FI76784B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenoxi-3-alkinylamino-2-propanoler. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenoxi-3-alkinylamino-2-propanoler. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76784B FI76784B FI822913A FI822913A FI76784B FI 76784 B FI76784 B FI 76784B FI 822913 A FI822913 A FI 822913A FI 822913 A FI822913 A FI 822913A FI 76784 B FI76784 B FI 76784B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- ring
- alkyl
- phenoxy
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 phenyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 abstract description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MFEDKMBNKNOUPA-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4,7-dimethyl-3-oxo-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(C)C(=O)C(Br)C1C2(CS(O)(=O)=O)C MFEDKMBNKNOUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZXSWDZOKVVIRE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenoxy)-n-[3-cyano-4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OCC(=O)NC(C=C1C#N)=CC=C1OCC1OC1 TZXSWDZOKVVIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- SCIBHXNOPNEJHK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)-3-cyanophenyl]-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(CCl)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 SCIBHXNOPNEJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N oxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCO1 MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 76784
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-fenoksi-3-alkinyyliamino-2-propanoleja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla l-fenoxi-3-alkinylamino-2-propa-noler
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-fenoksi-3-alkinyyliamino-2-propanoleja, joiden kaava I on
CN
/K_ ?l (f y— o-ch2-ch-ch2-nh-c-c=ch m R-CO-NH OH R2 jossa R on 3 - 6 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu metyyli- tai metoksiryh-mällä, kloorilla tai fluorilla, tai fenyylioksimetyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu metyylillä tai kloorilla ja Rl ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat metyyliä tai etyyliä tai yhdessä 4-6 hiiliatomista alkyleeniryhmää, ja niiden happoadditiosuoloja.
Uudet yhdisteet voidaan keksinnön mukaan valmistaa seuraavalla tavalla: yleiskaavan II mukaiset yhdisteet
CN
y— och2-z (id
R-CO-HN
2 76784 jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja Z on ryhmä -CH-CH2 tai -CH0H-CH2-Hal (Hai = halogeeni), 0 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa NH2-C-C=CH (III) *2 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on CHOH-ryhmässä asymetrinen hiiliatomi ja ne esiintyvät sen vuoksi rasemaatteina ja optisesti antipodeina. Jälkimmäiset voidaan saada myös erottamalla rasemaatit tavanomaisilla apuhapoilla kuten dibent-syyli-(tai di-p-toluyyli-) d-viinihapolla tai d-3-bromikamferi- 8-sulfonihapolla tai myös käyttämällä optisesti aktiivisia lähtöaineita.
Keksinnön mukaiset yleiskaavan I l-fenoksi-3-alkinyyliamino-2-propanolit voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, metaanisulfaani-happo, maleenihappo, etikkahappo, oksaanihappo, maitohappo, viinihappo tai 8-klooriteofylliini.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat ovat eläinkokeissa osoittaneet arvokkaita terapeuttisia, erityisesti b-adrenolyyttisiä ominaisuuksia ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää ihmislääke-tieteessä esimerkiksi koronaaristen sydänsairausten, erityisesti Angina pectoriksen hoitoon tai profylaksiaan ja sydän-arrytmioiden, erityisesti takykardian hoitoon.
Il 3 76784
Terapeuttiselta kannalta ovat erityisen mielenkiintoisia kaavan I mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentavat ominaisuudet. Lisäksi niillä on suotuisia metapolisia ja kalsium-antagonis-tisia ominaisuuksia. Tunnettuihin b-reseptorisalpaajiin, esimerkiksi rakenteeltaan samankaltaiseen kaupalliseen l-(2-asetyyli-4-butyroyyliamino-fenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoliin verrattuna niiden etuna on huomattavasti pienempi toksisuus, parempi vaikutus ja huomattava elinselektiivisyys.
Nämä parametrit mitattiin seuraavilla menetelmillä: 1. Isoprenaliini takykardiaa estävä vaikutus (aludrinantakonistinen vaikutus)
Menetelmä: Isoprenaliinin vakioannoksella aiheutettua takykar-diareaktiota estävä vaikutus ja b-adrenolyytin nouseva i.v. annosten vaikutus sydämen peruslyöntitaajuuteen.
Eläinmateriaali: Kumpaakin sukupuolta olevat marsut, joiden paino on 270 - 350 g, ryhmittäin, normaali ravinto ja vesi kokeen alkuun ad libitum. Rehu otetaan pois 16 tuntia ennen kokeen aloittamista.
Narkoosi: Etyyliuretaani, 1,75 g/kg 20 % liuoksena intraperi-toneaalisesti, mahdollisesti jälki-injektointi.
Preparointi: Vena jugularis exterior laskimo kanyloidaan intra-venöösiä injektointia varten: trakeaalikanyyli sidotaan ja keinotekoinen hengitys; EKG otetaan subkutaaneilla neulaelek-trodeilla raajojen eroamisalueilla II, rekisteröintinopeus 25 mm/sek; rektaalilämpömittarilla kontrolloidaan ruumiinlämpö-tila, joka pidetään vakiona 34 - 36°C:ssa lämpölampulla (infrapunasäteillä) elektronisen automaattilaitteiston avulla.
4 76784
Kokeen kulku; Sydämen lyöntitaajuus määritetään laskemalla R-sakarat EKG-käyrästä 3-4 sekunnin pituisina rekisteri-aikoina. Normaali sydämen lyöntitaajuus mitataan ja rekisteröidään noin 30 min. kuluttua reparoinnista 2 min. välein 5 kertaa. Tämän jälkeen injektoidaan i.v. 1 mg/kg isoprena-liinia adrenergeenisena stimulanttina ja 3 min. tämän jälkeen rekisteröidään sydämen lyöntitaajuus uudelleen joka 30 sekunti. Isoprenaliini injektio toistetaan koko kokeen aikana 30 min. välein. Jos spontaani lyöntitaajuus pysyy suurinpiirtein vakiona ja jos takykardiareaktio on säännöllinen ensimmäisillä 2-3 isoprenaliinin antamiskerroilla, injektoidaan i.v. ensimmäinen tutkittavan aineen annos 15 min. viimeisen isopre-naliinireaktion jälkeen ja 15 min. ennen seuraavaa reaktiota. Tutkittavaa yhdistettä annetaan lisää nousevina geometrisessa sarjassa 60 min. välein, kunnes isoprenaliini-takykardia estyy selvästi.
2. Kardioselektiivisyyden tutkiminen valveilla olevilla marsuilla
Periaate: D. Dunlopin ja R.G. Shenksin menetelmällä (brit.
J. Pharmacol. 32, 201 (1968) annetaan valveilla oleville marsuille tappava annos histamiiniaerosolia. Eläimet suojataan histamiinin tappavalta vaikutukselta käsittelemällä ne etukäteen isoprenaliinilla. b-adrenolyytti estää isoprenaliinin vaikutuksen, joten histamiini-bronkospasman suoja häviää, mikäli on kysymys ei-kardioselektiivisestä aineesta. Jos sydämeen vaikuttavalla b-adrenalyyttisellä aineella ei ole tässä kokeessa ole mitään isoprenaliinin vastaista vaikutusta, yhdistettä voidaan pitää kardioselektiivisenä (nk. b^-reseptoreilla).
Eläinmateriaali; Kumpaakin sukupuolta olevat marsut (6 eläintä annosta kohti), joiden paino on 350 - 400 g, pito ryhmissä.
Il 5 76784
Normaalia rehua ja vettä kokeen alkuun asti ad libitum. Rehu poistetaan 16 tuntia ennen kokeen aloittamista.
Kokeen kulku: Kuuden eläimen (3 urosta ja 3 naarasta) ryhmät käsitellään s.c. 5 tai useammalla erilaisella b-adrenalyytti-annoksella. 15 min. myöhemmin eläimet injektioidaan s.c. kontralateraalisesta 0,1 mg/kg isoprenaliinilla. Tämän jälkeen 15 min. kuluttua laitetaan eläimet sylinterimäiseen kammioon, jonka tilavuus on 2 litraa, pidetään 45 sek. alttiina vesipitoiselle histamiiniaerosolille (1,25 %) ja tämän jälkeen lasketaan kuolleisuus.
Arviointi: Kuolleisuus piirretään vasten logaritmia ja LD50 lasketaan J. Litchfieldin ja F. Wilcoxonin menetelmällä (J. Pharmacol. Exp. Therap. ^6, 99 - 113, 1949). Selektiivi-syyskerroin SQ = LD5Q : ED50 muodostetaan tämän kokeen LD^g-arvosta ja kardiaalisesta EDsg-arvosta, joka on saatu isoprena-liinitakykardian estokokeesta (narkotisoiduilla marsuilla). Ainetta pidetään kardioselektiivisenä, kun osamäärä on suurempi kuin 1.
Kokeiden, joissa on verrattu kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä ja US-patentista 4.344.964 tunnettua yhdistettä7 tulokset on annettu seuraavassa taulukossa: 6 76784
Yhdiste_Selektiivisyyskerroin SQ
A. Tekniikan taso 1-(2-syano-4-propioniamido-fenoksi)- 3-(2-metyyli-butinyyli-3-amino-2)-2- propanoli (US-patentti 4.344.964)_32__ B. Kaavan I mukaiset yhdisteet 1-[2-syano-4-(2-kloorifenoksiasetyyli-amino)-fenoksi]-3-(2-metyylibutinyyli- 3-amino-2)-2-propanoli 63 l-[2-syano-4-O-klooribentsoyyliaminoJ-fenoksi ]-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli 96 1-[2-syano-4-(4-metyylibentsoyyliamino)-fenoksi]-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino- 2 )-2-propanoli_96__
Arvokkaiksi ovat osoittautuneet kaavan I mukaiset yhdisteet, erityisen arvokas on 1-[2-syano-4-(4-fluoribentsoyyli)-amino]-fenoksi-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-propanoli ja sen suola.
Keksinnön mukaisten aineiden yksittäisannos on 1 - 300 mg, parhaiten 5 - 100 mg (oraalisesti) tai 1 - 20 mg (parente-raalisesti).
Keksinnön mukaiset tehoaineet voidaan tehdä tavanomaisiksi galeenisiksi käyttömuodoiksi - kuten tableteiksi, lääke-
II
7 76784 rakeiksi, liuoksiksi, emulssioiksi, jauheiksi, kapseleiksi tai depotmuodoiksi, jolloin niiden valmistukseen voidaan käyttää tavanomaisia farmaseuttisia apuaineita ja tavanomaisia valmistusmenetelmiä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat käytettäväksi myös yhdistelmänä muiden farmakodynaamisesti tehokkaiden aineiden kuten esimerkiksi koronaaridilataattorien, syinpätkomimeettien, sydänglykosidien tai tranguilanttien kanssa.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta: A. Valmistusesimerkit
Esimerkki 1 l-[2-syano-4-(2-kloorifenoksiasetyyliamino)-fenoksi]-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli . HC1 15,7 g (0,047 moolia) 1-[2-syano-4-(2-kloorifenoksiasetyyliamino )-fenoksi]-2,3-epoksipropaani liuotetaan 80 ml:aan etanolia, lisätään 6,3 ml (0,063 moolia) 2-metyylibutiini- 3-amiini-2:a ja kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Liuottimen tislaamisen jälkeen tehdään happameksi suolahapolla ja pestään eetterillä. Vesifaasi säädetään alkaalisesti natriumhydroksidilla ja saostunut emäs otetaan metyleenikloridiin. Kuivataan natriumsulfaatilla ja metyleenkikloridi tislataan pois. Jäännös 8 76784 kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä n-heksaania ja toimenpide toistetaan vielä kerran samoilla liuottimilla.
Emäs liuotetaan asetonitriiliin, lisätään metanolipitoista suolahappoa ja hieman eetteriä ja kiteytyminen käynnistetään jäähdyttämällä . Saanto: 4,3 g, s.p.: 172 - 175’C.
Esimerkki 2 1-(2-syano-4-syklobutaanikarbonyyliaminofenoksi)-3-(2-metyyli-butinyyli-3-amino-2)-2-propanoli 7,5 g (0,024 moolia) 1-(2-syano-4-svklobutaalikarbonyyliamino-fenoksi)-2-hydroksi-3-klooripropaania liuotetaan 20 mlraan etanolia, lisätään 8,3 g (0,1 moolia) 2-metyylibutiini-3-amiini-2:a ja kuumennetaan 3,5 h refluksoiden. Tämän jälkeen etanoli tislataan pois ja jäännös hierretään veden kanssa. Tehdään hap-pameksi suolahapolla, pestään vedellä ja hapan vesifaasi säädetään alkaaliseksi ammoniakilla. Tällöin saostunut emäs ravistellaan kaksi kertaa etyyliasetaatin kanssa. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja etyyliasetaatti tislataan pois tyhjiössä. Kiteinen jäännös (emäs) kiteytetään kaksi kertaa uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan 3,7 g puhdasta yhdistettä. S.p.: 139 - 141*C.
Esimerkki 3 1- [2-syano-4-(4-fluoribentsoyyliamino)-fenoksi]-3-(2-metyyli-butinyyli-3-ami no- 2) -2-propanoli 9 g 1-[2-syano-4-(4-fluoribentsoyyli-amino)-fenoksi]-3-kloori-2-propanolia liuotetaan 80 ml:aan etanolia ja lisätään 12,5 ml 2- metyylibutiini-3-amiini-2:ta. Keitetään 4 h refulksoiden, minkä jälkeen liuotin tislataan pois tyhjiössä. Jäännös tehdään happa-meksi laimenalla suolahapolla ja eetterillä. Vesifaasi säädetään alkaaliseksi ammoniakilla, saostunut emäs uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatista, orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Etyyliasetaatin tislaamisen jälkeen li 9 76784 kiteinen jäännös kiteytetään kaksi kertaa uudelleen asetonitrii-listä. Saadaan 2,8 g värittömiä emäskiteitä.
S.p.: 174 - 176 *C.
Valmistusesimerkin 2 menetelmällä syntetisoitiin vastaavasta kaavan II mukaisesta 1-(p-asyyliaminofenoksi-2-hydroksi-3-klooripropaanista sekä vastaavasta kaavan III mukaisesta alkinyyliamiinista vielä seuraavat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet saattamalla reakoimaan refluksoivassa etanolissa (syanoryhmä on aina fenyyliytimen 2-asemessa): 76784 ίο
Taulukko
R (4-asemassa) R ^ R2 Sp, °C
CH3 ch3 CH3 113-114 (emäs) <Cr°'CH2' ί \—0-CH2~ CH3 CH3 202-204 (hydro- '—' kloridi) CH3 CH3 157-158 (emäs) Θ- CH3 CH3 107-108 (emäs)
Cl /=\ CH3 CH3 231-233 (hydro- ν' // kloridi)
Cl -o- CH3 CH3 152-154 (emäs) H3C O CH3 CH3 120-122 (emäs) CH3 'S>s^=\ CH3 CH3 194-196 (hydro- ^ kloridi) h3co o CH3 CH3 90- 92 (emäs) f^D" -(CH2)5 - 120-123 (emäs) O c2h5 C2H5 87- 89 (emäs)
Claims (1)
11 76784 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-fenoksi-3-alkinyyliamino-2-propanoleja, joiden kaava I on CN /λ_ ?1 (f y— o-ch2-ch-ch2-nh-c-c=ch <d R-CO-NH OH R2 jossa R on 3 - 6 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu metyyli- tai metoksiryh-mällä, kloorilla tai fluorilla, tai fenyylioksimetyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu metyylillä tai kloorilla ja Rl ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat metyyliä tai etyyliä tai yhdessä 4-6 hiiliatomista alkyleeniryhmää, ja niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukaiset yhdisteet CN y— och2-z (id R-CO-HN jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja Z on ryhmä -CH-CH2 tai -CHOH-CH2-Hal (Hai = halogeeni), ^0 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa NH2-C-C=CH (III) *2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja näin saadut yhdisteet muunnetaan haluttaessa happoadditio-suoloikseen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813133719 DE3133719A1 (de) | 1981-08-26 | 1981-08-26 | Neue 1-aryloxy-3-alkinylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3133719 | 1981-08-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822913A0 FI822913A0 (fi) | 1982-08-23 |
| FI822913L FI822913L (fi) | 1983-02-27 |
| FI76784B true FI76784B (fi) | 1988-08-31 |
| FI76784C FI76784C (fi) | 1988-12-12 |
Family
ID=6140138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822913A FI76784C (fi) | 1981-08-26 | 1982-08-23 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenoxi-3-alkinylamino-2-propanoler. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4442121A (fi) |
| EP (1) | EP0073011B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5846056A (fi) |
| KR (1) | KR890000619B1 (fi) |
| AT (1) | ATE18903T1 (fi) |
| AU (1) | AU555636B2 (fi) |
| CA (1) | CA1163641A (fi) |
| DE (2) | DE3133719A1 (fi) |
| DK (1) | DK380382A (fi) |
| ES (3) | ES515246A0 (fi) |
| FI (1) | FI76784C (fi) |
| GR (1) | GR77607B (fi) |
| IE (1) | IE54225B1 (fi) |
| IL (1) | IL66632A (fi) |
| NO (1) | NO152604C (fi) |
| NZ (1) | NZ201715A (fi) |
| PH (1) | PH19359A (fi) |
| PT (1) | PT75459A (fi) |
| ZA (1) | ZA826182B (fi) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH516511A (de) * | 1967-09-27 | 1971-12-15 | Ici Ltd | Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten |
| AT330150B (de) * | 1973-02-28 | 1976-06-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von neuen 1-phenoxy-2-hydroxy -3- propargylaminopropanen und von deren saureadditionssalzen |
| DE2503222A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten |
| DE3009036A1 (de) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue l-(acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3009047A1 (de) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue l-(acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-08-26 DE DE19813133719 patent/DE3133719A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-06-29 NO NO822221A patent/NO152604C/no unknown
- 1982-07-15 US US06/398,578 patent/US4442121A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-21 CA CA000407690A patent/CA1163641A/en not_active Expired
- 1982-07-23 PH PH27624A patent/PH19359A/en unknown
- 1982-08-18 DE DE8282107519T patent/DE3270273D1/de not_active Expired
- 1982-08-18 EP EP82107519A patent/EP0073011B1/de not_active Expired
- 1982-08-18 AT AT82107519T patent/ATE18903T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 FI FI822913A patent/FI76784C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 IL IL66632A patent/IL66632A/xx unknown
- 1982-08-24 PT PT75459A patent/PT75459A/pt unknown
- 1982-08-25 ZA ZA826182A patent/ZA826182B/xx unknown
- 1982-08-25 ES ES515246A patent/ES515246A0/es active Granted
- 1982-08-25 KR KR8203819A patent/KR890000619B1/ko not_active Expired
- 1982-08-25 AU AU87719/82A patent/AU555636B2/en not_active Ceased
- 1982-08-25 IE IE2048/82A patent/IE54225B1/en unknown
- 1982-08-25 NZ NZ201715A patent/NZ201715A/en unknown
- 1982-08-25 JP JP57147517A patent/JPS5846056A/ja active Pending
- 1982-08-25 GR GR69111A patent/GR77607B/el unknown
- 1982-08-25 DK DK380382A patent/DK380382A/da unknown
-
1983
- 1983-02-25 ES ES520092A patent/ES8401452A1/es not_active Expired
- 1983-02-25 ES ES520093A patent/ES520093A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1163641A (en) | 1984-03-13 |
| AU555636B2 (en) | 1986-10-02 |
| EP0073011B1 (de) | 1986-04-02 |
| FI822913A0 (fi) | 1982-08-23 |
| ES8401453A1 (es) | 1983-12-01 |
| KR840001128A (ko) | 1984-03-28 |
| ES8307724A1 (es) | 1983-08-01 |
| IE54225B1 (en) | 1989-07-19 |
| KR890000619B1 (ko) | 1989-03-22 |
| FI822913L (fi) | 1983-02-27 |
| GR77607B (fi) | 1984-09-25 |
| ES520092A0 (es) | 1983-12-01 |
| EP0073011A1 (de) | 1983-03-02 |
| PT75459A (de) | 1982-09-01 |
| DE3133719A1 (de) | 1983-03-10 |
| ES520093A0 (es) | 1983-12-01 |
| NZ201715A (en) | 1986-01-24 |
| IE822048L (en) | 1983-02-26 |
| FI76784C (fi) | 1988-12-12 |
| ATE18903T1 (de) | 1986-04-15 |
| US4442121A (en) | 1984-04-10 |
| DE3270273D1 (en) | 1986-05-07 |
| NO822221L (no) | 1983-02-28 |
| JPS5846056A (ja) | 1983-03-17 |
| DK380382A (da) | 1983-02-27 |
| NO152604C (no) | 1985-10-23 |
| PH19359A (en) | 1986-04-02 |
| ES515246A0 (es) | 1983-08-01 |
| ZA826182B (en) | 1984-04-25 |
| ES8401452A1 (es) | 1983-12-01 |
| AU8771982A (en) | 1983-03-03 |
| IL66632A0 (en) | 1982-12-31 |
| NO152604B (no) | 1985-07-15 |
| IL66632A (en) | 1986-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR870001521B1 (ko) | N-아릴-피페라진알칸아미드의 제조법 | |
| FI78479C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aryloxi-hydroxipropylenpiperazinylacetanilider. | |
| JPS5919539B2 (ja) | ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 | |
| HU176533B (en) | Process for preparing o-alkylated hydroxylamines | |
| GB2057441A (en) | Arylpiperazines | |
| FI76784B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenoxi-3-alkinylamino-2-propanoler. | |
| FI74273B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-3-alkylamino-2-propanoler. | |
| US3932411A (en) | 3,4-Dihydro-2H-naphthalene-1-one-5-oxypropyl-piperazine compounds | |
| FI75150C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-3-alkylamino-2-propanoler. | |
| FI74272C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 1-(acylaminoaryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropan. | |
| FI67075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
| FI73665C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-(2-cyano-acylamino-fenyloxi)-3- (2-metylbutinyl-2)-2-propanoler. | |
| US4031216A (en) | 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines | |
| US4421754A (en) | Syndonimine derivatives, process for production thereof, and use thereof | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| CA1065318A (en) | Piperazine derivatives, acid addition salts thereof, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPS5826881A (ja) | （ω−アミノアルキル）アルキレンジオキシベンゼン誘導体およびその酸付加塩 | |
| IE51083B1 (en) | Fluorophenacyl-amine derivatives and application thereof in therapeutics | |
| IE54054B1 (en) | Derivatives of 3-amino-1-heteroaryloxy-2-propanol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |