FI80693B - Foerfarande foer framstaellning av derivat av 5-/4-(kromanalkoxi)bensyl/-tiazolidin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av derivat av 5-/4-(kromanalkoxi)bensyl/-tiazolidin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80693B FI80693B FI843422A FI843422A FI80693B FI 80693 B FI80693 B FI 80693B FI 843422 A FI843422 A FI 843422A FI 843422 A FI843422 A FI 843422A FI 80693 B FI80693 B FI 80693B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzyl
- ylmethoxy
- hydroxy
- dione
- thiazolidine
- Prior art date
Links
- 229950001139 timonacic Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 188
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 34
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy Chemical group 0.000 claims description 182
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 122
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 94
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 88
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 55
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 17
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- FSRRLWAYZNCQQH-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-2-imino-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound N=C1SCC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 FSRRLWAYZNCQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- CAEMWTIZSYCXJB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=N)NC1=O CAEMWTIZSYCXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GHVMCVHCRDMSIU-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GHVMCVHCRDMSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 claims description 3
- GYQXZPFPKJFLAI-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(6-hydroxy-7,8-dimethoxy-2,5-dimethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C2=C(OC)C(OC)=C(O)C(C)=C2CCC1(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GYQXZPFPKJFLAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- XKCFRYBMDXGIIA-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[4-[(2-amino-4-oxo-1,3-thiazol-5-yl)methyl]phenoxy]ethyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dimethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound C1CC=2C(C)=C(OC(C)=O)C(OC)=C(OC)C=2OC1(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=N)NC1=O XKCFRYBMDXGIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 315
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 279
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 138
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 120
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 59
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 52
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 49
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical group C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- BTPOVNGEGQQHIV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenoxy)propan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTPOVNGEGQQHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRRGUFAGOSFZSA-UHFFFAOYSA-N 2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4-nitrophenoxy)methyl]-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZRRGUFAGOSFZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRPXSXYLTJAZSG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-[4-[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC1=CC=C(CC(Cl)C(O)=O)C=C1 DRPXSXYLTJAZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEIOHYIPZGEOPD-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-6-hydroxy-2-methyl-2-[(4-nitrophenoxy)methyl]-3h-chromen-4-one Chemical compound C1C(=O)C=2C=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1(C)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CEIOHYIPZGEOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006458 Meerwein arylation reaction Methods 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NENODCSJTNNDKF-UHFFFAOYSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4-nitrophenoxy)methyl]-4-oxo-3h-chromen-6-yl] acetate Chemical compound C1C(=O)C2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C2OC1(C)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NENODCSJTNNDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHBDZFJPOIRNNI-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-aminophenoxy)methyl]-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxo-3h-chromen-6-yl] acetate Chemical compound C1C(=O)C2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C2OC1(C)COC1=CC=C(N)C=C1 LHBDZFJPOIRNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGGUTEVKGPGTDF-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-[(2-amino-4-oxo-1,3-thiazol-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxo-3h-chromen-6-yl] acetate Chemical compound C1C(=O)C2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(N)=NC1=O PGGUTEVKGPGTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQGLXFODQGLGTH-UHFFFAOYSA-N [6-(methoxymethoxy)-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl]methanol Chemical compound O1C(C)(CO)CCC2=C(C)C(OCOC)=C(C)C(C)=C21 JQGLXFODQGLGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKLKSDVLFHDKSU-UHFFFAOYSA-N [7-tert-butyl-2-methyl-2-[(4-nitrophenoxy)methyl]-4-oxo-3h-chromen-6-yl] acetate Chemical compound O1C=2C=C(C(C)(C)C)C(OC(=O)C)=CC=2C(=O)CC1(C)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SKLKSDVLFHDKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- HORXGDGTNRNSRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[(6-acetyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]-2-chloropropanoate Chemical compound C1=CC(CC(Cl)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1(C)OC2=C(C)C(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C2CC1 HORXGDGTNRNSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJDMSDDLSTZOLN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[(6-acetyloxy-7-tert-butyl-2-methyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]-2-chloropropanoate Chemical compound C1=CC(CC(Cl)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1(C)OC2=CC(C(C)(C)C)=C(OC(C)=O)C=C2C(=O)C1 JJDMSDDLSTZOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000003977 halocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDVJNMOGPDXCKF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(6-acetyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]-2-chloropropanoic acid Chemical compound C1CC2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C2OC1(C)COC1=CC=C(CC(Cl)C(O)=O)C=C1 RDVJNMOGPDXCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQVJXDNEFRPQQP-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(4,6-dihydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C(O)C=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GQVJXDNEFRPQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVHGGUYOMWMLEZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)C=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XVHGGUYOMWMLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIFNMLAISKSHGU-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O JIFNMLAISKSHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- KXZZFHBLQIWILG-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-aminophenoxy)methyl]-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound C1CC2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C2OC1(C)COC1=CC=C(N)C=C1 KXZZFHBLQIWILG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUCRDWMMBGISLM-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-aminophenoxy)methyl]-7-tert-butyl-2-methyl-4-oxo-3h-chromen-6-yl] acetate Chemical compound O1C=2C=C(C(C)(C)C)C(OC(=O)C)=CC=2C(=O)CC1(C)COC1=CC=C(N)C=C1 SUCRDWMMBGISLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYKYOJFKOSQBY-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CC=2C(C)=C(OC(=O)C=3C=NC=CC=3)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NLYKYOJFKOSQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLONWNCDCFRUSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-[4-[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(Cl)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1(C)OC2=C(C)C(C)=C(O)C(C)=C2CC1 GLONWNCDCFRUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUSWPWKDCKUUPH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[(6-acetyloxy-2,7-dimethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]-2-chloropropanoate Chemical compound C1=CC(CC(Cl)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1(C)OC2=CC(C)=C(OC(C)=O)C=C2CC1 PUSWPWKDCKUUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGVWTYMOYHUQEO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[(6-acetyloxy-5,7,8-trimethyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]-2-chloropropanoate Chemical compound C1=CC(CC(Cl)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1OC2=C(C)C(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C2CC1 LGVWTYMOYHUQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZYGABDUFTKKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-(6-acetyloxy-7,8-dimethoxy-2,5-dimethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)ethoxy]phenyl]-2-chloropropanoate Chemical compound C1=CC(CC(Cl)C(=O)OCC)=CC=C1OCCC1(C)OC2=C(OC)C(OC)=C(OC(C)=O)C(C)=C2CC1 NPZYGABDUFTKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIAYJKISFQIYJL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[[6-acetyloxy-5,7,8-trimethyl-2-(2-methylpropyl)-3,4-dihydrochromen-2-yl]methoxy]phenyl]-2-chloropropanoate Chemical compound C1=CC(CC(Cl)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1(CC(C)C)OC2=C(C)C(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C2CC1 MIAYJKISFQIYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- PTFWCFRZCGETRS-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-chloropropanoate Chemical compound CC(Cl)C(=O)OC1=CC=CC=C1 PTFWCFRZCGETRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- UVWOYGXJBQOINE-UHFFFAOYSA-N (2-propoxyphenyl) propanoate Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1OC(=O)CC UVWOYGXJBQOINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYUSETCHDXZHBX-UHFFFAOYSA-N 2,5,7,8-tetramethyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GYUSETCHDXZHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELFJVTVPMCAHN-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethyl-2-[(4-nitrophenoxy)methyl]-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC=2C=C(O)C(C)=CC=2OC1(C)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GELFJVTVPMCAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUYZTDOMKYWHFC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound O1C(C)(CCO)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C RUYZTDOMKYWHFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBXGHUCPVNYJCC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-amino-2-imino-5h-1,3-thiazol-5-yl)methyl]phenoxy]ethyl]-7-tert-butyl-2-methyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC=2C=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=N)N=C1N WBXGHUCPVNYJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYHSBYPSOYBCU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-amino-2-imino-5h-1,3-thiazol-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dimethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound O1C2=C(OC)C(OC)=C(O)C(C)=C2CCC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=N)NC1=N OGYHSBYPSOYBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAIDWFFLCMQHLM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-amino-2-imino-5h-1,3-thiazol-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-7-tert-butyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1CC=2C=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=N)N=C1N CAIDWFFLCMQHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMJHROUVPWYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-thiazol-4-one Chemical compound NC1=NC(=O)CS1 HYMJHROUVPWYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZLFGQMCLKFASA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[(2-ethyl-6-hydroxy-7,8-dimethoxy-5-methyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1C(=O)C2=C(C)C(O)=C(OC)C(OC)=C2OC1(CC)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(N)=NC1=O PZLFGQMCLKFASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDHLLPHSCPFSRN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[(6-hydroxy-2,7-dimethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1CC=2C=C(O)C(C)=CC=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=N)NC1=O JDHLLPHSCPFSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBLDRYOURKTARC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[(6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC(O)=CC=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(N)=NC1=O SBLDRYOURKTARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHJUVWMNFXXZSC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(N)=NC1=O ZHJUVWMNFXXZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUCMWVOHRCYEMS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[2-(7-tert-butyl-6-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1CC=2C=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(N)=NC1=O RUCMWVOHRCYEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYLCKIAZECNWSR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[2-(7-tert-butyl-6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1C(=O)C=2C=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(N)=NC1=O QYLCKIAZECNWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYDWVWHHWQRBEA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(C)C1=CC=CC=C1 QYDWVWHHWQRBEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHDSQKVWNFQYRK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-[4-[(6-hydroxy-2,7-dimethyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1C(=O)C=2C=C(O)C(C)=CC=2OC1(C)COC1=CC=C(CC(Cl)C(O)=O)C=C1 LHDSQKVWNFQYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQFDSHXSZAWSRY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-[4-[(6-hydroxy-7,8-dimethoxy-2,5-dimethyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O1C2=C(OC)C(OC)=C(O)C(C)=C2C(=O)CC1(C)COC1=CC=C(CC(Cl)C(O)=O)C=C1 GQFDSHXSZAWSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFVGKNROWUCKM-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5,7,8-trimethyl-2-[(4-nitrophenoxy)methyl]-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC2=C(C)C(O)=C(C)C(C)=C2OC1(CC)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 USFVGKNROWUCKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMZMZSSQPJXKMB-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethoxy)-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4-nitrophenoxy)methyl]-3,4-dihydrochromene Chemical compound COCOC1C(OC2=C(C(=CC(=C2C1)C)C)C)(COC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C WMZMZSSQPJXKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXOSNWPFPDTQX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(7-tert-butyl-6-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]-2-chloropropanoic acid Chemical compound C1CC=2C=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1(C)COC1=CC=C(CC(Cl)C(O)=O)C=C1 BGXOSNWPFPDTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCUUJLFJXXSME-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(7-tert-butyl-6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]-2-chloropropanoic acid Chemical compound C1C(=O)C=2C=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1(C)COC1=CC=C(CC(Cl)C(O)=O)C=C1 IJCUUJLFJXXSME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIMXYFIVBSCIRG-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-thiazolidine-2,4-diimine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(SCC1=N)=N QIMXYFIVBSCIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINXEAUZJWZCOE-UHFFFAOYSA-N 5,7,8-trimethyl-2-[(4-nitrophenoxy)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JINXEAUZJWZCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDLRMEVVAPMLSR-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2,5,7,8-tetramethyl-6-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC=2C(C)=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O PDLRMEVVAPMLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABRLLCVWUKKEO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2-butyl-6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)C2=C(C)C(O)=C(C)C(C)=C2OC1(CCCC)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O BABRLLCVWUKKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBDGWGCGORSKMS-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2-ethyl-6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=C(C)C(O)=C(C)C(C)=C2OC1(CC)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O PBDGWGCGORSKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFDLVWPZBRPOEJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2-ethyl-6-hydroxy-7,8-dimethoxy-5-methyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=C(C)C(O)=C(OC)C(OC)=C2OC1(CC)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YFDLVWPZBRPOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWRQPQMXBCFIH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-hydroxy-2,7-dimethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC=2C=C(O)C(C)=CC=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SRWRQPQMXBCFIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUTCIZYKKKKKJM-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-hydroxy-2,7-dimethyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)C=2C=C(O)C(C)=CC=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NUTCIZYKKKKKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFXHCIMXWXLOJH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)C2=CC(O)=CC=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O OFXHCIMXWXLOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCZFIUIFQWYMS-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-7-propan-2-yl-3h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)C=2C=C(O)C(C(C)C)=CC=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O ZGCZFIUIFQWYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOOMTPDFQOVVPE-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-7-propyl-3h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)C=2C=C(O)C(CCC)=CC=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O OOOMTPDFQOVVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEFHYBMOTHQUHZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-hydroxy-2-methyl-7-propyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC=2C=C(O)C(CCC)=CC=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YEFHYBMOTHQUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLBZJZPZOHHLPI-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2-pentyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=C(C)C(O)=C(C)C(C)=C2OC1(CCCCC)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YLBZJZPZOHHLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVUJJVUQRKSSR-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2-propyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=C(C)C(O)=C(C)C(C)=C2OC1(CCC)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HLVUJJVUQRKSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRJQGWBKPNADEZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-4-oxo-2,3-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)C=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O ZRJQGWBKPNADEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBFCDOLYZIASSL-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-hydroxy-7,8-dimethoxy-5-methyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C2=C(OC)C(OC)=C(O)C(C)=C2CCC1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O FBFCDOLYZIASSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQMDQMQPLJRLC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(7-tert-butyl-4,6-dihydroxy-2-methyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C(O)C=2C=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O DJQMDQMQPLJRLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMCXNGXUURGATQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(7-tert-butyl-6-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC=2C=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O KMCXNGXUURGATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDAAHCHPOHQGHC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(7-tert-butyl-6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)C=2C=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IDAAHCHPOHQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGDLXNQBFRPPGX-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(7-tert-butyl-6-hydroxy-2-propan-2-yl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=CC(O)=C(C(C)(C)C)C=C2OC1(C(C)C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O VGDLXNQBFRPPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWEKMVVXZPRSQB-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(6-hydroxy-4-oxo-7-pentyl-2-propyl-3h-chromen-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)C=2C=C(O)C(CCCCC)=CC=2OC1(CCC)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QWEKMVVXZPRSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMZZASXTKZGFG-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(7-tert-butyl-6-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC=2C=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O PJMZZASXTKZGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRVTCCGGDMJCF-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(7-tert-butyl-6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)C=2C=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O ZNRVTCCGGDMJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIKRPVCYHOKTNQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2-(2-methylpropyl)-3,4-dihydrochromen-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=C(C)C(O)=C(C)C(C)=C2OC1(CC(C)C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HIKRPVCYHOKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXONWJULWDTYNM-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethoxy)-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4-nitrophenoxy)methyl]-3,4-dihydrochromene Chemical compound C1CC2=C(C)C(OCOC)=C(C)C(C)=C2OC1(C)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FXONWJULWDTYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHEFAKLTEYITMU-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4-nitrophenoxy)methyl]-3h-chromen-4-one Chemical compound C1C(=O)C=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LHEFAKLTEYITMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNKUYMXIHEWDP-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-2,5-dimethyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound O1C2=C(OC)C(OC)=C(O)C(C)=C2CCC1(C)CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BCNKUYMXIHEWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCMCWBRBVSQCNM-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-2-methyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC=2C=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1(C)CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GCMCWBRBVSQCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YFTJUNGLVMGXLW-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC1C(N(C(S1)=O)CC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(CC)OC1C(N(C(S1)=O)CC1=CC=CC=C1)=O YFTJUNGLVMGXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUUMWZIVEMHWKF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=C(C2=C1OC(CC2)(C)CCO)C)OC(=O)C3=CC=CC=C3)C Chemical compound CC1=C(C(=C(C2=C1OC(CC2)(C)CCO)C)OC(=O)C3=CC=CC=C3)C KUUMWZIVEMHWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USHUJHKQPRHXBM-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=C(C2=C1OC(CC2OC(=O)C3=CC=CC=C3)(C)COC4(CC=CC=C4)CC5C(=O)NC(=O)S5)C)OC(=O)C6=CC=CC=C6)C Chemical compound CC1=C(C(=C(C2=C1OC(CC2OC(=O)C3=CC=CC=C3)(C)COC4(CC=CC=C4)CC5C(=O)NC(=O)S5)C)OC(=O)C6=CC=CC=C6)C USHUJHKQPRHXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZHCCHCUFWBZRT-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C2=C(CCC(O2)(C)COC(C3C(=O)NC(=O)S3)C4=CC=CC=C4)C(=C1O)C)C Chemical compound CC1=C(C2=C(CCC(O2)(C)COC(C3C(=O)NC(=O)S3)C4=CC=CC=C4)C(=C1O)C)C CZHCCHCUFWBZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRBPPGAUJEPLD-UHFFFAOYSA-N CC1=C2CCC(OC2=C(C(=C1O)OC)OC)(C)CCCOC3=CC=C(C=C3)CN4C(=N)CSC4=N Chemical compound CC1=C2CCC(OC2=C(C(=C1O)OC)OC)(C)CCCOC3=CC=C(C=C3)CN4C(=N)CSC4=N MFRBPPGAUJEPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZNYESXIOZBIEO-UHFFFAOYSA-N CC1=C2CCC(OC2=C(C(=C1OC(=O)C=CC3=CC=CC=C3)OC)OC)(C)COC4=CC=C(C=C4)CC5C(=O)NC(S5)N Chemical compound CC1=C2CCC(OC2=C(C(=C1OC(=O)C=CC3=CC=CC=C3)OC)OC)(C)COC4=CC=C(C=C4)CC5C(=O)NC(S5)N SZNYESXIOZBIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDKYUVSHTYZPTB-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(C2=C1CC(C(O2)(C)CCOC3=CC=C(C=C3)CC4C(=O)NC(=N)S4)O)OC)OC Chemical compound CC1=CC(=C(C2=C1CC(C(O2)(C)CCOC3=CC=C(C=C3)CC4C(=O)NC(=N)S4)O)OC)OC XDKYUVSHTYZPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZBDGTCDSTZTIN-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(CCC(O2)(C)C(O)OC3=CC=C(C=C3)CC4C(=O)NC(=O)S4)C=C1 Chemical compound CC1=CC2=C(CCC(O2)(C)C(O)OC3=CC=C(C=C3)CC4C(=O)NC(=O)S4)C=C1 RZBDGTCDSTZTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKGQZRDTUZFIV-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(CCC(O2)(C)COC3C(=O)N(C(=N)S3)CC4=CC=CC=C4)C=C1OC(=O)C Chemical compound CC1=CC2=C(CCC(O2)(C)COC3C(=O)N(C(=N)S3)CC4=CC=CC=C4)C=C1OC(=O)C CSKGQZRDTUZFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMBUPAGJLGKLDL-UHFFFAOYSA-N CC1CCC2=CC(=C(C=C2O1)C(C)(C)C)O Chemical compound CC1CCC2=CC(=C(C=C2O1)C(C)(C)C)O KMBUPAGJLGKLDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OMZBNWKAVKWCSN-UHFFFAOYSA-N CCOC1=C(C2=C(C(=C1C)C)OC(CC2)COC3=CC=C(C=C3)CC4C(=O)NC(=N)S4)C Chemical compound CCOC1=C(C2=C(C(=C1C)C)OC(CC2)COC3=CC=C(C=C3)CC4C(=O)NC(=N)S4)C OMZBNWKAVKWCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBDBOZIRYUTJU-UHFFFAOYSA-N CCOC1C(=O)N(C(=N)S1)CC2=CC=CC=C2 Chemical compound CCOC1C(=O)N(C(=N)S1)CC2=CC=CC=C2 WZBDBOZIRYUTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007643 Phytolacca americana Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQQIKDXVCFOISE-UHFFFAOYSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4-nitrophenoxy)methyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound C1CC2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C2OC1(C)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SQQIKDXVCFOISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHCZLSYPXOTHGF-UHFFFAOYSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound C1CC2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C2OC1(C)CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JHCZLSYPXOTHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVZMJHXHONWQCV-UHFFFAOYSA-N [2,7-dimethyl-2-[(4-nitrophenoxy)methyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound O1C=2C=C(C)C(OC(=O)C)=CC=2CCC1(C)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QVZMJHXHONWQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOZIILDFRURBK-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-aminophenoxy)methyl]-2,7-dimethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound O1C=2C=C(C)C(OC(=O)C)=CC=2CCC1(C)COC1=CC=C(N)C=C1 WGOZIILDFRURBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUDVGTPBKJPJGO-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-aminophenoxy)methyl]-2-ethyl-5,7,8-trimethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound C1CC2=C(C)C(OC(C)=O)=C(C)C(C)=C2OC1(CC)COC1=CC=C(N)C=C1 ZUDVGTPBKJPJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIYHTJXPIKBRTG-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-aminophenoxy)methyl]-5,7,8-trimethyl-2-(2-methylpropyl)-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound C1CC2=C(C)C(OC(C)=O)=C(C)C(C)=C2OC1(CC(C)C)COC1=CC=C(N)C=C1 XIYHTJXPIKBRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCNFZKCJJONKCU-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-aminophenoxy)methyl]-5,7,8-trimethyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl] acetate Chemical compound C1CC2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C2OC1COC1=CC=C(N)C=C1 DCNFZKCJJONKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVOGWRJJLGJYEE-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(4-aminophenoxy)ethyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dimethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound O1C2=C(OC)C(OC)=C(OC(C)=O)C(C)=C2CCC1(C)CCOC1=CC=C(N)C=C1 DVOGWRJJLGJYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNWNRDCOZNJHV-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(4-aminophenoxy)ethyl]-7-tert-butyl-2-methyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound O1C=2C=C(C(C)(C)C)C(OC(=O)C)=CC=2CCC1(C)CCOC1=CC=C(N)C=C1 XXNWNRDCOZNJHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPWAZFOGEUJYOS-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[4-[(2-amino-4-oxo-1,3-thiazol-5-yl)methyl]phenoxy]ethyl]-7-tert-butyl-2-methyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound O1C=2C=C(C(C)(C)C)C(OC(=O)C)=CC=2CCC1(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(N)=NC1=O NPWAZFOGEUJYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTVXXXQYQKNQD-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-(2-chloro-3-ethoxy-3-oxopropyl)phenoxy]methyl]-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxo-3h-chromen-6-yl] benzoate Chemical compound C1=CC(CC(Cl)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1(C)OC2=C(C)C(C)=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)C(C)=C2C(=O)C1 NXTVXXXQYQKNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPUZQNCYTMEBRA-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] benzoate Chemical compound C1CC=2C(C)=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O CPUZQNCYTMEBRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OERHJMLCXTYNRU-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-2,7-dimethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound O1C=2C=C(C)C(OC(=O)C)=CC=2CCC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O OERHJMLCXTYNRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXYNQYNZZSEZTP-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-2-ethyl-7,8-dimethoxy-5-methyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] pentanoate Chemical compound O1C=2C(OC)=C(OC)C(OC(=O)CCCC)=C(C)C=2CCC1(CC)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXYNQYNZZSEZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJWYTQJLIYNAA-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-[(2-amino-4-oxo-1,3-thiazol-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-2-methyl-5,7-di(propan-2-yl)-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound C1CC=2C(C(C)C)=C(OC(C)=O)C(C(C)C)=CC=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(N)=NC1=O KPJWYTQJLIYNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRQOYXCBGLHSP-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-[(2-amino-4-oxo-1,3-thiazol-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-5,7,8-trimethyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl] acetate Chemical compound C1CC2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C2OC1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=N)NC1=O MKRQOYXCBGLHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSACYUIGOJHQMS-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-[(2-amino-4-oxo-1,3-thiazol-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-7,8-dimethoxy-5-methyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl] 3-chlorobenzoate Chemical compound CC1=C2CCC(COC=3C=CC(CC4C(NC(=N)S4)=O)=CC=3)OC2=C(OC)C(OC)=C1OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 RSACYUIGOJHQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBFUNWWIQSSZHF-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-[(4-amino-2-imino-5h-1,3-thiazol-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dimethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound O1C2=C(OC)C(OC)=C(OC(C)=O)C(C)=C2CCC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=N)NC1=N ZBFUNWWIQSSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBJNSEJJDCVHRK-UHFFFAOYSA-N [5,7,8-trimethyl-2-(2-methylpropyl)-2-[(4-nitrophenoxy)methyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound C1CC2=C(C)C(OC(C)=O)=C(C)C(C)=C2OC1(CC(C)C)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DBJNSEJJDCVHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIAYLEWUWWQBDB-UHFFFAOYSA-N [5,7,8-trimethyl-2-[(4-nitrophenoxy)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl] acetate Chemical compound C1CC2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C2OC1COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IIAYLEWUWWQBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGYDRMHKJMYHBD-UHFFFAOYSA-N [7,8-dimethoxy-2,5-dimethyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound O1C2=C(OC)C(OC)=C(OC(C)=O)C(C)=C2CCC1(C)CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GGYDRMHKJMYHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJJPICKQWIJETA-UHFFFAOYSA-N [7-tert-butyl-2-[2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]ethyl]-2-methyl-6-prop-2-enoyloxy-3,4-dihydrochromen-4-yl] prop-2-enoate Chemical compound C1C(OC(=O)C=C)C=2C=C(OC(=O)C=C)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HJJPICKQWIJETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940090012 bentyl Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003979 beta-halocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- VIRPUNZTLGQDDV-UHFFFAOYSA-N chloro propanoate Chemical compound CCC(=O)OCl VIRPUNZTLGQDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004241 chroman-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(OC([H])(*)C([H])([H])C2([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N dicyclomine hydrochloride Chemical group [Cl-].C1CCCCC1C1(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)CCCCC1 GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- BYRRLYHEUISQMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-[4-[2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(Cl)C(=O)OCC)=CC=C1OCCC1(C)OC2=C(C)C(C)=C(O)C(C)=C2CC1 BYRRLYHEUISQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGFDSAFRAKBOIR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[(6-acetyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]-2-chloropropanoate Chemical compound C1=CC(CC(Cl)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1(C)OC2=C(C)C(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C2C(=O)C1 BGFDSAFRAKBOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDJWCKPZFICAEK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[(7-tert-butyl-6-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]-2-chloropropanoate Chemical compound C1=CC(CC(Cl)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1(C)OC2=CC(C(C)(C)C)=C(O)C=C2CC1 GDJWCKPZFICAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRFCMXSVJRQXNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[(7-tert-butyl-6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)methoxy]phenyl]-2-chloropropanoate Chemical compound C1=CC(CC(Cl)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1(C)OC2=CC(C(C)(C)C)=C(O)C=C2C(=O)C1 QRFCMXSVJRQXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-one Chemical compound O=C1CCNC1 QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
80693 1 Menetelmä 5-£4-kromaanialkoksi)bentsyyl^-tiatsolidln johdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av derivat av 5-^"4-(kroman-alkoxi)bensyl7-tiazolidin 5
Keksinnön kohteena on prosessi lääkeaineina käytettävien yhdisteiden, joilla on kaava (I): 10 ,s Υύ'Τ^'^^Ο-^γγ u, rtAjsv“ • R2 | 20 * fmissä: ul 2 25 R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai 3 C^-C^-alkyyliryhmää; R tarkoittaa vetyatomia, C^-C^-alkyylikarbonyyli- ryhmää, bentsoyyliryhmää, pyridyylikarbonyyliryhmää; 4 5 R ja R tarkoittavat vetyatomia, C^-Cj alkyyliryhmää tai C^-C,. alkoksiryhmää; 30 n on 1 tai 2; W tarkoittaa ryhmää -CHj-, >CO tai >CH-0H; Y ja Z tarkoittavat happiatomia tai imino-ryhmääni ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
35 Keksintö koskee sarjaa uusia tiatsolidiinijohdannalsia, joilla olemme havainneet joukon arvokkaita biologisia vaikutuksia yhdistyneenä poikkeuksellisen alhaiseen myrkyllisyyteen. Keksintö aikaansaa myös proses- 2 80693 1 seja yhdisteiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä farmaseuttisia yhdisteitä.
Eurooppa-patenttijulkaisussa n:o 8203 ja julkaisussa Chem. Pharm. Bull., 5 22» 35JS0 (1982) esitetään joukko tiatsolidiinijohdannaisia. Tietyillä näissä julkaisuissa esitetyillä tiatsolidiinijohdannaisilla on kyky alentaa veren lipidi- ja sokeritasoja, vaikkakin nämä yhdisteet ovat hiukan myrkyllisiä.
JO Olemme nyt keksineet sarjan uusia tiatsolidiinijohdannaisia, joilla samalla tavalla on kyky alentaa veren lipidi- ja sokeritasoja ja sen lisäksi niillä on joukko muita arvokkaita ominaisuuksia ja silti hyvin alhainen myrkyllisyys. Yleisesti keksinnön mukaisilla yhdisteillä on veren lipidiaineenvaihduntaa parantava vaikutus. Erityisesti yhdisteillä 15 on kyky vähentää veren lipidiperoksidien, triglyseriidien ja kolesterolin tasoja.
Keksinnön mukainen prosessi em. yhdisteiden valmistamiseksi on pääasiassa tunnettu siitä, että: 20 (a) saatetaan halopropionihappojohdannainen, jolla on kaava (II): 25 R5 Q ..
