FI73209B - Foerfarande foer framstaellning av nya imidazolylfenylamidiner, vilka har histamin h2-reseptorantagonist-aktivitet, som inhiberar utsoendring av magsyra. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya imidazolylfenylamidiner, vilka har histamin h2-reseptorantagonist-aktivitet, som inhiberar utsoendring av magsyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73209B FI73209B FI813794A FI813794A FI73209B FI 73209 B FI73209 B FI 73209B FI 813794 A FI813794 A FI 813794A FI 813794 A FI813794 A FI 813794A FI 73209 B FI73209 B FI 73209B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- phenyl
- amine
- Prior art date
Links
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 20
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001443 terpenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 19
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- CENKJXADYBDCLM-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CNC=N1 CENKJXADYBDCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 9
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 7
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 7
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 5
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- YCAXQAUEKMQYQH-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1h-imidazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=NC=CN1 YCAXQAUEKMQYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ZHOYVFPSBCXAGM-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)aniline Chemical compound N1C=NC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C ZHOYVFPSBCXAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTPUSAPRMVLEDI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-(4-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C UTPUSAPRMVLEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- ATPATFRGZLKLMA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-methylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(NC=NC)=CC=C1C1=CN=CN1 ATPATFRGZLKLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEQUIERXHBACLX-UHFFFAOYSA-N n-cyano-n'-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNC#N)=CC=C1C1=CN=CN1 AEQUIERXHBACLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- GZBUOJPEUXCGKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)aniline Chemical compound N1C=NC(C=2C=C(N)C=CC=2)=C1C GZBUOJPEUXCGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- CBDJDCCMLMDXOO-UHFFFAOYSA-N CN(C=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CNC=N1 Chemical compound CN(C=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CNC=N1 CBDJDCCMLMDXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KHWGMJOCCXLYDR-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1H-imidazol-5-yl)phenyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=CC(C=2NC=NC=2)=C1 KHWGMJOCCXLYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVFEDBMSLBESC-UHFFFAOYSA-N N-[4-(1H-imidazol-5-yl)phenyl]-N-methylmethanimidamide Chemical compound CN(C=N)C1=CC=C(C=C1)C=1N=CNC=1 UXVFEDBMSLBESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000027125 histamine-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N (5S,6R)-5-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-3-[6-methoxy-5-(4-methylimidazol-1-yl)pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-2H-1,2,4-oxadiazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1NC(=NO[C@@H]1C1CC1)C1=NC(=C(C=C1)N1C=NC(=C1)C)OC IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- AJUZRVYAIZERFL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)guanidine Chemical group NC(N)=NC1=NC=CS1 AJUZRVYAIZERFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- CJDYNUBRSBSSJU-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1CC1=CC=CC=C1 CJDYNUBRSBSSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTBFCLLHXFMWQF-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)benzenecarboximidamide Chemical compound CC1=C(N=CN1)C=1C=C(C=CC=1)C(=N)N VTBFCLLHXFMWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWHZFXDGJKJAIV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C QWHZFXDGJKJAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYKQVLBOPNFHSV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-phenyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C KYKQVLBOPNFHSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical class CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- HKEZNFHOZXKRFA-UHFFFAOYSA-N C=1C=C2OCOC2=CC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1C1=CNC=N1 Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1C1=CNC=N1 HKEZNFHOZXKRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N Metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC=1N=CNC=1C FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRAKZJANVRWCFJ-UHFFFAOYSA-N N-[3-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)phenyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)Nc1cccc(c1)-c1nc[nH]c1C JRAKZJANVRWCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFMLABFFCJJU-UHFFFAOYSA-N N-[4-(1H-imidazol-5-yl)phenyl]-N-phenylmethanimidamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N(C=N)C1=CC=C(C=C1)C=1N=CNC=1 ODFFMLABFFCJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIJKHCPWYEWIK-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide hydrochloride Chemical compound Cl.CNC=O OGIJKHCPWYEWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZMOVWWVXBHDP-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanide Chemical compound [C-]#[N+]C1CCCCC1 XYZMOVWWVXBHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical group NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[[5-[2-[[1-(methylamino)-2-nitroethenyl]amino]ethylsulfanylmethyl]furan-2-yl]methyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C=C(NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMIAPORGEDIDLT-UHFFFAOYSA-N ethyl ethanimidate Chemical compound CCOC(C)=N JMIAPORGEDIDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEZYPWDHDAPLSB-UHFFFAOYSA-N ethyl methanimidate Chemical class CCOC=N HEZYPWDHDAPLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWIGGUZSIJZLJM-UHFFFAOYSA-N ethyl n-cyanomethanimidate Chemical compound CCOC=NC#N MWIGGUZSIJZLJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDBNKYFCOLNQO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-phenylmethanimidate Chemical compound CCOC=NC1=CC=CC=C1 DRDBNKYFCOLNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- FWHGZPLTFNIMOV-UHFFFAOYSA-N n'-(2,2-dimethylpropyl)-n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNCC(C)(C)C)=CC=C1C1=CNC=N1 FWHGZPLTFNIMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMXHDHJILWSFL-UHFFFAOYSA-N n'-(cyclopropylmethyl)-n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1CC1CNC=NC(C=C1)=CC=C1C1=CNC=N1 ZFMXHDHJILWSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKJJLZMUIPRNCX-UHFFFAOYSA-N n'-butan-2-yl-n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNC(C)CC)=CC=C1C1=CNC=N1 SKJJLZMUIPRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNFQKJBNYUNBL-UHFFFAOYSA-N n'-cyclopropyl-n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1CC1NC=NC1=CC=C(C=2N=CNC=2)C=C1 HTNFQKJBNYUNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZIARCYVVSUGCW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-(2-methylpropyl)methanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNCC(C)C)=CC=C1C1=CNC=N1 OZIARCYVVSUGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXBGHCSMCKQQMD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n-(3-methylbut-2-enyl)methanimidamide Chemical compound C1=CC(N(C=N)CC=C(C)C)=CC=C1C1=CN=CN1 WXBGHCSMCKQQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HWJRQTQRAADPIC-UHFFFAOYSA-N n-cyanoformamide Chemical class O=CNC#N HWJRQTQRAADPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 73209
Menetelmä valmistaa uusia imidatsolyylifenyyliamidiineja, joilla on histamiini H2_reseptoriantagonisti aktiivisuutta, joka inhiboi mahahapon erittymistä - Förfarande för framställning av nya imidazolylfenylamidiner, vilka har histamin H2~receptorantagonist-aktivitet, som inhiberar utsöndring av magsyra
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla on histamiini H2_reseptoriantagonist.i aktiivisuutta, joka inhiboi mahahapon erittymistä (I> X C ^ ^ R3 jossa R, ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, ja R2 on suora tai haarautunut alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, syanoryhmä, hydroksyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton sykloalkyyli- tai C3_g sykloalkyyli-(0^-4) alkyyliryhmä, bisyklinen terpenyyliryhmä, bentsyyli- tai fenyyliryhmä (valinnaisesti substituoituna halogeenilla, metyyli-, metoksi- tai metyleenidioksiryhmällä) tai substituoitu tai substituoimaton 5-jäseninen heterosyklinen tai heterosyklinen C^_2 alkyyliryhmä, joka voi valinnaisesti sisältää 1 tai 2 heteroatornia, joka voi olla happi tai typpi.
Tavallisten antihistamiinilääkkeiden tehottomuus salvata sitä kiihottavaa vaikutusta, joka histamiinilla on mahan eritykseen, on lisännyt pyrkimyksiä löytää tähän reaktioon liittyviä histamiini-antagonisteja. Tämä histamiinin vaikutus, jonka 2 73209 tiedetän voimakkaasti kohdistuvan mahan eritykseen, välittyy H2~reseptoreiden kautta (Blak, et_ aJL, Nature 2J36, 385, 1972), eivätkä klassilliset antihistamiinit eli H^-reseptorisalpaa jät. inhiboi sitä (Ash ja Schild, Brit. .7. Pharmacol., 27, 427, 1966). Tämän suunnan tutkimukset sen yhdisteluokan synteti-soimiseen (G.J. Durant, e_t a_l, J. Med. Chem. 20, 901 , 1977 ), josta esimerkkinä on ensimmäinen kliinisesti tehokas H2~resep-toriantagonisti, burimamidi. Vaikkakin burimamidi oli farmakologisesti riittävän selektiivinen, sen oraalinen biokäyttö-kelpoisuus ei näyttänyt olevan riittävä. Metiamidi, eräs myöhemmin arvioitu H2~antagonisti, osoittautui burimamidia tehokkaammaksi ja oraalisesti aktiiviseksi ihmisellä. Meti-amidia ei kuitenkaan voitu ottaa terapiakäyttöön toksisten s i viiva i kutuks iens a vuoksi ( agranulosy toosi ).
Simetidiini, joka on sukua metiamidille ja jossa on tiourei-doryhmän asemesta syanoguanidinoryhmä, osoittautuu yhtä tehokkaaksi kuin metiamidi ^-antagonistina ilman metiamidin toksisia sivuvaikutuksia.
Simetidiini on äskettäin otettu terapiakäyttöön haavaumien vastaisena lääkkeenä. Sen puoliintumisikä on kuitenkin suhteellisen lyhyt, minkä vuoksi sitä on annettava useana, 200 - 300 mg tabletin suuruisena päiväannoksena. Tämän puutteen vuoksi on tutkittu lisää H2-reseptorisalpaajia tavoitteena löytää kauemmin vaikuttavia ja/tai tehokkaampia aineita. Kahdella uudella H2~reseptoriantagonisti1la Tranitidiini (AH 19065) ja tiotidiini (1C1 125,255)1 on äskeittäin ilmoitettu olevan simetidiinin kanssa analogisia kemiallisia ominaisuuksia, so. suora metyylitioetyylisivuketju, jossa on neutraaleja polaarisia ryhmiä. Jälkimmäisten yhdisteiden pääasiallinen kemiallinen ero simetidiinin suhteen on se, että imidatsoli on korvattu vastaavasti aminoalkyy1ifuraani-renkaalla ja 2-guanidino-tiatsolirenkaalla. Sekä ranitidiinin 3 73209 (Bradschaw, £t al, Brit. J. Pharmacol. (36, 464 P, 1979 että tiotidiinin (T.O. Yellin, Life Sci., 2J5, 2001-9, 1979) on ilmoitettu olevan tehokkaampia kuin simetidiini joko H2-reseptoriantagonisteina "in vitro" testeissä tai mahahapon erittymisen inhibiittoreina "in vivo".
Olemme nyttemin havainneet, että korvaamalla sekä klassillisissa että näissä kahdessa uudemmassa H2-reseptoriantagonis-tisissa oleva suora sivuketju fenyylirenkaalla, jossa on mahdollisesti substituoituja amidinoryhmiä, saadaan aineita, joilla on tehokas H2~salpaava aktiivisuus ja jotka inhiboivat mahahapon erittymistä.
Sen lisäksi, että H2~reseptoriantagonistit ovat hyödyllisiä mahan erittymistä salpaavina aineina, ne ovat potentiaalisesti hyödyllisiä terapeuttisesti aktiivisina aineina tulehduksissa [Yoshioka T., Monafo W.W, Ayvazian £t ai. (Am.
J.Surg. 136, (1981)] ja kardiovaskulaarisissa sairauksissa [Jerome P., Trzechiakowski ja R.Levi, J.Pharmacol. Exp. Ther. 214, 629-634, (1980)]. Eräissä tiloissa myös Ηχ- ja H2~anta-gonististen aktiivisuuksien yhdistelmä saattaa olla hyödyllinen [Barry L. Tepperman, Eugene D. Jacobson et ai. (Life Sciences, voi 24, 2301-2308 (1979)]. Eräillä oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kummatkin nämä reseptorivaikutukset.
Happoadditiosuolat on muodostettu happojen kanssa (joko epäorgaanisilla tai orgaanisilla), joiden anioniset osat ovat fysiologisesti sopivia annoksissa, joissa suoloja annetaan. Näitä suoloja voidaan muodostaa suolahapon, maleiinihapon, fumaarihapon, metaanisulfonihapon, sitruunahapon, viinihapon, etikkahapon kanssa.
Tarkoituksenmukaisuussyistä tässä selityksessä ei yhdisteitä ole erotettu emäksiksi tai vastaaviksi suoloiksi.
4 73209
Vaikkakin kaksoissidos amidiiniradikaalissa ja imidatsoli-renkaassa on tietyssä kohdassa, on ymmärrettävä, että myös erilaiset muut tautomeeriset muodot ovat mahdollisia.
Oheinen keksintö kattaa tällaiset tautomeeriset muodot sekä keksinnön mukaisten yhdisteiden kannalta että valmistusmenetelmien kannalta.
Kun R, Ri ja/tai R3 kaavan I mukaisissa yhdisteissä tarkoittaa alempia alkyyliryhmiä, nämä voivat olla alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli. Kun R2 on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, se voi olla alkyyli-ryhmä, jossa on 1 - 8 hiiliatomia; kun R2 on suora tai haarautunut alkenyyliryhmä, se voi olla alkenyyliryhmä, jossa on 2 - 5 hiiliatomia; kun R2 on suora tai haarautunut alkynyyliryhmä, se voi olla 3-4 hiiliatominen alkynyyli-ryhmä; kun R2 on bisyklinen terpenyyliryhmä, se on norbor-nyyliryhmä; kun R2 on fenyyliryhmä (valinnaisesti substitu-oituna halogeeniatomilla, jolloin halogeeniatomi voi olla esimerkiksi klooriatomi); kun R2 on substituoitu tai substituoimaton sykloalkyyli- tai C3_g sykloalkyyli-Ci_4~ alkyyliryhmä, se voi sisältää 3-6 hiiliatomia. Mainitussa kaavassa (I) amidiiniradikaali voi olla bentseenirenkaan orto-, meta- tai para-asemassa.
Parhaina pidettyjä oheisen keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa amidiiniradikaali on bentseenirenkaan para-asemassa, ja R, R^ ja R3 tarkoittavat vetyatomia, ja R2 voi olla hydroksyyli-, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, neopentyyli-, heksyyli-, heptyyli-, oktyyli-, allyyli-, Of-metyyliallyyli-, prenyyli-, propargyyli-, c?(-metyylipropargyyli-, syano-, norbornyyli-, bentsyyli-.
5 73209 syklopropyyli-, syklopropyylimetyyli-, dimetyylisyklopropyyli-metyyli-, mentyyli-, sykloheksyy1i-, sykloheksyylimetyyli-, fenyyli-, p-kloorifenyyli-, p-metyylifenyyli-, p-metoksi-fenyyli-, metyleenidioksifenyyli- tai 2-furyylimetyy1iryhmä ja niiden toksittomat happoadditiösuolat (kuten edellä on määritelty).
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan esimerkiksi valmistaa seuraavilla menetelmillä.
A. Kaavan II mukainen im idätsolyylifenyyliamiini
R
-(\ im
HNV N Nl-H
NhX
(jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä) saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen karboksamidin reaktiivisen johdoksen kanssa Λ \ © Θ ^C = NH—R2 X (m) a' jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, X© on epäorgaanisen hapon anioni, kuten hydrokloridi tai fluori-boraatti, ja A on bentsoyyliryhmä, kloori tai alempi alkoksiryhmä, kuten metoksi tai etoksi. Kaavan III mukainen yhdiste voidaan haluttaessa saattaa reagoimaan myös emäksenä. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa 0 - 100°C, 6 73209 parhaiten 20 - 60°C. Reaktio suoritetaan tavallisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholi, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, kuten metanoli tai etanoli, halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, dioksaani tai asetoni.
Edellisessä menetelmässä lähtöaineina käytetyt kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan saada tavanomaisilla menetelmillä saattamalla kaavan IV mukainen karboksamidi
Rl \-NH-Ro
II
o jossa Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan bentsoyylikloridin, trietyylioksoniumfluoriboraatin, etyy1iklooriformiaatin, fosforioksiklorid in tai fosfori-pentakloridin kanssa.
B. Kaavan V mukainen N-(imidatsolyylifenyyli)imidaatti
R
—Q> m
HN^ N '-'^N=C-0Y
R, h2n - r2 (VI) jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on alempi alkyyliryhmä, kuten metyyli, etyyli, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen amiinin kanssa 7 73209 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai dioksaani.
Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa ilman liuotinta. Liuottimena voidaan käyttää kaavan VI mukaisten amiinien ylimäärää. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa 20 -80°C. Tämä reaktio voidaan haluttaessa suorittaa yhdessä vaiheessa saattamalla kaavan II mukaiset amiinit reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa
/°Y
Ri c v 0Y C2ZH)
OY
jossa R^ ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, kun mukana on katalyyttinä epäorgaanista happoa, esimerkiksi rikkihappoa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa 60 - 120°C.
Muutaman tunnin kuluttua reaktioseokseen lisätään sopivaa kaavan VI mukaista amiinia.
Lähtöaineena käytetty yleiskaavan V mukainen yhdiste voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla kaavan II mukainen amidiini regoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa ilman liuotinta ja tislaamalla pois reaktion aikana muodostunut alkoholi.
C. Kaavan VIII mukainen N,N-disubstituoitu karboksamidi-dialkyyliasetaali p 8 73209
ΥΟ„ N
\ / S' / N\ (ΠΕΓ) Y 0 \ jossa R^, Ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan II mukaisen amiinin kanssa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä 20 ja 80°C tislaamalla reaktion aikana muodostunut alkoholi pois.
D. Kaavan IX mukainen N,N'-disubstituoitu amidiiniyhdiste
R
/—v-Q
"\CH/ "H-fRi-N-e jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, B on syano-, asetyyli-, karbetoksi- tai karbamyyliryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisten amiinien kanssa.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti veden tai inertin orgaanisen liuottimen, esimerkiksi alkoholin, kuten metanolin tai etanolin, formamidin, dioksaanin tai asetonitriilin läsnäollessa. Tämä reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi lämpötiloissa 10 - 50°C, parhaiten huoneen lämpötilassa.
9 73209
Edellisessä menetelmässä lähtöaineena käytetyt kaavan IX mukaiset yhdisteet saadaan kirjallisuudessa per se tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla kaavan II mukaiset amiinit reagoimaan kaavan X mukaisen N-substituoidun etyyli-imidaatin kanssa \ C=N—B (X)
Etcr jossa R^ ja B tarkoittavat samaa kuin edlelä, tai vaihtoehtoisesti, kun kaavan IX mukaisessa yhdisteessä B tarkoittaa syanoryhmää, reaktio voidaan suorittaa myös yhtenä vaiheena saattamalla kaavan II mukainen amiini reagoimaan syanamidin kanssa kaavan VII mukaisen yhdisteen, jossa V ja tarkoittavat samaa kuin edellä, läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti sopivan inertin orgaanisen liuottimen, esimerkiksi alemman alkoholin, eettereiden, etyyliasetaatin, asetonitriilin tai dioksaanin läsnäollessa tai ilman liuotinta lämpötilassa 20 - 80°C. Kaavan X mukainen yhdiste voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä.
E. Kaavan X3 mukainen N,N'-disubstituoitu sulfinyyliamidii-ni \hXN ^nh-c-nh-r2 (;n) so0 10 7 3209 jossa R, R£ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan heikon orgaanisen hapon, esimerkiksi muurahaishapon, etikkahapon tai propionihapon kanssa.
Kaavan XI N,N'-disubstituoitu sulfinyyliamidiini voidaan saada tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi hapettamalla vastaava tiourea vetyperoksidilla alemman alkoholin läsnäollessa lämpötiloissa 20 - 50°C.
F. Kaavan XII mukainen 1(N-alkyy1i-iminoformyyli)-imidatsoii
CH = CH
(JK) N N-CH=N—R2 \h (jossa tarkoittaa samaa kuin edellä), joka on eristämätön välituote, kun T. Saegusa'n et ai. /Tetrah. Letters 1286 (1974)/ mukaisesti kaavan N-R^ mukainen isonitriili ja imidatsoli saatetaan reagoimaan in situ AgCljn läsnäollessa, saatetaan reagoimaan yhdessä vaiheessa kaavan II mukaisen amiinin kanssa tai suoraan saattamalla kaavan II mukainen amiini reagoimaan kaavan C^N-R^ mukaisen isonitriilin kanssa CuCl:n läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai inertin orgaanisen liuottimen, esimerkiksi etanolin tai dioksaanin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä 100 - 150°C.
Menetelmien A - F mukaisesti valmistetut kaavan I yhdisteet voidaan sen jälkeen muuntaa epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla toksittomiksi, edellä määritellyiksi happoaddi- n 73209 tiosuoloiksi, esimerkiksi tavanomaisella menetelmällä, kuten saattamalla yhdisteet reagoimaan emäksinä vastaavien happojen liuoksen kanssa sopivassa liuottimessa.
Erityisen suositeltavia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, ma leiinihappo, fumaarihappo, met aanisulfonihappo. Saadut suolat liukenevat tavallisesti veteen.
Kuten edellä mainittiin, ovat uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditio-suolat h^-reseptoreita salpaavia aineita, jotka inhiboivat mahahapon erittymistä. Siten niillä yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa amidiiniradikaali on bentseenirenkaan para-asemassa ja R, ja R^ ovat vetyatomeja ja R^ voi olla hydroksyyli-, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, neopentyyli-, heksyyli-, heptyyli-, oktyyli-, allyyli-, α-metyyliallyyli-, prenyyli, propargyyli-, α-metyylipropargyyli-, syano-, norbornyyli-, bentsyyli-, syklopropyyli-, syklopropyylimetyyli-, dimetyylisyklo-propyylimetyyli-, mentyyli-, sykloheksyyli-, sykloheksyy-limetyyli-, fenyyli-, p-kloorifenyyli-, p-metyylifenyyli-, p-metoksifenyyli-, metyleenidioksifenyy1i- tai 2-furyyli-metyy1iryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivilla happo-additiosuoloilla on yleensä parempi aktiivisuus, ja ne ovat näin ollen suositeltuja haavaumien vastaisia yhdisteitä hoidettaessa maha-suolitiehyeen sairauksia.
Erityisen hyvänä pidettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat: N-etyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 11) N-isopropyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 13) N-allyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/f ormamidiini (yhdiste 14) 73209 12 N-n-propyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 18) N-sek-butyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 19) N-isobutyyli-N'-/4-( imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 20) N-prenyyli-N-/4-(imidatsol-4-yy1i)_fenyyli/-formamidiini (yhdiste 23) N-syklopropyylimetyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 26) N-syklopropyyli-N '-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 32) N-(a-metyyliallyyli)-N’-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli-formamidiini (yhdiste 34) N-neopentyyli-N'-/4-( imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 36) N-(2,2-dimetyyli)-syklopropyylimetyyli-N' -/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 37)
Histamiini H^-reseptoreihin kohdistuva antagonistinen aktiivisuus osoitetaan joko "in vitro" tai "in vivo" yhdisteiden kyvyllä inhiboida H2:sta riippuvia biologisia vaikutuksia, joihin kuuluvat vastaavasti histamiinin aiheuttama positiivinen kronotrooppinen vaikutus ja histamiinin indusoima mahahapon erittyminen.
Positiivinen kronotrooppinen vaikutus tutkittiin marsun eristetyillä eteisillä, jotka oli suspendoitu vesihauteeseen (50 ml), joka sisälsi hapetettua (0^:95 % - CO2 : 5 %)
Krebs'in ja Henseleit'in 32°C:ssa pidettyä liuosta (pH 7,4). 1 g isometrisellä jännitysvoimalla kuormitetun neo-gardiavalmisteen annettiin stabiloitua 60 minuuttia ja sydänlihaksen suspistumat tallennettiin venymäliuskaan yhdistetyn isometrisen vivun kautta. Hetkellistä nopeutta seurattiin gardiotakymetrin ja lämpökynällä varustetun piirturin avulla. Kontrollin jälkeen reaktiot (takykardia) histamiinille (10-^ g - m 1 — 1 ^ saac|aan kolme kertaa 30 minuutin 13 73209 välein, hauteeseen lisätään testattavat yhdisteet haluttuun loppukonsentraatioon ja histamiinin annetaan jälleen vaikuttaa eteisiin. Antagonistin läsnäollessa saatua kronotrooppista reaktiota verrataan sen jälkeen histamiinille saatuun kontrollireaktioon ja lasketaan histamiinin aiheuttaman H^-reaktion prosentuaalinen pieneneminen. Myös H^-antago-nistien keskimääräinen tehollinen konsentraatio (EC^g) lasketaan D.r. Waud'in standardimenetelmällä, Analysis of doseresponse curves, tegksessa "Methos in Pharmacoly", voi. 3 Smooth muscle, toim. Daniel E.E.Paton, M., Plenum Press. New York (1975); Ash ja Schild, Br. J. Pharmacol. Chemother. 2J7, 427-439, 1966,
Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1: TAULUKKO 1 "In vitro" inhibitorinen aktiivisuus histamiinilla indusoidussa täkykardiassa (marsun eteiset)
Yhdiste EC,-g 10"^ M
11 30 13 9,2 14 9,3 18 4,4 19 15,0 20 6,5 23 7,4 26 4,8 32 37,9 34 16,8 36 12,1 37 50
Simetidiini 340,0 73209 14
Eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden on havaittu myös inhiboivan histamiinin spasmodista vaikutusta, jota klassilliset H^-antihistamiinit, kuten difenydramiini ja pyrilamiini inhiboivat eristetyssä marsun sykkyräsuolessa. Testattavien yhdisteiden kyky inhiboida histamiinin indusoimaa mahahapon erittymistä tutkittiin Cosh'in ja Shild'in (Br. J. Pharmacol. Chemother. 13, 54, 1958) mukaisesti sen jälkeen, kun yhdisteitä annettiin intravenöösisti tai intraduodenaalisesti mahaperfuusio idulla rotilla.
Eläimet valmistetaan y le isanes tet iässä (uretaani, 1 g kg-·*· i.p.) ja vakiolämpötilassa viemällä polyetyleeniputket (PE 50) ruokatorveen ja mahaportin sopen alueelle ja sitomalla paikalleen. Maha pestään ruoanjätteiden poistamiseksi ja sen jälkeen aloitettiin mahan jatkuva perfuusio suolaliuoksella 0,5 ml min.-·'' (37°C) pe r i st aa 11 isen Jobi ing-pumpun säätämänä. Perfuusioon totutettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen mahan perfuusioliuos otettiin talteen 30 minuutin näytteinä ja titrattiin niiden happopitoisuus ilmoitettuna mikroekvivalentteina 1 N natriumhydroksid ia. Happomäärän kontrollina käynnistetään histamiinin intravenöösi jatkuva perfuusio (1 mg.kg-ih“^) ja sitä jatketaan koko koejakson läpi. Sen jälkeen, kun hapon erittyminen on saavuttanut korkeamman vakiotason, testattavia yhdisteitä injisoidaan intravenöösisti suurennettuina annoksina annos-reaktio-funktioiden saamiseksi. ED^g-arvot laskettiin tämän jälkeen normaalilla tavalla. Edellä mainitulla menetelmällä testatuilla yhdisteillä oli hyvin voimakas erityksenvastainen aktiivisuus, kun niitä annettiin intravenöösisti annoksena 100 jug/kg~^ tai pienempinä annoksina. Tulokset on ilmoitettu seuraajassa talukossa II: 15 73209
TAULUKKO II
"In vivo" erityksenvastainen aktiivisuus histamiinilla indusoidussa mahan erityksessä ( maha-perfuusioidut rotat)
Yhdiste ^50 (i.v.) 11 0,02 13 0,0129 14 0,024 18 0,0111 19 0,0223 20 0,0259 23 0,0559 26 0,0235 32 0,0366 34 0,042 36 0,030 37 0,034
Simetidiini 0,560 *
Aktiivisuusarvot on ilmoitettu laskemalla yhdiste emäksenä.
Erityisen hyvänä pidettyjen yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden akuutti toksisuus määritettiin suuntaa-antavasti antamalla yhdisteitä oraalisesti yhtenä annoksena 5 Swiss-hiiren, joita oli paastotettu 18 tuntia ennen koetta, ryhmille. Kuolleisuustiheys arvioitiin 14 päivän kuluttua antamisesta. Tulokset on ilmoitettu seuraavassa taulukossa, jossa arvot on ilmoitettu laskemalla yhdiste emäksenä.
ie 7 3209
TAULUKKO III
Kuolleitten/käsiteltyjen
Yhdiste _hiirten määrä 11 3/5, 500 mg/kg 13 2/5, 500 mg/kg 14 1/5, 500 mg/kg 18 2/5, 375 mg/kg 19 2/5, 500 mg/kg 20 2/5, 250 mg/kg 23 l/5, 250 mg/kg 26 4/5, 500 mg/kg 32 0/5, 500 mg/kg 34 2/5, 500 mg/kg 36 2/5, 250 mg/kg 37 _5/5, 250 mg/kg___
Farmaseuttiset seokset sisältävät aktiivisena ainesosana vähintään yhtä edellä määriteltyä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti sopivaa happoadditiosuolaa yhdistelmänä farmaseuttisen kantoaineen tai apuaineen kanssa. Farmaseuttista antamista varten yleiskaavan I mukainen yhdiste ja sen fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat voidaan laittaa tavanomaisiin farmaseuttisiin valmisteisiin joko kiinteässä tai nestemäisessä muodossa. Seokset voivat olla esimerkiksi oraaliseen tai parenteraaliseen antamiseen sopivassa muodossa. Parhaana pidettyjä muotoja ovat esimerkiksi kapselit, tabletit, päällystetyt tabletit, lääkepullot.
Aktiivinen ainesosa voidaan lisätä farmaseuttisissa seoksissa tavanomaisesti käytettyihin apuaineisiin tai kantoaineisiin, kuten esimerkiksi talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, gelatiiniin, magnesiumstearaattiin, viljatärkkelykseen, vesipitoisiin tai vedettömiin väliteaineisiin. Seokset formuloidaan edullisesti yksikköannosmuodossa, jolloin kukin yksikköannos on 73209 17 tehty niin, että siitä saadaan kiinteä aktiivinen ainesosa. Kukin yksikköannos voi tarkoituksenmukaiesti sisältää yhdistettä 10 - 500 mg ja parhaiten 20 - 150 mg.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat eräitä oheisen keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä.
Esimerkki 1 5-metyyli-4-(3-aminofenyyli)-l-H-imidatsoli
Metanoliin liuotettua 5-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1-H-imi-datsolia [R. Morgenstern, et a_l. Pharmazie 3C), 103 (1975)] (84 g) hydrattiin ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 5 % Pd/C-katalyytin (0,8 g) läsnäollessa. Kun vetyä oli kulunut laskettu määrä, katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 62,5 g haluttua yhdistettä, sp. 198 - 199°C.
Analyysi: c10h11n3: saatu % C 69,12; H 6,43; N 24,40 lask. % C 69,34; H 6,40; N 24,26
Esimerkki 2 (a) 5-metyyli-4-(4-nitrofenyyli)-1-H-imidatsoli 5-metyyli-4-fenyyli-l-H-imidatsolia nitraattisuolana [R. Morgenstern, et ai. Pharmazie ,30, 103 (1975)] (50 g) lisättiin annoksittain 96-prosenttiseen rikkihappoon (100 ml).
Näin saatua paksua liuosta kuumennettiin 100°C:ssa 2 tuntia, laimennettiin vedellä (1000 ml) ja kuumennettiin uudelleen 70°C:ssa 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos neutraloitiin 30 % NaOH ja 17 % Na2CC>3 vesiliuoksilla. Kiinteä sakka (o- ja p-nitrojohdosten seos) suodatettiin ja muunnettiin 18 73209 nitraattisuolaksi 30-prosenttisen typpihapon avulla. Näin saatu kahden o- ja p-nitroisomeerin suolaseos kiteytettiin uudelleen vedestä niin, että saatiin puhdasta para-isomeeriä. Neutraloimalla para-nitro j ohdoksen vesiliuos saatiin 30 g 5-metyyli-4-(4-nitrofenyyli)-l-H-imidatsolia emäksenä, joka oli niin puhdasta, että sitä voitiin käyttää seuraavassa vaiheessa, sp , 190 - 191°C.
Anayysi: C10H9N3°2: saatu % C 58*94? H 4,42; N 20,81 lask.S C 59,10; H 4,46; N 20,68 ( b) 5-metyyli-4-(4-amino fenyyli)-1-H-imlciatsoli
Metanoliin liuotettua 5-metyy1i-4-(4-nitro fenyy1i)-1-H-imidatsolia (60 g) hydrattiin ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 5 % Pd/c-katalyytin (0,7 g) läsnäollessa.
Kun vetyä oli kulunut laskettu määrä, katalyytti erotettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 43 g 5-metyy1i-4-(4-aminofenyyli)-1-H-imidatsoi ia, sp. 215 - 216°C.
Analyysi: C10H11N3! saatu % C 69»12 H 6,29; N 24,15 läsk.K C 69,34; H 6,40; N 24,26
Esimerkki 3 (a) N-/3-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-etyyliasetimidaatt i 4-(3-aminofenyyli)-l-H-imidatsolin (15,9 g) /W. Schnack, et ai. Arch. Parhm. 306, 934 (1973)/ ja tri etyyliortoasetaatin (18,17 g) seosta kuumennettiin, kunnes etanolia tislautui laskettu määrä. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen petrolieetteri-dietyylieetteristä (1:1 v/v), jolloin saatiin 21,6 g N-/3-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-etyyliasetimidaattia, sp. 126 - 127°C.
19 73209
Analyysi: C13H15N3° : saatu % C 68,14; H 6,64; N 18,01 lask. Ä C 68,10 H 6,59; N 18,33
Seuraajat välituotteet valmistettiin samalla tavoin: - N-/3-(5-metyyli-imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-etyyliasetimi-daa 11 i saatiin lähtemällä 5-metyy1i-4-(3-amino-fenyyli)-1-H-imidatsolista ja trietyyliortoasetaatista. Sp. 130 - 131°C (Et2Q).
Analyys i: C14H17N30: saatu ?° C 69,32; H 7,08; N 17,15 lask. % C 69,11; H 7,04; N 17,27 - N-/4-(5-metyyli-imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-etyyliaset-imidaatti saatiin lähtmällä 5-metyyli-4-(4-amino-fenyyli)-l-H-imidatsolista ja trietyyliortoasetaatista. Sp. 171 - 172°C (Et20).
Analyysi: C14H17N30: saatu % C 69,43; H 7,09; N 17,34 lask. % C 69,11; H 7,04; N 17,27.
- N-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-etyyliasetimidaatti saatiin lähtemällä 4-(4-amino-fenyyli)-1-H-imidatsoi ista /E.Balaban et ai. J.Chem. Soc. 2701 (1925)/ ja trietyyli-ortoasetaatista. Sp. 144 - 147°C (Et20)·
Analyysi: ^13^15^3^ saatu % C 68,21; H 6,60; N 18,14 lask. % C 60,10; H 6,59; N 18,33 ( b) N-metyyli-Nl-/4-(iiTiidatsol-4-yyli)-fenyyli-asetamidiini (yhdiste 1) 20 73209
Liuokseen, joka sisälsi N-/4-(imi datsol-4-yy1i)fe nyy1i/-etyyliasetimidaattia (8,02 g) etanolissa (20 ml), lisättiin 6 päivän aikana kolme erää 33-prosenttist.a mety y 1 iami in ia etanolissa (joka kerta 8 g; yhteensä 24 g). Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 10-prosenttiseen suolahappoon. Happoliuos pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 10-prosenttise1la natrium-hydroksidilla. Eronnut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (5,5 g), sp. 226 - 227°C.
Analyys i: C12H14N4 saatu % C 67,53; H 6,53; N 25,98 lask. % C 67,26; H 6,59; N 26,15.
Maleaattisuola, Sp. 170 - 171°C.
Seuraavat asetamidinit valmistettiin samalla tavoin lähtemällä kyseeseen tulevasta etyyliasetimidaatista.
- N-metyyli-Nl-/3-(5-metyyli-imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-aset-amidiini (yhdiste 2)
Sp. 201 - 202°C
A na ly y s i : C13H16N4 saatu % C 67,77; H 7,05; N 24,18 lask. % C 68,39; H 7,06; N 24,54
Hydrokloridi-suola, Sp. 260 - 261°C.
- N-metyyli-Nl-/3-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/asetamidiini (yhdiste 3) 73209 21
Sp. 117 - 12 0°C Ana lyy si : C12H14N4 saatu % C 66,86; H 6,81; N 25,82 lask. % C 67,26; H 6,59; N 26,15
Hydrokloridisuola, Sp. 288 - 290°C.
- N-metyyli-N'-/4-(5-metyyli-imi datsol-4-yyli)-fenyyli/-asetamidiini (yhdiste 4)
Sp. 223 - 226°C
A na ly y s i : C13H16N4 saatu % C 68*45; H 7»08; N 24,36 lask. % C 68,39; H 7,06; N 24,54
Hydrokloridisuola, Sp. 283 - 285°C.
Esimerkki 4 N-metyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-f ormamidiin i (yhdiste 5)
Liuokseen, joka sisälsi N-metyyliformamidia (2,36 g) vedettömässä dietyylieetterissä (10 ml), lisättiin 0°C:ssa hitaasti bentsoyylikloridin (5,62 g) liuos vedettömässä dietyyli-eettterissä (30 ml). Sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen muodostunut valkoinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja lisättiin välittömästi 4-(4-aminofenyyli) -1-H-imidatsolin (1,59 g) suspensioon dioksaanissa (50 ml). Seosta sekoitettiin yön yli ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin veteen ja liuos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 10-prosenttise11a natriumhydroksidilla ja eronnut tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,75 g puhdistamat onta amidiinia, joka kiteytettiin uudelleen 73209 22 asetonista. Sp. 189 - 190°C Analyys i: C11H12N4 saatu % C 65,55; H 5,92; N 27,56 lask. % C 65,98; H 6,04; N 27,98.
Fumaraattisuola. Sp. 188 - 189°C.
Esimerkki 5 N-metyyli-N'-/4-(imidatsol—4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 5) N-metyyliformamidin (1,48 g) liuokseen 15 ml:ssa dikloori-metaania lisättiin 0°C:ssa hitaasti liuos, joka sisälsi 4,78 g trietyylioksoniumfluoriboraattia /H. Meeruein,
Org. Synth. 46, 113 (1966)/ dikloorimetaanissa (25 ml). Sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa ja lisättiin tipottain 4-(4-aminofenyy1i)-l-H-imidatsolia (2 g) etanolissa (10 ml). Seosta sekoitettiin yön yli ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. N-metyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiinin fluoriboraattisuola liuotettiin veteen ja liuos tehtiin 10-prosenttisella natriumhydroksidilla emäksiseksi pH-arvoon 10. Kiteytynyt tuote otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,4 g otsikon formamidiinia.
Sp. 189 - 190°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin lähtemällä kyseeseen tulevasta imidatsolyylifenyyliamiinista ja sopivasta N-substituoidusta formamidista: - N-tert-butyyli-N'-/4-&roidatsol-4~yyli)-fenyyli/-form-amidiini (yhdiste 21)
Fumaraattisuola. Sp. 192 - 194°C (etanoli).
23 73209
Analyysi : C22H26N4°8 saatu % C 55,94; H 5,67; N 11.68 lask. % C 55,69; H 5,52; N 11,81 - N-mentyyli-Nt-/4-(Lmidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 38)
Tartraattisuola. Sp. 106 - 109°C.
Analyysi: c28H4oN4°i2 saatu c 53,99; H 6,48; N 8»94 lask. Ä C 5,384; H 6,45; N 8,97
Esimerkki 6 a ) N-metyyli-N>-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyylV-form-amidiini (yhdiste 5) 4-(4-aminofenyyli)-l-H-imidatsolin (0,8 g) ja etyyli N-metyyliformimidaatti-hydrokloridin (1,86 g) suspensiota /F.H. Suydam, et ai., J. Org. Chem. 34. 2902 (1969)/ 20 ml:ssa vedetöntä etanolia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 päivää. Kirkas liuos haihdutettiin kuiviin ja öljymäinen jäännös liuotettiin veteen. Näin saatu liuos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 10-prosenttisella natriumhydroksidilla. Eronnut tuote uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin ja saatu tuote puhdistettiin hydrokloridisuolansa kautta, jolloin saatiin 0,35 g otsikon yhdistettä kiteisenä aineena. Sp. 280 - 282°C (etanoli).
Analyysi C11H14C12N4 saatu % C 47»"; H 5»26? C1 25,78; N 20,21.
lask. % C 48,36; H 5,17; Cl 25,96; N 20,51 b) N-fenyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyljv4formamidiini (yhdiste 30) 24 73209 5 g 4-(4-aminofenyyli )-1-H-imidatsolia lisättiin etyyli N-fenyyli-formimidaatin /Org. Synth., 35, 65 (1965)/ (4,6 g) liuokseen asetonissa (25 ml). Sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen suodatettiin eronnut kiinteä aine ja kuivattiin tyhjiössä. Tuote käsiteltiin asetonilla ja tehtiin happameksi jääetikalla. N-fenyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-formamidiini kiteytyi asetaattisuolana, joka suodatettiin. Näin saatiin 4,6 g otsikkoyhdistettä. Sp. 123 - 124°C.
Analyysi: C20H22N4°4 saatu % C 62i58; H 5,72; N 14,69 lask. % C 62,81 H 5,80; N 14,65.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin lähtemällä kyseeseen tulevasta imidatsolyylifenyyliamiinista ja sopivista etyyliformimidaateista: - N-3,4-metyleenidioksifenyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyy1i/-formamidiini (yhdiste 39)
Fumaraattisuola. Sp. 140 - 141°C.
Ana lyy si C25H22N4°10 saatu % C 55,48; H 4,15; N 10,50 lask. % C 55,76; H 4,12; N 10,41.
- N-4-kloorifenyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-Fenyyli/-Formamidiini (yhdiste 41)
Asetaattisuolat. S. 78 - 79°C
Analyysi: C20H21C1 N4 °4 saatu % C 57,73; H 5,12; Cl 8,63; N 13,36 lask. % C 57,62; H 5,08; Cl 8,50; N 14,33.
25 7 3 2 0 9 - _N-4-tolyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 42)
Asetaattisuola. Sp. 91 - 92°C.
Analyysi : C21H24N4°4 saatu % C 62,98; H 6,13; N 14,08 lask. % C 63,62; H 6,10; N 14,13.
- N-4-anisyyli-N '-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 43)
Fumaraattisuola. Sp. 131 - 132°C.
Analyysi C25H24N4°9 saatu % C 57,01; H 4.64? N 1°,71 lask. % C 57,25; H 4,61; N 10,68.
-Nk(3<4-dimetyyli-isoksatsol-5-yyli)-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli-formamidiini (yhdiste 44)
Sp. 204 - 205°C.
Analyysi : C15H15N5° saatu % C 63,91; H 5,40; N 24,85 lask. S C 64,04; H 5,37; N 24,90.
Esimerkki 7 ( a) N-syano-N'-/4-(imidatsol-4-yy1i)- fenyyli/-Formamidi ini (yhdiste 6) 4-(4-aminofenyyli)-1-H-imidats olin (25,3 g) ja etyyli N-syanoformimidaatin (18,7 g) /K.R. Huffman et ai., J.
Org. Chem. 2_8, 1816, (1963)/ liuosta etanolissa sekoitettilin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktion lopussa kiteytynyt tuote otettiin talteen suodatamalla ja pestiin kylmällä 73209 26 etanolilla, jolloin saatiin 30,7 g otsikkoyhdistettä, sp. 234 - 235°C.
Analyysi : C11H19N5 saatu % C 61,94; H A,36; N 32,95 lask. % C 62,55; H 4,30; N 33,16,
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin lähtemällä sopivsta imidatsolyylifenyyliamiinista.
- N-syano-N'-/3-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli-formamidiini (yhdiste 7)
Sp. 206 - 207°C.
Analyysi: C11H9N5 saatu % C 62,60; H 4,22; N 32,84 lask. % C 62,55; H 4,30; N 33,16.
- N-syano-Nl-/4-(5-metyyli-imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiin i
Sp. 236 - 238°C.
Analyysi: C12H11N5 saatu % C 63,44; H 5,04; N 30,94 lask. % C 63,98; H 4,92; N 31,09.
-N-syano-N'-/3-(5-metyyli-imidatsol-4-yyli)-fenyyli-form-amidiini
Sp. 221 - 223°C.
Analyysi: ^12^11^5 saa*-u * 63,96; H 5,06; N 30,82 lask. % C 63,98; H 4,92; N 31,09.
(a) N-syano-Nl-/4-imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 6) 27 73209 4-(p-aminofenyyli)-1-H-imidatsolin (113,8 g), etyyliortofor-miaatin (132,4 g) ja syanamidin (30,7 g) seosta kuumennettiin 20 minuuttia 100°C:ssa ja sen jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 130 g 1 otsikkoyhdistettä, sp. 236 -238°C.
( b ) N-metyyli-N1, - /4-( im idät sol-4-yy li ) -f e ny y li/-f ormamidiin i (yhdiste 5) N-syano-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiinia (20 g) lisättiin yhtenä annoksena 35-prosenttiseen metylee-niamiiniin vedessä (70 ml). Muutaman minuutin kuluttua lisäyksen jälkeen liuoksesta erottui kiinteää N-metyyli-N'-/4-( im idatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiin ia. Tämä kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 13,45 g otsikkoyhdistettä, joka kiteytettiin uudelleen asetonisa, sp. 189 - 190°C.
Fumaraattisuolan sulamispiste 188 - 189°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin lähtemällä sopivista N-syano-formamidiinijohdoksista.
-N-metyyli-N1-/3-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamid iini (yhdiste 8)
Maleaattisuola. Sp. 149 - 150°C (etanoli).
Analyysi: C19H20N4°8 saatu % C 51»935 H N 13,15 lask. % C 52,78; H 4,66; N 12,96.
73209 -N-metyyli-N1-/3-(5-metyyli-imidatsol-4-yyli)-fenyyli/~ formamidiini (yhdiste 9)
Sp. 180 - 181°C.
Analyysi: C12H14N4 saatu % C 67,40; H 6,67; N 26,40 lask. S C 67,26; H 6,59; N 26,15.
-N~metyyli-Nl-/4-(5-metyyli-imidät sol-4-yyli)-f enyyli/-formamidiini (yhdiste 10)
Sp. 225 - 226°C.
Analyysi: C12H14N4 saatu % C 66,81; H 6,70; N 25,82 lask. % C 67,26; H 6,59; N 26,15.
-N-etyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli )-fenyy 1 j/-fonnainldiini (yhdiste 11)
Hydrokloridisuola. sp. 153 - 254°C.
Analyysi : C12H16C12N4 saatu % C 49»92> H 5»70» C1 2 5»0 0 ϊ N 19>56 lask. % C 50,18; H 5,61; Cl 24,69; N 19,51.
-N-butyyli-Nt-/4-( imidat 3 01-4-^11)- f eny yliAf ormamid iin i (yhdiste 12)
Hydrokloridisuola. Sp. 106 - 108°C.
Analyysi: C14H20C12N4 saatU % C 53,48j H 6,515 C1 22»63; N 17»59 lask. % C 53,34; H 6,39; Cl 22,49; N 17,77.
-N-isopropyyli-Nl-/A-(imidatsol-l-yyli)-fenyyli-formamidiini (yhdiste 13) 29 73209
Fumaraattisuola. Sp. 130 - 133°C.
Analyysi : C21H24N4°8 saatu ?° C 53,91; H 5,30; N 12,36 lask. % C 54,78; H 5,25; N 12,17.
-N-allyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-fornnamidiini (yhdiste 14)
Maleaattisuola. Sp. 153 - 154°C.
Analyysi: C21H22N4°8 saatu % C 54,85; H 4,71; N 11,93 lask. % C 55,02; H 4,84; N 12,22.
-N-hydroksi-Nl-4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli-Formamidiini (yhdiste 15)
Hydrokloridisuola. Sp. 207 - 208°C.
Analyysi: C10H12C12N4° saatu C 43,70; H 4,34; C1 25,48; N 20,45 lask. Ä C 43,65; H 4,39; Cl 25,76; N 20,36.
-N-n-propyyli-N/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste (18)
Hydrokloridisuola. Sp. 220 - 221°C (etanolia).
Analyysi : C13H18C12N2 saatu % C 51,13; H 6,10; Cl 23,30; N 18,51 lask. % C 51,83; H 6,02; Cl 23,54; N 18,60.
30 73209 -N-sek-butyyli-N'-/4-(iroidatsol-4-yyli)-fe ny yiy-forma midiini (yhdiste 19)
Hydrokloridisuola. Sp. 196 - 197°C (etanoli).
Anlayysi: C14H2QC12N4 saatu % C 52,97; H 6,51; Cl 22,08; N 17,44 lask. % C 53,33; H 6,39; Cl 22,49; N 17,77.
-N-isobutyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 20)
Hydrokloridisuola. Sp. 238 - 240°C (etanoli)
Ana lyy s i : C14H20C12N4 saatu % C 52»69? H 6*545 C1 22,04; N 17,38 lask. % C 53,33; H 6,39; Cl 22,49; N 17,77.
-N-(l-metyyli)n-heksyyli-N1-/4-(imi datsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 22)
Maleaattisuola. Sp. 150 - 151°C (asetoni)
Analyysi : C25H32N4°8 saatu % C 59,09; H 6,08; N 10,63 lask. % C 58,13; H 6,24; N 10,85.
-N-prenyyli-N1-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 23)
Fumaraattisuola, Sp, 174 - 175°C (etanoli).
Analyysi : C23H26N4°8 saatu % C 56»94? H N 11,67 lask. Ä C 56,78; H 5,39; N 11,52.
3i 732 0 9 -N-proparqyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidii.ni (yhdiste 24)
MetaanisuIfonaattisuola. Sp. 184 - 185°C (etanoli).
Analyysi : C15H20N4°6S2 saatu % C 42,75; H 4,93; N 13,20; S 15,29 lask. % C 43,26; H 4,84; N 13,45; S 15,39.
-N-n-heksyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli-formamidiini (yhdiste 25)
Hydrokloridisuola. Sp. 270°C (etanolia Analyysi: C16H24C12N4 saatu s C 53,35; H 7,00; Cl 20,39; N 16,00 lask. % C 55,97; H 7,05; Cl 20,66; N 16,32.
-N-syklopropyylimetyyli-Nl-/4-(imidat9ol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 26)
Fumaraattisuola. Sp. 127 - 128°C.
Analyysi : C„oHo/N.0q saatu % C 56,21; H 5,09; N 11,99 ΔΔ Z4 4 o lask. % C 55,93; H 5,12; N 11,86.
-N-bisyklo-/2,2,l/-hept-2-y yli-N1-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli-formamidiini (yhdiste 27)
Maleaattisuola. Sp, 182 - 183°C.
Analyysi: C25H28N4°8 SaatU C 57»90; H 5>43; N 10,94 lask. » C 58,58; H 5,51; N 10,93.
-N - fiurfur yy li-Nl-/4-(imidatsol-4-»yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 28) 32 73209
Hydrokloridisuola. 5p. 215 - 217°C (etanoli).
Analyys i:
Ci5Hi6ClA0 saatu % C 52,00; H 4,87; Cl 20,62; N 16,27 lask. Ä C 53,11; H 4,75; Cl 20,90; N 16,52.
-N-sykloheksyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 29)
Fumaraattisuola. Sp. 139 - 141°C (etanoli).
Analyysi: C24H28N4°8 saatu % C 57*θ9'> H 5»685 N 10,99 lask. % C 57,59; H 5,64; N 11,20.
-N-bentsyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 31)
Hydrokloridisuola. Sp. 210 - 212°C (etanoli)
Ana lyysi: C17H18C12N4 saatu Ä C 57,91; H 5,29; Cl 19,94; N 15,87 lask. % C 58,46; H 5,19; Cl 20,30; N 16,04.
-N-syklopropyyli-N1-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formami-diini (yhdiste 32)
Fumaraattisuola. Sp. 185 - 186°C (etanoli).
Analyysi: ^21^*22^4^8 saatu C H 4,74; N 12,48 lask. % C 55,02; H 4,84; N 12,22.
73209 33 -N-(g-metyyliproparqyyli)-Nl-/4-(irnidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 33)
Maleaattisuola. Sp. 188°C.
Analyysi : C22H22N4°8 saatu C 56,28; H 4,15; N 11,87 lask. % C 56,16; H 4,17; N 11,91.
-N-(ot-metyyliallyyli)-N-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste (34)
Maleaattisuola. Sp. 186°C.
Analyysi: C22H24N4°8 saatu % C 55»87? H 5*04; N 1;L*76 lask. S C 55,93; H 5,12; N 11,86.
N-n oktyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli-formamidiini (yhdiste 35)
Fumaraattisuola. Sp. 152 - 153°C.
Analyys i: C26H34N4°8 saatu % C 58»52» H 6»35; N 10,72 lask. % C 58,85; H 6,46; N 10,56.
-N-neopentyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 36)
Fumaraattisuola. Sp. 251 - 252°C.
Analyysi: C23H28N4°8 SaatU % C 56»675 H 5,81; N 11,40 lask. % C 56,55; H 5,78; N 11,47.
73209 34 -N-(2,2-dimetyyli)-syklopropyylimetyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/formamidiini (yhdiste 37)
Hydrokloridisuola. Sp. 246 - 248°C.
Analyysi : C16H22C12N4 saatu % C 55>90'> H 6»53; C1 20,88; N 16,30 lask. % C 36,30; H 6,30; Cl 20,78; N 16,42.
-N-sykloheksyylimetyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/· formamidiini (yhdiste 40)
Fumaraattisuola . Sp. 154 - 155°C.
Analyysi: C25H30N4°8 saatu % C 57»79? H 5,91; N 10,75 lask. % C 58,36; H 5,88; N 10,89.
Esimerkki 8 N.N-dimetyyli-N'-ZA-Cimidatsol-4-yyli)-fenyyli/formamidiini (yhdiste 16) 4-(4-aminofenyyli)-1-H-imidatsol in (3,18 g) liuosta N,N-di-metyyli-formamididietyyliasetaalissa (8,82 g) sekoitettiin 2 päivää huoneen lämpötilassa. Dietyylieetterilisäys saosti formamidiinin (yhdiste 16), joka otettiin talteen suodattamalla (3,9 g). Sp. 141 -142°C.
Analyys i: C12H14N4 saatu % C 67*02? H 6»50» N 26,28 lask. S C 67,26; H 6,59; N 26,15.
-N,N-dimetyyli-Nt-/4-(5-metyyli-imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 17) valmistettiin samalla tavoin lähtemällä 5-metyy1i-4-(4- 73209 35 aminofenyyli)-l-H-imidatsolista. Sp. 228 - 229°C,
Ana ly y si : C13H16N4 saatu % C 69»08> H 7*16; N 24,28; lask. % C 68,39; H 7,06; N 24,54.
Esimerkki 9 N-metyyli-N,-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 5)
Seosta, joka sisälsi 4-(4-aminofenyyli)-l-H-imidatsolia (1,59 g) ja trietyyliortoformaattia (2,22 g), kuumennettiin 30 minuuttia 100°C:ssa, kun mukana oli katalyyttinen määrä 96-prosenttista rikkihappoa. Jäähdytettyyn reaktio-seokseen lisättiin sen jälkeen tipottain metyyliamiinin 33-prosenttinen liuos etanolissa (9,5 g). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin. Saatu jäännös liuotettiin 10-prosent-tiseen suolahappoon ja happoliuos pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen tehtiin happameksi pH-arvoon 10 10-prosentti-sella natriumhydroksidilla. Eronnut tuote uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 0,45 g yhdistettä 5. Sp. 188 - 189°C.
Esimerkki 10 (a )N-metyyli-N1-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-tiourea 4-(4-aminofenyyli)-l-H-imidatsolin (2,3 g) ja metyyli-isotiosyanaatin (1,15 g) liuosta 30 ml:ssa etanolia ref-luksoitiin 0,5 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Näin saatu öljymäinen emäs puhdistettiin muuntamalla vastaavaksi hydrokloridisuolaksi kuplittamalla kaasumaista suolahappoa isopropanoliliuoksen läpi. Haluttu tiourea saatiin valkoisena kiinteänä aineena (2 g). Sp. 210 - 211°C.
73209 36
Analyysi : C11H13C1N4S saatu % C 49,23; H 4,98; C1 I3*20; N 20,64; S 11,72 lask. Ä C 49,15; H 4,87; Cl 13,19; N 20,84; S 11,92.
(b) N-metyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-f enyy1i/-formamidiin i-sulfiinihappo
Vetyperoksidia (31 %, 1,08 g) lisättiin tipottain 30 minuutin aikana N-metyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yy1i)-fenyyli/tiourean (1,16 g) sekoitettuun ja jäissä jäähdytettyyn liuokseen 5 mlrssa metanolia. Sekoitettiin 2 tuntia, minkä jälkeen seos haihdutettiin kuiviin ja näin saatu jäännös kiteytettiin etanolista. Näin saatiin 0,95 g haluttua yhdistettä.
Analyysi: C11H12N4°2S saatu % C 50»17; H ^,55; N 21,41; S 12,04 lask. % C 49,98; H 4,57; N 21,20; S 12,12.
Asetaattisuola. Sp. 194 - 195°C (asetoni) (c) N-metyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 5) N-metyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-fonnami d iini-sulfiinihappoa (0,9 g) liuotettiin 15 mlsaan jääetikkaa ja refluksoitiin 1 tunti. Väkevöity liuos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 10-prosenttisella natriumhydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,3 g N-metyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiinia. Sp. 187 - 189°C.
Esimerkki 11 -N-t.butyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyV-formamidiini yhdiste 21) 37 73209 4-(p-aminofenyyli)-l-H-imidatsolin (2,3 g), t-butyyli-isonitriilin (1,25 g), hopeakloridin (0,2 g) ja imidatsolin (0,11 g) seosta kuumennettiin 13 tuntia 100°C:ssa. Paksu reaktioseos käsiteltiin 10-prosenttisella suolahapolla ja etyyliasetaatilla. Happoliuos säädettiin 10-prosenttisella natriumhydroksidilla pH-arvoon 6,5, käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja tehtiin täysin emäksiseksi. Eronnut ohut kerros uutettiin etyyliasetaattiin. Orgaaninen liuos kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,38 g otsikko-yhdistettä. Fumaraattisuola. Sp. 192 - 194°C.
Esimerkki 12 -N-sykloheksyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 29) 4-(p-aminofenyyli)-l-H-imidatsolin (1,59 g), sykloheksyyli-isonitriilin (1,2 g) ja CuClrn (0,99 g) seosta kuumennettiin 3 tuntia 150°C:ssa. Paksu reaktioseos uutettiin metanoliin. Metanoliliuos käsiteltiin hiilellä ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin ja uutettiin etyyliasetaattiin ja 10-prosenttiseen suolahappoon. Happoliuos tehtiin emäksiseksi 17-prosenttise11a ^£00^:113 pH-arvoon 7,5 ja uutettiin etyyliasetaattiin. Orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 0,25 g otsikkoyhdistettä. Sp. 220 - 221°C. Fumaraattisuola.
Sp.139 - 141°C.
Claims (1)
- 73209 Patenttivaatimus Menetelmä yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla on histamiini H2-reseptoriantagonisti aktiivisuutta, joka inhiboi mahahapon erittymistä HN .N I \ R (I) X CH^ R! 3 jossa R, Ri ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, ja R2 on suora tai haarautunut alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, syanoryhmä, hydroksyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton sykloalkyyli- tai C3_g sykloalkyyli-(Ci_4) alkyyliryhmä, bisyklinen terpenyyliryhmä, bentsyyli- tai fenyyliryhmä (valinnaisesti substituoituna halogeenilla, metyyli-, metoksi- tai metyleenidioksiryhmällä) tai substituoitu tai substituoimaton 5-jäseninen heterosyklinen tai heterosyklinen Ci_2 alkyyliryhmä, joka voi valinnaisesti sisältää 1 tai 2 heteroatornia, joka voi olla happi tai typpi, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste VrQ HN ^NH (II) ^ CH Δ 39 73209 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa \ \ ® ~ ^C**NH-R2 x ^ (UT) A/ jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, X- on hydrokloridi tai fluoriboraatti ja A on bentsoyylioksiryhmä, kloori- tai etoksiryhmä, b) kaavan (V) mukainen yhdiste \™ hn n nN = COY NX I «I jossa R ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on metyyli- tai etyyliryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen amiinin kanssa h2n - r2 (VI) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, c) kaavan (II) mukainen amiini, kaavan (VII) mukainen yhdiste 73209 40 0γ R-l -C-OY (™ jossa R^ ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja kaavan (VI) mukainen amiini saatetaan reagoimaan yhdessä vaiheessa katalyytin läsnäollessa, d) kaavan (VIII) mukainen yhdiste /R2 YO n \ S \ (YCH) \ jossa R^, R2» R-j ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen amiinin kanssa, e) kaavan (IX) mukainen yhdiste \ (ED \—c—Q> HN N V->VNH-C = N-B N»' i Ri 41 7 3209 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, B on syano-, asetyyli-, karbetoksi- tai karbamyyliryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen amiinin kanssa, f) kaavan (XI) mukainen yhdiste R \=c- Hl/ NN ® * NH —C —NH—R2 CH I Θ ™ so2w jossa R ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan heikon orgaanisen hapon kanssa, g) yhdiste, jota ei ole eristetty ja joka on saatu in situ kaavan Cf=N - R£ mukaisen isonitriilin ja kaavan (XII) mukaisen imidatsolin välisessä reaktiossa AgCl:n läsnäollessa CH = CH i i N N CH jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa, tai 42 732 0 9 h) kaavan (II) mukainen amiini saatetaan suoraan reagoimaan kaavan C = N - R2 mukaisen isonitriilin kanssa CuClrn läsnäollessa , ja tarvittaessa menetelmävaihtoehdoi11a a) - h) saadut tuotteet muutetaan happoadditiosuoloiksi. 43 7 3 2 0 9 Förfarande för framstMllning av föreningar enligt den allmänna formeln (I) samt deras syraadditionssalter, vilka har histamin H2~receptorantagonist aktivitet, som inhiberar utsöndring av magsyra, Vra CH R1 3 (I) väri R, och R2, vilka kan vara likadana eller olika avser en väteatom eller en lägre alkylgrupp, och R2 är en rak eller förgrenad alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupp, cyano-grupp, hydroxygrupp, substituerad eller osubstituerad cyklo-alkyl- eller ¢3-3 cykloalkyl-(Ci_4) alkylgrupp, bicyklisk terpenylgrupp, bensyl- eller fenylgrupp (alternativt substituerad med halogen, metyl-, metoxi- eller metylen-dioxigrupper) eller substituerad eller osubstituerad 5-ledad heterocyklisk eller heterocyklisk C^_2 alkylgrupp, som ännu kan alternativt innehälla 1 eller 2 heteroatom, som kan vara syre eller kväve, kännetecknat därav, att a) en förening enligt formeln (II) "V Jn \=^NH (II) CH 2 73209 44 väri R avser detsamma soin ovan, bringas att reagera med en förening enligt formeln (ITI) Ri Θ _ XC = NH-Ro X0 (III) väri R^ och R2 avser detsamma som ovan, X" är hydroklorid eller fluorborat och A är en bensoyloxigrupp, klor- eller etoxigrupp, b) en förening enligt formeln (V) > HN .N '-' N = C O Y (V) \ ^ ! CH ^ R väri R och Rj avser detsamma som ovan och Y är en metyl-eller etylgrupp, bringas att reagera med en amin enligt formeln (VI) H2N - R2 (VI) väri R2 avser detsamma ovan ovan, c) en amin enligt formeln (II), en förening enligt formeln (VII) OY / Rl - C - OY (VII) \ OY väri Ri och Y avser detsamma som ovan och en amin enligt formeln (VI) bringas att reagera i ett steg i närvaro av en katalysator, d) en förening enligt formeln (VIII) 45 73209 R2 / YO N (VIII) C ^ R3 YO ^r2 väri Rj, R2, R3 och Y avser detsanuna som ovan, bringas att reagera med en amin enligt formeln (II) e) en förening enligt formeln (IX) R'c = c—f\ / \ \_χ (IX) HN NH - C = N - B ^ CIi ' R1 väri R och R^ avser detsanuna som ovan, B är en cyano-, acetyl-, karbetoxi- eller karbamylgrupp, bringas att reagera med en amin enligt formeln (VI), f) en förening enligt formeln (XI) /c - cx—© HN .n nh-c=nh-r2 (xi ) \ S I n ^ CH SO2^ väri R och R2 avser detsamma som ovan, bringas att reagera med en svag organisk syra, g) en förening, som icke isolerats och som erhällits in situ i en reaktion mellan en isonitril enligt formeln C = N - R2 och en imidazol enligt formeln (XII) i närvaro av AgCl CH = CH I I N N - CH = N - R2 (XII) L CH J
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2632380 | 1980-11-28 | ||
| IT8026323A IT1209431B (it) | 1980-11-28 | 1980-11-28 | Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813794L FI813794L (fi) | 1982-05-29 |
| FI73209B true FI73209B (fi) | 1987-05-29 |
| FI73209C FI73209C (fi) | 1987-09-10 |
Family
ID=11219229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813794A FI73209C (fi) | 1980-11-28 | 1981-11-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya imidazolylfenylamidiner, vilka har histamin h2-reseptorantagonist-aktivitet, som inhiberar utsoendring av magsyra. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4386099A (fi) |
| EP (1) | EP0053407B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57120575A (fi) |
| KR (1) | KR880001317B1 (fi) |
| AR (1) | AR228468A1 (fi) |
| AT (1) | ATE24495T1 (fi) |
| AU (1) | AU554592B2 (fi) |
| CA (1) | CA1171092A (fi) |
| CS (2) | CS249115B2 (fi) |
| DD (1) | DD201893A5 (fi) |
| DE (2) | DE3175754D1 (fi) |
| DK (1) | DK157862C (fi) |
| ES (6) | ES507509A0 (fi) |
| FI (1) | FI73209C (fi) |
| GB (1) | GB2088375B (fi) |
| GR (1) | GR77310B (fi) |
| HK (1) | HK88186A (fi) |
| HU (1) | HU187478B (fi) |
| IE (1) | IE51946B1 (fi) |
| IL (1) | IL64388A (fi) |
| IT (1) | IT1209431B (fi) |
| MY (1) | MY8700146A (fi) |
| NO (1) | NO158183C (fi) |
| NZ (1) | NZ199093A (fi) |
| PH (2) | PH17390A (fi) |
| PL (2) | PL135749B1 (fi) |
| PT (1) | PT74048B (fi) |
| SU (2) | SU1110381A3 (fi) |
| YU (2) | YU42447B (fi) |
| ZA (1) | ZA818240B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1200371B (it) * | 1982-03-24 | 1989-01-18 | Angeli Inst Spa | Guanidino eterociclifenilamidine,processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico |
| IT1201523B (it) * | 1982-05-18 | 1989-02-02 | Angeli Inst Spa | Eterociclilfenilfomramidine,processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico |
| IT1210914B (it) * | 1982-07-29 | 1989-09-29 | Angeli Inst Spa | Eterociclilfenilsolfonil e fosfonilamidine sostituite, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
| IT1206498B (it) * | 1983-07-18 | 1989-04-27 | Angeli Inst Spa | Derivati amidinici del4-fenilmidazolo 2-sostituto processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
| IT1204910B (it) * | 1987-01-28 | 1989-03-10 | Angeli Inst Spa | Composizioni farmaceutiche ad azione sinergica antisecretoria per la cicatrizzazione dell'ulcera gastroduodenale |
| KR920004935B1 (ko) * | 1990-07-12 | 1992-06-22 | 일양약품공업 주식회사 | N-디메톡시 페닐알킬-n'-이미다졸릴페닐 아미딘 유도체 및 그의 제조방법 |
| US5294433A (en) * | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
| TW460460B (en) * | 1997-11-04 | 2001-10-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities |
| CN1250209C (zh) * | 1999-11-01 | 2006-04-12 | 大正制药株式会社 | 20－羟基二十碳四烯酸合成酶抑制剂 |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| WO2006071659A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Trustees Of Boston University | Delivery of h2 antagonists |
| CN103396377A (zh) * | 2005-09-13 | 2013-11-20 | 拜尔农科股份公司 | 农药噻唑氧基取代的苯脒衍生物 |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| ES2924478T3 (es) | 2012-03-15 | 2022-10-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos |
| HUE054186T2 (hu) | 2013-07-19 | 2021-08-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Éterezett ciklodextrin-származékokat tartalmazó, tartósított, folyékony, vizes gyógyászati készítmény |
| WO2015082389A1 (en) | 2013-12-04 | 2015-06-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Improved pharmaceutical compositions of pimobendan |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4069340A (en) * | 1976-01-30 | 1978-01-17 | Hooker Chemicals & Plastics Corporation | Immonium salts and derivatives thereof |
| DE2645477C2 (de) * | 1976-10-08 | 1982-03-04 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Verfahren zur Herstellung von Orthoessigsäurealkylestern |
| US4236015A (en) * | 1977-01-07 | 1980-11-25 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Acylaminophenyl)imidazoles |
| US4160097A (en) * | 1977-01-07 | 1979-07-03 | Westwind Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Phenylureylene)imidazoles |
| US4225724A (en) * | 1977-01-07 | 1980-09-30 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Phenylureylene)imidazoles |
-
1980
- 1980-11-28 IT IT8026323A patent/IT1209431B/it active
-
1981
- 1981-10-20 CS CS817691A patent/CS249115B2/cs unknown
- 1981-10-20 CS CS854409A patent/CS249544B2/cs unknown
- 1981-10-28 AT AT81201192T patent/ATE24495T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-28 DE DE8181201192T patent/DE3175754D1/de not_active Expired
- 1981-10-28 DE DE198181201192T patent/DE53407T1/de active Pending
- 1981-10-28 EP EP81201192A patent/EP0053407B1/en not_active Expired
- 1981-11-17 SU SU813352653A patent/SU1110381A3/ru active
- 1981-11-18 DD DD81234955A patent/DD201893A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-19 US US06/322,903 patent/US4386099A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-11-23 PH PH26533A patent/PH17390A/en unknown
- 1981-11-26 YU YU2780/81A patent/YU42447B/xx unknown
- 1981-11-26 DK DK525581A patent/DK157862C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-26 FI FI813794A patent/FI73209C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-26 IL IL64388A patent/IL64388A/xx unknown
- 1981-11-26 GR GR66625A patent/GR77310B/el unknown
- 1981-11-27 ZA ZA818240A patent/ZA818240B/xx unknown
- 1981-11-27 ES ES507509A patent/ES507509A0/es active Granted
- 1981-11-27 NO NO814065A patent/NO158183C/no unknown
- 1981-11-27 IE IE2790/81A patent/IE51946B1/en unknown
- 1981-11-27 GB GB8135901A patent/GB2088375B/en not_active Expired
- 1981-11-27 JP JP56190458A patent/JPS57120575A/ja active Granted
- 1981-11-27 PL PL1981234007A patent/PL135749B1/pl unknown
- 1981-11-27 PT PT74048A patent/PT74048B/pt unknown
- 1981-11-27 KR KR1019810004605A patent/KR880001317B1/ko not_active Expired
- 1981-11-27 AR AR287608A patent/AR228468A1/es active
- 1981-11-27 ES ES507508A patent/ES8207151A1/es not_active Expired
- 1981-11-27 ES ES507507A patent/ES8207150A1/es not_active Expired
- 1981-11-27 PL PL1981238422A patent/PL136015B1/pl unknown
- 1981-11-27 HU HU813571A patent/HU187478B/hu unknown
- 1981-11-27 AU AU77947/81A patent/AU554592B2/en not_active Ceased
- 1981-11-27 NZ NZ199093A patent/NZ199093A/en unknown
- 1981-11-27 CA CA000391057A patent/CA1171092A/en not_active Expired
- 1981-11-27 ES ES507505A patent/ES8207148A1/es not_active Expired
- 1981-11-27 ES ES507501A patent/ES8207147A1/es not_active Expired
- 1981-11-27 ES ES507506A patent/ES8207149A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-07-12 SU SU823463046A patent/SU1110382A3/ru active
- 1982-09-29 US US06/427,884 patent/US4465841A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-08-05 YU YU1759/83A patent/YU42878B/xx unknown
- 1983-11-09 PH PH29812A patent/PH19032A/en unknown
-
1986
- 1986-11-20 HK HK881/86A patent/HK88186A/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY146/87A patent/MY8700146A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73209B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya imidazolylfenylamidiner, vilka har histamin h2-reseptorantagonist-aktivitet, som inhiberar utsoendring av magsyra. | |
| SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
| AU682381B2 (en) | Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities | |
| EP1028111A1 (en) | Amide derivatives or salts thereof | |
| HU208811B (en) | Process for producton of biaryl-compounds and pharmaceutical compositions comprising them as medical agent | |
| NZ207516A (en) | Thiazolidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI75821C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler. | |
| CA1062263A (en) | Histamine h-2 receptor antagonists | |
| US4200578A (en) | Thiazole derivatives | |
| US5223508A (en) | Pyridyl carboximidamide compounds useful in treating blood pressure | |
| FI79848C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av histamin-h2-antagonistiska 3-(amino eller substituerad amino)-4- (substituerad amino)-1,2,5-tiadiazoler. | |
| AU747203B2 (en) | New nitrone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4250316A (en) | Pyridyl guanidine anti-ulcer agents | |
| US5272164A (en) | Carboximidamide derivatives | |
| HUT66576A (en) | Process for preparing arylalkylamine derivatives and pharmaceutical compn. contg. them | |
| US4289876A (en) | Antisecretory agents | |
| GB2093450A (en) | 2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| CA2029222A1 (en) | Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| NO772669L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser | |
| EP0388528B1 (en) | Carboximidamide derivatives | |
| GB2149395A (en) | Amidines derived from 4-phenyl-2-substituted imidazoles | |
| Shafik et al. | Synthesis of novel 2-[2-(substituted amino) phenethyl]-1H-benzimidazoles; 3, 4-dihydro and 1, 2, 3, 4,-tetrahydropyrimido [1, 6-a]-benzimidazoles as potential antiulcer agents | |
| NO791637L (no) | Mellomprodukter for fremstilling av guanidinderivater | |
| JPH04338373A (ja) | ジ置換尿素及びチオ尿素 | |
| EP0371730A1 (en) | Dopamine-B-Hydroxylase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ISTITUTO DE ANGELI S.P.A. |