FI80033B - 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- substituerad piperazinyl-kinolin-3-karboxylsyraderivat och foerfarande foer dess framstaellning. - Google Patents
6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- substituerad piperazinyl-kinolin-3-karboxylsyraderivat och foerfarande foer dess framstaellning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80033B FI80033B FI843620A FI843620A FI80033B FI 80033 B FI80033 B FI 80033B FI 843620 A FI843620 A FI 843620A FI 843620 A FI843620 A FI 843620A FI 80033 B FI80033 B FI 80033B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- fluoro
- carboxylic acid
- general formula
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- XISDPHXOJCIPHX-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 XISDPHXOJCIPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 cetate Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 6
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 3
- 229960001732 pipemidic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- HAGLRAZDCLLEKN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 HAGLRAZDCLLEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZAUVXCUULSKDI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluoro-n-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)NC1=CC=C(F)C(F)=C1F NZAUVXCUULSKDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APNMPSWZQQNDQP-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trifluoro-4-oxo-1-propan-2-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 APNMPSWZQQNDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPDKTSLVWGFPQG-SSDOTTSWSA-N (3r)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](CC(N)=O)CC(O)=O NPDKTSLVWGFPQG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ARHYWWAJZDAYDJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1C ARHYWWAJZDAYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDUFGKAAEAJCKV-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,8-difluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C(C(O)=O)=CC(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 JDUFGKAAEAJCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-SECBINFHSA-N 1-ethyl-6,8-difluoro-7-[(3r)-3-methylpiperazin-4-ium-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN[C@H](C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- PXZDLINBBKAIPK-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 PXZDLINBBKAIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDGNXCXTDDYBZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1F WRDGNXCXTDDYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-butanol Chemical compound COC(C)CCO JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POHNZQDUMULBNN-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trifluoro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 POHNZQDUMULBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGDJSKICHUIPSF-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethylpiperazin-1-yl)-1-ethenyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)C(C)CN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=C)C2=C1F WGDJSKICHUIPSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYKSNZFXQZOLV-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethylpiperazin-1-yl)-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)C(C)C1 ZCYKSNZFXQZOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXNIGKVRKAHETQ-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethylpiperazin-1-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)C(C)C1 TXNIGKVRKAHETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILMBHZRZKAAKF-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethylpiperazin-1-yl)-6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)C(C)CN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F KILMBHZRZKAAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMUGWVCMJVSTQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(CCF)C2=C1 WSMUGWVCMJVSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 206010042343 Subcutaneous abscess Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- LWLLHOVWIFISMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1F LWLLHOVWIFISMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNAIKLYSCYPOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-6,8-difluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C(F)C=1N1CCNC(C)C1 LNNAIKLYSCYPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical group NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001389 inorganic alkali salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 80033
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-substituoitua piperatsinyylikinoliini-3-karbok-syylihappojohdosta - Förfarande för framställning av farma-kologiskt värdefalla 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituerat piperazinylkinolin-3-karboxylderivat
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-substituoi-tua piperatsinyylikinoliini-3-karboksyylihappojohdosta, jonka kaava on
O
r2 ^C00H (I> R-j - N N N ' R4 R5 jossa on 1-4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä, vinyyliryhmä, 2-fluorietyyliryhmä tai 2-hydroksietyyliryhmä; r2» r3 3a R4 ovat kukin vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä; R5 on 1-4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä ja
Rg on vetyatomi tai fluoriatomi, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, joilla yhdisteillä on erinomainen bakteereiden vastainen vaikutus.
Toistaiseksi on pyridonikarboksyylihappoja käytetty laajalti bakteereiden vastaisina lääkkeinä. Esimerkiksi nalidiksiini-happo, piromidiinihappoa, pipemidiinihappoa ja kinoksakiinia on markkinoitu virtsatiehyeiden infektion, suolistoinfektion 2 80033 ja kolangia-infektion kliiniseen hoitoon. Näistä tehokkain ja laajimmin käytetty bakteereiden vastainen aine on pipe-miidinihappo (The Merck Index, 10. painos, 7332), jolla on seuraava kaava (II):
^ ncV00H
HN N (II) >N"/ ch2ch^ Äskettäin on syntetisoitu norfloksasiini (The Merck Index, 10. painos, 6541) parantamaan pipemidiinihapon bakteereiden vastaista vaikutusta ja sen antimikrobiaalisen kirjon laajentamiseksi. Sillä on seuraava kemiallinen kaava (III) ja sitä on käytetty infektioiden, märkäruven, ajotulehduksen, ihonalaisen märkäpesäkkeen tai kitarisan tulehduksen kliiniseen hoitoon.
F\^y^yC00H (III) ch2ch5 Tällaiset markkinoidut bakteerinvastaiset aineet ovat kuitenkin olleet epätyydyttäviä, koska niitä on ollut käytettävä suuria määriä, jolloin niiden jatkuva ja pitkäaikainen antaminen saattaa aiheuttaa haitallisia sivuvaikutuksia, esimerkiksi ruoansulatuskanavan toimintahäiriöitä.
Tämän keksinnön keksijät ovat sen vuoksi etsineet tehokkaampaa bakteereidenvastaista ainetta ja havainneet, että edellä mainitun yleiskaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat baktee-reidenvastaisena lääkkeenä tehokkaampia kuin pipemidiinihappo (11) ja norfloksasiini (III), ja että niillä on erinomainen s 80033 erittymiskyky virtsaan sekä alhainen toksisuus.
F.sillä oleva keksintö perustuu tähän havaintoon. Tässä keksinnössä alemmat alkyyliryhmät R^ - R<. yleiskaavassa 1 ovat esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyy1i-, butyyli-, isobutyyli- ja tert-butyyliryhmä, erityisesti metyyli- ja etyyliryhmä. Yleiskaavan (I) yhdisteen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat tai alkaliadditiosuolat. Edellisiin kuuluvat mineraalihap-posuolat, kuten hydrokloridi, sulfaatti, nitraatti, hydro-bromidi, hydrojodidi, fosfaatti jne.; tai orgaanisen hapon suolat, kuten setaatti, maleaatti, fumaraatti, sitraatti tai tartraatti jne. Jälkimäisiin kuuluvat epäorgaaniset alkalisuolat, kuten natrium-, kalium-, kalsium- tai ammonium-suola jne.; tai orgaanisen emäksen suolat, kuten etanoli-amiinisuola tai Ν,Ν-dialkyylietanoliamiinisuola jne.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti voidaan uudet yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet eli 6-fluori-l ^-dihydro^-okso-Z-substituoidut pipe ratsinyylikinoliini-3-karboksyylihapot valmistaa eri menetelmillä.
