FI78904B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull nitroalifatisk foerening. - Google Patents

Description

1 78904

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta nitroalifaat-tista yhdistettä - Förfarande för framställning av farmakolo-giskt värdefull nitroalifatisk förening Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta nitroalifaattista yhdistettä/ jonka kaava on: r2 r3 r5 nor10 1 I I I H -j

Rl-C-C-C-C- r7 ! 'a U NO2 R4 R6 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, jossa kaavassa R1 on vety, alempi alkyyli tai alkoksi-fenyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli, R3 ja R5 ovat kumpikin vety tai ne muodostavat yhdessä sidoksen, jolla saadaan ryhmä, jonka kaava on: - C = C - jossa R^ ja R® tarkoittavat kumpikin samaa R4 R6 kuin jäljempänä R4 on alempi alkyyli, R6 on vety tai alempi alkyyli, R7 on vety, hydroksi-iminoalkyyli, syano, formyylipiperatsiini-karbonyyli, formyyli, alempi alkoksikarbonyyli, alempi alkyyli, jossa on hydroksi, tai alempi alkanoyylioksi, tai ryhmä, jonka kaava on /r8 CON jossa R® ja R® tarkoittavat kulloinkin

V

2 78904 vetyä/ alempaa alkyyliä/ jossa voi olla yksi tai useampi substituentti valittuna karboksista, alempi alkoksikarbonyy-lista, hydroksista ja fenyylistä, tai R8 ja R9 muodostavat yhdessä piperidiinirenkaan, ja R-*-8 on vety tai alempi alkyyli, jossa voi olla karboksi tai alempi alkoksikarbonyyli.

Seuraavassa on selvitetty tarkemmin edellä ja jäljempänä mainittuja eri määritelmiä ja annettu niistä suositeltuja esimerkkejä.

Nimitys "alempi" tarkoittaa ryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ellei muuta ole mainittu.

(1) Ryhmien R1, r2, r1 2, r6, r7, r7, r8, r9, r*8, r!0 ja in a a b R·1·0 : alempi alkyyli: c

Suositeltuja esimerkkejä alemmasta alkyylistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, isopropyyli, isobutyyli, tert-butyyli ja vastaavat.

(2) Ryhmän R^ alemman alkoksifenyylin alempi alkoksiosa:

Suositeltuja esimerkkejä alemmasta alkoksi voivat olla metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, tert-butoksi ja vastaavat, (3) Ryhmien R7, R7, R8, R9, R^8, R^-8 ja R^8 alempi alkoksi- a ab karbonyyli:

Suositeltuja esimerkkejä ovat metoksikarbonyyli, etoksikarbo-nyyli, propoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli, butoksi-karbonyyli, tert-butoksikarbonyyli.

Ryhmien R7 ja R7 alempi alkanoyylioksiosa: 2 a 3 78904

Suositeltuja esimerkkejä alemmasta alkanoyylioksista voivat olla asetoksi, propionyylioksi, butyryylioksi, tert-butyryyli-oksi ja vastaavat.

Yhdisteen (I) farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voi olla suola epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen kanssa, kuten alkalimetallisuola (esimerkiksi natriumsuola, kaliumsuola jne.), maa-alkalimetallisuola (esimerkiksi kalsiumsuola jne.), ammoniumsuola, orgaaniset amiinisuolat, kuten etanoliamiini-suola, trietyyliamiinisuola, disykloheksyyliamiinisuola ja vastaavat.

Tämän keksinnön mukainen yhdiste (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä, joita on seuraavassa selitetty: (I) Menetelmä 1: R2 R1 - C = C - CH = CH - R7 ! . a R4 (II)

R2 NOH

·, ! Il _ -> R1 - C - C = CH - C - R7 N02 R4 (Ia) 4 78904 (2) Menetelmä 2:

R2 R3 R5 NOH

1 I 1 I « 7

R1—c — c — e — G — R

* I 4 ^6

NO? R4 R

(Ib) R2 R3 R5 NOR*° 1 I I I » 7

-* R- — G — G—G —C—R

NO 2 R4 R6 dc) (3) Menetelmä 3: R2 R3 R5 NOR?;0 1 I 1 1 11 7 R1 — C — C —C — C--Rx no2 r4 r6 (Id) R2 R3 R5 NOR^° -► R1—C —C—C—C — R7 1 14 «6 NO2 R R° de) 5 78904 (4 ) Menetelmä 4: R2 NÖR10

1 f J

R c C*» CH-C--CHO' N02 i4 (If) R2 NOR10 I 1 1

--* R C- C=»CH C -CH=-NOH

I k N02 k (Ig) (5) Menetelmä 5: R2 NOR10

1 1 I

1 <4 no2. R4 (If) R2 NOR10

1 1 I

-► R1 c-C — CH -C-CH-jOH

no2 r4 (Ih) 6 78904 (6) Menetelmä 6: R2 R3 R5 O r1_C-C-C-C-R7 N02 R4 R6 (III) R2 R3 R5 NOH ,111« - -> R-L-C-C-C-C-R7 « I, « , no2 r4 r6 (li)

Edellisissä kaavoissa R^ on syano, formyyli-piperatsiini-karbonyyli, formyyli, alempi alkoksikarbonyyli, alempi alkyyli, jossa on hydroksi, tai alempi alkanoyylioksi, tai ryhmä, jonka kaava on: t>8 CON jossa R8 ja R9 tarkoittavat kukin X R9 vetyä, alempaa alkyyliä, jossa voi olla yksi tai useampi subs- tituentti valittuna karboksista, alempi alkoksikarbonyylista, hydroksista ja fenyylistä, tai R8 ja R9 muodostavat yhdessä piperidiinirenkaan, R^8 on alempi alkyyli, jossa voi olla karboksi tai alempi alkoksikarbonyyli, R*8 on alempi alkyyli, jossa on alempi alkoksikarbonyyli, RIO on alempi alkyyli, jossa c 7 78904 on karboksi ja r\ R^, R^, R4, R^, R^ ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä.

(1) Menetelmä 1: Yhdiste (II) -»Yhdiste (Ia) 0

Yhdiste (I ) ja sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan dityppitrioksidi n kanssa .

Suositellut esimerkit yhdisteiden (II) ja (Ia) suoloista voivat olla samoja kuin mitä on annettu yhdisteiden (I) yhteydessä.

Tämä reaktio suoritetaan saattamalla yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan suoraan dityppitrioksidin kanssa. Dityppitri-oksidi valmistetaan tavallisesti typpihapokkeen tai sen suolan ja hapon avulla ja siten tämä reaktio suoritetaan tavallisesti saattamalla yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan typpihapokkeen tai sen suolan kanssa hapon läsnäollessa eikä tätä trityppitrioksidia käytetä suoraan.

Suositeltuja esimerkkejä typpihapokkeen suoloista voivat olla alkalimetallisuola , kuten natriumsuola, kaliumsuola ja vastaavat, maa-alka1imeta 11 isuoi a, kuten kalsiumsuola ja vastaavat.

Suositeltuja esimerkkejä hapoista voivat olla epäorgaaninen tai orgaaninen happo, kuten suolahappo, rikkihappo, muurahaishappo, etikkahappo ja vastaavat.

Tämä reaktio suoritetaan parhaiten liuottimessa, kuten vedessä, alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli jne.), tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa , dikloorimetaanissa tai niiden seoksessa.

Tämä reaktio suoritetaan parhaiten jonkin verran lievemmissä olosuhteissa, kuten jäähdyttäen, huoneen lämpötilasa tai 8 78904 lämm it t äen .

(2) Menetelmä 2; Yhdiste (1^) -^Yhdiste (IC)

Yhdiste (I ) ja sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (I ) tai sen suola reagoimaan alkylointi aineen kanssa.

Suositeltuja esimerkkejä näiden yhdisteiden (Ic) ja (I*3) suoloista voivat olla yhdisteen (I) yhteydessä mainitut suolat.

Suositeltuja esimerkkejä alkylointi aineista voivat olla diat so(alempi)alkaani (esimerkiksi diatsometaani, diatsoetaani jne.), alkoksikarbonyyli-alkyylihalogenidi (esimerkiksi tert-butoksikarbonyylimetyylibromidi, metoksikarbonyylimetyyli-kloridi jne.), karboksi-alkyyli halogenidi (esimerkiksi kar-boksimetyy1 ibromidi, karboksi - metyy1ikloridi jne.) ja vastaavat.

Tämä reaktio suoritetaan parhaiten liuottimessa, kuten alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli jne.), N,N-dimetyyli-formamidissa, vedessä tai niiden seoksessa.

Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen tai huoneen lämpötilassa.

(3) Menetelmä 3: Yhdiste (1^) Yhdiste (Ie)

Yhdiste (I ) ja sen suola voidaan valmistaa poistamalla esteriryhmä yhdisteestä (1°) tai sen suolasta.

0 d

Suositeltuja esimerkkejä yhdisteiden (I ) ja (I ) suoloista voivat olla yhdisteen (I) yhteydessä annetut suolat.

De-esteröintireaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä, kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä tai vastaavasti. Näiden yksityiskohdat on selitetty seuraajassa: 9 78904 1) Hydrolyysi:

Hydrolyysi suoritetaan parhaiten hapon tai emäksen läsnäollessa.

Sopiva happo voi olla epäorgaaninen happo (esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo jne.), orgaaninen happo (esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, trifluorietikkahappo, propionihappo, bentseenis ui fonihappo, p-1oiueenis ui fonihappo jne.) ja vastaavat.

Sopiva emäs voi olla epäorgaaninen emäs, kuten alkali- tai maa-alkalimeta11ihydroksidi tai vastaava karbonaatti tai bikarbonaatti (esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, ka Isiumhydroksidi jne.), ammoniumhydroksidi tai vastaava; orgaaninen emäs, kuten edellä mainitun metallin alkoksidi tai fenoksidi (esimerkiksi natriumetoksidi, natriummet oksidi jne.), amiini, kuten mono-, di- tai tri-alkyyliamiini (esimerkiksi metyyliamiini, etyyliamiini, N,N-dimetyyli-1,3-pro-paanidiamiini, trimetyy1iamiini, trietyyliamiini jne.) tai va s t aa va .

Hydrolyysi suoritetaan parhaiten jonkin verran lievemmissä olosuhteissa, kuten jäähdyttämällä tai lämmittäen liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, esimerkiksi vedessä, hydro fii1isessä liuottimessa, kuten alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli jne.), asetonissa, N,N-dimetyyli-formamidissa jne. Edellä mainittua nestemäistä happoa tai emästä voidaan käyttää myös liuottimena.

2) Pelkistäminen:

Pelkistäminen, mukaanlukien kemiallinen pelkistäminen ja katalyyttinen pelkistäminen, suoritetaan tavanomaiseen tapaan.

Pelkistimiä, joita voidaan käyttää kemiallisessa pelkistämisessä, ovat metalli (esimerkiksi tina, sinkki, rauta jne.), 10 78904 tai tällaisten metallin ja/tai met a 11iyhdis teen (esimerkiksi kromiklori di, kromiasetaatti jne.) ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon (esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propioni-happo, tri fluorietikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, suolahappo jne. ) yhdistelmä.

Katalyyttejä, joita voidaan käyttää katalyyttisessä pelkistämisessä, ovat tavanomaiset katalyytit, kuten platinakata lyytit (esimerkiksi platinalevy, sienimäinen platina, platinamusta, kolloidaalinen platina, platinaoksidi jne.), palladiumkatalyytit (esimerkiksi sienimäinen palladium, paliadiummusta, palladium-oksidi, pa11 adium/hii1i, kolloidaalinen palladium jne) tai va s t a a va .

Pelkistäminen suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten vedessä, alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli jne.) tai vastaavassa.

Pelkistäminen suoritetaan parhaiten jonkin verran lievemmissä olosuhteissa, kuten jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai lämmittäen.

(4) Menetelmä A: Yhdiste (1^) -»Yhdiste (1^)

Yhdiste (1^) ja sen suola voidaan valmistaa saattamalla f yhdiste (I ) tai sen suola reagoimaan hydroksyyliamiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa.

Suositellut esimerkit yhdisteiden (1^) ja (1^) suoloista ovat samat kuin mitä on annettu yhdisteen (I) yhteydessä.

Suositeltuja esimerkkejä hydroksyyliamiinin happoadditio-suoloista voivat olla suolat orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, kuten met aanisui fonaa11i, p-1oiueenis ui fonaatti, hydrokloridi, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti ja vastaava.

Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten alkoholisa 11 78904 (esimerkiksi metanolissa, etanolissa jne.), kloroformissa, tetrahydro fura anissa, dikloorimetaanissa tai niiden seoksessa.

Tämä reaktio suoritetaan parhaiten jonkin verran lievemmissä olosuhteissa, kuten jäähdyttäen tai huoneen lämpötilassa.

(5) Menetelmä: Yhdiste (1^) -> Yhdiste (I*1)

Yhdiste (Ih) ja sen suola voidaan valmistaa pelkistämällä f yhdiste (I ) tai sen suola.

Suositellut esimerkit yhdisteen (Ih) suoloista voivat olla samoja kuin mitä on annettu yhdisteen (I) yhteydessä.

Pelkistäminen suoritetaan tavanomaisella menetelmällä, kuten pelkistämällä katalyyttisesti ja pelkistämällä kemiallisesti.

Suositellut esimerkit katalyyteistä, joita voidaan käyttää katalyyttisessä pelkistämisessä, voivat olla samoja, kuin mitä on annettu edellä mainitun menetelmän 3 katalyytin yhteydessä.

Suositeltuja esimerkkejä pelkistimestä, jota voidaan käyttää kemiallisessa pelkistämisessä, voivat olla alkaliboorihydridi, kuten natriumboorihydridi, ka 1iumboorihydridi ja vastaavat sekä katalyytit, jotka on annettu esimerkkeinä edellä mainitun menetelmän 3 kemiallisen pelkistämisen yhteydessä.

Pelkistämisen reaktio-olosuhteet (so. reaktioiiuotin, reaktio-lämpötila jne.) voidaan valita käytetyn pelkistysmenetelmän mukaisesti. Yleensä on suositeltavaa käyttää liuotinta, kuten vettä, alkoholia (esimerkiksi metanoli, etanoli jne.) tai niiden seosta.

Reaktio suoritetaan parhaiten jonkin verran lievemmissä olosuhteissa, kuten jäähdyttäen tai huoneen lämpötilassa.

12 78904 (6) Menetelmä 6: Yhdiste (III) -^Yhdiste (li)

Yhdiste (li) ja sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (III) tai sen suola reagoimaan hydro skyyli a miinin tai sen suolan kanssa.

Suositeltuja esimerkkejä yhdisteen (li) suoloista voivat olla samat suolat kuin mitä on annettu yhdisteen (I) yhteydessä.

Tämä reaktio suoritetaan oleellisesti samalla tavoin kuin edellä mainittu menetelmä 4.

Tässä keksinnössä käytetyt lähtöyhdisteet (II) ja (III) ovat uusia. Eräät niistä voidaan valmistaa jäljempänä esitetyllä menetelmällä ja jäljempänä kuvattujen vaImi stusesimerkkien mukaisesti. Muut yhdisteet voidaan valmistaa oleellisesti näiden menetelmien mukaisesti.

R2

! I

Ra — G * C - CH — CH—COOH

t4 (IV) R2 | -+ R1— C - C — CH = CH — CON^d9

I K

R4 (na) 2 4 0 o Näissä kaavoissa R , R , R , R ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä.

g

Yhdiste (II ) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla 78904 yhdiste (IV) tai sen suola reagoimaan amiinin kanssa, jonka Θ 8 9 kaava on: (jossa R° ja R tarkoittavat samaa kuin N R9 edellä) tai sen suolan kanssa.

Suositellut esimerkit yhdisteen (IIa) suolasta voivat olla samoja kuin mitä on annettu yhdisteen (I) yhteydessä.

Suositellut esimerkit amiiniyhdisteen suoloista voivat olla samoja kuin mitä on annettu edellä mainitun menetelmän k hydroksyyliamiinin happoadditiosuola n yhteydessä.

Reaktio suoritetan parhaiten siten, että ensimmäisessä vaiheessa aktivoidaan tavalliseen tapaan yhdisteen (IV) karboksiryhmä, esimerkiksi aktivoituna esterinä, happohalo-genidina, happoanhydridinä, seka-anhydridinä jne., ja sen jälkeen saattamalla saatu yhdiste reagoimaan amiiniyh- g disteen (HNv^g ) tai sen suolan kanssa.

R

Siinä tapauksessa, että amiiniyhdiste käytetään suolana, tämä reaktio suoritetaan parhaiten emäksen läsnäollessa. Suositellut esimerkit tällaisesta emäksestä voivat olla samoja kuin mitä on annettu edellä mainitun menetelmän 3 emäksen yhteydessä.

Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dikloorimetaanissa, dioksaanissa, vedessä tai niiden seoksessa.

Reaktio suoritetaan parhaiten jonkin verran lievemmissä olosuhteissa, kuten jäähdyttäen tai huoneen lämpötilassa.

Nitroalifaattisista yhdisteistä (I) ja lähtoyhdisteistä (II) ja (III) on huomattava, että kukin tällainen yhdiste käsittää yhden tai useamman stereoisomeerin, ja että kaikki tällaiset isomeerit sisältyvät tämän keksinnön piiriin.

1« 78904 Tämän keksinnön mukaisilla uusilla nitroalifaattisilla yhdisteillä (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on havaittu olevan sileitä lihaksia relaksoiva vaikutus (esimerkiksi kardiovaskulaarinen dilatoiva vaikutus jne.) ja hypotensiivinen vaikutus. Lisäksi ne pystyvät inhiboimaan verihiutaleiden aggregoitumista.

Uudet nitroa1ifa attiset yhdisteet (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat siten hyödyllisiä vasodi-laattorina, jota käytetään sydämen toi mintavajavuuden, angina pectoriksen ja sydänlihaksen infarktin hoidossa.

Lisäksi ne ovat hyödyllisiä antihypertensiivisenä aineena, jota käytetään hypertension hoidossa. Lisäksi niitä käytetään antitromboottisena aineena aivojen apopleksian, trombosin ja keuhkoembolian hoidossa.

Uusien nitroa1 ifaattisten yhdisteiden (I) tällaisten farmaseuttisten aktiivisuuksien osoittamiseksi seuraavassa on esitetty farmakologisten kokeiden tulokset.

i) Verihiutaleiden aggregoitumista estävä aktiivisuus: Tämän keksinnön mukaisten nitroalifaattisten yhdisteiden kaniinin verihiutaleiden aggregoitumista inhiboiva aktiivisuus mitattiin seuraavalla menetelmällä.

Verihiutaleiden aggregotuminen:

Japanilaisen Whit e - uroskan ii ni n (paino 2,5 - 3,0 kg) korvan keskivaltimoista otettiin verta. Veren koaguloituminen estettiin lisäämällä 9 ti lavuusosaan verta 1 tilavuusosa 3,8-prosentti s ta natriurns itraattia. Runsashiutaleinen plasma (PRP) valmistettiin sentrifugoimaila verta 10°C:ssa 10 minuuttia nopeudella 1300 kierr./min. PRP laimennettiin vähän verihiutaleita sisältävällä plasmalla, joka oli saatu sentrifugoimalla verta edelleen 10 minuuttia nopeudella 3000 kierr./min. Aggregointitutkimuksissa käytetyn PRP:n i5 78904 verihiutaleiden määrät olivat 4,0 x 10^ verihiutaletta/mm^. Aggregaatio suoritettiin verihiutaleita aggregoivilla aineilla kahden näytteen SIENCO aggregaatiomittari11a (DP-247 E) 37°C:ssa, kun PRP:n ja reagenssien kokonaistilavuus oli 0,3 mm sy1interimäisessä lasipipetissä ja kun koko ajan sekoitettiin magneettisauva 11a. Verihiutaleiden aggregoi-tuminen mitattiin turbidometrisesti mittaamalla aggregoitu-misen aikana PRP:n valon läpäisykyky. Inhibiittoreiden aktiivisuudet ilmoitettiin IC ,-g-a rv oi na , so. konsentraatioina, jotka tarvitaan inhiboimaan verihiutaleiden aggregaatioreak-tiot 50 ?i:lla. Kollageenia käytettiin niin paljon (2 -20 pg/ml PRP), että indusoitunut reaktio oli 80 - 90 % maksimaalisesta reaktiosta. Käytetyn arakidonihapon loppu-konsentraati o oli 5 um. Samoin valittiin adenosiini-di-fosfaatin (ADP) loppukonsent raatioksi 1-5 |jm (tavallisesti), mikä indusoi noin 75 % maksimaalisesta aggregaatiosta. Trombiinin käytetty loppukonsentraati o oli 0,3 U/ml.

Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa 1 ja 2.

Taulukko 1

Induserit IC^g-arvo (/jg/ml )

Tutkittava yhdiste (esimerkki 1)

Kollageeni Q Q7 T rombi ini U | 1 / ADP „ 0,15

Arakidonihappo ^ 16 78904

Taulukko 2

Tutkittava aine IC5Q (^jg/ml ) (Esimerkin numero) (Induseri : trombiini)

Esime rkki 2 0,15

Es ime rkki 3 g ^ 3

Esimerkkiä g ^ 3

Esimerkki 6 0,15

Esime rkki 7 0,75

Esimerkki 10 0,3

Esimerkki 11 0,15

Es ime rkk i i.14 0,30

Esimerkki 15 0,75

Esimerkki 17 2^5

Esimerkki 18 3fg

Esimerkki 19 0,07

Esimerkki 20 0,15

Esimerkki 21 0,15

Esimerkki 22 0,75

Esimerkki 23 0,15

Esimerkki 24 j_ 5

Esimerkki25 5 j g

Esimerkki 28 5^g 1 ) Vasodil at oiva aktiivisuus in vitro:

Nitro - a 1ifa at ti sen yhdisteen (I) vasodilatoiva aktiivisuus mitattiin superfuusiotekniikä 11 a. Menetelmä on seuraavanlainen:

Sprague-Dauly urosrotat, jotka olivat 8-10 viikon ikäisiä, tapettiin iskemällä päähän ja rinta-aorta poistettiin nopeasti. Rasvakerrosten poistamisen jälkeen aortasta tehtiin spiraalimaisia nauhoja (leveys 2 mm ja pituus 50 mm) ja nämä ripustettiin 1 g 1epojännitteen alaisena 30 ml eiinhauteisiin, jotka sisälsivät lämmintä (37°C) hapetettua (95 % 0^:5 % CO^) Tyrodi-1iuosta, jolla oli 17 78904 seuraava koostumus: NaCl 137 mM (Θ g/litra), KC1 2,7 mM (0,2 g/litra'), CaCl22H20 1,8 mM ( 0,264 g/litra), MgCl26H20 1,02 mM (0,208 g/litra), NaHC03 11,9 mM (1 g/litra), NaH2P0^2H20 0,42 mM (0,066 g/litra) ja glukoosi 5,35 mM (1 g/litra).

Kudoksia tasapainoitettiin lähes 90 minuuttia ja sen jälkeen ne superfuusioitiin tyrodi-1iuoksella (10 ml/min.) ja noradrenaliini-suolaliuoksella (0,6 ^jg/ml ) (0,5 ml/min.), mikä lisää kudosten jännitystä noin 500 mg. Kudosten jännityksen muutokset mitattiin isometrise sti polygraafiin kytkettyjen voimansiirtomuuntimien avulla.

Vaso di latoiva aktiivisuus ilmoitetaan kunkin yhdisteen sinä annoksena, joka pienentää 50 % kudosten jännitystä <εο50).

Tulokset on esitetty seuraajassa taulukossa 3.

18 78904

Taulukko 3

Tutkittava yhdiste Aortan relaksaatio (Esimerkin numero) ED^g

Esimerkki 1 0,05

Esimerkki 2 0,20

Esimerkki 3 0,10 E sime rkki 4 0,10

Esimerkki 6 2,0

Esimerkki 7 0,5

Esimerkki 10 5

Esimerkkill 0,1

Esimelrkki 12 0,05

Esimerkkil3 0,25

Esimerkki 14 0,05

Esime rkki 15 2,5

Esimerkki 17 0,25 E sime rkki 18 0,025

Esimesrkki 19 0,01

Esimerkki 20 0,1

Esimerkki 21 0,05

Esimerkki 22 0,25

Esimerkki 23 0,025

Esimerkki 25 5

Esimerkki 26 5

Esimerkki 27 0,25

Esime rkki 2 8 0,5 iii) Hypotensiivinen aktiivisuus koe-eläimessä: 8 viikon vanha Sprague-Dow ley-rotta aneste ti s oitiin uretaanilla (0,7 g/kg, i.p.). Verenpaine mitattiin reis ivaltimosta käyttämällä Biophysiograph 180 systeemiin (valmistaja Sariei Sokuki Co., Ltd.) kytkettyä muunninta. Te s ti yhd is teen intravenöösiä injisointia varten kanyloitiin reisisuoni.

I? 78904

Testiyhdiste liuotettiin suolaliuokseen ja sitä injisoitiin 0,2 ml. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 4.

Taulukko 4

Tutkittava yhdiste Hypotensiivinen vaikutus (Esimerkin numero) ...... .

Suurin lasku Kestoaika (mm Hg) (min.)

Esimerkki 100 pg/kg 40 4 1 10 pg/kg 10 1,5 Tämän keksinnön mukaista farmaseuttista seosta voidaan käyttää farmaseuttisena valmisteena, esimerkiksi kiinteässä, puolikiinteässä tai nestemäisessä muodossa, joka sisältää tämän keksinnön mukaista aktiivista ainetta ulkoiseen, enteraaliseen tai pa renteraali seen app1ikointiin sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen kantajan tai apuaineen kanssa. Aktiivinen ainesosa voidaan työstää esimerkiksi tavanomaisten toksittornien, farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa tableteiksi, pelleteiksi, kapseleiksi, lääkepuikoiksi, liuoksiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja mihin tahansa muuhun käyttöön sopivaksi muodoksi. Käyttökelpoisia kantajia ovat vesi, glukoosi, laktoosi, agasiakumi, gelatiini, manni-toli, tärkkelystahna, magnesiumtrisilikaatti, talkki, maissitärk-kelys, gelatiini, kolloidaalinen silika, perunatärkkelys, urea ja muut valmisteiden valmistamiseen sopivat kantajat kiinteässä, puolikiinteässä tai nestemäisessä muodossa.

Lisäksi voidaan käyttää apuaineita, stabilointiaineita, sakeutusaineita ja väriaineita ja parfyymejä.

Farmaseuttiset seokset voivat sisältää myös säilytysaineita tai bakteriostaa11is ia aineita, jotka säilyttävät aktiivisen ainesosan aktiivisuuden halutuissa valmisteissa. Aktiivista kohdeyhdistettä laitetaan farmaseuttiseen seokseen niin paljon, että se aiheuttaa halutun terapeuttisen vaikutuksen 20 7 8 9 0 4 taudin kulkuun tai tilaan.

Tämän seoksen ihmisille antamista varten on suositeltavaa käyttää intravenöösiä, intramuskulaarista tai oraalista antamistapaa. Vaikkakin tämän keksinnön mukaisen yhdisteen annostus tai terapeuttisesti tehokas määrä vaihtelee riippuen kunkin yksittäisen hoidettavan potilaan iästä ja tilasta, tautien hoidossa käytetty päivittäinen annos on yleensä noin 0,1 - 100 mg aktiivista ainesosaa/ihmisen tai eläimen painokilo. Keskimääräinen yksittäinen annettu annos on yleensä noin 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg ja 500 mg.

Seuraavat esimerkit on annettu tämän keksinnön havainnol-li stamiseksi.

Valmistusesimerkki 1

Trietyyli fos fonoasetaattia (448 g) lisättiin tipottain natriumhydridiin (88 g, 60 K) vedettömässä bentseenissä (2 1) 0°C:ssa samalla sekoittaen kuivan typpikaasukehän alla. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin hitaasti 0°C:ssa (E )-2-etyyli-2-butenaalia (196 g). Saadun seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, laimennettiin vedellä (2 1) ja uutettiin sen jälkeen kahdella erällä etyyliasetaattia (1 1 x 2). Yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin öljyä, joka puhdistettiin tislaamalla alipaineessa. Näin saatiin etyyli (E,E)- 4-etyyli-2,4-heksadienoaattia (290 g).

NMR: δ (CDClj) 7,2 (1H, d, J=16Hz), 6,07-5,67 (2H, m), 4,2 (2H, q, J=7Hz), 2,26 (2H, q, J=7Hz), 1,78 (3H, d, J=7Hz), 1,27 (3H, t, J= 7Hz ), 0,97 (3H, t, J = 7Hz) 21 78904 C H C 1 IR: v 3 2960, 2930, 2Θ70, 1690, 1620, 1470, ma x 1450, 1390, 1370, 1310, 1275, 1265, 1250, 1180, 1100, 1080, 1060, 1040, 980, 940, 870, 820 cm-1

Valmistusesimerkki 2

Etyyli (E,E)-4-etyyli-2,4-heksadienoaattia (134 g) liuotettiin metanoliin (200 ml) ja liuokseen lisättiin IN vesipitoista natriumhydroksidia (880 ml). Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia typpikaasun alla. Metanolin poistamisen jälkeen jäljelle jäänyt vesiliuos pestiin eetterillä. Vesikerros tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin sen jälkeen kolme kertaa etyyliasetaatilla (500 ml x 3). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin valkoista jauhetta.

Tämä kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin (E,E)-4-etyyli- 2,4-heksadienihappoa (108 g).

Sp.: 79-81°C

NMR : δ (CDC13) 11,2 (1H, leveä s), 7,33 (1H, d, J=16Hz), 6,00 (1H, q, J=7Hz), 5,80 (1H, d, J=16Hz), 2,29 (2H, q, J=7Hz), 1,83 (3H, d, J-7 H z), 1,0 (3H, t, J = 7Hz) IR vHCH^13 2970 2930, 2880, 2700, 2600, 1680, 1620, 1470, 1460, 1420, 1380, 1310, 1290, 1270, 1200, 1130, 1080, 1060, 990, 960, 940, 870, 820 cm-1

Valmistusesimerkki 3 (E,E)-4-etyyli-2,4-heksadieenihappoa (108 g) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (2 1) ja liuokseen lisättiin trietyyli-amiinia (108 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen tähän lisättiin tipottain ja sekoittaen -20°C:ssa etyyliklooriformaattia (74 ml).

Saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 60 minuuttia 22 7 8 9 0 4 ja sen jälkeen reaktioseokseen kuplitettiin -20°C:ssa kuivaa ammoniakkikaasua, kunnes seos oli kyllästetty ammoniakilla. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 60 minuuttia ja sen jälkeen väkevöitiin. Saatu konsentraatti laimennettiin vedellä ja sen jälkeen uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla (500 ml x 2). Yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin vesipitoisella natriumkarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä (79 g). Öljy kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin (E,E)-4-etyyli-2,4-heksadieniamidia (34 g) värittöminä kiteinä.

Sp . : 57-58°C

NMR: v (CDClj) 7,13 (1H, d, J=16Hz), 6,2-5,7 (4H, m), 2,27 (2H, q, J=7Hz), 1,78 (3H, d, J = 7Hz ), 1,0 (3H, t, J = 7Hz) IR: δ ChlC13 3550, 3500, 3430, 3350, 3200, 3020, 3000, 2950, 2900, 1670, 1620, 1590, 1460, 1400, 1380, 1310, 1280, 1240-1220, 1100, 1080, 1060, 990, 970, 860, 820 cm"1 \la lmistuses imerkki 4 (E,E)-4-etyyli-2,4-heksadieenihappoa (5 g) liuotettiin tetrahydro furaaniin (300 ml) ja liuokseen lisättiin trietyyli-amiinia (5 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen siihen lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen -20°C:ssa etyyli klooriformaatti a (3,4 ml). Saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 60 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin -20°C:ssa n-butyyli-amiinia (3,6 ml). Saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin ja konsentraatti laimennettiin vedellä ja sen jälkeen uutettiin kahdella erällä etyyliasetaattia (100 ml x 2). Yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin vesipitoisella natriumkarbonaatti liuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy (6,5 g) 23 78904 pylväskromatografoitiin silikageelillä eluoimalla 2 % meta.nolia sisältävällä kloroformilla. Näin saatiin (Ε,Ε)-Ν-η-butyyli-etyyli-2,4-heksadieeniamidia (5,8 g).

NMR: δ (CDC13) 7,05 (1H, d, J=16Hz), 6,33 (1H, leveä s), 5,75 (1H, q, J=7Hz), 5,7 (1H, d, J = 16Hz), 3,4-3,1 (2H, m), 2,22 (2H, q, J=7Hz), 1,77 (3H, d, J=7Hz), 1,7-1,2 (4H, m), 1,1-0,8 (6H, m) IR: v CHC13 3450, 3300, 2960, 2930, 2870, 1660, 1610, 1510, 1470, 1450, 1440, 1320, 1300, 1260, 1200, 980, 820 cm-1

Valmistusesimerkki 5 (E,E)-N-metyyli-4-etyyli-2,4-heksadieeniamidi (2 g) valmistettiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkissä 4 (E,E)-4-etyy1i-2,4-heksadieenihaposta (5 g) ja metyyli-amiinista (40 % vedessä, 11 ml).

NMR: δ (CDC13) 7,13 (1H, d, J=16Hz), 7,0 (1H, m), 5,9 (1H, d, J=16Hz), 5,87 (1H, q, J=7Hz), 2,85 (3H, d, J=5Hz), 2,22 (2H, q, J=7Hz), 1,75 (3H, d, J= 7Hz ), 0,95 (3H, t, J=7Hz) IR: v CHC13 3440, 3270, 2950, 2900, 2850, 1640, max »*>»»> 1600, 1520, 1410, 1320, 1260, 1050, 980, 820 cm-1 l/almistusesimerkki 6 l-formyyli-4-/(E,E)-4-etyyli-2,'4-heksadienoyyli/-piperatsiini (6,8 g) valmistettiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkissä 4 (E,E)-4-etyyli-2,4-heksadieenihaposta (5 g) ja 1-piperatsiinikarbaldehydistä (7,4 ml).

NMR: 6 (CDC13) 8,08 (1H, s), 7,23 (1H, d, J=16Hz), 6,17 (1H, d, J=16Hz), 5,92 (1H, q, Jr7Hz), 3,7-3,3 (8H, m), 2,28 (2H, q, J=7Hz), 1,78 (3H, d, J=7Hz), 1,0 (3H, t, J=7Hz) 24 78904 1R; V £^3 2970, 2950, 2900, 2850, 1660, 1630, 1610, 1590, 1450, 1420, 1390, 1290, 1270, 1260, 1230, 1000 cm"1

Valmistusesimerkki 7 (E,E)-4-etyyli-2,4-heksadieenihapon (2,8 g) ja N-hydroksisuk-i kinimidin (2,3 g) liuokseen dioksaanissa (20 ml) lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidiä (4,32 g). Seosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos väkevöitiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin tetrahydro furaaniin (100 ml). Liuokseen lisättiin glysiinin (4,5 g) ja trietyy1iamiinin (8,34 ml) liuosta vedessä (60 ml). Saatua seosta sekoitettiin 5 tuntia ympäristön lämpötilassa, tehtiin happameksi IN suolahapolla ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla.

Uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen väkevöitiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin kiteinen jäännös. Jäännös hierrettiin kloroformin ja heksaanin seoksen kanssa, jolloin saatiin N-/(E,E)-4-etyyli-2,4-heksadienoyyli/glysiiniä (1,72 g).

IR (Nujol): 3300, 1720, 1640, 1580 cm"1 V/almistusesimerkki 8 N-/(E,E)-4-etyy1i-2,4-heksadienoyyli/piperidiini (1,8 g) valmistettiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistus- esimerkissä 7 (E,E)-4-etyyli-2,4-heksadieenihaposta (1,4 g) ja piperidiinistä (10 ml).

IR: v CHC13 3250, 1685, 1640, 1600 cm"1 max ’

Valmistusesimerkki 9 (E , E)-4-etyyli-2,4-heksadieenihapon (7 g) ja N-hydroksi-sukkinimidin (5,75 g) liuokseen dioksaanissa (100 ml) lisättiin disykloheksyylikärbodi-imidiä (10,8 g). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli ja sen jälkeen 25 78904 suodatettiin. Suodos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka kiteytettiin uudelleen eetterin ja petrolieetterin seoksesta. Näin saatiin N-/(E,E)-4-etyyli- 2,4-heksadienoyylioksi/sukkinimidiä (10,73 g).

NMR: δ (CDC13) 7,45 (lH, d, J=16Hz), 6,1 (1H, q, J=7Hz), 5,9 (1H, d, J=16Hz), 2,8 (4H, s), 2,3 (2H, q, J= 7Hz), 1,83 (3H, d, J=7Hz), 1,0 (3H , t, J = 7H z )

Va Imi stusesi me rkki 10 N-/(E,E)-4-etyyli-2,4-heksadienoyylioksi/sukkinimidin (1,19 g) liuokseen tetrahydro furaani n (50 ml) ja dimetyyli-formamidin (30 ml) seoksessa lisättiin L-treoniinin (2,38 g) ja t ri e t y y 1 iami ini n (2,78 ml) liuos vedessä (50 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 6 tuntia ja sen jälkeen tehtiin happameksi IN suolahapolla. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin N-/(E,E)-4-etyyli-2,4-heksadienoyyli/-L-treoniinia (640 mg).

IR: v CHC13 3400, 3300, 2950, 2900, 1715, 1650, max , 1 1600, 1500 cm*1 VaImi stusesimerkki 11 (E,E)-N-bentsyyli-4-etyyli-2,4-heksadieeniamidi (1 g) valmistettiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistus-esimerkissä 10 N-/(E,E)-4-etyyli-2,4-heksadienoyyIloksi /s ukk i ni midi st ä (1,19 g) ja bentsyyliamiinista (1 ml ) .

IR: v CHC13 3400, 1650, 1605, 1500 cm"1 ma x ’ ' '

Valmistusesimerkki 12

Metyyli 2-/(E,E)-4-etyyli-2,4-heksadienoyyliamino/asetaatti (11,5 g) valmistettiin oleellisesti samalla tavoin kuin 26 78904 va lmistusesiinerkissä 4 ( E , E )-4-etyy 1 i-2,4-heksad ieenihaposta (10 g) ja glysiinlmetyyliesteristä (12,8 g).

NMR: δ (CDC13) 7,2 (1H, d, J=16Hz), 6,33 (1H, leveä s), 5,9 (1H, q, J=7Hz), 5,87 (1H, d, J=16Hz) , 4,15 (2H, d, J=6Hz), 3,77 (3H, s), 2,27 (2H, q, J=7Hz), 1,8 (3H, d, J=7Hz), 1,0 (3H, t, J=7Hz) IR: v CHC13 3430, 3000, 1740, 1660, 1610, 1510, 1440, 1380 cm-1

Va lm istusesimerkk 1 13

Nat. ri umhyd ndi n (60 % öljyssä, 7,5 g) ja kuivan bentseenin ( 200 ml) seokseen lisättiin tipottain dietyyli syanometyyli -FosFonaattia (30 g) sekoittaen 0°C:ssa kuivan typpikaasukehän alla. Sekoitettiin 60 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin 0°C:ssa sekoittaen (E )-2-etyyli-2-butenaalin (16,6 g) liuos kuivassa bentseenissä. Saadun seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 60 minuuttia ja laimennettiin vedellä ja uutettiin sen jälkeen etyyliasetaatilla. Uute pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin öljyä, joka puhdistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin (E,E)-4-etyyli-2,4-heksa-dieeninitriiliä (8,4 g).

NMR: δ (CDC13) 6,97 (1H, d, J=16Hz), 5,93 (1H, q, Jr 7Hz) , 5,27 (1H, d, J=16Hz), 2,27 (2H, q, Jr 7H z ) , 1,83 (3H, d, J = 7Hz), 1,0 (3H, t, J= 7Hz ) IR: v CHC13 3Q00 2250, 1630, 1605, 1480, 1460, 1400, 1380, 1230, 975 cm"1

Valmistuse s imerkki 14

Litiumalumiinihydridin (1,8 g) suspensioon kuivassa eetterissä (150 mi) lisättiin tiputtain 0°C:ssa etyyli (E,E)-4-etyyli - 2,4-heksadienoaatin (10 g) liuos kuivassa eetterissä (10 27 78904 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilasa 30 minuuttia ja ylimääräinen litiumalumiinihydridi hajotettiin lisäämällä pieni määrä vettä, minkä jälkeen suodatettiin. Suodos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin alipaineessa saatiin öljyä.

Öljy liuotettiin kloroformiin (200 ml) ja liuokseen lisättiin mangaanidioksidia (60 g). Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjiössä, jolloin saatiin (E,E)-4-etyyli-2,4-heksadienaali a (4,2 g).

NMR: δ (CDC13) 9,33 (1H, d, J=7Hz), 7,03 (1H, d, J = 16Hz ), 6,3-5,9 (2H, m), 2,3 (2H, q, J=7Hz), 1,83 (3H, d, J=7Hz), 1,0 (3H, q, J=7Hz) IR: v CHC13 2980, 2730, 1670, 1625, 1140, 970 cm"

Valmistusesimerkki 15

Litiumalumiinihydridi n (0,18 g) suspensioon kuivassa eetterissä 820 ml) lisättiin 0°C:ssa etyyli (E,E )-4-etyy1i-2,4-heksadienoaatin (1 g) liuos eetterissä (5 ml). Saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa.

Reaktioseokseen lisättiin pieni määrä vettä. Saatu seos suodatettiin ja suodos pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella. Poistamalla liuotin saatiin öljyä.

Jäännökseen lisättiin pyridiiniä (1 ml) ja etikkahappoanhyd-ridiä (0,5 ml) ja seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadettiin kylmään IN suolahappo-liuokseen (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin peräkkäin 5-prosenttisell a natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin (E,E )-1-ase toksi-4-etyy1i-2,4-heksadieeniä (0,48 g).

28 7 8 9 0 4 IR: v CHC1J 2980, 1720, 1640, 1460, 1380, max , ’ ' ’ ’ 1240 cm'1

Valmistusesimerkki 16

Nitroetaanin (56 ml) ja bentsyy1itrimetyy1 iammoniumhydroksidin (40 % metanolissa, 7 ml) liuokseen dioksaanissa (80 ml) lisättiin sekoittaen 70°C:ssa metyyli (E )-2-pentenoaattia (20 g). Saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia 70°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos tehtiin happameksi IN suolahapolla, laimennettiin vedellä ja sen jälkeen uutettiin eetterillä. Uute pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin metyyli 3-etyy li-4-nitropentanoaattia (30 g).

NMR: δ (CDC13) 4,8 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,6-2,4 (3H, m), 1,8-1,3 (5H, m), 1,0 (3H, m) IR: v,CHC13 2960, 1730, 1545, 1460, 1440, 1390, 1200, 1180 cm'1

Valmistusesimerkki 17

Di-isobutyylialumiinihydridiä (25 % tolueenissa, 39 ml) lisättiin metyyli 3-etyy1i-4-nitropentanoaatin (8,5 g) liuokseen kuivassa tolueenissa (300 ml) -70°C:ssa samalla sekoittaen typpikaasun alla. Saatua seosta sekoitettiin 1 tunti -70°C:ssa ja reaktioseokseen lisättiin 2N suolahappoa (40 ml). Seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja suodatettiin. Suodos pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin.

Saatu öljy liuotettiin dikloorimetaaniin (100 ml) ja liuokseen lisättiin pyridiniumkloorikromaatti a (14 g). Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja laimennettiin 5 tilavuudella eetteriä. Seoksesta dekantoimalla saatu supernatantti johdettiin magnesiumsilikaattipy1vään läpi.

29 78904 Läpi kulkenut liuos haihdutettiin tyhjiössä kuiviin, jolloin saatiin 3-etyy1i-4-nitropentanaa1 ia (5 g).

NMR: δ (CDC13) 9,8 (1H, leveä s), 4,9-4,5 (1H, m), 2,8-2,3 (3H, m), 1,7-1,3 (5H, m), 0,95 (3H, m) IR: v CHC13 2960, 2720, 1720, 1550, 1460, 1390, 1360 cm"1

Valmistusesimerkki 18

Natriumsyanidi n (4,5 g) ja 3-etyy1i-4-nitro-pentanaali n (7,5 g) suspensioon eetterissä (50 ml) lisättiin 0°C:ssa sekoittaen väkevää suolahappoa (7,5 ml). Saatua seosta sekoitettiin 0°C:ssa 1 tunti, laimennettiin eetterillä, pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjiössä kuiviin, jolloin saatiin 4-etyyli-2-hydroksi-5-nitro-heksaaninitrii1iä (8,1 g).

IR; υ CHC13 3600, 3400, 2960, 2250, 1550, 1460, m 0 x i 1390 cm"1

Valmistusesimerkki 19 4-etyyli-2-hydroksi-5-nitroheksaaninitriilin (1 g) liuokseen eetterissä (2 ml) lisättiin sekoittaen 0°C;ssa väkevän suolahapon (2,4 ml) ja väkevän rikkihapon (0,38 ml) seos. Saadun seoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa, laimennettiin kylmällä vedellä ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin peräkkäin vedellä ja 5-pro-senttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjiössä kuiviin, jolloin saatiin 4-etyyli-2-hydroksi-5-nitro-heksaaniamidia (0,46 g).

NMR: δ (CDC13) 6,8 (1H, leveä s), 6,3 (1H, leveä s), 4,75 (1H, m), 4,3-4,0 (2H, m), 2,4-2,1 (1H, m), 1,9-1,3 (7H, m), 0,95 (3H, m) 1R: V 3550, 3500, 3400, 3000, 1680, 1550, 1400, 1100 cm'1 30 7 8 9 0 4

VaImi stusesimerkki 20 N-/( E , E)-4-etyy1i-2,4-heksadienoyy1i/-4-amiηουoi happo (1 g) valmistettiin oleellisesti samalla tavoin kuin esiemrkissä 10 N-/(E,E)-4-etyyli-2,4-heksadienoyylioksi/sukkinimidistä (1,19 g) ja 4-aminovoihaposta (2 g).

NMR: δ (CDC13) 7,2 (1H, d, J=14Hz), 6,3-5,7 (4H, m), 3,5 (2H, m), 2,7-2,0 (6H, m), 1,8 (3H, d, J = 7Hz ), 1,0 (3H, t, J = 7Hz) IR: v CHC13 3400, 2800-2400, 1700, 1650, 1600, max ’ t t t t 1520 cm-1 \la lmist uses ime rkki 21

Trietyyli fosfonoasetaattia (11,52 g) lisättiin tipottain 0°C:ssa natriumhydridi n (2,08 g, 60 %) suspensioon bentseenissä (80 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja siihen lisättiin hitaasti 0°C:ssa 2-etyyli-3-metyyli- 2-butenaalia (4,8 g). Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja annettiin sen jälkeen seistä samassa lämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen väkevöitiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin etyyli (E )-4-etyyli-5-metyy1i-heksa-2,4-dienoaa11ia (7,6 g).

NMR: δ (CDC13) 7,8 (1H, d, J=16Hz), 5,8 (1H, d, J=16Hz ) , 4,25 (2H, q, J = 7Hz), 2,3 (2H, q, J = 7Hz) , 1,95 (3H, s), 1,88 (3H, s), 1,3 (3H, t, J= 7Hz), 1,0 (3H, t, J= 7Hz ) IR: vCHC13 2950, 1700, 1620 cm-1 max ’ ’

Valroistusesimerkki 22 (E)-4-etyyli-5-metyyli-heksa-2,4-dieenihappo (2,5 g) valmistettiin oleellisesti samalla tavoin kuin vaImi stusesimerkissä 2 etyyli (E)-4-etyy 1 i-5-metyyliheksa-2,4-die no aati sta (6 g).

31 78904 NMR: δ (CDClj) 8,4 (1H, leveä s), 7,9 (1H, d, J= 16Hz ), 5,8 (1H, d, J=16Hz), 2,3 (2H, q, J=7Hz), 1,95 (3H, s), 1,85 (3H, s), 1,0 (3H, t, J=7Hz) IR: v max3000» 3200-2400, 1690, 1615 cm"1

Valmistusesimerkki 23 (E)-4-etyyli-5-metyyliheksa-2,4-dieeniamidi (1,2 g) valmistettiin (E )-4-etyyli-5-metyyli-heksa-2,4-dieenihaposta (2,34 g) oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkissä 4.

NMR: δ (C0C13) 7,7 (1H, d, J=16Hz), 5,8 (1H, d, J=16Hz), 5,7 (2H, leveä s), 2,3 (2H, q, J=7Hz), 1,9 (3H, s), 1,85 (3H, s), 1,0 (3H, t, J=7Hz) IR: v CHC13 3550, 3450, 3000, 1720, 1670, 1615, 1590 cm"1

Valmistusesmerkki 24

Natriumhydridi n (1,3 g, 60 %) suspensioon vedettömässä bent-seenissä (150 ml) lisättiin tipottain trietyylifosfonoasetaattia (6,72 g) 0°C:ssa typpikaasun alla. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja reaktioseokseen lisättiin (E)-3-etyyli- 3-penten-2-onia (3,36 g). Saatua seosta sekoitettiin 20 tuntia 60°C:ssa ja laimennettiin ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä ja eluoitiin heksaanin ja kloroformin (1:1) seoksella.

Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin etyyli (E,E)-4-etyyli-3-metyyli-2,4-heksadienoaatti a (3,3 g).

32 78904 t NMR: δ (CDC13) 5,88 (1H, q, J=7Hz), 5,73 (1H, s), 4,27 (2H, q, J = 7Hz ), 2,37 (2H, q, J = 7Hz), 2,30 (3H, s), 1,76 (3H, d, 3=7Hz), 1,30 (3H, t, J = 7Hz), 0,97 (3H, t, J = 7Hz) Γ Η Γ 1 1 IR: V max 3 2960’ 2930» 2870’ 1690> 1620 cm-1

Valmistusesimerkki 25 (E,E)-4-etyyli-3-metyyli-2,4-heksadieenihappo (1,28 g) valmistettiin etyyli (E , E )-4-etyyli-3-metyyli-2,4-heksadienoaatista (1,82 g) oleellisesti samalla tavoin kuin vaImi st use s imerkissä 2 .

NMR: δ (CDC13) 9,70-8,70 (1H, leveä s), 5,95 (1H, q, J=7Hz), 5,90 (1H, s), 2,35 (2 H, q, J=7Hz), 2,30 (3H, s), 1,78 (3H, d, J = 7H z ), 1,06 (3H, t, J = 7Hz) IR: v max01 3100> 2830, 2700, 2600, 2400, 1695, 1610 cm'1 \la Imi s t use s ime rkki 26 (E,E)-4-etyyli-3-metyyli-2,4-heksadieeniamidi (730 mg) valmistettiin (E,E)-4-etyyli-3-metyyli-2,4-heksadieenihaposta (1,23 g) ja 28-prosenttisesta vesipitoisesta ammoniakista (10 ml) oleellisesti samalla tavoin kuin valmistuses imerkissä 4.

NMR: δ (CDC13) 5,83 (1H, q, J=7Hz), 5,80 (1H, s), 5,30-4,40 (2H, leveä s), 2,32 (2H, q, J=7Hz), 2,24 (3H, s), 1,74 (3H, d, J=7Hz), 0,96 (3H, t, J=7Hz) IR: vCHC13 3560, 3450, 3200, 3005, 2950, 2900, 1670, 1610, 1590 cm"1

Valmistusesimerkki 27 (E,E)-4-metyyli-2,4-heksadieeniamidi (1,2 g) valmistettiin (E,E)-4-metyyli-2,4-heksadieenihaposta (2,5 g) ja 28-prosent- 33 78904 tisesta vesipitoisesta ammoniakista (10 ml) oleellisesti samalla tavoin kuin va Imi s t uses ime rk i ss ä NMR: <5 (C DC 13) 7,23 (1H, d, J=16Hz), 3,93 (3H, m), 3,80 (1H, d, J=16Hz), 1,73 (3H, s), 1,78 (3H, d, J = 6Hz ) IR: v LH^3 3550, 3430, 3000, 1670, 1620, 1590, 1380, 1340, 1070 cm"1

VaImi stuses imerkki 28 (. E )-4-met y y li-2,4-pentad ieeniamidi (1,2 g) valmistettiin (E)-4-metyyli-2,4-pentadieenihaposta (2,3 g) ja 28-prosent-tisesta vesipitoisesta ammoniakista (10 ml) oleellisesti samalla tavoin kuin vaImi stusesimerkissä 4.

NMR: 6 (CDC13) 7,28 (1H, d, J=15Hz), 5,90 (1H, d, J=15Hz), 6,10 (2H, m), 5,30 (2H, s), 1,87 (3H, s) IR: V Jnax1? 3500’ 3420> 335°» 320°* 3000» 1675' 1630, 1610, 1590, 1380, 1340, 1220 cm*1

Valmistusesimerkki 29

Etyyli 2-((E)-4-metoksibentsy1 ideeni )butyraatti (20 g) valmistettiin etyyli 2-dietyylifosfonobutyrastista (25 g) ja p-metoksi-bentsaldehydistä (12 g) oleellisesti samalla tavoin kuin vaImistusesimerkissä 1.

NMR: 5 (CDC13) 7,57 (1H, s), 7,33 (2H, d, J=9Hz), 6,88 (2H, d, J = 9Hz ) , 4,27 (2H, q, J = 7Hz), 3,82 (3H, s), 2,58 (2H, q, J=7Hz), 1,33 (3H, s), .1,17 (3H, s) IR: V max1·5 2960> 1695> 1605> 1240» 835 cm-1

Valmistusesimerkki 30

Litiumalumiinihydridin (3 g) suspensioon kuivassa eetterissä (300 ml) lisättiin 0°C:ssa sekoittaen etyyli 2-((E )-4-metoksi-bentsylideeni)butyraatin (19 g) liuos kuivassa eetterissä ,6 78904 (30 ml). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 3 tuntia ja ylimääräinen 1 i t i urna 1 um ii ni hyd ri di hajotettiin märällä eetterillä. Reaktioseos suodatettiin ja suodos pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-((E )-4-metoksibentsylideeni)-butan-l-olia (13 q).

NMR: δ (CDC13) 7,23 (2H, d, J=8Hz), 6,87 (2H, d, J = 8Hz), 6,45 (1H, s), 4,23 (2H, s), 3,80 (3H, s), 2,37 (2H, q, J=7Hz), 1,80 (1H, s), 1,10 (3H, t, J=7Hz) IR: v CHC13 3600, 3450, 2950, 1610, 1510, max , 1250, 830 cm'1 Valmistusesimerkki 31 2-((E)-4-metoksibentsylideni) butan-1-oi in (13 g) ja mangaanidioksidin (130 g) seosta kloroformissa (600 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Mangaanidioksidi erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 2-((E)-4-me t o k si ben t sy 1 idee ni ) bu t a n-1-aa 1 ia (9,4 g).

NMR: δ (CDC13) 9,50 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,50 (2 H , d, J = 9H z ), 6,97 (2H, d, 3 = 9Hz), 3,83 (3H, s), 2,60 (2H, q, J = 7Hz), 1,13 (3H, t, J = 7Hz ) IR: v CHC13 2950, 1665, 1600, 1260, 1180, 830 cm"

VaImi st uses imerkki 32

Etyyli (E)-4-((E)-4-metoksibentsylideeni-2-heksenaatti (9 g) valmistettiin 2-(EE)-4-metoksibentsylideeni)-butan-l-aalista (9 g) ja trietyyli fosfonoasetaati s ta (9,8 g) oleellisesti samalla tavoin kuin vaImi stuses imerkissä 21.

” 78904 NMR δ (CDC13) 7,40 (1H, d, J=16Hz), 7,33 (2H, d, J = 8Hz ), 6,90 (2H, d, J = 8Hz), 6,73 (1H, s), 5,97 (1H, d, J=16Hz), 4,27 (2H, q, Jr7Hz), 3,83 (3H, s), 2,55 (2H, q, J=7Hz), 1,33 (3H, t, J = 7Hz) , 1,20 (3H, t, J=7Hz) IR: v max13 2960’ 1695, 1600' 1260’ 1175> 1035» 850 cm-1

Valmsitusesimerkki 33 (E )-4-(( E )-4-imet oksibent ysl ideeni )-2-hekseeni happo (3,1 g) valmistettiin etyyli (E )-4-((E )-4-metoksibentsyli-deeni)-2-heksenaatista (3,7 g) ja IN natriumhydroksidista (20 ml) oleellisesti samalla tavoin kuin valmistusesimerkissä 2.

NMR: δ (CDClj) 10,93 (1H, leveä s), 7,53 (1H, d, J=16Hz), 7,37 (2H, d, J=8Hz), 6,93 (2H, d, J = 8Hz), 6,80 (1H, s), 6,00 (1H, d, J=16Hz ), 3,85 (3H, s), 2,60 (2H, q, J=7Hz), 1,23 (3H, t, 0r7Hz) IR: CHC13 3400-2400, 1690, 1600, 1255, 1180, 860, 825 cm"1

Valmistusesimerkki 34 (E)-4- (( E)-4-metoksibentsylideeni)-2-hekseeniamidi (0,7 g) valmistettiin oleellisesti samalla tavoin kuin valmistus-esimerkissä 4 (E )-4-((E)-metoksibentsylideeni)-2-hekseenihaposta (1,25 g) ja 28-prosenttisesta vesipitoisesta ammoniakista (2 ml ) .

IR: v CHC13 3530, 3500, 3400, 3000, 2950, 1665, max »»>»»» 1600, 1585, 1255, 1180, 1030, 845 cm"1 Valmistusesimerkki 35 (E,E)-N,N-dietyyli-4-etyyli-2,4-heksadieeniamidi (1,7 g) valmistettiin (E,E )-4-etyyli-2,4-heksadieenihaposta (2 g) 36 7 8 9 0 4 ja dimetyyliamiinihydrokloridista (2,4 g) oleellisesti Samalla tavoin kuin v a lm ist uses ime rki ss ä 4.

NMR: δ (CDC13) 7,2 (1H, d, J=16Hz), 6,2 (1H, d, J=16Hz), 5,B7 (1H, q, J=7Hz), 3,03 (6H, s), 2,3 (2H, q, J = 7Hz), 1,77 (3H, d, J = 7Hz), 1.0 (3H, t, J = 7Hz) CHC3 1 IR: v 3 3000, 1680, 1640, 1600, 1400 cm 1 max 7 7 7 7

Valmistusesimerkki 36 4- etyyli-2-hdyroksi-5-nitroheksaaninitriilin (1,7 g) liuokseen t-butanolissa (6,8 ml) lisättiin 0°C:ssa sekoittaen väkevää rikkihappoa (0,8 ml). Sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seosta kuumennettiin 1 tunti 75°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjiössä kuiviin. Saatu öljy liuotettiin etikkahappoon (9 ml) ja liuokseen lisättiin kromitrioksidia (0,82 g).

Saatua seosta kuumennettiin 1,5 tuntia 100°C:ssa samalla sekoittaen, väkevöitiin, laimennettiin vedellä ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin öljyä, joka puhdistettiin preparatiivisella ohutl evykromatograf ia 11 a (liuotin:kloroformi), jolloin saatiin N-t-butyyli-4-etyyli- 5- nitro-2-okso-heksaaniamidia (0,46 g).

NMR: 6 (CDCl-j) 6,8 (1H, leveä s), 4,7 (1H, m), 3.0 (2 H , d, J = 6Hz ), 2,7-2,5 (1H , m), 1,7-1,3 (14H, m), 0,9 (3H, m) IR vCHC13 3400, 2960, 1715, 1680, 1550, 1520, 1460, 1390, 1370 cm"1

Valmistusesimerkki 37 4-etyyli-2-hydroksi-5-nitroheksaaniamidin (0,36 g) etikka-hapossa (5 ml) lisättiin kromitrioksidia (0,23 g). Saatua 37 7 8 9 0 4 seosta kuumennettiin 40 minuuttia 100°C:ssa samalla sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös laimennettiin vedellä ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin peräkkäin vedellä, vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin päristettiin tislaamalla, jolloin saatiin Öljyä. Tämä öljy puhdistettiin preparatiivisella ohutlevykromatografia11a /liuotin: metanoli-kloroformi (5:95)/, jolloin saatiin 4-etyy li - 5-nitro-2-okso-heksaaniamidia (50 mg).

NMR: (CDClj) 6,8 (1H, leveä s), 5,9 (1H, leveä s), 4,7 (1H, m), 3,0 (2H, d, J=6Hz), 2,5 (1H, m), 1,7-1,2 (5H, m), 0,9 (3H, m) IR: CHC13 355q 342Q 3Q00 1710 1555 max ’ . ’ ’ ’ ’ 1400 cm'1

Valroistusesimerkki 38

Natriumnitriittiä (0,6 g) lisättiin sekoittaen (E,E )-4-etyyli- 2.4- heksadieenihappoon (0,3 g) 20-prosenttisesea vesipitoisessa dioksaanissa (60 ml). Seos säädettiin pH-arvoon 3,0. Tämä toimenpide toistettiin vielä kaksi kertaa.

Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2) ja yhdisttetyt uutteet pestiin peräkkäin vedellä, 5-prosenttisella vesipitoisella bikarbonaati11a ja suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 3-etyyli-4-nit ro-2-pentenaa lia (0,2 g).

IR: CHC13 2950, 2850, 1670, 1550, 1380 cm"1

Esimerkki 1

Natriumnitriittiä (60 g) lisättiin sekoittaen (E,E)-4-etyy1i- 2.4- heksadieeniamidiin (31,4 g) 10-prosenttisessa vesipitoisessa metanolissa (1500 ml) ja seos säädettiin pH-arvoon 3,0. Sen jälkeen sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpö- 58 78904 tilassa. Saatuun reaktioseokseen lisättiin uudelleen natrium-nitriittiä (60 g). Saatu seos säädettiin pH-arvoon 3,0 HClillä ja sen jälkeen sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Saatu reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla (500 ml x 3) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Saatu jauhe pestiin kuumalla kloroformilla ja sen jälkeen kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin (E)-4-etyyli-2-hydroksi-imino-5-nitro-3-hekseeniamidi (20 g) värittöminä prismoina, sp.: 142°C (haj.) NMR: δ (CD30D) 6,17 (1H, s), 4,32 (1H, q, J=7Hz), 2,15 (2H, q, J=7Hz), 1,72 (3H, d, J=7Hz), 1,0 (3H, t, J=7Hz) IR (Nujol): 2500, 3300, 3070, 1660, 1600, 1560, 1390, 1310, 1290, 1200, 1170, 1130, 1100, 1080, 1010, 960, 900, 870, 850, 800 cm-1

Esimerkki 2

Natriumnitriittiä (7 g) lisättiin (E,E)-N-n-butyyli-4-etyyli-2,4-heksadieeniamidiin (3 g) 10-prosenttisessa vesipitoisessa metanolissa (300 ml). Saatu seos säädettiin HCl:llä pH- arvoon 3,0 ja sen jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Saatuun reaktioseokseen lisättiin uudelleen natriumnitriittiä (7 g) ja seos säädettiin pH-arvoon 3.

Sen jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Tämä toimenpide toistettiin vielä kolme kertaa. Saatu reaktio-seos uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla (200 ml x 2). Yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, öljy pylväskroma-tografoitiin silikageel illä eluoiden kloroformilla, joka sisälsi 2 % metanolia. näin saatiin N-n-butyyli-4-etyyli- 2-hydroksi-imino-5-nitro-3-hekseeniamidia (1,3 g).

39 78904 NMR: <5 (CDC13) 6,8 (1H, leveä s), 6,1 (1H, s), 5,15 (1H, q, J=7Hz), 3,5-3,2 (2H, m), 2.12 (2H, q, J=7Hz) 1,7 (3H, d, J=7Hz), 1,7-1,3 (4H, m), 1,1-0,9 (6H, m)

pun I

IR: V max 3 3410> 320°* 2960> 2930» 2870' 1660, 1550, 1530, 1460, 1380, 1360, 1000 cm'1

Esimerkki 3 N-metyyli-4-etyyli-2-hydroksi-imino-5-nitro-3-hekseeniamidi (0,79 g) valmistettiin (E,E)-N-metyyli-4-etyyli-2,4-heksadieeniamidista (1,5 g) ja natriumnitriitistä (12 g) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2.

NMR: δ (CDC13) 7,0 (1H, leveä s), 6,13 (1H, s), 5,17 (1H, q, J = 7Hz), 2,87 (3H, d, J=5Hz), 2.12 (2H, q, J=7Hz), 1,68 (3H, d, J=7Hz), 0,97 (3H, t, J= 7Hz ) IR: v CHCi3 3400, 3200, 2950, 2910, 2850, 1660, max 1540, 1450, 1410, 1380, 1340, 1030, 980 cm"1

Esimerkki 4 l-formyyli-4-(4-etyyli-2-hdyroksi-imino-5-nit ro-3-heksenoyy-li)piperatsiini (0,6 g) valmistettiin l-formyyli-4-/(E,E)- 4-etyyli-2,4-heksadienoyyli/piperatsiinista (1,4 g) ja nat ri umni t ri i ti s tä (12 g) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 1.

IR: v CHC13 3250, 3000, 2950, 2900, 1660, 1550, 1460, 1440, 1400, 1360, 1280, 1240, 1200, 1180, 1000 cm-1

Esimerkki 5 (E)-4-etyyli-2-hydroksi-imino-5-nitro-3-hekseeniamidiin (37 mg) metanolissa (5 ml) lisättiin -20°C:ssa ylimäärä eetteripitoi sta diatsametaania. Saadun seoksen annettiin seistä 1 tunti 0°C:ssa ja sen jälkeen lisättiin etikkahappoa, 40 78904 kunnes liuoksen keltainen väri hävisi. Saatu reaktioseos haihdutettiin alipaineessa öljyksi, joka puhdistettiin prepara tiivisei1 a ohu11evykromatografia 11 a. Kehittämisessä käytettiin 5 % metanolia sisältävää kloroformia. Näin saatiin (E)-'4-etyyli-2-metoksi-imino-5-nitro-3-hekseeniamidia (21,5 mg) .

NMR: s (CDC13) 6,56 (1H, m), 6,08 (1H, s), 5,5 (1H, m), 5,17 (1H, q, J=7Hz), 5,0 (3H, s), 2,12 (2 H, q, J=7Hz), 1,74 (3H, d, J=7Hz), 1,02 (3H, t, J=7Hz) 1R .· v 5HCl3 3540, 3400* 3000» 1690, 1550, 1055 cm-1

Esimerkki 6 N-(4-etyyli-2-hy)droksi-imino-5-nitro-3-heksenoyyli)-glysiini (300 mg) valmistettiin N-/(E,E)-4-etyyli-2,4-heksadienoyyli/-glysiinistä (800 mg) ja natriumnitriit istä (3 g) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2.

NMR: δ (CDC13-CD30D) 6,2 (1H, s), 5,25 (1H, q, J=7Hz), 4,0 (2H, s), 2,17 (2H, q, J = 7Hz), 1.75 (3H, d, J = 7Hz ), 1,0 (3H, t, J=7Hz) IR: v CHC13 1720, 1670, 1550 cm-1

Esimerkki 7 N-(4-etyyli-2-hydroksi-iinino-5-nitro-3-heksenoyyli)-piperi-diini (276 mg) valmistettiin N-/(E,E)-4-etyy1i-2,4-heksa-die n oyy1i/-piperidiinistä (500 mg) ja natriumnitriitistä (4 g) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2.

NMR: δ (CDC13) 6,13 (1H, s), 5,15 (1H, q, J= 7Hz), 3,65 (4H, m), 2,27 (2H, q, J = 7Hz), 1.75 (3H, d, J = 7Hz ), 1,7 (6H, m), 1,05 (3H, t, J=7Hz) piip 1 IR: v Lv 3 1630, 1550, 1450 cm"1 max ’ ’ *1 78904

Esimerkki 6 t-butyylibromiasetaattia (200 ui) lisättiin (£)-4-etyyli-2-hydroksi-imino-5-nitro-3-hekseeniamidin (215 mg) ja vedettömän ka 1 iumka rbonaati n (14(0 mg) seokseen N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml). Saatua seosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa, kaadettiin jääveteen ja uutettiin sen jälkeen etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja sen jälkeen väkevöitiin kuiviin jäännökseksi (300'mg), joka puhdistettiin pyiväskromatograafisesti silika-geelillä. Näin saatiin 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino- 4-etyy1i-5-nitro-3-hekseeniamidia (200 mg).

NMR: δ (CDC13-CD30D) 6,1 (1H, s), 5,4 (1H, m), 4.6 (2H, s), 2,2 (2H, m), 1,7 (3H, d, J=7Hz), 1,5 (9H, s), 1,05 (3H, t, J=7Hz) IR: V 3500, 3400, 2950, 2900, 1735, 1600, 1540, 1450, 1365, 1220, 1150, 1090, 1020, 940, 920, 840 cm-1

Esimerkki 9 2-t-butoksikarbonyylimetoks i-imino-4-etyyli-5-nitro-3-heksee-niamidi (80 mg) käsiteltiin tri fluorietikkahapolla (1 ml) 2 tuntia ympäristön lämpötilassa. Ylimääräinen trifluori-etikkahappo tislattiin pois alipaineessa. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutlevykromatografiällä eluoimalla bentsee-nin, dioksaanin ja etikkahapon seoksella (14:5:1), jolloin saatiin 2-karboksimetoksi-imino-4-etyyli-5-nitro-3-hekseeniamidia (32 mg).

NMR: 6 (CD30D) 6,2 (1H, s), 5,4 (1H, t, J=7Hz), 4,7 (2H, s), 2,2 (2H, q, J=7Hz), 1.7 (3H, d, J= 7Hz), 1,05 (3H, t, J = 7Hz)

Esimerkki 10 N-(4-etyyli-2-hydroksi-imino-5-nitro-3-heksenoyyli)-L-treoniini (180 mg) valmistettiin N-/(E,E)-4-etyy1i-2,4-heksadienoyyli/- 42 7 8 9 0 4 L-treoniinista (600 mg) ja natriumnitriitistä (4 g) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2, NMR: δ (CDC13+CD30D) 6,2 (1H, s), 5,3 (1H, q, J= 7Hz), 54,8-4,0 (2H, m), 2,2 (2H, q, J=7Hz), 1,7 (3H, d, J=7Hz), 1,3 (3H, m), 1,0 (3H, d, J = 7Hz )

Esimerkki 11 N-bentsyyli-4-etyyli-2-hyroksi-imino-5-nitro-3-hekseeniamidi (340 mg) valmistettiin (E,E)-N-bentsyyli-4-etyyli-2,4-heksadieeniamidista (1 g) ja natriumnitriitistä (4 g) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2.

NMR: δ (CDC13-CD30D) 7,3 (5H, s), 6,2 (1H, s), 5,2 (1H, q, J = 7Hz), 4,5 (2H, d, J = 5Hz), 2,18 (2H, q, J=7Hz), 1,8 (3H, d, J=7Hz), 1,0 ( 3H , d, J = 7Hz )

Esimerkki 12 2-hydroksi-imino-4-metyyli-5-nitro-3-hekseeni amidi (180 mg) valmistettiin (E,E)-4-metyyli-2,4-heksadieeniamidista (200 mg) ja natriumnitriitistä (1500 mg) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2.

NMR: δ (CD30D) 6,22 (1H, s), 5,30 (1H, q, J=7Hz), 1,68 (3H, s), 1,68 (3H, d, J=7Hz) IR (Nujol): 3450, 3250, 2950, 1680, 1620, 1600, 1550, 1460, 1380, 1370, 1000 cm-1

Esimerkki 13 2-hdyroksi-imino-4-metyyli-5-nitro-3-penteeniamidi (120 mg) valmistettiin (E)-4-metyyli-2,4-pentadieeniamidista (200 mg) ja natriumnitriitistä (1500 mg) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2.

45 78904 NMR: 6 (CD3OD) 6,23 (1H, s), 5,15 (2H, s), 1,07 (3H, s) ΓΗΓ 1 iR; v max 3 3500’ 3300’ 2950' 1680' 1555* 1380 cm"1

Esimerkki 14 4-etyyli-2-hydroksi-imino-5-(4-metoksifenyyli)-5-nitro-3-penteeniamidi (210 mg) valmistettiin (E )-4-(E)-4-metoksi-bentsylideeni)-2-hekseeniamidista (500 mg) ja natriumnit-riitistä (3 g) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2.

NMR: g (CDC13) 7,40 (2H, d, J=8Hz), 6,87 (2H, d, J = 8Hz ) , 6,86 (2 H, m), 6,23 (1H, s), 6,23 (1H, m), 5,90 (1H, s), 3,77 (3H, s), 2,03 (2H, q, J=7Hz), 0,97 (3H, t, J=7Hz) IR: v CHC13 3550, 3420, 3000, 1695, 1620, 1560, 1365, 1260, 1040 cm"1

Esimerkki 15 N-/4-etyyli-2-hdyroksi-imino-5-nitro-3-heksenoyyli/-4-aminovoihappo (100 mg) valmistettiin N-/(E,E)-4-etyyli- 2,4-heksadienoyyli/-4-aminovoi haposta (270 mg) ja natrium-nitriitistä (2 g) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2 .

NMR: δ (CDC13-CD30D) 6,2 (1H, s), 5,2 (1H, m), 3,5 (2H, m), 2,6-1,9 (6H, m), 1,75 (3H, d, J=7Hz), 1,0 (3H, t, J=7Hz)

Esimerkki 16 4-etyyli-2-hydroksi-imino-5-metyyli-5-nitro-3-hekseeniamidi (740 mg) valmistettiin (E)-4-etyy1i-5-metyyli-2,4-heksa-dieeniamidista (1 g) ja natriumnitriitistä (6 g) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2.

44 78904 NMR: 6 (CDC13-CD30D) 6,2 (1H, s), 2,15 (2H, q, J=7Hz), 1,8 (6H, s), 0,95 (3H, t, J=7Hz) IR: v NuJo1 3450, 1650, 1590, 1540 cm'1 max

Esimerkki 17 4-etyyli-2~hydroksi-imino-5-nitro-3-hekseeninitriili (3,9 g) valmistettu (E,E)-4-etyyli-2,4-heksadieeninitriilista (5 (}) ja nu t ri umni l: ri it i s tii (12 g) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2.

IR: v CHC13 3550, 3250, 3000, 2250, 1640, 1550, max ’ ! ’ ’ ’ 1460, 1390, 1360, 1040 cm"1 Esimerkki 18 4-etyy li-2-h dy rok s i-i mi no-5-ni t ri o-3-heksenaali (100 mg) valmistettiin (E,E)-4-etyy1i-2,4-heksadienaa1 ista (0,3 g) ja natriumnitriitistä (1,8 g) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2.

NMR: δ (CDC13) 9,53 (1H, s), 6,03 (1H, s), 5.23 (1H, q, J=7Hz), 2,15 (2H, q, J=7Hz), 1,77 (3H, d, J=7Hz), 1,05 (3H, t, J=7Hz)

p LI p I

IR: v max 3 3550’ 325°» 300°» 1700» 1610’ 1550, 1460, 1390, 1360, 1040 cm'1

Esimerkki 19

Etyyli 4-etyyli-2-hydroksi-imino-5-nitro-3-heksenoaatti (110 mg) valmistettiin etyyli (E,E)-4-etyyli-2,4-heksa-dienoaatista (0,3 g) ja natriumnitriitistä (1,8 g) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2.

NMR: δ (C0C13) 10,3 (1H, leveä s), 6,17 (1H, s), 5.23 (1H, q, J=7Hz), 4,3 (2H, q, J=7Hz), 2,13 (2H, q, J=7Hz), 1,73 (3H, d, J=7Hz), 1,33 (3H, t, J=7Hz), 1,0 (3H, t, J=7Hz) IR: v m^1-5 3570, 32 50, 3000, 1725 , 1555, 1390, 1030 cm"1 *5 78904

Esimerkki 20

Metyyli 2-/4-etyyli-2-hydroksi-imino-5-nitro-3-heksenoyyli-amino/asetaatti (120 mg) valmistettiin metyyli 2-/(E,E)- 4-etyyli-2,4-heksadienoyyliamino/asetaatista (0,3 g) ja natriumnitriitistä (1,8 g) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2.

NMR: δ (CDClj) 10,2 (1H, leveä s), 7,42 (1H, leveä s), 6,13 (1H, s), 5,2 (1H, q, J=7Hz), 4,12 (2H, d, J = 6Hz), 3,73 (3H, s), 2,12 (2H, q, J = 7Hz), 1,7 (3H, d, J=7Hz), 0,97 (3H, t, J= 7Hz ) IR: v CHC13 3570, 3400. 3000, 1740, 1680, 1555, 1440, 1390, 1230 cm'1

Esimerkki 21

Mydroksyyliamiinihydrokloridia (69,5 mg) lisättiin 4-etyyli-2-hydroksi-imino-5-nitro-3-heksenaalin (100 mg) liuokseen kloroformin (3 ml) ja metanolin (2 ml) seoksessa sekoittaen huoiieen lämpötilassa. Saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa yön yli ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin peräkkäin vedellä, vesipitoisella natriumbikarbo-naa11i1iuoksei1 a ja suolaliuoksella ja kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Liuotin tislattiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin preparatiivisell a ohutl evykromatografiällä /liuotin: meta no li-kloro formi (10:90)/, jolloin saatiin 4-etyyli-2-hydroksi-imino-5-nitro-3-hekseenialdehydioksiimia (65 mg) .

NMR: δ (CDC13-CD30D) 7,77 (1H, s), 6,08 (1H, s), 5,23 (1H, q, J=7Hz), 2,15 (2H, q, J=7Hz), 1,73 (3H, d, J = 7Hz), 1,0 (3H, t, J = 7Hz) IR: V! max01 3250’ 2400> 1650> 1550· 960 cm"1

Esimerkki 22 4 -etyyli-2-hdyroksi-imino-5-nitro-3-heksenaalin (100 mg) 46 78904 liuokseen kuivassa etanolissa (.10 ml ) lisättiin 0°C:ssa sekoittaen natriumboorihydridiä (15 mg). Saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia ja lisättiin IN suolahappoa. Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin peräkkäin vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjiössä kuiviin. Saatu öljy puhdistettiin preparatiivisella ohutlevykromato-grafialla /liuotin: metanoli-kloroformi (10:90)/, jolloin saatiin 4-etyyli-2-hydroksi-im.ino-5-nitro-3-heksen-l-olia (80 mg ) .

NMR: 6 (CDC13-CD30D) 6,17 (1H, s), 5,23 (lii, q, J = 7Hz), 4,23 (2H, s), 2,23 (2H, q, J=7Hz), 1,73 (3H, d, J = 7Hz), 1,05 (3H, t, J = 7Hz) IR: v CHC13 3600, 3300, 3000, 1555, 1460, 1390, 1360 cm

Esimerkki 23 l-asetoksi-4-etyyli-2-hydroksi-imino-5-nitro-3-hekseeni (60 mg) valmistettiin (E , E )-1-ase to ksi-4-etyyli-2,4-heksa-dieenistä (0,3 g) ja natriumnitriitistä (1,8 g) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2.

IR: v CHC13 3600, 3300, 3000, 1740, 1550, 1390, 1220 cm-1

Esimerkki 24

Hydroksyyliamiinihydrokloridia (6Π mg) lisättiin N-t-butyyli- 4-etyyli - 5-nitro-2-okso-heksaaniamidin (100 mg) liuokseen kloroformin (1,5 ml) ja metanolin (1 ml) seoksessa. Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutettiin ja saatu jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla. Saatu liuos pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy puhdistettiin prepara tiivisella ohutlevy-kromatograf ia 11 a (liuotin: bentseeni-etyyli a setaa11i (10:1)/, 47 78904 jolloin saatiin N-t-butyyli-4-etyyli-2-hydroksi-imino-5-nitro-heksaania midia (47 mg), NMR: 6 (CDC13) 9,1 (1H, leveä s), 6,7 (1H, leveä s), 4,55 (1H, m), 2,8-2,4 (3H, m), 1.7- 1,2 (14H, m), 0,9 (3H, m) IR: v CHC13 3600, 3410, 3300, 3000, 1670, 1630, 1550, 1530, 1400, 1240, 1000 cm"1

Esimerkki 25 4-etyyli-2-hydroksi-imino-5-nitro-heksaaniamidi (15 mg) valmistettiin 4-etyyli-5-nitro-2-okso-heksaaniamidista (20 mg) ja hydroksyyliamiinihdyrokloridista (14 mg) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 24.

NMR: 6 (CDC13) 9,0 (1H, leveä s), 6,7 (1H, leveä s), 5,6 (1H, leveä s), 4,55 (1H, m), 2.8- 2,4 (3H, m), 1,7-1,2 (5H, m), 0,9 (3H, m) IR: v CHC13 3550, 3425, 3300, 3000, 1690, 1555, 1400, 1000 cm"1

Esimerkki 26 4-etyyli-2-hyidroksi-imino-3-metyyli-5-nitro-3-hekseeniamidi (170 mg) valmistettiin (E,E)-4-etyyli-3-metyyli-2,4-heksa-dieeniamidista (400 mg) ja natriumnitriiti stä (1600 mg) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2.

NMR: δ (CD30D) 5,68 (1H, q, J=7Hz), 2,00 (2H, q, J=7Hz), 1,92 (3H, s), 1,66 (3H, d, J=7Hz), 0,90 (3H, t, J=7Hz) IR: v Nujo1 3500, 3290, 3240, 3170, 1670, 1600, 1555 cm-1

Esimerkki 27 N,N-difnetyyli-4-etyyli-2-hydroksi-imino-5-nitro-3-hekseeniamidi (20 3 mg.) valmistettiin (E,E)-N,N-dimetyyli-2,4-heksadieeni- 48 78904 amidista (0,3 g) ja natriumnitriitistä (1,8 g) oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä 2.

IR: v CHC13 3570, 3250, 3000, 1640, 1550, ma x ·.

1380 cm-1

Esimerkki 28

Hydroksyyliamiinihydrokloridia (100 mg) lisättiin sekoittaen 3-etyyli-4-nitro-2-pentenaalin (100 mg) liuokseen kloroformin (3 ml) ja metanolin (2 ml) seoksessa. Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös laimennttiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2). Yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin vedellä, 5-prosen11isell a natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin öljyä, joka puhdistettiin preparatiivi-sella ohu tl e vy k rotua t ogra fi a 11 a (5 % me ta nol i-kl o ro f o rmi ).

Näin saatiin 3-etyy1i-4-nitro-3-pentenaa1ioksiimia (80 mg ) .

IR: v CHCi3 3550, 3250, 2950, 1550, 1380 cm"1 max ' ’

Claims (4)

1. 49 7 8 9 0 4 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta nitroalifaat-tista yhdistettä, jonka kaava on: R2 R3 R5 NOR10 Ί < III# · Ri-C-C-C-C- R7 NO2 R4 R6 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, jossa kaavassa R1 on vety, alempi alkyyli tai alkoksi-fenyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli, R3 ja r5 ovat kumpikin vety tai ne muodostavat yhdessä sidoksen, jolla saadaan ryhmä, jonka kaava on: - C * C - jossa R4 ja R® tarkoittavat kumpikin samaa R4 R® kuin jäljempänä R4 on alempi alkyyli, R6 on vety tai alempi alkyyli, R7 on vety, hydroksi-iminoalkyyli, syano, formyylipiperatsiini-karbonyyli, formyyli, alempi alkoksikarbonyyli, alempi alkyyli, jossa on hydroksi, tai alempi alkanoyylioksi, tai ryhmä, jonka kaava on R® jossa R® ja R® tarkoittavat kulloinkin CON \® vetyä, alempaa alkyyliä, jossa voi olla yksi tai useampi substituentti valittuna karboksista, alempi alkoksikarbonyy-lista, hydroksista ja fenyylistä, tai R® ja R® muodostavat yhdessä piperidiinirenkaan, ja R10 on vety tai alempi alkyyli, jossa voi olla karboksi tai alempi alkoksikarbonyyli, tunnettu siitä, että so 78904 (1) yhdiste, jonka kaava on R2 R1 - C = C - CH = CH - R7 R4 a tai sen suola saatetaan reagoimaan dityppitrioksidin tai hapon läsnäollessa typpihapokkeen tai sen suolan kanssa niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on: R2 NOH R1 - C - C = CH - C - R7 1 · λ cl no2 r4 tai sen suola, (2) yhdiste, jonka kaava on: R2 R3 R5 NOH R1-t-C-i-C- R7 I 1 A 1« NO2 R4 R6 tai sen suola saatetaan reagoimaan alkylointiaineen kanssa niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on R2 R3 R5 NOR10
2. 1 I * I Ha™ Rl-C-C-C-C- r7 I \ Λ 1 C no2 r4 r6 tai sen suola, (3) de-esteröidään yhdiste, jonka kaava on R2 R3 R5 NOR10
3. 1. I I Π b 7 Ri-C-C-C-C- R' I I Λ N02 R4 R6 51 78904 tai sen suola niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on R2 R3 R5 NOR10 η » I I He-, R-L-C-C-C-C- R7 NÖ2 R4 R6 tai sen suola, (4) yhdiste, jonka kaava on: R2 NOR10 l 1 f r1-C-C=CH-C- CHO I · A NO2 R4 tai sen suola saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on R2 NOR10 l ' 11 Ri-C-C = CH-C-CH = NOH I I M NO2 R4 tai sen suola, (5) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on: R2 NOR10 1 1 11 R1-C-C=CH-C- CHO
4. 1. A NO2 R4 tai sen suola niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on R2 NOR10 i 1 H r1_C-C=CH-C- ch2oh N02 r4 52 78904 tai sen suola, ja (6) yhdiste, jonka kaava on R2 R3 R5 O η I I I Π "7 rI-C-C-C-C-R7 I I. I f- NO2 R4 R6 tai sen suola saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin tai sen suolan kanssa niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on R2 R3 R5 NOH η l I l II 7 rI-C-C-C-C-R7 1 »» ‘e NO2 R4 R6 tai sen suola; joissa kaavoissa R^ - R3·® tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R7 on syano, formyyli-piperatsiinikarbonyyli, formyyli, alempi alkoksikarbonyyli, alempi alkyyli, jossa on hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, tai ryhmä, jonka kaava on: CON jossa R® ja R® tarkoittavat samaa kuin edellä Nr9 Rl» on alempi alkyyli, jossa voi olla karboksi tai esteröity karboksi, RjL® on alempi alkyyli, jossa on alempi alkoksikarbonyyli, R3-® on alempi alkyyli, jossa on karboksi. c 53 7 8 9 0 4 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefull nitro-alifatisk förening med formeln: R2 R3 R5 NOR10 , l I I « 7 R1-C-C-C-C- R7 1 <a 1 e N02 R4 R6 eller dess farmaceutiskt godtagbara sait, i vilken formel R1 är väte, lägre alkyl eller lägre alkoxifenyl, R2 är väte eller lägre alkyl, R3 och R^ bägge är väte eller tillsammans bildar en bindning, varvid erhall, en grupp med formeln: - C = C - där R4 och R® bägge avser samma som nedan, 11 R4 R6 R4 är lägre alkyl, R® är väte eller lägre alkyl, R7 är väte, hydroxiiminoalkyl, cyano, formylpiperazinkarbonyl, formyl, lägre alkoxikarbonyl, lägre alkyl som kan innehälla hydroxi, eller lägre alkanoyloksi, eller en grupp med formeln: /R® där R® och R® bägge är väte, CON V lägre alkyl som kan vara innehälla en eller flera substituenter valda frän karboxi, lägre alkoxikarbonyl, hydroxi och fenyl, eller R® och R® tillsammans bildar en piperidinring, och r1® är väte eller lägre alkyl som kan innehälla karboxi eller lägre alkoxikarbonyl, kännetecknat därav, att (1) en förening med formeln 54 78904 R2 R1 - C = C - CH = CH - R7 1. a R4 eller dess salt bringas att reagera med dikvävetrioxid for att erhalla en förening med formeln: R2 NOH , I 11 7 r1 - C - C = CH - C - R7 1. a a NO2 R4 eller dess salt, (2) en förening med formeln: R2 R3 R5 NOH , 1 1 1 II 7 Ri-C-C-C-C- R7 1 'a N02 R4 R6 eller dess salt bringas att reagera med ett alkyleringsmedel for att erhalla en forening med formeln: R2 R3 R5 NOR10 , 1 I I n a _ R-L-C-C-C-C- R7 no2 r4 r6 eller dess salt, (3) deförestras en förening med formeln: R2 R3 R5 NOR10 Ί * I I Hb-, Rl-C-C-C-C- R7 no2 r4 r6 eller dess salt för att erhalla en förening med formeln: 55 78904 K2 R2 r5 NOR10 t I I l » c 7 R1-C-C-C-C- R7 I » λ »e N02 R4 R6 eller dess sait, (4) en förening med formeln: R2 NOR10 i 1 11 Ri-C-C=CH-C- CHO 1 1A N02 r4 eller dess sait bringas att reagera med hydroxylamin eller dess syraadditiossalt för atta erhalla en förening med formeln: R2 NOR10 I II Rl-C-C=CH-C-CH= NOH 1 lA N02 R4 eller dess sait, (5) reduceras en förening med formeln: R2 NOR10 l 1 “ Ri-C-C=CH-C- CHO 1 1 A N02 R4 eller dess sait för att erhalla en förening med formeln: R2 IJOR10 R1-C-C=CH-C- CH2OH N02 R4 eller dess sait, och