FI80689B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensotienyldialkylallylaminderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensotienyldialkylallylaminderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80689B FI80689B FI830297A FI830297A FI80689B FI 80689 B FI80689 B FI 80689B FI 830297 A FI830297 A FI 830297A FI 830297 A FI830297 A FI 830297A FI 80689 B FI80689 B FI 80689B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- mixture
- oil
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heat-Exchange Devices With Radiators And Conduit Assemblies (AREA)
- Refuge Islands, Traffic Blockers, Or Guard Fence (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Description
1 80689
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsotienyyli-dialkyyliallyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten bentsotienyylidialkyyliallyyliamiinijohdannais-ten valmistamiseksi, joilla on kaava I
/—^ CH3 1 r 1 1 4 I -f-H—CH0 - N - CH9 - CH = CH - C = C - R3 10 R5 s /1 jossa R3 on tertiäärinen (C4_5 ,-alkyyli- tai (C3 )-alkenyyliryh-mä, ja 15 R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety tai 2- tai 3-asemassa oleva halogeeni, metyyli tai CF3 ja jossa R3 :n sisältävä sivuketju on 4- tai 7-asemassa, vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana.
EP-julkaisussa 0 024 587 esitetään suuri määrä aro-20 maattisia allyyliamiineja esittämättä nimenomaisesti sen kaltaisia yhdisteitä, joita tässä keksinnössä valmistetaan. Nyt on todettu, että kokeissa, esimerkiksi jäljempänä kuvatun kaltaisissa kokeissa, keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on paitsi voimakas vaikutus 25 dermatofyyttejä vastaan, myös yllättävän voimakas Candida-lajien vastainen vaikutus, jota ei ole samassa määrin EP-julkaisun 0 024 587 mukaisilla yhdisteillä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 30 35 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan 111 2 80689 A - ch2 - ch = ch - C Ξ c - r3 hi
mukaisen yhdisteen kanssa, tai 5 b) kaavan IV
IV
(^1-1
R<^7Ci2 A
10
mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan V
ch3 V
HN - CH2 - CH = CH - C ξ C - R3
15 mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa II, III, IV ja V
r3 * r4 ja r5 ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä ja A on poistuva ryhmä, ja näin saatu yhdiste otetaan talteen vapaana emäksenä tai 20 happoadditiosuolana.
Menetelmävaihtoehdot a) ja b) voidaan toteuttaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi liuottimessa, joka on inertti kyseisissä reaktio-olosuhteissa, kuten pienimolekyylisessä alkoholissa, esimerkiksi etanolissa, joka mah-25 dollisesti on vettä sisältävänä seoksena; aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä tai tolueenissa, syklisessä eetterissä, kuten dioksaanissa, tai karboksyylihap-podialkyyliamidissa, kuten dimetyyliformamidissa, ja reak-tiolämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan (edullinen) 30 ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä. Irtoavana ryhmänä A voi olla esimerkiksi halogeeni, esimerkiksi kloori tai bromi, tai orgaaninen 1-10 hiiliatomia sisältävä sul-fonyylioksiryhmä, esimerkiksi alkyyliaryylisulfonyylioksi, - - kuten tosyylioksi, tai aryylisulfonyylioksi, kuten mesyy- 35 lioksi. Reaktio on helppo tehdä, silloin kun se on tarkoi- 3 80689 tuksenmukaista, happoa sitovan aineen, esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin, läsnäollessa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa tavan-5 omaisella tavalla happoadditiosuoloikseen ja päinvastoin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden välituotteet voidaan valmistaa eri cis/trans-isomeerien muodostamina seoksina, jotka voidaan jakaa isomeereihin vakiintunein menetelmin.
10 Alkenyyliryhmänä R3 on edullisesti allyyli, erityi sesti β-allyyli, ja alkyyliryhmänä R3 on edullisesti t-butyyli tai t-pentyyli, erityisesti t-butyyli. Halogeenina on fluori, kloori tai bromi, edullisesti kloori tai bromi, erityisesti kloori.
15 Allyliamiinisivuketju on edullisesti kiinnittynyt bentseenirenkaan 7-asemaan.
Yhdisteet, joissa ketjussa lähinnä typpeä olevan kaksoissidoksen konfiguraatio on trans (E), ovat edullisia.
20 Erityisen edullinen yksittäinen yhdiste on (E)-N- (3-kloori-7-bentso[b]tienyylimetyyli)-N-metyyli-6,6-dime-tyylihept-2-en-4-ynamiini.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat osaksi uusia ja ne voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi
25 antamalla kaavan VI
R4------' Ϊ,
|-t---H-----------------CH„-Hal VI
R5----------„ - 30
mukaisen yhdisteen reagoida kaavan VII
CH3NH2 VII
35 mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa R. ja RB ovat ’ J 5 4 80689 samoja kuin kaavassa I ja Hai on halogeeni.
Tämä menetelmä voidaan toteuttaa vastaavalla tavalla kuin edellä kuvatut menetelmät a) ja b).
Kaavojen III ja V mukaiset lähtöaineet ovat osaksi 5 uusia, ja ne voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi seuraavan kaavan mukaisesti: HC ξ C - R3 r !
10 I BuLi/heksaani VIII
r p
MeT H: s c - r3 i | + OHC.CH = CH2 h2 C=CH-CH-CsC-R3 15 Ofi
j HA
A-CH2-CH=CH-CsC - r3 III
+ch3 nh2 20 (fH, j
HN-CH2-CH=CH-ChC - r3 V
(Kaaviossa R3 ja A ovat edellä määriteltyjä ja Me^ on me-tallikationi.) 25 Reaktio-olosuhteet ovat sellaiset, joita tavalli sesti käytetään reaktioissa, joissa eri välituotteiden voidaan, silloin kun se on tarkoituksenmukaista, antaa eristämättä reagoida edelleen. Mahdollinen eristäminen suoritetaan tavanomaisella tavalla.
30 Muut lähtöaineet ja välituoteyhdisteet joko ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kemoterapeutti-nen vaikutus. Erityisesti niillä on antimykoottinen vaikutus, joka on osoitettu in vitro monenlaisilla sienihei-35 moilla ja -tyypeillä, mukaan lukien Trichophyton-lajit,
II
5 80689
Aspergillus-lajit, Microsporum-lajit, Sporotrix schenkii ja erityisesti Candida-lajit, esimerkiksi pitoisuuksilla 0,1-25 pg/ml sekä in vivo kokeellisella ihomykoosimallilla marsuilla. Tutkittavaa ainetta annetaan päivittäin 7 vuo-5 rokauden ajan joko paikallisesti hieromalla tutkittavaa ainetta (polyetyleeniglykolissa) ihon pintaan tai suspensiona suun kautta tai ihonalaisesti. Hoito aloitetaan 24 tuntia tartunnan jälkeen. Vaikutus Candida-lajeihin osoitetaan in vivo käyttäen tavanomaisia emättimensisäisen/ 10 kohdunsisäisen infektion tai hajapesäkeinfektion malleja hiirillä tai rotilla. Vaikutus osoitetaan paikallisesti levittämällä pitoisuuksien ollessa esimerkiksi 0,01-0,5 %. Vaikutus suun kautta annettaessa osoitetaan in vivo marsun Trichophyton-infektiossa käyttäen annostuksina esi-15 merkiksi 2-70 mg/kg.
Yhdisteet on siis osoitettu käyttökelpoisiksi ke-moterapeuttisina aineina, erityisesti antimykoottisina aineina.
Esitetty päivittäisannos on noin 70-2000 mg/kg an-20 nettuna esimerkiksi 17,5-1000 mg sisältävinä yksikköannok-sina 2-4 kertaa vuorokaudessa tai hitaasti vapautuvassa muodossa. Vaikuttava aine voidaan antaa myös paikallisesti.
Yhdisteitä voidaan käyttää joko vapaina emäksinä 25 tai kemoterapeuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen muodossa. Sellaisilla suoloilla on samaa luokkaa oleva vaikutus kuin vapailla emäksillä. Soveltuvia mainitun kaltaisia suolamuotoja on esimerkiksi emäksillä. Soveltuvia mainitun kaltaisia suolamuotoja on esimerkiksi hydroklori-30 di, vetyfumaraatti tai naftaleeni-1,5-disulfonaatti.
Yhdisteet voidaan sekoittaa tavanomaisiin kemoterapeuttisesti hyväksyttäviin laimennus- ja kantaja-aineisiin ja mahdollisesti muihin täyteaineisiin ja antaa esimerkiksi suun kautta esimerkiksi tabletteina tai kapseleina. 35 Yhdisteet voidaan antaa vaihtoehtoisesti paikallisesti 6 80689 (sellaisissa tavanomaisissa muodoissa kuin salvoina tai voiteina), parenteraalisesti tai laskimonsisäisesti. Vaikuttavan aineen pitoisuudet vaihtelevat tietysti käytetystä yhdisteestä, halutusta hoidosta ja antomuodon luontees-5 ta ja muista seikoista riippuen. Yleensä saadaan kuitenkin tyydyttäviä tuloksia esimerkiksi paikallisesti käytettävillä muodoilla pitoisuuksien ollessa 0,05-5 paino-%, erityisesti 0,1-1 paino-%.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 10 aktiivisuutta on verrattu EP-patenttijulkaisusta 24 587 tunnettujen yhdisteiden aktiivisuuteen. Näiden kokeiden tulokset on esitetty jäljempänä, jolloin yhdisteet A-M ovat esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä ja yhdiste X on EP-patenttijul-15 kaisusta 24 587 tunnettu yhdiste. Mainituista koetuloksista käy ilmi, että keksinnön kohteena olevat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaampia kuin EP-patenttijulkaisusta 24 587 tunnettu vertailuyhdiste. Erityisesti on huomioitava kaavan I mukaisten yhdisteiden varsin hyvä teho 20 Candida-kantoja vastaan, mitä vaikutusta ei ole esitetty tai ehdotettu EP-patenttijulkaisussa 24 587.
Tutkitut kaavan I mukaiset yhdisteet 25 Suoritus- Koe- R3 R4 R5 Amiinisivuketjun esimerkki yhdiste_asema 1 A tC4 H9 H H 7 2 B " H Cl 7 3 C -C(CH3)2C2H5 H H 7 30 4 D tC4 H9 H Br 7 5 E " Cl H 7 6 F " H H 4 7 G " H F 7 8 H " H Cl 4 35 9 I "H CF3 7 7 80689 10 J " F H 7 11 K " Cl H 4 12 L " H CH3 7 13 M -CH=CH2 H H 7 5 CH3 EP-patenttijulkaisun 24587 mukainen yhdiste (Esimerkki 1) ch3
10 CH2-N-CH2-CH=CH-C=C-nBut = yhdiste X
Koemenetelmät 15 Ravintoalustat
Sabouraud Dextrose 2 % ravintoliuos, pH 6,5 (Merck) - kannat a, b, c, d ja mallasuuteravintoliuos, pH 4,8 (Merck) - kannat e, f, g.
Koemikro-organismit 20 a) Trichophyton mentagrophytes 158 b) Microsprorum canis 150 c) Aspergillus fumigatus 159 d) Sporotrichum schenckii 177 e) Candida albicans 9 25 f) Candida albicans 124 g) Candida prapsilosis 39
In vitro kokeet
Kokeiltujen yhdisteiden aktiivisuudet saatiin mää-30 rittämällä niiden pienin inhiboiva konsentraatio (MIC) käyttäen laimennussarjamenetelmää (Petranyi et ai.,
Science 224, 1239-1241). Kokeiltavan yhdisteet olivat veteen huonosti liukenevia, joten ne liuotettiin 5 % DMSO/-Sabouraud Dextrose 2 % ravintoliuokseen alkukonsentraatio-35 na 4 mg/ml, jota tehtiin laimennussarja. 0,1 ml vastaavaa 8 80689 laimennosta ja 0,1 ml sieniviljelmää lisättiin 1,8 ml:aan Sabouraudin Dextrose 2 % ravintoliuokseen tai mallasuute-ravintoliuokseen. Kaikissa koeputkissa lopullinen konsent-raatio oli 103 pesäkkeitä muodostavaa yksikköä (c.f.v.) 5 tai blastospooreja ml:ssa.
Konsentraatio
Kanta Konsentraatioalue a), b) 100-0,0008 pg/ml (17 laimennosta/kerroin 2) c), d) 200-0,02 pg/ml (13 laimennosta/kerroin 2) 10 e), f), g) 200-0,05 pg/ml (12 laimennosta/kerroin 2)
Inkubaatio Aika Lämpötila Kosteus (suhteellinen) a), b), d) 7 p 30°C 60 % c) 72 h 30°C 60 % 15 e), f), g) 48 h 30eC 60 %
Inkubaation jälkeen MIC määritellään pienimpänä ainemääränä, jota tarvitaan ravintoliuoksessa kasvun estämiseksi kokonaan (pg/ml).
20 MIC-arvon yläpuolella liuos on kirkas ja sen ala puolella samea. Tämä on silmin havaittavissa.
Taulukot 1 ja 2 osoittavat MIC-arvot yhdiste/kanta-yhdistelmille. Ylempi arvo on saatu kloridisuolan muodolla ja alempi vapaan emäksen muodolla. Yhdisteet ovat trans-25 isomeerimuodossaan.
Taulukot 3 ja 4 osoittavat MIC-arvot yhdiste/kanta-yhdistelmille. Yhdisteet ovat cis-isomeerimuodossaan ja vapaina emäksinä. Yhdisteitä G, J ja K ei eristetty cis-muodossaan eikä siis kokeiltu.