Ensimmäisessä menetelmässä saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste saattamalla yleiskaavan (IV) mukainen 6-fluori- 7-halogeeni-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo
Ipcix™’ r6 jossa ja R^ tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, kun taas X on klooriatomi tai fluoriatomi, reagoimaan yleiskaavan (V) mukaisen piperatsiinijohdoksen kanssa 4 80033 r2 O ^ (V) r3 — _/ 1 ; «4 \5 jossa R^, R-j, R^ ja R<. tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty liuotin on esimerkiksi vesi, alkoholi, kuten butanoli, 3-metoksi-butanoli tai isoamyylialkoholi; eetteri, kuten etyleeni-glykolidimetyylieetteri (monoglyymi), dietyleeniglykolidi-metyylieetteri (diglyymi), trietyleeniglykoiidimetyy1ieetteri (triglyymi); aproottinen polaarinen liuotin, kuten dimetyyli-formamidi, dimetyylisulf oksidi tai heksametyylifosforihappo-triamidi; aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni ; tai orgaaninen emäs, kuten pyridiini, pikoliini, lutidiini, kollidiini tai tr ietyy1 ismiini.
Edellä mainittu reaktio suoritetaan lämpötilavälillä, joka ulottuu huoneen lämpötilasta 20Q°C:een, parhaiten 0 - 180°C:ssa.
Tässä menetelmässä käytetty lähtöaine, so. yleiskaavan (IV) mukainen 6-fluori-7-halogeeni-l,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappo on esimerkiksi jo esitetty japanilaisessa patenttijulkaisussa (tutkimaton) n:o 141286/1970, japanilaisessa patenttijulkaisussa (tutkimaton) n:o 47658/1980 ja japanilaisessa patenttijulkaisussa (tutkimaton) n:o 30964/1981.
Yleiskaavan (V) mukaiset piperatsiinijohdokset ovat myös tunnettuja aineita ja ne on esitetty esimerkiksi US-patentissa 5 80033 2,780,625 ja eteläafrikkalaisessa patentissa 6,807,552.
Toisessa menetelmässä valmistetaan keksinnön mukainen yleiskaavan I yhdiste hydrolysoimalla yleiskaavan (VI) mukainen 6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-substituoitu piperatsinyyli-kinoliini-3-karboksyylihappoesterijohdos 0 R2 v F R? r3 - (vi) R4 r6 r1 r5 jossa R , R , R_, R , Rc ja R tarkoittavat kukin samaa 1 Z j9 4 2 6 kuin edellä ja R^ on 1-4-hiiliatominen alempi alkyyliryhmä.
Hydrolyysi suoritetaan tunnetulla menetelmällä käyttämällä happoa, kuten suolahappoa tai rikkihappoa tai alkalia, kuten natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia.
Näitä happoja tai alkaleita voidaan hydrolyysissä käyttää vesiliuoksina, etanoli- tai metanoliliuoksina tai vesipitoisten orgaanisten liuottimen liuoksina.
Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka ulottuu huoneen lämpötilasta käytetyn liuottimen refluksointilämpötilaan.
Tässä menetelmässä lähtöaineena käytetty 6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-7-substituoitu piperatsinyylikinoliini-3-karboksyy-lihappoesterijohdos on uusi yhdiste. Sen valmistusmenetelmä on kuvattu myöhemmissä esimerkeissä.
Kolmannessa esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä valmistetaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste käyttämällä yleiskaavan (VII) mukaista 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7- < 80033 substituoitua piperatsinyylikinoliini-3-karboksyylihappo-johdosta 0 R2 . CQ0H >-\ IT Jl (VII) ..-x ~ 1, jossa R^, R^f R^, R,. ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä. Tämä kaava on sama kuin kaava (I) paitsi, että Rj on korvattu vetyatomilla. Tämä johdos saatetaan reagoimaan muurahaishapon läsnäollessa yleiskaavan (VIII) mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa
O
R8 - C - H (VIII) jossa Rg on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia.
Kaavan (VIII) mukaisesta karbonyyliyhdisteestä ovat esimerkkejä formaldenydi, asetaldehydi ja propionialdehydi. Formaldehydiä käytetään parhaiten vesiliuoksenaan (formaliinina). Asetaldehydin tai propionialdehydin tapauksessa on toivottavaa käyttää reaktion liuottimena nitrobentseeniä.
Reaktio suoritetaan lämpötilavälillä 100 - 200°C, parhaiten käytetyn reaktioliuottimen refluksointilämpötilassa.
Esillä olevan keksinnön neljännessä menetelmässä valmistetaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste saattamalla yleiskaavan (VII) mukainen 6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-substituoitu piperatsinyylikinoliini-3-karboksyylihappojohdos reagoimaan yleiskaavan (IX) mukaisen alkyylihalogenidin kanssa ’ 80033 R - A (IX) jo,ssa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja A on halogeeniatomi, liuottimessa, kun mukana on happoa sitovana aineena käytettyä emästä tai ilman tätä.
Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla laadultaan mikä tahansa edellyttäen, että se ei inhiboi reaktiota. Esimerkkejä ovat asetoni, etanoli, eetteri, tetrahydrofuraani, dimetyy1iformamidi, dioksaani, bentseeni, tolueeni tai klorof ormi.
Esillä olevassa keksinnössä käyttökelpoinen happoa sitova aine on esimerkiksi trietyyliamiini, pyridiini tai kalium-karbonaatti .
Reaktio suoritetaan 1ampötila vaii1lä, joka ulottuu huoneen lämpötilasta käytetyn liuottimen reflu-ksointilämpötilaan, parhaiten 50 - lUO°C:ssa.
Yleiskaavan I mukaisella uudella yhdisteellä, so. 6-fluori- l,4-dihydro-okso-7-substituoidulla piperatsinyylikino-liini-3-karboksyylihappojohdoksella ja sen farmakologisesti hyväksyttävällä suolalla, jotka on saatu tähän mennessä kuvatuilla menetelmillä, on antibakteerinen vaikutus sekä grampositiivisia että gramnegatiivisia mikro-organismeja vastaan, ja ne ovat erittäin hyödyllisiä lääkeaineina.
Mikrobienvastainen aktiivisuus, bakteereiden vastainen kirjo ja erittyminen virtsaan on esitetty vastaavasti seuraavissa taulukoissa 1 ja 2, jotka kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologista tehokkuutta.
Akuutti toksisuus on määritetty tauukossa (III) esitetyllä tavalla, jolloin vertailulääkkeenä on esitetty kaavan (111) mukaista markkinatuotetta eli norfloksasiima.
β 80033
Testatut yhdisteet:
Keksinnön mukainen yhdiste (esimerkki 1)
O
Il COOH
HN N I
y~s ch2ch3 ch5
Keksinnön mukainen esimerkki (esimerkki 4) ^oir~ CII3
Keksinnön mukainen yhdiste (esimerkki 16)
O
I-' ^Jl S' C00H
hn*
w li I
/ CH-CHoF
CH3 2 *
Keksinnön mukainen yhdiste (esimerkki 20)
CH* Jk>COOH
CH3 9 80033
Vertailulääke (norfloksasiini) CH2CH3 1. Bakteereiden vastainen kirjo Koe:
Pienimmät inhiboivat konsentraatiot (MIC) määritettiin kaksinkertaisella agar-laimennusmenetelmällä (Chemotherapy, 2_9( 1), 76(1981)). Yön yli vanhat viljelmät Mueller-Hinton · in liemessä suspendoitiin puskuroituun suolaliuos-gelatiiniin. Bakteerisuspensiota inkuboitiin yksi silmukallinen (10^ g tai 10 pesäkkeen muodostavaa yksikköä/ml) testattavaa yhdistettä sisältävillä maljoilla. Maljoja inkuboitiin 18 tuntia 37°C:ssa. MlC-arvo oli alhaisin lääkkeen konsentraatio, joka inhiboi näkyvän kasvun. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
10 80033
Taulukko 1. Bakteereiden vastainen kirjo (kasvun estävä pienin konsentraatio , /Jg/m 1, 106 solua/ml) i „ ,, Esim. Esim. Esim. Esim. Vert.
Bakteeri Gram ' , ,.¾.
1 4 i6 20 lääke
Bacillus subtills ATCC 6655 *· + 0.10 0.10 °·»0 I ----r—,--:-----
Uicrococcus luteus ATCC?341 I + 1 25 I 6.25 —ΓζΤ2ζ~Γ_Γ-ί·Γ£τ—I 6.25 j f S tapt\ylococcus aureus FAD209PJC-I + 0.20 0.J? —\crif— —er7i~— 0.20 ! S tapnylococcus aureus Terajima + 0.3? 0.7 8 T'7'· 0 57 S tapliylococcus aureus MS-353 + 0.3? 0.7 8 —ί/ί'ί'ά" Ί~ϋ~
Streptococcus pyogenes Cook 4 3.13 3.1 3 --1.56
EsciiericJiia coli NIIIJ-JC-2. - 0.1 0 0.05 -—~e~ID— —#t-Jf—; 0.05 I EscJierichia coli K_12 C600 - 0.1 0 0.05 -—o~at--βηο~^ 0.05
Klebsiella pieumoniae PCI-6 0 2 - 0.025 0.01 25 —ozoit--·~βτύβ~~~ 0.025
Salmonella typhimurlue IID?71 — 0.10 0.05 ' --0.05
Salmonella typhl ? 0 1 - 0.05 0.01 25 b:'/0-- p. j.Q~ ~ 0.025
Salmonella paratyphi 1 0 1 5 - 0.01 25 0.02 5 —p:0t--£·.-/£— 0.025
Salmonella scbotUxi lieri 8 0 0 6 - 0.025 . 0.025 —(XTfO---pr/ (h—’, 0.025
Salmonella enteritidis G14 - 0.1 0 0 05 -ί?Γ?0;--— 0.05
Serratia maicescens IAM 1 1 8 4 - 0.20 0.10 —¢:/30--t~79— 0.10 .
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9 0 2 7 — 0.1 0 0.05 —o:it--orao- 0.05
Pseudomonas aeruginosa IFO 3 4 4 5 - .0.7 8 0.78 —OTjt— —jr/i- 0.78
Pseudomonas aeruginosa NCTC 1 n4?0 — 0.3? 0.78 i/if D~78 0.78
Pseudomonas aeruginosa PAO/ — 0.78 1.56 TTS'f--3 7T3~~~ 0.3?
Proteus oorganii IP03 8 4 8 - 0.0 2 5 0.02 5 —--J73P- 0.02 5
Proteus mirabilis ΙΓ03 8 4 ? - 0.3? 0.20 —VTj'f--TTiV— 0.10
Proteus vulgalls OX-1 ? “ 0.05 0.05 —tno or/o 0.05
Proteus vulgalis IIX -1 ? - 0.025 0.025 —VzD&--t&O- 0.025
Proteus rettgeri. IFO 5 8 5 0 “ 0.1 0 0.05 —0730--tTt'f'— 0.05
Enterobacter aerqgenes ATCC 1 5 0 4 8 - 0.10 0.1 0 "0.2O— 0.10
Enterobacter cloaceae 9 6 3^ - 0.10 0.10 —7700--0~. 15'# 0.05 * vapaa n 80033 2. Erittyminen virtsaan Koe : SD-kannan koirasrottiä, joiden paino oli 180 - 210 g, käytettiin ryhmässä 8. Testattavat yhdisteet, jotka oli suspendoitu 0,5-prosenttiseen karboksimetyyliselluloosaan, annettiin per os 20 mg/kg annoksella rotille, joita oli paastotettu 24 tuntia. Virtsa kerättiin yhteen aikavälillä 0-6 tuntia ja 6 - 24 tuntia. Erittyminen virtsaan määritettiin biomäärityksen avulla käyttämällä Escherichia coli NIHJ-JC-2 bakteeria. Tulokset on esitetty taulukossa 2.
Biomääritys: Käytetty määritysmenetelmä oli cup-plate-menetelmä, jossa käytettiin Escherichia coli NIHJ-JC-2 bakteeria. Tarvittaessa virtsa laimennettiin ennen määritystä 1/15M fosfaattipuskurilla, pH 7,0. Standardikalibrointikäyrät tehtiin 1/15M fosfaattipuskurissa, pH 7,0.
laulukko 2. Erittyminen virtsaan Lääkkeen konsentraatio Virtsaan erit-virtsassa (uq/ml)_tvnvt määrä (¾) Läake 0-6 6-24 (h) 0-24 (h) tsimerkki 1 514 28 30 * * Esimerkki 4 659 87 75 vapaa
Esimerkki 16 344 46 41
Vertailulääke 63 9 10 i2 80033 3. Akuutti toksisuus Koe :
Yhdessä ryhmässä käytettiin 10 ddY-kannan koirashiirtä, jotka olivat 4 viikkoa vanhoja. Testatut yhdisteet, jotka oli suspendoitu 0,5-prosenttiseen karboksimetyyliselluloosaan, annettiin hiirille per os (p.o.). Kun antaminen tapahtui intravenöösisi (i,v.), testattavat yhdisteet liuotettiin 0,1N suolahappoliuokseen ja neutraloitiin 0,1N natriumhyd-roksidiliuoksella. LD,.^ määritettiin Probit-menetelmällä 10 päivän kuluessa kuolleista eläimistä. Tulokset on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3. Akuutti toksisuus
Laake LD50 (mg/kg) p.o. i.v.
Esimerkki 1 >4000 348,5(326,6 - 372,0)*1
Esimerkki 4*2 >4000 245,6(223,7 - 269,6)
Vertailulääke >4000 229,5(211,1 - 252,7) *1 () = luotettavuusraja 95 % *2. vapaa
Edellisistä tuloksista havaitaan, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet erittyvät tehokkaasti virtsaan ja että niillä on alhaisempi toksisuus kuin vertailulääkkeellä.
Bakteereiden vastainen kirjo osoittaa lisäksi, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat suurin piirtein yhtä hyviä kuin vertailulääke.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siten hyvin hyödyllisiä lääkeaineina kliinisessä käytössä, koska niillä on parempi farmaseuttinen teho, erinomainen absorboituvuus ja alhaisempi toksisuus.
i3 80033
Esillä olevat yhdisteet ovat siten paljon turvallisempia kuin traditionaalisesti markkinoitu lääke ja niitä on sen vuoksi pidettävä erittäin hyödyllisinä kliinisinä lääkkeinä.
Hoidossa tarvittava Tavallisesti annetaan yhteensä määrä: 150 - 100 mg oraalisesti jaettuna 2-4 annokseen päivässä aikuisille.
Keksinnön mukaisen yhdisteen valmistusta on edelleen jäljempänä selitetty esimerkkien avulla, jotka on annettu vain havainnollisuuden vuoksi ja joita ei tule pitää rajoittavina.
Esimerkki 1 1- etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)- 4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo
Seosta, joka sisälsi 15,00 q 7-kloori-l-etyyli-6-fluori-
1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa, 16,70 Q
2- metyylipiperatsiinia ja 70 ml pyridiiniä, kuumennettiin 14 tuntia re fluksoiden. Reaktioseoksen liuotin haihdutettiin ja jäännös tehtiin happameksi 50-prosenttisella vesipitoisella etikkahapolla. Liuos käsiteltiin aktiivihiilellä ja neutraloitiin 20-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla. 5en jälkeen liuos käsiteltiin jälleen aktiivihiilellä ja väkevöitiin. Sakka suodatettiin ja liuotettiin etanoliin. Liuos tehtiin happameksi etanolipitoiäella kloorivedyllä ja väkevöitiin. Sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 0,19 g otsikko-yhdisteen hydrokloridia vaaleankeltaisina neulasina, sp. ;► 300°C.
i4 80 033
Analyysi, C^H^FN^ . HU
L; sk. %: C, 55,21; H, 5,72; N, 11,36
Saatu %: C, 55,13; H, 5,72; N, 11,17
Esimerkki 2 7-(3,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-l-etyyll-6-fluori- 1.4- dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylinappo
Seosta, joka sisälsi 2,69 g 1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-oksokinoliini-3-karboksyy-lihappo-hydrokloridia, 5,4 ml 90-prosenttista m"urahaishappoa, 3,5 ml 37-prosenttista formaliinia ja 0,70 g kaliumkarbonaattia, kuumennettiin 5 tuntia refluksoiden. Reaktioseos neutraloitiin 20-prosenttisella vesipitoisella natrium-nydroksidilla. Sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen kloroformin ja metanolin seoksesta, jolloin saatiin 1,70 g otsikkoyhdistettä värittöminä neulasina, sp. 244-246°C.
Analyysi, C18H22FN3°3
Lask. %·. C, 62,24; H, 6,38; N, 12,10 Saatu Si: C, 62,02; H, 6,37; N, 12,05
Esimerkki 3 l-etyyli-7-(4-etyyli-3-roetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori- 1.4- dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo
Liuosta, joka sisälsi 1,00 g l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-oksokinoliirii-3-karboksyy-lihappo-hydrokloridia, 1,29 g etyylijodidia ja 1,09 g trletyyliamiiia 20 ml:ssa N,N-dimetyy1 iformamidia, kuumennettiin 1,5 tuntia 70 - 80°C:ssa. Reaktioseoksen liuotin haihdutettiin ja jäännös tehtiin happameksi 50-prosenttisella vesipitoisella etikkahapo1la. Liuos neutraloitiin 20-pro-senttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla ja sakka suodatettiin. Sakka kromatografoitiin silikageelillä käyttä- 15 80033 mällä eluointiaineena kloroformi-metanolia (9:1), jolloin saatiin 0,47 q otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, jotka kiteytettiin uudelleen kloroformin ja metanolin seoksesta värittöminä neulasina, sp. 203-205°C.
Analyysi, C19H24FN3°3
Lask. %: C, 63,14; H, 6,69; N, 11,63 Saatu %·. C, 62,82; H, 6,78; N, 11,66
Esimerkki 4 l-etyyli-6.8-difluori-1.4-dihydro-7-(3-metyyli-l-piperatsi- nyyli)-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo
Seosta, joka sisälsi 1,00 g 1-etyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-oksikinoliini-3-karboksyylihappoa, 1,10 g 2-metyylipiperatsiinia ja 10 ml pyridiiniä, kuumennettiin 15 minuuttia refluksoiden. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin metanolia. Sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,36 g otsikkoyhdistettä värittöminä neulasina, sp. 239-240,5°C.
Analyysi, C17H19F2N3°3
Lask. %: C, 58,11; H, 5,45; N, 11,96
Saatu %: C, 57,98; H, 5,47; N, 12,18
Hydrokloridi valmistettiin tavalliseen tapaan ja kiteytettiin uudelleen vedestä värittöminä neulasina, sp. 290-300°C
(haj . ) .
Analyysi, C17H19N303 · HC1
Lask. %: C, 52,65; H, 5,20; N, 10,84
Saatu %: C, 52,78; H, 5,32; N, 10,65
Esimerkki 5 7-(3.4-dimetyyli-l-piperatsinyvli)-l-etyyli-6.8-difluori- 1.4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo i6 80033
Seosta, joka sisälsi 1,40 g 1-etyyli-6,8-difluori-1,4-di-nydro-7-(3-metyyl:.-l-piperatsinyyli)-4-oksokinoliini-karboksyylihappoa, 2,8 ml 90-prosenttista muurahaishappoa ja 2,2 ml 37-prosenttista formaliinia, kuumennettiin 4 tuntia refluksoiden. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos neutraloitiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,32 g otsikkoyhdistettä värittöminä neulasina, sp. 211,5-212°C.
Analyysi, C18H2iF2N3°3
Lask. %·. C, 39,17; H, 3,79; N, 11,30 Saatu S: C, 59,29; H, 5,87; N, 11,55
Esimerkki 6 l-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-(3-metyyli-l-piperat- sinyyli)-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo a) Liuokseen, joka sisälsi 0,55 g etyyli l-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia 5,5 ml:ssa etanolia, lisättiin 11 ml 18-prosenttista suolahappoa ja seosta kuumennettiin 4 tuntia refluksoiden. Sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla ja eetterillä. Kiteyttämällä uudelleen vedestä saatiin 0,43 g otsikkoyhdisteen hydrokloridia värittöminä neulasina. NMR- ja IR-spektrien perusteella tämä yhdiste oli identtinen esimerkissä 4 valmistetun tuotteen kanssa.
b) Etyyli 1-etyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-7-(3-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-oksokinoliini-3-karboksylaatti, jota edellä käytettiin, valmistettiin seuraavasti.
Seosta, joka sisälsi 1,50 g etyyli l-etyyli-6,7,8-tri-fluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia, 1,50 g 2-metyylipiperatsiinia ja 5 ml pyridiiniä, kuumen- i? 80033 nettiin 3 tuntia refluksoiden. Reaktioseoksen liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen bentseenin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä värittöminä neulasina, sp. 126,5-127,5°C.
Analyysi, C19H23F2N303
Lask. SS: C, 60,15; H, 6,11; N, 11,08 Saatu £: C, 60,30; H, 6,34; N, 10,84
Lsimerkki 7 6.8-difluori-1.4-dihydro-l-isopropyyi-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo a) Seos, joka sisälsi 0,68 q 6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-l-isopropyyli-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa, 0,72 q 2-metyylipiperatsiinia ja 10 ml pyridiiniä, käsiteltiin samalla tavoin kuin mitä esimerkissä 4 on kuvattu, jolloin saatiin 0,42 g otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, sp. 217-218°C.
Analyysi, C18H21F2N3°3 * 1/2H2°
Lask. %: C, 57,75; H, 5,92; N, 11,22 Saatu %i C, 57,53; H, 5,97; N, 11,13 b) Edellä käytetty 6,7,8-tr ifluori-1,4-dihydro-l-isopro-pyyli-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo valmistettiin seuraavasti.
Seokseen, joka sisälsi 3,70 q 2,3,4-trifluorianiliinia, 10,30 g natriumasetaattia, 20 ml asetonia, 19,6 ml etikka-happoa ja 39 ml vettä, lisättiin sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 7,70 g natirumboorihydridiä. 2 tunnin kuluttua reaktioseos tehtiin alkaliseksi natriumkarbonaatilla ja 1(j 80033 uutettiin bentseenillä. Uute pestiin natriumkloridilla kyllästetyllä vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 3,17 g 2,3,4-trifluori-N-isopropyylianiliinia värittömänä öljynä.
ipkaivo cm-l (NH) max
Seosta, joka sisälsi 2,50 q 2,3,4-trifluori-N-isopropyylianiliinia ja 2,80 g dietyyli-2-etoksimetyleenimalonaattia, kuumennettiin 1 tunti 160-170°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin heksaania ja sen jälkeen jäähdytettiin. Kiteet suodatettiin, jolloin saatiin 2,45 g dietyyli 2-(2,3,4-trifluori-N-iso-propyylianilino)metyleenimalonaattia, joka kiteytettiin uudelleen heksaanista värittöminä neulasina, sp. 92,5-93°C.
Analyysi c17H2oF3N04 task. %: C, 56,82; H, 5,61; N, 3,90 ^atu %·. C, 56,83; H, 5,67; N, 3,91
Seosta, joka sisälsi 9,00 g dietyyli 2-(2,3,4-trifluori-N-isopropyylianilino)metyleenimalonaattia ja 90,0 g p o 1 y -fosforihappoa, kuumennettiin 1 tunti sekoittaen 80-85°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jäaveteen ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin seos, joka sisälsi 90 ml 18-prosenttista suolahappoa ja 45 ml etanolia, ja refluksoitiin 1,5 tuntia.
Sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 1,40 g otsikkoyhdistettä, joka kiteytettiin uudelleen kloroformin ja etanolin seoksesta vaaleanruskeina neulasina, sp. 261-262,5°C.
Analyysi,
Lask. %·. C, 54,74; H, 3,53; N, 4,91 Saatu S: C, 54,64; H, 3,47; N, 4,93 is 80033
Esimerkki 8 (R)-(+)-l-etyyli-6,8-difluori-l, 4-dihydro-7-(3-metyyli-1-piperatsinyyli )-4-oksokinoliini-3-karboksy ylihappo
Seosta, joka sisälsi 2,00 g l-etyyli-6,7,8-trifluori- 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboks^ylihappoa, 1,50 g (R)_(_)_2-roetyylipiperatsiinia (/ot/^p -6,4° (c = l, etanoli)) ja 15 ml pyridiiniä, kuumennettiin 15 minuuttia refluksoiden.
Reaktion tapahduttua loppuun liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 10-prosenttiseen suolahappoon. Liuos neutraloitiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Sakka suodatettiin, kuivattiin ja liuotettiin kloroformin ja metanolin seokseen. Liuos tehtiin happameksi etanolipitoisella kloorivedyllä. Sakka suodatettiin ja liuotettiin veteen.
Liuos neutraloitiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja sakka suodatettiin, jolloin saatiin 1,72 g otsikkoyh- distettä, joka kiteytettiin uudelleen kloroformin ja etanolin ^ i o seoksesta värittöminä neulasina, sp. 244,5-245,5°C, /a/ p + 39,5 (c=l, kloroformi).
Analyysi, c17H19F2N303
Lask. %: C, 58,11; H, 5,45; N, 11,96 Saatu C, 58,12; H, 5,72; N, 12,07
Esimerkki 9 6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-l.4-dihydro-7-(3-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-oksinoliini-3-karboksyylihappo
Seosta, joka sisälsi 1,50 g 7-kloori-6-fluori-1-(2-fluori-etyyli )-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa, 1,60 g 2-metyylipiperatsiinia ja 8 ml pyridiiniä, kuumennettiin 11 tuntia refluksoiden. Reaktioseoksen liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kuumaan veteen. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,62 g otsikkoyhdistettä 2U 80033 värittöminä neulasina, sp. 226-227°C.
Analyysi, C17H19F2N3°3
Lask. S: C, 58,11; H, 5,45; N, 11,96 Saatu %i C, 58,14; H, 5,80; N, 11,61
Esimerkeissä 1-9 kuvatulla tavalla valmistettiin seuraavat esimerkkien 10 - 29 yhdisteet.
21 80033 *“»* ί χ _ Ί? Λ ο ·Η
X ·> ·Η C
ox era « ' Λ ra ra *7^ ^ W « — to co «-» -¾ jc χ ο ο χ ο· υ x θΛϋ3 '^χ
O O ^ O 4-* fMO <M X O 4J «O -¥ -¥ O
_ *4»>χ^ιαχΐ44χυ » ui x <u oj *4 C1 *»xou i —' ui *— '—- u ' r j: ^ c <a i *> i n i i N o , , L Λ h «Γηω<*)<-< o -—» ' -—' -—* *—« f · · __ j_» IrilrHO #-Ί X ,-Ι X X X O X <o m ^ .ίο o o o o χ ^ υ^^ουοο o <ί o χ χ υ o — (VXCMXO»X· ·Οχυ44**Χ*40«ΟΧ* Ξ XOXO'— ^U ^ -^XOUI W W U UJO U UUl —" · ~ ^ · n ·
Cl w w 01 rL *· ^ • . . ^ , . o * o . 7 ·· · 01 * o. »n o cj »n n oo o f n o ^ ^ ® ^ 00 7 m r* >n ί tn to o to niO^tototnirti “ . (v · ftiinN fMftni* ιμιλλι· λι .-4 «π m <m tn Π lOl , ί ί I ί O I · t \Q III · I · ÖcoOot«MV«\itneoOooor^r-i rvi n O .-i to
Dr-ifOvtitntooitnnooOcNi to ui tn ο .-4 o ^N^WNNNNN^IMNftl (M rl rt .-4 CM «-< ten -n *h π *h ira ™ ™ ™ räö räi räö rä ^ -h ~ rä ra ra ra ~
SS5 7SiiSSSii^ii»SS2««S»G
” e r-ι « _i^r-t(D ID 0) ra ^ ^ ™ ™ ™ =
4JD Z30D-P D D 3 -p 4J -t-> 3 3 0 ^ ^ ^ U
♦r-lfli (1) 3 <D Ή (U(U Q} ·Η ·Η ·Η 3 <D ^ 3 3 3 3 ^ccrac^ccc^^^raee-H^rara^7 jj :C0 :ra :C0 :ra :C0 · :OT :<D :OT :ra :(D era . :co :(0 · · · ’ 1 7 ® ·Η “ ·Η ·Η ·Η 4J .Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η *> -^ ·Η -Ρ £ £ £ £ ο
η> (=<== = = ,rtEEEE£ErH
" :θ :θ :θ :θ :θ 0) :θ :ο :θ :θ :θ :θ 03 Λ -Ο 03 ω ra ra ai .
J_)4J 4_) 4_J ( 1 V 4_>_*J-*->-U4->4->_t£4-> ^ ^ ^ ΐ, £ .ti -rt ·Η -ί ·Η ·Η -rt ·Η ·Η ·Η -Η ·Η 'Η ^ ^ m >'c (_.(_, u t-ι t-ι to (-«(-ί ¢-1(-1 t-ii-icof-· c-ι ra ra ra ra ra ^
:(0 :ra :(0 :(0 :(0 (0 :c0 :c0 :(0 :C0 :(0 :(0 ra :C0 :(0 (0 (0 ra ra ra K
_I ^ >>__2-2-2-2—-2-2-2-2-2_ w i *° XXXU.U.U.U.XXXU.Xtul- XXXU.U. It. 7 PS ___________J, 7 ! ! i 2 I i ä v xxxxxXXXXSCX^^3··1-3·'1'·1·'1'^-™ PS_______________ * Ό £ xjcxxxxxxxxxxxzs::,:AS::i:r7 •H------“ ' “ Τ'
4J <M Dl) V H
ai k χχχχχχχχχζχχχζχχι^:11 ° e _______ e ---X X o 03 U. O O ° X <* h « ΐ; ·· rt # » ^ ^ - x K 4Ji>«iu4J*XXX*JlJ4J4J'*J*,^,t,i,i<i* ^- ΜωχΧΜΧυυυΜωωωΜΧΛ,ρ,^ί^β- V T T '7_ _________ .
n · Il Ή -H (M —· ' 7 Q · U φ 4c 4 • III T G ~Ί q rH CVJ ΓΛ la 'Ό Γ^ΟΟ ON O Ή CNJf^Nvt la VO r- CD On
•“TS! rt h H '—I -t H N N NNNNNNNN
X
o o o
\—*\ H
et/ \t —pc V—/ 10
o Q-K
x. }—\ x ui Nz ^ ] ^
*fO
PC
22 80 033 οι ·η n ^ n o n öinin^Nvvr^^eovio | o m e** <0 -4 n σι .·**'“*·^»···,>·«.»·»«. I·. — Ζ0<-4·Η(Μ,-)^^0*-ΙΟ·-4^ |.-ltM-4.4-4-4 0 -4-4-4 -4-4-4-4f4.4-4.H-4 -4-4-4-4-4-4 -4 HHinic^sjiVNci^lflN OI CD CO CD tn «T -4 oot^oiDrHOr'ncMCftco I v n m m n «h ro • ·.*· I A «k » p k « » ^Xiot^inininininmioiointo u> 10 10 >e u m 10 4-1 tn_______ 10 „ w) ο^^ιο^ττοΡ'^’ιηηο σ» m· o co o ιο in ·Η·Η(Π.<οοο·-ιιη·Ηθ(Μ^ I o σι cm oi o co cd .-lOforoiocor^incMcniooin» | O O -4 <\ι o~ αΓ σΓ
Qinioininminininmininio to to to to to m m mnioioioncocnio · in OQ coo^rncoOco
oicoiovoir^cneocnoiinr-t | O co oi co o in O
ΖΟηηνηηηΟηΟην | h im h h η h h -4-4-4-4-4-4-4-4-4-4-4-4 -4-4-4-4-4-4 .-4 v<7iineoiniDf-4<7>OTfo>co -4 in ττ σι -4 σι -4 ,H "O^CO^^O^OOiVrHOf'n I —4 O M ID -4 r- «π ^ ^ ιοβιηιηιηιη'Τιηιοιοιηιο ιο to ιο ιο <o m >o >s ------
1-4 ID
to -X oi'V'Vccwcoeorjocii t'n m m to m c^ m cco η·4Γ)σ»^4σ><Μοι Ί co -4 cu I -4 cnj v -4 -4 -4 -4 < (g “**»»·*·>·«·ι····« I > ·· ·> S · ·. >.
, --lonniocDioinnioiiocTicj | o »4 -4 n O tn O
cjintoinminminin m in into ιο ιο <β io *o m to Q - - * cm: I ΜΙ ^ ° i rsi , · x o I CM cm
I —4 —4 v— r—i ,—I 2C
i U U .4 0 0 m· 1== x x m I · ^ I · · · · · co n en m CO ro ro ro ro n ro n o o o O o· ro o ro o n n n o o o _ 000«oroo>too00 ro O CO O O O co ro ro ™ co to ro z 2 2 z coco to 2 ro 2 co o ro 2 2 2
-*2 2 2 CM CM CM CO 2 2 2 CM2 CM 2 2 2 CM CM CM
COUdtub-tixlAjUeUeUtfcuUtlbb* I*. U. U. 1*. U. U.
CO tMVOfs.<nr«CJO<MC\l-4f\l CO O <M M· CO -4 CO
v te (V H H H *4 -4 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
= X = 2 = 2IX = = 2= X X X X X X X
λ σι . <o io r- r- r- r> co cd cd co o> f» cd oi oi cd en •4 *4 »4 —4 *4 »4 *4 *4 —4 *4 r4 r4 *4 »4 —4 *4 —4 —4 *4
UUOUUUUUCJO- OCJ U U O U U X X
H Ή CM Ή IH
o:u o H *N Ki % ΙΛ K) r* CO CJ\ O Ή cm ιλ ό r- co σ\
r-ί ι-c .-4-4 -4-4-4 -4 -4-4 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
•UiT53 ___________ 23 80033
Esimerkki 30 7-(3.4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-6.8-dihydro-lt4-dihydro-1-metyyli-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo
Seosta, joka sisälsi 700 mg 6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-l-metyyli-4-okSokinoliini-3-karboksyylihappoa, 930 mg 1,2-dime-tyylipiperatsiinia ja 5 ml pyridiiniä, kuumennettiin 20 minuuttia refluksoiden. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kloroformin ja metänolin seokseen. Liuos tehtiin happameksi etanolipitoisella kloorivedyllä. Sen jälkeen sakka suodatettiin ja liuotettiin veteen. Liuos neutraloitiin natriumbikarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin metanolia ja sakka suodatettiin, jolloin saatiin 730 mg haluttua yhdistettä, joka kiteytettiin uudelleen kloroformin ja etanolin seoksesta värittöminä neulasina, sp. 231-232,5°C.
Analyysi, C17H19F2N303
Lask. C, 58,11; H, 5,45; N, 11,96
Saatu %: C, 58,13; H, 5,54; N, 11,99
Seuraavat yhdisteet saadaan esimerkissä 30 kuvatulla tavalla. Esimerkki 31 7-(3,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-6.8-difluori-1.4-dihydro- 4-okso-l-vinyylikinoliini-3-karboksyylihappo
Keltaisia neulasia, sp. 178-179°C (EtOH)
Analyysi, C1BH19F2N3°3
Lask. %i C, 59,50; H, 5,27; N, 11,56
Saatu %: C, 59,20; H, 5,57; N, 11,58
Esimerkki 32 24 80033 7-(3.4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-l-(2-fluori-etyyli )-1, 4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo
Vaaleankeltaisia neulasia, sp. 238,5-239,5°C (CHCl^-EtOH)
Analyysi, c18h2iF2N3°3
Lask. »: C, 59,17; H, 5,79; N, 11,50
Saatu %: C, 58,99; H, 5,97; N, 11,49
Esimerkki 33 7-(3.4_dimetyyli-l-piperatsinyyli)-6.8-difluori-l-(2- fluorietyyli)-1.4-dihydro-4-oksokinoliini-3-kar- boksyylihappo Värittömiä neulasia, sp. 224,5-225°C (CHCl^-EtOH) Analyysi, c18H2oF3N3°3
Lask. %t C, 56,39; H, 5,26; N, 10,96
Saatu %: C, 56,41; H, 5,38; N, 10,98
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-substituoitua piperatsinyylikinoliini-3-karbok-syylihappojohdosta, jonka kaava on O COOH r2>-\ 1 U II / ' (D R-j-N N V Λ-7 *6 A1 R4 R5 jossa Rl on 1-4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä, vinyyliryhmä, 2-fluorietyyliryhmä tai 2-hydroksietyyliryhmä? R2, R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä; R5 on 1-4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä ja Rg on vetyatomi tai fluoriatomi, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että a) 6-fluori-7-halogeeni-1,4-dihydro-4-oksi-kinoliini-3-karbok-syylihappo, jonka yleiskaava on O F COOH R6 R1 jossa Rl ja Rg tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä ja X on klooriatomi tai fluoriatomi, saatetaan reagoimaan piperat- siinijohdoksen kanssa, jolla on seuraava kaava 26 8 0 0 3 3 2>^ R — N N-H BV
4 R5 jossa 1*2/ R3, R4 ja R5 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, b) hydrolysoidaan hydrolysointiaineella 6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-7-substituoitu piperatsinyylikinoliini-3-karboksyyli-happoesterijohdos, jonka yleiskaava on O R„ —COO-R7 /λ X. il J R,—N ? R Rl R4 R5 jossa Rl, R2, R3/ R4, R5 ja R6 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä ja R7 on 1-4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä, c) alkyloidaan 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-substituoitu pipe-ratsinyylikinoliini-3-karboksyylihappojohdos, jonka yleiskaava on 0 R2WXljrcooH HN N . „v ** l· R4 XR5 jossa Rl, R2, R4, R5 ja Rg tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, alkylointlaineella. 27 80033
2. Patenttivaatimuksen le mukainen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että alkyloinnissa käytetään muurahaishapon läsnäollessa karbonyyliyhdistettä, jonka yleiskaava on O fl R8 - C - H jossa Rq on vetyatomi tai 1-3 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen le mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkylointiaineena käytetään alkyylihalogenidia, jonka yleiskaava on R3 - A jossa R3 on 1-4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä ja X on halogeeniatomi. 28 80033
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17127183 | 1983-09-19 | ||
| JP17127183A JPS6064979A (ja) | 1983-09-19 | 1983-09-19 | ７−ピペラジン置換−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JP4566484A JPS60190777A (ja) | 1984-03-12 | 1984-03-12 | 光学活性な６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−置換ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JP4566484 | 1984-03-12 | ||
| JP12378084 | 1984-06-18 | ||
| JP12378084A JPS615075A (ja) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−置換ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843620A0 FI843620A0 (fi) | 1984-09-17 |
| FI843620L FI843620L (fi) | 1985-03-20 |
| FI80033B true FI80033B (fi) | 1989-12-29 |
| FI80033C FI80033C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=27292329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843620A FI80033C (fi) | 1983-09-19 | 1984-09-17 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituerat piperazinylkinolin-3-karboxylderivat. foer dess framstaellning. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4528287A (fi) |
| EP (1) | EP0140116B1 (fi) |
| KR (1) | KR870001016B1 (fi) |
| AU (1) | AU553415B2 (fi) |
| CA (1) | CA1238638A (fi) |
| DE (1) | DE3433924A1 (fi) |
| DK (1) | DK157997C (fi) |
| ES (2) | ES8604565A1 (fi) |
| FI (1) | FI80033C (fi) |
| FR (1) | FR2555584B1 (fi) |
| HK (1) | HK62191A (fi) |
| HU (1) | HU193226B (fi) |
| YU (1) | YU45204B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| EP0191185B1 (en) * | 1984-12-14 | 1990-03-07 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Quinoline-carboxylic acid derivatives |
| US4755513A (en) * | 1985-01-30 | 1988-07-05 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds |
| US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| DE3683922D1 (de) * | 1985-09-24 | 1992-03-26 | Hoffmann La Roche | Chinolinderivate. |
| CA1306750C (en) * | 1985-12-09 | 1992-08-25 | Istvan Hermecz | Process for the preparation of quinoline carboxylic acide |
| HU196782B (en) * | 1985-12-09 | 1989-01-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of quinoline carbonic acid |
| JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ８位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
| DE3641312A1 (de) * | 1986-12-03 | 1988-06-09 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
| JPH0696533B2 (ja) * | 1987-01-14 | 1994-11-30 | 北陸製薬株式会社 | キノロンカルボン酸の水性組成物 |
| EP0394326B1 (en) * | 1987-12-10 | 1996-07-31 | La Jolla Cancer Research Foundation | Methods for the production of conformationally stabilized cell adhesion peptides |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| NZ229605A (en) * | 1988-07-15 | 1990-07-26 | Abbott Lab | Preparation of 1,4-dihydro-6-fluoro-7-(piperazin-1-yl)-4-oxo-3-quinoline (or naphthyridine) carboxylic acid derivatives |
| FR2655545B1 (fr) * | 1989-12-11 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones. |
| DE4019023A1 (de) * | 1990-06-14 | 1991-12-19 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
| EP0614364A4 (en) * | 1991-11-27 | 1994-10-19 | Sepracor Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING INFECTIONS USING OPTICALLY PURE (S) -LOMEFLOXACIN. |
| US6075024A (en) * | 1991-11-27 | 2000-06-13 | Sepracor Inc. | Methods for treating infection using optically pure (S)-lomefloxacin |
| ES2149196T3 (es) * | 1991-11-27 | 2000-11-01 | Sepracor Inc | Metodos y composiciones para tratar infecciones utilizando (r)-lomefloxacina opticamente pura. |
| US5476854A (en) * | 1991-11-27 | 1995-12-19 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating bacterial infection using optically pure (R)-lomefloxacin |
| US5430152A (en) * | 1993-02-16 | 1995-07-04 | Hoechst Celanese Corporation | Method for preparing quinoline carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5532239A (en) * | 1993-08-02 | 1996-07-02 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives |
| US5668134A (en) * | 1994-01-28 | 1997-09-16 | G. D. Searle & Co. | Method for preventing or reducing photosensitivity and/or phototoxicity reactions to medications |
| US6114531A (en) * | 1998-07-28 | 2000-09-05 | Pfizer Inc. | Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids |
| WO2000010570A1 (en) * | 1998-08-21 | 2000-03-02 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous liquid preparations |
| FR2797874B1 (fr) * | 1999-08-27 | 2002-03-29 | Adir | Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| SE9904108D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | New Pharma Research Ab | Nya föreningar |
| TW584632B (en) | 2000-01-12 | 2004-04-21 | Pharmaceutical Ind Tech & Dev | 6-fluoro-1,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyiminoethyl)-1-piperazinyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions |
| DE102005006827A1 (de) * | 2004-11-04 | 2006-05-24 | Huhtamaki Ronsberg, Zweigniederlassung Der Huhtamaki Deutschland Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung eines flaschen- oder schlauchartigen Behälters, insbesondere Schlauchbeutels, mit einem eingesiegelten Boden sowie entsprechend hergestellter Schlauchbeutel |
| US7973022B2 (en) | 2006-02-17 | 2011-07-05 | Idexx Laboratories, Inc. | Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions |
| US20070197548A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone compositions |
| US20080139574A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-12 | Cadila Healthcare Limited | Novel quinoline derivatives |
| FR2916446B1 (fr) | 2007-05-24 | 2009-08-21 | Biocodex Sa | Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| US4292317A (en) * | 1977-09-20 | 1981-09-29 | Laboratorie Roger Bellon | 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS5762259A (en) * | 1980-09-05 | 1982-04-15 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative |
| SE440354B (sv) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Kinolinkarboxylsyraderivat |
| JPS57145862A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Quinolinecarboxylic acid derivative |
| JPS5910580A (ja) * | 1982-07-09 | 1984-01-20 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−フエニル置換ピペラジノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JPS5929685A (ja) * | 1982-08-11 | 1984-02-16 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−置換フエニルピペラジノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
-
1984
- 1984-09-12 AU AU32984/84A patent/AU553415B2/en not_active Expired
- 1984-09-15 KR KR1019840005625A patent/KR870001016B1/ko not_active Expired
- 1984-09-15 EP EP84111035A patent/EP0140116B1/en not_active Expired
- 1984-09-15 DE DE19843433924 patent/DE3433924A1/de active Granted
- 1984-09-17 US US06/651,423 patent/US4528287A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-17 FI FI843620A patent/FI80033C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 FR FR8414294A patent/FR2555584B1/fr not_active Expired
- 1984-09-18 YU YU1603/84A patent/YU45204B/xx unknown
- 1984-09-18 DK DK445084A patent/DK157997C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 ES ES536004A patent/ES8604565A1/es not_active Expired
- 1984-09-18 HU HU843498A patent/HU193226B/hu unknown
- 1984-09-19 CA CA000463652A patent/CA1238638A/en not_active Expired
-
1985
- 1985-07-31 ES ES545756A patent/ES8609303A1/es not_active Expired
-
1991
- 1991-08-08 HK HK621/91A patent/HK62191A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT35666A (en) | 1985-07-29 |
| ES545756A0 (es) | 1986-07-16 |
| DK157997C (da) | 1990-08-06 |
| ES8604565A1 (es) | 1986-02-01 |
| FR2555584A1 (fr) | 1985-05-31 |
| YU160384A (en) | 1987-02-28 |
| KR850002481A (ko) | 1985-05-13 |
| EP0140116B1 (en) | 1988-05-25 |
| CA1238638A (en) | 1988-06-28 |
| DE3433924C2 (fi) | 1988-07-28 |
| FI843620A0 (fi) | 1984-09-17 |
| HK62191A (en) | 1991-08-16 |
| FR2555584B1 (fr) | 1987-10-23 |
| FI843620L (fi) | 1985-03-20 |
| DK157997B (da) | 1990-03-12 |
| HU193226B (en) | 1987-08-28 |
| DK445084A (da) | 1985-03-20 |
| KR870001016B1 (ko) | 1987-05-23 |
| ES536004A0 (es) | 1986-02-01 |
| ES8609303A1 (es) | 1986-07-16 |
| DK445084D0 (da) | 1984-09-18 |
| US4528287A (en) | 1985-07-09 |
| AU3298484A (en) | 1985-03-28 |
| EP0140116A1 (en) | 1985-05-08 |
| DE3433924A1 (de) | 1985-04-04 |
| YU45204B (en) | 1992-05-28 |
| FI80033C (fi) | 1990-04-10 |
| AU553415B2 (en) | 1986-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80033B (fi) | 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- substituerad piperazinyl-kinolin-3-karboxylsyraderivat och foerfarande foer dess framstaellning. | |
| US4292317A (en) | 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them | |
| CA1214465A (en) | Substituted quinoline carboxylic acid derivatives | |
| US4556658A (en) | 7-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| KR920005112B1 (ko) | 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법 | |
| CA1159831A (en) | Quinoline carboxylic acid derivatives and process for the preparation | |
| FI77855C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| JPH0323549B2 (fi) | ||
| JPS61218575A (ja) | ７―アミノ―１―（置換シクロプロピル）―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸類 | |
| SK5394A3 (en) | Quinolonecarboxilic acid naphtyridonecarboxilic acid derivatives | |
| HU195954B (en) | Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same | |
| US4840954A (en) | 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids | |
| US4981854A (en) | A-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids | |
| HU187449B (en) | Process for producing new quiniline-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| IE61624B1 (en) | Tricyclic compounds | |
| GB1598915A (en) | 1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives process for their preparation and composition containing them | |
| EP0178388A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| US6114351A (en) | N-oxides as antibacterial agents | |
| EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| FI89045B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat | |
| KR960001919B1 (ko) | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그의 제조방법 | |
| JPS6185381A (ja) | １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法 | |
| GB2093018A (en) | 6,8-Difluoro-quinoline carboxylic acid derivatives | |
| JPS6256151B2 (fi) | ||
| WO2002079164A1 (en) | Quinoline derivatives and their use as antibiotics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: HOKURIKU PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| MA | Patent expired |