'VjT ^p(CH2ln-0-/ V-CH2-(jH-A (Π|
30 R3o^is^Sr X
R2 35 3 80693 1 Γmissä: L1 2 3 4 5 R,R,R,R,R,njaW ovat kuten edellä on määritelty; X tarkoittaa halogeenlatomla; ja A tarkoittaa syanoryhmää, karboksiryhmää, alkoksikarbonyyliryhmää, karba-5 moyyliryhmää tai kaavan -COO(M)m ryhmää, missä M tarkoittaa kationia ja m tarkoittaa kationin M valenssin käänteisarvoa^ reagoimaan tiourean kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (III): 10
R30^T^W S HH
ΐ Y
HH
20 12 3 4 5 (jossa R,R,R,R,R,n, WjaY ovat kuten edellä on määritelty) ja senjälkeen, 25 (b) mikäli tarpeellista, saatetaan mainittu yhdiste hydrolyysin alaiseksi (joka voi olla selektiivinen) mainitun kaavan (I) yhdisteen valmistamiseksi, 30 (c) valinnaisesti, jolloin W tarkoittaa ryhmää >00, pelkistetään vaiheis sa (a) tai (b) valmistettu yhdiste yhdisteeksi, jossa W tarkoittaa ryhmää >CH-OH, (d) mikäli tarpeellista, muodostetaan tuotteen suola tai sen ilmeinen ke-35 mialllnen ekvivalentti.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, jotka ovat 5-[4-(kromomaanlalkoksi)bent- 4 80693 "I syylijtiatsolidin johdannaisia, voidaan esittää kaavoilla (la), (Ib) ja (Ie): 5 f)5 Ι^1θ r1 H j ncH2'n-o-/ yCH2-CH-C=y
n3nA.i^yy \=/ I I (UI
10 ™ T S MH
r2 Y
z
RS
15 /-^
I I p(CH2)n-oY \-ch2-ch—C =Y
W ä «
“ <2 G Y
z R5 25 R \yr1
I I r(CH2'n-0-(f \-CH2-CH-C=Y
r30A^A ^ \=/ I I <Ic|
T, | S NH
30 R OR6 Y
Z
35 (missä R , R , R , R\ RJ, R , n, Y ja Z ovat kuten edellä on määritelty) ja ne sisältävät myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
li 5 80693 1 2 1 Keksinnön mukaisissa yhdisteissä, missä R tai R tarkoittaa alkyyliryh-mää, tämä voi olla suora tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia ja joka on mieluimmin primäärinen tai sekundäärinen alkyyliryhmä, esimerkiksi ryhmä metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, 5 isobutyyli, pentyyli tai isopentyyli.
3
Milloin R tarkoittaa C.-C„ alkyylikarbonyyliä, esimerkkejä ovat l J 2 formyyli, asetyyli, propionyyli. Milloin R tarkoittaa pyridyyli-karbonyyliryhmää esimerkkejä ovat 3-pyridiinikarbonyyli (nikotinoyyli) 10 ja 4-pyridiinikarbonyyli.
4
Kun R ja R tarkoittavat alkyyliryhmiä, ne voivat olla samoja tai erilaisia ja suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmiä. Niissä on 1-5 hiiliatomia ja esimerkkejä ovat ryhmät metyyli, etyyli, propyyli, 15 isopropyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, pentyyli ja isopentyyli.
4 5
Kun R ja R tarkoittavat alkoksiryhmiä, ne voivat olla samoja tai erilaisia ja suoran tai haarautuneen ketjun omaavia ryhmiä, joissa mieluimmin on 1-4 hiiliatomia. Esimerkkejä ovat ryhmät metoksi, etoksi, propok-20 si, isopropoksi ja butoksi.
Suositeltavia keksinnön mukaisten yhdisteiden luokkia ovat seuraavat: 1 2 (1) Yhdisteet, joissa Y tarkoittaa happiatomia; R ja R ovat samoja tai 3
25 erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai Cj-C^ alkyyliryhmää; R
tarkoittaa vetyatomia, C.-C_ alkyylikarbonyyliryhmää bentsoyyliryhmää;
4 5 1 J
R ja R tarkoittaa vetyatomia, C^-C^ alkyyliryhmää tai C^- tai C2-alkoksiryhmää.
10/ c 30 (2) Kohdassa (1) määritellyt yhdisteet, joissa: R , R , R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kukin tarkoittaa vetyatomia tai Cj-C,. alkyyliryhmää; n on 1 tai 2; ja W tarkoittaa -CI^- tai CO-ryhmää.
3 (3) Yllä kohdassa (2) määritellyt yhdisteet, joissa R tarkoittaa vety-35 atomia, C^-C^ alkyylikarbonyyliryhmää, bentsoyyliryhmää tai nikotino-yyliryhmää.
6 80693 1 (A) Kohdassa (3) on määritellyt yhdisteet, joissa: R1 ja ovat samoja 2 5 tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa C^-Cg alkoksiryhmää; R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; 3 ja R tarkoittaa vetyatomia tai C^-C^ alkyylikarbonyyliryhmää.
5 (5) Yhdisteet, joissa: W tarkoittaa ryhmää -CH^- tai >CO; Y ja Z kumpikin tarkoittavat happiatomeja; n on 1 tai 2; R ja R^ ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa C^-C^ alkyyliryhmää; R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; 3 10 ja R tarkoittaa vetyatomia tai C^-C^ alkyylikarbonyyliryhmää.
(6) Kohdassa (5) määritellyt yhdisteet, joissa n on 1.
(7) Kohdissa (5) tai (6) määritellyt yhdisteet, joissa W tarkoittaa 15 ryhmää -CH2-.
Suositeltavia tämän keksinnön yhdisteiden joukossa ovat ne, joissa: R^ on C^-C, alkyyliryhmä, mieluummin metyyli- tai isobutyyliryhmä, mie-luimmin metyyliryhmä; R on vetyatomi tai Cj-C^ alkyyliryhmä, edullises-20 ti vetyatomi tai metyyli- tai isopropyyliryhmä, mieluummin vetyatomia 3 tai metyyliryhmä, mieluimmin metyyliryhmä; R on vetyatomi, C^-C^ alkyylikarbonyyliryhmä, bentsoyyliryhmä tai pyridiinikarbonyyliryhmä, edullisesti vetyatomi tai asetyyli-, bentsoyyli- tai nikotinoyyliryhmä, mieluummin vetyatomi tai asetyyli tai bentsoyyliryhmä, mieluimmin vety- 4 25 atomi tai asetyyliryhmä; R on vetyatomi, C^-C^ alkyyliryhmä tai tai C2 alkoksiryhmä, edullisesti metyyli-, isopropyyli-, t-butyyli- tai metoksiryhmä, mieluummin metyyli- tai t-butyyliryhmä, mieluimmin metyyliryhmä; R^ on vetyatomi, Cj-C^ alkyyliryhmä tai Cj tai C2 alkoksiryhmä, edullisesti vetyatomi tai metyyli- tai metoksiryhmä, mie-30 luummin vetyatomi tai metyyliryhmä ja mieluimmin metyyliryhmä; n on 1 tai 2, edullisesti I; Y on happiatomi; Z on happiatomi tai iminoryhmä, mieluimmin happiatomi; ja W on ryhmä -CH2~ tai >00, mieluummin ryhmä -ch2-.
35 Spesifisiä esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä annetaan seuraa-vassa luettelossa:
II
1 1. 5-£4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ- tiatsolidin-2,4-dioni 7 80693 2. 5- 4-(6-hydroksi-2,5,7-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli -5 tiatsolidin-2,4-dioni 3. 5-^4 -(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy-lij tiatsolidin-2,4-dioni jq 4. 5- ^4-(6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli] tiatsoli din-2,4-dioni 5. 5-jj4-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syylijtiatsolidin-2,4-dioni 15 6. 5- [4-(6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-tiatsolidin-2,4-dioni 7.5- |4-(6-hydroksi-2,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ-20 tiatsolidin-2,4-dioni 8.5- [4-(6-hydroksi-7-isopropyyli-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syyliJtiatsolidin-2,4-dioni 25 9. 5-j4-(6-hydroksi-5,7-di-isopropyyli-2-metyylikroman-2-yylimetok8i)- bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 10. 5- [4-(6-hydroksi~2-metyyli-7-propyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy-li]tiatsolidin-2,4-dioni 30 11. 5—{f»— 2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylietoksi)bentsyy-lj3tiatsolidin-2,4-dioni 12. 5-^4- 2-(6-hydroksi-2,5,7-trimetyylikroman-2-yyli)etoksi]bentsyyli-35 tiatsolidin-2,4-dioni 1 13. 5-j4-^2-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yyli)etoks^ bent- syyli^ tiatsolidin-2,4-dioni » 80693 14. 5-^4-[2-(6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yyli)etoksi bentsyyli} tiatsoli-5 din-2,4-dioni 15. 5-^4-^2-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yyli)etoksi| -bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 10 16. 5-^4-(2-(6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yyli)etoksi] bentsyyli^- tiatsolidin-2,4-dioni 17. 5-^4-{2-(6-hydroksi-5,7-di-isopropyyli-2,8-dimetyylikroman-2-yyli)etoksijbentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 15 18. 5-^4-£2-(6-hydroksi-7-pentyyli-2-propyylikroman-2-yyli)etoksiI bentsyyli Jtiatsolidin-2,4-dioni 19. 5-|4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)-20 bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 20. 5-[4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 25 21. 5-[4-(2-etyyli-6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yyli- metoksi) bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dioni 22. 5-^4-(6-hydroksi-2,5-dimetyyli-7,8-metyleenidioksikroman-2-yyli-metoksi) bentsyyli} tiatsolidin-2,4-dioni 30 23. 5-^4-{2-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli-etoks^ bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 24. 5-^4-[3-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)propoksiJbent- 35 syyli^tiatsolidin-2,4-dioni » 80693 1 25. 5-£4-(3-(7-t-butyyli-6-hydroksikroman-2-yyli)propoksi] bentsyyli^tiat- solidin-2,4-dioni 26. 5-£4-(6-hydroksikroman-2-yylimetoksi)bentsyyl^ tiatsolidin-2,4-5 dloni 27. 5-[4 -(6-hydroksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsoli-din-2,4-dioni IQ 28. 5-[4-(6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-2-propyylikroman-2-yylimetoksi)- bentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 29. 5-£4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-isopropyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syylij tiatsolidin-2,4-dioni 15 30. 5-[4-(6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)-bentsyyl:Q tiatsolidin-2,4-dioni 31. 5-£4-(6-hydroksi-2-isobutyyli-7-isopropyylikroman-2-yylimetoksi)-20 bentsyyli\tiatsolidin-2,4-dioni 32. 5- (4-(6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-2-pentyylikroman-2-yylimetoksi)-bentsyyl^tiatsolidin-2,4-dioni 25 33. 5- (4-(6-hydroksi-2-isopentyyli-5,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)- bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 34. 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ-2-iminotiatso1idin-4-oni 30 35. 5-[4-(6-hydroksi-5,7-di-isopropyyli-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)-bentsyyl^-2-iminotiatsolidin-4-oni 36. 5- |4-(7-t-butyyli-6-hydrok8i-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy-35 liJ-2-iminotiatsolidin-4-oni 10 80693 1 37. 5-£4-(6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2-imino- tiatsolidin-4-oni 38. 5-[4-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bent-5 syyli] -2-iminotiatsolidin-4-oni 39. 5-[4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyllkroman-2-yylimetoksi)-bentsyyliJ-2-iminotiatsolidin-4-oni 10 40. 5-^4-(6-byd roks i-5,7,8-1 rime tyy1ikroman-2-yylime t oks i)bent syy1i]- 2-iminotiatsolidin-4-oni 41. 5- |4-(2-etyyli-6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yylimetok-si)bentsyyliJ-2-iminotiatsolidin-4-oni 15 42. 5-[4-(6-hydroksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2-iminotiatsolidin-4-oni 43. 5-v|4- [2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksiJ bent-20 syylQ~2-iminotiatsolidin-4-oni 44. 5-^4- [2-(6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yyli)etoksi) bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 25 45. 5-^4-[2-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yyli)etoks^bent- syyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 46. 5-^4- [2-(hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)etoksij-bentsyyl^-2-iminotiatsolidin-4-oni 30 47. 5-^4- [2-(2-etyyli-6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yyli)-etoksi]bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 48. 5—^4—[2-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yyli)etoksi] bent-35 syyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni
II
11 80693 1 49. 5-^4-^3-(6-hydrok8i-2,5>7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)propoksi}bent- syyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 50. 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-5 2-4-di-iminotiatsolidin 51. 5-|j4-(6-hydroksi-2,5,7-trimetyylikroman-2-yylimetoksi bent syy li] -2- 4-di-iminotiätsolidin ·) q 52. 5-£4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syyli]-2,4-di-iminotiatsolidin 53. 5- [4-(6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2,4-di-iminotiatsolidin 15 54. 5-[4-(7-t-butyyli-6-hydroksikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ-2,4-di-iminotiatsolidin 55. 5-£4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)-20 bentsyyli]-2,4-di-iminotiatsolidin 56. 5-£4-(6-hydroksi-7,8-dimetok8i-5-metyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syyli]-2,4-di-iminotiatsolidin 25 57. 5-(4-(2-etyyli-6-hydrok8i-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yylimetok- si)bentsyylij -2,4-di-iminotiatsolidin 58. 5-(4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroiaan-2-yyli)etoksi)benteyy-lij-2,4-di-iminotiatsolidin 30 59. 5-^4-[2 -(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yyli)etoksi]bent-syyli^-2,4-di-iminotiatsolidin 60. 5-^4-][2-(6-hydrokei-2-metyylikroman-2-yyli)etoksi|bentsyyli^-2,4-35 di-iminotiatsolidin 12 80693 1 61. 5-^4-[3-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)pro- poks^ bentsyyli^-2,4-di-iminotiatsolidin 62. 5-j4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy-5 lij tiatsolidin-2,4-dioni 63. 5-^4-(6-bentsyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syylij tiatsolidin-2,4-dioni 10 64. 5-(4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy- li^ tiatsolidin-2,4-dioni 65. 5-£4-(6-asetoksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ tiatsolidin- 2,4-dioni 15 66. 5-|j4-(2-etyyli-6-isobutyryylioksi-5,7,8-tritnetyylikroinan-2-yyli-metoksi)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 67. 5-[4-(6-butyryylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)-20 bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 68. 5- £4-[2 -(6-m-fluorobentsyylioksi-2,5,7-trimetyylikroinan-2-yyli)-etoksij bentsyyli}tiatsolidin-2,4-dioni 25 69. 5-^4-(2-(6-akrylyylioksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yyli)etoks^- bentsyyli} tiatsolidin-2,4-dioni 70. 5-£4-£2-(6-heptanyylioksi-2-metyylikroman-2-yyli)etoksiJ bentsyyli}-tiatsolidin-2,4-dioni 30 71. 5-^4-Qi-(6-£-aminobentsyylioksi-2-etyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yyli)etoksijbentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 72. 5-^4-[2-(5,7,8-trimetyyli-6-3'-tenyylioksikroman-2-yyli)etoksiJbent-35 syyli^tiatsolidin-2,4-dioni
II
13 80693 1 73. 5-(4- [2-(6-2 *-furyylioksi-5,7-di-isopropyyli-2,8-dimetyylikroman-2- yyli)etoksi}bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 74. 5-^4-^2-(6- -naftoyyliokei-7-pentyyli-2-propyylikroinan-2-yyli)etekin ei]bentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 75. 5-[4- (2,5,7,8-tetrametyyli-6-nikotinoyylioksikroman-2-yylimetoksi)-bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 10 76. 5-[4-[6 -(3,5-dikloroibentsoyylioksi)-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman- 2-yylimetoksiJ bentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 77. 5-^4-(2-etyyli-7,8-dimetoksi-5-metyyli-6-valeryylioksikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli3 tiatsolidin-2,4-dioni 15 78. 5-(4-(6-isonikotinoyylioksi-2,5-dimetyyli-7,8-metyleenioksikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 79. 5-^4-(2-(7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-6-£-nitrobentsoyylioksikroman- 20 2- yyli)etoksiJbentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 80. 5- |4-0 -(6-o-klooribentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)propoksi]bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 25 81· 5-(4-(3 -(7-t-butyyli-6-m-dimetyyliaminobentsoyylioksi-5-metyyli- kroman-2-yyli)propoksiJ bentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 82. 5-(4-(6-asetoksikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ tiatsolidin- 2,4-dioni 30 83. 5-(4-(6-a8etoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli| tiatsolidin-2, 4-dioni 84. 5-(^-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetok8i)bentsyy-35 li^tiatsolidin-4-oni i4 80693 1 85. 5-[4-(6-asetoksi-5,7-di-isopropyyli-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)- bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 86. 5-^4-^-t-butyyli-6-(3,5-di-t-butyyli-4-hydroksibentsoyylioksi-2-5 metyylikroman-2-yylimetoksij bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 87. 5-[4-(6-asetoksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyl^ -2-imino-tiatsolidin-4-oni 10 88- 5-[4 -(2-etyyli-5,7,8-trimetyyli-6-fenyyliasetoksikroman-2-yyli- metoksi)bentsyylij-2-iminotiatsolidin-4-oni 89. 5- (4-(6-sinnamoyylioksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli}-2-iininotiatsolidin-4-oni 15 90. 5-[4-(6-m-klorobentsoyylioksi-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli|-2-iminotiatsolidin-4-oni 91. 5-[4-(2-etyyli-7,8-dimetoksi-5-metyyli-6-valeryylioksikroman-2-20 yylimetoksi)bentsyyli| -2-iminotiatsolidin-4-oni 92. 5-[4-(6-asetoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli|-2-Iminotlatsolidln-4-onl 25 93. 5-^4-{2-C6-o-metoksibentsoyyliok8l-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2- yyli)etoksij bentsyyliJ-2-iminotiatsolidin-4-oni 94. 5-^4-(2-(2-metyyli-6-pivaloyylioksikroman-2-yyli)etoks^ bentsyyli^-2-iminotlatsolidin-4-oni 30 95. 5-^4-f2-(7-t-butyyll-2-metyyli-6-propionyylioksikroman-2-yyll)etok-s£J bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 96. 5-^4-[2-(6-etokslkarbonyylioksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-35 2-yyli)etoksi}bentsyyli^-2-iininotiatsolidin-4-oni is 80693 1 97. 5-(4-(2-(6-£-klorofenyyliasetoksi-2-etyyli-7,8-dimetoksi-5-metyyli- kroman-2-yyli)etoksi]bentsyyli]-2-lminotiatsolidin-4-oni 98. 5-^4-[2-(7,8-dimetok8i-5-metyyli-6-3'-fenyylipropionyylioksikroman-5 2-yyli)etoksi] bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 99. 5-(4-(3 -(6-bentsyylioksikarbonyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)propoksiJ bentsyyliJ--2-iminotiatsolidin-4-oni 10 100. 5-[4-(6-bentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)- bentsyylij-2,4-di-iminotlatsolidin 101. 5-[4-(6-sykloheksaanikarbonyylioksi-2,5,7-trimetyylikroman-2-yyli-metoksi)bentsyyl^-2,4-di-iminotlatsolidin 15 102. 5-(4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syylij-2,4-di-iminotiatsolidin 103. 5-|4-(6-a8etoksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2,4-20 di-iminotiatsolidin 104. 5-j4-(6-asetoksi-7-t-butyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyl^-2,4-di-iminotiatsolidin 25 105. 5-j4-(6-asetoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli\-2,4- di-iminotiatsolidin 106. 5- |4-(6-asetoksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)-bentsyyli]-2,4-di-iminotiatsolidin 30 107. 5- {4-(6-a8etok8i-7,8-dimetok8i-5-metyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syyli^-2,4-di-iminotiatsolidin 108. 5-(4-(6-asetoksi-2-etyyli-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yyli-35 metoksi)bentsyyli^-2,4-di-iminotiatsolidin ie 80693 1 109. 5- [4-[2 -(6-metoksikarbonyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2- 3^yli)etoksi)bentsyyll^-2,4~di-iminotiatsolidin 110. 5-£4-^2-(7-t-butyyli-6-syklopentaanikarbonyylioksi-2-metyyli-5 kroman-2-yyli)etoksi] bentsyyl^-2,4-di-iminotiatsolidin 111. 5-j4-£2-(6-forinyylioksi-2-metyylikroman-2-yyli)etoksiJ bent syy 11^--2,4-di-iminotiatsolidin 10 112. 5-^4-^3-(6-metakryloyylioksi-7,8-dlmetoksi-2,5-dimetyylikroman- 2-yyli)propoksi] bentsyyli^-2,4-di-iminotiatsolidin 113. 5-(4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyli-metoksi)bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dioni 15 114. 5-[4-(4,6-dihydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syylij tiatsolidin-2,4-dioni 115. 5- |4-(6-hydroksi-2,5,7-trimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent-20 syyli]tiatsolldin-2,4-dioni 116. 5-^4-C7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-bentsyyl^ tlatsolidin-2,4-dloni 25 117. 5- ^.-(7-t-butyyli-4,6-dihydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)bent- syylljtiatsolidin-2,4-dioni 118. 5- [4-(6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent8yyli^tiat-solidin-2,4-dionl 30 119. 5-{4-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yyli-metoksl)bentsyyll]tiatsol±din-2,4-dionl 120. 5-(4-(2-etyyli-4,6-dihydroksi-5,7,8-triraetyylikroman-2-yylimetoksi)-35 bentsyylT) tiatsolidin-2,4-dioni 11 80693 1 121. 5-£4-(6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent- syyli} tiatsolidin-2,4-dioni 122. 5-^4-(6-hydroksi-2,7,8-trimetyyli-4-oksokroraan-2-yylimetoksi)bent-5 syyli]tiatsolidin-2,4-dioni 123. 5-£4-(6-hydroksi-7-isopropyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetok-si) bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 10 124. 5-{4-(6-hydroksi-5,7-di-isopropyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yyli- metoksi)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 125. 5- |4-(6-hydroksi-2-metyyli-4-okso-7-propyylikroman-2-yylimetoksi)-bentsyyl^ tiatsolidin-2,4-dioni 15 126. 5-(4- 2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyli)etok-si bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dioni 127. 5-£4-£2-(4,6-dihydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksi|-20 bentsyyli}tiatsolidin-2,4-dioni 128. 5-j4-£2-(6-hydroksi-2,5,7-trimetyyli-4-oksokroman-2-yyli)etoksi]-bentsyyli}tiatsolidin-2,4-dioni 25 129. 5-^4-£2-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yyli)etok- si]bentsyyli}tiatsolidin-2,4-dioni 130. 5- £4-£2-C7-t-butyyli-4,6-dihydroksi-2-metyylikroman-2-yyli)e toksiJ-bentsyyli} tiatsolidin-2,4-dioni 30 131. 5-|4-[2-(6-hydroksi-2-inetyyli-4-ok8okroman-2-yyli)etoksi}bentsyyli]-tiatsolidin-2,4-dioni 132. 5-^4-[2-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yyli)-35 etoksl] bentsyyli}tiatsolidin-2,4-dioni 1 133.5- J4- {2- (6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yyli)etoksi] - bentsyyli} tiatsolidin-2,4-dioni is 80693 134. 5-^4-(2-(6-hydroksi-5,7-di-isopropyyli-2,8-dimetyyli-4-oksokroman-5 2-yyli)etoksi] bentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 135. 5-j4-£2-(6-hydroksi-4-okso-7-pentyyli-2-propyylikroman-2-yyli)etoksi] bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dioni Ί0 136. 5-^4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-4-oksokroman-2-yyli-metoksi)bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dioni 137. 5-j4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetok-si)bentsyyl^ tiatsolidin-2,4-dioni 15 138. 5-(4 -(2-etyyli-6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyylfj tiatsolidin-2,4-dioni 139. 5-^4-(6-hydroksi-2,5-dimetyyli-7,8-metyleenidioksi-4-oksokroman-20 2-yylimetoksi)bentsyyliJ tiatsolidin-2,4-dioni 140. 5-^4-[2-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-4-oksokroman-2-yyli)etoksi]bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 25 141. 5-^4-J^-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyli)pro- poke ijbentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 142. HH? -(7-t-butyyli-6-hydroksi-4-oksokroman-2-yyli)propoksijbent-syyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 30 143. 5-[4-(6-hydroksi-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJtiatsolidin- 2,4-dioni 144. 5-[4-(6-hydroksi-2,7-dimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent- 35 syylijtiatsolidin-2,4-dioni 1 145. 5-£4-(6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-okso-2-propyylikroman-2-yyli- metoksi)bentsyyli]tlatsolidln-2,4-dioni „ 80693 146. 5-[4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-isopropyyli-4-oksokroman-2-yyli-5 metoksi)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 147. 5-[4-(2-butyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yyli-metoksi)bentsyyliJ tiatsolidin-2,4-dioni 10 148. 5-β -(6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2- yylimetoksi)bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dioni 149. 5-|4-(4,6-dihydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroinan-2-yyli-metoksi)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 15 150. 5-{4-(2-t-butyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yyli-metoksi)bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 151. 5-j4-(6-hydroksi-2-i8obutyyli-7-isopropyyli-4-oksokroman-2-yyli-20 metoksi)bentsyyliJ tiatsolidin-2,4-dioni 152. 5-{4-(6-hydroksi-5,7-dimetyyli-4-okso-2-pentyylikroman-2-yyli-metoksi)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 25 153. 5-(4-(6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-2-pentyyli-4-oksokroman-2-yyli- metoksi)bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dioni 154.5-^4-(6-hydroksi-2-isopentyyli-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 30 155. 5-|4-[ö-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-2-(2-metyylibutyyli)-4-okso-kroman-2-yylimetoksi]bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 156. 5-|4-[2-(2,2-dimetyylipropyyli)-6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-35 oksokroman-2-yylimetoksi]bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 1 157. 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)- bentsyyli3 -2-iminotiatsolidin-4-oni 20 80693 158. 5-[4-(6-hydroksi-5,7-di-isopropyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yyli-g metoksi)benteyyli3-2-iminotiat8olidin-4-oni 159. 5-|4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-inetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-bentsyylij -2-iminotiatsolidin-4-oni 10 160. 5-^4-(6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyyl^-2- iminotiatsolidin-4-oni 161. 5-|4-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yyli-metoksi)bentsyyl^ -2-iminotiatsolidin-4-oni 15 162. 5-[4-(6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trlmetyyli-4-oksokroraan-2-yylimetoksi)bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 163. 5-[4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-4-oksokroman-2-yyli-20 metoksi)bentsyyl^-2-iminotiatsolidin-4-oni 164. 5-(4-(6-hydrokei-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent-syy1 ij-2-iminotiatso1idin-4-oni 25 165. 5-[4-(2-etyyli-6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-oksokroman-2- yylimetoksi)bentsyyliJ-2-iminotiatsolidin-4-oni 166. 5-(4-(6-hydroksi-2,7-dimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyy-liJ-2-iminotiatsolidin-4-oni 30 167. 5-^4-^-(6-hydrok8i-2,5,7,8-tetrainetyyli-4-ok8okroman-2-yyli)etok-si]bentsyylij -2-iminotiatsolidin-4-oni 168. 5-^4-j2-(6-hydroksi-2-metyyli-4-ok8okroman-2-yyli)etoksijbentsyy-35 li^-2-iminotiatsolidin-4-oni
II
2i 80693 1 169. 5-£4-£2-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yyli)etok- sij bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 170. 5-{4-{2-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-4-oksokroman-2-5 yyli)etoksi3bentsyyll^-2-iminotiatsolidin-4-onl 171. 5-|4-{2-(2-etyyli-6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-oksokroman-2-yyll)etoksi]bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 10 172. 5-^4-£?-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-oksokroman-2-yyli)- etoksij bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 173. 5-^4-{3-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyli)pro-poksij bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 15 174. 5-{4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-bentsyylij -2,4-di-iminotiatsolidin 175. 5-£4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-20 bentsyyli}tiatsolidin-2,4-dioni 176. 5-^-(6-asetoksi-4-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetok-si)bentsyyl^ tiatsolidin-2,4-dioni 25 177. 5-]4-(6-diasetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy- lij tiatsolidin-2,4-dioni 178. 5-{4-(6-asetoksi-4-bentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli| tiatsolidin-2,4-dioni 30 179. 5-{4-(4-asetoksi-6-bentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli| tiatsolidin-2,4-dioni 180. 5-Jl-(4,6-dibentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetok-35 si)bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 22 80693 1 181. 5-|4-(2-etyyli-4,6-di-i8obutyryylioksi-5,7,8-trimetyylikroman-2- yylimetoksi)bentsyyllJ tiatsolidin-2,4-dioni 182. 5-Jj4-(4,6-dibutyryylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli-5 metoksi)bentsyyl^ tiatsolidin-2,4-dioni 183. 5-^4- fj-(6-m-fluorobentsoyylioksi-4-heptanoyylioksi-2,5,7-tri-metyylikroman-2-yyli)etoks£| bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 10 184. 5-^4-j2-(4,6-diakryloyylioksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yyli)- etoksjQ bentsyyliJtiatsolidin-2,4-dioni 185. 5-^4-[2-(4-m-fluorobentsoyylioksi-6-heptanoyylioksi-2-metyyli-kroman-2-yyli)etoksQbentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dloni 15 186. 5-|^4-[2-(5f7,8-trimetyyli-4,6-bia 3-thenoyylioksi kroman-2-yyli)-etoksij bentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 187. 5-^4- (2-(4,6-bis^2-furoyylioksij-5,7-di-isopropyyli-2,8-dimetyyli-20 kroman-2-yyli)etoksi]bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 188. 5-{4-(2,5,7,8-tetrametyyli-4,6-dinikotinoyylioksikroman-2-yyli-metoksi)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 25 189. 5-^4-£4,6-bis(3,5-diklorobentsoyylioksi)-7,8-dimetoksi-5-metyyli- kroman-2-yylimetoksiJ bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 190. 5-^4-(2-etyyli-7,8-dimetok8i-5-metyyli-4,6-divaleryylioksikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 30 191. 5-|4-[7-t-butyyli-6-(3,5-di-t-butyyli-4-hydroksi-bentsyylioksi)-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoks£]bent8yyli^| tiatsolidin-2,4-dioni 192. 5-[4-(2-etyyli-5,7,8-trimetyyli-4-okso-6-fenyyliasetok8ikroman-2-35 yylimetoksi)bentsyyliJtiatsolidin-2,4-dioni
II
23 80693 1 193. 5-{4 -(6-sinnamoyylioksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-4-oksokroman- 2-yylimetoksi)bentsyyli] tiatsolidln-2,4-dloni 194. 5-j4-(6-m-klorobent8oyylioksi-7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-oksokroinan-g 2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dioni 195. 5-j4-(2-etyyli-7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-okso-6-valeryylioksikroman-2-yyllmetoksi)bentsyyl{\tiatsolidln-2,4-dioni -|q 196. 5-^4-|2-(6-o-metoksibentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyli) etoksi] bentsyyl^-2-lminotiatsolidln-4-oni 197. 5-^4-^2-(2-metyyll-4-okso-6-pivaloyylioksikroman-2-yyll)etoks^ bent-syyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 15 198. 5-^4- (2-(7-t-butyyli-2-metyyli-4-okso-6-propionyylioksikroman-2-yyli) etoksi] bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 199. 5-^4-[2-(6-etoksikarbonyylioksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-4-okso-20 kroman- 2-yyli) etoksi) bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni 200. 5-^4- [2-(6-j>-klorofenyyliasetoksi-2-etyyli-7,8-dimetoksi-5-metyyli- 4-oksokroman-2-yyli)etoksi] bentsyyl^ tiatsolidin-2,4-dioni 25 201. 5-jj4- |2-[7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-okso-6-(3-fenyylipropionyylioksi)- kroman-Q 2-yylij etoks:Q bentsyyli tiatsolidin-2,4-dioni 202. 5-£4-(6-sykloheksaanikarbonyylioksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-okso-kroman-2-yylimetoksi)bent8yylij -2,4-di-iminotiatsolidin 30 203. 5-j4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-bentsyyli]-2-iminotiatsolidin-4-oni 204. 5-[4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-35 bentsyyli3-2-iminotiatsolidin-4-oni 2« 80693 1 205. 5-£4-(6-asetoksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli] - 2-iminotiatsolidin-4-oni 206. 5-^4-£2-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yyli)etoksljbent-5 syyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 207. 5-(4-/2-(6-asetoksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)etok-si]bentsyyl^-2-iminotiatsolidin-4-oni -I0 208. 5-(4-/2 -(2,5,7,8-tet rame tyyli-6-niko t inoyylioks ikroman-2-yyli)e tok- sij bentsyyli^tiatsolidin-2,4-dioni
Edelläluetelluista yhdisteistä suositeltavia yhdisteitä ovat yhdisteet 1,5,6,11,13,23,27,30,34,36,38,40,42,62,63,67,75,113,116,148,157,159,162, J5 175,205,206 ja 207. Suositeltavimmat yhdisteet ovat 1,5,13,30,62,67,113 ja 116 ja kaikkein suositeltavimpia ovat yhdisteet n:o 1 ja 62.
Keksinnön eri yhdisteet voivat esiintyä tautomeerien muodossa. Esimerkiksi ne keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa Z tarkoittaa iminoryhmää ja Y 20 happiatomia, voivat esiintyä tautomeerien (IV), (IVa) ja (IVb) muodossa: 25 30
II
35 25 80693 . w>,,rr\m
*h'MYK* S HH
R2 Y
NH
10
II
15
. Wy ID1I
y B2 NH2 as t " R5
on D ^ ,. n R /——v OH
YV Y(CH,1 -o —i V-CHj-CH—c 3 Λ,Λ 2" \=/ I « <nb|
R30'Y/ W S N
«! Y
35 HH
26 8 0 6 9 3 1 Yhdisteet, joissa sekä Y että Z tarkoittavat iminoryhmää, voivat esiintyä tautotneerien (V), (Va) ja (Vb) muodossa: 5 f
In a1 ^ T || nCH2)n-0-f yCHj-CH-C^ R3o>y^\w/J \=/ I I m
L S NH
10 R2 Y
1 RH
r 15 r5
RWV /ΓΛ /UH
I ^(ch2 }n—o—y V-CHj-CH-C^ 20 R^^y^vr g li (Ia|
R2 Y
NH2 25
H
r5 '‘siwls,!1 ,_„ 30 il Nsl<C f/ \ JH2
,,,^ΧΥ'-ΥΥ-Π ro] R V
35 NH
II
27 8 0 6 9 3 1 Yhdisteet, joissa Y ja Z molemmat tarkoittavat happiatomeja, voivat esiintyä tautomeerien (VI), (Via) ja (VIb) muodossa: p5 5 0 ^ ή-γν ^ l i„ ιπι
10 R2 Y
tl 15 R5
jTk /°H
J ^(CHiln-O-f WCH-C 20 R^^^VaT S N (5Ial
; h Y
0
I
25
T
R5
Rt'N^\r/0Nί'l, f/—λ 0 30 li J (CH2)n-0-<f7-CH2-CH — R^'^V^W'^ \=i/ I | (Eli)
R2 Y
35 OH
28 80693 1 Tarkoituksenmukaisuussyistä kaikkia tautomeerejä edustaa yksi kaava, mutta näiden yhdisteiden tautomeerinen luonne on pidettävä mielessä, koska sillä voi olla vaikutusta yhdisteiden eri ominaisuuksiin, niiden suolan-muodostuskyky mukaanlukien kuten jäljempänä esitetään.
5
Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisten stereo-isomeerien muodossa. Kun esimerkiksi W tarkoittaa ryhmää >C=0 tai -CI^-» hiiliatomit kromaanirenkaan 2-asemassa ja tiatsolidiinirenkaan 5-asemas-sa ovat molemmat asymmetrisiä. Lisäksi kun W tarkoittaa ryhmää >CH-0H, jO hiiliatomit kromaanirenkaan 2- ja 4-asemissa ja tiatsolidiinirenkaan 5-asemassa ovat asymmetrisiä. Siten nämä kaikki aiheuttavat mahdollisuuden stereoisomeereihin. Kalkkia isomeerejä edustaa tässä yksi ainoa kaava ja esilläoleva keksintö kattaa sekä isomeerien seokset että yksityiset Isomeerit, jotka voidaan erottaa toisistaan tavanomaisin keinoin.
15
Keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät myös edelläkuvattujen keksinnön mukaisten yhdisteiden suolat, jotka voivat olla suoloja kationien kanssa. Kationeihin, joiden kanssa keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja kuuluvat: alkalimetallit, kuten natrium tai kalium; alkali-20 maametallit, kuten kalsium; ja kolmiarvolset metallit, kuten alumiini.
Kuitenkin korostetaan sitä, että käytetyn suolan luonne kussakin tapauksessa ei ole kriitillinen keksinnön kannalta ja mitä tahansa alalla tunnettuja kationeja tämäntyyppisten suolojen muodostamisessa voidaan käyt-25 tää yhtäläisesti esilläolevassa keksinnössä. Ainoa rajoitue on se, että kationien el pitäisi, ainakaan epäsuotavassa määrin, lisätä tuloksena olevan yhdisteen myrkyllisyyttä tai vähentää aktiivisuutta.
Koska keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät joukon suolaa muodostavia 30 keskuksia, voi muodostua mono- ja disuoloja. Esimerkiksi kaavan (VI) yhteydessä edellä kuvatusta tautomeriasta johtuen on kaksi potentiaalista 3 suolaa muodostavaa reaktiivista kohtaa ryhmän -OR happiatomissa ja tiatsolidiinirenkaan 3-aseman typpiatomissa.
li 35 29 8 0 6 9 3 1 UUSIEN YHDISTEIDEN VALMISTUS Vaihe (a) g Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa Z tarkoittaa iminoryhmää, toisinsanoen kaavan (III) yhdisteitä: R5 10 / n nl ,__ Ύ)' ii:h2] n=Y imi
R^^Y^T S HH
15 R2 0
HH
20 (joissa R^-R^, n, W ja Y ovat kuten edellä on määritelty) voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan kaavan (II) yhdiste: R5 25 Λ I n R1 /_ ^7^(0Η2)η“"0——CH2-CH-A (Π)
w X
30 ^ jossa R^-R^ ja n ovat kuten edellä on määritelty, A tarkoittaa syano- ryhmää, karboksiryhmää, alkoksikarbonyyliryhmää, karbamoyyliryhmää tai 35 kaavan -COO(M) ryhmää, missä M tarkoittaa kationia ja m on sen vaiensin — sln käänteisarvo, ja X tarkoittaa halogeeniatomla tiourean kanssa.
30 80693 1 Kun A tarkoittaa syanoryhmää, tuote on yhdiste, jossa Y tarkoittaa imino-ryhmää; kun A tarkoittaa ryhmää karboksi, alkoksikarbonyyli, karbamoyyli tai -COO(M)m» tuote on yhdiste, jossa Y tarkoittaa happiatomia.
5 Edelläolevassa kaavassa (II), missä A tarkoittaa alkoksikarbonyyliryhmää, se on edullisesti (Cj-Cg alkoksi)karbonyyliryhmä, esimerkiksi metoksikar-bonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli tai butoksikarbonyyliryhmä. M tarkoittaa edullisesti metalliatomia, kuten natrium, kalium, kalsium tai alumiini tai ammoniumryhmää. X tarkoittaa jQ edullisesti kloori-, bromi- tai jodiatomia.
Tätä reaktiota sovelletaan edullisesti vain niihin yhdisteisiin, missä W tarkoittaa ryhmää -CH_- tai >00, kun taas yhdisteet, joissa W tarkoit- g ^ taa ryhmää >CH-0R , valmistetaan vastaavasta yhdisteestä, jossa W tar-f5 koittaa ryhmää >C=0 kuten jäljempänä selitetään.
Kaavan (II) yhdisteen reaktio tiourean kanssa suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia 20 ovat alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli tai etylee-niglykolimonometyylieetteri; eetterit kuten tetrahydrofuraani tai di-oksaanl; ketonit kuten asetoni; dimetyylisulfoksidi; sulfolaani; tai amidit, kuten dimetyyliformamidi.
25 Kaavan (II) yhdisteen moolisuhteessa tloureaan ei ole käytännöllisiä rajoitteita, mutta normaalisti pidetään parempana käyttää ekvimolaari-sia määriä tai tiourean molaarista ylimäärää, mieluimmin vähäistä molaa-rista ylimäärää. Yleisesti pidetään suositeltavana 1-2 moolia tioureaa kaavan (II) yhdisteen moolia kohti.
30
Eri reaktio-olosuhteet, kuten reaktiolämpBtila ja aika vaihtelevat lähtöaineiden luonteesta ja lluottimesta riippuen. Normaalisti reaktio suoritetaan kuitenkin liuottimen refluksointilämpötilassa tai lämpötilassa 80-150°C 1-20 tunnin aikana.
Tuloksena oleva kaavan (III) yhdiste voi olla esilläolevan keksinnön lopputuote, jolloin se voidaan eristää reaktloseoksesta tavanomaisella 35 3i 80693 1 tavalla kuten seuraavassa kuvataan. Vaihtoehtoisesti eristäen tai eristämättä ja puhdistaen tai puhdistamatta kaavan (III) yhdiste voidaan alistaa toiseen tai molempiin valheista (b) ja (c) missä tahansa järjestyksessä ja, mikäli tarpeen, vaihetta (c) voi seurata vaihe (d). Minkä 5 tahansa vaiheen tuote voidaan alistaa vaiheessa (e) kuvattuun suolanmuo-dostusreaktioon.
Vaihe (b) 10 Tässä vaiheessa kaavan (III) yhdiste, nimittäin kaavan (I) yhdiste, jossa Z tarkoittaa iminoryhmää, voidaan hydrolysoida vastaavan kaavan (I) yhdisteen saamiseksi, jossa Z tarkoittaa happiatomia, nimittäin kaavan (VII) yhdisteen: 15 R5 f/—V y 20 [T |>CH2 )n 0 VCH2-CH-C' I l„ (rai
i2 Y
o 25 (missä R^-R·*, n, W ja Y ovat kuten edellä on määritelty).
30 Hydrolyysireaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla kaavan (III) yhdistettä sopivassa liuottimessa veden ja orgaanisen hapon (kuten etikka-hapon) tai mineraalihapon (kuten rikkihapon tai suolahapon) kanssa. Liuottimen luonne el ole keksinnSn kannalta oleellista edellyttäen, että sillä el ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopiviin liuottimiin kuu- 35 luvat sulfolaanl ja alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja etyleeniglyko-limonometyylieetteri.
32 80693 1 Hapon määrä on edullisesti 0,1-10 moolia, mieluummin 0,2-3 moolia kaavan (III) yhdisteen moolia kohti. Vettä tai vesipitoista liuotinta käytetään mielellään suurena molaarisena ylimääränä kaavan (III) yhdisteeseen nähden.
5
Vaikka reaktiolämpotlla ei ole kriitillinen, niin mielellään käytetään välillä 50-100°C olevaa lämpötilaa ja reaktioon tarvittava aika on normaalisti 2-20 tuntia.
JO Kun Y kaavan (III) yhdisteessä tarkoittaa iminoryhmää, tämän vaiheen hydrolyysi normaalisti muuttaa mainitun iminoryhmän samalla tavalla happiatomiksi tuotteen ollessa yhdiste, jossa sekä Y että Z ovat happiatomeja. Hydrolyysiolosuhteiden huolellisella säädöllä on kuitenkin mahdollista estää hydrolyyslreaktiota menemästä loppuun, jossa tapauksessa 15 osa tuotteesta tulee olemaan yhdistettä, jossa Y edustaa iminoryhmää ja Z edustaa happiatomia.
Sen lisäksi että Z-kirjaimen edustama iminoryhmä muuttuu happiatomiksi, 3 kun R kaavan (III) yhdisteessä edustaa asyyliryhmää, hydrolyysireaktio 3 20 voi muuttaa tämän vetyatomiksi, vaikka on mahdollista pitää R :n edustama asyyliryhmä koskemattomana edellyttäen, että valitaan sopivat reaktio-olosuhteet, mikä on alalla yleisesti tunnettua.
3
Kun kaavan (VII) yhdiste on yhdiste, jossa R edustaa vetyatomia, tämä 3 25 voidaan asyloida saaden vastaavaa yhdistettä, jossa R edustaa yhtä edellä määritellyistä asyyliryhmistä. Tämä asylointireaktio voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa vaiheessa reaktioketjua ja se voidaan, mikäli halutaan, suorittaa samanaikaisesti vaiheen (d) asylolntireaktion kanssa, kuten jäljempänä kuvataan. Silloin kun asylointireaktio kuitenkin 30 suoritetaan erillään vaiheesta (d), olosuhteet ovat edullisesti seuraa-vat:
Asylointiaine on edullisesti happohaloidi tai happoanhydridi tai se voi olla orgaaninen happo, kuten aromaattinen karboksyylihappo tai alifaatti-35 nen karboksyylihappo yhdessä dehydratolntiaineen tai dehydratointikata-lyytin kuten mineraalihapon (esim. suolahappo tai rikkihappo) tai orgaanisen hapon (esim. £-tolueenlsulfonihappo) kanssa.
Il 33 80693 1 Reaktio suoritetaan normaalisti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen, ettei sillä ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat eetterit, kuten dietyylieetteri, tet-rahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseenl 5 tai tolueeni; alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, sykloheksaani tai heptaani; halogenoldut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; amidit, kuten dimetyyli-formamldi tai dimetyyllasetamldl; orgaaniset emäkset, kuten pyridiini tai trietyyliamiini; sulfoksidlt, kuten dimetyylisulfoksidi; sulfonit, kuten JO sulfolaani; tai vesi; ja näitä liuottimia voidaan käyttää yksinään tai kahden tai useamman liuottimen seoksena.
3
Kaavan (VII) yhdisteen, missä R edustaa vetyatomia, määrän suhde asy-lointiaineen määrään nähden ei ole erityisen kriitillinen, mutta asyloin-15 tiaineen hienoinen ylimäärä kaavan (VII) yhdisteeseen nähden saattaa olla suotavaa. Yleisesti on suositeltavaa käyttää 1-2 moolia asylointiai-netta kaavan (VII) yhdisteen moolia kohti.
Reaktio-olosuhteet, kuten reaktiolämpötila ja reaktioaika vaihtelevat 20 riippuen joukosta tekijältä, joihin kuuluu lähtöaineiden ja liuottimen luonne, mutta yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa 0-100°C reaktio-ajan vaihdellessa useasta minuutista noin 20 tuntiin.
Vaihe (c) 25
Kaavan (I) yhdisteitä, missä W edustaa kaavan >CH-OH ryhmää eli yhdisteitä, joilla on kaava (Id): R5 30 ,| n1
r~\ /Y
Il Nc^Jn-O^f Vch2-ch-c/ r3oAA:h^ s 1h
35 R2 ilH Y
z 3« 80693 1 (missä R^-R·*, n, Y ja Z ovat kuten edellä on määritelty) voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavaa yhdistettä, missä W edustaa kaavan >00 ryhmää, nimittäin yhdistettä, jolla on kaava (Ib): 5
RS
10 f| r^(CH2ln—0—V /—CH j—CH —C =Y
Λ=Α I UH IIbl
ί ! Y
l 15 20 (missä R^-R^, n, Y ja Z ovat kuten edellä on määritelty).
Tässä reaktiossa käytettävä pelkistysaine on mikä tahansa aine, joka kykenee pelkistämään rengaskarbonyyliryhmän ryhmäksi >CH-OH vaikuttamatta, ainakaan huomattavassa määrin, molekyylin loppuosaan. Sopiviin pelkistys-25 aineisiin kuuluvat borohydridit, kuten natriumborohydridi tai K-Selectride, erikoisesti natriumborohydridi.
Reaktio suoritetaan mielellään liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen, edellyttäen että sillä el ole haitallista vaikutusta 30 reaktioon. Sopiviin liuottimiin kuuluvat esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli tai etyleeniglykolimonometyylieet-teri; ja eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani.
Kaavan (Ib) yhdisteen moolisuhde pelkistysalneeseen nähden ei ole krii-35 tiilinen, mutta kuitenkin suositeltavana pidetään pelkistysaineen molaa-risen ylimäärän käyttämistä, edullisesti 1-20 moolia pelkistysainetta (erikoisesti natriumborohydridiä) kaavan (Ib) yhdisteen moolia kohti.
Il 35 80693 1 Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja -aika vaihtelevat riippuen joukosta tekijöitä, erikoisesti lähtöaineen, liuottimen ja pel-kistysaineen luonteesta. Normaalisti reaktio kuitenkin suoritetaan 0-100°C lämpötilassa 1-20 tunnin aikana.
5
Valhe (d)
Keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka on valmistettu millä tahansa edelläkuvatulla vaiheella, voidaan muuttaa suoloikseen tavanomaisin keinoin, 10 esimerkiksi reaktiolla alkalimetallin (kuten natriumin tai kaliumin), maa-alkalimetallin (kuten kalsiumin) tai kolmiarvoisen metallin (kuten alumiinin) emäksisen yhdisteen kanssa. Suositeltavia näistä yhdisteistä ovat natriumhydroksidi, kaliumhydroksidl, natriumetoksidi ja kalium-t-butoksidi.
15
On huomattava, että missä tahansa edelläkuvatussa vaiheessa valmistetut yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa tautomeerisissä muodoissa, kuten yhdisteiden (IV), (V) ja (VI) yhteydessä on kuvattu.
20 Missä tahansa edelläkuvatulssa vaiheissa valmistetut yhdisteet voidaan erottaa kyseisen vaiheen jälkeen ja haluttaessa puhdistaa tavanomaisilla tavoilla. Sopivia eristys- ja puhdistusvaiheita ovat reaktioseoksen väkevöinti haihduttamalla liuotin pois alennetussa paineessa, uutto sopivalla liuottimella, takalsinkiteytys, siirto toiseen liuottimeen, kromato-25 grafia ja optinen resoluutio. Jos kuitenkin suoritetaan kaksi tai useampia edelläkuvattuja vaiheita, ne voidaan suorittaa ilman välieristystä tai -puhdistusta.
LÄHTÖAINEIDEN VALMISTUS
30
Kaavan (II) o(,-halokarboksyylihappojohdannalset, jotka ovat päälähtöai-neita keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, ovat uusia yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa seuraavassa kuvattavilla menetelmillä A ja B.
35
Menetelmä A
Kaavan (II) yhdisteitä, missä W edustaa ryhmää -C^- voidaan valmistaa seuraavassa reaktiokaaviossa kuvatulla reaktioketjulla: 36 80693 1 R5 R5
I PlCHjIn-COOH^-T I (CH2)n OH
5 2p H/y^ l i2 mm tni 10 Ύ\ί ^f^CH2l„-0-<fr~\-N02 15 R 70 R2 ;; (x) 20 r5
Jk Y /—V
YY Y^-oYY-NH2 ^ r30 '—' R2 mi 30 :-: r5 "Ιγ^γ°γ"' T x
Rz (Ila)
II
37 80693 1 Ylläolevissa kaavoissa R^-R"*, n, A ja X ovat kuten edellä on kuvattu, £ = (n-1); ja R^ edustaa hydroksi-suojaryhmää.
Vaihe (AI) 5
Kromaanikarboksyylihappohomologeja (VIII), jotka ovat tämän menetelmän lähtöaineita, voidaan valmistaa kuten esimerkiksi julkaisussa Journal of the American Society, 51_, 200 (1974) on kuvattu.
j0 Nämä hapot (VIII) pelkistetään pelkistysaineella kuten litiumalumiinihyd-ridillä tai Vitridillä natriumbis(2-metoksietoksi)alumiinhydridi , saaden vastaavaa kromaanialkoholihomologia (IX). Tämä reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen, että se ei sekaannu reaktioon. Sopivia liuottimia ovat eet-15 terit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai etyleeniglykolidime-tyylieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; ja alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, syklohek-saani, petrolieetteri, ligroiini tai etyylisykloheksaani.
20 Hapon (VIII) määrän suhde pelkistävään aineeseen ei ole kovin kriitillinen, mutta yleensä on suositeltavaa käyttää pelkistävän aineen lievää ylimäärää. Pelkistävän aineen määrä on edullisesti 1-2 moolia hapon (VIII) moolia kohti. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja -aika vaihtclevat riippuen monista tekijöistä, kuten lähtöaineen, pelkis-25 tysaineen ja liuottimen luonteesta, mutta yleensä reaktio suoritetaan I0-100°C lämpötilassa reaktioajan ollessa 10 minuutista 20 tuntiin.
Vaihtoehtoisesti kromaanialkoholihomologi (IX) voidaan valmistaa saattamalla hydrokinoni reagoimaan kaavan (XII) yhdisteen kanssa: 30 r H0-CH,-CH=CC^ (X!·)
(CH2ln— OH
35 38 80693 1 (jossa n ja R* ova tkuten edellä on määritelty), esimerkiksi kaavan (Xlla) yhdisteen: 5 /CH3 HO-CH7- CH=C \ (x II ai ^οη2-οη 10 kanssa alumiinikooridin läsnäollessa, kuten DE-patentissa 3.010.504 on kuvattu.
15 Vaihe (A2)
Vaiheessa (AI) saadut kaavan (IX) kromaanialkoholihomologit voidaan muuttaa vastaaviksi nitrofenoksialkyylikromaaniyhdisteiksi (X). Ennen tämän reaktion suorittamista suosittelemille kuitenkin fenolisen hydroksiryhmän 20 suojaamista hydroksiryhmän suojaavalla ryhmällä R^.
Hydroksiryhmää suojaavan ryhmän laatu ei ole kriitillinen ja mitä tahansa tämäntyyppisessä reaktiossa ja yhdisteessä käytettyä ryhmää voidaan soveltaa. Sopivia ryhmiä ovat: alkoksialkyyliryhmät, kuten metoksimetyyli-25 ryhmä; aralkyyliryhmät, kuten bentsyyliryhmä; 2-tetrahydropyranyyliryhmä; ja asyyliryhmä, kuten asetyyli- tai bentsoyyliryhmät. Alkoksialkyyliryhmät ovat suositeltavia. Reaktio suoritetaan normaalisti saattamalla yhdiste R^X (missä R'7 on kuten edellä on määritelty ja X edustaa halogeeni-atomia, edullisesti klooriatomia), kuten esimerkiksi klorometyylieetteri 30 tai bentsyylikloridi, kosketukseen kaavan (IX) yhdisteen kanssa emäksen, kuten alkalimetalli- tai m^a-alkalimetallihydridin (esim. natriumhydridi tai kalsiumhydridi) tai alkalimetallialkoksidin (esim. natriummetoksidi, natriumetoksidi tai kalium-t-butoksidi) läsnäollessa. Reaktio suoritetaan normaalisti liuottimen läsnäollessa, joista esimerkkejä ovat eetteri, 35 kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; alifaattinen hiilivety, kuten heksaani tai heptaani; amidi, kuten dimetyyliformamidi tai dime- 39 80693 1 tyyliasetamidi; sulfoksidi, kuten dimetyylisulfoksidi tai sulfoni, kuten sulfolaani. Yhdisteen (IX) moolisuhteelle yhdisteeseen R^X nähden ei ole erityistä rajoitusta, mutta yleisesti on suotavaa käyttää yhdisteen (IX) lievää molaarista ylimäärää, jolloin vähennetään vaaraa hydroksiryhmän 5 suojaamiseen sivuketjussa 2-asemassa. Yleensä suosittelemme käytettäväksi 0,8-1 moolia yhdistettä R^X yhdisteen (IX) moolia kohti. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja -aika voivat vaihdella monista tekijöistä riippuen, erikoisesti lähtöaineen, yhdisteen R^X ja liuottimen luonteista riippuen, mutta normaalisti suositellaan 0-50°C reaktio-Ί0 lämpötilaa ja reaktioaikaa, joka vaihtelee useasta minuutista kymmeniin minuutteihin.
Tällä reaktiolla suojattu kromaanialkoholi voidaan haluttaessa eristää ja puhdistaa, mutta se voidaan muuttaa ja mieluimmin muutetaan yhdisteen 15 (X) nitrofenoksialkyylikromaaniyhdisteeksi ilman välieristämistä.
Kaavan (X) yhdisteen muuttaminen saadaan aikaan antamalla suojatun yhdisteen (IX) reagoida 4-halonitrobentseenin kanssa emäksen, kuten natrium-hydridin läsnäollessa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa tai di-20 metyyliformamidissa. Käytettävän 4-halonitrobentseenin määrä on mieluimmin noin 2 moolia suojatun yhdisteen (IX) moolia kohti. Reaktiolämpötila on mieluimmin 30-100°C ja reaktioon tarvittava aika on tavallisesti useasta minuutista useaan tuntiin.
25 Vaihe (A3) Täten saatu kaavan (X) nitroyhdiste pelkistetään tässä vaiheessa vastaavaksi kaavan (XI) aminoyhdisteeksi. Tämän pelkistyksen kuluessa, ennen sitä tai senjälkeen suojaavan ryhmän R^ voidaan antaa pysyä sellaisenaan, 30 poistaa tai muuttaa toiseksi ryhmäksi (erikoisesti asyyliryhmäksi, kuten asetyyli- tai bentsoyyliryhmäksi).
Haluttaessa yhdisteen (X) suojauksen purkamista tämä voidaan saada aikaan helposti antamalla yhdisteen (X) reagoida laimean vesipitoisen hapon 35 (kuten suolahapon, rikkihapon tai typpihapon) kanssa suojaavan ryhmän hydrolysoimiseksi. Reaktio suoritetaan normaalisti liuottimen läsnäollessa, joita ovat esimerkiksi: alkoholi, kuten metanoli, etanoli tai pro- 40 8 0 6 9 3 1 panoli; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; ketoni, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; orgaaninen happo, kuten etikkahappo tai propionihappo; dimetyylisulfoksidi; dimetyyliformamidi tai vesi. Näistä suositeltavia ovat vesi ja orgaaninen happo. Hydrolyysiin käytetyn hapon g määrä on edullisesti 0,01-5 moolia, mieluummin 0,01-1 moolia yhdisteen (X) moolia kohti. Suosittelemme reaktion suorittamista siten, että liuottimena on läsnä suuri veden tai etikkahapon molaarinen ylimäärä. Reaktio-lämpötila on mielellään ympäristön lämpötilasta 100°C:een ja reaktioon tarvittava aika on normaalisti useista minuuteista noin 20 tuntiin.
10 7
Jos suojaava ryhmä R halutaan muuttaa toiseksi ryhmäksi, erikoisesti asyyliryhmäksi, se voidaan saada aikaan asyloimalla edellä kuvatulla tavalla saatu yhdiste, jonka suojaus on purettu. Asylointiaine voi olla happohaloidi, kuten asetyylikloridi tai bentsoyylikloridi tai happoanhyd-ridi, kuten etikkahappoanhydridi. Tämä reaktio suoritetaan mielellään orgaanisen amiinin (kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin) läsnäollessa tai epäorgaanisen emäksen (esimerkiksi alkalimetallihydroksidin, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin tai alkalimetallikarbonaatln tai bikarbonaatin, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai nat-20 triumkarbonaatin) läsnäollessa. Asylointireaktio suoritetaan mieluimmin liuottimen läsnäollessa, josta esimerkkejä ovat: alifaattinen hiilivety, kuten heksaani, sykloheksaani, heptaani, ligroiini tai etyylisyklohek-saani; aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; orgaaninen amiini, kuten pyridiini tai trietyyliamiini; ketoni, kuten 25 asetoni tai metyylietyyliketoni; amidi, kuten dimetyyliformamidi; sulfoksidi, kuten dimetyylisulfoksidi tai vesi. Suojattomaksi saatetun yhdisteen (X) suhde asylointiaineeseen nähden ei ole erityisen kriitillinen, mutta tavallisesti kuitenkin suoritellaan asylointiaineen lievää ylimäärää, esimerkiksi 1-1,5 moolia asylointiainetta suojattomaksi saa-3Q tetun yhdisteen (X) yhtä moolia kohti. Jos orgaanista amiinia käytetään happo-sidonta-aineena, sitä voidaan käyttää mikä tahansa määrä, joka vaihtelee 1 moolista kaavan (X) yhdisteen suureen molaariseen ylimäärään. Kun epäorgaanista emästä käytetään happoa sitovana aineena, sitä on edullisesti 1-10 moolia kaavan (X) yhdisteen moolia kohti. Reaktio-35 olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja -aika voivat vaihdella riippuen monista tekijöistä erikoisesti lähtöaineen ja käytetyn liuottimen luonteesta, mutta reaktio suoritetaan mieluimmin 0-100°C lämpötilassa
II
41 80693 1 reaktioajan vaihdellessa useasta minuutista 20 tuntiin.
Kaavan (X) nitroyhdiste (joka voi valinnaisesti olla saatettu mihin tahansa edelläkuvattuun prosessiin) pelkistetään sitten kaavan (Xl) amino-5 yhdisteeksi. Pelkistys voi olla katalyyttinen vetyä käyttävä pelkistys-prosessi tai pelkistys metallilla (kuten sinkki tai rauta) ja hapolla (joka voi olla mineraalihappo kuten suolahappo tai rikkihappo tai orgaaninen happo kuten etikkahappo). Edullisesti käytetään katalyyttistä pel-kistysprosessia. Tähän katalyyttiseen pelkistykseen käytettävä katalyyt-10 ti on edullisesti hiilikantajalla oleva palladium, Raney-nikkeli tai platinaoksidi, joista palladiumhiili on erikoisen suositeltava. Vetypaine on edullisesti 1,01-101 bar, mieluummin 1-6 bar. Reaktio suoritetaan mieluimmin liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuot-15 timia ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; eetterit, kuten tetrahydrofuraani; orgaaniset hapot, kuten etikkahappo; vesi tai minkä tahansa kahden tai useamman edellä kuvatun liuottimen seokset. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja -aika voivat vaihdella riippuen joukosta teki-20 jöitä, erikoisesti lähtöaineen luonteesta, pelkistykseen käytetystä menetelmästä ja liuottimesta, mutta normaalisti reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilasta 50°C:een ja reaktioon tarvittava aika on yleensä useista minuuteista noin 20 tuntiin.
25 Vaihe (A4)
Kaavan (XI) 2-(4-aminofenoksialkyyli)kromaanijohdannainen, joka on valmistettu edellä olevassa vaiheessa (A3) diatsotisoidaan ja alistetaan senjälkeen Meerwein-arylointiin saaden haluttua kaavan (Ha) -halokarbok-30 syylihappoa. Molemmat reaktiot suoritetaan mieluimmin peräkkäin samassa reaktiosysteemissä ja oleellisesti samoissa olosuhteissa.
Diatsotisointireaktio käsittää sen, että saatetaan kaavan (XI) aminoyh-diste reagoimaan nitriitin kanssa (kuten natriumnitriitin) hapon, kuten 35 suolahapon tai bromivetyhapon läsnäollessa.
Meerwein-arylointireaktio käsittää tuloksena olevan diatsoniumyhdisteen 42 80693 1 saattamisen reagoimaan akryylihapon, akryylihappoesterin (kuten metyyli-akrylaatin tai etyyliakrylaatin) tai muun akryylihappojohdannaisen (kuten akrylonitriilin tai akryyliamidin) kanssa siten, että läsnä on katalyyttinen määrä kupari(l)-yhdistettä (joka voi olla suola, kuten kupari(l)klo-5 ridi tai muu kupari(1)-yhdiste kuten kupari(1)oksidi). Akryylihappoeste-rit ovat suositeltavia ja suositeleva kupari(l)-yhdiste on kupari(l)ok-sidi.
Reaktiot suoritetaan mieluummin liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei 10 ole kriitillinen edellyttäen, että se ei sekaannu reaktioihin. Sopivia liuottimia ovat: alkoholit kuten metanoli tai etanoli; ketonit kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; vesi; tai minkä tahansa kahden tai useamman seos. Kaavan (XI) yhdisteen moolisuhde akryylihappoon tai sen johdannaiseen nähden on edullisesti 1:1 - 1:15, mieluummin 1:5 - 1:10. Aminoyhdis-15 teen (XI) moolisuhde kupari(I)-yhdisteeseen nähden on edullisesti 1:0,01 -1:1, mieluummin 1:0,03 - 1:0,3. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktio-: lämpötila ja -aika, voivat vaihdella riippuen joukosta tekijöitä, erikoi sesti lähtöaineiden ja käytetyn liuottimen luonteesta, mutta normaalisti reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilasta 20 100°C:een, mieluummin 30-60°C, ja reaktioon tarvittava aika on normaalis ti noin 20 minuutista noin 20 tuntiin, mieluummin 30 minuutista 2 tuntiin.
Menetelmä B
25
Kaavan (III) oC-halokarboksyylihappojohdannaisia, jossa kaavassa W tarkoittaa ryhmää >C=0, nimittäin kaavan (Hb) yhdisteitä, voidaan valmistaa kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on kuvattu: 30 11 35 «3 80693 1 π 5 L I 0 R^Js^ OH Ä .—*
r2 I
(imi (HZ) 10 R5 RL A „tk .—.
ib ii NC /Γ^κ —* I (CH2)n—o —<; /-no2 15 r3° i'll X^=/ R2 0 (EZl 20 r5 (82) "nAt-V""1 I y— N H 2 25 r3° ^=7 R2 0 irai 30 R5 (B 3|> "'γΑογ»1 -- L II (CH2)„ -0^7 y—CH2-CH — δ
35 fl3o^Tii \—/ I
R2 0 X
(Obi * 44 80693 1 Edelläolevissa kaavoissa R^-R^, n, A ja X ovat kuten edellä on määritelty. Reaktiosekvenssi käsittää seuraavat vaiheet:
Vaihe (Bl) 5
Kaavan (XIII) asetofenonijohdannainen, joka on yksi tämän vaiheen lähtöaineista, voidaan valmistaa esimerkiksi siten kuin julkaisussa Chem. Berichte, 9J5, 1413 on kuvattu. Muut lähtöaineet, kaavan (XIV) j>-nitro-fenoksialkyyliketonit voidaan valmistaa esimerkiksi julkaisuissa J. Med.
10 Chem., 2J., 386 (1978) ja J. Am. Chem. Soc., 99, 7653 (1977) kuvatulla tavalla.
Tässä vaiheessa yhdisteiden (XIII) ja (XIV) annetaan reagoida sekundäärisen amiinin läsnäollessa, kuten esimerkiksi japanilaisessa patenttijul-15 kaisussa n:o 19670/77 on kuvattu.
Reaktio suoritetaan mieluummin liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat: alifaattiset ja aromaattiset hiili-20 vedyt, kuten petrolieetteri, bentseeni. tolueenl, ksyleeni, heksaani ja sykloheksaani; halogenoidut alifaattiset ja aromaattiset hiilivedyt, kuten hiilitetrakloridi, metyleenikloridi, kloroformi, klorobentseeni ja diklorobentseeni; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja dioksaani; amidit, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi ja N-25 metyylipyrrolidoni; alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja etyleeniglykoli-monometyylieetteri; esterit, kuten etyyliasetaatti; nitriilit, kuten ase-tonitriili; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi.
Tässä reaktiossa käytettävä sekundäärinen amiini on edullisesti kaavan 9 10 9 10 30 R -NH-R yhdiste, missä R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja 9 10 kumpikin tarkoittaa alkyyliryhmää tai R ja R yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, tarkoittavat typpeä sisältävää hetero-syklistä rengassysteemiä. Esimerkkejä sellaisista sekundäärisistä amiineista ovat dietyyliamiini, dimetyyliamiini, N-metyylipiperatsiini, 35 pyrrolidiini, piperidiini tai morfoliini, joista pyrrolidiini on erikoisen suositeltava.
li 45 80693 1 Kaavan (XIII) yhdisteen moolisuhde kaavan (XIV) yhdisteeseen ei ole erityisen kriitillinen, mutta tuhlauksen välttämiseksi käytetään näitä kahta ainetta suurin piirtein yhtä suuret moolimäärät. Yleisesti sekundäärisen amiinin määrä on edullisesti 0,05-1,5 moolia, mieluummin 0,1-1 moo-5 Ha kaavan (XIII) tai (XIV) yhdisteen moolia kohti.
Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja -aika, voivat vaihdella riippuen useista tekijöistä, erikoisesti lähtöaineiden ja liuottimen laadusta, mutta yleisesti suosittelemille reaktion suorittamista lämpö-Ί0 tiloissa -30 - +150°C, mieluummin 10-120°C reaktioajan vaihdellessa 30 minuutista 3 päivään.
Valhe (B2) Ί5 Tässä valheessa kaavan (XV) nitroyhdiste, joka on valmistettu kuten vaiheessa (Bl) pelkistetään vastaavaksi kaavan (XVI) aminoyhdisteeksi. Tämä reaktio on täsmälleen sama kuin menetelmän A vaihe (A3) käyttäen samoja reaktio-olosuhteita ja reagensseja.
20 Vaihe (B3) Tässä vaiheessa kaavan (XVI) aminoyhdiste, joka on saatu vaiheessa (B2) kuvatulla tavalla, dlatsotisoidaan ja alistetaan senjälkeen Meerwein-ary-laatioon saaden haluttua kaavan (Ilb) halokarboksyylihappojohdannaista.
25 Nämä reaktiot ovat täsmälleen samoja kuin menetelmän A vaiheessa (A4) on kuvattu ja ne voidaan suorittaa käyttäen samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Haluttaessa kaavan (II) vastaavac4-halokarboksyylihappojohdannainen, jos-30 sa W tarkoittaa ryhmää >CH-0H, voidaan valmistaa seuraten oleellisesti samoja menettelytapoja, joita on kuvattu keksinnön mukaisen prosessin vaiheissa (c); kuitenkin on erittäin suositeltavaa, että lähtöaineena keksinnön mukaisessa prosessissa käytettäisiin sensijaan kaavan (Ilb) yhdistettä ja että vaiheet (c) suoritettaisiin haluttaessa osana kek-35 sinnön mukaista prosessia.
Kaavojen (Ila) ja (Hb) yhdisteet valmistettuina, kuten edelläkuvatulssa 46 80693 1 menetelmissä (A) ja (B) voidaan, mikäli halutaan, muuttaa erilaisiksi hydrolyysituotteikseen tai ne voidaan transesterlfioida tai muuttaa suoloiksi, esimerkiksi sellaisiksi metalllsuoloiksi kuten natrium-, kalium-, kalsium- tai alumiinisuoloiksi. Vaihtoehtoisesti ne voidaan muuttaa me-5 tallisuoloista tai vapaita hydroksifenyyli- tai karboksiryhmiä sisältävistä yhdisteistä johdannaisikseen esimerkiksi seuraavasti: 3
Yhdisteitä, joissa R tarkoittaa vetyatomia ja A tarkoittaa karboksiryh- mää, voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaavan kaavan (II) yhdiste, 3 10 jossa esimerkiksi R tarkoittaa asyyliryhmää ja A tarkoittaa alkoksi-karbonyyliryhmää. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa: esimerkiksi epäorgaaninen emäs, kuten alkalimetallikarbonaatti (esim. natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti) tai alkalimetallihydrok-sidi (esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi) tai orgaaninen emäs, 15 kuten alkalimetallialkoksidi (esim. natriummetoksidi, natriumetoksidi tai kalium-t-butoksidi). Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat: alemmat alkoholit kuten metanoli ja etanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani tai di-20 oksaani; vesi tai minkä tahansa kahden tai useamman mainitun aineen seos.
Kaavan (II) yhdisteen moolisuhde emäkseen nähden on edullisesti 1:1 -1:5, mieluummin 1:2 - 1:3. Vaikka reaktio-olosuhteet, erikoisesti reak-tiolämpötila ja -aika voivat vaihdella riippuen useista tekijöistä, eri-25 koisesti käytettyjen lähtöaineiden, emäksen ja liuottimen laadusta, reaktio suoritetaan yleisesti lämpötiloissa -10 - +30°C, mieluummin lämpötiloissa 0-10°C ja reaktioaika on yleisesti useista minuuteista useihin kymmeniin tunteihin.
3 30 Kaavan (II) yhdiste, jossa R tarkoittaa vetyatomia ja A tarkoittaa alkoksikarbonyyliryhmää voidaan valmistaa vastaavan yhdisteen solvolyy- 3 sillä, jossa yhdisteessä R tarkoittaa asyyliryhmää ja A tarkoittaa alkoksikarbonyyliryhmää. Tämä suoritetaan emäksen läsnäollessa, joka on edullisesti alkalimetallialkoksidi, kuten natriummetoksidi, natrium-35 etoksidi tai kalium-t-butoksidi. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi alkoholin, kuten metanoli, etanoli, propanol! , isopropanoli tai t-butanoli; eetterin, kuten tetrahydrofuraani 47 80693 1 tai dloksaani tai minkä tahansa kahden tai useamman mainitun liuottimen seoksen. Jos lähtöaineessa kirjaimen A tarkoittama alkoksikarbonyyliryh-mä on tarkoitus pitää koskemattomana, on suositeltavaa, että alkalimetal-lialkoksidl olisi tätä alkoksikarbonyyliryhmää vastaava alkoksidi ja että 5 liuotin olisi alkoholi, joka samoin vastaa alkoksikarbonyyliryhmää. Lähtöaineessa oleva alkoksikarbonyyliryhmä voidaan kuitenkin haluttaessa muuttaa miksi tahansa muuksi alkoksikarbonyyliryhmäksi alkalimetallial-koksidin ja alkoholiliuottimen sopivalla valinnalla.
10 Kaavan (II) yhdisteen moolisuhde emäkseen nähden on edullisesti 1:1 — 1:3, mieluummin 1:1 - 1:2. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpö-tila ja -aika, voivat vaihdella riippuen monista tekijöistä, erikoisesti käytettyjen lähtöaineiden, emästen ja liuottimien laadusta, mutta edullisesti reaktio suoritetaan -10 - +30°C lämpötilassa, mieluummin 0-30°C 15 lämpötilassa reaktioajan ollessa useista minuuteista useihin kymmeniin tunteihin.
3
Kaavan (II), jossa R tarkoittaa Cj-C^-alkyylikarbonyyliryhmää ja A tarkoittaa karboksiryhmää, mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa hydroly- 3 20 soimalla vastaava kaavan (II) yhdiste, jossa R tarkoittaa asyyliryhmää ja A tarkoittaa alkoksikarbonyyliryhmää. Tässä tapauksessa hydrolyysi — aikaansaadaan epäorgaanisen emäksen läsnäollessa (esimerkiksi alkali- metallikarbonaatti, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti tai alkalimetallihydroksidl, kuten natriumhydroksidi tai kaiiumhydroksidi) 25 tai muun emäksen läsnäollessa, kuten alkalimetallialkoksldi (esimerkiksi natriummetoksidi, natriumetoksidi tai kalium-t-butoksidi). Tämä reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa: esimerkiksi alempi alkoholi, kuten metanoli tai etanoli; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dloksaani; vesi tai minkä tahansa kahden tai useamman mainitun 30 aineen seos. Kaavan (II) yhdisteen moolisuhde emäkseen nähden on edullisesti 1:1 - 1:5, mieluummin 1:1 - 1:2. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja -aika, voivat vaihdella riippuen joukosta tekijöitä, erikoisesti lähtöaineiden, emästen ja liuottimien laadusta, mutta normaalisti reaktio suoritetaan kuitenkin -10 - +30°C lämpötilassa, mieluummin 35 0-30°C lämpötilassa reaktioajan ollessa useista minuuteista useisiin kym meniin tunteihin.
** 80693 1 Kaavan (II) ot-halokarboksyylihappoyhdisteissä hiiliatomi kromaanirenkaan 2-asemassa ja se hiiliatomi, johon ryhmä A ja atomi X ovat molemmat kiinnittyneet, ovat kumpikin asymmetrisiä ja sen mukaisesti synnyttävät ste-reoisomeerejä, joita kaikkia edustaa tässä yksi kaava. Isomeerit voidaan g tietenkin haluttaessa erottaa tavanomaisilla tavoilla ja esilläolevaan keksintöön sisältyy sekä yksityisten isomeerien että niiden seosten käyttö.
Kaavan (II) o^-halokarboksyyliyhdisteiden on havaittu myös alentavan veri-jq lipidiperoksiditasoa ja sen lisäksi vaikuttavan alentavasti veritrigly-serideihin ja veren kolesteroliin. Niiden voidaan siksi odottaa olevan hyödyllisiä antihyperlipeemisiä aineina.
Kaavan (II) yhdisteistä, jotka osoittavat omaavansa edellämainittuja 15 vaikutuksia ja jotka myös muodostavat osan esilläolevasta keksinnöstä, suositeltavia ovat seuraavassa luetellut aineet: 1. 2-kloori-3-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetok-si)fenyyli] propionihappo 20 2. 3-|4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)fenyy-li]- 2-kloropropionihappo 3. Etyyli 2-kloro-3-|4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli-25 metoksi)fenyylijpropionaatti 4. Etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetok-si)fenyyli}-2-kloropropionaatti 30 5. Etyyli 3-]i4-(6-bentsoyylioksi-2,5,7 .e-tetrametyylikroman^-yyli- metoksi) f enyyliJ-2-kloropropionaatti 6. 3-j4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)fenyy-liJ-2-kloropropionihappo 35 7. Etyyli 3-|4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetok-si)fenyyliJ-2-kloropropionaatti 49 80693 1 8. Etyyli 3-j4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yylimetok- si)fenyylij-2-kloropropionaatti 9. 2-kloro-3-Jj4-(6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)fenyylijpro-5 pionihappo 10. Etyyli 3-|4-(6-asetoksl-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)fenyylij -2-kloropropionaattl -jQ 11. 2-kloro-3-j|4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli-metoksi)fenyyli^propionihappo 12. 3-^4- £2-(6-asetoksi-7,8-dimetoksi-5-metyylikroman-2-yyli)etoksi]fenyylij 2-kloropropionihappo 15 13. Etyyli 2-bromo-3- [4-(2-etyyli-6-hydroksi-7,8-dimetoksi-5-metyyli-kroman-2-yylimetoksi)fenyylijpropionaatti 14. 2-kloro-3-£4-(6-hydroksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)fenyy- 20 1*J propionihappo 15. Etyyli 2-kloro-3-J^4-(6-hydroksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetok-si)fenyyl^propionaatti 25 16. Etyyli 3-j4-(6-asetoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)fenyy lij -2-kloropropionaatti 17. Ammonium 2-kloro-3-^4-|[2-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7-di-isopropyyli-kroman-2-yyli)etoksiJ fenyylijpropionaatti 30 18. 3-^4-(6-(3,5-di-t-butyyli-4-hydroksibentsoyylioksi)-5,7-di-iso-propyyli-2-metyylikroman-2-yylimetoksij fenyylij2-kloropropionihappo 19. Natrium 2-kloro-3-^4-[3-(8-etyyli-5,7-di-isopentyyli-6-£-metyyli-35 bentsoyylioksi-2-propyylikroman-2-yyli)propoksiJ fenyylijpropionaatti 20. Kalium 2-kloro-3-|4-£2-(5,7-dibutyyli-6-sykloheksaanikarbonyyli- 50 80693 1 oksi-2-isopropyyli-8-propyylikroman-2-yyli)etoksi]fenyylijpropionaatti 21. Alumiini tris 3-£4-(2-butyyli-6-2'-furoyylioksi-7-isopentyyli-5,8-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)fenyyli] -2-kloropropionaatti 5 22. 2-kloro-3-£4-£2-(2-isopentyyli-5,7-dimetyyli-6-fenyyliasetoksi-kroman-2-yyli)etoksi] fenyylij propioniamidi 23. Etyyli 3-£4-(6-asetoksi-2-etyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yyli-1 q metoksi)fenyylij-2-kloropropionaatti 24. Etyyli 3- ^4-(6-asetoksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylime t oksi) fenyyliJ-2-kloropropionaatti 15 25. 2-kloro-3-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyli- metoksi)fenyyli) propionihappo 26. 3- £4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-fenyyli]-2-kloropropionihappo 20 27. Etyyli 2-kloro-3-£4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyli}propionaatti 28. Etyyli 3-£4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyli-25 metoksi)fenyylij-2-kloropropionaatti 29. Etyyli 3-|4-(6-bentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropropionaatti 30 30. 3-j4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)- fenyyli)-2-kloropropionihappo 31. Etyyli 3-[4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yyli-metoksi)fenyyl^-2-kloropropionaatti 35 32. Etyyli 3-£4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropropionaatti 51 80693 1 33. 2-kloro-3-|4-(6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fe- nyylij propionihappo 34. Etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fe-5 nyylij-2-kloropropionaatti 35. 2-kloro-3-£4-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)f enyyli) propionihappo 10 36. 3-^4-£2-(6-asetoksi-7,8-dimetoksi-5-metyyli-4-oksokroman-2-yyli)- etoksi)f enyyli^ -2-kloropropionihappo 37. Etyyli 2-bromo-3-(2-etyyli-6-hydroksi-7,8-di-metoksi-5-metyyli- 4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyylij propionaatti 15 38. 2-kloro-3-[4 -(6-hydroksi-2,7-dimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-fenyyli]propionihappo 39. Etyyli 2-kloro-3-[4-(6-hydroksi-2,7-dimetyyli-4-oksokroman-2-yyli-20 metoksi)fenvyli]propionaatti 40. Etyyli 3-(4-6-asetoksi-2,7-dimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-fenyyl^-2-kloropropionaatti 25 41. Ammonium 2-kloro-3-£4-£2-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7-di-isopropyyli- 4-oksokroman-2-yyli)etoksi)fenyyli^propionaatti 42. 2-kloro-3-|4- e -(3,5-di-t-butyyli-4-hydroksibentsoyylioksi)-5,7-di-isopropyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi] fenyyli^propioni- 30 happo 43. Natrium 2-kloro-3-^4-£3-(8-etyyli-5,7-di-isopentyyli-6-£-metyyli-bentsoyylioksi-4-okso-2-propyylikroman-2-yyli)propokcij fenyyli^propionaatti 35 44. Kalium 2-kloro-3-^4-£2-(5,7-dibutyyli-6-sykloheksaanikarbonyyli-oksi-2-isopropyyli-4-okso-8-propyylikroman-2-yyli)etoksij fenyylij propio- 52 80693 1 naatti 45. Alumiini tris 3-£4-(2-butyyli-6-2'-furoyylioksi-7-isopentyyli-5,8-dimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyl^-2-kloropropionaatti 5 46. 2-kloro-3-^4-f2-(2-isopentyyli-5,7-dimetyyli-4-okso-6-fenyyliase-toksikroman-2-yyli)etoksi) f enyylj^proploniamidi 47. 2-kloro-3-|4-(6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-10 2-yylimetoksi)f enyyli]propionihappo
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on osoitettu olevan hyvin voimakas kyky alentaa lipidiperoksidien tasoa, kuten julkaisussa Biochem. Biophys. Res. Commun., 95, 734 (1980) kuvatulla kokeella rotanmaksan mikrosomaalista j5 lipidiperoksidaatiota vastaan on osoitettu. Lisäksi kokeissa käyttäen alloksaania saaneita hyperlipeemisiä hiiriä yhdisteet ovat osoittaneet kykyä alentaa veren lipidiperoksidi-, triglyseridi- ja kolesterolitasoja. Sitäpaitsi keksinnön mukaiset yhdisteet ovat vähemmän myrkyllisiä koe-elälmille kuten rotille kuin monet tunnetut yhdisteet kokeiden perusteel-'! 20 la, joissa tarkistetaan ruokahalu, ruumiinpaino ja maksan suureneminen.
Sen mukaisesti uskotaan, että keksinnön mukaiset yhdisteet tulevat oleminaan hyödyllisiä Ihmisten hyperlipeemia, sokeritaudin ja niiden komplikaatioiden, erikoisesti diabetes mellituksen terapeuttisessa käsittelys-25 sä. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella suun kautta, esimerkiksi tablettien, kapselien, jauheiden tai rakeiden muodossa tai sisäisesti, esimerkiksi ruiskeena tai peräpuikon muodossa. Suositeltava annos tietenkin vaihtelee potilaan iästä ja ruumiinpainosta samoinkuin taudin laadusta ja vakavuudesta riippuen. Täysikasvuiselle ihmiselle suositel-30 laan kuitenkin päivittäiseksi annostukseksi 50 mg - 5 g (joka voidaan nauttia yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina) käsiteltäessä hyperlipemias, diabetes melutusta tai niiden komplikaatiolta.
Seuraavat esimerkit kuvailevat keksinnön mukaisten erilaisten yhdistei-35 den valmistusta, kun taas myöhemmät koe-esimerkit kuvailevat näiden yhdisteiden arvokkaita biologisia ominaisuuksia. Esimerkeissä käytettyjen erilaisten lähtöaineiden valmistus on kuvattu valmiste-esimerkeissä.
53 8 0 6 9 3 1 Esimerkeissä ja valmiste-esimerkeissä ilmoitetuissa ydinmagneettisissa resonanssispektreissä lyhennys "D" tarkoittaa sitä, että signaali katosi lisättäessä raskasvettä (D^O), ja lyhennys "nd" tarkoittaa sitä, että signaalin tarkka identifiointi ei ollut mahdollista johtuen muiden signaa-5 lien päällekkäisyydestä tai liuottimen absorptiosta.
ESIMERKKI 1 (a) 5-C.4-(6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bent-j g syylij-2-iminotiatsolidin-4-oni
Seoksen, jossa oli 9,6 g etyyli 3-^4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-kroman-2-yylimetoksi)fenyyliJ-2-kloropropionaattia, 1,8 g tloureaa ja 11 ml sulfolaania, annettiin reagoida 80 minuuttia typpivirrassa 15 115-120°C lämpötilassa. Senjälkeen lisättiin seos, jossa oli 90 ml etik- kahappoa, 30 ml väkevää suolahappoa ja 15 ml vettä ja tuloksena olevaa seosta lämmitettiin edelleen 12 tunnin ajan 85-90°C lämpötilassa. Tähän reaktioseokseen lisättiin 27 g natriumkarbonaattia ja kun hiilidioksidin kehittyminen oli lakannut, liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin 20 bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevaa seosta ja raakatuote pestiin seoksella, jossa oli yhtä suuret tilavuudet natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja vettä. Valmistunut valkoinen jauhe poistettiin suodattamalla ja pestiin jälleen vedellä. Sitten se takaisinkiteytettiin asetonista saaden 2,2 g 5-£4-(6-hydroksi-2,5,7,8-25 tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyl^-2-iminotiatsolidin-4-onia, jonka sulamispiste oli 205-207°C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heptadeuteroitu dimetyyliformamidi + D20) £ ppm: 30 1,37 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 2,02 (3H, singletti); 2,14 (6H, singletti); 35 2,3-3,1 (liuotinabsorptio); 3,42 (1H, dublettien dubletti, J-15, & 4,5 Hz); 4,60 (1H, dublettien dubletti, J=9 & 4,5 Hz); 54 80693 1 6,93 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,23 (2H, dubletti, J=9 Hz).
00 5~i4 -(6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syylij tiatsolidln-2,4-dioni 5
Orgaaninen liuos, joka oli valmistettu poistamalla valkoinen jauhe edelläolevassa vaiheessa (a), pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten liuotin tislattiin pois. Tuloksena oleva raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi, jota 10 eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin ensin tilavuussuhteessa 10:1 ja sitten tilavuussuhteessa 10:1,4 olevalla seoksella. Jälkimmäisellä seoksella eluoiduista jakeista saatiin 3,4 g haluttua 5-£4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyylij tiatsolidin-2,4-dionia, joka suli 184-186°C lämpötilassa.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu asetoni) g ppm: 1,39 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 20 2,02 (3H, singletti); 2,09 (3H, singletti); 2,13 (3H, singletti); 2,63 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3,07 (1H, duplettien dubletti, J*15 & 9 Hz); 25 3,41 (1H, dublettien dubletti, J*15 & 4,5 Hz); 3,97 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 4,70 (1H, dublettien dubletti, J=9 & 4,5 Hz); 6,90 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,21 (2H, dubletti, J-9 Hz).
30 ESIMERKKI 2 5-[A-(6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksl)bentsyyliI -tlatsolidin-2,4-dloni 35 3,1 g 5-j4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy-li]-2-imlnotiatsolidin-4-onia jjralmistettu kuten esimerkissä 1(a) on 55 80693 1 kuvattu] lisättiin seokseen, jossa oli 45 ml etikkahappoa, 15 ml väkevöityä suolahappoa ja 8 ml vettä, ja seoksen annettiin reagoida 12 tuntia 85-90°C lämpötilassa. Sitten se prosessoitiin ja puhdistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1(a), saaden 2,5 g 5-^4-(6-hydroksi-2,5,7,8-5 tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dionia, jonka sulamispiste ja ydinmagneettinen resonassispektri olivat yhdenmukaiset esimerkin 1(b) tuotteen kanssa.
ESIMERKKI 3 10 (a) 5-j^-(6-Asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syyiij tlatsolidin-2,4-dionln bentseenimonoaddukti 0,725 g 5-j4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyllmetoksi)bent-J5 syyllj tiatsolidin-2,4-dionia liuotettiin 4 ml:aan bentseeniä; lisättiin 400 mg kuivaa pyridiiniä; lisättiin tipoittain 0,2 g etikkahappoan-hydridiä typpivirrassa 5-10°C lämpötilassa; ja seoksen annettiin reagoida 2 päivää huoneenlämpötilassa. Tuloksena olevat valkeat kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin bentseenillä ja tyhjökuivattiin 30 minuuttia 20 90°C:ssa, saaden 0,74 g 5-{4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2- yylimetoksi)bentsyyli] tiatsolidin-2,4-dionin bentseenimonoadduktia.
Tämä aine nesteytettiin 98-100°C:ssa, kiinteytettiin ja jälleen nestey-tettiin 176-178°C:ssa.
25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCl^) £ppm: 1,42 (3H, singletti); 1,98 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 30 2,03 (3H, singletti); 2,09 (3H, singletti); 2,31 (3H, singletti); 2,63 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3,03 (1H, dublettlen dubletti, J=15 & 9 Hz); 35 3,42 (1H, dublettlen dubletti, J=15 & 4,5 Hz); 3,84 ja 3,98 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 4,45 (1H, dublettlen dubletti, J=9 & 4,5 Hz); 56 80693 1 6,87 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,15 (2H, dubletti, Je9 Hz); 7,38 (6H, singletti); 8-8,15 (1H, leveä sinletti).
5
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavalle C_,HonNO,S.C-H,:
lb ly O DO
C, 68,45 l, H, 6,28 %, N, 2,50 X, S, 5,70 X.
Havaittu: C, 68,54 X, H, 6,13 X, N, 2,51 %, S, 5,87 %.
10 (b) 5-C4-(6-Asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syyli}tiatsolidin-2,4-dioni
Halutun vapaan 5-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetok-15 si)bentsyyli]tiatsolidin-2,4-dionin saamiseksi 730 mg vaiheessa (a) kuvatulla tavalla saatua bentseenimonoadduktla liuotettiin 5 ml:aan asetonia; liuotin tislattiin pois; jäännös kiinteytettiin lisäämällä vettä; ja tuotettu valkoinen amorfinen jauhe tyhjökuivattiin desikaattorissa fosforipentoksidin läsnäollessa saaden 0,61 g otsikkoyhdistettä, joka 20 pehmeni noin 90°C:ssa.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavalle C26H29N°6S: C, 64,60 %, H, 6,06 X, N, 2,90 X, S, 6,62 X.
25 Havaittu: C, 64,34 X, H, 6,15 X, N, 2,84 X, S, 6,55 X.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu asetoni) £ ppm: 1.41 (3H, singletti); 30 1,97 (3H, singletti); 1,98 (3H, singletti); noin 2 (2H, nd); 2,04 (3H, singletti); 2,27 (3H, singletti); 35 2,67 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3,07 (1H, dublettien dubletti, J“15 & 9 Hz); 3.42 (1H, dublettien dubletti, J-15 & 4,5 Hz); 57 80693 1 4,00 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 4,71 C1H, dublettien dubletti, J-9 & 4,5 Hz); 6.91 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,21 (2H, dubletti, J-9 Hz).
5 ESIMERKKI 4 5-£4-(6-Asetoksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyylfl -2-iminotiatsolidin-4-oni 10
Esimerkissä 1(a) kuvattu proseduuri toistettiin paitsi, että 490 mg etyyli-3- £4-(6-asetoksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)fenyylij-2-kloropropionaattia, 100 mg tioureaa ja 2 ml sulfolaania lämmitettiin 110-120°C:ssa 5 tuntia. Tuote käsiteltiin sitten, kuten esimerkissä 15 1(a) on kuvattu paitsi, että raakatuote (kiteiden muodossa) pestiin etyy liasetaatilla saaden otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 228-236°C:ssa.
Massaspektri (m/e): 468 (M+).
20 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroltu dimetyylisulfoksidi + CDCl^) Sppm: 1.92 (3H, singletti); 1.93 (3H, singletti); 25 2,02 (3H, singletti); 1,63-2,17 (2H, nd); 2,30 (3H, singletti); 2,57-3,97 (4H, nd); 4,0-4,37 (3H, nd); 30 4,53 (1H, dublettien dubletti, J-9 Hz); 6.93 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,19 (2H, dubletti, J-9 Hz); 8,5-9,0 (2H, leveä singletti, D).
35 58 80693 1 ESIMERKKI 5 (a) 5-f4-(6-Asetoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentByyli] tiat— solidin-2,4-dioni 5
Esimerkissä 1(a) kuvatut reaktiot toistettiin paitsi, että 1,5 g etyyli-3-[4-(6-asetoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropro-pionaattia, 300 mg tioureaa ja 2 ml sulfolaanla lämmitettiin 120°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos puhdistettiin sitten lisäämällä dietyylieetteriä )q ja tislaamalla liuotin pois jäännöksen saamiseksi. Tämä jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi, joka eluoitiin ensin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 9:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä.
-J5 Massaspektri (m/e) : 455 (M+) .
Rf-arvo: 0,41 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehitysliuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1).
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCl^) & ppm: 1,42 (3H, singletti); 1,65-2,4 (2H, multipletti); 2,10 (3H, singletti); 25 2,28 (3H, singletti); 2.73 (2H, leveä tripletti, J=*6 Hz); 3,0-3,6 (2H, multipletti); 3,93 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 4,50 (1H, dublettien dubletti, J=9 & 4,5 Hz); 30 6,70 (1H, singletti); 6.73 (1H, singletti); 6,85 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,15 (2H, dubletti, J-9 Hz); 8,7-9,0 (1H, leveä singletti, D).
35 59 80693 1 (b) 5-£4-(6-Asetoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyylil-2- lmlnotiatsolldin-4-onl
Esimerkissä 5(a) kuvattu sillkageeli-kromatograafikolonni eluoitiin sit-5 ten bentseenin ja tetrahydrofuraanin tilavuussuhteessa 1:4 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä kiintoaineena, joka pehmeni 170-175°C:ssa.
Rf-arvo: 0,57 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehitysneste: bentseenin ja tetrahydrofuraanin seos tilavuussuhteessa 1:4).
10
Massaspektri (m/e): 454 (M ).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heptadeuteroitu dimetyyliformadidi) S PPm: 15 1,39 (3H, singletti); 1,7-2,2 (2H, multipletti); 2,03 (3H, singletti); 2,27 (3H, singletti); 20 2,6-3,0 (3H, nd); 3,0-4,0 (1H, leveä singletti, D); : 3,42 (1H, dublettien dubletti, J*15 & 4,5 Hz); 4,02 (2H, singletti); 4,53 (1H, dublettien dubletti, J«9 & 4,5 Hz); 25 6*65 (1H, singletti); 6,79 (1H, singletti); 6,95 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,21 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,4-9,0 (1H, leveä singletti, D).
30 ESIMERKKI 6 5-^4-£2-(6-Asetoksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yyli)etoksJbent-syylij-2-iminotiatsolidin-4-oni
Esimerkissä 1(a) kuvattu proseduuri toistettiin paitsi, että 266 mg etyyli 3-£4-£2-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yyli)etoksi]fe- 35 6o 80693 1 nyyli}-2-kloropropionaattia, 50 mg tioureaa ja 4 ml sulfolaania lämmitettiin 110-120°C:ssa 4,5 tuntia. Tuote käsiteltiin sitten, kuten esimerkissä 1(a) on kuvattu paitsi, että raakatuote puhdistettiin pylväskromato-grafialla silikageelin läpi, jota eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaa-5 tin tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 175-178°C:ssa.
Massaspektri (m/e): 510 (M+).
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) s ppm: 1.24 (9H, singletti); 1,31 (3H, singletti); 15 1,82 (2H, leveä tripletti, J=7 Hz); 2,03 (2H, leveä tripletti, J=7 Hz); 2.25 (3H, singletti); 2.68 (2H, tripletti, J-7 Hz); 2.87 (1H, dublettien dubletti, J=14 & 9 Hz); 20 3,30 (1H, dublettien dubletti, J=14 & 4 Hz); 4,13 (2H, tripletti, J=7 Hz); 4,51 (1H, dublettien dubletti, J“9 & 4 Hz); 6.68 (1H, singletti); 6,75 (1H, singletti); 25 6,87 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,15 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,67 (1H, leveä singletti, D); 8.88 (1H, leveä singletti, D).
30 ESIMERKKI 7 5-^4-^2-(6-Asetoksi-7,8-dlmetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)etoks:Q -bentsyyli$-2-iminotiatsolidin-4-oni 35 Esimerkissä 1(a) kuvattu proseduuri toistettiin paitsi, että 558 mg etyyli 3—|4-[2-(6-asetoksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)-etoksi]-fenyyliJ-2-kloropropionaattia, 100 mg tioureaa ja 12 ml sulfo- 61 80693 1 lääniä lämmitettiin 110-115°C:ssa 3,5 tuntia. Tuote käsiteltiin sen jälkeen, kuten esimerkissä 1(a) on kuvattu paitsi, että raakatuote, öljyn muodossa, puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi, jota eluoitiin etyyliasetaatin ja metanolin tilavuussuhteessa 20:1 olevalla g seoksella saaden otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 103-110°C:ssa.
Massaspektri (m/e): 528 (M+).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu asetoni) § ppm: 10 1,39 (3H, singletti); 1,94 (3H, singletti); 1,82-2,15 (4H, nd); 2,23 (3H, singletti); 15 2,63 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 2,83 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 9 Hz); 3,42 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 5 Hz); 3.77 (3H, singletti); 3.78 (3H, singletti); 20 4,21 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 4,45 (1H, dublettien dubletti, J=9 & 5 Hz); 6,87 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,19 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,7-8,2 (1H, leveä singletti, D).
25 ESIMERKKI 8 5-^4~C2-(6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksij bentsyylij -30 tiatsolidin-2,4-dioni 1,6 g etyyli 3- (4-[? -(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etok-si)fenyyli^-2-kloropropionaattia, 300 mg tioureaa ja 2 ml sulfolaania lämmitettiin 110-115°C:ssa 3 tuntia typpivirran alla. Sitten lisättiin 35 seos, jossa oli 4 ml vettä, 2 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä ja 1 ml väkevöityä suolahappoa ja koko seosta lämmitettiin 95-97°C:ssa 4,5 tuntia. Seosta käsiteltiin sitten esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla 62 80693 1 paitsi, että raakatuote, öljyn muodossa, puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelin läpi, jota eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 152-154°C:ssa.
5
Massaspektri (m/e): 455 (M+).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu asetoni) £ ppm: 10 1*34 (3H» singletti); 1,87 (2H, leveä tripletti, J=7 Hz); 2,03 (3H, singletti); 2.07 (3H, singletti); 2,14 (3H, singletti); 15 2,0 (2H, nd); 2,64 (2H, leveä tripletti, J*7 Hz); 3.07 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 9 Hz); 3,41 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 4 Hz); 4,0-4,4 (3H, multipletti); 20 4,70 (1H, dublettien dubletti, J*9 & 4,5 Hz); . . 6,95 (2H, dubletti, J=9 Hz); .·. 7,20 (2H, dubletti, J=9 Hz).
ESIMERKKI 9 25 (a) 5-{4-C2-(6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksQbent- syyli}tiatsolidin-2,4-dioni
Esimerkissä 1(a) kuvattu proseduuri toistettiin paitsi, että 13,5 g 30 etyyli 2-kloro-3-[4-[2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)-etoksij fenyyli^propionaattia, 4,4 g tioureaa ja 20 ml sulfolaania saatettiin reagoimaan 14 tunnin ajan 110°C:ssa. Raakatuote liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla. Liuotin tislattiin sitten pois alennetussa paineessa ja tu-35 loksena oleva jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi. Tämä eluoitiin ensin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella ja näistä jakeista saatiin haluttu 5- [4-[?-(6- 63 80693 1 hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyll)etoksi)beiiCsyyiytlatsolidIn- 2,4-dioni, jonka sulamispiste ja ydinmagneettinen resonanssispektri vastasivat esimerkin 8 tuotteelle saatuja arvoja.
5 (b) 5-/4-/2-(6-Hydroksi-2,5>7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksi]- bentsyyli\-2-iminotiatsolidin-4-oni
Esimerkissä 9(a) kuvattu kolonni eluoitiin sitten bentseenin ja tetrahyd-rofuraanin tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella ja tuloksena olevist · jQ jakeista saatiin haluttu 5-£4-£2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksi] bentsyyliJ-2-iminotiatsolidin-4-oni, joka suli 175-180°C:s...
Massaspektri (m/e): 454 (M+).
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 1,28 (3H, singletti); 1,6-2,2 (13H, nd); 20 2,2-3,2 (2H, nd); 2,80 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 9 Hz); 3,1-3,5 (1H, nd); 3,9-4,3 (2H, multipletti); 5,5 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 4,5 Hz); 25 6,82 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,15 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,37 (1H, singletti, D); 8,67 (1H, leveä singletti; D); 8,89 (1H, leveä singletti, D).
30 ESIMERKKI 10 5-[4-(6-Hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliltiatso lidln-2,4-dioni 290 mg 5-£4-(6-aeetoksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2-iminotiatsolidin-4-onia (valmistettu esimerkissä 4 kuvatulla tavalla) 35 «« 80693 1 lisättiin seokseen, jossa oli 3 ml väkevöityä suolahappoa, 1,5 ml vettä ja 5 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä ja seosta lämmitettiin refluk-soiden 3,5 tuntia. Tuloksena oleva reaktioseos prosessoitiin ja puhdistettiin sitten, kuten esimerkissä 1(a) on kuvattu, ja raakatuote, öljyn 5 muodossa, käsiteltiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi. Otsikko-tuote, joka suli 158-159°C:ssa, saatiin jakeista, jotka oli eluoitu bent-seenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella.
Massaspektri (m/e): 427 (M+).
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 1,99 (3H, singletti); 15 2,04 (3H, singletti); 2,06 (3H, singletti); 1,5-2,25 (2H, nd); 2,25-2,87 (2H, nd); 2,87-3,5 (2H, nd); 20 3,97-4,34 (3H, nd); 4,87 (1H, dublettien dubletti, J=9 & 4 Hz); 6,98 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,20 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,44 (1H, leveä singletti, D); 25 11,3-12,3 (1H, leveä singletti, D).
ESIMERKKI 11 30 5-[_4-(Hydroksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyylil -tiatsolidin- 2,4-dioni 170 mg 5-^4-(6-asetoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi-bentsyyliJ-2-iminotiatsolidin-4-onia (joka oli valmistettu esimerkissä 5 kuvatulla ta-35 valla) lisättiin seokseen, jossa oli 0,2 ml 2N-suolahappoa ja 2 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä ja seoksen annettiin reagoida 95-97°C:ssa 6 tunnin ajan. Sitten se prosessoitiin ja puhdistettiin, ku- 11 65 80693 1 ten esimerkissä 1(a) on kuvattu paitsi, että raakatuote, öljyn muodossa, johdettiin pylväskromatografiaan silikageelin läpi, jota eluoitiin bent-seenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 9:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä.
5
Rf-arvo: 0,36 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehitysliuotin: bentseenln ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1).
Massaspektri (m/e): 413 (M+).
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCl^) £ ppm: 1,42 (3H, singletti); 1,78 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7 Hz); Ί5 2,07 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7 Hz); 2,17 (3H, singletti); 2,68 (2H, leveä tripletti, J=7 Hz); 3,06 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 9 Hz); 3,46 (1H, dublettien dubletti, J“15 & 4,5 Hz); 20 3,88 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 4.4- 4,6 (2H, multipletti), muuttuen D£0:n lisäämisen jälkeen arvoon 4,47 (1H, dublettien dubletti, J=9 & 4,5 Hz); 6,50 (1H, singletti); 6,62 (1H, singletti); 25 6,87 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,15 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8.4- 8,6 (1H, leveä singletti, D).
30 ESIMERKKI 12 5-f4-[2-(7-t-Butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yyli)etoksi]-bentsyyli^ tiatsolidin-2,4-dioni 35 75 mg 5-^4-[2-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yyli)etoksiJ- bentsyyli}-2-iminotiatsolidin-4-onia (joka oli valmistettu esimerkissä 6 kuvatulla tavalla) lisättiin seokseen, jossa oli 0,5 ml väkevää suola- 66 80693 1 happoa ja 2 ml etyleeniglykollmonometyylieetteriä ja seosta lämmitettiin refluksoiden 4 tuntia. Sitten seos prosessoitiin ja puhdistettiin, kuten esimerkissä 1(a) on kuvattu paitsi, että raakatuote, öljyn muodossa, puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi, jota eluoitiin bent-5 seenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo: 0,21 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehitysliuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 5:1).
10
Massaspektri (m/e): 469 (M ).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 15 1,30 (9H, singletti); 1,32 (3H, singletti); 1,77 (2H, leveä tripletti, J=7 Hz); 1,99 (2H, leveä tripletti, J=7 Hz); 20 2,60 (2H, leveä tripletti, J=7 Hz); 3,03 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 9 Hz); • - 3,29 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 4,5 Hz); 4,11 (2H, leveä tripletti, J=7 Hz); I . 4,85 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 4,5 Hz); 25 6,48 (1H, singletti); 6,51 (1H, singletti); 6,89 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,16 (2H, dubletti, J*9 Hz); 8,63 (1H, leveä singletti, D); 30 11,3-12,7 (1H, leveä singletti, D).
ESIMERKKI 13 5-^4-{2-(6-Hydroksi-718-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)etoksi) bent-35 syyliä tiatsolidin-2,4-dioni 560 mg 5-^4-j2-(6~asetoksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)- 67 8 0 6 9 3 1 etoksij bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-onia (valmistettu kuten esimerkissä 7 on kuvattu) lisättiin seokseen, jossa oli 7 ml väkevää suolahappoa, 2,5 ml vettä ja 10 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä ja seosta kuumennettiin refluksoiden 13 tuntia. Sitten reaktloseos prosessoitiin ja g puhdistettiin, kuten esimerkissä 1(a) on kuvattu paitsi, että raakatuote, öljyn muodossa, puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi, jota eluoitiin kloroformin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 9:1 oivalla seoksella saaden otslkkoyhdistettä.
*|q Rf-arvo: 0,15 (ohutkerroskromatografia, silikageell, kehitysliuotin: kloroformin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 9:1).
Massaspektri (m/e): 487 (M+).
15 Ydinmagneettinen resonanssiepektri (CDCl^) S ppm: 1.39 (3H, singletti); 1,90 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 2,10 (3H, singletti); 20 2,15 (2H, leveä tripletti, Jm6 Hz); 2,62 (2H, leveä tripletti, J*6 Hz); : 3,09 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 9 HZ); 3,45 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 5 Hz); 3,85 (3H, singletti); 25 3,95 (3H, singletti); 4,20 (2H, leveä tripletti, J“6 Hz); 4,49 (1H, dublettien dubletti, J*15 & 5 Hz); 5.40 (1H, singletti, D); 6,87 (2H, dubletti, J=9 Hz); 30 7,16 (2H, dubletti, J-9 Hz); 8,1-8,4 (1H, leveä singletti, D).
ESIMERKKI 14 35 5-f4-[2-(6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksilbentsyyllj- tiatsolidin-2,4-dioni 68 80 693 1 Esimerkissä 13 kuvattu reaktio toistettiin paitsi, että lähtöaineena käytettiin 5-^4-[2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksij bent~ syyliJ-2-lminotlatsolidin-4-onia (valmistettu kuten esimerkissä 9 kuvattu). Senjälkeen tämä käsiteltiin kuten esimerkissä 1(a) on kuvattu ja erotet-5 tiin ja puhdistettiin sitten kuten esimerkissä 8, saaden otsikkoyhdistet-tä, jonka sulamispiste ja ydinmagneettinen resonanssispektri olivat yhdenmukaiset esimerkin 8 tuotteeseen nähden.
ESIMERKIT 15-18 10
Esimerkin 3 proseduuri toistettiin paitsi, että etikkahappoanhydridi korvattiin sopivalla jäljempänä esitettävällä asylointiaineella, ja esimerkissä 18 käytettiin eri tiatsolidiinljohdannalsta, saaden seuraavia yhdisteitä: 15 ESIMERKKI 15 5-[4-(6-butyryylioksI-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli} -tiatsoliini-2,4-dioni, käyttäen butyryylikloridia.
20
Sulaa: 147-150°C:ssa.
• Massaspektri (m/e): 511 (M+).
25 NMR-spektri (CDCl^) §ppm: 1,06 (3H, triplettl, J=6 Hz); 1,65-2,2 (13H, multipletti); 2,45-2,75 (4H, multipletti).
30 ESIMERKKI 16 5-[4-(6-bentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy-liJtiatsolidin-2,4-dioni, bentsoeanhydridistä.
Rf-arvo: 0,53 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehitysliuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1).
35 69 80693 1 Massaspektri (m/e): 545 (M+).
NMR-spektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 5 7,45-7,85 (3H, multipletti); 8,05-8,3 (2H, multipletti).
ESIMERKKI 17 10 5-^4-(2,5,7,8-teträmetyyli-6-nikotinoyylioksikroman-2-yylimetoksi)bent- syylij tiatsolidin-2,4-dioni, nikotinoyylikloridivetykloridista.
Sulaa: 196-I98°C:ssa.
15 Massaspektri (m/e): 546 (M+) .
NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 7,35-7,65 (1H, multipletti); 20 8,43-8,65 (1H, multipletti); 8,7-9,1 (1H, multipletti); 9,4-9,6 (1H, multipletti) ESIMERKKI 18 25 5-^4-^2-(2,5,7,8-tetrametyyli-6-nikotinoyylioksikroman-2-yyli)etoksi}bent-syyliJtiatsolidin-2,4-dioni, nikotinoyylikloridivetykloridista ja 5-^4-£2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksi] bentsyylij-tiat-solidin-2,4-dionista (valmistettu esimerkissä 14 kuvatulla tavalla).
30
Rf-arvo: 0,45 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehitysliuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 1:1).
Massaspektri (m/e): 560 (M+).
NMR-spektri (heptadeuteroitu dimetyyliformamidi) jppm: 35 70 80 693 1 7,6-7,85 (1H, multipletti); 8.5- 8,7 (1H, multipletti); 8,9-9,1 (1H, multipletti); 9,35-9,5 (1H, multipletti).
5
Edellä esimerkeissä 15-18 esitetyissä NMR-spektreissä on ilmoitettu ainoastaan sellaiset signaalit, jotka ovat luonteenomaisia valmistetun yhdisteen 6-asyylioksi-osalle.
10 ESIMERKKI 19 5-f4- (2-Etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyljLl -tiatsolidin-2,4-dioni 15 2,4 g etyyli 3-£4-(6-asetoksi-2-etyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetok- si)fenyyl£J-2-kloropropionaattia, 494 mg tioureaa ja 3 ml sulfolaanV.a lämmitettiin typpivirrassa 4,5 tuntia 100-110°C lämpötilassa. Tämän ajan kuluttua lisättiin 3 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä, 3 ml vettä ja 1 ml väkevää suolahappoa ja tuloksena olevaa seosta lämmitettiin lisää 20 3,5 tuntia 96-98°C:ssa. Sitten reaktioseos prosessoitiin, kuten esimerkis sä 1(a) on kuvattu ja tuloksena oleva raakatuote, öljyn muodossa, puhdistettiin pylväskromatografiällä, eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä.
25 Rf-arvo: 0,29 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehitysliuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1).
Massaspektri (m/e): 455 (M+).
30 NMR-spektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) g ppm: 0,90 (3H, tripletti, J*6 Hz); 1.5- 2,1 (4H, nd); 1,99 (3H, singletti); 35 2,01 (3H, singletti); 2,05 (3H, singletti); 2,4-2,7 (2H, multipletti); li 71 80693 1 2,8-3,7 (2H, nd) 3,94 (2H, singletti); 4,84 (1H, dublettien dubletti, J=9 & 4,5 Hz); 6,90 (2H, dubletti, J=*9 Hz); 5 7,15 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,40 (1H, leveä singletti, D).
ESIMERKKI 20 10 5-£4-(6-Hydroksl-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)-bentsyyllj tiatsolidin-2,4-dioni 1,99 g etyyli 3-£4-(6-asetoksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)fenyyliJ-2-kloropropionaattia, 0,42 g tioureaa ja 2,1 g sul-15 folaania annettiin reagoida typpivirrassa 125-150°C:ssa 3,5 tunnin ajan. Tämän ajan lopussa lisättiin 15 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä, 4 ml vettä ja 2 ml väkevää suolahappoa ja seosta lämmitettiin lisää 3,5 tuntia 96-98°C:ssa. Sitten reaktioseos käsiteltiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla ja tuloksena oleva raaka tuote, öljyn muodossa, puhdistet-20 tiin pylväskromatografialla silikageelin läpi, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:1 olevalla seoksella saaden otsikko-yhdistettä.
Rf-arvo: 0,30 (ohutkerroskromatografia, sillkageeli, kehitysliuotin: 25 bentseenln ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1).
Massaspektri (m/e): 483 (M+).
NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 30 0,96 (3H, dubletti, J=6 Hz); 1,01 (3H, dubletti, J=6 Hz); 1,71 (2H, dubletti, J=6 Hz); 1,8-2,3 (3H, nd); 35 2,10 (6H, singletti); 2,16 (3H, singletti); 2,61 (2H, tripletti, J=6 Hz); n 80693 1 3,02 (1H, dublettien dubletti, J=9 & 15 Hz); 3,43 (1H, dublettien dubletti, J“4 & 15 Hz); 3.92 (2H, singletti); 4,33 (1H, singletti); 5 4,43 (1H, dublettien dubletti, J=4 & 9 Hz); 6,85 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,13 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,4-9,0 (1H, leveä).
10 ESIMERKKI 21 5~C4-(6-Hydroksi-2,5,7,8-1e trame tyy1ikroman-2-yy1ime toks i)bent syy1 lj -tiatsolidin-2,4-dionin mononatriumsuola 15 101 mg 5-£4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syyli]tiatsolidin-2,4-dionia suspensoitiin 0,5 ml:aan 99,5 % etanolia. Suspensioon lisättiin 4,33 ml natriumhydroksidin 0,052N etanolista liuosta ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Kiteet, jotka saa-20 tiin haihduttamalla liuotin alennetussa paineessa kuivattiin lämmittämällä alennetussa paineessa 60°C:ssa 3 tuntia fosforipentoksidin läsnäollessa saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 203-208°C:ssa (hajoten).
NMR-spektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 25 1,30 (3H, singletti); 1,66-2,10 (2H, multipletti); 1,96 (3H, singletti); 2,03 (3H, singletti); 30 2,05 (3H, singletti); 2,35-2,80 (3H, multipletti); 3,15-3,35 (1H, multipletti); 3.92 (2H, leveä singletti); 4.09 (1H, dublettien dubletti, J“4,5 & 11,5 Hz); 35 6,85 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7.10 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,42 (2H, leveä singletti).
73 80693 1 Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavalle C„.H,N0cSNa.Ho0 24 6 5 2 C, 59,86 X; H, 5,86 X; N, 2,91 X; S, 6,66 X; Na, 4,77 X.
5
Havaittu: C, 59,78 X; H, 5,54 X; N, 2,84 X; S, 6,37 X; Na, 5,04 X.
ESIMERKKI 22 10 5-^4-(6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent-syylfl tiatsolidin-2,4-dioni
Seosta, jossa oli 1,3 g etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-15 oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropropionaattia (valmistettu kuten valmisteessa 45 on kuvattu), 0,4 g tioureaa ja 2 g sulfolaania, lämmitettiin 120-130°C:ssa typpivirrassa. Sitten lisättiin reaktioseokseen 15 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä, 4 ml vettä ja 2 ml väkevää suolahappoa, tässä järjestyksessä, ja lämmittämistä jatkettiin edelleen 2,5 päi-20 vää, mutta nyt 70-90°C:ssa. Sitten reaktioseokseen lisättiin vettä, jonka jälkeen se uutettiin bentseenillä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Bentseeni tislattiin pois uutteesta. Jäännös pantiin silikageelipylväskromatograflaan, eluoitiin heksaanln ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:3 olevalla seoksella saaden 5-£4-(6-25 hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ tiat-solidin-2,4-dionia. Sen pehmenemispiste oli 79-83°C.
NMR-spektri (CDCl^) & ppm: 30 1,50 (3H, singletti); 2,11 (3H, singletti); 2,22 (3H, singletti); 2,56 (3H, singletti); 2,66 (1H, dubletti, J=15 Hz); 35 3,05 (1H, dubletti, J=15 Hz); 3,05 (1H, dublettien dubletti, J**9 & 15 Hz); 3,42 (1H, dublettien dubletti, J=4 & 15 Hz); 74 80693 1 3,95 (1H, dufaletti, J=10 Hz); 4,07 (1H, dubletti, J=10 Hz); 4,46 (1H, dublettien dubletti, J=4 & 9 Hz); 4,5-5,2 (1H, leveä singletti); 5 6,84 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7.13 (2H, dubletti, J=9 Hz).
ESIMERKKI 23 10 5-^4-(4,6-Dihydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bent-syylij tiatsolidin-2,4-dioni 450 mg natriuraboorihydridiä lisättiin seokseen, jossa oli 278 mg 5-^4-15 (6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksl)bentsyyli3 -tiatsolidin-2,4-dionia (valmistettu esimerkissä 22 kuvatulla tavalla) ja 9 ml metanolia, ja tuloksena olevaa seosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin etikkahapon 1 % w/v vesiliuosta ja seos neutraloitiin kaliumkarbonaatin vesiliuoksella 20 Ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Etyyliasetaatti tislattiin pois seoksesta alennetussa paineessa ja tuloksena oleva jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:3 olevalla seoksella, saaden saaliiksi 5-[4-(4,6-di-25 hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylirnetoksi)bentsyyl i] tiatsolidin- 2,4-dionia. Sen sulamispiste oli 102-I18°C.
NMR-spektri (heksadeuteroitu asetoni ja D£0) £ ppm: 30 1,52 (3H, singletti); 2,01 (3H, singletti); 2.13 (3H, singletti); 2,29 (3H, singletti); 1.9- 2,5 (1H, nd); 35 2,9-3,6 (2H, multipletti); 4,03 (2H, singletti); 3.9- 4,5 (1H, nd); n 75 80693 1 4,6-5,1 (2H, multipletti); 6,7-7,4 (4H, nd).
5 ESIMERKKI 24 5-^4-(7-t-Butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent-syyli]tiatsolidin-2,4-dionl IQ Samalla tavalla kuin esimerkissä 22 kuumennettiin seosta, jossa oli 291 mg etyyli 3-£4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-fenyyli]-2-kloropropionaattia (valmistettu kuten valmisteessa 49 on kuvattu), 64 mg tloureaa ja 1 ml sulfolaania. Lisättiin 5 ml etyleeniglykoli-monometyylieetteriä, 1 ml väkevöityä suolahappoa ja 2 ml vettä ja tulok-15 sena olevaa seosta lämmitettiin edelleen refluksoiden 6 tuntia. Sitten lisättiin etyyliasetaattia reaktloseokseen ja tuloksena oleva liuos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Etyyliasetaatti poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena oleva jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan, eluoitiin bentseenin 20 ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:1 olevalla seoksella saaden 143 mg haluttua 5-[4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetok-si)bentsyylij tiatsolidin-2,4-dionia.
Pehmenemispiste: 95-107°C.
25 NMR-spektri (heksadeuteroitu asetoni) $ ppm: 1,40 (9H, singletti); 1,48 (3H, singletti); 30 2,65 (1H, dubletti, J=16,5 Hz); 3,05 (1H, dubletti, J=16,5 Hz); 3,08 (1H, dublettien dubletti, J*9 & 14 Hz); 3,42 (1H, dublettien dubletti, J=4,5 & 14 Hz); 4,14 (2H, singletti); 35 4,74 (1H, dublettien dubletti, J*4,5 & 9 Hz); 6,83 (1H, singletti); 6,92 (2H, dubletti, J=9 Hz); 76 80693 1 7,23 (IH, singletti); 7,24 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,50-9,40 (IH, leveä, D).
5 ESIMERKKI 25 5- f4-(6-Asetoksl-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyllmetoksi)bent-syyli3-2-iminotiatsolidln-4-onl 10
Seosta, jossa oli 2,0 g etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetraroetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropropionaattia (valmistettu kuten valmisteessa 45 on kuvattu), 0,62 g tioureaa ja 3,1 g sulfolaania lämmitettiin 120-I25°C:ssa 7 tuntia typpivirran alla. Reaktioseos uutet-15 tiin bentseenillä ja sitten bentseeni tislattiin pois uutteesta. Sitten lisättiin vettä jäännökseen ja öljyinen kerros erotettiin, öljyinen kerros pantiin silikageelipylväskromatografiaan eluenttina peräkkäisesti (1) n-heksaanin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 2:1, (2) etyyliasetaatti, ja (3) etyyliasetaatin ja etanolin seos tilavuussuhteessa 20 1:1 saaden saaliiksi 0,74 g 5-^4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4- oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2-iminotiatsolidin-4-onia. Tämä puhdistettiin edelleen takaisinkiteyttämällä etyyliasetaatista saaden puhdistettua otsikkoyhdistettä, joka suli 218-222°C:ssa.
25 NMR-spektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi + D2O) £ ppm: 1,43 (3H, singletti); 2,04 (6H, singletti); 2,32 (3H, singletti); 30 2,35 (3H, singletti); 2,4-3,5 (4H, nd); 4,13 (2H, singletti); 4,56 (1H, dublettien dubletti, J=4 & 9 Hz); 6,85 (2H, dubletti, J“9 Hz); 35 7,14 (2H, dubletti, J-9 Hz).
77 80693 1 KOE-ESIMERKKI 1
Vaikutus hyperllpidemiaan 5 Koe-eläimet olivat 8 viikkoa vanhoja koirashiiriä. Nämä eläimet pantiin kiinni 18 tunniksi, jonka jälkeen 75 mg/kg alloksaania ruiskutettiin kunkin eläimen häntäsuoneen. Kutakin testiyhdistettä annosteltiin suun kautta annos, joka vastasi 100 mg/ruumiinpainon kiloa kohti 30 minuuttia ennen sekä 24 ja 30 tuntia alloksaanin nauttimisen jälkeen. Verta kerättiin -JO servikaalin seudulla olevasta viillosta 48 tunnin kuluttua alloksaanin nauttimisesta. Kerätty määrä oli 100 tai 200 ui. Verta laimennettiin 10 tai 20 kertaa fysiologisella suolaliuoksella ja sentrifugoitiin (3000 r/min, 10 minuuttia) lipidipitoisuuden määrittämiseksi.
15 Lipidiperoksidi määritettiin TBA-reagoivana aineena (TBA = tiobarbituuri-happo) Yagi'n menetelmän mukaan [K. Yagi: Biochem. Med., 212-216 (1976)J. Kolesterolin ja triglyseridin mittaukset tehtiin entsyymimenetel-män mukaisesti. Determiner TC-sarjaa (Kyowa Medixrn rekisteröity tavaramerkki) käytettiin kolesterolin ja triglyseridin mittaamiseen. Measuring 20 Agent-sarjaa (GPO-£-klorofenoli-värikehitysmenetelmä (Wako Jyunyaku) käytettiin triglyseridiä varten.
Kontrollina proseduuri toistettiin paitsi, että mitään koeyhdistettä ei nautittu.
25
Koeyhdisteet olivat seuraavat:
Yhdiste A: 30 5-^4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli|tiat-solidin-2,4-dioni (keksinnön mukainen yhdiste);
Yhdiste B: 35 5-[4-(l -metyylisykloheksyylimetoksi)bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni (tunnetun tekniikan mukainen yhdiste).
« 80693 1 Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: TAULUKKO 1 5 _____
Aine Koe- Lipidi- Triglyseridiä Kolesterolia eläinten peroksidla luku (nmol/ml) (mg/dl) (mg/dl) 10 Kontrolli 10 36,8+6,9 636+128 81,3+4,7
Yhdiste A 10 16,8+1,5 270+33 59,6+1,4 (P<0,02) (P<0,02) (P<0,01) 15_____
Yhdiste B 10 29,9+5,2 586+127 72,5+5,6 (NS) (NS) (NS) 20 NS * ei merkitsevä
Kuten taulukossa 1 on osoitettu, tämän keksinnön mukainen yhdiste A inhiboi merkittävästi lipidiperoksidia, triglyseridiä ja kolesterolia, mutta vertailuyhdiste ei omaa sellaista inhibioivaa vaikutusta.
25 KOE-ESIMERKKI 2 Vaikutus verensokeriin 30 Käytetyt koe-eläimet olivat noin 4 kuukautta vanhaa C,.^BL/6J-Ob/Ob-lajia. Kuhunkin kokeeseen koe-eläimiä käytettiin neljän ryhminä. Yhdistettä A ja samaa tunnetun tekniikan mukaista yhdistettä B kuin koe-esimerkissä 1 sekoitettiin 0,2 p-% rehujauheeseen (MM-1, Funabashi Farm) ja annettiin vapaasti hiirille 2 viikon ajan, jolloin myös vettä oli vapaasti saata-35 vana. Kokeen lopussa verta kerättiin hännässä olevasta suonesta ja veren sokeripitoisuus määritettiin glukoosioksldaasimenetelmällä. Samalla tavalla käsiteltiin kontrolliryhmää paitsi, että aktiiviset yhdisteet jätettiin « 80693 1 pois.
Annettaessa kontrolliryhmän verensokeritasolle arvo 100 oli yhdisteen A tapauksessa verensokeri 57 ja yhdisteen B tapauksessa 56, mikä osoittaa 5 erinomaista kykyä pienentää veren sokeritasoja.
VALMISTE 1 6-(Metoksimetoksi)-2>5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli-metanoll 10 16,1 g 6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroraan-2-yylimetanolia liuotettiin 70 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia. Lisättiin 3,0 g 50 p-% natriumhyd-ridin öljysuspensiota (joka oli pesty sykloheksaanilla 3 kertaa) vähitellen tuloksena olevaan liuokseen 5-10°C:ssa sekoittaen ja typpivirran alai-15 sena. Seoksen annettiin reagoida 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sitten seos jäähdytettiin jäillä 3-5°C:een ja lisättiin tipolttain 5,5 g klorometyylieetteriä liuotettuna 40 ml:aan kuivaa bentseeniä. Kun kaikki oli lisätty liuoksen annettiin reagoida 1 tunnin ajan huoneenlämpötilas-; sa. Reaktloseos valutettiin sitten jää-veteen ja uutettiin sykloheksaanil- 20 la- Uute pestiin neljä kertaa 5 % natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Sitten se kuivattiin ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa saaden haluttua 6-(metoksimetoksi)-2,5,7,8-tetrametyyli-kroman-2-yylimetanolia. Ohutkerroskromatografiässä Rf-arvo oli 0,45 |Hsili-kageeli; kehitysliuotin: bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 4: f], 25 NMR-spektri (CDCl^) £ppm: 1,21 (3H, singletti); 1,6-2,0 (3H, multipletti); 30 2,07 (3H, singletti); 2,15 (3H, singletti); 2,19 (3H, singletti); 2,6 (2H, leveä tripletti, J=9 Hz); 3,60 (3H, singletti); 35 3,63 (2H, singletti); 4,85 (2H, singletti).
so 80693 1 VALMISTE 2 6-(Metoksimetoksi)-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksImetyyli)-kromaan! 5 6 g natriumhydridin 50 p-% suspensiota öljyssä pantiin reaktioastiaan ja pestiin sykloheksaanilla. 100 ml kuivaa dimetyylisulfoksidia ja sitten 19,0 g 6-(metoksimetoksi)-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetanolia liuotettuna 20 ml:aan kuivaa bentseeniä lisättiin ja seoksen annettiin reagoi-j0 da 20 minuuttia typpivirrassa 60°C:ssa. Tähän liuokseen lisättiin pieniä eriä £-kloronitrobentseeniä (kaikkiaan 21,6 g) samalla jäähdyttäen vedellä 30°C:een ja sitten reaktiota jatkettiin 1 tunnin ajan 60°C:esa. Reak-tloseos valutettiin sitten jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatllla. Liuotin Ί5 tislattiin pois, jolloin jäljelle jäi punertavanruskeaa raakaa öljyä.
Tämä öljy pantiin silikageelipylväskromatografiaan, eluoitiin ensin bent-seenin ja sykloheksaanin tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella ja sitten pelkästään bentseenillä. Vaalean kellertävä öljy, haluttu 6-(metoksi-metoksi)-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani saatiin 20 bentseenillä eluoidusta osasta. Rf-arvo ohutkerroskromatografiässä: 0,12 £silikageeli; kehitysliuos:bentseeni] .
NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 25 1,41 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 2,05 (3H, singletti); 2,14 (3H, singletti); 2,18 (3H, singletti); 30 2,6 (2H, leveä tripletti, J*9 Hz); 3,60 (3H, singletti); 3.95 ja 4,09 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 4,86 (2H, singletti); 6.96 (2H, dubletti, J-9 Hz); 35 8,19 (2H, dubletti, J=9 Hz).
ei 80693 1 VALMISTE 3 6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani 5 32,8 g 6-(metoksimetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)- kromaania liuotettiin 300 ml:aan etikkahappoa, joka sisälsi 5,3 g 10 % w/w rikkihapon vesiliuosta, ja seosta lämmitettiin 10 minuuttia 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja valutettiin sitten seokseen, jossa oli 420 g natriumbikarbonaattia ja 1 kg jäätä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute -(0 pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois uutteesta, jolloin jäljelle jäi vaalean kellertävä jauhe, haluttu 6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani, joka suli 114-116°C:ssa.
J5 NMR-spektri (CDCl^) <5 PPm: 1,41 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 2.06 (3H, singletti); 20 2,10 (3H, singletti); 2.15 (3H, singletti); 2.6 (2H, leveä tripletti, J*6 Hz); 4,05 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 4,25 (1H, leveä singletti); 25 6,96 (2H, dubletti, Ja9 Hz); 8.16 (2H, dubletti, J-9 Hz).
VALMISTE 4 30 6-Asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani 20,4 g 6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaania liuotettiin 60 ml:aan pyridiiniä ja samalla sekoittaen lisättiin tipoit-tain 30 ml etikkahappoanhydrldiä 10°C:ssa. Seos palautettiin vähitellen 35 huoneenlämpötilaan ja sen annettiin sitten reagoida 1 tunti 30°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja valutettiin sitten jääveteen ja uutettiin bentseenln ja sykloheksaanln tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella.
82 80693 1 Uute pestiin hyvin suolahapon 2 % w/v vesiliuoksella ja sitten vedellä, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatllla. Liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa saaden haluttua 6-asetok-si-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(A-nitrofenoksimetyyli)kromaania. Rf-arvo ohut-5 kerroskromatografiässä: 0,64 fsilikageeli; kehitysliuotin; bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 10:l].
NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 10 1»41 (3H* singletti); 1.98 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 2,02 (3H, singletti); 2.05 (3H, singletti); 15 2,31 (3H, singletti); 2.6 (2H, leveä kolmoisviiva, J=6 Hz); 3.98 ja 4,10 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 6,97 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,20 (2H, dubletti, J=9 Hz).
20 VALMISTE 5 6-Asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2,5,7,8-tetrametyyllkroinaani 25 24,3 g 6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaa- nia liuotettiin seokseen, jossa oli 200 ml etanolia ja 20 ml bentseeniä ja seoksen annettiin reagoida 3 tuntia vetypaineessa 3,1-3,8 bar käyttäen Pearl'in vedynlisäyslaitetta, jolloin läsnä oli 7 g 10 % w/w hiilellä olevaa palladiumia. Hiilellä oleva palladium poistettiin suodattamalla 30 reaktioseosta ja pestiin seoksella, jossa oli 600 ml asetonia ja 60 ml väkevöityä suolahappoa. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja seos neutraloitiin natriumbikarbonaatilla. Sitten liuotin tislattiin pois ja saadut raakakiteet liuotettiin etyyliasetaattiin, Etyyliasetaattllluos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatllla. Sitten etyy-35 liasetaatti tislattiin uutteesta, ja saatu raaka aines pestiin bentseenin ja sykloheksaanin tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella, saaden haluttua 6-asetoks i-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2,5,7,8-tetrametyylikromaania, 83 80693 1 joka suli 138-140°C:ssa.
NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 5 1,42 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 2,00 (3H, singletti); 2,04 (3H, singletti); 2,10 (3H, singletti); 10 2,31 (3H, singletti); 2,6 (2H, leveä tripletti, J-6 Hz); 3,37 (2H, leveä singletti); 3,80 ja 3,95 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 6,62 (2H, dubletti, J-9 Hz); 15 6,78 (2H, dubletti, J-9 Hz).
VALMISTE 6
Etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)-20 fenyylj3-2-kloropropionaatti 17,5 g 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2,5,7,8-tetrametyylikromaa-nia liuotettiin seokseen, jossa oli 130 ml asetonia ja 30 ml vettä ja tuotteeseen lisättiin tipoittain jäillä jäähdyttäen 13 ml väkevöityä suo-25 lahappoa, jota seurasi 4,3 g natriumnitriittiä liuotettuna 8,5 ml:aan vettä. Lisättiin tipoittain 37,3 ml etyyliakrylaattia ja sitten tuotteeseen lisättiin vähitellen 680 mg kupari(l)oksidia pitäen samalla lämpötilan 40-43°C:ssa. Typen kehittyminen lakkasi noin 30 minuutin kuluttua. Sitten lisättiin bentseeniä reaktloseokseen (joka käsitti 2 kerrosta) 30 orgaanisen kerroksen uuttamiseksi. Bentseenluute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-la. Sitten liuotin tislattiin pois uutteesta. Täten saatu tumma ruskehtava öljy käsiteltiin slllkageelipylväskromatograflalla, eluoitiin bent-seenin ja sykloheksaanln tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella ja sit-35 ten bentseenin osuutta lisättiin progressiivisesti, kunnes eluoitiin pelkällä bentseenlllä. Etyyli 3-£4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)fenyyliJ-2-kloropropionaattia saatiin fraktioista, jotka 84 80693 1 oli eluoitu bentseenin ja sykloheksaanin tilavuussuhteessa 2:1 olevalla seoksella ja pelkästään bentseenillä. Rf-arvo ohutkerroskromatografiässä: 0,39 £silikageeli; kehitysliuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 20: lj.
5 NMR-spektri (CDCl^) J ppm: 1,23 (3H, tripletti, J=7 Hz); 1,42 (3H, singletti); jq 1,98 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 2.04 (3H, singletti); 2,09 (3H, singletti); 2.31 (3H, singletti); 15 2,6 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3.05 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3.31 (1H, dublettien dubletti, J“15 & 7,5 Hz); 3,83 ja 3,99 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 4,18 (2H, kvartetti, J=7,5 Hz); 20 4,38 (1H, tripletti, J=7,5 Hz); 6,85 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,14 (2H, dubletti, J=9 Hz).
VALMISTE 7 25 3-[4-(6-Asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)fenyyli] -2-kloropropionihappo 0,16 g etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)-30 fenyyliQ-2-kloropropionaattia liuotettiin seokseen, jossa oli 1,5 ml 99,5 % etanolia ja 0,2 ml tetrahydrofuraania. Tuloksena olevaan seokseen lisättiin tipoittain typpivirran alaisena 265 mg 9,55 % w/w natriumhydrok-sidin vesiliuosta. Seoksen annettiin sitten reagoida edelleen 20 tuntia 0-5°C lämpötilassa, jonka jälkeen se neutraloitiin, jäähdyttäen jäillä, 35 lisäämällä 0,68 g 10 % suolahapon vesiliuosta. Sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Erottunut vaalean punertava öljy uutettiin edelleen kloroformilla ja kloroformiuute pestiin vedellä ja kuivattiin
II
85 80693 1 vedettömällä natriumsulfaatilla. Raakatuote, joka saatiin tislaamalla kloroformi pois alennetussa paineessa pantiin pylväskromatografiaan sili-kageelin läpi ja haluttu 3- 4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)fenyyli -2-kloropropionihappo saatiin jakeista, jotka oli g eluoitu bentseenln ja 99,5 % etanolin tilavuussuhteessa 20:1 olevalla seoksella. Rf-arvo ohutkerroskromatografiässä: 0,6 (hännänmuodostus) [silikageeli; kehittävä liuotin; bentseenin:99,5 % etanoli tilavuussuhteessa 4: lj .
1Q NMR-spektri (CDCl^) g ppm: 1,42 (3H, singlettl); 1,98 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 15 2,03 (3H, singletti); 2,09 (3H, singletti); 2,32 (3H, singletti); 2,6 (2H, leveä tripletti, J=9 Hz); 3,2 (2H, multipletti); 20 3,85 ja 4,00 (2H, AB-tyyppi, J-9 Hz); 4,4 (1H, multipletti); 6,86 (2H, dubletti, J=9 Hz); noin 7 (1H, leveä singletti); 7,15 (2H, dubletti, J=9 Hz).
25 VALMISTE 8 2-Kloro-3-f 4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)-fenyyli}propionihappo 30 0,48 g etyyli 3-£4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)-fenyyli] -2-kloropropionaattia liuotettiin seokseen, jossa oli 99,5 % etanolia ja 2 ml tetrahydrofuraania. Tähän lisättiin tipoittain, typpivirran alaisena 8-10°C:ssa, liuosta, joka oli valmistettu liuottamalla 133 mg 35 natriumhydroksidia 1 ml:aan 99,5 Z etanolia. Kun koko liuos oli lisätty, seoksen annettiin reagoida edelleen 18 tuntia 0-5°C:ssa, jonka jälkeen se neutraloitiin lisäämällä siihen tipoittain liuosta, joka oli valmis- 86 80693 1 tettu liuottamalla 0,37 g väkevöityä suolahappoa 1 ml:aan 99,5 % etanolia. Sitten liuotin tislattiin pois seoksesta alennetussa paineessa. Täten erotettu kalpean punertava öljy uutettiin kloroformilla ja kloroformiuute pestiin vedellä ja sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.
5 Raakatuote, joka oli saatu tislaamalla kloroformi pois alennetussa paineessa, pantiin silikageelipylväskromatografiaan, ja haluttu 2-kloro-3-|4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)fenyylijpropioni-happo saatiin jakeista, jotka oli eluoitu bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevalla seoksella. Rf-arvo ohutkerroskromatogra-10 fiassa: 0,4 (hännänmuodostus) £silikageeli; kehittävä liuotin; bentseeni: 99,5 % etanoli tilavuussuhteessa 6:f]. Sulamispiste 148-149°C.
NMR-spektri (CDCL^) $ ppm: 15 1,40 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 2,10 (6H, singletti); 2,15 (3H, singletti); 2,6 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 20 3,05 (1H, dublettien dubletti, J-15 & 7,5 Hz); 3,30 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3,83 ja 3,98 (2H, AB-tyyppi, J-9 Hz); 4,40 (1H, tripletti, J=7,5 Hz); noin 6 (2H, leveä singletti); 25 6,85 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,14 (2H, dubletti, J=9 Hz).
VALMISTE 9 30 Etyyli 2-kloro-3-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli-metoksi)fenyylijpropionaatti 0,48 etyyli 3-{4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)-fenyyl^]-2-kloropropionaattia liuotettiin seokseen, jossa oli 3 ml abso-35 luuttista etanolia ja 2 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Natriumetoksidin etanoliliuosta (valmistettu liuottamalla 49,0 mg natriumia 2 ml:aan absoluuttista etanolia) lisättiin tipoittain typpivirrassa 10-13°C:ssa tu- 87 8 0 6 9 3 1 loksena olevaan liuokseen. Seoksen annettiin sitten reagoida 21 tuntia 0-5°C:ssa, jonka jälkeen lisättiin tipoittain 0,22 g väkevöityä suolahappoa liuotettuna 99,5 % etanoliin jäillä jäähdyttäen. Sitten liuotin tislattiin pois reaktioseoksesta alennetussa paineessa; erotettu vaalean g punertava öljy uutettiin kloroformilla; ja uute pestiin vedellä ja sitten kuivattiin vedettömällä natrlumsulfaatilla. Raakatuote, joka saatiin tislaamalla kloroformi pois uutteesta alennetussa paineessa pantiin sili-kageelipylväskromatografiaan ja haluttu etyyli 2-kloro-3-£4-(6-hydroksi- 2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)fenyylij propionaatti saatiin -jQ bentseenillä eluoiduista jakeista. Rf-arvo ohutkerroskromatografiässä: 0,60 £silikageeli; kehittävä liuotin: bentseeni:etyyliasetaatti tilavuus-suhteessa 10:lj.
NMR-spektri (CDCl^) <$ppm: 15 1,23 (3H, tripletti, J=7,5 Hz); 1,40 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 2,10 (6H, singletti); 20 2,15 (3H* singletti); 2,6 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3,05 (1H, dublettien dubletti, J»15 & 7,5 Hz); 3,30 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3,83 ja 3,95 (2H, AB-tyyppi, J=9 Hz); 25 4,16 (2H, kvartetti, J=7,5 Hz); 4,18 (1H, singletti); 4,36 (1H, tripletti, J=7,5 Hz); 6,85 (2H, dubletti, 1=9 Hz); 7,13 (2H, dubletti, J=9 Hz).
30
Seuraavissa valmisteissa 10-38 ilmoitetaan ainoastaan NMR-spektrin signaalin ne osat, jotka ovat relevantteja valmistetuille yhdisteille.
VALMISTEET 10-16 35
Valmisteessa 3 kuvattu menettelytapa toistettiin, mutta käyttäen sopivaa kromaanilähtöainetta, seuraavien yhdisteiden valmistamiseksi: 1 VALMISTE 10 88 80 693 6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani.
5 Sulaa: 167,5-169°C:ssa.
Massaspektrl (m/e): 343 (M+).
Rf-arvo: 0,60 (ohutkerroskromatografia, sillkageeli, kehittävä liuotin: 10 bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 9:1).
NMR-spektri (CDCl^) £ppm: 4.23 (1H, singletti, D); 15 7,05 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8.23 (2H, dubletti, J=9 Hz).
VALMISTE 11 20 6-hydroksi-2,7-dimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani.
Rf-arvo: 0,45 (ohutkerroskromatografia, sillkageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 10:1).
25 Massaspektrl (m/e): 329 (M+) .
NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 4,03 (1H, singletti, D); 30 6,95 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,20 (2H, dubletti, J=9 Hz).
VALMISTE 12 35 7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-2-£2-(4-nitrofenoksi)etyyli]kromaani. Rf-arvo: 0,71 (ohutkerroskromatografia, sillkageeli, kehittävä liuotin: li 89 80693 1 bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 5:1).
Massaspektri (m/e): 385 (M+).
g NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 4,34 (1H, singletti, D); 6,97 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,21 (2H, dubletti, J=9 Hz).
10 VALMISTE 13 6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-2-£2-(4-nitrofenoksi)etyylij-kromaani.
15
Sulaa: 119-121°C:ssa.
Massaspektri (m/e): 403 (M+).
20 Rf-arvo: 0,49 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ia etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 9:1).
NMR-spektri (CDCl^) <5 ppm: 25 5,43 (1H, singletti, D); 6,99 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,23 (2H, dubletti, J=9 Hz).
VALMISTE 14 30 6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-|2-(4-nitrofenoksi)etyyli] kromaani.
Rf-arvo: 0,33 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 10:1).
35
Massaspektri (m/e): 371 (M+).
90 80693 1 NMR-spektri (CDCl^) $ ppm: 4.21 (1H, singletti, D); 6,95 (2H, dubletti, J®9 Hz); 5 8,20 (2H, dubletti, J=9 Hz).
VALMISTE 15 2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani.
10
Rf-arvo: 0,42 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 20:1).
Massaspektri (m/e): 371 (M+).
15 NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 4,20 (1H, singletti, D); 6,98 (2H, dubletti, J-9 Hz); 20 8,18 (2H, dubletti, J=*9 Hz).
VALMISTE 16 6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kro-25 maani.
Rf-arvo: 0,42 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 20:1).
30 Massaspektri (m/e): 399 (M+).
NMR-spektri (CDCl^) S ppm: 4.22 (1H, singletti, D); 35 6,98 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,18 (2H, dubletti, J=9 Hz).
li 80693 1 VALMISTEET 17-23 Käyttäen vastaavia 6-hydroksiyhdisteitä, jotka oli valmistettu kuten valmisteissa 10-16 edellä on kuvattu toistettiin valmisteen 4 proseduuri g saaden seuraavat 6-asetoksi-yhdisteet: VALMISTE 17 6-asetoksi-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani.
10
Sulaa: 132-134°C:ssa.
Rf-arvo: 0,66 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 9:1).
15
Massaspektri (m/e): 385 (M+).
NMR-spektri (CDCl^) ppm: 20 2,31 (3H* singletti); 7,05 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,23 (2H, dubletti, J-9 Hz).
VALMISTE 18 25 6-asetoksi-2,7-dimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaani.
Rf-arvo: 0,45 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 20:1).
30
Massaspektri (m/e): 371 (M ).
NMR-spektri (CDC13) £ppm: 35 2,23 (3H, singletti); 6,95 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,20 (2H, dubletti, J=9 Hz).
92 80693 1 VALMISTE 19 6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-2-[2-(4-nitrofenoksi)etyyli]kromaan!.
5 Rf-arvo: 0,21 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 50:1).
Massaspektri (m/e): 427 (M+).
Ί0 NMR-spektri (CDCl^) ^ppm: 2,29 (3H, singletti); 6,95 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8,21 (2H, dubletti, J=9 Hz).
15 VALMISTE 20 6-asetoksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyyli-2-|T2-(4-nitrofenoksi)etyyli]kro-maani.
20
Rf-arvo: 0,45 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 9:1).
Massaspektri (m/e): 445 (M+).
25 NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 2,33 (3H, singletti); 6,99 (2H, dubletti, J=9 Hz); 30 8,23 (2H, dubletti, J=9 Hz).
VALMISTE 21 6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-[2-(4-nitrofenoksi)etyyli]kromaani.
Rf-arvo: 0,38 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 10:1).
35 93 80693 1 Massaspektri (m/e): 413 (M+).
NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 5 2,31 (3H, singletti); 6,95 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8.20 (2H, dubletti, J=9 Hz).
10 VALMISTE 22 6-asetoksi-2-etyyli-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksi)metyyli)kromaani.
Rf-arvo: 0,44 (ohutkerroskromatografia, silikageell, kehittävä liuotin: 15 sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1).
Massaspektri (m/e): 413 (M+).
NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 20 2,31 (3H, singletti); 6,98 (2H, dubletti, J=9 Hz); 8.20 (2H, dubletti, J=9 Hz).
25 VALMISTE 23 6-asetoksi-2~isobutyyli-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-kromaani.
30 Rf-arvo: 0,41 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1).
Massaspektri (m/e): 441 (M+).
35 NMR-spektri (CDCl^) S ppm: 94 80693 1 2,32 (3H, singletti); 6,98 (2H, dubletti, J*9 Hz); 8,17 (2H, dubletti, J-9 Hz).
5 VALMISTEET 24-30
Seuraamalla valmisteessa 5 kuvattua proseduuria, mutta käyttäen valmisteissa 17-23 kuvatulla tavalla valmistettuja sopivia nitrofenoksiyhdis-teitä, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 10 VALMISTE 24 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-5,7,8-trimetyylikromaani.
15 Sulaa: 162,5-164,5°C:ssa.
Rf-arvo: 0,11 (ohutkerroskromatografia, sllikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 9:1).
20 Massaspektri (m/e): 355 (M+).
NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 3,37 (2H, singletti, D); 25 6,65 (2H, dubletti, J=9 Hz); 6,85 (2H, dubletti, J=9 Hz).
VALMISTE 25 30 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2,7-dimetyylikromaani.
Rf-arvo: 0,52 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 1:1).
35 Massaspektri (m/e): 341 (M+).
NMR-spektri (CDCl^) 6 ppm: 95 80693 1 3,30 (2H, singletti, D); 6.60 (2H, dubletti, J=9 Hz); 6.76 (2H, dubletti, J-9 Hz).
5 VALMISTE 26 6-asetoksi-2-|2-(4-aminofenoksi)etyyli] -7-t-butyyli-2-metyylikromaani.
Rf-arvo: 0,15 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: -)0 bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 5:1).
Massaspektri (m/e): 397 (M+).
NMR-spektri (CDCl^) S PPm: 15 2,97-3,53 (2H, leveä singletti, D); 6,63 (2H, dubletti, J=9 Hz); 6.77 (2H, dubletti, J-9 Hz).
20 VALMISTE 27 6-asetoksi-2-£2-(4-aminofenoksi)etyyli]-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikromaani.
25 Rf-arvo: 0,43 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 1:1).
Massaspektri (m/e): 415 (M+).
30 NMR-spektri (CDCl^) £ppm: 3,23 (2H, leveä singletti, D); 6.61 (2H, dubletti, J-9 Hz); 6.77 (2H, dubletti, J=9 Hz).
35 1 VALMISTE 28 96 80693 6-asetoksi-2-^2-(4-aminofenoksi)etyyl:Q-2,5,7,8-tetrametyylikromaani.
5 Rf-arvo: 0,14 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 10:1).
Massaspektri (m/e): 383 (M+).
Ί0 NMR-spektri (CDCl^) £ppm: 3,28 (2H, singletti, D); 6,61 (2H, dubletti, J=9 Hz); 6.75 (2H, dubletti, J=9 Hz).
15 VALMISTE 29 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2-etyyli-5,7,8-trimetyylikromaani. 20 Sulaa: 123-124°C:ssa.
Rf-arvo: 0,09 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 5:1).
25 Massaspektri (m/e): 383 (M+).
NMR-spektri (CDCl^) ippm: 2,8-3,5 (2H, leveä singletti, D); 30 6,59 (2H, dubletti, J-9 Hz); 6.76 (2H, dubletti, J=9 Hz).
VALMISTE 30 35 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikromaani .
97 80693 1 Sulaa: 137-138°C:ssa.
Rf-arvo: 0,11 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1).
5
Massaspektri (m/e): 411 (M ).
NMR-spektri (CDCl^) ppm: 10 2,7-3,4 (2H, leveä singletti, D); 6,61 (2H, dubletti, J=9 Hz); 6,77 (2H, dubletti, J=9 Hz).
VALMISTEET 31-38 15
Seuraten valmisteessa 6 kuvattua proseduuria, mutta käyttäen sopivia valmisteissa 24-30 ja 41 kuvatulla tavalla valmistettuja lähtöaineita, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 20 VALMISTE 31
Etyyli 3-£4-(6-asetoksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)fenyyli}-2-kloropropionaatti.
25 Rf-arvo: 0,70 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 9:1).
Massaspektri (m/e): 474 (M+).
30 NMR-spektri (CDCl^) «5 ppm: 2,7 (2H, dublettien dubletti, J=10 & 5 Hz); 3,13 (1H, dublettien dubletti, J®15 & 7,5 Hz); 3,30 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 35 4,05-4,46 (6H, multipletti).
1 VALMISTE 32 98 8 0 6 9 3
Etyyli 2-kloro-3-^4- ^2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etok-sij fenyylijpropionaatti.
5
Rf-arvo: 0,42 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 20:1).
Massaspektri (m/e): 460 (M+).
10 NMR-spektri (CDCl^) ppm: 2,6 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3.11 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); Ί5 3,27 (IH, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 4,05-4,5 (6H, multipletti).
VALMISTE 33 20 Etyyli 3-[4- (6-asetoksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)fenyylij -2-kloropropionaatti.
Rf-arvo: 0,45 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 20:1).
25
Massaspektri (m/e): 460 (M ).
NMR-spektri (CDCl^) S ppm: 30 2,7 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3.12 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3,27 (IH, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3,8-4,45 (5H, multipletti).
35 VALMISTE 34
Etyyli 3-£4-[2-(6-asetoksl-7-t-butyyli-2~metyylikroman-2-yyli)etoksi[- 99 80693 1 fenyyli^-2-kloropropionaatti.
Rf-arvo: 0,53 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 10:1).
5
Massaspektri (m/e): 516 (M+) .
NMR-spektri (CDCl^) S PP®: 10 2,7 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3,11 (iH, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3.27 (JH, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 4,03-4,50 (5H, multipletti).
15 VALMISTE 35
Etyyli 3-^4-^2-(6-asetoksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)-etoksi]fenyylij-2-kloropropionaatti.
20 Rf-arvo: 0,45 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 9:1).
Massaspektri (m/e): 534 (M+).
25 NMR-spektri (CDCl^) S ppm: 2,6 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3,10 (1H, dublettien dubletti, J*=15 & 7,5 Hz); 3.27 (IH, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 30 4,07-4,46 (5H, multipletti).
VALMISTE 36
Etyyli 3-^4 -(2-(6-asetoksi-2,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)e toksij-35 fenyyli^-2-kloropropionaatti.
Rf-arvo: 0,39 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: loo 80 693 1 bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 20:1).
Massaspektri (m/e): 502 (M+) . g NMR-spektri (CDCl^) $ ppm: 2.6 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 3.06 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3,32 (IH, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); -|g 4,05-4,45 (5H, multipletti).
VALMISTE 37
Etyyli 3-^4-(6-etyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)f enyyliJ-2-•J5 kloropropionaatti.
Rf-arvo: 0,33 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 100:1).
20 Massaspektri (m/e): 502 (M+).
NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 2.6 (2H, leveä tripletti, J=6 Hz); 25 3,05 (1H, dublettien dubletti, Ja15 & 7,5 Hz); 3,30 (IH, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3,90-4,45 (5H, multipletti).
VALMISTE 38 30
Etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-kloropropionaatti.
Rf-arvo 0,44 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin; 35 bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 100:1).
Massaspektri (m/e): 530 (M+).
ιοί 8 0693 1 NMR-spektri (CDCl^) ,§PPm: 2,6 (2H, leveä tripletti, J*7 Hz); 3,05 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); tj 3,30 (1H, dublettien dubletti, J=15 & 7,5 Hz); 3,90-4,45 (5H, multipletti).
VALMISTE 39 jq 2-(6-Bent syy lioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli) etanoli
Seuraten valmisteessa 1 kuvattua proseduuria 2-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetra-metyylikroman-2-yyli)etanolin annettiin reagoida bentsyylibromidin kanssa ja se käsiteltiin ja puhdistettiin saaden otsikkoyhdistettä.
15
Rf-arvo: 0,31 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 10:1).
Massaspektri (m/e): 340 (M+).
20 NMR-spektri (CDCl^ + D^O) $ ppm: 1,31 (3H, singletti); 1,6-72,37 (4H, multipletti); 25 2,10 (3H, singletti); 2,17 (3H, singletti); 2,23 (3H, singletti); 2,65 (leveä tripletti, J=6 Hz); 3,90 (2H, tripletti, J=6 Hz); 30 4,72 (2H, singletti); 7,3-7,65 (5H, multipletti).
VALMISTE 40 35 6-Bentsyylioksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-f2-(4-nitrofenoksi)etyylj] kromaani 2-(6-Bentsyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etanolin (valmistet- 102 80693 1 tu kuten valmisteessa 39 on kuvattu) annettiin reagoida £-kloronitrobent-seenin kanssa ja reaktioseos käsiteltiin ja puhdistettiin kuten valmisteessa 2 on kuvattu, saaden otsikkoyhdistettä.
5 Rf-arvo: 0,43 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseeni).
Massaspektri (m/e): 461 (M+).
|0 NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 1,37 (3H, singletti); 1,90 (2H, tripletti, J=6 Hz); 2,11 (3H, singletti); 15 2,18 (3H, singletti); 2,24 (3H, singletti); 2.02- 2,3 (2H, nd); 2,66 (2H, tripletti, J=6 Hz); 4,32 (2H, tripletti, J“6 Hz); 20 4.73 (2H» singletti); 6,94 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7.3- 7,65 (5H, multipletti); 8,20 (2H, dubletti, J=9 Hz).
25 VALMISTE 41 2-[2-(4-Aminofenoksi)etyyll3~6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman 6-Bentsyylioksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2- £2-(4-nitrofenoksi)etyyli]kromaa-30 nia (valmistettu valmisteessa 40 kuvatulla tavalla) pelkistettiin kata-lyyttisesti ja sitten reaktioseos prosessoitiin valmisteessa 5 kuvatulla tavalla. Tuloksena oleva raakatuote puhdistettiin silikageelipylväskro-matografiällä ja otsikkoyhdiste saatiin jakeista, jotka oli eluoitu bent-seenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella.
Rf-arvo: 0,36 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseenin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 3:2).
35 103 80693 1 Massaspektri (m/e): 341 (M+) .
NMR-spektri (CDCl^) ^ ppm: 5 1,32 (3H, singletti); 1,87 (2H, tripletti, J*6 Hz); 2,10 (6H, singletti); 2,15 (3H, singletti); 2,0-2,3 (nd); 10 2,64 (2H, leveä tripletti, J=9 Hz); 3,2-4,1 (2H, leveä singletti); 4,12 (3H, tripletti, J=9 Hz); 6,60 (2H, dubletti, J*9 Hz); 6,75 (2H, dubletti, J*9 Hz).
15 VALMISTE 42 6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-oni 20 Seos, jossa oli 3,9 g 2,5-dlhydroksi-3,4,6-trimetyyliasetofenonia, 3,9 g 4-nitrofenoksiasetonia, 2,0 g pyrrolidiiniä ja 15 g tolueenia jätettiin seisomaan huoneenlämpötilassa 2 päivän ajaksi. Sitten lisättiin laimeaa suolahappoa reaktioseokseen ja seos uutettiin dietyylieetterillä. Jäljelle jäänyt vesipitoinen kerros uutettiin jälleen etyyliasetaatilla ja 25 etyyliasetaattiuute lisättiin eetteriuutteeseen. Tuloksena oleva seos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois seoksesta. Tuloksena olevaan jäännökseen lisättiin heksaania ja täten kiteytyneet kiteet kerättiin suodattamalla. Kiteet pantiin silikageelipylväs-kromatografiaan, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhtees-30 sa 5:1 olevalla seoksella ja uudelleenkiteytettiin sitten etyyliasetaatista saaden saaliiksi 6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksi-metyyli)kroman-4-onia. Sen sulamispiste oli 199-204°C.
NMR-spektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) £ ppm: 1,43 (3H, singletti); 2,01 (3H, singletti); 35 104 80693 1 2,14 (3H, singletti); 2,46 (3H, singletti); 2,67 (1H, dubletti, J=16 Hz); 3,03 (1H, dubletti, J=16 Hz); 5 4,31 (2H, singletti); 7,19 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,92 (1H, singletti); 8,21 (2H, dubletti, J=9 Hz).
10 VALMISTE 43 6-Asetoksl-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-oni
Seos, jossa oli 17,7 g 5-asetoksi-2-hydroksi-3,4,6-trimetyyliasetofeno-15 nia, 14,6 g 4-nitrofenoksiasetonia, 7,5 g pyrrolidiiniä ja 60 ml bentsee-niä, jätettiin seisomaan huoneenlämpötilassa yhden päivän ajaksi ja sitten seosta refluksoitiin 7 tuntia käyttäen vesierotinta. Tämän ajan lopussa lisättiin vettä ja etyyliasetaattia reaktioseokseen ja orgaaninen kerros erotettiin. Sitten se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. 20 Liuotin tislattiin pois ja tuloksena oleva jäännös pantiin silikageeli-kromatografiaan, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 2:1 olevalla seoksella saaden 6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyll)kroman-4-onia.
25 Rf-arvo: 0,17 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin; heksaani: etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 3:1).
NMR-spektri (CDCl^) S ppm: 30 1,56 (3H, singletti); 2.10 (6H, singletti); 2,36 (3H, singletti); 2,43 (3H, singletti); 2,70 (1H, dubletti, J=15 Hz); 35 3,06 (1H, dubletti, J=15 Hz); 4.11 (1H, dubletti, J=10 Hz); 4,24 (1H, dubletti, J=10 Hz); 105 80 693 1 6,98 (1H, dubletti, J=9 Hz); 8,20 (2H, dubletti, J=9 Hz).
VALMISTE 44 5 6-Asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2,5,7,8-tetrametyylikroman-4-oni
Vetykaasua johdettiin kahden tunnin ajan seoksen läpi, jossa oli 3,6 g 6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-onia, Ί0 1 g 10 % w/v hiilellä olevaa palladiumkatalyyttiä ja 100 ml metanolia huoneenlämpötilassa ilmakehän paineessa. Sitten katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos tiivistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös pantiin silikageelipylväskromatograafiin, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 2:1 olevalla seoksella ja tuloksena jg oleva raaka tuote takaisinkiteytettiln asetonista saaden 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2,5,7,8-tetrametyylikroman-4-onia. Sen sulamispiste oli 177-178°C.
NMR-spektri (CDCl^) S ppm; 20 1,49 (3H, singletti); 2,09 (3H, singletti); 2,12 (3H, singletti); 2,33 (3H, singletti); 25 2,42 (3H, singletti); 2,65 (1H, dubletti, J=15 Hz); 3,07 (1H, dubletti, J=15 Hz); 3,2-3,6 (2H, leveä singletti); 3,91 (1H, dubletti, J=10 Hz); 30 4,06 (1H, dubletti, J=10 Hz); 6,60 (2H, dubletti, J=9 Hz); 6,75 (2H, dubletti, J-9 Hz).
VALMISTE 45
Etyyli[3- 4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-fenyyli*]-2-kloropropionaatti 35 106 80693 1 3 ml väkevöityä suolahappoa ja sitten vesiliuos, jossa oli 700 mg natrium- nitriittiä 1,1 ml:ssa vettä lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli 2,1 g 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2,5,7,8-tetrametyylikroman-4-onia ja 26 ml asetonia samalla jäähdyttäen jäillä. Seosta sekoitettiin 30 mi- g nuuttia samassa lämpötilassa. Sitten lisättiin 7 g etyyliakrylaattia, jonka jälkeen lisättiin vähitellen kupari(1)oksidia samalla pitäen reaktio-lämpötilan 30-35°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 1 tunti huoneenlämpötilassa. Vettä ja bentseeniä lisättiin reaktioseokseen. Bentseeniker-ros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa- jq tiliä. Bentseeni tislattiin pois ja jäännös pantiin silikageelipylväskro-matografiaan, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 3:1 olevalla seoksella saaden etyyli 3-£4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyy- li-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropropionaattia.
•jg Rf-arvo: 0,21 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: heksaanin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 3:1).
NMR-spektri (CDCl^) $ ppm: 20 1 *24 (3H, tripletti, J=7 Hz); 1,51 (3H, singletti); 2.10 (3H, singletti); 2,12 (3H, singletti); 2,34 (3H, singletti); 25 2,43 (3H, singletti); 2,67 (1H, dubletti, J=15 Hz); 3,07 (1H, dublettien dubletti, J-7,5 & 15 Hz); 3.10 (1H, dubletti, J=15 Hz); 3,32 (1H, dublettien dubletti, J=7,5 & 15 Hz); 30 4,06 (2H, singletti); 4,18 (2H, kvartetti, J=7 Hz); 3,9-4,5 (1H, nd); 6,84 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,15 (2H, dubletti, J=9 Hz).
35 80693 1 VALMISTE 46 7-t-Butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-onl 5 Samalla tavalla kuin valmisteessa 42 annettiin seoksen, jossa oli 2,0 g 4-t-butyyli-2,5-dihydroksiasetofenonia, 1,9 g 4-nitrofenoksiasetonia, 1,0 g pyrrolidiiniä ja 10 ml bentseeniä, seisoa huoneenlämpötilassa 2 päivää. Reaktioseokseen lisättiin sitten 10 % w/w suolahappoa ja raaka tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivattiin vedettö-10 mällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistamalla saatu jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan, eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevalla seoksella. Tuloksena olevat raakaki-teet pestiin sykloheksaanilla saaden haluttua 7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-kroman-4-onia.
15
Sulamispiste: 205-209°C.
NMR-spektri (heksadeuteroitu asetoni) £ ppm: 20 1,39 (3H> singletti); 1,53 (9H, singletti); 2,70 (1H, dubletti, J*16,5 Hz); 3,05 (1H, dubletti, J=16,5 Hz); 4,37 (2H, singletti); 25 6,80 (1H, singletti); 7,18 (2H, dubletti, J-10 Hz); 7.22 (1H, singletti); 8.22 (2H, dubletti, J*10 Hz); 8,31 (1H, singletti, D).
30 VALMISTE 47 6-Asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-oni 35 Seoksen, jossa oli 1,7 g 7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-2-(4-nitro-fenoksimetyyli)kroman-4-onia, 1 ml etikkahappoanhydridiä ja 10 ml pyri-diiniä annettiin seistä huoneenlämpötilassa 1 päivä. Reaktloseos valutet- 108 80693 1 tiin sitten jääveteen ja sekoitettiin 2 tuntia ja raaka aine uutettiin bentseenillä. Orgaaninen liuos pestiin peräkkäin 3N suolahapolla, vedellä, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin pois alennetussa 5 paineessa ja täten saatu raaka tuote takaisinkiteytettiin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevasta seoksesta saaden haluttua 6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-onia.
Sulamispiste: 82-84°C.
10 NMR-spektri (heksadeuteroitu asetoni) ,$ ppm: 1,33 (9H, singletti); 1,57 (3H, singletti); 15 2,33 (3H, singletti); 2,82 (1H, dubletti, J*16,5 Hz); 3,13 (1H, dubletti, J=16,5 Hz); 4,42 (2H, singletti); 6,93 (1H, singletti); 20 7,25 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,44 (1H, singletti); 8,22 (2H, dubletti, J=9 Hz).
VALMISTE 48 25 6-Asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-7-t-butyyli-2-metyylikroman-4-oni
Samalla tavalla kuin valmisteessa 44 0,9 g 6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-kroman-4-onia liuotettiin 20 ml:aan 30 etikkahappoa ja suoritettiin katalyyttinen hydraus vetypaineessa 3,1-3,8 bar käyttäen Pearl'in laitetta palladium-hiilikatalyytin läsnäollessa, jota oli 0,4 g. Palladium-hiili poistettin suodattamalla reaktioseokses-ta ja pestiin etikkahapolla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja seos valutettiin jääveteen, neutraloitiin natriumkarbonaatilla ja uutettiin 35 bentseenillä. Bentseeniuute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pantiin silika-geelikromatografiaan, eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuus- 109 80693 1 suhteessa 5:1 olevalla seoksella saaden haluttua 6-asetoksi-2-(4-amino-fenoksimetyyli)-7-t-butyyli-2-metyylikroman-4-onia.
Rf-arvo: 0,24 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liutin: g bentseenl:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 5:1).
NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 1,35 (9H, singletti); 10 l··52 (3H, singletti); 2,30 (3H, singletti); 2,67 (1H, dubletti, J-=16,5 Hz); 3.07 (1H, dubletti, J=16,5 Hz); 3,20-3,60 (2H, leveä, D); 15 3,92 (1H, dubletti, J-10,5 Hz); 4.07 (1H, dubletti, J=10,5 Hz); 6,58 (2H, dubletti, J=10 Hz); 6,75 (2H, dubletti, J*10 Hz); 6,98 (1H, singletti); 20 7,49 (1H, singletti).
VALMISTE 49
Etyyli 3-[4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yyllmetok-25 si)fenyylJ-2-kloropropionaatti
Samalla tavalla kuin valmisteessa 45 seokseen, jossa oli 0,42 g 6-aset-oksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-7-t-butyyli-2-metyylikroman-4-onia ja 5 ml asetonia, lisättiin tipoittaln, samalla jäähdyttäen jäillä 0,2 ml 30 väkevöityä suolahappoa ja sitten liuos, jossa oli 0,09 g natriumnitriit-tiä 0,5 ml:ssa vettä. Sitten lisättiin tipoittaln 1,1 g etyyliakrylaat-tia, jonka jälkeen lisättiin vähitelleen 16 mg kuparl(l)oksidla seokseen pitäen samalla lämpötilan 40-43°C:ssa. Typen kehittyminen lakkasi noin 30 minuutin kuluttua. Reaktloseokseen lisättiin bentseeniä ja orgaaninen 35 kerros erotettiin. Tuloksena oleva bentseeniuute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Bentseenin haihduttamalla erottamisen jälkeen jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan, eluoi- 110 80 693 1 tiin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 20:1 olevalla seoksella saaden haluttua etyyli 3-[4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropropionaattia.
5 Rf-arvo: 0,61 (ohutkerroskromatografia, silikageeli, kehittävä liuotin: bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 5:1).
NMR-spektri (CDCl^) «$ ppm: -JO 1,25 (3H, tripletti, J=7 Hz); 1,35 (9H, singletti); 1,55 (3H, singletti); 2,32 (3H, singletti); 2,70 (1H, dubletti, J=16,5 Hz); 15 2,95-3,50 (3H, multipletti); 3,90-4,50 (5H, multipletti); 6,87 (2H, dubletti, J=9 Hz); 7,00 (1H, singletti); 7,17 (2H, dubletti, J=9 Hz); 20 7,50 (1H, singletti).
25 30 35
Claims (8)
1. Prosessi lääkeaineina käytettävien yhdisteiden, joilla on kaava (I): 5 R5
10 RYSr Y,CH2|n“°^w>'CHrlH_i=V m s »h • R2 T z 15 f missä: U1 2 R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai 3
20 Cj-C,.-alkyyliryhmää; R tarkoittaa vetyatomia, Cj-C^-alkyylikarbonyyli- ryhmää, bentsoyyliryhmää, pyridyylikarbonyyliryhmää; 4 5 R ja R tarkoittavat vetyatomia, C^-C^ alkyyliryhmää tai C^-C,. alkoksiryhmää; n on 1 tai 2; 25. tarkoittaa ryhmää -CH2~, >C0 tai >CH-0H; Y ja Z tarkoittavat happiatomia tai imino-ryhmääj ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 30 (a) saatetaan halopropionihappojohdannainen, jolla on kaava (II): R5 l " ΥΎ1(ΠΙ “ O.AfV W 1 R2 112 80693 1 [missä: 22345 R,R,R,R,R,njaW ovat kuten edellä on määritelty; X tarkoittaa halogeeniatomla; ja A tarkoittaa syanoryhmää, karboksiryhmää, alkoksikarbonyyliryhmää, karba- c moyyliryhmää tai kaavan -COO(M) ryhmää, missä M tarkoittaa kationia ja m m tarkoittaa kationin M valenssin käänteisarvoa] reagoimaan tiourean kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (III) : 10 y r2 uh 20 12 3 4 5 25 (jossa R,R,R,R,R,n, WjaY ovat kuten edellä on määritelty) ja senjälkeen, (b) mikäli tarpeellista, saatetaan mainittu yhdiste hydrolyysin alaiseksi (joka voi olla selektiivinen) mainitun kaavan (I) yhdisteen valmistami- 30 seksi, (c) valinnaisesti, jolloin W tarkoittaa ryhmää >00, pelkistetään vaiheissa (a) tai (b) valmistettu yhdiste yhdisteeksi, Jossa W tarkoittaa ryhmää >CH-0H, 35 (d) mikäli tarpeellista, muodostetaan tuotteen suola tai sen ilmeinen kemiallinen ekvivalentti. Π3 80693
1 Patenttivaatimukset
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että 2 4 5 siinä käytetään kaavan (II) yhdistettä, jossa n on I, R', R , R ja R ovat 3 kukin metyyliryhmiä, R on vety, W on -Cl^-ryhmä ja vaihe (b) suoritetaan sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on happiatomi ja Z on joko happi-5 atomi tai iminoryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että lähtöaineet ja peräkkäiset reaktiovaiheet valitaan seuraavien yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi: 10 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8,-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyylij-tiatsolidiin-2,4-dioni 5-^4-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bent syylij-15 tiatsolidin-2,4-dioni 5-[4-(6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyylijtiatso-lidin-2,4-dioni 20 5-|4-[2 -(6-hydroksl-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyli)etoksijbentsyylij- tiatsolidin-2,4-dioni 5-^4-[2-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyylikroman-2-yylietoks^bentsyylij-tiatsolidin-2,4-dioni 25 5-^4-[2-(6-hydroksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyli)etoksij bentsyylij tiatsolidin-2 ,4-dioni 5-[4-(6-hydroksi-2,7-dimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ tiatsolidin-30 2,4-dioni 5-(4-(6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 35 5- [4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyl^-2- iminotiatsolidin-4-oni 11* 80693 1 5- |4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-nietyylikrotnan-2-yyliinetoksi)bentsyyliJ-2- iininotiatsolidin-4-oni 5-j4-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy-5 liJ-2-iminotiatsolidin-4-oni 5-j4-(6~hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ-2-iminotiatsolidin-4-oni jq 5-||4-(6-hydroksi-2,7-ditnetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJ-2-imino-tiatsolidin-4-oni
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että siinä käytetään kaavan (II) yhdisteitä, missä W tarkoittaa -CH^-ryhmää, kaavan (la) yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolo- Ί0 jen valmistamiseksi: R5 , ,s „ m frO S HH ί2 Y z 20 r 1 2 3 4 5 ('inissä R,R,R,R,R,n, YjaZ ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty^.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että 25 siinä käytetään kaavan (II) yhdisteitä, missä W tarkoittaa ryhmää C=0, kaavan (Ib): R5 30 rYY/O^Y /T\ HI Y^L-O-f VcH2-CH-C=Y , ÄA s \=/ I I (Ibl » ä Y 117 80693 1 £missä R^-R^, n, Y ja Z ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty} yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
5-Jj+-(6-aset°ksi-2,5,7,8-tetrametyylikr°nian-2-yylimetok8i)bentsyyl^ tiat-solidin-2,4-dioni 15 5-[4-(6-bentsoyylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyy-1±] tiatsolidin-2,4-dioni 5-£4-(6-butyryylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetok8i)bentsyy-20 lijtiatsolidin-2,4-dioni 5“]*-(2»5f7,8-tetrametyyli-6-nikotinoyylioksikroman-2-yylimetoksi)bent-syyl jQ tiatsolidin-2,4-dioni 25 5- ^4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyy- lij tiatsolidin-2,4-dioni 5-^4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent-syylij tiatsolidin-2,4-dioni 30 5-£i-(6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetok-si)bentsyylij tiatsolidin-2,4-dioni 5-£4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-ok8okroman-2-yylimetokBi)bent8yy- 35 liJ-2-iminotiatsolidin-4-oni 115 80693 1 5-[4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent-syyli^ -2-iminotiatsolidin-4-oni 5-^4-(6-hydroksi-2-isobutyyll-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yylinietok-5 si)bentsyyl^-2-iminotiatsolidin-4-oni 5-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokrojnan-2-yylimetoksi)bentsyy-lij tiatsolidin-2,4-dioni 10 5-[4 -(6-asetoksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yyliraetoksi)bentsyyliJ -2-imino- tiatsolidin-4-oni 5-^4-^2-(6-asetoksi-7-t-but3ryli-2-metyylikroman-2-yyli)etoks^bentsyyli^-2-iminotiatsolidin-4-oni 15 5-^4- ^2-(6-asetoksi-7,8-dimetoksi-2,5-dimetyylikroman-2-yyH)etoksijbent-syyli^ -2-iminotiatsolidin-4-oni 5- £4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentayyllj tiat-20 solidin-2,4-dioni 5-£4-(2-etyyli-6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyl:lJ-tiatsolidin-2,4-dioni 25 5-^4-£2-(7-t-butyyli-6-hydrok8i-2-metyylikroman-2-yyli)etoksi|bentsyyli^-tiatsolidin-2,4-dioni 5- [4-(6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroman-2-yyliinetoksi)bent-syyli]tiatsolidin-2,4-dioni 30 5-^4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyliJtiat-solidin-2,4-dioni 5-[4-(6-butyryylioksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylinetok8i)bentsyy- 35 li^tiatsolidin-2,4-dioni ne 80693 1 5-(4-(6-hydroksi-2,5,7, e-tetrametyyli^-oksokroman^-yylimetoksijbentsyy- li) tiatsolidin-2,4-dioni 5-[4-(7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent-5 syylij tiatsolidin-2,4-dioni.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että suoritetaan vaiheet (c) ja valinnaisesti (d), kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty, kaavan (le): aS 1° ? R1 I | nCH,]n-0-/ y—CHi—CH—C —Y S \ — / I I del R0 iTr H *! > Y z 20 1 6 £missä R -R , n, Y ja Z ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määriteltyj yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että vaihe (e) suoritetaan suolojen valmistamiseksi kationeilla.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että mainittu suola on natriumsuola. 30 35 118 80693
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58158375A JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1983-08-30 | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| JP15837583 | 1983-08-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843422A0 FI843422A0 (fi) | 1984-08-30 |
| FI843422A7 FI843422A7 (fi) | 1985-03-01 |
| FI80693B true FI80693B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80693C FI80693C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=15670325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843422A FI80693C (fi) | 1983-08-30 | 1984-08-30 | Foerfarande foer framstaellning av derivat av 5-/4-(kromanalkoxi)bensyl/-tiazolidin. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4572912A (fi) |
| EP (1) | EP0139421B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6051189A (fi) |
| KR (1) | KR890000370B1 (fi) |
| AT (1) | ATE33838T1 (fi) |
| AU (1) | AU570067B2 (fi) |
| CA (1) | CA1263395A (fi) |
| DE (1) | DE3470742D1 (fi) |
| DK (1) | DK164701C (fi) |
| ES (1) | ES8607297A1 (fi) |
| FI (1) | FI80693C (fi) |
| IE (1) | IE58036B1 (fi) |
Families Citing this family (207)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6051189B2 (ja) * | 1980-07-21 | 1985-11-12 | 株式会社日立製作所 | 磁気バブル駆動回路 |
| JPS60226873A (ja) * | 1984-03-28 | 1985-11-12 | Sankyo Co Ltd | １，３−ベンゾオキサチオ−ル誘導体及びその製法 |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| DK173350B1 (da) | 1985-02-26 | 2000-08-07 | Sankyo Co | Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem |
| JPH0653738B2 (ja) * | 1985-02-26 | 1994-07-20 | 三共株式会社 | チアゾリジン誘導体 |
| US4738972A (en) * | 1985-05-21 | 1988-04-19 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| US4703052A (en) * | 1985-05-21 | 1987-10-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| JPS62234085A (ja) * | 1985-12-18 | 1987-10-14 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体を有効成分とする糖尿病性合併症治療剤 |
| US4873255A (en) * | 1987-02-04 | 1989-10-10 | Sankyo Company Limited | Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use |
| JP2574845B2 (ja) * | 1987-02-04 | 1997-01-22 | 三共株式会社 | チアゾリジン化合物 |
| US4798835A (en) * | 1987-12-02 | 1989-01-17 | Pfizer Inc. | dl-5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl]thiazolidine-2,4-dione as an anti-atherosclerosis agent |
| US4791125A (en) * | 1987-12-02 | 1988-12-13 | Pfizer Inc. | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents |
| US5015661A (en) * | 1988-08-09 | 1991-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5260294A (en) * | 1988-08-09 | 1993-11-09 | Hoffman-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5132310A (en) * | 1988-08-09 | 1992-07-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmacologically active chromanes |
| GB8919417D0 (en) | 1989-08-25 | 1989-10-11 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5053420A (en) * | 1989-10-13 | 1991-10-01 | Pershadsingh Harrihar A | Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension |
| JP2826379B2 (ja) * | 1990-01-22 | 1998-11-18 | 三共株式会社 | チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤 |
| US5143930A (en) * | 1990-02-07 | 1992-09-01 | Sankyo Company, Limited | Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use |
| US5356913A (en) * | 1990-02-09 | 1994-10-18 | The Upjohn Company | Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension |
| CA2071629C (en) * | 1990-02-09 | 1997-12-30 | Jerry R. Colca | Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension |
| EP0454501B1 (en) * | 1990-04-27 | 2001-09-05 | Sankyo Company Limited | Benzylidenethiazolidine derivatives, their preparation and their use for the inhibition of lipid peroxides |
| GB9023584D0 (en) * | 1990-10-30 | 1990-12-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| CA2082003A1 (en) * | 1991-11-20 | 1993-05-21 | David Laffan | Process for the preparation of substituted pentaalkylchromenes |
| SG43179A1 (en) * | 1991-12-18 | 1997-10-17 | Warner Lambert Co | A process for the prepatation of a solid dispersion |
| NO302519B1 (no) * | 1991-12-26 | 1998-03-16 | Sankyo Co | Tiazolidinforbindelser som inneholder en kinongruppe, og farmasöytisk preparat |
| NO302471B1 (no) * | 1991-12-26 | 1998-03-09 | Sankyo Co | Tiazolidinforbindelser og farmasöytisk preparat |
| CA2089013A1 (en) * | 1992-02-21 | 1993-08-22 | Josef Heveling | Process for the preparation of 6-hydroxy-2, 5, 7, 8- tetraalkyl-2-(4-aminophenoxymethyl) chromans |
| CA2089012A1 (en) * | 1992-02-21 | 1993-08-22 | Josef Heveling | Process for the preparation of 6-hydroxy-2,5,7,8-tetra- alkyl-2-(4-aminophenoxymethyl) chromans |
| ES2139633T3 (es) | 1992-08-31 | 2000-02-16 | Sankyo Co | Derivados de oxazolidina con propiedades anti-diabetica y anti-obesidad, su preparacion y su utilizacion terapeutica. |
| JPH0631079U (ja) * | 1992-09-22 | 1994-04-22 | 沖電線株式会社 | シート付き小型ｓｍｔコネクタ |
| US5594016A (en) * | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
| WO1994019347A1 (fr) * | 1993-02-24 | 1994-09-01 | Sankyo Company, Limited | Remede contre l'arteriosclerose |
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US5478852C1 (en) * | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US5874454A (en) * | 1993-09-15 | 1999-02-23 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US6046222A (en) * | 1993-09-15 | 2000-04-04 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| RU2195282C2 (ru) * | 1993-09-15 | 2002-12-27 | Санкио Компани Лимитед | Применение тиазолидиндионов для предотвращения или отдаления наступления инсулиннезависимого сахарного диабета (niddm) |
| AU749416B2 (en) * | 1993-09-15 | 2002-06-27 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM |
| WO1995018125A1 (en) * | 1993-12-27 | 1995-07-06 | Japan Tobacco Inc. | Isoxazolidinedione derivative and use thereof |
| NO305987B1 (no) * | 1994-04-11 | 1999-08-30 | Sankyo Co | Heterosykliske forbindelser med antidiabetisk aktivitet, deres anvendelse og farmasoeytisk preparat inneholdende disse |
| US5594015A (en) * | 1994-06-22 | 1997-01-14 | Regents Of The University Of California | Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis |
| CA2159938A1 (en) * | 1994-10-07 | 1996-04-08 | Hiroaki Yanagisawa | Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| US5708012A (en) * | 1995-04-28 | 1998-01-13 | Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus |
| CZ293016B6 (cs) * | 1995-06-01 | 2004-01-14 | Sankyo Company Limited | Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
| US5798375A (en) * | 1995-07-03 | 1998-08-25 | Sankyo Company, Limited | Treatment of arteriosclerosis and xanthoma |
| EP0851757A2 (en) * | 1995-08-10 | 1998-07-08 | Warner-Lambert Company | A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| WO1997018811A1 (en) * | 1995-11-17 | 1997-05-29 | Warner-Lambert Company | A method of treating myotonic dystrophy |
| EP0783888A1 (en) * | 1995-12-26 | 1997-07-16 | Sankyo Company Limited | Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis |
| IN182496B (fi) * | 1996-02-20 | 1999-04-17 | Reddy Research Foundation | |
| IL120443A (en) * | 1996-03-18 | 2000-07-16 | Sankyo Co | Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of pancreatitis |
| RU2169141C2 (ru) * | 1996-04-04 | 2001-06-20 | Санкио Компани Лимитед | Производные фенилалкилкарбоновой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе |
| DE69625795T2 (de) * | 1996-04-09 | 2003-08-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd., Hyderabad | Thiazolidinedionderivate mit antidiabetischen, hypolipidämischen und antihypertensiven Eigenschaften, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutischen Zusammenstellungen, die sie enthalten |
| ZA973848B (en) * | 1996-05-06 | 1997-12-02 | Reddy Research Foundation | Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
| US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5801173A (en) * | 1996-05-06 | 1998-09-01 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA973850B (en) * | 1996-05-06 | 1997-12-02 | Reddy Research Foundation | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
| DE19619819A1 (de) * | 1996-05-16 | 1997-11-20 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden Arzneimittel |
| AU3091197A (en) * | 1996-05-16 | 1997-12-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | New process for preparing troglitazone |
| CA2257284C (en) * | 1996-05-31 | 2005-10-04 | Sankyo Company Limited | Remedy for autoimmune diseases |
| GB9611947D0 (en) * | 1996-06-07 | 1996-08-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| CN1196730A (zh) * | 1996-06-19 | 1998-10-21 | 雷迪博士研究基金会 | 具有增强的抗糖尿病活性的穴糖酮的新的多晶型形式及其制备方法 |
| AU744518B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-02-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| USRE39266E1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US6114526A (en) * | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US6372750B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| AU3552697A (en) * | 1996-07-12 | 1998-02-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment of leptine resistance |
| CN1235543A (zh) * | 1996-09-12 | 1999-11-17 | 三共株式会社 | 含有曲格列酮的谷胱甘肽还原酶活性增强剂 |
| US6121288A (en) * | 1996-11-08 | 2000-09-19 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Visceral fat lowering agent |
| EP1006794B1 (en) * | 1997-03-12 | 2007-11-28 | Robert W. Esmond | A method for treating or preventing alzheimer's disease |
| US6313113B1 (en) | 1997-04-15 | 2001-11-06 | Reddy-Cheminor, Inc. | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6011031A (en) * | 1997-05-30 | 2000-01-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SE9702305D0 (sv) * | 1997-06-17 | 1997-06-17 | Astra Ab | New thiazolidinedione, oxazolidinedione and oxadiazolidinedione derivatives |
| PL337510A1 (en) | 1997-06-18 | 2000-08-28 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of diabetes by means of derivatives of thiazolydinone and sulphonylurea |
| AP1279A (en) * | 1997-06-18 | 2004-05-20 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin. |
| GB9715295D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| GB9715306D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| US6171856B1 (en) | 1997-07-30 | 2001-01-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions relating to no-mediated cytotoxicity |
| FR2766820B1 (fr) * | 1997-07-31 | 1999-10-22 | Rhodia Chimie Sa | Procede de preparation de 2h-1-benzopyranes et intermediaires de synthese utiles dans la mise en oeuvre du procede |
| AU738134B2 (en) * | 1997-10-02 | 2001-09-06 | Sankyo Company Limited | Amidocarboxylic acid derivatives |
| EP0916665A1 (de) * | 1997-11-11 | 1999-05-19 | Lonza A.G. | Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten |
| KR100567183B1 (ko) * | 1997-11-14 | 2006-06-13 | 론자 아게 | 포르밀이미다졸의제조방법 |
| HUP9902721A2 (hu) * | 1997-11-25 | 1999-12-28 | The Procter & Gamble Co. | Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület |
| AU1507799A (en) * | 1997-12-16 | 1999-07-05 | Sankyo Company Limited | Leukemia remedy |
| US20040058873A1 (en) * | 1998-03-12 | 2004-03-25 | Esmond Robert W. | Method for treating or preventing Alzheimer's disease |
| EP1063973B1 (en) | 1998-03-19 | 2016-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method |
| RU2243214C2 (ru) * | 1998-06-04 | 2004-12-27 | Астразенека Аб | Новые производные и аналоги 3-арилпропионовой кислоты |
| WO2000007582A2 (en) * | 1998-08-06 | 2000-02-17 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives for the treatment or prevention of cataracts |
| WO2000010994A1 (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-02 | Sankyo Company, Limited | Process for the preparation of 2-(aryloxymethyl)-2,5,7,8-tetramethylchroman-6-ols |
| AU754488B2 (en) | 1998-09-17 | 2002-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination |
| US6028088A (en) * | 1998-10-30 | 2000-02-22 | The University Of Mississippi | Flavonoid derivatives |
| GB9824893D0 (en) * | 1998-11-12 | 1999-01-06 | Smithkline Beckman Corp | Novel method of treatment |
| EA200601145A1 (ru) | 1998-11-12 | 2009-04-28 | Смитклайн Бичам П.Л.С. | Таблетка замедленного высвобождения сенсибилизатора к инсулину и других антидиабетических агентов |
| AR023699A1 (es) * | 1998-11-12 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Corp | Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica |
| CA2350599A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Genentech, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis |
| US6191154B1 (en) | 1998-11-27 | 2001-02-20 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases |
| US5968960A (en) * | 1999-01-14 | 1999-10-19 | The Regents Of The University Of California | Use of thiazolidinediones to ameliorate the adverse consequences of myocardial ischemia on myocardial function and metabolism |
| US6127394A (en) * | 1999-03-08 | 2000-10-03 | The University Of Mississippi | 1,2-Dithiolane derivatives |
| US6204288B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-03-20 | The University Of Mississippi | 1,2-dithiolane derivatives |
| US6548529B1 (en) | 1999-04-05 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method |
| US7041691B1 (en) * | 1999-06-30 | 2006-05-09 | Amgen Inc. | Compounds for the modulation of PPARγ activity |
| JP2001072592A (ja) | 1999-07-01 | 2001-03-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | テロメラーゼ阻害剤 |
| AR028299A1 (es) | 1999-09-17 | 2003-05-07 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende nateglinida, un proceso para su preparacion y el uso de dicha composicion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con diabetes. |
| US6559188B1 (en) | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
| US6878749B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-04-12 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
| US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
| RU2256661C2 (ru) | 1999-12-03 | 2005-07-20 | Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд. | Производные тетрагидроизохинолина и их соли и фармацевтическая композиция на их основе |
| EP1741445B1 (en) | 2000-01-21 | 2013-08-14 | Novartis AG | Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| US6680387B2 (en) * | 2000-04-24 | 2004-01-20 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| US6958355B2 (en) * | 2000-04-24 | 2005-10-25 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| WO2001082916A2 (en) * | 2000-05-03 | 2001-11-08 | Tularik Inc. | Combination therapeutic compositions and methods of use |
| GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| US20030171399A1 (en) * | 2000-06-28 | 2003-09-11 | Tularik Inc. | Quinolinyl and benzothiazolyl modulators |
| JP2004505913A (ja) * | 2000-08-07 | 2004-02-26 | ランバクシー シグネチャー，エルエルシー | メトフォルミンの液体処方 |
| WO2002024689A1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-03-28 | Aryx Therapeutics | Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis |
| FR2816840B1 (fr) * | 2000-11-17 | 2004-04-09 | Flamel Tech Sa | Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation |
| US6452014B1 (en) | 2000-12-22 | 2002-09-17 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors and methods of their use |
| ATE318272T1 (de) | 2001-04-11 | 2006-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren |
| US20060047000A1 (en) * | 2001-04-24 | 2006-03-02 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| AU2002308891B2 (en) * | 2001-05-29 | 2007-09-06 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof |
| NZ530358A (en) * | 2001-05-29 | 2005-04-29 | Kyoto Pharma Ind | Heterocyclic compound and medicinal use thereof |
| JP4152641B2 (ja) * | 2001-08-07 | 2008-09-17 | クラシエ製薬株式会社 | チアゾリジン誘導体の副作用軽減剤 |
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| US6806381B2 (en) * | 2001-11-02 | 2004-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands |
| US6984645B2 (en) * | 2001-11-16 | 2006-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| US7015345B2 (en) * | 2002-02-21 | 2006-03-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Propionic acid derivatives |
| EP1490090A4 (en) | 2002-02-22 | 2006-09-20 | New River Pharmaceuticals Inc | SYSTEMS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS AND METHODS FOR PROTECTING AND DELIVERING ACTIVE AGENTS |
| DE60325709D1 (de) | 2002-04-09 | 2009-02-26 | Flamel Tech Sa | Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen |
| DE60323474D1 (de) * | 2002-04-09 | 2008-10-23 | Flamel Tech Sa | Orale pharmazeutische formulierung in form einer wässrigen suspension von mikrokapseln zur modifizierten freisetzung von amoxicillin |
| WO2003096548A2 (de) * | 2002-05-14 | 2003-11-20 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren zum erzeugen eines sendesignals |
| US8216609B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
| US8268352B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
| TW200504021A (en) * | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
| WO2004066929A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor |
| DK1620544T3 (en) * | 2003-04-17 | 2019-01-14 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | MODIFIED iRNA AGENTS |
| US8017762B2 (en) * | 2003-04-17 | 2011-09-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
| US8796436B2 (en) | 2003-04-17 | 2014-08-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
| US7723509B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-05-25 | Alnylam Pharmaceuticals | IRNA agents with biocleavable tethers |
| US7851615B2 (en) * | 2003-04-17 | 2010-12-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipophilic conjugated iRNA agents |
| US20050004179A1 (en) * | 2003-05-22 | 2005-01-06 | Pedersen Ward A. | Methods and materials for treating, detecting, and reducing the risk of developing Alzheimer's Disease |
| US7459474B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US7223761B2 (en) | 2003-10-03 | 2007-05-29 | Amgen Inc. | Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound |
| US7767828B2 (en) * | 2003-11-12 | 2010-08-03 | Phenomix Corporation | Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7576121B2 (en) * | 2003-11-12 | 2009-08-18 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| WO2005047297A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Phenomix Corporation | Heterocyclic boronic acid compounds |
| US7317109B2 (en) * | 2003-11-12 | 2008-01-08 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US7786163B2 (en) * | 2004-07-12 | 2010-08-31 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Constrained cyano compounds |
| US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
| CA2590883A1 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for treating diabetes |
| US7317024B2 (en) | 2005-01-13 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| WO2006086464A2 (en) * | 2005-02-10 | 2006-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydroquinazolinones as 5ht modulators |
| US20070269486A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-22 | Conor Medsystems, Llc. | Methods and Devices for Reducing Tissue Damage After Ischemic Injury |
| US20080319031A1 (en) * | 2005-03-18 | 2008-12-25 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Novel Tyrosine Derivatives |
| US7825139B2 (en) * | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7888381B2 (en) | 2005-06-14 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof |
| MX2008000811A (es) * | 2005-07-28 | 2008-03-18 | Squibb Bristol Myers Co | Tetrahidro-1h-pitido[4,3-b]indoles substituidos como agonistas y antagonistas del receptor de serotonina. |
| US7795436B2 (en) * | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
| US20080064884A1 (en) * | 2006-05-10 | 2008-03-13 | Astrazeneca Ab | Novel Process 1 |
| WO2008057862A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
| WO2008057857A1 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
| WO2008057855A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity |
| EP2068909B1 (en) | 2007-03-30 | 2012-04-25 | Ambrx, Inc. | Modified fgf-21 polypeptides and their uses |
| US11241420B2 (en) | 2007-04-11 | 2022-02-08 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
| EP3788877B1 (en) * | 2007-04-11 | 2024-08-07 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
| US20160331729A9 (en) | 2007-04-11 | 2016-11-17 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2688161C (en) | 2007-06-04 | 2020-10-20 | Kunwar Shailubhai | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8309730B2 (en) | 2007-11-01 | 2012-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor AP-1 and/or NF-kappab acitivity and use thereof |
| EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| BRPI0922508A8 (pt) * | 2008-12-23 | 2016-01-19 | Pharmasset Inc | Análogos de nucleosídeo |
| PA8855601A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Forformidatos de nucleósidos | |
| AU2009329872B2 (en) | 2008-12-23 | 2016-07-07 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| WO2010105103A1 (en) | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
| CA2787685A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of metabolic disorders |
| CA2794671C (en) | 2010-03-31 | 2018-05-01 | Gilead Pharmasset Llc | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
| EP2590634B1 (en) | 2010-07-09 | 2016-03-09 | BHV Pharma, Inc. | Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US20120094959A1 (en) | 2010-10-19 | 2012-04-19 | Bonnie Blazer-Yost | Treatment of cystic diseases |
| WO2014057522A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
| JP6453224B2 (ja) | 2012-11-05 | 2019-01-16 | コミッサリア ア レネルジ アトミック エ オー エネルジス アルテルナティヴスＣｏｍｍｉｓｓａｒｉａｔ Ａ Ｌ‘Ｅｎｅｒｇｉｅ Ａｔｏｍｉｑｕｅ Ｅｔ Ａｕｘ Ｅｎｅｒｇｉｅｓ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ | インビボで血液がんの幹細胞を排除するため、および血液がんの再発を防ぐための、チロシンキナーゼ阻害剤のような抗がん剤と、好ましくはチアゾリジンジオンであるｓｔａｔ５アンタゴニストとの組み合わせ |
| HK1220611A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-05-12 | Bausch Health Ireland Limited | 用於治疗胃肠道病症的组成物 |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP2968245B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-05 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
| US10441560B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-10-15 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
| CN113388007A (zh) | 2013-06-05 | 2021-09-14 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| WO2015027021A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| CA2926685A1 (en) | 2013-10-09 | 2015-04-16 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines |
| LT3412302T (lt) | 2014-10-24 | 2021-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Modifikuoti fgf-21 polipeptidai ir jų panaudojimai |
| WO2016071727A1 (en) | 2014-11-04 | 2016-05-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis |
| US12310967B2 (en) | 2017-12-21 | 2025-05-27 | Gliapharm Sa | Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising motor neuron diseases |
| US12274703B2 (en) | 2017-12-21 | 2025-04-15 | Gliapharm Sa | Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising a dementia |
| US11826376B2 (en) | 2018-07-19 | 2023-11-28 | Astrazeneca Ab | Methods of treating heart failure with preserved ejection fraction employing dapagliflozin and compositions comprising the same |
| WO2020132378A2 (en) | 2018-12-22 | 2020-06-25 | Gliapharm Sa | Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising depression |
| WO2022022865A1 (en) | 2020-07-27 | 2022-02-03 | Astrazeneca Ab | Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin |
| CN114630682A (zh) | 2020-07-27 | 2022-06-14 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用达格列净治疗慢性肾脏病的方法 |
| JP2025503136A (ja) | 2022-01-26 | 2025-01-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 前糖尿病の治療又は２型糖尿病の発症リスクを低減する際に使用するためのダパグリフロジン |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1432660A (en) * | 1973-10-30 | 1976-04-22 | Science Union & Cie | Piperazine derivatives processes for their preparation and and pharamacueitcal compositions containing them |
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| DE3115152A1 (de) * | 1981-04-15 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "heterocyclische phenylether und diese enthaltende herbizide mittel" |
| JPS58118577A (ja) * | 1982-01-07 | 1983-07-14 | Takeda Chem Ind Ltd | チアゾリジン誘導体 |
| HU194214B (en) * | 1983-02-15 | 1988-01-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing 7-alkoxy-2h-chromene derivatives and insecticide and nematocide compositions containing them as active components |
-
1983
- 1983-08-30 JP JP58158375A patent/JPS6051189A/ja active Granted
-
1984
- 1984-08-28 US US06/644,996 patent/US4572912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-30 ES ES535552A patent/ES8607297A1/es not_active Expired
- 1984-08-30 EP EP84305922A patent/EP0139421B1/en not_active Expired
- 1984-08-30 CA CA000462173A patent/CA1263395A/en not_active Expired
- 1984-08-30 DK DK415184A patent/DK164701C/da active
- 1984-08-30 AU AU32559/84A patent/AU570067B2/en not_active Expired
- 1984-08-30 AT AT84305922T patent/ATE33838T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-30 FI FI843422A patent/FI80693C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-30 IE IE221784A patent/IE58036B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-30 DE DE8484305922T patent/DE3470742D1/de not_active Expired
- 1984-08-30 KR KR1019840005314A patent/KR890000370B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3470742D1 (en) | 1988-06-01 |
| IE58036B1 (en) | 1993-06-16 |
| ES535552A0 (es) | 1986-05-16 |
| DK415184D0 (da) | 1984-08-30 |
| JPS6051189A (ja) | 1985-03-22 |
| US4572912A (en) | 1986-02-25 |
| EP0139421B1 (en) | 1988-04-27 |
| FI843422A7 (fi) | 1985-03-01 |
| AU3255984A (en) | 1985-03-07 |
| DK415184A (da) | 1985-03-01 |
| AU570067B2 (en) | 1988-03-03 |
| KR890000370B1 (ko) | 1989-03-15 |
| DK164701C (da) | 1992-12-21 |
| ATE33838T1 (de) | 1988-05-15 |
| JPH0231079B2 (fi) | 1990-07-11 |
| EP0139421A1 (en) | 1985-05-02 |
| FI843422A0 (fi) | 1984-08-30 |
| FI80693C (fi) | 1990-07-10 |
| KR850001739A (ko) | 1985-04-01 |
| ES8607297A1 (es) | 1986-05-16 |
| DK164701B (da) | 1992-08-03 |
| CA1263395A (en) | 1989-11-28 |
| IE842217L (en) | 1985-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80693B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av derivat av 5-/4-(kromanalkoxi)bensyl/-tiazolidin. | |
| FI82693C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade kromanderivat av tiazolidin. | |
| US5240941A (en) | Thioxo quinoline compounds, composition and method of use | |
| EP0022317B1 (en) | 2-oxo-benzothiazoline, benzoxazoline or indoline derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions comprising such derivatives | |
| US4908368A (en) | Pyrimidine compounds as antagonists of SRS-A | |
| RU2125053C1 (ru) | Соединение тиазолидина пиридинового типа или его соль, гипогликемическое средство, антигликационное средство и фармацевтическое средство, ингибирующее гипергликемию, неферментативную гликацию и альдозоредуктазу, для предупреждения и лечения сахарного диабета и диабетических осложнений | |
| NL8700471A (nl) | Benzoheterocyclische verbindingen. | |
| NO871879L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser. | |
| NZ229761A (en) | Substituted thiazole derivatives for use as inhibitors of enzyme 5-lipoxygenase; pharmaceutical compositions and preparatory processes | |
| IE883145L (en) | Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases | |
| WO1996011196A1 (en) | Pyrazolylmethyl-thiazolidines useful as hypoglycemic agents | |
| US4370340A (en) | Benzothiazol-2-one-3-alkanoic acids and esters and aldose reductase inhibiting compositions thereof | |
| NZ248618A (en) | 6-hydroxy-2-thiocarbamyl(methyl)-benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions | |
| HRP20020825A2 (en) | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
| Chkirate et al. | Synthesis, spectroscopic characterization, crystal structure, DFT, ESI-MS studies, molecular docking and in vitro antibacterial activity of 1, 5-benzodiazepin-2-one derivatives | |
| Wang et al. | Synthesis and anti-inflammatory activities of novel dihydropyranoaurone derivatives | |
| WO1986001510A1 (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
| GB2240104A (en) | Arylvinylamide derivatives | |
| CZ33196A3 (en) | Derivatives of benzopyran per se, for the use as medicinal preparations and for treating diseases, process and intermediates for their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation | |
| US5439909A (en) | New substituted benzodioxins | |
| US4654349A (en) | Anti-allergic methods using pyrazolo(1,5-A)pyridines | |
| US5149834A (en) | 4-hydroxytetrahydropyran-2-one derivatives | |
| US5177215A (en) | Heterocyclic compounds and pharmaceutical use thereof | |
| Havaldar et al. | A facile synthesis of 10-methoxy-4. 8-dinitro-6H-benzo [2, 3-c] chromen-6-one | |
| JPS61205275A (ja) | 新規の８‐チオテトラヒドロキノリン誘導体及びそれらの塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED |
|
| MA | Patent expired |