9 80689
O
tn m o o tn o o o tn o O cm r- o o co· oi oo i x . . · · r— · cg CM CM i— l— O O O O n r· O — ft Λ Λ m m o o co 2; 01 OI 00 I — O O *ί·
. . . · I oi OI · I
OOO CV» .— r— O
ro en o O VO co _1 1 o 10 11-- 'i tn <— *r
. . . I I · I · I
OOO O ·— m o to to to OO o cm min „ vo _ __
\/ o O OO CM · CM CO · CM CO
. . .. · cnj ·· cm tn o tn ·· o o o o to r— o o ·— cm tn cm O o ro o r— m tn tn tn o o r— o CM cm <-5 . 1 . 1 · 1 · 1 · 1 tn o O CO o to CM I to 1 tn tn tn to co to o ·— <— <— · tn co <— co tn 00 M · . . o O CM CM ·· ·· ·· o o o o tn tn —·— o co o >—o tn tn _ tn
O 1— · 00 CM
1 . 1 -i cm 1 · 1 tn o O o ·— o cm 1 in 1 vo 1 H co m O 0 0 tn ro co V O 10 'O 10 c-j — — r- S . · · I . ......
» OOO Q O ro ro O
________ -----——
►o CO S
o 1— D
g Lu O O co J'i OO
E-i .1 . 1 ·ι o *i Oi Oi 11
OOO O CM CM
---- £-i -1-d-
1— C— O
000 o o o g
U4 I. I r— I O ΙΟ I O «O
o ο Λ I— CM CM CM
______ λ \_λ._ ro ro
Or— o CM
ο o o o o ta- cm CO ^ oooo'vf^t- . .. .. ·· 0000 ··
OO o O o O O O CM CM CM (M O O
__^ N Λ A
ro lo ro vo _
OO OO VO VO
OO O O Lf> GO ^ CNJ O O O O ΙΛ ^ m «····· · · o o o o * *
OO o O O O O CNJ CNJ CNJ CNJ O
A ^_Λ A
LO
r— LO LO
o»— 00 vn ro νΛ CO 0000^*0 CNJ CNJ CO · ·· · · » * ·· · · · CNJ · · 00 o o o o o o o ro o o o LO LO vo < °° °° tSS 00
o O OO O O OO CM CM CM CM O
λ ^___ _£ _ s 7 en / tö •H / -p »/ 5 7 ^ ”0 ^ "αΓ o» 10 80689
Taulukko 3
ABC DEFHIL MX
5 a) 0.1 0.1 0.02 0.1 0.1 0.2 0.1 0.8 0.2 0.1 1.56 b) 0.1 0.05 0.1 0.2 0.2 0.4 0.4 0.8 0.2 0.4 6.25 c) 3.13 *100 *100 >100 >100 >100 >12.5 50 >100 >100 >100
Taulukko 4 10 d) 0.8 3.13 0.8 50 50 50 1.56 >100 3.13 3.13 >100 e) >200 >200 >200 >200 >200 >200 100 >200 50 >200 >100 f) >200 >200 >200 >200 >200 >200 200 >200 50 >200 >100 g) - >200 >200 >200 >200 - >12.5 6.25 1.26 25 15
Taulukot 1 ja 3 osoittavat tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden koko yhdisteryhmän olevan ylivoimainen tunnettuun yhdisteeseen verrattuna kolmella tavallisimmalla kannalla. Todettakoon, 20 että tämä ylivoimaisuus on tietyissä tapauksissa yli 40-kertainen.
Usean yhdiste/kanta-yhdistelmän taulukoista 1 ja 2 ilmenevä ylivoimaisuus vahvistuu tai jopa korostuu Candi-da-aktiivisuuden suhteen.
25 Taulukot osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdis teet A-M ovat yllättävästi paljon parempia kuin yhdiste X.
Trans-yhdisteiden ollessa yleensä tehokkaampia kuin cis-muodot, yhdisteiden A-M suhteellinen ylivoimaisuus yhdisteeseen X verrattuna on sama.
30 Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät läh töaineet voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: A) 7-bromimetyylibentso[b]tiofeeni
Seosta, jossa on 7 g metyylibentso[b]tiofeenia, 8,5 g N-bromisukkinimidiä ja spaatelin kärjeilinen α,α'- 35 atsoisobutyronitriiliä 50 ml:ssa hiilitetrakloridia, ref- 11 80689 luksoidaan 6 tuntia. Syntyvä seos jäähdytetään, suodatetaan ja väkevöidään haihduttamalla. Syntyvää epäpuhdasta otsikon mukaista yhdistettä voidaan käyttää suoraan seur-aavassa vaiheessa. Eristettynä yhdisteen sulamispiste on 5 57e (isopropanoli).
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa vastaavalla tavalla: 7-bromimetyyli-3-klooribentso[b]tiofeeni, sp. 75-79° (etanoli) 10 7-bromimetyyli-3-fluoribentso[b]tiofeeni, öljy joista jokaista voidaan käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa.
B) N-(7-bentso[b]tienyylimetyyli)metyyljämiini 7-bromimetyylibentso[b]tiofeeni liuotetaan dikloo-15 rimetaaniin, lisätään 40 ml:aan 33 % metyyliamiinin etano-liliuosta ja annetaan seisoa yön yli. Syntyvä seos väkevöidään, ja jäännös sekoitetaan dikloorimetaaniin ja uutetaan 2N HClrlla. Vesikerros tehdään voimakkaasti emäksiseksi NaOH:lla ja ravistetaan dikloorimetaanin kanssa. 20 Orgaaninen kerros kuivataan kaliumkarbonaatilla, väkevöidään haihduttamalla, ja jäännös tislataan alipaineessa, jolloin saadaan otsikon mukaista tuotetta öljynä. Kp. = 103°/l,3 mbar.
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa vastaavalla 25 tavalla: N-(3-kloori-7-bentso[b]tienyylimetyyli)metyyliamiini; kp. = 130-132°/1,3 Pa, hydrokloridin sp. = 250-255° N-(6,6-dimetyylihept-2-en-4-ynyyli)metyyliamiini ( Z, E-seos); silikageeliä adsorbenttina käyttäen suoritetun kro-30 matografisen puhdistuksen (eluenttina tolueeni-etyyliase-taatti-seos suhteessa 4:1) NMR-spektri: 5,3-6,3 (m, 2H); [3,4 (d, J=6Hz) + 3,16 (d, J=6Hz), 2H]; 2,38 (s, 3H); 1,46 (s, 1H); 1,21 (s, 9H) N-(3-bromi-7-bentso[b]tienyylimetyyli)metyyliamiini; 35 hydrokloridin sp. = 260-262°.
i2 80689 C) 3-bromi-7-metyylibentso[b]tiofeeni 25 g 7-metyylibentso[b]tiofeenia liuotetaan kloroformiin, ja liuokseen lisätään 27 g bromia huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen. Tunnin kuluttua seos kaadetaan 5 veteen, ja orgaaninen kerros erotetaan, pestään, kuivataan ja väkevöidään alipaineessa. Alipainetislauksella (92-98°/2,6 mbra) saadaan otsikon mukaista yhdistettä (epäpuhtautena noin 10 % 4-bromi-7-metyylibentso[b]tiofeenia) öljynä.
10 D) 2-kloori-7-metyylibentso[b]tiofeeni 2 g 7-metyylibentso[b]tiofeenia liuotetaan vedettömään eetteriin, ja lisätään pisaroittain -10°:ssa 8,4 ml butyylilitiumin 1,6M liuosta heksaanissa, ja syntyvää seosta sekoitetaan tunnin ajan 0 - -5°:ssa. Sen jälkeen 15 lisätään -30°:ssa 1 g kloorikaasua, ja jäähdytyshauteen poistamisen jälkeen lämmitetään seos huoneen lämpötilaan. Noin tunnin kuluttua seos pestään muutaman kerran vedellä, kuivataan ja väkevöidään pyöröhaihdutinta käyttäen. Syntyvän, otsikon mukaisen yhdisteen annetaan reagoida suo-20 raan edelleen.
NMR: 7,76 (dd, J=7,5 Hz ja 2 Hz, 1H); 7,46 (t, J=7,5 Hz, 1H); 7,26 (dd, J=7,5 Hz ja 2 Hz, 1H); 2,54 (s, 3H).
E) 2,3-dlkloori-7-metyylibentso[b]tiofeeni 25 20 g 7-metyylibentso[b]tiofeenia liuotetaan hiili- tetrakloridiin, ja liuos kyllästetään huoneen lämpötilassa kloorikaasulla. 2 tunnin kuluttua ylimääräinen kloori poistetaan, seos väkevöidään pyöröhaihduttimessa, ja jäännös sekoitetaan dikloorimetaaniin, pestään kyllästetyllä 30 NaHC03:n vesiliuoksella, kuivataan ja väkevöidään pyöröhaihdutinta käyttäen. Saadaan otsikon mukaista yhdistettä metanolista suoritetun kiteytyksen jälkeen värittöminä kiteinä. Sp. 48-50°.
35 i3 80689 F) 3-kloori-7-metyylibentso[b]tiofeeni 10 g 2,3-dikloori-7-metyylibentso[b]tiofeenia liuotetaan 200 ml:aan eetteriä, ja lisätään pisaroittain 0°:ssa 28,8 ml butyylilitiumin 1,6M liuosta heksaanissa.
5 Tunnin kuluttua seos kaadetaan laimeaan HCl:n vesiliuokseen, orgaaninen kerros erotetaan, pestään, kuivataan ja väkevöidään pyöröhaihduttimessa. Näin saadun, otsikon mukaisen raakatuotteen annetaan reagoida suoraan edelleen (kp. = 60-62°/0,13 Pa).
10 3-kloori-4-metyylibentso[b]tiofeeni voidaan valmis taa vastaavalla tavalla.
G) 3-fluori-7-metyylibentso[b]tiofeeni 50 ml butyylilitiumin 1,6M liuosta vedettömässä eetterissä lisätään pisaroittain -78°:ssa liuokseen, jossa 15 on 18,1 g 3-bromi-7-metyylibentso[b]tiofeenia vedettömässä eetterissä. 20 minuutin kuluttua syötetään suojakaasua käyttäen ja samalla sekoittaen 9 g perkloryylifluoridia, ja reaktiolämpötila pidetään tänä aikana alle -60°:n. Syntyvää seosta sekoitetaan -78e:ssa 30 minuuttia, ja sitten 20 annetaan seoksen hitaasti lämmetä 0°:een, seos sekoitetaan veteen, ja orgaaninen kerros erotetaan, pestään, kuivataan ja väkevöidään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan kromato-grafisesti käyttäen adsorbenttina silikageeliä (eluenttina heksaani), jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä 25 öljynä.
H) 7-metyyli-3-trifluorimetyylibentso[b]tiofeeni
Seosta, jossa on 2 g 3-bromi-7-metyylibentso[b]- tiofeenia, 4,8 g CF3COONa:a, 3 g Cul:a ja 20 ml 1-metyyli-pyrrolidonia, sekoitetaan kiivaasti ja kuumennetaan 30 160°:ssa. Lyhyen ajan kuluttua alkaa kehittyä kaasua. Se koittamista jatketaan tunnin ajan 160°:ssa ja lisäksi tunti 180°:ssa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadetaan veteen, uutetaan eetteri-heksaani-seoksella (1:1), ja orgaaninen kerros pestään, kuivataan ja väkevöidään alipai-35 neessa. Raakatuote puhdistetaan kromatografisesti käyttäen i4 80689 adsorbenttina silikageeliä (eluenttina n-heksaani), ja saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä.
I) 2-fluori-7-metyylibentso[b]tiofeeni
Liuokseen, jossa on 7 g 7-metyylibentso[b]tiofeenia 5 vedettömässä tetrahydrofuraanissa, lisätään pisaroittaan -78°:ssa 30 ml butyylilitiumin 1,6M liuosta heksaanissa. 20 minuutin kuluttua syötetään 5,5 g perkloryylifluoridia pitäen reaktiolämpötila samalla alle -60°:n. Kun seosta on pidetty 30 minuuttia -78e:ssa, lämpötila nostetaan hi-10 taasti Oe:een. Sen jälkeen seos sekoitetaan veteen, ja orgaaninen kerros pestään, kuivataan ja väkevöidään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti (eluenttina n-heksaani), jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
15 J) N-(3-metyyll-7-bentso [b] tienyylimetyyli )metyyli- amilni a) N-t-butoksikarbonyyli)-N-(3-syaani-7-bentso-[bjtienyylimetyyli)metyyliamiini
Seosta, jossa on N-(3-syaani-7-bentso[b]tienyyli-20 metyyli)metyyliamiinia ja 3,9 g di-t-butyylidikarbonaattia dikloorimetaanissa, sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuos väkevöidään alipaineessa, ja saadun, otsikon mukaisen yhdisteen annetaan reagoida suoraan edelleen. Rf = 0,9 (kloroformi-etanoliseoksessa, 95:5).
25 NMR: 8,15 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,2-7,7 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 2,8 (s, 3H); 1,5 (s, 9H).
b) N-t-butoksikarbonyyli-N-(3-formyyli-7-bentso-[b]tienyylimetyyli)metyyliamiini 1,44 g N-t-butoksikarbonyyli-N-(3-syaani-7-bentso-30 [b] tienyylimetyyli )-metyyliamiinia sekoitetaan vedettömään eetteriin, ja lisätään pisaroittain 0°:ssa 4 ml di-isobu-tyylialumiinihydridin 1,2M liuosta tolueenissa. Sekoitetaan vielä tunti huoneen lämpötilassa, ja seos kaadetaan sitten jäällä jäähdytettyyn 2N etikkahappoon, uutetaan 35 eetterillä, ja orgaaninen kerros pestään neutraaliksi, 15 80689 kuivataan ja väkevöidään alipaineessa. Otsikon mukaisen yhdisteen annetaan reagoida suoraan edelleen.
NMR: 10,1 (s, 1H, CHO); 8,6 (dd, 1H); 8,35 (S, 1H); 7,2-7,7 (m, 2H); 4,8 (s, 2H); 5 2,8 (s, 3H); 1,55 (s, 9H) c) N-( t-butokslkarbonyyli-N-(3-metyyli-7-bentso[b]-tienyylimetyyll)metyyljämiini
Seosta, jossa on 5,1 g N-(t-butoksikarbonyyli-N-(3-formyyli-7-bentso[b]tienyylimetyyli)metyyliamiinia ja 10 12 ml hydratsiinihydraattia (85 %) 40 ml:ssa dietyyligly- kolia, lämmitetään 10 minuuttia 160°:ssa, jäähdytetään, lisätään 3,17 g jauhettua kaliumhydroksidia, ja seosta kuumennetaan tunti 170°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan jään sekaan, uutetaan eetterillä, ja orgaaninen 15 kerros pestään, kuivataan ja väkevöidään alipaineessa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä, jonka annetaan reagoida suoraan edelleen.
NMR: 7,2-7,8 (m, 4H); 4,7 (s, 2H); 2,8 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 1,5 (s, 9H) 20 d) N-(3-metyyli-7-bentso[b]tienyylimetyyli)me- tyyliamiini 4 g N-t-butoksikarbonyyli-N-(3-metyyli-7-bentso-[b]tienyylimetyyli)metyyliamiinia 15 ml:ssa trikloorietik-kahappoa sekoitetaan 0°:ssa puoli tuntia. Sen jälkeen seos 25 kaadetaan jään sekaan, tehdään emäksiseksi NaOH:lla, uutetaan eetterillä, ja orgaaninen kerros pestään, kuivataan ja väkevöidään alipaineessa. Otsikon mukaisen yhdisteen annetaan reagoida suoraan edelleen. Rf = 0,15 (klorofor-mi-etanoli-seoksessa, 95:5).
30 K) 1-bromi-6-metyyli-2,6-heptadien-4-yyni a) 6-metyyll-l,6-heptadien-4-yn-3-oli 10 g isopropenyyliasetyleeniä sekoitetaan vedettömään tetrahydrofuraaniin, ja lisätään suojakaasua käyttäen pisaroittain -20°:ssa 94,5 ml n-butyylilitiumin 1,6M 35 liuosta heksaanissa. Sen jälkeen seos jäähdytetään ie 80689 -78°:een, ja lisätään pisaroittain 8,5 g akroleiinia. Reaktioseos lämmitetään huoneen lämpötilaan, kaadetaan kyllästettyyn NH4Cl:n vesiliuokseen ja uutetaan muutaman kerran eetterillä. Orgaaninen kerros pestään, kuivataan 5 ja väkevöidään alipaineessa. Saadaan öljy.
NMR: 6,02 (ddd, J=17 Hz, 10Hz ja 5,5 Hz, 1H); 5,0 (m, 1H); 5,2-5,55 (m, 2H); 1,9 (dd, J=l,4 Hz ja 1 Hz, 3H) b) l-bromi-6-metyyli-2,6-heptadien-4-yynl 10 6-metyyli-l,6-heptadien-4-yn-3-olin alkoholiliuos lisätään pisaroittain 40 ml:aan savuavaa HBr:a, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadetaan sitten jään sekaan, ja uutetaan heksaanilla. Orgaaninen kerros pestään muutamaan kertaan NaCl:n vesi-15 liuoksella, kuivataan ja väkevöidään pyöröhaihdutinta käyttäen. Öljymäinen reaktiotuote käsittää (NMR:n perusteella) (E)- ja (Z)-l-bromi-6-metyyli-2,6-heptadien-4-yy-nin seoksen suhteessa 3:1, ja se käytetään suoraan jatko-reaktioon.
20 NMR (puhdas E-isomeeri): 6,28 (dt, J=15,5 Hz ja 2x 7 Hz, 1H); 5,85 (d, J=15,5 Hz, 1H); 4,0 (dd, J=7
Hz ja 0,7 Hz, 2H); 5,2-5,4 (m, 2H); 1,90 (dd, J=1
Hz ja 1,4 Hz, 1H)
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä; niissä 25 lämpötilat annetaan celsiusasteina.
Esimerkki 1 N-( 7-bentsotb] tienyylimetyyli )-N-metyyli-6,6-dimet-yylihept-2-en-4-ynamiini (E)- ja (Z)-muodossa (yhdisteet la ja Ib, vastaavasti; menetelmä a)) 30 12 g l-bromi-6,6-dimetyylihept-2-en-4-yyniä lisä tään pisaroittain seokseen, jossa on 10,5 g N-(7-bentso-[b] tienyylimetyyli )-metyyliamiinia, 8,2 g kaliumkarbonaattia ja 100 ml dimetyyliformamidia, ja sekoitetaan yön yli. Reaktioseos suodatetaan, ja liuotin poistetaan. Suorite-35 taan erotus uuttamalla jäännöstä eetterillä ja kylläste- i7 80689 tyllä NaHC03:n vesiliuoksella, ja orgaaninen kerros kuivataan, väkevöidään pyöröhaihduttimessa ja puhdistetaan kro-matografisesti käyttäen adsorbenttina silikageeliä (eluenttina tolueeni-etyyliasetaatti-seos suhteessa 4:1).
5 Näin saadaan ensin (E)- ja sitten (Z)-isomeeri öljynä.
(E)-isomeerin hydrokloridin sp. = 148-158°.
Esimerkki 2 N-(3-kloori-7-bentso[b]tienyylimetyyli)-N-metyyli- 6,6-dimetyylihept-2-en-4-ynamiini (E)- ja (Z) muodossa 10 (yhdisteet 2a ja 2b, vastaavasti; menetelmä b)) 690 mg N-(6,6-dimetyylihept-2-en-4-ynyyli)metyy-liamiinia dimetyyliformamidiin liuotettuna lisätään pisaroittaan seokseen, jossa on 1,4 g 7-bromimetyyli-3-kloori-bentsofb]tiofeenia ja 480 mg NaC03 :a 40 mltssa dimetyyli-15 formamidia, ja sekoitetaan yön yli. Reaktioseos väkevöidään alipaineessa, ja jäännös sekoitetaan eetteri-vesi-seokseen. Orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä NaHC03:11a, kuivataan ja väkevöidään haihduttamalla. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 20 silikageeliä (eluenttina tolueeni-etyyliasetaatti-seos suhteessa 95:5), jolloin saadaan ensin (E)- ja sitten (Z)-isomeeri öljynä. (E)-isomeerin hydrokloridin sp. = 180-184°.
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan val-25 mistaa esimerkkien 1 ja 2 mukaisesti tai muulla, jäljempänä kuvatulla tavalla.
80689
Yhdiste R^ R^ R^:n sisältä- Konfigu- Fysikaaliset n:o vän sivuketjun raatio tiedot _sijainti_ 3 a) C2H5 H H 7 E öljy sp.1^ -C(CH3)2 128-131° b) Z öljy 4 a) -C(CH3)3 3-Br H 7 E sp. 51-57°: sp.1)=168-174° b) Z öljy 10 5 a) " 2-C1 H 7 E sp. 67-70° b) Z öljy 6 a)" H H 4 E öljy sp. ^ = 182-187° b) Z öljy 15 7 " 3-F H 7 E öljy sp.1^ 150-170° 8 a) " 3-C1 H 4 E öljy sp.1^ 181-183° b) Z Öljy 20 9 a) " 3-CF H 7 E öljy sp.1^ J 175-188° b) Z öljy 10 " 2-F H 7 E öljy sp.^ = 141-151° 25 11 " 2-C1 H 4 E öljy sp.1^ 195-206° 12 a) " 3-CH H 7 E öljy sp.1^ J 185-187° b) Z öljy 30 13 a) -C=CH H H 7 E öljy sp.1^ t„3 2 134-143° - b) Z öljy 14 a) -C(CH3)3 2-C1 3-Cl 7 E sp. 82° b) Z öljy ; 35 1) = hydrokloridin sulamispiste
II
19 80689 NMR-spektrit (6,CDC1,, TMS-standardl): 1 a) E 7,7 (dd,J=7 ja 2Hz, IH);7,2-7,5(m,4H);
6,16(dt,J=16 ja 2x6,5Hz, 1H);5,66(dt,J=16 5 ja 2x1Hz, IH); 3,74(s, 2H); 3,10 (dd, J
= 6,5 ja IHz, 2H); 2,2 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).
b) Z 7,7 (dd, J = 7 ja 2Hz, IH); 7,15-7,45 10 (m, 4H); 6,04 (dt, J = 11 ja 2x7Hz, IH); 5,6 (dt, J = 11 ja 2x1Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,34 (dd, J = 7 ja 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
15 2 a) E 7,78 (dd, J = 7 ja 2Hz, IH); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,16 (dt, J = 16 ja 2x6Hz, IH); 5,65 (dt, J =16 ja 2x1Hz, IH); 3,76 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 6 ja IHz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).
20 b) Z 7,78 (dd, J = 7 ja 2Hz, IH); 7,2-7,5 (m, 3H); 6,05 (dt, J = 11 ja 2x6,5Hz, IH); 5,63 (dt, J = 11 ja 2x1Hz, IH); 3,8 (s, 2H); 3,33 (dd, J = 6,5 ja 1Hz, IH); 25 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
3 c) E 7,78 (dd, J = 7 ja 2Hz, IH); 7,25-7,5 (m, 4H); 6,20 (dt, J = 16 ja 2x6,4Hz, IH); 5,70 (dt, J = 16 ja 2x1Hz, IH); 3,77 (s, 30 2H); 3,12 (dd, J = 6,4 ja IHz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,3-1,6 (m, 2H); 1,18 (s, 6H); 0,98 (ps.t, 3H).
d) Z 7,88 (dd, J = 6,5 ja 2,5Hz, IH); 7,2-7,5 35 (ra, 4H); 6,1 (dt, J = 11 ja 2x7Hz, IH); \ 20 8 0 6 8 9 5.65 (dt, J = 11 ja 2x1Hz, 1H); 3,8 (s, 2H); 3,35 (dd, J = 7 ja 1Hz, 1H); 2,26 (s, 3H); 1,3-1,7 (m, 2H); 1,2 (s, 6H); 1,0 (ps.t, 3H).
5 4 a) E 7,77 (dd, J = 7 ja 2Hz, IH); 7,2-7,55 (m, 3H); 6,18 (dt,J = 16 ja 2x6,5Hz, IH); 5.66 (dt, J = 16 ja 2x1Hz, IH); 3,8 (s, 2H); 3,1 (dd, J = 6,5 ja IHz, 2H); 2,22 10 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
b) Z 7,88 (dd, J = 7 ja 2Hz, 11H); 7,2-7,55 (m, 3H); 6,05 (dt, J = 11 ja 2x6Hz, IH); 5.64 (dt, J = 11 ja 2x1Hz, IH); 3,8 (s, 15 2H); 3,3 (dd, J = 6 ja 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
5 a) E 7,58 (dd, J = 7 ja 2Hz, IH); 7,1-7,4 (m, 3H); 6,20 (dt, J = 16 ja 2x7Hz, IH); 6,65 20 (dt, J = 16 ja 1Hz, IH); 3,68 (s, 2H); 3,08 (dd, J = 7 ja 1Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,22 (s,9H).
b) Z 7,58 (dd, J = 7 ja 2Hz, IH); 7,1-7,4 (m, 25 3H); 6,08 (dt, J =11 ja 2x7Hz, 11H); 5.64 (dt, J = 11 ja 2x1Hz, IH); 3,72 (s, 2H); 3,34 (dd, J = 7 ja 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
30 6 a) E 7,5-7,85 (m, 2H); 7,2-7,45 (m, 3H); 6,12 (dt, J = 16 ja 2x6,5Hz, IH); 5,64 (dt, J = 16 ja 2x1Hz, IH); 3,76 (s,2H); 3,10 (dd, J = 6,5 ja 1Hz, 2H); 2,18 (s, 3H); 1,2 (s, 9H).
35 2i 80689 b) Z 7,5-7,8 (m, 2H); 7,1-7,4 (m, 3H); 5,96 (dt, J = 11 ja 2x6,5Hz, 1H); 5,6 (d, J = 11Hz, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,30 (d, J = 6,5Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
5 7 a) E 7,70 (dd, J=7,5 ja 2,0 Hz, 1H); 7,38 (t, J=7,5 Hz, 1H); 7,28 (dd, J=7,5 ja 2,0 Hz, 1H); 6,84 (d, J=2,5 Hz, 1H); 6,19 (dt, J=16 ja 2x6,5 Hz, 11H); 5,68 (dt, J=16 10 ja 2x1,5 Hz, 1H); 3,76 (s, 2H); 3,10 (dd, J=6,5 ja 1,5 Hz, 2H); 2,21 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).
8a) E 7,73 (dd, J=7,5 ja 2,0 Hz, 1H); 7,42 15 (dd, J=7,5 ja 2,0 Hz, 1H); 7,32 (t, J=7,5 Hz, 1H); 7,31 (s, 1H); 6,12 (dt, J=16 ja 2x6,5 Hz, 1H); 5,65 (dt, J-16 ja 2x1,5 Hz,IH); 4,15 (s, 2H); 3,16 (dd, J=6,5 ja 1,5 Hz, 1H); 2,23 (s, 3H); 20 1,24 (s, 9H).
b) Z 7,73 (dd, J-7,5 ja 2,0 Hz, 1H); 7,42 (dd, J=7,5 ja 2,0 Hz, 1H); 7,32 (t, J= 7.5 Hz, 1H); 7,32 (s, IH); 6,0 (dt, J=ll 25 ja 2x7 Hz, 1H); 5,63 (dt, J=ll ja 2x1,2
Hzz, 1H); 4,19 (s, 2H); 3,42 (dd, J=6,5 ja 1,5 Hz, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,26 (s, 9H).
30 9 a) E 7,90 (s, 1H); 7,86 (1H); 7,42 (t, J=7,5
Hz, 1H); 7,25 (1H); 6,16 (dt, J=16 ja 2x6,5 Hz, 1H); 5,65 (d, J=16 ja 2x1,5 Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,10 (dd, J= 6,5 ja 1.5 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,24 (s, 9H). 35 22 80689 b) Z 7,89 (s, 1H); 7,86 (1H); 7,42 (t, 2x7,5
Hz, 1H); 7,30 (1H); 6,04 (dt, J=ll ja 2x7 Hz, 1H); 5,64 (dt, J=ll ja 2x1,2 Hz, 1H); 3.80 (s, 2H); 3,33 (dd, J=6,5 ja 1,5 Hz, 5 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
10 E 7,52 (dd, J=7,5 ja 2,0 Hz, 1H); 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H); 7,12 (dd, J= 7,5 ja 2,0 Hz, 1H); 6,69 (d, J=3,0 Hz, 1H); 6,18 10 (dt, J=16 ja 2x6,5 Hz, IH); 5,68 (dt, J=16 ja 1,5 Hz, 1H); 3,68 (s, 2H); 3,10 (dd, J=6,5 ja 1,5 Hz, 2H); 2,21 (s, 3H); 1,23 (s, 9H).
15 11 E 7,63 (m, 1H); 7,49 (d, J=lHz, 1H); 7,25 (m, 2H); 6,14 (dt, J=16 ja 2x6,5 Hz, IH); 5,66 (dt, J=16 ja 2x1,5 Hz, 1H); 3,68 (s, 2H); 3,08 (dd, J=6,5 ja 1,5 Hz, 2H); 2,20 (s,3H); 1,24 (s, 9H).
20 12 a) E 7,68 (dd, J=7,5 ja 2,0 Hz, 1H); 7,40 (t, J=7,5 Hz, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,10 (qua, J=1 Hz, IH); 6,20 (dt, J=16 ja 2x6,5 Hz, 25 IH); 5,70 (dt, J=16 ja 2x1,5 Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,12 (dd, J=6,5 ja 1,5 Hz, 2H); 2,46 (d, J=1 Hz, 3H); 2,24 (s, 3H); 1,25 (s, 9H).
30 b) 7,68 (dd, J=7,5 ja 2,0 Hz, IH); 7,40 (t, J=7,5 Hz, IH); 7,30 (m, IH); 7,10 (qua, J= 1 Hz, IH); 6,09 (dt, J=ll ja 2x7 Hz,IH); 5,66 (dt, J=ll ja 2x1,2 Hz, IH); 3.81 (s, 2H); 3,36 (dd, J=6,5 ja 1,5 Hz, 35 2H); 2,47 (d, J=1 Hz, 3H); 2,28 (s, 3H);
II
23 80689 1,27 (s, 9H).
13 a) E 7,75 (dd, J-7,5 ja 2,0 Hz, 1H); 7,2-7,5 (m, 4H); 6,30 (dt, J=16 ja 2x6,5 Hz, 1H); 5 5,81 (dt, J=16 ja 2x1,5 Hz, 1H); 5,2-5,4 (m, 2H); 3,77 (s, 2H); 3,14 (dd, J=6,5 ja 1,5 Hz, 2H); 2,23 (s, 3H); 1.90 (m, 3H).
10 b) Z 7,75 (m, 1H); 7,2-7,5 (m, 4H); 6,19 (dt, J=ll ja2x7 Hz, 1H); 5,75 (dt, J=ll ja 2x1,5 Hz, 1H); 5,2-5,4 (m, 2H); 3,81 (s, 2H); 3,37 (dd, J=6,5 ja 1,5 Hz, 2H); 2,28 (s, 3H); 1,93 (m, 3H).
15 14 a) E 7,68 (dd, J=7,5 ja 2 Hz, 1H); 7,4 (t, J=7,5 Hz, 1H); 7,15-7,35 (m, 1H); 6,20 (dt, J=16 ja 2x6,5 Hz, IH); 5,65 (dt, J=16 ja 2x1,5 Hz, 1H); 3,75 (s, 2H); 3,10 20 (dd, J 6,5 ja 1,5 Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).
b) Z 7,68 (dd, J=7,5 ja 2 Hz, 1H); 7,4 (t, J-7,5 Hz, 1H); 7,15-7,3 (m, 1H); 6,08 25 (dt, J=ll ja 2x6,5 Hz, 1H); 5,65 (dt, J=ll ja 2x1,5 Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,34 (dd, J=6,5 ja 1,5 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bent-sotienyylidialkyyliallyyliamiinijohdannaisten valmistami-5 seksi, joilla on kaava I CH3 I r,—>—i 1 4 ---H—CH- - N - CH0 - CH = CH - C Ξ C - R R -U—JJ 2 2 3 10 jossa R3 on tertiäärinen (C4.5 )-alkyyli- tai (C3 )-alkenyyliryh-mä, ja R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety tai 2- tai 3-15 asemassa oleva halogeeni, metyyli tai CF3 ja jossa R3:n sisältävä sivuketju on 4- tai 7-asemassa, vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana, tunnettu siitä, että a) kaavan II II
20 R __ ?h3 - NH mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan lii 25 A - CH2 - CH = CH - C ξ C - R3 III mukaisen yhdisteen kanssa, tai b) kaavan IV 30 IV -A -1 35 25 80689 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan V ch3 v - CH2 - CH = CH - C S c — R3 5 mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa II, III, IV ja V R3, R4 ja R5 ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä ja A on poistuva ryhmä, ja näin saatu yhdiste otetaan talteen vapaana emäksenä tai 10 happoadditiosuolana.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(3-kloori-7-bentso[b]tienyylimetyyli)-N-metyyli-6,6-dimetyylihept-2-en-4-ynamiinin (E)-isomeeri. 26 80689
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH656/82A CH653028A5 (de) | 1982-02-03 | 1982-02-03 | Benzthiophenallylamin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. |
| CH65682 | 1982-02-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830297A0 FI830297A0 (fi) | 1983-01-27 |
| FI830297L FI830297L (fi) | 1983-08-04 |
| FI80689B true FI80689B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80689C FI80689C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=4192086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830297A FI80689C (fi) | 1982-02-03 | 1983-01-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensotienyldialkylallylaminderivat. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4474141A (fi) |
| JP (1) | JPS58146580A (fi) |
| AT (1) | AT391865B (fi) |
| AU (1) | AU569838B2 (fi) |
| BE (1) | BE895751A (fi) |
| CA (1) | CA1193271A (fi) |
| CH (1) | CH653028A5 (fi) |
| CY (1) | CY1485A (fi) |
| DE (1) | DE3302814A1 (fi) |
| DK (1) | DK160043C (fi) |
| ES (1) | ES8403473A1 (fi) |
| FI (1) | FI80689C (fi) |
| FR (1) | FR2520741B1 (fi) |
| GB (1) | GB2116171B (fi) |
| HK (1) | HK47789A (fi) |
| HU (1) | HU190886B (fi) |
| IE (1) | IE55073B1 (fi) |
| IL (1) | IL67813A0 (fi) |
| IT (1) | IT1197565B (fi) |
| KE (1) | KE3877A (fi) |
| MY (1) | MY8700167A (fi) |
| NL (1) | NL8300350A (fi) |
| NZ (1) | NZ203144A (fi) |
| PH (1) | PH22625A (fi) |
| PT (1) | PT76175B (fi) |
| SE (1) | SE455095B (fi) |
| SG (1) | SG16289G (fi) |
| ZA (1) | ZA83733B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH672311A5 (fi) * | 1985-09-14 | 1989-11-15 | Sandoz Ag | |
| EP0404721A3 (de) * | 1989-06-20 | 1991-12-27 | Ciba-Geigy Ag | Mikrobizide Mittel |
| AU634871B2 (en) * | 1990-03-20 | 1993-03-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted amine derivatives having anti-hyperlipemia activity |
| FR2695930B1 (fr) * | 1992-09-22 | 1994-12-23 | Sanofi Elf | Dérivé du 2-éthyl benzo[b]thiophène, son procédé de préparation et son utilisation comme intermédiaire de synthèse. |
| JP4759500B2 (ja) * | 2001-02-22 | 2011-08-31 | 帝人株式会社 | ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法 |
| JP2007145827A (ja) * | 2005-10-27 | 2007-06-14 | Teijin Pharma Ltd | ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法 |
| CN102898314B (zh) * | 2012-11-13 | 2014-09-03 | 山东铂源药业有限公司 | 一种盐酸特比萘芬的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1250019B (fi) * | 1963-07-19 | |||
| CH442353A (de) * | 1964-04-16 | 1967-08-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzothiophen-Derivaten |
| US3930537A (en) * | 1974-05-06 | 1976-01-06 | The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration | Heat exchanger |
| EP0000896B1 (en) * | 1977-08-19 | 1982-10-13 | Sandoz Ag | Propenyl amines, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3069633D1 (en) * | 1979-08-22 | 1984-12-20 | Sandoz Ag | Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
-
1982
- 1982-02-03 CH CH656/82A patent/CH653028A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-01-25 US US06/460,782 patent/US4474141A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-01-27 FI FI830297A patent/FI80689C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-28 DE DE19833302814 patent/DE3302814A1/de active Granted
- 1983-01-28 PH PH28446A patent/PH22625A/en unknown
- 1983-01-31 GB GB08302573A patent/GB2116171B/en not_active Expired
- 1983-01-31 NL NL8300350A patent/NL8300350A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-01-31 FR FR8301586A patent/FR2520741B1/fr not_active Expired
- 1983-01-31 BE BE1/10709A patent/BE895751A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-02-01 IL IL67813A patent/IL67813A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-01 PT PT76175A patent/PT76175B/pt unknown
- 1983-02-01 DK DK040883A patent/DK160043C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-01 AU AU10897/83A patent/AU569838B2/en not_active Ceased
- 1983-02-01 CA CA000420692A patent/CA1193271A/en not_active Expired
- 1983-02-01 NZ NZ203144A patent/NZ203144A/en unknown
- 1983-02-01 SE SE8300535A patent/SE455095B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-02-02 ES ES519477A patent/ES8403473A1/es not_active Expired
- 1983-02-02 HU HU83357A patent/HU190886B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-02-02 IE IE202/83A patent/IE55073B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-02 AT AT0034983A patent/AT391865B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-02 JP JP58016866A patent/JPS58146580A/ja active Granted
- 1983-02-03 IT IT47666/83A patent/IT1197565B/it active
- 1983-02-03 ZA ZA83733A patent/ZA83733B/xx unknown
-
1986
- 1986-05-01 US US06/858,417 patent/US4737516A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-30 MY MY167/87A patent/MY8700167A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-27 SG SG162/89A patent/SG16289G/en unknown
- 1989-04-26 KE KE3877A patent/KE3877A/xx unknown
- 1989-06-15 HK HK477/89A patent/HK47789A/xx unknown
- 1989-12-08 CY CY1485A patent/CY1485A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65775C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara prpenylaminer | |
| Nussbaumer et al. | Synthesis and structure-activity relationships of benzo [b] thienylallylamine antimycotics | |
| US4983630A (en) | 2,2-difluorocyclopropylethane derivatives, processes for their preparation and their use as pesticides | |
| JPH04500215A (ja) | Ｎ―フェニルアルキル置換α―アミノカルボキシアミド誘導体およびその製造方法 | |
| GB2140416A (en) | Polycyclic aromatic compounds | |
| DK169404B1 (da) | Substitueret phenylamidforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf til brug som farmaceutisk middel og farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen | |
| FI80689B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensotienyldialkylallylaminderivat. | |
| CZ282400B6 (cs) | Benzpyranové sloučeniny, způsob jejich přípravy, způsob přípravy meziproduktů, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin | |
| NZ219069A (en) | Amine derivatives useful as a systemic antimycotic or an agrofungicide | |
| US5132459A (en) | Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals | |
| US6407096B1 (en) | Benzene fused heterocyclic derivatives having thromboxane A2 receptor antagonistic activity and prostaglandin I2 Agonistic activity and application thereof | |
| HU209890B (en) | Process for producing n-substituted 2-aminomethyl-2,3-dihydro-pyrano[2,3-b]pyridine derivatives | |
| GB2120663A (en) | Allylamine derivatives, processes for their preparation and their use | |
| US4910218A (en) | Phenanthro[2,3-6]thiophene derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| IE66161B1 (en) | New imidazole compounds process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4515946A (en) | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz-[b,e]oxepin derivatives | |
| KR19980702644A (ko) | 삼환식 헤테로 축합 환을 갖는 신규한 퀴누클리딘 유도체- | |
| FI98462C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,11-tetrahydrobentso[6,7]syklo-okta[1,2-b]tiofeeni-6,11-imiinien ja 6,11-dihydrobentso[6,7]syklo-okta[1,2-b]tiofeeni-6,11-imiinien valmistamiseksi ja siinä käyttökelpoinen välituoteyhdiste | |
| US4542022A (en) | Silyl-alkyn-en-ylamine derivatives | |
| US4999369A (en) | Tetracyclic heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| US4829090A (en) | Chrysene derivatives | |
| US4083997A (en) | 10-(2-Substituted-amino-ethyl)-10,11-dihydro-5-methylene-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes | |
| US4029665A (en) | 8-Aralkyl-1,4-ethano-5H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridines | |
| NO780100L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av (1,1-ditienyl-(3)-1-hydroksy-propyl-(3))-(1-fenyl-1-hydroksy-propyl-(2))-amin og (1. ,1-ditienyl-(3-propen-(1)-yl-(3))-(1-fenyl-propyl-(2))-amin | |
| JPH05194459A (ja) | 光学活性なレボブノロール合成中間体およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |