettä käyttää tablettien, kapseleiden, pastillien, lääkenappien, jau-10 heiden, siirappien, eliksiirien, vesiliuosten ja suspensioiden, ja näiden kaltaisten muodossa normaalin farmaseuttisen käytännön mukaisesti. Aktiivisen aineosan suhteellinen määrä kantajaan nähden riippuu luonnollisesti aktiivisen aineosan kemiallisesta luonteesta, liukoisuu-15 desta ja stabilisuudesta, samoin kuin aiotusta annostuksesta. Kun kyseessä ovat suun kautta käytettäviksi tarkoitetut tabletit, yleisesti käytettäviä kantajia ovat laktoosi, natriumsitraatti ja fosforihapon suolat. Tableteissa käytetään yleisesti erilaisia hajottavia aineita, ku-20 ten tärkkelystä, ja luistoaineita, kuten magesiumstearaat-tia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia. Kapselin muodossa suun kautta tapahtuvaa antoa varten käyttökelpoisia laimentimia ovat laktoosi ja suurimolekyylipainoiset poly-etyleeniglykolit, esim. polyetyleeniglykolit, joiden mo-25 lekyylipainot ovat välillä 2000 - 4000. Tarvittaessa suun kautta annettavia vesisupensioita, aktiivinen aineosa yhdistetään emulgointi- ja suspendointiaineiden kanssa. Haluttaessa voidaan lisätä tiettyjä makeutus- ja/tai tuok-suaineita. Parenteraalista antoa varten, joita ovat annot 30 lihaksensisäisesti, vatsaontelonsisäisesti, ihonalaisesti ja laskimonsisäisesti, tavallisesti valmistetaan aktiivisen aineosan steriilejä liuoksia, ja liuosten pH säädetään sopivaksi ja ne puskuroidaan. Laskimonsisäistä käyttöä varten liuosten kokonaiskonsentraatio on tarkistetta-35 va sellaiseksi, että valmiste tulee isotoniseksi.
25 80039
Kuten aikaisemmin on mainittu, tämän keksinnön bak-teerinvastaisia yhdisteitä voidaan antaa ihmisille ja käytettävä päivittäinen annos ei eroa merkittävästi muista kliinisesti käytettävistä penisilliini-antibioottiannoksis-5 ta. Lääkemääräyksen kirjoittava lääkäri määrää viime kädessä kyseiselle potilaalle soveltuvan annoksen, ja tämän voidaan odottaa vaihtelevan riippuen yksityisen potilaan iästä, painosta ja reagoinnista lääkkeeseen, samoin kuin potilaan oireiden luonteesta ja vakavuudesta. Tämän keksin-10 nön bakteerinvastaisia yhdisteitä käytetään normaalisti suun kautta annettavina annosteina, jotka ovat rajoissa 20 - noin 100 mg kehon painon kiloa kohden päivässä, ja parenteraalisesti annosteina, jotka ovat noin 10- noin 100 mg kehon painon kiloa kohden päivässä, tavallisesti jaet-15 tuina annoksina annettuina. Eräissä tapauksissa voi olla välttämätöntä käyttää annoksia, jotka ovat näiden rajojen ulkopuolella.
Seuraavat esimerkit ja valmistukset on esitetty ainoastaan lisävalaisutarkoituksessa. Ydinmagneettiset re-20 sonanssispektrit (NMR) määritettiin liuoksista deuteroi-dussa kloroformissa (CDCl^) tai deuteroidussa dimetyyli-sulfoksidissa (DMSO-dg), ja piikkiasemat on ilmoitettu miljoonasosina tetrametyylisilaanista alaspäin. Huippujen muodoista on käytetty seuraavia lyhenteitä: bs, leveä sing-25 letti; s, singletti; d, dubletti; t, tripletti; q, kvartetti; m, multipletti.
Esimerkki 1 (välituote)
Dikarboksyylihappojen monobentsyyliesterit A. trans-1,4-sykloheksaanidikarboksyylihappo-30 monobentsyyliesteri
Liuokseen, jossa on 1,0 g (2,8 mmoolia) dibentsyyli-trans-1,4-sykloheksaanidikarboksylaattia 20 ml:ssa tert-butanolia (lämmintä), lisätään liuos, jossa on 1,9 g ka-liumhydroksidia 10 ml:ssa tert-butanolia. Yön ajan huo-35 neen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen samea seos haihdu- 26 80039 tetaan kuiviin liuottimen poistamiseksi, liuotetaan veteen ja tehdään happameksi pH-arvoon 5,3; sitten 30 minuutin kuluttua liuoksen pH säädetään happameksi pH-arvoon 5,25 laimealla suolahapolla. Saostunut kiinteä aine kootaan 5 suodattimelle, liuotetaan uudelleen laimeaan natriumvety-karbonaattiliuokseen ja tämän pH säädetään jälleen arvoon 5,25 puhdistetun monoesterin saostamiseksi, ^H-NMR (DMSO-Dg) ppm (delta): 1,1-2,3 (m, 10H), 5,1 (s,lH), 7,35 (s,5H).
B. Monobentsyylitereftalaatti 10 Lämpimään liuokseen, jossa on 10 g dibentsyyliteref- talaattia 200 ml:ssa t-butanolia, lisätään liuos, jossa on 1,9 g kaliumhydroksidia 100 ml:ssa t-butanolia ja 10 ml vettä. Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 60 tuntia. Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, jäännös liuo-15 tetaan veteen ja tehdään happameksi pH-arvoon 5,3 ja käsitellään edelleen kuten edellä osassa A, jolloin saadaan haluttua monoesteriä saannon ollessa 56 %, sp. 178°C.
1H-NMR (DMSO) ppm (delta): 5,3 (s,2H), 7,4 (s,5H), 8,1 (s,4H); infrapuna-absorptiopiikit kohdilla 1690 cm ^ ja 20 1710 cm-1.
Saippuoimalla dibentsyylitereftalaattia (15 g) bents-yylialkoholissa (225 ml), jossa on ekvimoolimäärin kaliumhydroksidia, yön ajan huoneen lämpötilassa sekoittaen ja trituroimalla etyylieetterin kanssa saadaan 75 %:n saannoin 25 monobentsyylitereftalaatin kaliumsuolaa.
Esimerkki 2 (välituote)
Cis-1,2-sykloheksaanidikarboksyylihappo-monobentsyyli- esteri
Seokseen, jossa on 15,4 g (0,10 moolia) cis-1,2-syklo-30 heksaanidikarboksyylihappoanhydridiä 200 ml:ssa tolueenia, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 10,8 g (0,10 moolia) bentsyylialkoholia 50 ml:ssa tolueenia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen se lämmitetään 60°C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa tunnin ajan. 35 Liuotinta haihdutetaan pois kunnes seoksen tilavuus on pieni 27 80039 ja monoesterituote saadaan talteen jäähdyttämällä ja suodattamalla saostunut kiinteä aine erilleen. Sp.
69-71°C. 1H-NMR (CDC13> ppm (delta): 1,3-2,0 (m, 8H), 2,4 (m, 2H) , 5,1 (s, 2H) , 7,3 (s, 5H) . IR-spektri 5 (CHC13) cm-1: 1700, 1720, 2400-3700.
Vaihtoehtoisesti tolueenissa olevaa reaktioseos-ta käsitellään ekvimoolimäärän kanssa kaliumhydroksi-din etanoliliuosta, jolloin saadaan monobentsyylies-terin kaliumsuolaa. Natriumsuolaa saadaan käyttämällä 10 samalla tavalla natriumhydroksidin metanoliliuosta.
Vastaavia monobentsyyliestereitä tai niiden natrium- tai kaliumsuoloja saadaan edellä selostetulla menetelmällä seuraavista dikarboksyylihappoanhydrideis-tä: 15 meripihkahappoanhydridi glutaarihappoanhydridi (kiehuttamalla tolueenissa yön ajan) .
Esimerkki 3 (välituote)
Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-20 sukkinaatti
Seokseen, jossa oli 9,2 g (0,044 moolia) bentsyy-lisukkinaatti-puoliesteriä 200 mlrssa kloroformia ja 25 ml vettä, lisättiin voimakkaasti sekoittaen 40-prosenttista tetrabutyyliammoniumhydroksidin vesiliuosta kunnes pH 25 saatiin arvoon 8,5. Kloroformikerros erotettiin ja vesi-kerros uutettiin (1 x 100 ml) kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (Na2SO^) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi, öljy yhdistettiin 200 ml:aan toluee-nia ja lisättiin 16,5 g (0,044 moolia) jodimetyylipeni-30 sillanaatti-1,1-dioksidia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, laimennettiin etyyliasetaatilla 400 ml:ksi ja saostunut tet-rabutyyliammoniumjodidi poistettiin suodattamalla. Suo-datinkakku pestiin 100 ml :11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt suodokset pestiin kyllästetyllä NaHCO^lla (1x100 ml), 28 80039 vedellä (1 x 100 ml), suolaliuoksella (1 x 100 ml), kuivattiin (Na2S0^) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Kromatografioimalla silikageelillä (1 kg), eluoimalla etyy-liasetaattiheksaaniseoksella (tilavuussuhde 1:1), saatiin 5 8,5 g (43 %) valkeata kiinteätä ainetta.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,45 (s,3H), 1,63 (s,3H), 2,77 (s,4H), 3,47 (d,2H), 4,43 (s,lH), 4,62 (t,lH), 5,17 (s,2H), 5,84 (AB-kvartetti, 2H), 7,4 (s,5H).
Sopivasta monobentsyyliesteristä valmistettiin samal-10 la tavalla myös seuraavia yhdisteitä: a. Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-glutaraatti (Saanto 61 %) - 1H-NMR (CDCl3) ppm (delta): 1,42 (s,3H), 1.6 (s,3H), 1,8-2,2 (m,2H), 2,28-2,68 (m,4H), 3,45 (d,2H), 15 4,4 (s,lH), 4,6 (t,lH), 5,14 (s,lH), 5,8 (AB-kvartetti, 2H), 7,37 (s ,5H) .
b. Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-adipaatti (Saanto 47 %) - ^H-NMR (CDC13) ppm (delta) 1,46 (s,3H), 20 1,63 (s,3H) , 1,53-1,86 (m,4H), 2,22-2,6 (m,4H), 3,46 (d,2H), 4,42 (s,lH), 4,6 (t,lH), 5,13 (s,2H), 5,82 (AB-kvartetti,2H), 7,33 (s ,5H) .
c. Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyylimalonaatti 25 (Saanto 73,8 %) - 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,4 (s,3H), 1,53 (s,9H) , 3,45 (d,2H), 4,4 (s,lH), 4,56 (t,lH), 5,22 (s,2H), 5,78 (AB-kvartetti, 2H), 7,35 (s,5H).
d. Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksometyyli-malonaatti 30 (Saanto 45 %) - ^H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,43 (s,3H), 1.6 (s,3H) , 3,46 (d,2H), 3,53 (s,2H), 4,42 (s,lH), 4,6 (t,lH), 5,2 (s,2H), 5,85 (AB-kvartetti, 2H), 739 (s,5H); infrapuna-spektri (nujoli) cm 1795, 1790.
e. Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli- 35 sebasaatti (Saanto 54 %), öljyä, ^H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,2-1,9
II
29 80039 (m,18H), 2,1-2,5 (m,4H), 3,4 (d,2H), 4,4 (s,lH), 4,6 (t,lH), 5,1 (s,2H), 5,8 (q,2H), 7,3 (s,5H).
f. Samalla tavalla jäljellä olevat esimerkeissä 1 ja 2 mainitut monobentsyyliesterit muutetaan vastaaviksi yh- 5 disteiksi, joiden kaava on O O \/ ,_^ss<rCH3 Ί rcR3 's-N -- 10 O 'COCE^OC=0 5 \
A
/ 15 CgH5CH20C=0 jossa A on sama kuin on määritelty lähtöaineena käytetyn monobentsyyliesterin osalta.
g. Vaihtoehtoisesti edellä mainittuja bentsyyli-1,1-20 dioksopenisillanoyylioksimetyyli-diestereitä valmistetaan alla adipaatti-diesterin osalta selostetulla tavalla.
Seosta, jossa on 17,0 g (0,0665 moolia) natrium-1,1-dioksopenisillanaattia, 18,0 g (0,0634 moolia) bentsyyli-kloorimetyyliadipaattia, 6,7 g (0,020 moolia) tetrabutyyli-25 ammoniumbromidia ja 300 ml asetonia, lämmitetään typen suojaamana kiehuttaen yön ajan. Asetoni haihdutetaan pois ja jäLjelle jäänyt geeli liuotetaan 300 ml:aan etyyliasetaattia. Lisätään vettä (150 ml), orgaaninen kerros erotetaan ja vesikerros uutetaan tuoreella etyyliasetaatilla (150 ml).
30 Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä (3 x 250 ml), • - suolaliuoksella (2 x 150 ml), kuivataan (Nc^SO^) ja kon sentroidaan vakuumissa öljyksi (31,0 g), öljy kromatogra- fioidaan 700 grammalla silikageeliä, eluoimalla heksaani/-etyyliasetaatti-scoksella 2:1 polaarittomampien epäpuhtauk-35 sien poistamiseksi, sitten etyyliasetaatti/heksaani-seok- 30 80039 sella 1:1 tuotteen poistamiseksi. Haihduttamalla liuotin tuotefraktioista saadaan 27,3 g (89,5 %) tuotetta.
Käyttämällä edellä esitetyssä menetelmässä vastaavaa metyyli-puoliesteriä tai muuta alkyyli-puoliesteriä, 5 jossa alkyyli on etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyy-li tai isobutyyli, bentsyyli-puoliesterin asemesta, samalla tavalla saadaan vastaavaa alkyyli-1,1-dioksopenisilla-noyylioksimetyyli-dikarboksylaattia.
Esimerkki 4 (välituote) 10 Natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyylisukki- naatti
Liuos, jossa oli 8,4 g (0,019 moolia) bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyylisukkinaattia 75 ml:ssa tet-rahydrofuraania, lisättiin suspensioon, jossa oli 4 g 10- 15 prosenttista (paino-%) palladium-hiiltä tetrahydrofuraanissa 2 (THF) ja ravisteltiin 50 psi:n (3,52 kg/cm ) vetypaineessa hydrauslaitteessa. Katalyytti poistettiin 30 minuutin kuluttua suodattamalla suodatinapuaineen läpi ja suodatin-kakku pestiin 75 ml:11a THF:a, yhdistetyt suodokset kon- 20 sentroitiin vakuumissa ja liuotettiin 75 ml:aan etyyliasetaattia. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen 3,07 g (0,019 moolia) natrium-2-etyyliheksanoaattia. 15 minuutin kuluttua sakka suodatettiin erilleen, pestiin dietyylieet-terillä ja kuivattiin typen suojaamana, jolloin saatiin 25 6,8 g (95 %) valkeata kiinteätä ainetta.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavia natriumsuolo-ja, paitsi että tapauksissa, joissa ei muodostu mitään sakkaa natrium-2-etyyliheksanoaattia lisättäessä, saostu-misen aiheuttamiseksi lisätään etyylieetteriä.
30 a. Natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli- glutaraatti (Saanto 93 %) - 1H-NMR (D20) ppm (delta): 1,48 (s,3H), 1,63 (s,3H) , 1,6-2,7 (m,6H), 3,22-3,98 (m,2H), 4,68 (s ,1H), 4,8-5,13 (m,1H), 5,86 (AB-kvartetti, 2H).
35 31 80039 b. Natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-adipaatti (Saanto 79 %) - 1H-NMR (DjO) ppm (delta): 1,46 (s,3H), 1,63 (s,3H), 1,44-1,8 (m,4H), 2,1-2,6 (m,4H), 3,1-3,96 5 (m,2H), 4,56-4,76 (HOD-piikki, peittää C-3H:n), 5,0-5,16 (m (m,lH), 5,92 (AB-kvartetti, 2H).
c. Natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyylimalonaatti (Saanto 94,5 %) (kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/ 10 heksaani-seoksesta saadaan neulamaisia kiteitä) - ^H-NMR (D20) ppm (delta): 1,33 (s,6H), 1,44 (s,3H), 1,58 (s,3H), 3,16-3,9 (m,2H), 4,65 (s,lH), 4,93-5,1 (m,lH), 5,93 (AB-kvartetti, 2H); infrapunaspektri (nujoli), 1780 cm d. Natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli- 15 malonaatti (Saanto 88 %) - ^H-NMR (D20) ppm (delta): 1,45 (s,3H), 1,6 (s,3H), 3,2-3,93 (m,2H), 4,66 (s,lH), 4,96-5,13 (m,lH), 5,88 (AB-kvartetti, 2H). Pantiin merkille, että CH2-malo-naattivetyatomit vaihtuivat D20:n kera.
20 e. Natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli- sebasaatti (Saanto 80 %) - 1H-NMR (D20) ppm (delta): 1,2-1,7 (m,18H), 2,15 (t,1H), 2,45 (t,2H), 3,45 (d,lH), 3,65-3,75 (dd,lH), 4,75 (s,lH), 5,15-5,25 (m,1H), 5,8-6,0 (dd,2H), infrapuna-25 spektri (KBr) cm-1: 1570, 1770, 1800.
f. Jäljellä olevat esimerkissä 3 mainitut bentsyyli-esterit hydrataan ja muutetaan vastaavaksi natriumsuolaksi edellä mainittua menetelmää käyttäen. Vastaavaa kaliumsuo-laa saadaan käyttämällä edellä esitetyssä menetelmässä 30 kalium-2-etyyliheksanoaattia.
Esimerkki 4A
Kiteinen 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-adipiinihappo-hydraatti (välituote) 400 mlraan asetonia lisätään 48,5 g (0,19 moolia) nat-35 rium-1,1-dioksopenisillanaattia, 48,0 g (0,17 moolia) bents- 32 80039 yylikloorimetyyliadipaattia ja 19,3 g (0,06 moolia) tetra-butyyliammoniumbromidia. Seosta lämmitetään kiehuttaen typen suojaamana yön ajan, suodatetaan, pestään asetonilla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 5 500 ml:aan etyyliasetaattia, pestään peräkkäin suo laliuoksella ja vedellä, 250 ml:n erillä, uudelleen suolaliuoksella ja kuivataan (MgSO^). Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa saadaan 89,6 g vaaleankeltaista öljyä, öljy liuotetaan 250 ml:aan etyyliasetaattia, lisätään 20,0 g 2 10 10-prosenttista Pd/C:ltä ja seosta hydrataan 3,52 kg/cm :n paineessa tunnin ajan. Sen jälkeen kun on lisätty 15 g tuoretta katalyyttiä, hydrausta jatketaan 2,5 tuntia. Katalyytti poistetaan suodattamalla, suodatinkakku pestään asetonilla (1500 ml) ja yhdistetyt suodos ja pesunesteet haih-15 dutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan viskoosia öljyä, öljy liuotetaan 150 ml:aan asetonia ja lisätään hitaasti vettä kiteytymisen käynnistämiseksi, minkä jälkeen veden lisäämistä jatketaan kunnes sen kokonaismäärä on 800 ml. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen kiteinen tuote 20 otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 58,2 g otsikon karboksyylihap-poa. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saadaan kiteistä monohydraattia, sp. 100-102°C.
Analyysi yhdisteelle ci5H21°9NS*H20: 25 Laskettu: C 44,00, H 5,66, N 3,42 Löydetty: C 43,93, H 5,65, N 3,42
Kiteisyys varmennettiin röntgensäde-kristallografian avulla.
Esimerkki 5 30 Natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-trans- 1,4-sykloheksaanidikarboksylaatti (välituote) A. Bentsyylikloorimetyyli-trans-1,4-sykloheksaani-dikarboksylaatti
Seokseen, jossa on 2,06 g (0,036 moolia) natriumvety-35 karbonaattia, 5,46 g (0,018 moolia) kalium-bentsyyli-trans- 80039 33 1,4-sykloheksaanidikarboksylaattia, 50 ml vettä ja 500 ml kloroformia, lisätään 6,17 g (0,018 moolia) tetrabutyyli-ammoniumvetysulfaattia ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön ajan. Kerrokset erotetaan. Vesikerros uute-5 taan kahdesti kloroformilla ja yhdistetyt kloroformiker-rokset kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu tetrabutyy-liammoniumsuola liuotetaan metyleenikloridiin (20 ml) ja liuos lisätään tiputtamalla 20 mlraan bromikloorimetaania 0°C:ssa. Saatua seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 10 70 tuntia, liuotin haihdutetaan pois ja jäännökseen lisä tään etyyliasetaattia. Saostunut tetrabutyyliammoniumbro-midi poistetaan suodattamalla, suodos kuivataan (Na2SO^) ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 5 g (91 %) raakatuotetta. Puhdistamalla silikageelillä kromatogra-15 fioimalla, eluoimalla etyylieetteri/heksaani-seoksella (1:3), saatiin 1,9 g (35 %) haluttua tuotetta öljynä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,0-2,4 (m,10H), 5,1 (s,2H), 5.7 (s,2H), 7,3 (s, 5H) .
B. Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-2Q trans-1,4-sykloheksaanidikarboksylaatti
Liuosta, jossa on 4,2 g (13,5 moolia) bentsyylikloori-metyyli-trans-1,4-sykloheksaanidikarboksylaattia, 3,63 g (14,2 mmoolia) natrium-1,1-dioksopenisillanaattia, 1,45 g (4,5 mmoolia), ja 100 ml asetonia, lämmitetään kiehuttaen 25 yön ajan. Asetoni haihdutetaan pois, lisätään etyyliasetaattia (100 ml) ja liuos pestään vedellä (3 kertaa), suolaliuoksella ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan haihduttamalla kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan raakatuotetta, joka puhdistetaan kromatogra-30 fioimalla kolonnissa silikageelillä, eluoimalla etyyliase-taatti/heksaani-seoksella (1:1), jolloin saadaan 5,3 g (78 %) puhdistettua tuotetta öljynä, jota käytetään seuraa-vassa vaiheessa.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,3-1,65 (m,6H), 1,65-2,6 (m, 35 10H), 3,4 (d,2H), 4,4 (s,lH), 4,55 (t,lH), 5,1 (s,2H), 5.8 (q,2H), 7,3 (s,5H); infrapunaspektri (CHCl3) cm 1730, 1760, 1810.
34 80039 C. Liuokseen, jossa on 2,5 g (4,9 mmoolia) edellä osassa B saatua bentsyyliesteriä 50 mlrssa etyyliasetaattia typpiatmosfäärin suojaamana, lisätään 1,5 g 10-prosenttis-ta Pd/C-katalyyttiä. Saatua seosta hydrataan 1-2 ilmakehän 5 paineessa noin 20 minuuttia. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodokseen lisätään 0,82 g (4,9 mmoolia) natrium- 2-etyyliheksanoaattia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos konsentroidaan kolmanteen osaan tilavuudestaan ja lisätään kolme tilavuusosaa etyylieetteriä.
10 Saostunut otsikon yhdiste suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan typen suojaamana, jolloin saadaan 1,7 g (vaiheen saanto 79 %) tuotetta.
1NMR (D20) ppm (delta): 1,3-2,4 (m,16H), 3,4-3,6 (m,2H), 4,6 (s,1H) , 4,9-5,0 (m,lH), 5,7 (q,2H); 15 Infrapunaspektri (KBr) cm 1565, 1760, 1810, 1780.
Esimerkki 6
Kiteinen 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-trans- 1,4-sykloheksaanikarboksyylihappo (välituote)
Liuokseen, jossa on 6,07 g (12 mmoolia) bentsyyli-20 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-trans-1,4-sykloheksaa- nidikarboksylaattia 100 ml:ssa etyyliasetaattia typen suojaamana, lisätään 3,2 g 10-prosenttista Pd/C-katalyyttiä.
Seosta hydrataan 45 minuuttia ravistelemalla 50 psi:n 2 (3,52 kg/cm ) paineessa. Seos suodatetaan, suodos konsent-25 roidaan vakuumissa, jolloin saadaan jäännöksenä öljyä, joka kiteytyy paikoillaan ollessaan. Tuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta typpiatmosfäärin suojaamana, jolloin saadaan 2,35 g kiteistä tuotetta, jossa näyttää olevan hiukan öljyä. Tämä liuotetaan etyyli-30 asetaattiin (100 ml) ja lisätään ekvivalenttimäärä natrium-2-etyyliheksanoaattia. Saostunutta natriumsuolaa sekoitetaan 45 minuuttia, konsentroidaan kolmanteen osaan tilavuudestaan ja saostumisen täydellistämiseksi lisätään etyylieetteriä. Natriumsuola kootaan talteen suodattamalla, pestään eette-35 rillä ja kuivataan typen suojaamana. Natriumsuola liuotetaan veteen (50 ml), tehdään happameksi suolahapolla ja 35 80039 seos uutetaan etyyliasetaatilla. Uutteet kuivataan (Na2SO^), liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, jäännös kiteytetään etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta ja kuivataan typen suojaamana, jolloin saadaan 1,85 g (37 %) 5 tuotetta, sp. 118,5-119°C, jonka todetaan röntgensäde-diffraktion avulla olevan kiteistä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,4 (s,3H), 1,4-1,55 (m,4H), 1,6 (s,3H) , 2,05-2,15 (m,4H), 2,25-2,45 (ra,2H) , 3,4-3,6 (m,2H), 4,4 (s,1H) , 4,6-4,65 (m,lH), 5,7-5,95 (dd,2H).
1Q Infrapunaspektri (KBr) cm 1: 1700, 1760, 1780, 1800.
Esimerkki 7 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyylitereftalaatti ja sen natriumsuola (välituote) A. Bentsyyli-kloorimetyylitereftalaatti 15 Liuokseen, jossa on 18,53 g (0,062 moolia) kalium- bentsyylitereftalaattia 300 ml:ssa vettä, lisätään 600 ml kloroformia, 10,38 g (0,121 moolia) natriumvetykarbonaattia ja 20,95 g (0,062 moolia) tetrabutyyliammoniumvetysulfaat-tia. Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kolme 20 tuntia, orgaaninen kerros erotetaan ja vesifaasi uutetaan kahdesti kloroformilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan (Na2SO^) ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan bentsyylitereftalaatin tetrabutyyliammoniumsuolaa. Tämä liuotetaan 25 mlraan metyleenikloridia ja liuos lisä- 25 tään tiputtamalla 100 ml:aan 0°C:ssa olevaa bromikloori-metaania. Saadun seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitetaan vön ajan ja tuote eristetään ja puhdistetaan esimerkin 5 osassa A selostetuin menetelmin, jolloin saadaan otsikon diesteriä kiteinä, sp. 64-66°C.
30 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 5,3 (s,2H), 5,9 (s,2H), 7,3 (s,5H) , 8,1 (s,4H)
Infrapunaspektri (KBr) cm 1720 ja 1735.
B. Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-tereftalaatti 35 Liuosta, jossa on 6,34 g (0,021 moolia) bentsyylikloo- rimetyylitereftalaattia, 5,58 g (0,022 moolia) natrium-1,1- 36 80039 dioksopenisillanaattia, 2,24 g (0,0069 moolia) tetrabu-tyyliammoniumbromidia ja 200 ml asetonia, sekoitetaan kiehuttaen typpiatmosfäärin suojaaman 18 tuntia. Sitten asetoni haihdutetaan pois, jäännös liuotetaan etyyliasetaat-5 tiin, pestään kolme kertaa vedellä ja kuivataan (Na2SO^). Haihduttamalla liuotin pois saadaan 11 g raakatuotetta, joka puhdistetaan laskemalla 20 x 2 cm:n silikageelikolon-nin läpi eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seoksella 1:1. Haihduttamalla tuotefraktiot kuiviin saatiin 10 g 10 (96 %) naluttua bentsyyliesteriä öljynä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,4 (s,3H), 1,5 (s,3H), 3,4 (d, 2H) , 4,4 (s,1H), 4,6 (t,lH), 5,4 (s,2H), 6,1 (q,2H), 7,4 (s,5H), 8,1 (s,4H). Infrapunaspektri (CHCl^) cm 1725, 1745, 1780, 1810.
15 C. Liuoksesta, jossa on 9 g osassa B saatua bentsyyli esteriä 50 ml:ssa etyyliasetaattia, poistetaan ilma ja korvataan typpiatmosfäärillä. Tähän lisätään 2,5 g 10-prosent-tista palladium-hiili-katalyyttiä ja seosta hydrataan 3 atmosfäärin paineessa 20 minuuttia. Seos suodatetaan suoda-20 tinapuaineen läpi, joka pestään etyyliasetaatilla. Suodok-seen ja pesunesteisiin lisätään 2,98 g natrium-2-etyyli-heksanoaattia ia saatua seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Muodostuneeseen paksuun seokseen lisätään vielä 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml etyylieetteriä ja tämä seos suoda-25 tetaan, pesemällä etyylieetterillä. Yön kuivaamisen jälkeen saadaan 5,8 g (75 %) kiteistä natriumsuolaa.
D. Liuokseen, jossa on yksi gramma edellä mainittua natriumsuolaa 50 ml:ssa vettä, lisätään 5 ml 1-norm.suola-hapDoa ja saatu seos uutetaan 75 ml :11a etvvliasetaattia.
30 Etyvliasetaattiseos konsentroidaan vakuumissa lietteeksi ja lisätään juuri sakan liuottamiseen riittävä määrä etyyliasetaattia. Tätä liuosta sekoitetaan lisättäessä hitaasti huoneen lämpötilassa heksaania samentumispisteeseen asti. Sitten tätä seosta lämmitetään vesihauteella liuoksen 35 muodostamiseksi, ja lisätään muutama pisara heksaania, seos
II
37 80039 jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja pannaan jääkaappiin. Muodostuneet kiteet kootaan talteen suodattamalla ja kuivataan typen suojaamana, jolloin saadaan 900 ma (95 %) otsikon happoa, sp. 167-169°C (hajoten).
5 1H-NMR (DMSO) ppm (delta): 1,4 (s,3H), 1,5 (s,3H), 3,4 (d,2H), 4,6 (s,lH), 5,1-5,3 (m,2H), 6,1 (q,2H), 8,1 (s,4H). Infrapunaspektri (KBr) cm 1700, 1750, 1780, 1810.
Esimerkki 8
Natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-iso-10 ftalaatti (välituote) A. Bentsyylikloorimetyyli-isoftalaatti 17,0 g (0,058 moolia) kaliumbentsyyli-isoftalaattia muutetaan 45 ml:ssa vettä ja 500 ml:ssa kloroformia esimerkin 7 osan A menetelmällä tetrabutyyliammoniumsuolakseen 15 ja tämän annetaan reagoida bromikloorimetaaniylimäärän kanssa. Saatu raakatuote, 15 g, liuotetaan etyyliasetaattiin, tämä lisätään 45 grammaan silikageeliä, seos liete-tään ja liuotin haihdutetaan pois. Silikageeli-jäännös pantiin kuivana 8 tuuman silikageelikolonniin ja eluoitiin 20 etyylieetteri/heksaani-seoksella 1:3.
Haihduttamalla liuotin pois tuotetta sisältävistä fraktioista saadaan haluttua diesteriä öljynä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 5,3 (s,2H), 5,9 (s,2H), 7,3 (s,5H), 8,0-8,3 (m,3H), 8,55 (t,lH).
25 B. Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli- isoftalaatti
Seosta, jossa on 12,22 g (0,04 moolia) bentsyylikloo-rimetyyli-isoftalaattia, 10,75 g (0,042 moolia) natrium-1,1-dioksopenisillanaattia, 4,31 g (0,0134 moolia) tetrabutyy-30 liammoniumbromidia ja 400 ml asetonia, lämmitetään kiehuttaen 30 tuntia. Asetoni haihdutettiin pois ja korvattiin etyyliasetaatilla. Liuos pestiin vedellä (3x), suolaliuoksella (lx) ja kuivattiin (Na2S04). Haihduttamalla liuotin pois ja kromatografioirnalla jäännös silikageelillä, etyyli-35 eetteri/heksaani-seoksella (65:35) eluoiden, saadaan 41 %:n saannoin tuotetta öljynä, joka kiteytyy paikoillaan ollessaan.
38 80039 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,3 (s,3H), 1,5 (s,3H), 3,4 d,2H), 4,5 (s,1H), 4,6 (t,lH), 5,3 (s,2H), 6,0 (q,2H), 7,4 (s,5H), 7,5-7,7 (m,lH), 8,1-8,4 (xn,2H), 8,7-8,8 (m,lH). Infrapunaspektri (KBr) cm 1720, 1750, 1805.
5 C. Seosta, jossa on 8,14 g (0,016 moolia) osassa B
saatua bentsyyliesteriä, 2,5 g 10-prosenttista Pd/C-kata-lyyttiä ja 50 ml etyyliasetaattia, hydrataan esimerkin 7 osan C menetelmällä. Seos suodatetaan katalyytin ooistami-seksi ja lisätään 2,70 g (0,016 moolia) natrium-2-etyylihek-10 sanoaattia. 20 minuutin sekoittamisen jälkeen paksu liete konsentroidaan kolmanteen osaan tilavuudestaan ja saostumi-sen täydellistämiseksi lisätään etyylieetteriä. Muodostuneet kiteet kootaan talteen suodattamalla ja kuivataan typen suojaamana, jolloin saadaan 6,33 g (90 %) otsikon nat-15 riumsuolaa. ^H-NMR (DMSO) ppm (delta): 1,3 (s,3H), 5,0-5,2 (m,1H), 6,05 (q,2H), 7,45 (t,lH), 7,8-8,3 (m,2H), 8,5 (bs, 1H). Infrapunaspektri (KBr) cm 1: 1575, 1620, 1740, 1810.
Esimerkki 9
Tetrabutyyliammonium-6-/D-(2-/l-metyyli-2-metoksi-20 karbonyylivinyyliaminq7-2-fenyyliasetamido)ypenisil- lanaatti (välituote) 300 ml:aan kloroformia lisätään 39,3 g 6-^D-(2-amino-2-fenyyliasetamido)_7penisillaanihappo-trihydraattia, lisätään 50 ml vettä ja seoksen pH säädetään arvoon 8,5 lisää-25 mällä 40-prosenttista tetrabutyyliammoniumhydroksidin vesiliuosta. Kerrokset erotetaan, vesikerros kyllästetään natriumsulfaatilla ja uutetaan tuoreella kloroformilla. Uutteet ja alkuperäinen alempi kerros yhdistetään ja liuotinta haihdutetaan kunnes kokonaistilavuus on noin 250 ml.
30 Tähän lisätään 150 ml metyyliasetoasetaattia ja 30 q vedetöntä maqnesiumsulfaattia. Seosta lämmitetään kiehuttaen kolme tuntia, seoksen annetaan laskehtia ja lämmin or-qaaninen kerros dekantoidaan pois. Kirkkaan kloroformi-liuoksen annetaan jäähtyä, jolloin saadaan otsikon yhdisteen 35 kiteitä 52 %:n saannoin, sp. 182-184°C (hajoten).
3, 80039 1H-NMR (CDCl3) ppm (delta): 0,8-2,0 (m,4H), 1,88 (s,3H), 3,1-3,6 (m,8H), 3,6 (s,3H), 4,17 (s,lH), 4,58 (s,lH), 5,05 (d,1H), 5,38-5,6 (m,2H), 6,78 (d,lH), 7,35 (s,5H), 9,4 (d,lH).
5 Esimerkki 10
Tetrabutyyliammonium-6-/D- (2-ZI-metyyli-2-metoksi-karbonyy li vinyy liaminq7-2-,^4-hydroksifenyy li7 aset- amido)_7penisillanaatti (välituote) 300 ml:aan dikloorimetaania lisättiin 41,9 g 6-(2-10 amino-2-/4-hydroksifenyyli/asetamido)penisillaanihappo-trihydraattia ja 50 ml vettä, ja sitten pH säädettiin arvoon 8,5 käyttämällä 40-prosenttista tetrabutyyliammonium-hydroksidin vesiliuosta. Saatiin kolme kerrosta. Ylin kerros poistettiin, kyllästettiin natriumsulfaatilla ja sit-15 ten se uutettiin dikloorimetaanilla. Uutteet yhdistettiin keskimmäisen kerroksen ja alimman kerroksen kanssa, ja saatu seos haihdutettiin vakuumissa öljyksi, joka kiteytyi trituroitaessa asetonin kanssa. Tästä saatiin 44,6 g tetrabutyyliammonium-6- (2-amino-2-7"4-hydroksifenyyli7-20 asetamido)penisillanaattia.
Edellä mainittu suola lisättiin 150 ml:aan metyyli-asetoasetaattia ja suspensiota lämmitettiin noin 65°C:ssa kunnes saatiin kirkas liuos (8 minuuttia). Seoksen annettiin jäähtyä, ja sen jälkeen kiinteä aine otettiin tal-25 teen suodattamalla. Kiinteä aine pestiin metyyliasetoase-taatilla, senjälkeen dietyylieetterillä, jolloin saatiin 49,25 g tetrabutyyliammonium-6-^-/l-metyyli^-metoksi-karbonyylivinyyliaminqZ^-Zl-hydroksifenyyliZasetamido) -penisillanaatti-kiteitä.
30 Esimerkki 11 A. Kloorimetyyli-6-/D- (2-</l-metyyli-2-metoksikarbo- nyylivinyyliaminq/-2-fenyyliasetamido)_7penisilla- naatti (välituote) 42,9 grammaan (0,062 moolia) tetrabutyyliammonium-6-35 /0-(2-/I-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyliaminq/-2-fenyy- 40 80039 liasetamido)^7penisillanaattia lisätään 500 ml kloorijodi-metaania ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seos konsentroidaan, kromatografioidaan 1 kg: 11a silikageeliä, eluoimalla etyyliasetaatti/heksaaniseok-5 sella (tilavuussuhde 80:20), ja kootaan 75 ml:n fraktioita. Fraktiot 5-13 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan keltaista öljyä. Tämä kromatografioitiin uudelleen eluoimalla seoksella, jossa oli samoja liuottimia tilavuussuhteessa 1:1, jolloin saatiin 30,6 g (80 %) 10 haluttua kloorimetyyliesteriä vaahtona.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,5 (s,3H), 1,57 (s,3H), 1,9 (s,3H) , 3,65 (s,3H), 4,4 (s,lH), 4,65 (s,lH), 5,12 (d,lH), 5,42-5,7 (m,2H), 5,75 (kaksois-d, 2H), 6,8 (d,lH), 7,4 (s, 5H), 9,35 (d,1H).
15 B. Jodimetyyli-6-/b-(2-/i-metyyli-2-metoksikarbonyyli- vinyyliaminq7-2-fenyyliasetamido)_7penisillanaatti Edellä mainittu kloorimetyyliesteri, 4,96 g (10 mmoo-lia) ja 7,5 g (50 mmoolia) natriumjodidia yhdistetään 50 ml:n kanssa asetonia ja sekoitetaan yön ajan. Seos haihdutetaan 20 kuiviin, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin (150 ml), pestään 3 x 50 ml :11a vettä, 1 x 50 ml :11a suolaliuosta, kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 6,0 g tuotetta vaaleankeltaisena vaahtona. Trituroimalla petrolieetterin kanssa saadaan vaaleankeltaista kiinteätä 25 ainetta 5,2 g (89 %) .
C. Lähtemällä edellä esitetyissä menetelmissä tetra-butyyliammonium-6-/D-(2-/l-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyy-liamino7-2-^4-hydroksifenyyli7asetamidq7penisillanaatista, mutta käyttämällä osassa A lisäliuottimena dimetyyliform-30 amidia, saadaan amoksisilliini-enamiinin jodimetyyliesteriä. Esimerkki 12 6-^D- (2-amino-2-fenyyliasetamido)_7penisillanoyylioksi- metyyli-trans-l,4-sykloheksaanidikarboksyylihappo-hydrokloridi (välituote) 35 A. Bentsyyli-6-/b-(2-/i-metyyli-2-metoksikarbonyyli- vinyyliamino7-2-fenyyliasetamido)J7penisillanoyylioksi-metyyli-trans-1,4-sykloheksaanidikarboksylaatti 41 80039
Liuosta, jossa on 2,22 g (3,28 mmoolia) tetrabu-tyyliamirtonium-6-ZB- (2-/l~metyyli-2-metoksikarbonyylivinyy-livinyyliamino7-2-fenyyliasetamido)_7penisillanaattia ja 1,00 g (3,23 nunoolia) bentsyylikloorimetyyli-trans-1,4-5 sykloheksaanidikarboksylaattia 100 ml:ssa asetonia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön ajan. Asetoni haihdutetaan pois ja korvataan etyyliasetaatilla. Liuos pestään vedellä, kuivataan (Na2SO^) ja liuotin haihdutetaan pois vakuumissa. Saatu raaka aines puhdistetaan kromatografioimalla silika-10 geelillä, eluoimalla etyyliasetaatti/heksaaniseoksella 40:60, jolloin saadaan 1,5 g tuotetta (53 %).
B. Edellä osassa A saatu bentsyyliesteri, 1,5 g (2,08 mmoolia), liuotetaan 25 ml:aan asetonia ja lisätään 20,1 ml 0,1-norm.suolahappoa. Seosta sekoitetaan kymmenen 15 minuuttia, lisätään vielä 2,0 ml 0,1-norm.suolahappoa ja liuotin haihdutetaan pois. Jäännökseen lisätään 75 ml vettä, saatu seos uutetaan kahdesti etyylieetterillä, jossa on pieni määrä etyyliasetaattia. Uutteisiin lisätään 0,75 g 10-prosenttista Pd/C-katalvyttiä ja seosta ravis-20 teilaan 50 psi:n (3,52 kg/cm ) vetypaineessa 30 minuuttia. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos kylmäkuiva-taan, jolloin saadaan 700 mg tuotetta.
Infrapunaspektri (KBr) cm 1680, 1700, 1750, 1800.
1H-NMR (DMSO) ppm (delta): 1,25 (s,3H), 1,45 (s,3H), 25 1,8-2,0 (m,4H), 2,05-2,4 (m,4H), 3,25-3,55 (m,2H), 4,35 (s,1H), 5,07 (bs, 1H), 5,35-5,45 (m,lH), 5,55 (q,lH), 5,65-5,85 (dd, 2H), 7,3-7,6 (m,5H), 8,9 (bs,lH), 9,45 (d,3H). Esimerkki 13 6-/D- (2-amino-2-/4-hydroksifenyyli7asetamido)_/peni-30 sillanoyylioksimetyyli-trans-1,4-sykloheksaanidi- karboksyylihappo-hydrokloridi (välituote) A. Bentsyyli-6-/p-(2-/T-metyyli-2-metoksikarbonyyli-vinyyliamino7-2-/3-hydroksifenyyli^asetamidor/peni-sillanoyylioksimetyyli-trans-1,4-sykloheksaanidikarb-35 oksylaatti 42 80039
Liuosta, jossa on 0,5 g (1,61 mmoolia) bentsyyli-kloorimetyyli-trans-1,4-sykloheksaanidikarboksylaattia ja 1,14 g (1,61 mmoolia) tetrabutyyliammonium-6-j/D-(2-ij/l-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyliaminq7-2-74-hydroksi-5 fenyylx7asetamido)_7penisillanaattia 50 ml:ssa dimetyyli-formamidia, sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään kolme kertaa vedellä, sitten suolaliuoksella ja kuivataan (Na2SO^). Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa. Jäännök-10 seen lisätään tuoretta etyyliasetaattia, seos pestään jälleen vedellä, suolaliuoksella ja kuivataan ja haihdutetaan kuiviin jäijellä olevan dimetyyliformamidin poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan kromatografioimalla sili-kageelillä, eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seoksella 15 7:3, jolloin saadaan 500 mg (42 %) puhdistettua diesteriä.
B. Liuokseen, jossa on 0,5 g (0,678 mmoolia) edellä osassa A saatua puhdistettua diesteriä 25 ml:ssa asetonia, lisätään 6,8 ml 0,1-norm. suolahappoa. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään vielä 1,0 ml 0,1-norm.
20 suolahappoa ja asetoni haihdutetaan pois vakuumissa. Jäännös jaetaan veteen ja etyylieetteriin liukeneviin osiin ja vesikerros pestään eetterillä. Vesifaasiin lisätään 0,35 g 10-prosenttista Pd/C-katalyyttiä, typpiat- mosfäärin suojaamana, ja saatua seosta hydrataan 50 psi:n 2 25 (3,52 kg/cm ) paineessa yön ajan. Seos suodatetaan kata lyytin poistamiseksi ja vesisuodos kylmäkuivataan, jdloin saadaan 200 mg (50 %) otsikon yhdistettä.
1H-NMR (DMSO-Dg) ppm (delta): 1,1-2,7 (m,16H), 3,4-4,0 (bs.lH), 4,3-4,5 (m,lH), 5,0-5,2 (m,lH), 5,4-6.0 (m,3H), 30 6,7-7,6 (dd,4H). Infrapunaspektri (KBr) cm 1700, 1770, 3000, 3500.
Esimerkki 14
Natrium-6-(2-fenoksiasetamido)penisillanoyylioksi-metyylidimetyylimalonaatti (välituote) 35 A. Bentsyyli-6-(2-fenoksiasetamido)penisillanoyyli- oksimetyylidimetyylimalonaatti 43 80039 50 ml:aan dimetyyliformamidia lisätään 3,88 g (0,01 moolia) kalium-6-(2-fenoksiasetamido)penisilla-naattia, 2,7 g (0,01 moolia) bentsyylikloorimetyyli-dimetyylimalonaattia ja seosta sekoitetaan huoneenlämpö-5 tilassa kolme tuntia. Seos kaadetaan 150 ml:aan etyyliasetaattia, pestään 3 x 50 ml:lla vettä, 1 x 50 mlrlla suolaliuosta, kuivataan (Na2SO^) ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan pieneen määrään etvyliase-taattia ja siirretään silikageelikolonniin (200 g). Ko-10 lonni eluoidaan etyyliasetaatti/heksaani-seoksella 1:1. Tuotefraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 2,0 g tuotetta värittömänä öljynä. 1H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 1,42 (s,9H), 1,5 (s,3H), 4,4 (s,1H), 4,5 (s,2H), 5,13 (s,2H), 5,4-5,86 (m, 4H) , 6,8-7,5 15 (m,5H), 7,3 (s,5H).
B. Seosta, jossa on 2,0 g (3,4 mmoolia) edellä osassa A saatua tuotetta, 40 ml etyyliasetaattia ja 2,0 g 10-prosenttista palladium-hiilikatalyyttiä, sekoitetaan 2 vetyatmosfäärissä 50 psi:n (3,52 kg/cm' ) paineessa 4 5 mi-20 nuuttia. Lisätään vielä gramma katalyyttiä ja sekoittamista jatketaan 30 minuuttia. Seos suodatetaan, suodatin-kakku pestään etyyliasetaatilla. Suodosta ja pesunesteitä sekoitetaan lisättäessä 0,56 g (3,37 mmoolia) natrium-2-etyyliheksanoaattia. Sekoittamista jatketaan lisättäessä 25 yhtä suuri tilavuusmäärä etyylieetteriä. Saostunutta kiinteätä ainetta hienonnetaan sekoittamalla 30 minuuttia, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan typpiatmosfäärin suojaamana, jolloin saadaan 1,35 q (77 %) otsikon natrium-suolaa.
30 1H-NMR (D20) ppm (delta): 1,33 (s,9H), 1,4 (s,3H), 4,4-4,6 (s/leveän singletin huipulla/", 3H), 5,5 (bs.2H), 5,8 (dd,2H), 6,63-7,33 (m,5H).
Esimerkki 15
Natrium-6-(2-fenoksiasetamido)penisillanoyylioksi-35 metyyliglutaraatti (välituote) 44 80 039 A. Bentsyyli-6-(2-fenoksiasetamido)penisillanoyyli-oksiinetyyliglutaraatti 50 ml:aan dimetyyliformamidia lisätään 3,88 g (0,01 moolia) kalium-6-(2-fenoksiasetamido)penisilla-5 naattia, 2,7 g (0,01 moolia) bentsyylikloorimetyyligluta-raattia ja seosta sekoitetaan kolme tuntia, minkä jälkeen lisätään 3,0 g (0,02 moolia) natriumjodidia ja sekoittamista jatketaan yön ajan. Reaktioseos sammutetaan lisäämällä 150 ml etyyliasetaattia, pestään vedellä (3 x 50 ml), suo-10 laliuoksella (1 x 50 ml) ja kuivataan (Na2SC>4) . Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa, saadaan 6,0 g öljyä, joka puhdistetaan kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä (300 g) eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-liuottimella 1:1. Haihduttamalla tuotefraktiot kuiviin saadaan 5,0 g 15 (85 %) väritöntä öljyä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,45 (s,3H), 1,55 (s,3H), 1,73-2,16 (m,2H), 2,16-2,6 (m,4H), 4,4 (s,lH), 4,5 (s,2H), 5,05 (s,2H) , 5,4-5,83 (m,2H), 5,73 (s,2H), 6,66-7,4 (m,5H), 7,28 (s,5H) .
20 B. Seosta, jossa on osassa A saatua tuotetta 5,0 g (0,0085 moolia), 50 ml etyyliasetaattia ja 5 g 10-prosent-tista Pd/C-katalyyttiä, hydrataan 3 ilmakehän paineessa tunnin ajan. Lisätään vielä 2,5 g katalyyttiä ja hydrausta jatketaan kaksi tuntia. Seos suodatetaan piimään läpi, pes-25 tään etyyliasetaatilla. Yhdistetyt suodos ja pesunesteen, 200 ml, kaadetaan puhtaaseen pulloon ja lisätään 6,13 ml natrium-2-etyyliheksanoaattia etyyliasetaatissa (0,23 g/ml). 30 minuutin sekoittamisen jälkeen seos laimennetaan yhtä suurella tilavuusmäärällä etyylieetteriä ja suodatetaan, 30 jolloin saadaan 2,25 g (51 %) natriumsuolaa.
1H-NMR (D20) ppm (delta): 1,4 (s,3H), 1,43 (s,3H), 1,4-2,5 (m,6H), 4,4-4,8 (HOD), 5,46 (bs,2H), 5,73 (bs,2H), 6,64- 7,4 (m,5H).
Esimerkki 16 35 Natrium-6-(2,6-dimetoksibentsamido)penisillanoyyli- oksimetyylidimetyylimalonaatti (välituote) 45 80 039
Seosta, jossa on 4,02 g (0,01 moolia) natrium-6-(2,6-dimetoksibentsamido)penisillanaattiat 3,3 g (0,01 moolia) bentsyylikloorimetyylidimetyylimalonaattia ja 30 ml dimetyyliformamidia, sekoitetaan 25°C:ssa 60 tun-5 tia, minkä jälkeen tuote eristetään ja puhdistetaan edellä esitetyn esimerkin menetelmällä, jolloin saadaan bentsyyli-6-(2,6-dimetoksibentsamido)penisillanoyylioksi-metyyli-dimetyylimalonaattia 65 %:n saannoin.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,46 (s,9H), 1,6 (s,3H), 3,78 10 (s,6H) , 4,38 (s,1H) , 5,16 (s,2H), 5,5-6,1 (m,4H), 6,53 (d,2H), 7,1-7,43 (m,lH), 7,3 (s,5H).
3,5 grammaan (5,7 mmoolia) tätä bentsyyliesteriä, joka on 50 ml:ssa etyyliasetaattia, lisätään 2,5 g 10-pro-senttista Pd/C-katalyyttiä ja seosta hydrataan 50 psi:n n 15 (3,52 kg/crrr) paineessa tunnin ajan. Katalyytin poistami seksi suoritetun suodattamisen jälkeen suodokseen lisätään ekvimoolimäärä natrium-2-etyyliheksanoaattia etyyliasetaatissa. Natriumsuola-tuote saostetaan etyylieetterillä ja kootaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 1,95 g 20 (65 %) otsikon yhdistettä.
1H-NMR (D20) ppm (delta): 1,33 (s,6H), 1,42 (s,3H), 1,6 (s,3H), 3,73 (s,6H), 4,4-4,8 (HOD-signaali), 5,5-5,8 (m,2H), 5,78 (dd,2H), 6,6 (d,2H), 7,13-7,46 (m,lH). Infrapunaspektri (KBr): 1787 cm 25 Esimerkki 17 (välituote)
Edellisen esimerkin menetelmä toistetaan käyttämällä natrium-6-(2,6-dimetoksibentsamido)penisillanaattia ja bentsyylikloorimetyyliglutaraattia 2,2-molaarisin määrin, jolloin saadaan bentsyyli-6-(2,6-dimetoksibentsamido)peni-30 sillanoyylioksimetyyliglutaraattia kvantitatiivisin saannoin öljynä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,48 (s,3H), 1,61 (s,3H), 1,7-2,2 (m,2H), 2,2-2,62 (m,4H), 3,8 (s,6H), 4,38 (s,lH), 5,08 (s,2H), 5,5-6.06 (m,4H), 6,5 (d,2H), 7,1-7,38 (m,lH), 35 7,3 (s ,5H) .
46 80039
Hydraamalla 1,4 g (2,2 mmoolia) edellä mainittua bentsyyliesteriä Pd/C-katalyytillä aikaisemmissa esimerkeissä käytetyn menetelmän mukaisesti ja muuttamalla natriumsuolaksi natrium-2-etyyliheksanoaatilla, saadaan 5 0,87 g (72,5 %) natrium-6-(2,6-dimetoksibentsamido)peni- sillanoyylioksimetyyliglutaraattia.
1H-NMR (D20) ppm (delta): 1,43 (s,3H), 1,58 (s,3H), 1,5- 2,5 (m,6H) , 3,75 (s,6H)., 4,4-4,7 (HOD-signaali) , 5,5-5,9 (m,4H), 6,6 (d,2H), 7,13-7,5 (m,lH). Infrapunaspektri (KBr): 10 1786 cm”1.
Esimerkki 18 1.1- dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/D-(2-^1- metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyliamino7-2-fenyyli- asetamido)7penisillanoyylioksimetyyli-trans-1,4-15 sykloheksaanidikarboksylaatti (välituote)
Seosta, jossa on 2,33 g (3,97 mmoolia) natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-trans-1,4-sykloheksaani-dikarboksylaattia, 1,72 g (3,97 mmoolia) jodimetyyli-6-/0-(2-Zi“metvvli-2-metoksikarbonvvlivinwliaminq7“2-fenvv-20 liasetamidoL/^enisillanaattia ia 40 ml dimetv^liformami- dia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa viisi minuuttia. Seos laimennetaan etyvliasetaatilla, pestään kolme kertaa pienillä vesierillä, kerran suolaliuoksella ia kuivataan (Na2S04). Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa ia kroma-25 toqrafroimalla iäännös silikaaeeli-kolonnissa eluoimalla etyvliasetaatti/heksaaniseoksella 7:3, saadaan 1,4 g (40 %) haluttua enamiinia.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,3-2,4 (m,16H), 3,3-3,7 (m,5H), 4,3-4,4 (s,2H), 4,5-4,7 (m,2H), 5,0-5,2 (d,lH), 5,3-5,4 (m, 30 2H), 5,5-5,9 (m,4H), 6,5-6,8 (d,lH), 7,3 (s,5H). Infrapuna- spektri (KBr) cm 1600, 1760,1800.
Esimerkki 19 (lopputuote) 1.1- dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/D-(2-amino- 2-fenyyliasetamido)_7penisillanoyylioksimetyyli-trans- 35 1,4-sykloheksaanidikarboksylaatti-hydroklorodi 47 80 039
Liuokseen, jossa on 1,4 g (1,61 mmoolia) 1,1-di-oksopenisillanoyylioksimetyyli-6-ZD-(2-/l-metyyli-2-met-oksikarbonyylivinyyliamino7-2-fenyyliasetamido)ypenisilla-noyylioksimetyyli-trans-1,4-sykloheksaani-dikarboksylaat-5 tia 150 ml:ssa asetonia, lisätään 20 ml 0,1-norm.suolahappoa ja liuosta sekoitetaan viisi minuuttia. Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, jäännös laimennetaan vedellä ja vesifaasi pestään kahdesti etyylieetteri/etyyliase-taatti-seoksella 1:1. Vesifaasi suodatetaan ja kylmäkuiva-10 taan, jolloin saadaan 634 mg (48 %) otsikon yhdistettä, sp. 155-170°C (hajoten).
^H-NMR (DMSO-Dg D20-vaihdon kera) ppm (delta): 1,25-1,5 (m, 16H), 1,85-1,95 (m,4H), 2,35-2,5 (m,2H), 3,3 (dd,lH), 3,7 (dd,1H), 4,4 (s,lH), 4,55 (s,lH), 5,1 (s,lH), 5,2 15 (q,1H), 5,45 (d,lH), 5,55-5,65 (q-lH), 5,7-5,95 (m,4H), 7,4- 7,6 (m,5H), 8,85 (bs,3H), 9,45 (d,lH). Infrapunaspektri (KBr) cm-1: 1690, 1760, 1800.
Esimerkki 20
Bentsyylikloorimetyylisebasaatti (välituote) 20 Seokseen, jossa on 48,67 g (0,155 moolia) monobentsyy- lisebasaattia, 26,04 g (0,310 moolia) natriumvetykarbonaat-tia, 200 ml vettä ja 52,55 g (0,155 moolia) tetrabutyyli-ammoniumvetysulfaattia, lisätään 100 ml kloroformia. Ravistelun jälkeen orgaaninen kerros erotetaan, vesifaasi 25 uutetaan jälleen kloroformilla ja yhdistetyt kloroformi-kerrokset kuivataan (Na2SO^). Haihduttamalla liuotin pois saadaan jäännöstä, joka liuotetaan 50 ml:aan bromikloori-metaania ja sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös sekoitetaan etyy-30 liasetaatin kanssa, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jälelle jäänyt raakatuote puhdistetaan kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä, jolloin saadaan 2 g puhdistettua monoesteriä öljynä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,1-1,9 (m,12H), 2,2-2,5 35 (m,4H), 5,0 (s,2H), 5,6 (s,2H), 7,3 (s,5H).
48 80039
Esimerkki 21 (välituote) 1.1- dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/D-(2-£L- metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyliaminq7-2-fenyyli- asetamido)_7-penisillanoyylioksime tyylisebasaatti 5 Liuokseen, jossa on 0,59 g (1,0 mmoolia) jodimetyyli- 6-/D-(2-Zl-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyliaminq7-2-fe-nyyliasetamido)_7penisillanaattia 10 ml:ssa dimetyyliform-amidia, lisätään 0,47 g (1,0 mmoolia) natrium-1,1-diokso-penisillanoyylioksimetyylisebasaattia ja seosta sekoite-10 taan kunnes liukeneminen on tapahtunut täydellisesti. Reak-sioseos kromatografioidaan nopeasti 23 cm:n silikageeli-kolonnipatjalla eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seok-sella 7:3, jolloin saadaan 200 mg (22 %) haluttua enamii-nia.
15 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,2-1,8 (m,24H), 1,9 (s,3H), 2,2-2,6 (m,4H), 3,4-3,8 (m,5H), 4,4 (s,2H), 4,6-4,7 (m,2H), 5,2 (d,1H) , 5,3 (s,1H) , 5,6-6,0 (m,4H), 6,9 (d,lH), 7,3 (s,5H).
Esimerkki 22 1.1- dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/D-(2-amino- 20 2-fenyyliasetamido)_7penisillanoyylioksircetyyliseba- saatti-hydrokloridi (lopputuote)
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 200 mg (0,22 mmoolia) 1,l-diokso-penisillanoyylioksimetyyli-6-^D-(2-^1-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyliamino^-2-fenyyliasetamido)^peni-25 sillanoyylioksimetyylisebasaattia 25 ml:ssa asetonia, lisätään 3,2 ml 0,1-norm. suolahappoa ja seosta sekoitetaan muutaman minuutin ajan, lisätään vielä 1,0 ml suolahappoa ja sekoittamista jatketaan vielä minuutin ajan. Asetoni haihdutetaan pois, jäännös laimennetaan vedellä, ja pestään 30 kahdesti etyylieetteri/etyyliasetaattiseoksella 1:1. Vesi-kerros suodatetaan ja kylmäkuivataan, jolloin saadaan 110 mg (59 %) tuotetta.
1H-NMR (DMSO-Dg + D20-vaihto) ppm (delta): 1,2-1,6 (m, 24H) , 2,4 (q,4H) ,3,3 (d,lH), 3,65-3,75 (dd,lH), 4,4 (s,lH), 35 4,55 (s,1H) , 5,05 (s,lH), 5,2 (q,lH), 5,45 (d,lH), 5,55- 49 80039 5,65 (m,1H), 5,7-5,9 (m,4H), 7,35-7,55 (m,5H), 8,65 (bs, 3H), 9,45 (d,1H).
Esimerkki 23 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/D-(2-amino-5 2-fenyyliasetamido)_7penisillanoyylioksimetyyliteref ta- laattihydrokloridi (lopputuote) A. 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/t)- (2-/T-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyliaminq7-2-fenyyli-asetamido) _7penisillanoyylioksimetyylitereftalaatti 10 Liuokseen, jossa on 0,59 g (1 mmooli) jodimetyyli-6- lt>- (2-^l-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyliamino7-2-fenyyli-asetamido)J7penisillanaattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 0,48 g (1,1 moolia) natrium-1,1-dioksopenisillano-yylioksimetyylitereftalaattia ja seosta sekoitetaan kunnes 15 on saatu muodostumaan liuos. Liuos laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään pienillä vesierillä (3x), kerran suolaliuoksella ja kuivataan (Na2SO^). Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, jäännös liuotetaan pieneen määrään etyyliasetaattia ja puhdistetaan kromatografioimalla silikagee-20 Iillä eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seoksella 6:4. Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,3 g (23 %) enamiini-suojattua yhdistettä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,1-1,5 (m,12H), 1,7 (s,3H), 3,3-3,6 (m,5H), 4,4 (s,2H), 4,4-4,6 (m,2H), 5,1 (d,lH), 25 5,4 (s,1H) , 5,8-6,1 (m,4H), 6,9 (d,lH), 7,2 (s,5H), 8,0 (s,4H).
B. Sekoitettuun liuokseen, jossa on 0,3 g (0,35 iranoo-lia) edellä mainittua enamiini-suojattua tuotetta 25 ml:ssa asetonia, lisätään 4,5 ml 0,1-norm.suolahappoa. Saatua seosta sekoitetaan muutaman minuutin ajan, liuotin haihdu- 30 tetaan pois ja jäännös jaetaan veteen ja etyylieetteriin liukeneviin osiin. Vesifaasi pestään sen jälkeen etyyli-eetteri/etyyliasetaatti-seoksella 1:1, suodatetaan ja suodos kylmäkuivataan, jolloin saadaan 222 mg (78 %) otsikon hydro-kloridisuolaa.
so 80039 1H-NMR (DMSO + D20) ppm (delta): 1,25-1,4 (d,6H), 1,4-1,5 (d,6H), 3,2-3,3 (d,lH), 3,65-3,75 (dd,lH), 4,45 (s,lH), 4.6 (s,1H),5,1 (s,1H), 5,2 (d,lH), 5,45-5,5 (d,lH), 5,55- 5,65 (m,lH), 6,0-6,4 (m,4H), 7,35-7,55 (m,5H), 8,15 (s, 5 4H), 8,85 (bs,3H), 9,45 (d,lH). Infrapunaspektri (KBr) cm-1: 1690, 1740, 1800.
Esimerkki 24 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/b-(2-amino-2-fenyyliasetamido) ^/penisillanoyylioksimetyyli-iso-10 ftalaatti-hydrokloridi (lopputuote) A. 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/D-(2-/1-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyliamino/-2-fenyyli-asetamido)^/penisillanoyylioksime tyyli-isof talaatti Liuokseen, jossa on 0,59 g (110 mmoolia) jodimetyy- 15 H-6-/D-(2-/l-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyliaminq/-2- fenyyliasetamidojy'penisillanaattia 10 ml:ssa dimetyyliform-amidia, lisätään 0,43 g (1,0 mmoolia) natrium-1,1-diokso-penisillanoyylioksimetyyli-isoftalaattia ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kunnes liukeneminen on tapahtunut 20 täydellisesti. Reaktioseosta käsitellään edelleen edellä esitetyn esimerkin (osa A) mukaisesti, jolloin saadaan 200 mg (23 %) kytkettyä enamiinia.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,3-1,6 (m, 12H), 1,85 (s,3H), 3.6 (s,3H), 3,4-3,55 (m,2H), 4,45 (s,2H), 4,6-4,7 (m,2H), 5,2 25 (d,1H), 5,4-5,7 (m,2H), 5,9-6,2 (m,4H), 6,9 (bd, 1H), 7,3 (s,5H), 7,5-7,7 (m,1H), 8,1-8,4 (m,2H), 8,7 (bs,lH), 9,4 (d,1H) .
B. Enamiini-suojarynmä poistetaan ja hydrokloridi-suola muodostetaan aikaisemman esimerkin osan B menetelmäl- 30 lä saannon ollessa 94 %.
1H-NMR (DMSO + D20) ppm (delta): 1,3 (d,6H), 1,5 (d,6H), 3.7 (dd,1H), 3,3 (d,lH), 4,5 (s,lH), 4,65 (s,lH), 5,1 (s, 1H), 5,2 (d,lH), 5,45 (d,lH), 5,55-5,65 (m,lH), 6,0-6,2 (m,4H), 7,35-7,55 (m,5H), 7,8 (t,lH), 8,25-8,35 (m,2H),8,48(t,lH) , 35 8,85 (bs, 3H), 9,45 (d,lH). Infrapunaspektri (KBr): 1750- 1800 cm (leveä) .
51 80039
Esimerkki 25 (lopputuote) 6-/1)- (2-amino-2-fenyyliasetamido)_7-penisillano-yylioksimetyyli-1,1-diokso-penisillanoyylioksi-metyylisukkinaatti-hydrokloridi 5 /Vili, R4 = H, Q1 = NH2, A = (CH2)27
Liuokseen, jossa oli 5,9 g (0,01 moolia) jodimetyy- li-6-/b-(2-/l-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyliamino7-2-fenyyliasetamido)_7penisillanaattia 30 ml:ssa dimetyyli-formamidia, lisättiin sekoittaen 5,5 g (0,014 mmoolia) nat-10 rium-1,1-diokso-penisillanoyylioksimetyylisukkinaattia.
20 minuutin kuluttua lisättiin 150 ml etyyliasetaattia ja seos pestiin vedellä (3 x 50 ml), suolaliuoksella (50 ml), vedellä (2 x 50 ml), suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 6,3 g 15 keltaista vaahtoa. Tuote liuotettiin 60 ml:aan asetonia ja hydrolysoitiin sekoittamalla 15 minuuttia 80 ml:n kanssa 0,1-norm. suolahappoa. Asetoni poistettiin vakuumissa ja vesipitoinen jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml), etyyliasetaatti/etyylieetteri-seoksella (1:1, 75 ml) ja : 20 uudelleen etyyliasetaatilla (50 ml). Vesifaasi suodatet tiin, jolloin saatiin kirkasta liuosta, josta saatiin kyl-mäkuivaamalla 2,95 g kiinteätä seosta. Kromatografioitaess Sephadex LH-2Q:llä (vesi) saatiin 0,26 g (3 %) puhdasta hydrokloridisuolaa.
25 1H-NMR (perdeutero-dimetyylisulfoksidi) ppm (delta): 1,4 (s,6H), 1,52 (s,6H), 2,7 (s,4H), 3,1-3,95 (m,2H), 4,4 (s, 1H) , 4,52 (s,1H) , 5,0-5,28 (m,2H), 5,3-5,68 (m,2H), 5,68- 6,0 (m,4H), 7,43 (leveä s,5H). Infrapunaspektri (nujoli) sm*1: 1810-1730 (leveä).
30 a. 6-/t)-(2-amino-2-fenyyliasetamido)_7penisillanoyyli- oksimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-glutaraatti-hydrokloridi /VIII, R4 = H, Q1 = NH2, A = (CH2)37 Samalla tavalla 2,94 g (5 mmoolia) samaa metyyliaseto-35 asetaatti-enamiini-suojatun ampisilliinin jodimetyylieste-riä ja 3,0 g (7,5 mmoolia) natrium-1,1-dioksopenisillano- 52 80039 yylioksimetyyliglutaraattia sekoitettiin 20 ml:ssa di-metyyliformaiiiidia viisi minuuttia ja sammutettiin 150 ml: 11a etyyliasetaattia. Seos pestiin vedellä (3 x 50 ml), suolaliuoksella (50 ml) , kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutet-5 tiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatogra-fioimalla silikageelillä (100 g) eluoimalla metyleeniklo-ridi/etyyliasetaattiseoksella (tilavuussuhde 60:40) ottamalla fraktioita joka 60 sekunti. Fraktiot 16-24 yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 1,8 g 10 vaahtoa. Tämä liuotettiin 30 ml:aan asetonia, lisättiin 21,5 ml 0,1-norm.suolahappoa ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Asetoni haihdutettiin pois vakuumissa, vesifaasi uutettiin etyylieetterillä (30 ml) ja etyyliasetaatti/etyylieetteri-seoksella 1:1. Vesikerros suodatettiin piimaa-kerroksen läpi 15 ja suodos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 1,45 g (37 %) haluttua hydrokloridisuolaa.
^H-NMR (perdeutero-dimetyylisulfoksidi) ppm (delta): 1,4 (s,6H), 1,52 (s,6H), 1,5-2,0 (m,2H), 2,2-2,5 (m,4H), 3,06- 3,9 (m,2H), 4,38 (s,lH), 4,5 (s,lH), 5,03-5,26 (m,2H), 5,33-20 5,63 (m,2H), 5,63-5,93 (m,4H), 7,43 (leveä, s, 5H).
Infrapunaspektri (nujoli) cm 1815-1730.
Edellä esitetyllä menetelmällä saadaan myös seuraavia yhdisteitä: b. 6-/D-(2-amino-2-fenyyliasetamido)/penisillanoyyli-25 oksimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli- adipaatti-hydrokloridi ^VIII, R4= H, Q1 = NH2, A = (CH2)47 - (saanto 50 %) (Puhdistettaessa kromatografioimalla Sephadex LH 20:llä (Pharmacia Fine Chemicals Co.) saadaan ainetta, joka on suur-30 paine-nestekromatograafisen määrityksen perusteella 95-pro-senttisesti puhdasta) ^H-NMR (perdeutero-dimetyylisulfoksidi) ppm (delta): 1,4 (s, 6H), 1,5 (s,6H), (molemmat nämä singletit ovat 4H-atomin mul-tipletin huipulla), 2,2-2,6 (m,4H), 3,06-3,93 (m,2H), 4,4 35 (s,1H) , 4,53 (s,lH), 5,06-5,26 (m,2H), 5,36-5,96 (m,6H), 53 80039 7.46 (leveä s, 5H) . Infrapunaspektri (nujoli) cm 1815-1725.
c. 6-/5-(2 -amino-2-fenyy1iasetamido)_/penisi1lano-yylioksimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksi- 5 metyyli-dimetyylimalonaatti-hydrokloridi /VIII, R4 = H, Q1 = NH2, Λ = (CH3)2C7 -(saanto 76 %) - 250 MHz ^H-NMR (perdeutero-dimetyylisulfoksidi) ppm (delta): 1,341 (s,6H), 1,366 (s,6H), 1,48 (s,6H), 3,0-3,9 (m,2H), 4,41 10 (s,1H) , 4,53 (s,1H) , 5,116 (leveä s,lH), 5,2 (leveä s, 1H) , 5.46 (d,lH), 5,55-5,65 (m,1H),5,7-6,0 (m,4H), 7,33-7,64 (m,5H), 8,88 (leveä s, 4H), 9,45 (d,lH). Infrapunaspektri (nujoli) cm 1815-1770.
d. 6-/D- (2-amino-2-fenyyliasetamido)_7penisillanoyyli- 15 oksimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli ma lonaatti-hydrokloridi /VIII, R4 = H, Q1 = NH2, A = CH27 - (saanto 80 %) ^H-NMR (dimetyylisulfoksidi) ppm (delta): 1,33 (s,6H), 1,46 (s,6H), 3,0-3,9 (m,2H), 3,73 (s,2H), 4,36 (s,lH), 4,46 (s,lH), 20 5,0-5,26 (m,2H), 5,3-5,96 (m,6H), 7,4 (leveä, s, 5H).
Esimerkki 26 (lopputuote) 6-/D- (2-amino-2-fenyyliasetamido)7penisillanoyyli-oksimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyliglutaraatti-hydrokloridi /VIII, R4 = H, Q1 = NH2, A = (CH2)37 25 A. 6-/D-(2-atsido-2-fenyyliasetamido)_7penisillanoyyli- oksimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyliglutaraatti
Seokseen, jossa oli 1,18 g ((0,0023 moolia) jodimetyylιό-/!)- (2-atsido-2-fenyyliasetamido)_/penisillanaattia ja 1,2 g (0,003 moolia) natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-30 glutaraattia, lisättiin 15 ml dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin kunnes muodostui liuos. Tunnin kuluttua lisättiin vielä 1,0 g natriumsuolaa ja liuosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja pestiin suolaliuoksella (2 x 30 ml), vedellä (2 x 30 ml), 35 suolaliuoksella (1 x 30 ml), kuivattiin (Na2SO^) ja konsen- 54 80039 troitiin vakuumissa vaahdoksi. Kromatografioimalla sili-kageelillä (100 g), eluoimalla etyyliasetaattiheksaani-seoksella 7:3, saatiin 0,72 g (43 %) puhdistettua atsido-yhdistettä.
5 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,41 (s,3H), 1,5 (s,3H), 1,6 (s,3H) , 1,63 (s,3H) , 1,77-2,23 (m,2H), 2,26-2,66 (m,4H), 3,42 (d,2H), 4,38 (s,lH), 4,43 (s,lH), 4,58 (t,lH), 5,06 (s,1H), 5,5-5,9 (m,6H), 7,1 (d,lH), 7,33 (s,5H).
B. Edellä saatu atsidi-tuote liuotettiin 14 ml:aan 10 dikloorimetaania ja 15 ml:aan isopropanolia ja tähän lisättiin 0,5 g 10-prosenttista palladium-hiiltä. Seosta hydrat- 2 tiin 50 psi:n (3,52 kg/cm ) vetypaineessa 45 minuuttia.
Kun oli lisätty toiset 0,25 g katalyyttiä, hydrausta jatkettiin toiset 30 minuuttia. Katalyytti poistettiin suodatta-15 maila, pestiin dikloorimetaani/isopropanoli-seoksella ja suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin noin 3 ml suspensiota. Lisäämällä 30 ml dietyylieetteriä muodostui sakkaa, josta 5 minuutin sekoittamisen ja suodattamisen jälkeen saatiin 0,24 g (35 %) vapaata emästä. 0,25 gram-20 man erä emästä liuotettiin 2,8 ml:aan 0,1-norm. suolahappoa ja kylmäkuivattiin piimään läpi suodattamisen jälkeen, jolloin saatiin 0,14 g hydrokloridisuolaa.
'"H-NMR-arvojen (perdeutero-dimetyylisulfoksidi) ppm (delta) saamiseksi käytettiin näytettä vapaasta emäksestä: 25 1,38 (s,3H), 1,43 (s,3H), 1,5 (s,3H), 1,6 (s,3H), 1,65- 2,0 (m,2H), 2,25-2,6 (m,4H osittain DMS0:n estämä), 3,1- 3,9 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,5 (leveä s, 2H), 5,03-5,2 (m,lH), 5,36-5,6 (m,2H), 5,6-5,9 (m,4H), 7,26 (leveä s, 5H). Esimerkki 27 30 6-^D- (2-amino-2-fenyyliasetamido)_7penisillanoyylioksi- metyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyliadipaatti-hydrokloridi (lopputuote) A. Käyttämällä esimerkin 5 osan A menetelmässä natrium- 1, 1-dioksopenisillanoyylioksimetyyliglutaraatin 35 asemesta natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli- 55 80039 adipaattia, saadaan 6-^D-(2-atsido-2-fenyyliasetamido)y-penisillanoyylioksimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyyli-metyyliadipaattia 37,7 %:n saannoin.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,45 (s,3H), 1,55 (s,3H), 1,63 5 (s,3H), 1,68 (s,3H), (edeltävät singletit m, 4H:n huipulla), 2,2-2,6 (m,4H), 3,48 (d,2H), 4,43 (s,lH), 4,48 (s,lH), 4,65 (t,1H), 5,12 (s,lH), 5,5-5,95 (m,6H), 7,15 (d,lH), 7,38 (s,5H).
B. Otsikon yhdisteen vapaata emästä saatiin hydraamalla 10 atsido-yhdistettä, jota oli saatu osassa A esimerkin 5 osan B menetelmällä. Se muutettiin niin ikään esimerkissä 5B selostetulla tavalla hydrokloridisuolaksi, joka oli identtinen esimerkissä 4 osassa b saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 28 15 Kloorimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli- glutaraatti (välituote)
Liuosta, jossa oli 3,9 g (0,0084 moolia) bentsyyli-1,1- dioksopenisillanoyylioksimetyyliglutaraattia 50 ml:ssa tet- rahydrofuraania (THF), hydrattiin käyttämällä 3,0 g 10-pro- 2 20 senttistä palladium-hiiltä 50 psi:n (3,52 kg/cm ) vety- paineessa Paar'in hydrauslaitteessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodatinkakku pestiin THF:11a ja suodok-set konsentroitiin vakuumissa 3,5 grammaksi viskoosia öljyä. Öljy liuotettiin 25 ml:aan kloroformia, pinnalle 25 kaadettiin 10 ml vettä, seosta sekoitettiin ja pH säädettiin arvoon 8,0 lisäämällä 40-prosenttista tetrabutyyli-ammoniumhydroksidia. Kloroformikerros erotettiin ja vesi-kerros uutettiin kloroformilla (2 x 30 ml). Yhdistetyt kloroformikerrokset kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin 30 kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 5,8 g öljyä, joka liuotettiin 35 ml:aan jodikloorimetaania ja sekoitettiin 15 tuntia. Konsentroimalla vakuumissa ja kromatografioimalla silikageelillä (etyyliasetaatti/heksaani) saatiin 0,20 g (6 %) otsikon yhdistettä.
35 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,44 (s,3H), 1,63 (s,3H), 1,82- 2,2 (m,2H), 2,26-2,7 (m, 4H), 3,48 (d, 2H), 4,43 (s.lH), 56 80039 4,63 (t,lH), 5,72 (s,2H), 5,83 (AB-kvartetti, 2H).
Esimerkki 29 6-/D- (2-amino-2-fenyyliasetamido)_7-penisillanoyyli-oksimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyliglu-5 taraatti-hydrokloridi (lopputuote) ^VlII, R4 = H, Q1 = NH2, A = (CH2)37 Liuokseen, jossa oli 0,2 g (0,0005 moolia) kloori-metyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyliglutaraattia 2 ml:ssa asetonia, lisättiin sekoittaen 0,323 g (0,0005 1Q moolia) tetrabutyyliammonium-6-^D-(2-/l-metyyli-2-metoksi- karbonyylivinyyliaminq7-2-fenyyliasetamidoV^penisillanaattia. Kun seosta oli sekoitettu 20 tuntia huoneen lämpötilassa, liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös kromatografioi-tiin silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-15 seoksella 7:3, jolloin saatiin 0,18 g öljyä. Liuokseen, jossa tuote-öljy oli 15 mlrssa asetonia, lisättiin 2 ml 0,1-norm.suolahappoa, minkä jälkeen lisättiin vielä 5 ml vettä ja seosta sekoitettiin (pH 1,2) 30 minuuttia. Asetoni poistettiin vakuumissa ja vesipitoinen jäännös pestiin etyyli-20 eetterillä (2 x 30 ml), suodatettiin, ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 0,12 g (75 % enamiinista laskien) hydro-kloridisuolaa.
Esimerkki 30
Jodimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-25 dimetyylimalonaatti (välituote) A. Kloorimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyylimalonaatti
Liuokseen, jossa oli 10 g (0,025 moolia) natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyylimalonaattia 25 ml: 30 ssa vettä, lisättiin 150 ml kloroformia ja sen jälkeen 8,5 g (0,025 moolia) tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia. Vesi-kerroksen pH säädettiin sekoittaen arvoon 7,5 lisäämällä natriumvetykarbonaattia. Kloroformikerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin kloroformilla (1 x 100 ml). Yhdistetyt 35 kloroformikerrokset kuivattiin (Na^O^) ja haihdutettiin 80039 57 kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 19,5 g viskoosista öljyä, joka sisälsi vielä kloroformia. Öljy liuotettiin 95 ml:aan kloorijodimetaania ja sekoitettiin yön ajan. Konsentroimalla vakuumissa ja kromatografioimalla 300 5 grammalla silikageeliä, eluoimalla etyyliasetaatti/hek-saani-seoksella 1:1 (tilavuussuhde), saatiin 7,4 g (70 %) kloorimetyyliesteriä Öljynä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,43 (s,3H), 1,5 (s,6H), 1,6 (s,3H) , 3,45 (d,2H) , 4,38 (s,lH), 4,6 (t,lH), 5,68 (s,2H), 10 5,8 (AB-kvartetti, 2H).
3. Liuokseen, jossa oli 7,4 g (0,0156 moolia) kloori-metyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyyli-malonaattia 50 mlrssa asetonia, lisättiin 11,75 g (0,078 moolia) natriumjodidia ja liuosta sekoitettiin 20 tuntia.
15 Konsentroimalla vakuumissa saatiin öljymäistä kiinteätä ainetta, joka jaettiin 50 ml:aan vettä ja 100 mlraan etyyliasetaattia liukeneviin osiin. Vesikerros erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä (50 ml), suolaliuoksella. (50 ml) , kuivattiin (Na^O^) ja haihdutettiin vakuumissa 20 keltaiseksi öljyksi. Kromatografioimalla 150 grammalla silikageeliä, eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seoksella 1:1 (tilavuussuhde) saatiin 8,3 g (100 %) jodimetyyliesteriä kirkkaana viskoosisena öljynä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,48 (s,3H), 1,52 (s,6H), 25 1,65 (s,3H) , 3,46 (d,2H), 4,45 (s,lH), 4,65 (t,lH), 5,83 (AB-kvartetti, 2H), 5,93 (s,2H). Infrapunaspektri (pelkkänä) cm-1: 1810-1735.
C. Toistamalla edellä esitetyt menetelmät, mutta lähtemällä jostakin toisesta esimerkissä 4 saaduista jälellä 30 olevista natrium- tai kaliumsuoloista, saadaan seuraavia yhdisteitä co2ch2x °n/° / ch3>^\- \ CH/ 1 35 \ -N-k -33 ^C02CH20-C x> o se 80039 jossa A on esimerkissä 4 määritelty ja X on Cl tai J. Esimerkki 31 (lopputuote) 6-/Ό- (2-amino-2-^p-hydroksifenyyli7-asetamido)_7peni-sillanoyylioksimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-5 dimetyylimalonaatti-hydrokloridi /VIII, R4 = OH, Q1 = NH2, A = (ch3)2c7 A. 6-/D-(2-/l-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyli-amino7~2-/p-hydroksifenyyli7asetamido)_7penisillanoyylioksi-metyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyylimalo- 10 naatti
Seokseen, jossa oli 1,83 g (0,0026 moolia) tetrabutyy-1iammonium-6-/p-(2-/l-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyli- amino7-2-Tp-hydroksifenyyli7-asetamido.L7penisillanaattia ja 1,35 g (0,0026 moolia) jodimetyyli-1,1-dioksopenisilla-15 noyylioksimetyyli-dimetyylimalonaattia, lisättiin 10 ml di-metyyliformamidia. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen liuos laimennettiin 100 mlrlla etyyliasetaattia, pestiin suolaliuoksella (25 ml), vedellä (3 x 25 ml), suolaliuoksella (25 ml), kuivattiin (Na2S0^) ja konsentroitiin vaahdoksi.
20 Vaahto liuotettiin etyyliasetaattiin ja kromatografioitiin 100 grammalla silikageeliä, eluoimalla etyyliasetaattihek-saani-seoksella 1:1 (tilavuussuhde), jolloin saatiin 1,2 g (54 %) enamiini-suojattua adduktia.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,4-1,66 (m,18H), 1,96 (s,3H), 25 3,45 (d,2H), 3,66 (s,3H), 4,46 (s,lH), 4,5 (s,lH), 4,56-4,73 (m,2H), 5,02 (d,1H), 5,43-5,96 (m,6H), 6,7 (d,2H), 7,13 (d,2H). Infrapunaspektri (nujoli) cm 1810-1725 (leveä).
B. Edellä mainitun enamiini-tuotteen (1,2 g) joukkoon, joka oli liuotettuna 30 ml:aan asetonia, lisättiin 30 14 ml 0,1-norm.suolahappoa, 20 minuutin kuluttua asetoni poistettiin vakuumissa ja vesipitoinen jäännös uutettiin etyylieetterillä (2 x 50 ml) ja etyyliasetaatilla (30 ml). Kylmäkuivaamalla vesifaasi saatiin 0,8 g (72 %) otsikon hydrokloridisuolaa.
35 ^H-NMR (perdeutero-dimetyylisulfoksidi) ppm (delta): 1,42
II
59 80039 (leveä, s, 12H) , 1,53 (s,6H), 3,05-3,9 (in,2H), 4,36 (s,lH), 4,48 (s,1H), 4,83-5,26 (m,2H), 5,26-6,0 (m,6H), 6,73 (d-2H), 7,23 (d,2H).Infrapunaspektri (nujoli) cm 1815-1725 (leveä).
5 Esimerkki 32 (.lopputuote) 6-/D- (2-amino-2-/p-asetoksifenyyli7-asetamido)_7peni-sillanoyylioksimetyyli-1,1-dioksipenisillanoyylioksimetyyli-dimetyylimalonaatti /Vili, R4 = CH3COO, Q1 = NH2, A = (CH3)2c7 A. 6-/D-(2-/I-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyliami-10 no/-2-/p-asetoksifenyyli7asetamido)_7penisillanoyylioksi- metyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyylimalo-naatti 6~/p~ (2-£L-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyliamino7-2-/p-hydroksifenyyli7asetamido)_7penisillanoyylioksimetyyli-15 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyylimalonaattia, jota oli valmistettu esimerkin 33 osan A menetelmällä (2,55 g, 0,003 moolia) ja 0,366 g (0,003 moolia) 4-dimetyyliamino-pyridiiniä liuotettiin 30 ml:aan dikloorimetaania ja lisättiin 0,28 ml (0,003 moolia) etikkahappoanhydridiä. Liuosta 20 sekoitettiin 25 minuuttia, laimennettiin 100 ml:ksi, pestiin vedellä (30 ml), suolaliuoksella (30 ml), kuivattiin (Na2SO^) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 2,1 g (78 %) keltaista vaahtoa.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,46 (s,3H),l,52 (s,9H), 1,56 25 (s,3H), 1,64 (s,3H), 1,92 (s,3H), 2,33 (s,3H), 3,48 (d,2H) 3,66 (s,3H) , 4,46 (s,lH), 4,5 (s,lH), 4,6-4,76 (m, 2H) , 5,13 (d,1H), 5,4-6,0 (m,6H), 7,1 (d,2H), 7,43 (d,2H). Infrapunaspektri (nujoli) cm 1810-1725.
B. Edellä osassa A saatu tuote, 2,1 g, liuotettiin 30 50 mlraan asetonia ja lisättiin 23 ml 0,1-norrn.suolahappoa.
20 minuutin sekoittamisen jälkeen asetoni poistettiin vakuu-missa ja vesikerros pestiin etyylieetterillä (2 x 30 ml), suodatettiin piimaa-kerroksen läpi ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 1,77 g (71 %) otsikon hydrokloridisuolaa.
35 80039 60 ^H-NMR (perdeutero-dimetyylisulfoksidi) ppm (delta): 1,23- 1,64 (m,18H), 2,26 (s,3H), 3,0-3,9 (m,2H), 4,36 (s,lH), 4,46 (s,1H), 5,0-5,23 (m,2H), 5,23-5,96 (m,6H), 7,1 (d,2H), 7,5 (d,2H).
5 Esimerkki 33 (lopputuote) A. Toistamalla esimerkin 34 osan A menetelmä samaa 3-millimolaarista asteikkoa käyttäen, mutta käyttämällä etikkahappoanhydridin asemesta pivaloyylikloridia, saatiin raakatuotetta, joka puhdistettiin kromatografioimalla 100 10 grammalla silikageeliä, eluoimalla metyleenikloridietyyli-asetaatti-seoksella 60:40 (tilavuussuhde). Konsentroimalla tuotetta sisältävät fraktiot saatiin 2,3 g (82 %) väritöntä vaahtoa, joka on 6-/D-(2-/l-metyyli-2-metoksikarbonyyli-vinyyliamino7~2-/p-pivaloyylioksifenyyli7asetamido)7peni-15 sillanoyylioksimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyy-li-dimetyylimalonaattia.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,3-1,7 (m,27H), 1,93 (s,3H), 3,48 (d,2H), 3,68 (s,3H), 4,48 (s,lH), 4,51 (s,lH), 4,6-4,73 (m,2H), 5,13 (d,1H), 5,46-6,03 (m,6H), 7,1 (d,2H), 7,43 20 (d,2H). Infrapunaspektri (nujoli) cm 1820-1710.
B. 2,2 grammaan (2,35 mmoolia) osassa A saatua ena-miinia, liuotettuna 30 ml:aan asetonia, lisättiin 24 ml 0,1-norm.suolahappoa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa viisi minuuttia, asetoni haihdutettiin pois vakuu-25 missä ja vesipitoinen jäännös pestiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml) . Jäljellä oleva eetteri poistettiin vesikerrok-sesta haihduttamalla vakuumissa. Sitten vesiliuos selkeytettiin suodattamalla ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 1,61 g (80 %) 6-/T)- (2-amino-2-/p-pivaloyylioksifenvvli7-30 asetamido)_7penisillanoyylioksimetyyli-l, 1-dioksopenisilla- novylioksimetyyli-dimetyylimalonaatti-hydrokloridia.
-—— H-NMR (perdeutero-dimetyylisulfoksidi) ppm (delta): 1,16- 1,66 (m, 27H), 3,03-3,93 (m,2H), 4,43 (s,lH), 4,53 (s,lH), 5,02-5,26 (m,2H), 5,33-6,03 (m, 6H), 7,13 (d,2H), 7,63 35 (d,2H). Infrapunaspektri (nujoli) cm 1820-1725 (leveä).
Il «1 80°39 C. Käyttämällä osassa A asylointiaineena muurahais-happo-etikkahappoanhydridiä ja poistamalla suojaryhmä edellä esitetyllä menetelmällä, saadaan 6—/5-(2-amino-2- /p-formyylioksifenyyli/asetamido)ypenisillanoyylioksimetyy-5 li-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyylimalonaatti- hydrokloridia.
Esimerkki 34
Bentsyyli-6-(2-/1-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyli amino7-2-^ienyy li ase tamido) /penisil lanoyylioksimetyy-10 liglutaraatti (välituote) 1. Bentsyylikloorimetyyliglutaraatti
Seosta, jossa on 1,5 g (3,75 moolia) tetrabutyyliammo-niumbentsyyliglutaraattia ja 20 ml kloorijodimetaania, sekoitetaan huoneen lämpötilassa kolme tuntia ja konsentroidaan 15 vakuumissa viskoosiseksi öljyksi. Öljy liuotetaan 20 mlraan etyyliasetaattia ja 30 ml:aan heksaania ja suodatetaan tet-rabutyyliammoniumjodidin poistamiseksi. Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännös puhdistetaan kromatografioi-malla 75 grammalla silikageeliä, eluoimalla etyyliasetaatti/-20 heksaani-seoksella 70:30 (til.suhde). Fraktioita (15 ml) otettiin talteen joka 0,7:s minuutti. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot (fraktiot 8-11) yhdistetään ja liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, jolloin saadaan 0,55 g (62,5 %) haluttua tuotetta.
25 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,65-2,2 (m,2H), 2,26-2,64 (m,4H), 5,1 (s,2H) , 5,65 (s,2H), 7,3 (s,5H).
2. Seosta, jossa on 0,55 g (2 mmoolia) bentsyylikloorimetyy liglutaraattia, 1,37 g (2 mmoolia) tetrabutyyliammo-nium-6-^D-(2-/l-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyliamino/-2- 30 fenyyliasetamido^penisillanaattia ja 20 ml asetonia, sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Asetoni haihdutetaan pois ja jäännös puhdistetaan kromatografioimalla silika-geelillä, eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seoksella 60:40 (til.suhde), jolloin saadaan 1,2 g (88 %) tuotetta 35 öljynä.
62 80039 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,45 (s,3H), 1,53 (s,3H), 1,9 (s,3H), 1,8-2,2 (m,2H), 2,22-2,62 (m,4H), 3,64 (s,3H),4,4 (s,1H), 4,62 (s,1H), 5,05-5,22 (s,3H), 5,4-5,73 (m,2H), 5,78 (s,2H), 6,84 (d,lH), 7,3 (s,5H), 7,34 (s,5H), 9,3 (d,1H).
5 Esimerkki 35 6-/3-(2-amino-2-fenyy liase tamido)_/-peni si llanoyyli-oksimetvyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyylidime-tyylimalonaatti-p-tolueenisulfonaatti (lopputuote) A. 6-/D-(2-/l-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyli- 10 amino/-2 -fenyy liasetamido )_7penis illanoyy lioksime tyy li- 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyyli-malonaatti
Seokseen, jossa on 4,0 g (0,01 moolia) natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyylimalonaattia ja 15 6,0 grammaa (0,01 moolia) jodimetyyli-6-/D-(2-/l-metyyli- 2-me toksikarbonyylivinyy li amino/-2-fenyy liase tamido)_7peni-sillanaattia, lisätään 40 ml dimetyyliformamidia ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Seos kaadetaan 300 ml:aan etyyliasetaattia, pestään vedellä (4 x 100 20 ml), suolaliuoksella (1 x 100 ml), kuivataan (Na2SO^) ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 9,3 g vaahtoa. Vaahto puhdistetaan kromatografioimalla silikagee-lillä (300 g), eluoimalla etyyliasetaatti/heksaaniseoksella 60:40 ottamalla 25 ml:n fraktioita. Fraktiot 39-65 yhdiste-25 tään ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 4,3 g (51 %) kullanruskeata vaahtoa.
^H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,43 (s,3H), 1,46 (s,9H) 1,53 (s,3H) , 1,6 (s,3H) , 1,9 (s,3H), 3,42 (d,2H), 3,63 ; (s, 3H) , 4,4 (s, 1H) , 4,42 (s,lH), 4,53-4,57 (m,2H), 5,06 30 (d, 1H) , 5,35-5,93 (m,6H), 6,73 (d,lH), 7,33 (s,5H), 9,4 (d,1H) .
B. 30 ml:aan etyyliasetaattia lisätään 0,836 g (1 mmoo-li) edellä osassa A saatua enamiinia, ja seosta sekoitetaan liuoksen saamiseksi. Lisätään liuos, jossa on 0,19 g (1 mmoo- 35 li) £-tolueenisulfonihappohydraattia 5 ml:ssa etyyliasetaat-
II
63 80039 tia ja seosta sekoitetaan 15 minuuttia, ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan kovaa hartsia. Hartsia trituroidaan 150 ml:n kanssa etyylieetteriä, sekoitetaan yön ajan, suodatetaan, pestään etyylieetterillä ja kuiva-5 taan ilmassa, jolloin saadaan 0,84 g (92 %) tosylaatti-suolaa.
1H-NMR (DMSO.Dg) ppm (delta): 1,4 (s,12H), 1,5 (s,6H), 2,3 (s,3H), 3,1-3,9 (m,2H), 4,36 (s,lH), 4,5 (s,lH), 5,0-5,26 (m,2H), 5,33-6,0 (m,6H), 7,06 (d,2H), 7,3-7,63 10 (m,7H) .
Esimerkki 36 6-j^.-bromipenisillanoyylioksimetyyli-6-/D- (2-amino-2-fenyyli)asetamidg7-penisillanoyylioksimetyyliglu-taraatti (välituote) 15 A. Jodimetyyli-6-β-bromipenisillanaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 0,96 g (3 mmoolia) . . kalium-6-A-bromipenisillanaattia ja 180 g (18 mmoolia) ka- liumvetykarbonaattia 9 ml:ssa vettä ja 9 ml:ssa etyyliasetaattia, lisätään 0,10 g (0,3 mmoolia) tetrabutyyliammo-20 niumvetysulfaattia, senjälkeen 0,45 g (4,5 mmoolia) kloo-rimetyylikloorisulfonaattia ja seosta sekoitetaan 1,5 tuntia. Orgaaninen faasi erotetaan, vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan vakuumissa noin 5 ml: 25 ksi. Raakatuote puhdistetaan kromatografioimalla silikagee-lillä (petrolieetteri/etyyliasetaatti 9:1), jolloin saa-. daan kloorimetyyli-6- /3 -bromioenisillanaattia lähes vä- rittömänä öljynä.
Liuokseen, jossa on 0,82 g (2,5 mmoolia) tätä kloori-30 metvvliesteriä asetonissa (5 ml) lisätään 0.75 σ (5 mmoolia) natriumini dia ia seosta sekoitetaan 24 tuntia. Saostunut suola poistetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan ____: kuiviin vakuumissa, ja öljymäinen jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä, kuivataan (MgSO^), 35 konsentroidaan pienitilavuiseksi ja puhdistetaan samalla 64 80039 tavalla kuin kloorimetyyliesteri, jolloin saadaan haluttua jodimetyyliesteriä keltaisena öljynä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,55 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,34 ja 5,57 (2d, J=4Hz, 2H), 5,97 (ABq, 5 J=5Hz, 2H).
B. ö-y^-bromipenisillanoyylioksimetyyli-ö-^D-(2-^2-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyliamino7‘-2-fe-nyyliasetamido)7penisillanoyylioksimetyyligluta-raatti 10 Sekoitettuun liuokseen, jossa on tetrabutyyliammo- nium-6-/D-(2-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyliamino/-2-fenyyliasetamidoj^-penisillanoyylioksimetyyliglutaraattia (832 mg, 1 mmooli) 3 ml:ssa etyyliasetaattia ja 3 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään liuos, jossa on 430 mg ( mmoo-15 li) jodimetyyli-6-/3-bromipenisillanaattia 5 ml:ssa etyy liasetaattia. Muutaman minuutin sekoittamisen jälkeen saatu liete konsentroidaan dikloorimetaanin poistamiseksi, suodatetaan saostuneen suolan poistamiseksi ja suodos pestään vedellä (5 ml). Orgaaniseen faasiin lisätään tuoret-20 ta vettä (10 ml) ja pH säädetään arvoon 3 1-norm. suolahapolla. Vesifaasi erotetaan ja kylmäkuivataan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä hydrokloridisuolana.
Esimerkki 17 (välituote) A. 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyligrutaari-25 happo
Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-glutaraattia hydrogenolysoidaan esimerkin 4A menetelmällä. Kun etyyliasetaatti on haihdutettu pois suodoksesta, jäljelle jäänyt öljy liuotetaan isopropanoliin, seosta 30 sekoitetaan 22°C:ssa 60 minuuttia ja pidetään yön ajan 50°C:ssa. Muodostunut kiinteä aine liuotetaan isopropanoliin, suodatetaan ja pestään kylmällä isopropanolilla ja heksaanilla. Muodostuneet 1,1-dioksopenisillanoyyli-oksimetyyliglutaarihappokiteet kuivataan vakuumissa huo-35 neen lämpötilassa, jolloin tuotteen saanto on 63 %, sp.
76 - 78°C.
li 65 80039 B. 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyyli-malonihappo
Liuosta, jossa on 10 g natrium-1,1-dioksopenisil-lanoyylioksimetyylidimetyylimalonaattia 100 mlrssa etyy-5 liasetaattia, käsitellään kloorivetyhapon kanssa (23 ml, 1-norm. 50 ml:ssa vettä). Seosta sekoitetaan, sen jälkeen sen annetaan olla paikoillaan. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan, liuotin haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännös kromatografoidaan 400 grammalla silikageeliä, 10 eluoimalla etyyliasetaatti/asetoniseoksella 1:1. Tuote-fraktiot yhdistetään ja liuotin haihdutetaan pois. Muodostunut viskoosinen öljy liuotetaan etyylieetteriin, suodatetaan liukenemattoman aineksen poistamiseksi ja suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan öljyä, jo-15 ka kiteytyy raaputettaessa, ja saadaan 7,2 g valkeita kiteitä, sp. 121 - 123°C.
Analyysi yhdisteelle C14H19°9NS:
Laskettu: C 44,56 H 5,07 N 3,71
Saatu: C 44,13 H 5,19 N 3,65.
20 Valmistus A
'; Dibentsyylidimetyylimalonaatti - ’ 75 ml:aan vettä, jossa on 4,0 g natriumhydroksi- dia, lisätään 0°C:ssa 17,0 g (0,05 moolia) tetrabutyyli-ammoniumvetysulfaattia, seosta sekoitetaan 15 minuuttia, 25 annetaan lämmetä ja lisätään 100 ml kloroformia, jossa on 14,2 g (0,05 moolia) dibentsyylimalonaattia ja 6,6 ml (0,10 moolia) metyylijodidia. Seosta (pH aluksi >12) se-koitetaan 30 minuuttia, minkä ajan kuluttua seoksen pH V on noin 8. Sekoittamista jatketaan kymmenen minuuttia ja 30 orgaaninen faasi erotetaan. Orgaaniseen kerrokseen lisätään toinen 4,0 gramman erä natriumhydroksidia,17,0 g tet-rabutyyliammoniumvetysulfaattia 75 ml:ssa vettä ja 6,6 g metyyli jodidia. Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, kloroformikerros erotetaan, kuiva-35 taan (Na2S04) ja konsentroidaan vakuumissa. Saatua jäi- 66 80039 jelle jäänyttä öljyä trituroidaan 500 ml:n kanssa etyy-lieetteriä, muodostunut kiinteä aines suodatetaan erilleen, pestään hyvin eetterillä ja suodos ja pesunesteet haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 15,0 g (96 %) tuo-5 tetta, joka identifioidaan ^H-NMR-spektrin perusteella.
Valmistus B
Bentsyylidimetyylimalonaatti-puoliesteri
Liuos, jossa on 3,12 g (48 mmoolia) 85-prosent-tista kaliumhydroksidia 75 ml:ssa bentsyylialkoholia, 10 lisätään 15,0 grammaan dibentsyylidimetyylimalonaattia, joka on 75 ml:ssa bentsyylialkoholia. Saatua liuosta sekoitetaan 60 tuntia, lisätään 1,5 litraa etyylieetteriä ja saatu seos uutetaan kahdesti 100 ml:n vesierillä. Yhdistetyt vesikerrokset pestään 100 ml:lla eetteriä. Ve-15 sikerrokseen lisätään 100 ml etyylieetteriä ja seos tehdään happameksi pH-arvoon 2,5-norm. suolahapolla. Eette-rikerros erotetaan ja vesifaasi uutetaan jälleen eetterillä. Eetteriuutteet kuivataan (Na2SO^) ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan tuotetta värittömänä öl- :· 20 jynä, 8,6 g (81 %). R- 0,1 (TLC, 2:1 heksaani/etyyliase- r 1 taatti). Struktuuri varmennetaan H-NMR:n perusteella.
Valmistus C
Kloorimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi
Seosta, jossa on 4,66 g penisillaanihappo-1,1-25 dioksidia. 50 ml dikloorimetaania ja 35 ml vettä, käsiteltiin niin riittävän tetrabutyyliammoniumhydroksidi-määrän kanssa (40-prosenttista vesiliuosta), että pH-ar-voksi saatiin 6,0. Dikloorimetaanikerros erotettiin ja ·'. vesifaasi uutettiin tuoreella dikloorimetaanilla (2 x 30 50 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin, jolloin saatiin 10,1 g penisillaanihappo-1,1-dioksidin tetrabutyyliammo-niumsuolaa.
67 80039
Edellä mainittu tetrabutyyliammonium-penisillanaat-ti-1,1-dioksidi lisättiin 50 ml:aan kloorijodimetaania ja reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön ajan. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa puoleen tila-5 vuudestaan, ja kromatografioitiin 200 grammalla silika-geeliä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti/heksaani-seosta ja joka 30 sekunnin kuluttua otettiin 12 ml:n jakei-ta. Fraktiot 41-73 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,2 g otsikon yhdistettä.
10 NMR-spektrissä (CDCl^) esiintyivät absorptiot koh dilla 1,5 (s,3H), 1,66 (s,3H), 3,42 (d,2H), 4,38 (s,lH), (t,lH) ja 5,7 (dd,2H) ppm.
Valmistus D
Jodimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi 15 Liuokseen, jossa oli 7,9 g kloorimetyylipenisilla- naatti-1,1-dioksidia 100 mlrssa kuivaa asetonia typpiat-mosfäärin suojaaman, lisättiin 21,0 g natriumjodidia, ja reaktioseosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa, ja jäännös liuo-20 tettiin 150 ml:aan etyyliasetaattia ja 150 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin tuo-. reellä etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (1 x 500 ml) ja suolaliuoksella (1 x 50 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saa-25 tiin 10,5 g otsikon tuotetta, sp. 100-102°C.
NMR-spektrissä (CDCl^) esiintyivät absorptiot kohdilla 1,55 (s,3H) , 1,68 (s,3H), 3,5 (d,2H), 4,4 (s,lh), 4,65 (t,lH), ja 6,0 (dd,2H) pprn.
es 80039
Valmistus E
Tetrabutyyliammonium-6-(2-bentsyylioksikarbonyyli-amino-2-i/4-hydroksifenyyli7asetamido) penisilla-naatti 5 Nopeasti sekoitettuun seokseen, jossa oli 1,0 g 6- (2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-i/4-hydroksifenyyli7aset-amido)-penisillaanihappoa, 30 ml dikloorimetaania ja 20 ml vettä, lisättiin 40-prosenttista tetrabutyyliammoniumhydr-oksidin vesiliuosta kunnes pH saatiin arvoon 8,0. Sekoit-10 tamista jatkettiin 30 minuuttia pH:n ollessa 8,0 ja sitten kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin dikloorime-taanilla, ja sen jälkeen yhdistetyt dikloorimetaaniliuokset kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuu-missa. Näin saatiin 1,1 g otsikon yhdistettä.
15 NMR-spektrissä (DMSO-dg:ssa) esiintyivät absorptiot kohdilla 0,70-1,80 (m,34H), 2,90-3,50 (m, 8H), 3,93 (s,lH), 5,10 (s,2H), 5,23-5,50 (m,3H), 6,76 (d,2H), 7,20 (d,2H), 7,40 (s, 5H), 7,76 (d,lH) ja 8,6 (d,lH) ppm.
Valmistus F
20 Kloorimetyyli-6-^D- (2-atsido-2-fenyyliasetamido)_/- penisillanaatti
Liuos, jossa on 12,0 g (0,03 moolia) 6-/D-(2-atsi-do-2-fenyyliasetamido)/penisillaanihappo-natriumsuolaa 25 ml:ssa vettä, yhdistetään 100 ml:n kanssa metyleenikloridia 25 ja 10,17 gramman kanssa (0,03 moolia) tetrabutyyliammonium-vetysulfaattia. Seoksen pH (3,0) säädetään arvoon 7,5 • : natriumvetykarbonaatilla, orgaaninen kerros erotetaan ja : : vesikerros uutetaan 2 x 100 ml :11a metyleenikloridia. Yh distetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (NajSO^) ja liuotin 30 haihdutetaan pois, jolloin saadaan kiinteätä jäännöstä.
;·_ Jäännöstä trituroidaan etyyliasetaatin (300 ml) kanssa, suo- :. datetaan, suodatinkakku pestään etyyliasetaatilla ja sen jäl- keen etyylieetterillä ja kuivataan typen suojaaman, jolloin saadaan 16,5 g (89 %) tetrabutyyliammoniumsuolaa.
35 Seos, jossa on 12,32 g (0,02 moolia) edellä saatua suolaa, yhdistetään 70 ml:n kanssa kloorijodimetaania ja 11 69 80039 seosta sekoitetaan yön ajan ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös puhdistetaan kromatografioimalla 600 grammalla silikageeliä, elu-oimalla etyyliasetaatti/heksaani-seoksella 1:1 (til.suh-5 de), jolloin saadaan 8,1 g (95 %) haluttua kloorimetyyli-esteriä vaaleankeltaisena viskoosisena öljynä. Samalla tavalla saadaan kloorimetyyli-6-/2-atsido-2-(p-hydroksi-fenyyli)-asetamido/penisillanaattia.
Valmistus G
10 Jodimetyyli-6-/D- (2-atsido-2-fenyyliasetamido)-7peni- sillanaatti
Tulpalla varustetussa pullossa yhdistetään keskenään 1,27 g (3 mmoolia) kloorimetyyli-6-/D-(2-atsido-2-fenyyli-asetamidojy'penisillanaattia, 20 ml asetonia ja 2,25 g (15 15 mmoolia) natriumjodidia. Seosta sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa, saatu suspensio konsentroidaan, jäännös liuotetaan 100 ml: aan etyyliasetaattia, pestään 3 x 30 ml: 11a vettä, 1 x 30 ml:11a suolaliuosta, kuivataan (^250^) ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa vaaleankeltaiseksi vaah-20 doksi. Vaahto puhdistetaan kromatografioimalla 75 grammalla silikageeliä, eluoimalla etyyliasetaatti/heksaaniseoksella 1:1 (tilavuussuhde) ja ottamalla 20 ml:n fraktioita. Fraktiot 11-15 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 1,18 g (76 %) haluttua tuotetta vaalean-25 keltaisena hartsina.
Valmistus H
: : : Bentsyylikloorimetyyliadipaatti :V: 350 ml:aan 0°C:seen jäähdytettyä bromikloorimetaania ./ lisätään 67 g (0,14 moolia) bentsyyliadipaatti-puolieste- 30 rin tetrabutyyliammoniumsuolaa ja seosta sekoitetaan yön ;·' ajan 0°C:ssa, minkä jälkeen sen annetaan lämmetä huoneen :: lämpötilaan. Ylimääräinen bromikloorimetaani haihdutetaan :-*! pois vakuumissa, jäännökseen lisätään 400 ml etyylieetteriä ja seosta sekoitetaan tetrabutyyliammoniumbromidikiteiden 35 muodostamiseksi. Kiteet poistetaan suodattamalla, pestään eetterillä, sekoitetaan etyyliasetaatin (300 ml) kanssa tun- 70 80039 nin ajan ja suodatetaan uudelleen ja pestään etyyliasetaatilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan kuiviin va-kuumissa, jäännös puhdistetaan kromatografioimalla sili-kageelillä (1 kg), eluoimalla heksaani/etyyliasetaatti-5 seoksella 2:1, jolloin saadaan 19,1 g (48 %) otsikon yhdistettä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,58-1,9 (m, 4H), 2,2-2,62 (m,4H), 5,13 (s,2H), 5,68 (s,2H), 7,38 (s,5H).
Muita alla olevan kaavan mukaisia bentsyylikloori-10 metyyliestereitä valmistetaan samalla tavalla:
O O
CcHcCH„OC-A-COCH-C1 6 5 2 2 15 jossa kaavassa A on esimerkeissä määritelty.
Valmistus I
6-°(-hydroksimetyylipenisillaanihappo-sulfoni A. Bentsyyli-6-bromi-6-hydroksimetyylipenisilla-naatti 20 Liuos, jossa oli 44,9 g bentsyyli-6,6-dibromipeni- sillanaattia 600 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -78°C:seen ja sekoittamalla voimakkaasti neutraalin atmosfäärin suojaamana lisättiin tiputtamalla 56,4 ml t-butyylimagnesiumkloridia pitämällä lämpötila 25 -60°C:ssa. Kun liuosta oli sekoitettu 30 minuuttia -78°C:ssa, sitä käsiteltiin kaasumaisen formaldehydin kanssa typpivir-rassa kunnes sitä oli saatu lisätyksi viisi mooliekviva-:.r lenttia. Reaktioseos sammutettiin -78°C:ssa lisäämällä ti puttamalla 25 minuutin kuluessa 5,7 ml etikkahappoa. Reak-30 tioliuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja se • - haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 200 ml vettä ja 200 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin peräk-35 käin vedellä (200 ml), 5-prosenttisella natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksella (200 ml) ja suolaliuoksella (200 ml) 71 80039 ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin vakuumissa saadaan 38,2 g haluttua tuotetta; epimeerinen C-6:n kohdalla.
B. B en t sy y 1 i - 6 -bromi-6-hydrok s ime tyy1ipeni s i11a- 5 naattisulfoni
Liuokseen, jossa oli 500 mg bentsyyli-6-bromi-6-hydroksimetyylipenisillanaattia 30 mlrssa metyleeniklori-dia, jäähdytettynä jäähauteessa 0-5°C:seen, lisättiin annoksittain 20 minuutin kuluessa 633 mg 85-prosenttista 10 m-klooriperbentsoehappoa. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin noin 40 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin veden ja etyyliasetaatin kanssa. Seoksen pH säädettiin arvoon 7,4 kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-15 liuoksella, ja orgaaninen faasi erotettiin ja sitä käsiteltiin 30 ml:n kanssa tuoretta vettä. Seoksen pH säädet-. : . tiin arvoon 8,2 kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuok- sella ja etyyliasetaattikerros erotettiin ja pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja suolaliuok-20 sella. Etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, 500 mg.
C. 6-o(-hydroksimetyylipenisillaanihapposulfoni
Suspensiota, jossa oli 500 mg 5-prosenttista palla- diumpuuhiiltä ja 500 mg bentsyyli-6-bromi-6-hydroksimetyy-25 lipenisillanaattisulfonia 200 ml:ssa 50-prosenttista ve-si-metanoli-seosta, ravisteltiin 20 minuuttia vetyatmos-fäärissä, jonka alkupaine oli 48 psi (3,38 kg/cm ). Li-sättiin 500 mg tuoretta katalyyttiä ja vetypaine säädettiin arvoon 51 psi (359 kg/cm^). Tunnin ravistelun jälkeen ka-30 talyytti suodatettiin pois ja metanoli poistettiin vakuu-...·* missä. Jälellä olevan liuoksen pH säädettiin arvoon 8,0 . ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin happa- meksi pH-arvoon 2 6-norm.suolahapolla ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 100 mg 35 haluttua tuotetta, joka kiteytettiin kloroformi/etyyli-asetaatti-seoksesta, jossa oli muutama pisara dimetyyli- 72 80039 sulfoksidia, sp. 211-212°C (hajoten).
NMR-spektrissä (100 MHz) (DMSO-Dg) esiintyivät absorptiot kohdilla 4,93 (d,1H,J=2Hz), 4,27 (s,lH), 3,76 (m,3H), 1,5 (s,3H), ja 1,4 (s,3H) ppm.
5 Valmistus J
Bentsyyli-6-0^-bromi-6-$ -(bentsyylioksikarbonyy-liaminometyyli) penisillanaatti ja 6-/3-bromi-6-o( - (bentsyy-lioksikarbonyyliaminometyyli)penisillanaatti
Liuokseen, jossa oli bentsyyli-6,6-dibromipenisi11a-10 naattia (108,73 g, 0,242 moolia) 600 ml:ssa kuivaa tetra-hydrofuraania (THF) jäähdytettynä -78°C:seen, lisättiin metyylimagnesiumbromidin eetteriliuosta (83,5 ml, 2,9-mol). Kun seosta oli sekoitettu 15 minuuttia -78°C:ssa 10 minuutin kuluessa lisättiin liuos, jossa oli bentsyylioksi-15 karboksiamidometyyliasetaattia (27 g, 0,121 moolia) 200 ml: ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan -78°C:ssa reaktio sammutettiin lisäämällä 14,52 ml etikkahappoa. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa 35°C:n 20 alapuolella olevassa lämpötilassa. Jäännöksen liuottamiseksi lisättiin etyyliasetaattia, ja liuos pestiin vedellä (100 ml), NaHCO^n vesiliuoksella (100 ml) ja 2 x 100 ml: 11a vettä, sitten kuivattiin Na2SO^:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 113 g öljymäistä tuo-25 tetta. öljy kromatografioitiin kolonnissa silikageelillä, 1,2 kg, eluoimalla ensin 6 litralla heksaani/kloroformi-seosta 1:1 ja sitten kloroformilla. Ensimmäiset 6 litraa eluaattia hävitettiin. Senjälkeen eluaattia kerättiin 25 ml:n fraktioin. Fraktiot 181-190 haihdutettiin kuiviin. Jään-30 nöksen pnmr-spektri CDCl^ssa paljasti sen olevan bentsyy-li-6-o( -bromi-6-,8-(bentsyylioksikarbonyyliaminometyyli)-penisillanaattia: delta/TMS 1,37 (3H,s), 1,57 (3H,s), 3,86 (2H,d,J=6Hz), 4,42 (1H,s) , 5,06 (2H,s), 5,12 (2H,s), 5,52 (lH,s), 7,25 35 (lQH,s) .
n 73 80039
Fraktiot 201-249 haihdutettiin kuiviin ja tämän jäännöksen pnmr-spektri CDCl^rssa paljasti sen olevan bentsyyli-6- /e-bromi-6- - (bentsyylioksikarbonyyliaminome- tyyli)penisillanaattia.
5 delta/TMS 1,36 (3H,s), 1,60 (3H,s), 3,90 (2H,d,J=6,2Hz), 4.47 (lH,s), 5,07 (2H,s), 5,14 (2H,s), 5,40 (1H,t,J=6,2), 5.47 (1H,s), 7,28 (5H,s), 7,30 (5H,s).
Fraktioiden 171-240 tuotteet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin 22 grammaksi vaahtoa ja sitä käytettiin seuraa-10 vassa kokeessa.
Valmistus K
Bentsyyli-6-^-(bentsyylioksikarbonyyliaminometyy-li)penisillanaatti
Liuokseen, jossa oli valmistuksen F otsikon tuottei-15 ta (epimeeriseosta) 22 g, 0,0413 moolia) 100 mlrssa bents-eeniä, lisättiin tri-n-butyylitinahydridiä (32,7 ml, 0,124 moolia). Seosta kiehutettiin ^:η suojaamana 2 tuntia, haihdutettiin kuiviin vakuumissa öljyksi ja öljyä trituroitiin 4 kertaa 100 ml:n kanssa heksaania. Jäljelle 20 jäänyt viskoosinen öljy liuotettiin 70 ml:aan eetteriä, josta otsikon tuote kiteytyi tunnin kuluessa /8,1 g, kahtena eränä?, pnmr/CDCl^/delta/TMS: 1,37 (3H,s), 1,57 (3H,s), 3,58 (3H,m), 4,34 (lH,s), 5,04 (2H,s), 5,12 (2H,s), 5,33 (lH,d,J=4Hz), 7,32 (10H,s).
25 Bentsyyli-6- o(-(bentsyylioksikarbonyyliaminometyyli)- penisillanaatti otetaan talteen konsentroimalla emänes-teet ja kromatografioimalla.
Valmistus L
Bentsyyli-6-/Ö -(bentsyylioksikarbonyyliaminometyyli)-30 penisillanaatti-l-<^-oksidi ja bentsyyli-6- fb- (bentsyylioksikarbonyy liaminometyy li) -penisillanaatti-1-^-oksidi
Liuokseen, jossa oli edellisen valmistuksen otsikon tuotetta (4,54 g, 0,01 moolia) 70 ml:ssa etyyliasetaattia, 35 lisättiin m-klooriperbentsoehappoa (2,02 g, 0,01 moolia) 30 ml:ssa etyyliasetaattia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 74 80039 huoneen lämpötilassa, pestiin 1 x 50 ml:11a kyllästettyä NaHCO^ra ja 2 x 50 ml:11a i^O:ta, kuivattiin Na2SO^: 11a ja konsentroitiin vakuumissa viskoosiseksi öljyksi.
Öljy liuotettiin 50 ml:aan eetteriä ja 10 ml:aan kloro-5 formia ja otsikon o<-oksidin kiteytyminen aiheutettiin raaputtamalla ,2 g, sp. 12 3-124°C, pnmr/CDCl^/delta/ TMS 1,22 (3H,s), 1,51 (3H,s), 3,7 (3H,m), 4,34 (lH,s), 4,63 (1H,d,J=4Hz), 5,13 (2H,s), 5,22 (2H,s), 5,50 (lH,m), 7,34 (5H,s), 7,40 (5H,s)/.
10 Haihduttamalla emäneste kuiviin vakuumissa saatiin otsikon /3-oksidia viskoosisena öljynä /2,5 g; pnmr/CDCl^/ delta/TMS 1,05 (3H,s), 1,60 (3H,s), 3,8 (3H,m), 4,63 (1H,s), 4,73 (lH,d,J=4Hz), 5,13 (2H,s), 5,23 (2H,q), 5,70 (lH,m), 7,35 (5H,s), 7,39 (5H,s)J.
15 Valmistus M
Bentsyyli-6-o(- (bentsyylioksikarbonyyliaminometyyli) penisiHanaatti-1- /J-oksidi
Seokseen, jossa oli edellisen valmistuksen otsikon y0-oksidia (2,3 g 4,9 mmoolia) 100 ml:ssa CDCl^-'a, li-20 sättiin 1,5-diatsabisyklo/4,3,07non-5-eenia (DBN, 0,607 g, 4,9 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, laimennettiin 50 ml :11a 1-norm. HCl:a ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin 2 x 50 ml: 11a H20:ta, kuivattiin Na2SO^:11a ja haihdutettiin vakuu-25 missä öljyksi (2,3 g), öljy kromatografioitiin kolonnissa 100 grammalla silikageeliä, eluoimalla CDCl^/etyyli-asetaatti-seoksella 4:1 20 ml:n fraktioin. Fraktiot 41-70 yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon tuotetta viskoosisena öljynä /0,9 g; pnmr/CDCl^/ 30 TMS 1,03 (3H,s), 1,60 (3H,s), 3,67 (3H,m), 4,46 (lH,s), 4,88 (lH,m), 5,08 (2H,s), 5,17 (2H,q), 5,39 (lH,m), 7,32 (5H , s) , 7,37 (5H,s)7.
Valmistus N
Bentsyyli-6-/3-(bentsyylioksikarbonyyliaminometyyli)-35 penisillanaatti-1,1-dioksidi
Liuokseen, jossa oli valmistuksen K otsikon tuotetta
II
75 80039 (8,0 g, 0,0176 moolia) 200 ml:ssa etyyliasetaattia jäähdytettynä 0-5°C:seen, lisättiin m-klooriperbentsoehappoa (10,68 g, 0,0528 moolia). Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 6 tuntia, jäähdytettiin uudelleen 5 0-5°:seen ja laimennettiin 50 mltlla kyllästettyä NaHSO^ja.
Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 2 x 50 ml :11a kyllästettyä NaHCO^-liuosta ja 2 x 50 ml:11a H20:ta, kuivattiin Na2SO^:lla ja haihdutettiin vakuumissa viskoosiseksi öljyksi (8,6 g), öljy kromatografioitiin 250 grammalla silika-10 geeliä, eluoimalla CHCl^/etyyliasetaatti-seoksella 19:1
25 ml:n fraktioin. Fraktiot 44-150 yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon tuotetta valkeana hartsimaisena vaahtona /7,6 g; pnmr/CDCl-j/delta/TMS
1,25 (3H,s), 1,49 (3H,s), 3,98 (3H,m), 4,45 (lH,s), 4,59 15 (lH,d,J=4Hz), 5,09 (2H,s), 5,19 (2H,q), 5,36 (lH,br), 7,36 (10H,s)J.
Valmistus O
Bentsyyli-6-o( -(bentsyylioksikarbonyyliaminometyyli)-penisillanaatti-1,1-dioksidi 20 Edellisen valmistuksen otsikon 1,1-dioksidi (3,3 g, 6,79 mmoolia) muutettiin valmistuksen M menetelmällä tämän otsikon tuotteeksi (3,1 g), ja puhdistettiin kromatogra-fioimalla kolonnissa 150 grammalla silikageeliä, eluoimalla etyyliasetaatti/CHCl^-seoksella 1:9 20 ml:n fraktioin.
25 Fraktiot 26-37 yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta viskoosi-sena öljynä, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan /1,9 g; sp. 112-113°C; pnmr/CDCl3/delta/TMS 1,20 (3H,s), 1,49 (3H,s), 3,65 (3H,m), 4,32 (lH,s), 4,59 (lH,m), 5,07 (2H,s), 30 5,14 (2H,q), 5,30 (lH,br), 7,32 (10H,s)/.
Tämän otsikon tuotetta saatiin myös hapettamalla edelleen valmistuksen M otsikon tuotetta ylimääräisellä m-klooriperbentsoehapolla valmistuksen N menetelmän mukaisesti .
35 Valmistus P
6-/3-(aminometyyli)-penisillaanihappo-1,1-dioksidi Valmistuksen N otsikon tuote (1,9 g), THF (40 ml), 76 80039 H_0 (40 ml) ja 10-prosenttinen Pd/C (1,9 g) yhdistettiin ^ 2 ja seosta hydrattiin 50 psigrn (3,52 kg/cm ) paineessa tunnin ajan. Katalyytti otettiin talteen suodattamalla ja THF poistettiin suodoksesta vakuumissa. Vesikerros 5 pestiin 30 ml :11a etyyliasetaattia, kylmäkuivattiin valkeaksi jauheeksi, ja ensimmäinen kiteinen erä (0,26 g) saatiin trituroimalla jauhetta 5 ml:n kanssa vettä. Toinen erä (0,14 g) kiteytyi lisättäessä 10 ml asetonia emä-liuokseen ja kolmas erä (0,35 g) haihdutettaessa toinen 10 emäliuos 2 ml:ksi ja lisättäessä 50 ml asetonia. Otsikon tuotteen kokonaissaanto oli 0,75 g /pnmr/250 MHz/D20/delta/ DSS 1,47 (3H,s) , 1,59 (3H,s), 3,74 (2H,m), 4,36 (lH,td, J=4, 5,5Hz), 4,45 (lH,s), 5,17 (1H, d, J=4Hz)7.
Kaliumsuolan saamiseksi otsikon tuotetta (1,0 g) 15 liuotetaan 30 ml:aan vettä ja jäähdytetään jää-vesihau-teessa, lisätään tiputtamalla hyvin sekoitettuun liuokseen yksi ekvivalentti 1-norm. KOH:a, ja muodostunut liuos kylmäkuivataan.
Valmistus Q
20 6- o(-(aminometyyli)-penisillaanihappo-1,1-dioksidi
Valmistuksen O otsikon tuote (1,7 g) muutettiin muuten edellisen kokeen menetelmällä tämän otsikon tuotteeksi, mutta kiteistä tuotetta saatiin suoraan suorittamalla kon-sentrointi vakuumissa etyyliasetaatti-uuton jälkeen 25 /0,7 g; pnmr/250 MHz/D20/DSS 1,44 (3H,s), 1,59 (3H,s), 3,63 (2H, d, J = 5,5Hz), 4,07 (1H, td, J = 2, 5,5Hz), 4,31 (1H, s) , 5,06 (1H, d, J=2)J.
Hydrokloridisuolan saamiseksi tuotetta (0,7 g) liuotetaan veteen (30 ml), lisätään tiputtamalla ekviva-30 lenttimäärä laimeata suolahappoa, ja muodostunut liuos kylmäkuivataan.
Natriumsuolan saamiseksi tuotetta (0,7 g) liuotetaan veteen (30 ml). 0-5°C:ssa lisätään voimakkaasti sekoittaen yksi ekvivalentti laimeata natriumhydroksidia ja liuos 35 kylmäkuivataan.
Il 77 80039
Valmistus R
Kalium-2-β -kloorimetyyli-2-o( -metyyli-3-o( -karb- oksylaatti-1,1-dioksidi A. 6-σ( -bromipenisillaanihappo-l-oksidi 5 6- OC-bromipenisillaanihappo-Ν,Ν'-dibentsyyli-ety- leenidiamiini (DBED)-suolaa /Nature, 201, 1124 (1964); J.Org.Chem., 27, 2668 (1962)J, 30 g (37,5 mmoolia), liuotetaan 330 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytetään 0°C: seen. Lisätään hitaasti 13 ml (156 mmoolia) väkevää suola-10 happoa ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia 0-5°C:ssa. Saostunut DBED.HCl-suola poistetaan suodattamalla, pesemällä 150 ml:lla metyleenikloridia. Yhdistetyt suodos ja pesunesteet pestään mahdollisimman nopeasti kylmällä vedellä (60 ml), sekoittamalla viisi minuuttia ennen kerrosten 15 erottamista. Orgaaninen faasi konsentroidaan vakuumissa 65-80 mliksi ja konsentraatti jäähdytetään sekoittaen 5°C:seen. 30 minuutin aikana lisätään 15-18°C:ssa (jää-haude) 13 ml (86,9 mmoolia) 40-prosenttista peretikkahap-poa. Muodostunutta seosta sekoitetaan kaksi tuntia 0-5°C: 20 ssa, suodatetaan ja suodatinkakku pestään 5°C:ssa olevalla vedellä (10 ml), 0-5°C:ssa olevalla metyleenikloridilla ja heptaanilla. Pesty kiinteä aine kuivataan, jolloin saadaan 16,26 g (73 %) bromisulfonia.
B. p-nitrobentsyyli-6-o<. -bromipenisillanaatti-1- 25 oksidi
Liuokseen, jossa on osan A tuotetta 12 g (0,04 moolia) 100 ml:ssa asetonia, lisätään 7,5 g (0,041 moolia) kalium-2-etyyliheksanoaattia. Saostunut suola kootaan talteen suodattamalla, pestään kylmällä asetonilla ja kuiva-30 taan ilmassa. Kaliumsuola (10 g) liuotetaan 75 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja lisätään 7,8 g (0,04 moolia) p-nitrobentsyylibromidia ja seosta sekoitetaan 23°C:ssa 24 tuntia, laimennetaan vedellä (500 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuiva-35 taan (MgSO^) ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin 78 8 0 0 3 9 saadaan öljyä, joka kiteytyy paikoillaan ollessaan. Eetterissä Imettämisen ja suodattamisen jälkeen saadaan 9 g (70 %) esteriä, sp. 124-125°C (hajoten).
C. p-nitrobentsyyli-2- β -kloorimetyyli-2- o(.-metyy- 5 li-6-bromipenam-3- o(-karboksylaatti
Liuosta, jossa on 5 g (0,012 moolia) edellä mainittua esteriä 120 ml:ssa kuivaa dioksaania, lämmitetään kiehuttaen typen suojaamana 1,5 gramman: (0,012 moolia) kanssa kinoliinia ja 1,6 gramman (0,012 moolia) kanssa 10 bentsoyylikloridia 4 tuntia. Seos laimennetaan 600 ml:11a vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uutteet pestään 5-pro-senttisella natriumvetykarbonaattiliuoksella, 5-prosentti-sella fosforihapolla ja lopuksi vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan (MgSO^) ja liuotin haihdutetaan pois. Jäijelle 15 jäänyt öljy pestään etyylieetterillä ja kylmällä tolu-eenilla, jolloin saadaan kiteitä, 3,5 g, sp. 130-135°C (hajoten).
D. p-nitrobentsyyli-2-β-kloorimetyyli-2- o( -metyyli-6-bromipenam-3-o( -karboksylaatti-l-oksidi 20 Liuokseen, jossa on 1 g (0,0022 moolia) osan C tuo tetta 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 473 mg (0,0022 moolia) m-klooriperbentsoehappoa ja liuosta sekoitetaan 23°C:ssa kolme tuntia. Liuos haihdutetaan 20 ml:ksi, kon-sentraatti laimennetaan heptaanilla (50 ml) ja liuotin 25 dekantoidaan pois. Jäännöstä lietetään etyylieetterin kanssa, jolloin saadaan kiteitä, 250 mg (24 %), sp. 136-137°C (hajoten).
E. Liuokseen, jossa on 7 g (0,015 moolia) osan D tuotetta 150 ml:ssa etyyliasetaattia, lisätään suspensio, 30 jossa on 4 g 30-prosenttista palladium-piimaata ja 2,8 g natriumvetykarbonaattia 150 ml:ssa vettä. Seosta hydra-taan 50 psi:n (3,52 kg/cm ) paineessa kolme tuntia. Seos suodatetaan, vesipitoinen suodos erotetaan ja sitä käsitellään 1,5 gramman kanssa kaliumpermanganaattia 50 ml:ssa 35 vettä. Seosta sekoitetaan tunnin ajan, lisätään 250 mg
II
79 80039 natriumvetysulfiittia ja suodatetaan. Suodoksen pH säädetään arvoon 2 väkevällä suolahapolla ja kylmäkuivataan, jolloin saadaan amorfista jauhetta. Jauhe uutetaan etyyliasetaatilla, uutteet konsentroidaan 20 ml:ksi ja laimenne-5 taan 100 ml :11a heptaania, jolloin saostuu kiinteätä 2-,&-kloorimetyyli-2-ö( -metyylipenam-3-o(-karboksyylihappo- 1,1-dioksidia. Yhteen kerätty happo liuotetaan asetoniin, käsitellään kiinteän kalium-2-etyyliheksanoaatin kanssa ja saostunut kiteinen otsikon yhdiste kerätään talteen suo-10 dattamalla, 170 mg, sp. 140°C (hajoten).
Analyysi yhdisteelle CgH7ClKN05S.2H20 Laskettu: C 28,27; H 3,24; N 4,12 Saatu: C 28,27; H 3,69; N 3,84 1H-NMR (D20) ppm (delta): 1,68 (s,3H), 3,2-3,9 (m, J«^2Hz, 15 J^MHz, J^6Hz, 2H) , 4,0-4,4 (m,2H), 4,3 (s,lH), 5,02 (dd, Jrj 4Hz , J -a2Hz , 1H) .
Valmistus S
Natrium-1,l-diokso-6-beta-hydroksi-metyylipenisil-lanoyylioksimetyyli-adipaatti, 20 A. Seosta, jossa on natrium-1,l-diokso-6-beta- hydroksi-metyylipenisillanaattia (285 mg, 1 mmol) ja ekvimolaariset määrät (1 mmol kutakin) bentsyylikloori-metyyliadipaattia ja tetrabutyyliammoniumbromidia 5 ml:ssa asetonia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen typpikaasun 25 suojaaman yli yön. Asetoni haihdutetaan, jäännös käsitellään etyyliasetaatilla ja pestään kahdesti vedellä ja kuivataan (Na2SO^) . Haihdutettaessa liuotin vakuumissa ja trituroitaessa jäännös kloroformilla saadaan raaka tuote, joka puhdistetaan kromatografisesti piihappogee-30 Iillä, eluoidaan metyleenikloridi/etyyliasetaatilla (4:1), jolloin saadaan 401 mg (78 %) bentsyyliesteriä.
Bentsyyliesteri käsitellään 40 ml :11a etyyliasetaattia ja hydrataan 5-% Pd/C-katalysaattorin avulla 2 3,5 kg/cm :n vetypaineessa 30 minuuttia. Katalysaat-35 tori poistetaan suodattamalla ja pestään etyyliasetaa- 80039 80 tiliä. Suodos konsentroidaan pieneen tilavuuteen, ja lisätään 129 mg natrium-2-etyyliheksanoaattia etyyliasetaatissa seosta samalla nopeasti sekoittaen. Saostunut tuote suodatetaan, pestään etyyliasetaatilla ja 5 kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 199 mg otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena.
1H-NMR (D20) ppm (delta): 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1.6- 2,0 (m, 4H), 2,0-2,6 (m, 4H), 4,2 (m, 3H), 4,8 (s, 1H) , 5,1 (d, 1H) , 5,9 (q, 2H) . iR-spektri (KBr) , 10 cm-1: 1575, 1720-1800, 2500-3700.
Valmistus T
Natrium-1,l-diokso-6-beta-hydroksi-metyylipeni-sillanoyylioksimetyyli-glutaraatti.
Käyttäen seosta, jossa on 485 mg (1,7 mmol) 1,1-15 diokso-6-beta-hydroksimetyylipenisillanaattia, 450 mg (1,66 mmol) bentsyylikloorimetyyliglutaraattia ja 548 mg (1,7 mmol) tetrabutyyliammoniumbromidia 5 ml:ssa asetonia, valmistetaan vastaava bentsyyliesteri (664 mg) edellisessä esimerkissä kuvatulla tavalla. Hydrattaessa 20 Pd/C:llä ja muutettaessa tuote suolaksi edellä kuvatulla tavalla saadaan 315 mg otsikon mukaista yhdistettä. 1H-NMR (D20) ppm (delta): 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1.6- 2,6 (m, 6H), 4,2 (m, 3H), 4,8 (s, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,9 (q, 2H). IR-spektri (KBr) cm 1575, 1720- 25 1800, 2500-3700.
Valmistus U
1,l-diokso-6-alfa-aminometyylipenisillanoyyli-oksimetyyli-trans-1,4-sykloheksaanidikarboksyy-lihappo.
30 A. Tetrabutyyliammonium-1,l-diokso-6-alfa-(bents- yvlioksikarbonyyliaminometyyli)penisiHanaatti. Liuokseen, jossa on 0,67 g (1,69 mmol) 6-alfa-(bentsyylioksikarbonyyliaminometyyli)penisillaanihap-po-1,1-dioksidia 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 35 100 ml vettä ja 0,142 g (1,69 mmol) natriumbikarbonaat tia, ja seoksen pH säädetään 8,0:aan IN natriumhydrok- 81 80039 sidilla. Tähän lisätään 0,573 g (1,69 mmol) tetrabutyy-liammoniumbisulfaattia, ja pH säädetään taas 8,Oraan IN natriumhydroksidilla. Seosta sekoitetaan 20 minuuttia, kerrokset erotetaan ja vesifaasi uutetaan 25 ml :11a 5 metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistetään ja pestään suolavedellä, kuivataan (Na2SO^), ja liuotin haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan 0,98 g suolaa valkoisena vaahtona.
B. Bentsyyli-1,l-diokso-6-alfa-(bentsyylioksi-10 karbonyyliaminometyyli)penisillanoyylioksimetyy- li-trans-1,4-sykloheksaanidikarboksylaatti. Vaiheesta A saatua tuotetta (0,98 g, 1,53 mmol) ja 0,476 g (1,53 mmol) bentsyylikloorimetyyli-trans-1,4-sykloheksaanidikarboksylaattia sekoitetaan 50 mlrssa ase-15 töniä huoneen lämpötilassa (typpikehässä) 17 tuntia.
Seos konsentroidaan vakuumissa öljyksi, joka puhdistetaan kromatografisesti 100 grlla piihappogeeliä, eluoi-daan etyyliasetaatti/kloroformilla (30:70) keräten 15 ml:n fraktioita. Tuotefraktiot (n:ot 10-13) yhdiste-20 tään ja haihdutetaan värittömäksi vaahdoksi (0,45 g). 1H-NMR (CDC13)ppm(delta): 1,36 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,2-2,5 (m leveä, 10H), 3,76 (m, 3H), 4,36 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 5,13 (s, 4H), 5,22 (m, 1H), 6,80 (q, 2H), 7,41 (s, 10H).
25 C. Vaiheesta B saatu tuote (0,45 g) yhdistetään 0,5 g:n kanssa 10-% Pd/C-katalysaattoria 20 mlrssa vettä ja 20 mlrssa tetrahydrofuraania (THF) ja paineessa 2 3,52 kg/cm 15 minuutin ajan. Sen jälkeen seos suodatetaan, pestään THF/vedellä ja pesunesteet haihdutetaan 30 vakuumissa, pieneen tilavuuteen. Muodostuneet kiteet sekoitetaan THFrn kanssa, suodatetaan ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 0,22 g (73,5 %) otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (DMSO-d,.) ppm (d eitä): 1,32 (s, 3H) , 1,37 (m, 4H) ,
O
35 1,47 (s, 3H), 1,93 (m, 4H), 2,19 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 5,38 (s leveä, 1H) , 5,83 (q, 2H) .
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten penisilliinijohdannaisten ja niiden far-5 maseuttisesti hyväksyttävien kationisten tai happoadditio-suolojen valmistamiseksi R2NH._s S V^CH3
10 PCH3 J- N-\ C0CH90C=0 ° o s \ f N«/ >H3 \ H f Vs^CH3 / (!) 15 o ^"C0CH20C=0 Il 2 o 20 jossa kaavassa A on (Ca-Cx 2 )alkyleeni, -(CH3 )2C-; (C3-C7)-sykloalkyleeni tai fenyleeni; H2 on H, CO , C6H5OCH2CO tai CHCO;
25. OCH3 '-' NH2 R4 on H, OH, tai (C2-C7 )alkanoyylioksi, tunnettu siitä, että a) yhdisteet, joilla on kaavat
30 RCOOM ja XCH20C=0 A / R1COCH2 0C=0 O tai b) yhdisteet, joilla on kaavat 35 II 83 8 0 0 3 9 RCOOCH,X ia MOOO \ A R1 COCH, 0C=0 II 2 0 5 joissa toinen symboleista R ja R1 on R2NH^_^ S /CH3 I |^ch3 10 cT N-% ja toinen symboleista R ja R1 on
15 H °X /° H-J_^s^ch3 I pcH3 - N-^ 20. ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, paitsi että Q1 , milloin läsnä, on H tai suojattu aminoryhmä, joka on at-sido, bentsyylioksikarbonyyliamino tai l-metyyli-2-metok-sikarbonyylivinyyliamino; M on karboksylaattisuolan muodostava kationi, edullisesti natrium, kalium tai tetrabu- 25 tyyliammonium ja X on poistuva ryhmä; saatetaan reagoimaan polaarisen orgaanisen liuottimen läsnäollessa 0-80°C:n lämpötilassa, edullisesti 25-50°C:ssa, ja kun Q1 on suojattu aminoryhmä, tämä muutetaan vapaaksi aminoryhmäksi poistamalla suojaryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jolla on kaava 84 8 0 0 39 , ‘-Q-lt'i—r · fS ¢/-N-\ C-OCH -,00=0 11 \ 0 \ 0 0 \ ch3 ' 10 j 0^ % 1 <jj-0-CH2-C=0 0 15 jossa A on (C1-C12 )alkyleeni, -(CH3 )2C-, (C3-C7 )sykloalky-leenl tai fenyleeni, ja R4 on H, OH tai (C2-C7 )alkanoyyli-oksi.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu-20 kainen yhdiste, jossa R4 on H tai OH ja A on (Cj-C8 )alky-leeni, -(CH3)2C-, fenyleeni tai 1,4-sykloheksyleeni. Il 85 80 039
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI893861A FI893861A0 (fi) | 1981-12-22 | 1982-12-21 | Foereningar anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av penicillinderivat vilka innehaoller en 1,1-alkandiol-dikarboxylatbrygga. |
| FI880653A FI81102C (fi) | 1981-12-22 | 1988-02-12 | Foerfarande foer framstaellning av nya penicillinderivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet. |
| FI880654A FI81353C (fi) | 1981-12-22 | 1988-02-12 | Foerfarande foer framstaellning av nya penicillansyra 1,1-dioxid-derivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33402281A | 1981-12-22 | 1981-12-22 | |
| US33402281 | 1981-12-22 | ||
| US42991582 | 1982-09-30 | ||
| US06/429,915 US4457924A (en) | 1981-12-22 | 1982-09-30 | 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI824409A0 FI824409A0 (fi) | 1982-12-21 |
| FI824409L FI824409L (fi) | 1983-06-23 |
| FI80039B true FI80039B (fi) | 1989-12-29 |
| FI80039C FI80039C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=26989011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI824409A FI80039C (fi) | 1981-12-22 | 1982-12-21 | Foerfarande foer framstaellning av penicillinderivat, som innehaoller en 1,1-alkandioldikarboxylat-brygga. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4457924A (fi) |
| EP (1) | EP0083484B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02270881A (fi) |
| KR (1) | KR860001370B1 (fi) |
| AU (1) | AU537214B2 (fi) |
| BG (4) | BG50162A3 (fi) |
| CA (1) | CA1213582A (fi) |
| DD (1) | DD207379A5 (fi) |
| DE (1) | DE3269267D1 (fi) |
| DK (3) | DK565482A (fi) |
| ES (3) | ES518425A0 (fi) |
| FI (1) | FI80039C (fi) |
| GR (1) | GR77066B (fi) |
| GT (1) | GT198200058A (fi) |
| HU (1) | HU187737B (fi) |
| IE (1) | IE54333B1 (fi) |
| IL (1) | IL67530A (fi) |
| NO (1) | NO824305L (fi) |
| NZ (1) | NZ202670A (fi) |
| PH (1) | PH18311A (fi) |
| PL (3) | PL140291B1 (fi) |
| PT (1) | PT76012B (fi) |
| RO (2) | RO84911B (fi) |
| SU (1) | SU1405704A3 (fi) |
| YU (2) | YU43111B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4675186A (en) | 1985-04-18 | 1987-06-23 | Pfizer Inc. | 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives |
| LU87821A1 (fr) * | 1990-10-12 | 1992-05-25 | Cird Galderma | Composes bi-aromatiques,et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique |
| DK0504107T3 (da) * | 1991-03-11 | 1995-02-13 | Schweizerhall Saeurefab | Fremgangsmåde til fremstilling af chlorerede carboxylsyreestere |
| DK0508943T3 (da) * | 1991-03-11 | 1995-01-30 | Schweizerhall Saeurefab | Fremgangsmåde til fremstilling af halogenerede carboxylsyreestere |
| WO2004035540A1 (ja) * | 2002-10-18 | 2004-04-29 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | マロン酸モノエステルおよびその製造方法 |
| CN102686551B (zh) * | 2009-12-01 | 2014-11-12 | 住友化学株式会社 | 环烷二羧酸单酯的制造方法 |
| US7973194B1 (en) | 2010-03-18 | 2011-07-05 | Eastman Chemical Company | High solvating cyclohexane dicarboxylate diesters plasticizers |
| CN115385934A (zh) * | 2022-10-26 | 2022-11-25 | 北京纳百生物科技有限公司 | 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985648A (en) * | 1958-10-06 | 1961-05-23 | Doyle Frank Peter | Alpha-aminobenzylpenicillins |
| NL299897A (fi) * | 1962-11-02 | |||
| US3520876A (en) * | 1967-11-01 | 1970-07-21 | American Home Prod | Process for the preparation of 6-(alpha-aminoacylamino)penicillanic acids |
| ES436565A1 (es) * | 1974-06-05 | 1977-04-01 | Bristol Myers Co | Un procedimiento para la preparacion de acidos acetamidope- nicilanicos. |
| FR2290443A1 (fr) * | 1974-11-06 | 1976-06-04 | Aries Robert | Nouveaux esters bispenicillaniques |
| FR2309570A1 (fr) * | 1975-04-29 | 1976-11-26 | Aries Robert | Derives polymeriques des penicillines et cephalosporines |
| GB1569421A (en) * | 1976-06-11 | 1980-06-18 | Beecham Group Ltd | Penicillin compositions |
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| US4309347A (en) * | 1979-05-16 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
-
1982
- 1982-09-30 US US06/429,915 patent/US4457924A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-01 BG BG089819A patent/BG50162A3/xx unknown
- 1982-12-01 BG BG089818A patent/BG50161A3/xx unknown
- 1982-12-01 BG BG089817A patent/BG50160A3/xx unknown
- 1982-12-01 NZ NZ202670A patent/NZ202670A/en unknown
- 1982-12-14 EP EP82306683A patent/EP0083484B1/en not_active Expired
- 1982-12-14 DE DE8282306683T patent/DE3269267D1/de not_active Expired
- 1982-12-17 GT GT198200058A patent/GT198200058A/es unknown
- 1982-12-20 RO RO109396A patent/RO84911B/ro unknown
- 1982-12-20 RO RO82113244A patent/RO87709A/ro unknown
- 1982-12-21 KR KR8205730A patent/KR860001370B1/ko not_active Expired
- 1982-12-21 FI FI824409A patent/FI80039C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-21 DD DD82246325A patent/DD207379A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-21 YU YU2844/82A patent/YU43111B/xx unknown
- 1982-12-21 PH PH28306A patent/PH18311A/en unknown
- 1982-12-21 NO NO824305A patent/NO824305L/no unknown
- 1982-12-21 IL IL67530A patent/IL67530A/xx unknown
- 1982-12-21 PL PL1982248637A patent/PL140291B1/pl unknown
- 1982-12-21 GR GR70128A patent/GR77066B/el unknown
- 1982-12-21 PL PL1982256903A patent/PL145927B1/pl unknown
- 1982-12-21 DK DK565482A patent/DK565482A/da unknown
- 1982-12-21 CA CA000418192A patent/CA1213582A/en not_active Expired
- 1982-12-21 PL PL1982239651A patent/PL141306B1/pl unknown
- 1982-12-21 PT PT76012A patent/PT76012B/pt unknown
- 1982-12-21 HU HU824105A patent/HU187737B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-12-21 IE IE3034/82A patent/IE54333B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-21 AU AU91721/82A patent/AU537214B2/en not_active Ceased
- 1982-12-21 ES ES518425A patent/ES518425A0/es active Granted
- 1982-12-21 SU SU823529507A patent/SU1405704A3/ru active
- 1982-12-21 BG BG058979A patent/BG48694A3/xx unknown
-
1983
- 1983-08-11 ES ES524894A patent/ES8503001A1/es not_active Expired
- 1983-08-11 ES ES524895A patent/ES524895A0/es active Granted
-
1984
- 1984-10-25 YU YU1830/84A patent/YU43992B/xx unknown
-
1990
- 1990-02-14 JP JP2033601A patent/JPH02270881A/ja active Pending
-
1992
- 1992-05-26 DK DK069092A patent/DK69092A/da unknown
- 1992-05-26 DK DK069192A patent/DK69192A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4404201A (en) | Cephalosporins | |
| MC1921A1 (fr) | Derives acyles | |
| US4476123A (en) | Antibiotic derivatives, derived from cephalosporins with thiazolyl substituents, pharmaceutical preparations and salts thereof | |
| FI80039B (fi) | Antibakteriella aemnen ur 1,1-alkandiol- dikarboxylatbindning. | |
| KR100257130B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| US4462934A (en) | Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides | |
| FI75570B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6-/d-(2-amino-2-fenylacetamido)/ penicillanoyloximetyl-1,1-dioxopenicillanoyloximetylkarbonat. | |
| KR860001363B1 (ko) | 6'-(2-아미노-2-[4-아실옥시페닐]아세트아미도)페니실라노일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드의 제조방법 | |
| FI81353B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya penicillansyra 1,1-dioxid-derivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet. | |
| JPS6251688A (ja) | 新規なセフアロスポリン化合物 | |
| JPS59199692A (ja) | ベンゾチエニルグリシルセフアロスポリン誘導体 | |
| JPH01242589A (ja) | セフエム化合物 | |
| JP2008502675A (ja) | １β−メチルカルバペネム誘導体およびその製造方法 | |
| CS236867B2 (cs) | Způsob výroby antibakteriálně účinných 1,1-alkandiol-dikarboxylátů | |
| JPH0251436B2 (fi) | ||
| JPS6318949B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |