FI73205B - SAOSOM MELLANPRODUKTER VID FRAMSTAELLNING AV HETEROSYKLISKT SUBSTITUERADE 5-SULFAMOYLBENZOESYRADERIVAT ANVAENDBARA FOERENINGAR. - Google Patents
SAOSOM MELLANPRODUKTER VID FRAMSTAELLNING AV HETEROSYKLISKT SUBSTITUERADE 5-SULFAMOYLBENZOESYRADERIVAT ANVAENDBARA FOERENINGAR. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73205B FI73205B FI830119A FI830119A FI73205B FI 73205 B FI73205 B FI 73205B FI 830119 A FI830119 A FI 830119A FI 830119 A FI830119 A FI 830119A FI 73205 B FI73205 B FI 73205B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- alkyl
- methyl ester
- formula
- acid methyl
- Prior art date
Links
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 99
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- -1 phenylthiomethyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- NAETXYOXMDYNLE-UHFFFAOYSA-N 3-sulfamoylbenzoic acid Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NAETXYOXMDYNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 63
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 28
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YBERTMQAGHYOFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)sulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=CN(C)C YBERTMQAGHYOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 14
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 14
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 8
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- DFATXMYLKPCSCX-UHFFFAOYSA-N 3-methylsuccinic anhydride Chemical compound CC1CC(=O)OC1=O DFATXMYLKPCSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRIDMZHJHKRXBK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylmethoxyphenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(OC2=C(C=C(C(=O)O)C=C2S(N)(=O)=O)N2CCCC2)C=C1 JRIDMZHJHKRXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZTYSYZHDBRDFC-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylaminomethylideneamino)sulfonylbenzoic acid Chemical compound CN(C)C=NS(=O)(=O)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 ZZTYSYZHDBRDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- ZGJADVGJIVEEGF-UHFFFAOYSA-M potassium;phenoxide Chemical compound [K+].[O-]C1=CC=CC=C1 ZGJADVGJIVEEGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 1-Pyrrolidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCC1 AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 3,5-xylenol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(O)=C1 TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUPDAYVRINNSDP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)-4-(4-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=C(N2CC=CC2)C=C(C(O)=O)C=C1S(N)(=O)=O XUPDAYVRINNSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDKJWSUDMLUJLG-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylsulfamoyl)-4-phenoxy-5-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 VDKJWSUDMLUJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBBNLOSHGSHJIA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxyphenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 HBBNLOSHGSHJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHQAWINGVCDTTG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl FHQAWINGVCDTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 2
- 150000003860 tertiary carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFFULVDNCHOFZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-xylenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C)=C1 KUFFULVDNCHOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSOOBQALJVLTBH-UHFFFAOYSA-N 2-aminosulfonyl-benzoic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O VSOOBQALJVLTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDNIOKSLVIGAAN-UHFFFAOYSA-N 2-sulfamoylbenzoic acid Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O KDNIOKSLVIGAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACJPFLIEHGFXGP-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyloxolane-2,5-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)OC1=O ACJPFLIEHGFXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZFMYLSYCQATJY-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dimethylpyrrolidin-1-yl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1C(C)(C)CCN1C1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 BZFMYLSYCQATJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJVBSCFHRFQREW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropyrrolidin-1-yl)-4-(4-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(OC2=C(C=C(C(=O)O)C=C2S(N)(=O)=O)N2CC(CC2)Cl)C=C1 PJVBSCFHRFQREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIHWJROUZAYQGA-UHFFFAOYSA-N 3-chlorooxolane-2,5-dione Chemical compound ClC1CC(=O)OC1=O RIHWJROUZAYQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZJZMVSJWUHDOB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyrrolidine-2,5-dione Chemical compound ClC1CC(=O)NC1=O WZJZMVSJWUHDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJUSSNAIUIVKY-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1OC1=CC=CC=C1 NXJUSSNAIUIVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFKMLFDDYWABF-UHFFFAOYSA-N 3-phenyloxolane-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 HDFKMLFDDYWABF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHODPXYVVMNECI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)-3-(3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1C(C)CCN1C1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 QHODPXYVVMNECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWJASWQDOYAVBG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)-3-(3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C(C=C(C(=O)O)C=C2S(N)(=O)=O)N2CC(CC2)C)C=C1 NWJASWQDOYAVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SULJSKTZCORWCP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C(C=C(C(=O)O)C=C2S(N)(=O)=O)N2CCCC2)C=C1 SULJSKTZCORWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRORTCQUWWVUEV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenoxy)-3-(3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=C(N2CC(C)CC2)C=C(C(O)=O)C=C1S(N)(=O)=O WRORTCQUWWVUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYAGBNZOZMEPB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenoxy)-3-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=C(N2CC(CC2)C=2C=CC=CC=2)C=C(C(O)=O)C=C1S(N)(=O)=O RBYAGBNZOZMEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSLBUSXWBJMEC-UHFFFAOYSA-N 4-Propylphenol Chemical compound CCCC1=CC=C(O)C=C1 KLSLBUSXWBJMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNVMYTVDDOXZLS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyguaiacol Natural products COC1=CC=C(O)C(OC)=C1 MNVMYTVDDOXZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSGAEQFXWHTXLA-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoyl-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C(S)C=1N1CCCC1 LSGAEQFXWHTXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQLRJHUVILNIPL-UHFFFAOYSA-N 4-phenylsulfanyl-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 GQLRJHUVILNIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWKGKPXDIPLCP-UHFFFAOYSA-N CC1CCN(C1)C2=C(C(=CC(=C2)C(=O)O)S(=O)(=O)N)C3=CC=C(C=C3)OC Chemical compound CC1CCN(C1)C2=C(C(=CC(=C2)C(=O)O)S(=O)(=O)N)C3=CC=C(C=C3)OC WUWKGKPXDIPLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- XERGXTDVOHDKJR-UHFFFAOYSA-N O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=C(C(=O)O)C=C1S(NCOCC1=CC=CC=C1)(=O)=O)N1CCCC1 Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=C(C(=O)O)C=C1S(NCOCC1=CC=CC=C1)(=O)=O)N1CCCC1 XERGXTDVOHDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- WYNZBCSTICYTAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)sulfonylbenzoate Chemical compound C(C)OC(C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N=CN(C)C)=O WYNZBCSTICYTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OABZFRQPGYTMFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-4-sulfamoylcyclohexa-1,5-diene-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CCC(Cl)(S(N)(=O)=O)C=C1 OABZFRQPGYTMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- CXNFUAIWZFIMAK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(aminomethylideneamino)sulfonylbenzoate Chemical compound COC(C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N=CN)=O CXNFUAIWZFIMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPQHNKPCTMMTLI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 IPQHNKPCTMMTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYUJUHDZHVCFGK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-phenoxy-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(N)(=O)=O)=CC(C(=O)OC)=CC=1N1CCCC1 WYUJUHDZHVCFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMSLXWQWEJXFFR-UHFFFAOYSA-M potassium;4-chlorophenolate Chemical compound [K+].[O-]C1=CC=C(Cl)C=C1 HMSLXWQWEJXFFR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOCQQZLSUGMTIS-UHFFFAOYSA-M potassium;4-methoxyphenolate Chemical compound [K+].COC1=CC=C([O-])C=C1 NOCQQZLSUGMTIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RRAHCFJFWDVGGZ-UHFFFAOYSA-M potassium;4-methylphenolate Chemical compound [K+].CC1=CC=C([O-])C=C1 RRAHCFJFWDVGGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012063 pure reaction product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- LEWPSSCATGWXEP-UHFFFAOYSA-M sodium;1,3-benzodioxol-5-olate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=C2OCOC2=C1 LEWPSSCATGWXEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IIHZUISTNNNXQQ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-methoxyphenolate Chemical compound [Na+].COC1=CC=CC([O-])=C1 IIHZUISTNNNXQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FENGEGUDMXHOBU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-fluorophenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=C(F)C=C1 FENGEGUDMXHOBU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCNITZXQILVVNT-UHFFFAOYSA-M sodium;4-phenylmethoxyphenolate Chemical compound [Na+].C1=CC([O-])=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OCNITZXQILVVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- LZOZLBFZGFLFBV-UHFFFAOYSA-N sulfene Chemical compound C=S(=O)=O LZOZLBFZGFLFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
73205 Välituotteina heterosyklisesti substituoitujen 5-sulfamo-yylibentsoehappojohdannaisten valmistuksessa käytettävät yhdisteet 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 81370773205 Compounds used in the preparation of heterocyclic-substituted 5-sulfamoylbenzoic acid derivatives as intermediates 5 Separated from application 813707
Keksinnön kohteena ovat kaavan I mukaisten heterosyklisesti substituoitujen 5-sulfamoyylibentsoehappojohdannaisten valmistuksessa käytettävät välituotteet.The invention relates to intermediates used in the preparation of heterocyclic-substituted 5-sulfamoylbenzoic acid derivatives of the formula I.
1 0 ΛΑ\ H2C ch2 15 χ-^^k 1 »v XX ,1 0 ΛΑ \ H2C ch2 15 χ - ^^ k 1 »v XX,
X>N0oS ^ COORX> NO 0 S ^ COOR
20 R20 R
1 2 jossa kaavassa R ja R' ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai -C^-alkyyliä, ja R :n ollessa vety RA voi olla myös C^-C^-alkoksimetyyli, fenoksimetyyli 25 tai fenyylitiometyyli, R^ on vety tai -C4~alkyyli, A on yksinkertainen sidos, tyydyttynyt tai tyydyttymätön C^-C^-alkyleeniketju, jossa on mahdollisesti jäseninä O-, N- tai S-atomeja, tai se on mahdollisesti substituoitu halogeeni-atomeilla ja/tai mahdollisesti haarautuneilla alkyyli-, 30 aralkyyli-, aryyliryhmillä tai yksinkertaisilla heteroaro-maattisilla renkailla, tai A on ortofenyleeniryhmä tai ry-mittymä: ___ 35 R7 —y--—i R8 2 73205 jossa Y on yksinkertainen sidos tai C.-C .-alkyleeniryhmä, 7 8 ^ ja R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia tai C1-C4~alkyyliä, ja X on fenoksi, fen- yylitio tai anilino, jolloin fenyylirengas voi olla substi- 5 tuoitu halogeenilla tai OH-, ^-alkyyli- tai ^-al- koksiryhmällä, välituotteina käytettävät yhdisteet.12 wherein R and R 'are the same or different and represent hydrogen or -C 1-4 alkyl, and when R is hydrogen RA may also be C 1 -C 4 alkoxymethyl, phenoxymethyl or phenylthiomethyl, R 1 is hydrogen or -C 4 -C 4 alkyl, A is a single bond, a saturated or unsaturated C 1 -C 4 alkylene chain optionally having O, N or S atoms as members, or is optionally substituted by halogen atoms and / or optionally branched alkyl atoms. , 30 aralkyl, aryl groups or simple heteroaromatic rings, or A is an orthophenylene group or a group: ___35 R7-y --— i R8 2 73205 wherein Y is a single bond or a C1-C1-alkylene group, R 1 and R 2 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, halogen or C 1 -C 4 alkyl, and X is phenoxy, phenylthio or anilino, the phenyl ring being optionally substituted by halogen or OH, N-alkyl or with a? -alkoxy group, compounds used as intermediates.
Keksinnön mukaisilla yhdistellä on kaava N°2The compounds of the invention have the formula N ° 2
10 X’-^N10 X '- ^ N
BN02S ^^/^COOR3 ' 15 jossa B on suojaryhmä, jonka kaava on .R5 =C — H XR6 5 6 jossa R ja R merkitsevät kumpikin erikseen alempaa 5 6 20 alkyyliryhmää tai R ja R muodostavat yhdessä typ- 3 ' piatomin kanssa heterosyklisen renkaan, R on C^-C^-alk-yyli, jaX’ merkitsee samaa kuin edellä määritelty X, mutta OH-ryhmä on eetteröity bentsyylioksi- tai 3,4-metyleenidi-oksidiryhmäksi.BNO 2 S 2 / COOR 3 '15 wherein B is a protecting group of the formula .R 5 = C - H XR 6 5 6 wherein R and R each independently represent a lower alkyl group or R and R together with the nitrogen 3' form a heterocyclic ring, R is C 1 -C 4 alkyl, and X 'is as defined above for X, but the OH group is etherified to a benzyloxy or 3,4-methylenedioxy group.
25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan nitraamal-25 The compounds of formula I are prepared from
la yleisen kaavan VIIIla of general formula VIII
BN02s > Vili 30 mukainen sulfamoyylibentsoehappojohdannainen, jossa kaa- 3 vassa Y on halogeeniatomi, ja R ja B merkitsevät samaaA sulfamoylbenzoic acid derivative according to BN02s> Vili 30, wherein Y in formula 3 is a halogen atom, and R and B have the same meaning
kuin edellä, esteröimällä saatu kaavan IXas above, obtained by esterification of formula IX
3 73205 n°2 yYi3 73205 n ° 2 yYi
5 BNO^^^COOR3 IX5 BNO ^^^ COOR3 IX
3 mukainen yhdiste, jossa R on vety, ja saattamalla sellainen kaavan IX mukainen yhdiste, jossa B ja Y merkitsevät 33 wherein R is hydrogen and reacting a compound of formula IX wherein B and Y are 3
10 yllä esitettyä, ja R on alkyylitähde, reaktioon kaavan X'H mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa X' merkitsee yllä olevaa, ja pelkistämällä kaavan X10 above, and R is an alkyl residue, by reaction with a compound of formula X'H, wherein X 'is as defined above, and by reducing X
N02 15N02 15
/ x 2' X/ x 2 'X
BN02S COORBN02S COOR
20 3'20 3 '
mukainen yhdiste, jossa kaavassa R on mahdollisesti substituoitu 1-4 C-atomia sisältävä alkyylitähde, ja B jaX' merkitsevät samaa kuin yllä, yleisen kaavan XIin which R is an optionally substituted alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, and B and X 'are as defined above, the general formula XI
25 NH2 χ'Ί^|'25 NH2 χ'Ί ^ | '
BNO^S^^/^COOR3' XIBNO ^ S ^^ / ^ COOR3 'XI
30 3'30 3 '
mukaiseksi yhdisteeksi, jossa kaavassa B, X' ja R merkitsevät samaa kuin yllä, ja saattamalla kaavan XI mukainen yhdiste reaktioon yleisen kaavan XIIwherein B, X 'and R are as defined above, and reacting a compound of formula XI with a compound of general formula XII
4 73205 0 z4 73205 0 z
^.C-A-C^ .C-A-C
L' L XIIL 'L XII
5 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa A merkitsee samaa kuin yllä, Z merkitsee kahta vetyatomia tai happiatomia ja L on poistuva ryhmä, tai molemmat L:t merkitsevät yhdessä happiatomia, ja pelkistämällä saatu yleisen kaavan XIII5, wherein A represents the same as above, Z represents two hydrogen atoms or an oxygen atom and L represents a leaving group, or both L's together represent an oxygen atom, and the reduction obtained by the general formula XIII
10 A10 A
/ Λ z=c ^c=o \ ^/ Λ z = c ^ c = o \ ^
? XIII? XIII
15 Xl, βνο2/^5ϊ/Λι:οοε3 3 ’15 Xl, βνο2 / ^ 5ϊ / Λι: οοε3 3 '
mukainen yhdiste, jossa kaavassa A, B ja R , x*ja Z mer-20 kitsevät samaa kuin yllä, Lewis-hapon läsnäollessa boori-vety llä tai kompleksisella boorihydridillä, ja hydrolysoimalla saatu yleisen kaavan XIVA in formula A, B and R, x * and Z mer-20 are the same as above, in the presence of a Lewis acid with boron-hydrogen or complex borohydride, and the hydrolysis of the general formula XIV
25 H-C .CH_ 2 225 H-C .CH_ 2 2
NOF
I XIVI XIV
30 BN02S C00R30 BN02S C00R
3 1 mukainen yhdiste, jossa kaavassa A, B, x1 ja R merkitsevät samaa kuin yllä, jonka jälkeen saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä mahdollisesti hydrataan kaksoissidokset 35 tai niihin viedään eliminaatiorekatioissa kaksoissidokset, 5 73205 ja/tai kaavan I mukaiset vapaat karboksyylihapot (R =H) esteröidään, ja/tai yleisen kaavan I mukaiset karboksyyli-3 3' happoesterit (R =R ) muutetaan hydrolyysin tai eliminaa- 3 tioreaktioiden avulla karboksyylihapoiksi (R =H), ja/tai 5 karboksyylihapoista vapautetaan lohkaisemalla suojaryhmä, hydroksi-, amino- tai merkaptoryhmät, ja/tai kaavan I mu- 3 kaiset karboksyylihapot (R =H) muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi käsittelemällä emäksillä tai hapoilla.A compound of formula I wherein A, B, x1 and R are as defined above, after which the resulting compound of formula I is optionally hydrogenated with double bonds or subjected to elimination reactions with double bonds, 5 73205 and / or free carboxylic acids of formula I (R = H ) are esterified and / or the carboxyl-3 3 'acid esters of general formula I (R = R) are converted into carboxylic acids (R = H) by hydrolysis or elimination reactions, and / or the carboxylic acids are liberated by cleavage of the protecting group, hydroxy, amino- or mercapto groups, and / or carboxylic acids of formula I (R = H) are converted into pharmaceutically acceptable salts by treatment with bases or acids.
10 Kaavan VIII mukaisia bentsoehappojohdannaisia saa daan erilaisin menetelmin. Erityisen yksinkertaisesti reaktio tapahtuu lähtien kirjallisuudesta tunnetuista seuraa-van kaavan mukaisia sulfamyyliryhmässä substituoitumatto-mista sulfamyylibentsoehappojohdannaisista 15 H_NO_ S^^^COOR3 20 22 erilaisin kondensaatiomenetelmin, jotka tunnetaan hyvin kirjallisuudesta.The benzoic acid derivatives of formula VIII are obtained by various methods. In a particularly simple manner, the reaction takes place starting from the sulfamyl-unsubstituted sulfamylbenzoic acid derivatives of the following formula known from the literature by various condensation methods well known in the literature.
Kirjallisuusviitteistä mainittakoon esimerkiksi seu-25 raavat: J. Org. Chem 25 (1960), 352-356; Zh. Org. Khim. 8 (1972), 286-291; Liebigs Ann. Chem. 750 (1971), 42; Zh.References to, for example, the following include: J. Org. Chem 25 (1960), 352-356; Zh. Org. Khim. 8 (1972), 286-291; Liebigs Ann. Chem. 750 (1971), 42; Zh.
Org. Khim 6 (1970), 9, 1885; B. 94 (1961), 2731-2737;Org. Khim 6 (1970), 9, 1885; B. 94 (1961), 2731-2737;
Ang. Ch. 78 (1966), 147-148; Ang. Ch. 80 (1968), 281-282; B. 97 (1964), 483-489; B. 96 (1963), 802-812; J. Org. Chem. 30 27 (1962), 4566-4570; Ang. Ch. 74 (1962), 781-782 jaAng. Ch. 78 (1966), 147-148; Ang. Ch. 80 (1968), 281-282; B. 97 (1964), 483-489; B. 96 (1963), 802-812; J. Org. Chem. 30 27 (1962), 4566-4570; Ang. Ch. 74 (1962), 781-782 and
Doklady Akad. SSR 145 (1962), 584.Doklady Akad. SSR 145 (1962), 584.
Yleisen kaavan VIII mukaisina yhdisteinä voidaan käyttää esim. seuraavia johdannaisia: 6 73205 R5 JU-^N:ooh 5 ""^:n-c=no2s R6^ 10 Yhdiste R5 r6 y no.________ 1 CH3 ch3 Cl 2 C2H5 C2H5 C1As the compounds of the general formula VIII, for example, the following derivatives can be used: 6 73205 R5 JU- ^ N: ooh 5 "" ^: n-c = no2s R6 ^ 10 The compound R5 r6 y no .________ 1 CH3 ch3 Cl 2 C2H5 C2H5 Cl
15 3 CH3 CH3 F15 3 CH3 CH3 F
4 CH3 CH3 Br4 CH3 CH3 Br
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet valmistetaan yllä esitetyillä kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä tai 20 niiden analogiamenetelmillä. Edellä käytettyjen happojen sijasta voidaan käyttää esimerkiksi myös vastaavia metyyli- tai etyyliestereitä.The compounds of formula VIII are prepared by the methods known from the literature described above or by methods analogous thereto. Instead of the acids used above, for example, the corresponding methyl or ethyl esters can also be used.
Kaavan VIII mukaisten bentsoehappojohdannaisten nit-raus voi tapahtua eri menetelmin. Bentsoehappojohdannainen 25 voidaan esimerkiksi viedä johonkin tavallisista nitraus-seoksista, joita käytetään vaikeasti nitrattavien aromaat-tien nitraukseen (vrt. Lehrbuch "Organicum", sivu 288, painos 1967). Menetelmä voidaan suorittaa myös liuottamalla kaavan VIII mukainen bentsoehappojohdannainen savuavaan 30 rikkihappoon ja suorittamalla nitraus tiputtamalla tähän typpihappoa.The nitration of the benzoic acid derivatives of the formula VIII can take place by various methods. For example, the benzoic acid derivative 25 can be introduced into one of the usual nitration mixtures used for the nitration of difficult-to-nitrate aromatics (cf. Lehrbuch "Organicum", page 288, 1967 edition). The process can also be carried out by dissolving the benzoic acid derivative of the formula VIII in fuming sulfuric acid and carrying out the nitration by dropwise addition of nitric acid.
On yllättävää, että yleisen kaavan VIII mukainen bentsoehappojohdannainen onnistutaan nitraamaan, tosin liittämällä suojaryhmä B sulfonamidiryhmään, ilman että 35 muut ryhmät molekyylissä muuttuvat. Reaktiolämpötila on 7 73205 suhteellisen alhainen, edullisesti se pidetään 55-70°C:ssä.It is surprising that the benzoic acid derivative of the general formula VIII can be nitrated, albeit by attaching a protecting group B to a sulfonamide group without changing the other groups in the molecule. The reaction temperature is relatively low, preferably maintained at 55-70 ° C.
Edullisesti käytetään nitraushappona savuavan rikkihapon ja savuavan typpihapon seosta, johon substanssi lisätään, ja reaktioseos lämmitetään 55-60°C:een.Preferably, a mixture of fuming sulfuric acid and fuming nitric acid to which the substance is added is used as the nitric acid, and the reaction mixture is heated to 55-60 ° C.
5 Nitrauksen edistymistä voidaan seurata ohutlevykro- matogarfian avulla. Tuotteiden eristäminen tapahtuu tavallisella tavalla, esimerkiksi kaatamalla reaktioseos jäille ja suodattamalla erottuneet kiteet.5 The progress of nitration can be monitored by thin-layer chromatography. The products are isolated in the usual way, for example by pouring the reaction mixture onto ice and filtering off the separated crystals.
Nitrauksessa voidaan käyttää yleisen kaavan VIIIFor nitration, general formula VIII can be used
10 mukaisia happoja tai estereitä, jossa kaavassa Y, B ja 3 R merkitsevät samaa kuin edellä. Nitrattaessa kaavan VIII mukaisia estereitä saadaan esterien ohella pieniä määriä kaavan IX mukaisia happoja (joissa R^=H).10, wherein Y, B and 3 R are as defined above. Nitration of esters of formula VIII gives, in addition to the esters, small amounts of acids of formula IX (where R 1 = H).
Seos voidaan erottaa tavallisella tavalla, esim.The mixture can be separated in the usual way, e.g.
15 käsittelemällä natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Saadut 3 kaavan IX mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, esteröi-dään tavallisella tavalla.15 by treatment with aqueous sodium carbonate solution. The resulting compounds of formula IX wherein R is hydrogen are esterified in the usual manner.
Karboksyyliryhmän esteröimiseksi, muutetaan karboks-yylihappo esim. happokloridiksi, josta lisättäessä alko-20 holeja saadaan vastaavia kaavan IX mukaisia estereitä.In order to esterify the carboxyl group, the carboxylic acid is converted, for example, into an acid chloride, from which the corresponding esters of the formula IX are obtained on addition of alcohols.
Esteröintiin sopivia alkoholeja ovat erityisesti alempialkyylialkoholit, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, ispropanoli tai isbutanoli, sekä aralkyylialkoholit, esim. bentsyylialko-25 holi tai bentshydroli.Suitable alcohols for the esterification are, in particular, lower alkyl alcohols having 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol, butanol, ispropanol or isbutanol, and aralkyl alcohols, e.g. benzyl alcohol or benzhydrol.
Niitä käytetään edullisesti 5-20 kertaisena molaa-risena ylimääränä, jolloin ne toimivat samalla liuottimina.They are preferably used in a 5 to 20-fold molar excess, in which case they also act as solvents.
Muiden kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mu-30 kaan voidaan valmistaa tert.-butyyliesteri tai bentshydr-yyliesteri.According to other methods known from the literature, tert-butyl ester or benzhydryl ester can be prepared.
Seuraavassa reaktiovaiheessa kaavan IX mukainen esteri muutetaan reaktiossa kaavan X’H mukaisen yhdisteen kanssa kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi.In the next reaction step, the ester of formula IX is converted to the compound of formula X by reaction with a compound of formula X'H.
35 Yllättäen havaittiin, että sellaiset yleisen kaavan 3 IX mukaiset yhdisteet, joissa R merkitsee alkyyliä, voidaan vedettömissä olosuhteissa hyvin tuloksin saattaa reak- 8 73205 tioon yleisen kaavan X'H mukaisten yhdisteiden kanssa.Surprisingly, it has been found that compounds of general formula 3 IX in which R represents alkyl can be reacted with compounds of general formula X'H under anhydrous conditions with good results.
Kaavan X'H mukaisina yhdisteinä voidaan käyttää esimerkiksi seuraavia: fenoli, 4-metyylifenoli, 3-metyylifeno-li, 2-metyylifenoli, 4-kloorifenoli, 3,5-dimetyylifenoli, 5 2,4-dimetyylifenoli, 4-metoksifenoli, 3-metoksifenoli, 4- propyylifenoli, tiofenoli ja fenolin kanssa analogisesti substituoidut tiofenolit, joissa mahdollisesti läsnäolevat muut funktionaaliset ryhmät, kuten muut OH-ryhmät, on suojattu tavanomaisilla suojaryhmillä, esim, asyloimalla.Examples of compounds of formula X'H which may be used are: phenol, 4-methylphenol, 3-methylphenol, 2-methylphenol, 4-chlorophenol, 3,5-dimethylphenol, 2,4-dimethylphenol, 4-methoxyphenol, 3- methoxyphenol, 4-propylphenol, thiophenol and thiophenols analogously substituted with phenol, in which other functional groups optionally present, such as other OH groups, are protected by conventional protecting groups, e.g. by acylation.
.10 Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta, edulli semmin se suoritetaan kuitenkin liuottimen läsnäollessa. Erityisen sopivia ovat orgaaniset liuottimet, kuten eetterit ja tert.-karboksamidit, varsinkin diglyymi, dimetyyli-formamidi tai heksametyylifosforihappo-tris-amidi (HMPT)..10 The reaction may be carried out without a solvent, but more preferably in the presence of a solvent. Particularly suitable are organic solvents such as ethers and tert-carboxamides, especially diglyme, dimethylformamide or hexamethylphosphoric acid tris-amide (HMPT).
15 Yhdiste X'-H saatetaan reaktioon sellaisenaan emäk sen läsnäollessa tai myös alkali- ja maa-alkalisuolana. Emäksinä voidaan käyttää alkoholaatteja tai aikaiiamideja.The compound X'-H is reacted as such in the presence of a base or also as an alkali and alkaline earth metal salt. Alcoholates or time amides can be used as bases.
Tiofenoli- ja fenolijohdannaiset saatetaan reaktioon anioniensa muodossa, jolloin varsinkin alkalisuolat ja 20 tällöin erityisesti natrium- ja kaliumsuolat ovat osoittautuneet edullisiksi.Thiophenol and phenol derivatives are reacted in the form of their anions, with particular alkali salts and in particular sodium and potassium salts proving to be advantageous.
Reaktio voi tapahtua liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Ilman liuotinta komponentit kuumennetaan esim. lämpötiloihin 100-200°C, edullisesti 140-180°C.The reaction can take place in the presence or absence of a solvent. Without solvent, the components are heated to e.g. temperatures of 100-200 ° C, preferably 140-180 ° C.
25 Näin saadut tuotteet voidaan eristää tavallisella tavalla, esimerkiksi liuottamalla sulatetuote liuottimeen, ja sen jälkeen saostamalla tuote lisäämällä vettä tai orgaanista ei-liuotinta.The products thus obtained can be isolated in a conventional manner, for example, by dissolving the molten product in a solvent, and then precipitating the product by adding water or an organic non-solvent.
Erityisen edullista on kuitenkin fenolaattien tai 30 tiofenolaattien saattaminen reaktioon liuottimissa lämpötiloissa 100-200°C, edullisesti 120-160°C.However, it is particularly preferred to react the phenolates or thiophenolates in solvents at temperatures of 100 to 200 ° C, preferably 120 to 160 ° C.
Liuottimina tulevat kysymykseen orgaaniset liuottimet, varsinkin tertiääriset karboksamidit, polyeetterit tai korkealla kiehuvat liuottimet, kuten HMPT tai tetra-35 metyleenisulfoni. Erityisen edullista on suorittaa kaavan IX mukaisen esterin reaktio tertiäärisissä karboksami-deissa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa tai di- 9 73205 metyyliasetamidissa. Riippuen valitusta reaktiolämpötilas-ta reaktioaika on 1-6 tuntia.Suitable solvents are organic solvents, in particular tertiary carboxamides, polyethers or high-boiling solvents, such as HMPT or tetra-35 methylenesulphone. It is particularly preferred to carry out the reaction of the ester of formula IX in tertiary carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide. Depending on the selected reaction temperature, the reaction time is 1 to 6 hours.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden eristäminen tapahtuu tavallisella tavalla, esimerkiksi ensin voidaan suodattaa 5 eroon epäorgaaniset suolat ja sitten saostaa reaktiotuote lisäämällä ei-liuotinta, tai reaktioseos voidaan kaataa tai jäille, ja saostunut reaktiotuote eristää.The compounds of the formula I are isolated in the customary manner, for example, inorganic salts can first be filtered off and then the reaction product can be precipitated by adding a non-solvent, or the reaction mixture can be poured onto ice and the precipitated reaction product isolated.
Kaavan X mukaisten bentsoehappojohdannaisten nitro-ryhmän pelkistys voi tapahtua tavallisella tavalla, esim.The reduction of the nitro group of the benzoic acid derivatives of the formula X can take place in a conventional manner, e.g.
10 katalyyttisesti hydraamalla. Kaalysaattorina käytetään edullisesti Raney-nikkeliä, tai tavallisia jalometalli-katalysaattoreita, kuten esim. palladium/hiili- tai pla-tinaoksidikatalysaattoria (esim. Organikum sivu 271-277, sivut 507-51C).10 by catalytic hydrogenation. The catalyst used is preferably Raney nickel, or ordinary noble metal catalysts, such as, for example, a palladium / carbon or platinum oxide catalyst (e.g. Organikum page 271-277, pages 507-51C).
15 Liuottimina pelkistyksessä käytetään edullisesti orgaanisia liuottimia, kuten esim. metanolia tai etanolia, etikkaesteriä, dioksaania tai muita polaarisia liuottimia, varsinkin amideja, kuten dimetyyliformamidia, di-metyyliasetamidia tai HMPTrtä.The solvents used in the reduction are preferably organic solvents, such as, for example, methanol or ethanol, ethyl acetate, dioxane or other polar solvents, in particular amides, such as dimethylformamide, dimethylacetamide or HMPT.
20 Hydraus suoritetaan huoneen lämpötilassa ja nor maalipaineessa tai korotetussa lämpötilassa ja korotetussa paineessa, esim. 50°C:ssa 100 atm paineessa autoklaavissa.The hydrogenation is carried out at room temperature and normal pressure or at elevated temperature and elevated pressure, e.g. 50 ° C at 100 atm in an autoclave.
Yleisen kaavan XIII mukaisia 3-imidobentsoehappo- 25 johdannaisia (Z=0) voidaan valmistaa monin eri menetelmin. Niitä saadaan esimerkiksi saattamalla kaavan XI mukaiset aminoyhdisteet reaktioon imidimuodostukseen pystyvien yleisen kaavan XII mukaisten dikarboksyylihappojohdannaisten kanssa.3-Imidobenzoic acid derivatives of general formula XIII (Z = 0) can be prepared by a variety of methods. They are obtained, for example, by reacting amino compounds of the formula XI with dicarboxylic acid derivatives of the general formula XII which are capable of imide formation.
30 Reaktion kulkua voidaan helposti seurata ohutle- vykromatografiällä, sillä aminoyhdisteet XI fluoresoivat 366 m/u:ssä, kun taas saadut yhdisteet eivät fluoresoi.The progress of the reaction can be easily monitored by thin layer chromatography, since the amino compounds XI fluoresce at 366 m / u, while the obtained compounds do not fluoresce.
Pelkistettäessä kaavan XIII mukaisia yhdisteitä saadaan yleisen kaavan XIV mukaisia 3-asemassa hetero- 35 syklisesti substituoituja bentsoehappojohdannaisia. Jotta saataisiin erityisen puhtaita reaktiotuotteita korkealla ίο 7 32 0 5 saannolla, on myös tässä edullista suorittaa pelkistys kaavan XIII mukaisille bentsoehappoestereille.Reduction of compounds of formula XIII gives 3-position heterocyclic substituted benzoic acid derivatives of general formula XIV. In order to obtain particularly pure reaction products in a high yield of ίο 7 32 0 5, it is also advantageous here to carry out the reduction on the benzoic acid esters of the formula XIII.
33
Kaavan I mukaisia 5-sulfamyylibentsoehappoja (R =H) saadaan yleisen kaavan XIV mukaisten yhdisteiden alkali-5 sella hydrolyysillä kuumentamalla näitä kaavan XIV mukaisia yhdisteitä höyryhauteella useampia tunteja natrium-hydroksidi- tai kaliumhydroksidiliuoksen kanssa. Tällöin saippuoituu esteri, ja suojaryhmä B sekä mahdolliset muut läsnäolevat suojaryhmät lohkeavat. Kaavan I mukaisia 5- 3 10 sulfamyylibentsoehappoja (R =H) voidaan myös saada suoraan hajottamalla ylimääräinen pelkistysaine, haihduttamalla reaktioseos osittain, lisäämällä emästä ja kuumentamalla pitkähkön aikaa Emäksenä voidaan käyttää esim. natrium-hydroksidia. Kaavan I mukaiset 5-sulfamyylibentsoehapot 15 voidaan tällöin eristää suoraan suolojensa muodossa. Happoa lisäämällä saadaan vapaat hapot.The 5-sulfamylbenzoic acids of the formula I (R = H) are obtained by alkaline hydrolysis of the compounds of the general formula XIV by heating these compounds of the formula XIV in a steam bath for several hours with a solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide. In this case, the ester is saponified and the protecting group B and any other protecting groups present are cleaved. The 5- to 10-sulfamylbenzoic acids of the formula I (R = H) can also be obtained directly by decomposing the excess reducing agent, partially evaporating the reaction mixture, adding a base and heating for a considerable period of time. Sodium hydroxide, for example, can be used as the base. The 5-sulfamylbenzoic acids 15 of the formula I can then be isolated directly in the form of their salts. Addition of acid gives free acids.
1 21 2
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R ja/tai RCompounds of formula I in which R and / or R
merkitsee vedyn sijasta C. C -alkyyliryhmää, saadaan saat- 4 12 tamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja R merkitse-20 vät vetyä, reagoimaan tunnettujen alkylointiaineiden kanssa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. metyylijodidin/ka-liumkarbonaatin kanssa asetonissa tai dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfaatin/natriumhydroksidin kanssa.represents a C 1-4 alkyl group instead of hydrogen, by reacting a compound of formula I in which R and R represent hydrogen with known alkylating agents by methods known per se, e.g. methyl iodide / potassium carbonate in acetone or dimethylformamide, or with dimethyl sulfate / sodium hydroxide.
On myös mahdollista viedä suojaryhmät B myöhäisem-25 mässä reaktiovaiheessa esim. kaavojen IX, X, XI tai XIII mukaisiin yhdisteisiin, joissa B merkitsee 2 vetyoatmia, ja saada tällä tavoin kaavan XIV mukaisia yhdisteitä, joissa R' voi myös olla korvattu R:llä.It is also possible to introduce protecting groups B in a later reaction step, e.g. to compounds of the formulas IX, X, XI or XIII in which B represents 2 hydrogen atoms, and thus to give compounds of formula XIV in which R 'can also be replaced by R.
Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksintöä.The following examples further illustrate the invention.
30 Esimerkki 1 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-dimetyylisulfamo- yylibentsoehappo 7,2 g (0,02 moolia) 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)- 5-sulfamoyylibentsoehappoa liuotetaan 100 ml:aan 1-n 35 NaOH:ta, ja liuokseen lisätään 10 ml dimetyylisulfaattia. Seosta sekoitetaan hyvin huoneen lämpötilassa. Noin 30 minuutin kuluttua saostuu valkea höytymäinen aine.Example 1 4-Phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-dimethylsulfamoylbenzoic acid 7.2 g (0.02 mol) of 4-phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid are dissolved in 100 ml. 1-n 35 NaOH, and 10 ml of dimethyl sulfate are added to the solution. The mixture is stirred well at room temperature. After about 30 minutes, a white fluffy substance precipitates.
11 7320511 73205
Se suodatetaan imulla, ja sitä kuumennetaan 2-n NaOH:n kanssa höyryhauteella. Saadun kirkkaan liuokseen, annetaan jäähtyä, ja 4-fenoksi-3-<1-pyrrolidinyyli)-5-dime-tyylisulfamoyylibentsoehappo saostetaan 2-n HCl:llä.It is filtered off with suction and heated with 2N NaOH on a steam bath. To the resulting clear solution, allow to cool, and 4-phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-dimethylsulfamoylbenzoic acid is precipitated with 2-HCl.
5 Substanssi voidaan kiteyttää uudelleen metanoli/vesi-seoksesta. Saadaan keltaisia kuituja, sp. 214-215°C. Esimerkki 2 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamovvli-bentsoehappo 10 a) 4-kloori-4-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino- sulfonyylibentsoehappo5 The substance can be recrystallized from methanol / water. Yellow fibers are obtained, m.p. 214-215 ° C. Example 2 4-Phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl-benzoic acid 10 a) 4-Chloro-4-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonyl-benzoic acid
Liuokseen, jossa on 58,9 g (0,25 moolia) 4-kloori- 5-sulfamoyylibentsoehappoa 183 g:ssa (2,5 moolia) dimetyy-liformamidia (DMF), tiputetaan -10°C:ssa 50 ml 183 g:ssa 15 (2,5 moolia) dimetyyliformamidia (DMF), tiputetaan -10°C: ssa 90 ml (1,25 moolia) tionyylikloridia. Sitten liuos saa lämmetä huoneen lämpötilaan, sitä sekoitetaan 2 tuntia, sitten se kaadetaan jäille, suodatetaan ja sakka pestään neutraaliksi vedellä. Saadaan kiteistä 4-kloori-20 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoa (erittäin hyvällä saannolla), sp. 266-267°C.To a solution of 58.9 g (0.25 moles) of 4-chloro-5-sulfamoylbenzoic acid in 183 g (2.5 moles) of dimethylformamide (DMF) is added dropwise at -10 ° C 50 ml of 183 g: 15 (2.5 moles) of dimethylformamide (DMF), 90 ml (1.25 moles) of thionyl chloride are added dropwise at -10 ° C. The solution is then allowed to warm to room temperature, stirred for 2 hours, then poured onto ice, filtered and the precipitate is washed neutral with water. Crystalline 4-chloro-20 5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid is obtained (in very good yield), m.p. 266-267 ° C.
b) 3-nitro-4-kloori-5-N,Ν-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappo 60 ml:aan 20 %:sta rikkihappoa tiputetaan jäillä 25 jäähdyttäen 42 ml savuavaa typpihappoa, sitten seokseen viedään hitaasti 34,9 g (0,12 moolia) 4-kloori-5-N,N-di-metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoa. 24 tunnin sekoituksen jälkeen 55-60°C:ssa liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, se kaadetaan jäille, ja sakka pestään 30 neutraaliksi vedellä. Saadaan kiteistä 3-nitro-4-kloori- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehap-poa, sp. 274-276°C.b) 3-Nitro-4-chloro-5-N, Ν-dimethylaminomethylene-aminosulfonylbenzoic acid 60 ml of 20% sulfuric acid are added dropwise under ice-cooling to 42 ml of fuming nitric acid, then 34.9 g (0.12 mol) are slowly added to the mixture. ) 4-Chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid. After stirring for 24 hours at 55-60 ° C, the solution is cooled to room temperature, poured onto ice and the precipitate is washed neutral with water. Crystalline 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid is obtained, m.p. 274-276 ° C.
73205 c) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni- aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 50,4 g (0,15 moolia) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-di-metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoa kei-5 tetään tunnin ajan palauttaen liuoksessa, jossa on 150 ml tionyylikloridia ja 5 tippaa DMF:ää. Ylimääräinen tionyy-likloridi haihdutetaan tyhjössä, ja kiinteä happokloridi suspendoidaan 200 mitään metanolia. Suspensiota keitetään 1/2 tuntia palauttaen, sitten jäähdytetään, suodatetaan 10 ja pestään kylmällä metanolilla. Saadaan kiteistä 3-nitro- 4-kloori-5-N,N—dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteriä, sp. 168-169°C.73205 c) 3-Nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethylene-aminosulfonyl-benzoic acid methyl ester 50.4 g (0.15 mol) of 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonyl-benzoic acid kei-5 for 1 hour in a solution of 150 ml of thionyl chloride and 5 drops of DMF. The excess thionyl chloride is evaporated in vacuo and the solid acid chloride is suspended in 200 any methanol. The suspension is refluxed for 1/2 hour, then cooled, filtered and washed with cold methanol. Crystalline 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester is obtained, m.p. 168-169 ° C.
d) 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni- aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 15 Liuosta, jossa on 105 g (0,3 moolia) 3-nitro-4-kloo- ri-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehap-pometyyliesteriä ja 47,5 g (0,36 moolia) kaliumfenolaat-tia 600 mltssa DMPtää, keitetään palauttaen 2 tuntia. Jäähdyttämisen ja kaliumkloridin suodattamisen jälkeen 20 liuos kaadetaan jääveteen, sitten sekoitetaan vielä tunnin. ajan. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Raakatuote liuotetaan 900 ml:aan asetonia, liuos kirkastetaan hiilellä, haihdutetaan 500 mlrksi, ja laimennetaan 1 litralla metanolia. Tunnin sekoittamisen jälkeen 10°:ssa 25 sakka suodatetaan ja pestään kylmällä metanolilla. Saadaan kiteistä 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminomety-leeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 191-193°C.d) 3-Nitro-4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester A solution of 105 g (0.3 mol) of 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid pomethyl ester and 47.5 g (0.36 moles) of potassium phenolate in 600 ml of DMPt are refluxed for 2 hours. After cooling and filtration of the potassium chloride, the solution is poured into ice water, then stirred for a further hour. I drive. The precipitate is filtered off, washed with water and dried. The crude product is dissolved in 900 ml of acetone, the solution is clarified with charcoal, evaporated to 500 ml, and diluted with 1 liter of methanol. After stirring for 1 hour at 10 °, the precipitate is filtered off and washed with cold methanol. Crystalline 3-nitro-4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester is obtained, m.p. 191-193 ° C.
e) 3-amino-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni- 30 aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 61 g (0,15 moolia) 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyy-liaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä hydrataan Raney-nikkelin avulla metanolissa huoneen lämpötilassa normaalipaineessa 8 tuntia. Suodatuksen jälkeen 35 katalysaattori suspensoidaan lämpimään DMF:ään, suodate- 13 73205 taan ja DMF-suodos kaadetaan jääveteen. Saadaan kiteistä 3-amino-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo-nyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 255-256°C.e) 3-Amino-4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethylene-aminosulfonylbenzoic acid methyl ester 61 g (0.15 mol) of 3-nitro-4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester are hydrogenated by Raney nickel in methanol at room temperature under normal pressure for 8 hours. After filtration, the catalyst is suspended in warm DMF, filtered and the DMF filtrate is poured into ice water. Crystalline 3-amino-4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester is obtained, m.p. 255-256 ° C.
f) 3-N-sukkinimido-4-fenoksi-5-N ,N-fenoksi-5-N,N-5 dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehap- pometyyliesteri 30 g 3-amino-4-fenoksi-5-N,N—dimetyyliaminomety-leeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä sulatetaan 180°C:ssa yhteen meripihkahappoanhydridin (26 g) kanssa.f) 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-N, N-phenoxy-5-N, N-5 dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester 30 g of 3-amino-4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester At 180 ° C with succinic anhydride (26 g).
10 Noin 2 tunnin reaktioajan jälkeen syntynyt imidi saoste-taan metanolilla. Uudelleenkiteyttämällä n-butanolista saadaan imidi saostetaan metanolilla. Uudelleenkiteyttämällä n-butanolista saadaan imidi erittäin hyvällä saannolla, sp. 283-284°C.The imide formed after a reaction time of about 2 hours is precipitated with methanol. Recrystallization from n-butanol gives the imide precipitated with methanol. Recrystallization from n-butanol gives the imide in very good yield, m.p. 283-284 ° C.
15 g) 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-N,N-dimetyyli- aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteri 23 g (0,05 moolia) 3-N-sukkinimido-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-20 esteriä suspendoidaan 200 ml:aan dietyleeniglykolidimetyy-lieetteriä (diglyymi), ja suspensioon lisätään 13 ml (0,1 moolia) BF^-eteraattia. Sitten seokseen tiputetaan hitaasti ja jäähdyttäen liuos, jossa on 3,8 g (0,1 moolia) NaBH^: ää 200 mlrssa diglyymiä, lämpötila pidetään lisäyksen ai-25 kana -10 - +5°C:ssa. Sitten seos saa lämmetä huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan kirkas liuos. 1,25 tunnin kuluttua reaktio on päättynht. Lisäämällä vettä saadaan tuote saostumaan. Kiteyttämällä metanolista saadaan 4-fenoksi- 3-(1-pyrrolidinyyli)-5-N,Ν-dimetyyliaminometyleeniamino-30 sulfonyylibentsoehappoesteri, sp. 189-190°C.15 g) 4-Phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 23 g (0.05 mol) of 3-N-succinimido-4-phenoxy-5-N, N- dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester is suspended in 200 ml of diethylene glycol dimethyl ether (diglyme), and 13 ml (0.1 mol) of BF 4 etherate are added to the suspension. A solution of 3.8 g (0.1 mol) of NaBH 4 in 200 ml of diglyme is then slowly added dropwise to the mixture under cooling, keeping the temperature of the addition of α-25 at -10 to + 5 ° C. The mixture is then allowed to warm to room temperature to give a clear solution. After 1.25 hours, the reaction is complete. Addition of water causes the product to precipitate. Crystallization from methanol gives 4-phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-N, Ν-dimethylaminomethyleneamino-30-sulfonylbenzoic acid ester, m.p. 189-190 ° C.
h) 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamyyli-bentsoehappo 13 g ( 0,03 moolia) 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-35 metyyliesteriä suspendoidaan 100 ml:aan 2-n NaOHrta ja saippuoidaan 80-90°C:ssä hyvin sekoittaen. Kun on saatu 14 73205 kirkas liuos, jatketaan sekoitusta samassa lämpötilassa vielä tunnin ajan. Sitten jäähdytetään 0°C:een, ja liuokseen lisätään hitaasti ja hyvin sekoittaen 110 ml 2-n suolahappoa. Sekoitetaan vielä 1/2 tuntia voimakkaasti, sit-5 ten erittäin hienojakoisena saostunut tuote suodatetaan imulla välittömästi. Se kiteytetään uudelleen metanoli/-vesiseoksesta, saadaan vaaleankeltaisia laattamaisia kiteitä, sp. 226-228°C.h) 4-Phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamyl-benzoic acid 13 g (0.03 mol) of 4-phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid-35-methyl ester are suspended. To 100 ml of 2N NaOH and saponified at 80-90 ° C with good stirring. After 14 73205 of clear solution are obtained, stirring is continued at the same temperature for a further hour. It is then cooled to 0 [deg.] C. and 110 ml of 2N hydrochloric acid are added slowly and with good stirring to the solution. Stir vigorously for a further 1/2 hour, then the very finely precipitated product is filtered off with suction immediately. It is recrystallized from methanol / water to give pale yellow plate-like crystals, m.p. 226-228 ° C.
Esimerkki 3 10 Toistetaan esimerkissä 2 esitetty reaktiosarja vaiheeseen c) asti. Sitten saatua 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteriä kuumennetaan kaliumfenolaatin kanssa 2 tuntia 190-2Q0°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, liuotetaan ase-15 toniin ja epäorgaanisten aineosien erottamisen jälkeen reaktioseosta käsitellään vaiheessa d) kuvatulla tavalla. Saadaan 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, joka voidaan muuttaa analogisesti esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mu-20 kaan halutuksi lopputuotteeksi.Example 3 The reaction sequence set forth in Example 2 is repeated until step c). The resulting 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester is then heated with potassium phenolate for 2 hours at 190-20 ° C. The reaction mixture is cooled, dissolved in acetone and, after separation of the inorganic constituents, the reaction mixture is treated as described in step d). 3-Nitro-4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethylene-aminosulfonyl-benzoic acid methyl ester is obtained, which can be converted analogously to the method described in Example 2 to the desired final product.
Esimerkki 4 a) Toistetaan esimerkissä 2 esitetty reaktiosarja sillä erotuksella, että 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N~dimetyyli-aminometyleenisulfonyylibentsoehappometyyliesterin kata-25 lyyttinen hydraus suoritetaan autoklaavissa 50°C:ssa ja 50 atm paineessa. Reaktioseoksen jäähdyttyä haluttu 3-amino-4-fenoksi-5-N,Ν-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo-nyylibentsoehappoesteri eristetään esimerkissä 2 e) kuvatulla tavalla.Example 4 a) The reaction sequence set forth in Example 2 is repeated except that the catalytic hydrogenation of 3-nitro-4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethylenesulfonyl-benzoic acid methyl ester is performed in an autoclave at 50 ° C and 50 atm. After cooling the reaction mixture, the desired 3-amino-4-phenoxy-5-N, Ν-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid ester is isolated as described in Example 2 e).
30 b) Toistetaan esimerkissä 2 esitetty reaktiosarja sillä erotuksella, että 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesterin katalyyttinen hydraus suoritetaan dimetyyliformamidissa (DMF) Raney-nikkelin avulla huoneen lämpötilassa ja nor-35 maanpaineessa. Katalysaattorin suodattamisen jälkeen 73205 DMF-liuos kaadetaan jäille. Saadaan 3-amino-4-fenoksi- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteriä, sp. 255-256°C.B) The reaction sequence set forth in Example 2 is repeated except that the catalytic hydrogenation of 3-nitro-4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester is performed in dimethylformamide (DMF) with Raney nickel at room temperature and normal pressure. After filtration of the catalyst, the 73205 DMF solution is poured onto ice. 3-Amino-4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester is obtained, m.p. 255-256 ° C.
Esimerkki 5 5 Esimerkissä 2 esitetty reaktiosarja toistetaan sillä erotuksella, että lähtöaineena käytetään 4-kloori- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteriä.Example 5 The reaction sequence set forth in Example 2 is repeated except that 4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester is used as the starting material.
a) 4-kloori-5-N/N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo- 10 nyylibentsoehappometyyliesteria) 4-Chloro-5-N / N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester
Liuokseen, jossa on 74,9 g (0,3 moolia) 4-kloori- 5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä 183 g:ssa (2,5 moolia) dimetyyliformamidia, tiputetaan -10°C:ssä 90 ml (1,25 moolia) tionyylikloridia, ja reaktioseoksen jatkokäsittely 15 suoritetaan esimerkin 2 mukaan. Saadaan 4-kloori-5-N,N- dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteriä, sp. 174-176°C.To a solution of 74.9 g (0.3 moles) of 4-chloro-5-sulfamoyl-benzoic acid methyl ester in 183 g (2.5 moles) of dimethylformamide is added dropwise at -10 ° C 90 ml (1.25 moles) of thionyl chloride, and further work-up of the reaction mixture is carried out according to Example 2. 4-Chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester is obtained, m.p. 174-176 ° C.
b) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni- aminosulfonyylibentsoehappometyyliesterib) 3-Nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethylene-aminosulfonyl-benzoic acid methyl ester
Esimerkissä 2 b) kuvatuissa olosuhteissa 36,5 g (0,12 moolia) 4-kloori-5-N/N-dimetyyliaminometvleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteriä saatetaan reaktioon. Saadaan 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehaoon ja 3-nitro-4-kloori-5-N,N-di-25 metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esterin seos. Seos erotetaan käsittelemällä 5 %:sella natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Saadaan 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteri, sp. 168-169°C ja happameksi tekemällä 3-30 nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyy-libentsoehappo, jolla on sp. 270-272°C, ja joka voidaan esimerkissä 2 c) kuvatulla tavalla muuttaa myös esteriksi. Reaktion jatko tapahtuu sitten esimerkissä 2 kuvatun reak-tiosarjan mukaisesti.Under the conditions described in Example 2 b), 36.5 g (0.12 mol) of 4-chloro-5-N / N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester are reacted. A mixture of 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid and 3-nitro-4-chloro-5-N, N-di-methylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester is obtained. The mixture is separated by treatment with 5% aqueous sodium carbonate solution. 3-Nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester is obtained, m.p. 168-169 ° C and acidifying 3-30 nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid having a m.p. 270-272 ° C, and which can also be converted into an ester as described in Example 2 c). The reaction is then continued according to the reaction sequence described in Example 2.
35 Esimerkki 635 Example 6
Suoritetaan esimerkissä 2 kuvattu nitraus sillä ero- 16 73205 tuksella, että metyyliesterin sijasta käytetään etyyli-esteriä.The nitration described in Example 2 is carried out with the difference that ethyl ester is used instead of methyl ester.
a) 4-kloori-5-N, N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappoetyyliesteri 5 Liuokseen, jossa on 65 g (0,25 moolia) 4-kloori- 4-sulfamyylibentsoehappoetyyliesteriä 183 g:ssa (2,5 moolia) DMF:ää, tiputetaan -10°C:ssa 90 ml (1,25 moolia) tio-nyylikloridia, ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 2 mukaan. Saadaan kiteistä 4-kloori-5-N,N-10 dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoetyyli-esteriä, sp. 119-121°C.a) 4-Chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonyl-benzoic acid ethyl ester 5 A solution of 65 g (0.25 mol) of 4-chloro-4-sulfamyl-benzoic acid ethyl ester in 183 g (2.5 mol) of DMF is added dropwise. At -10 ° C, 90 ml (1.25 moles) of thionyl chloride, and further work-up of the reaction mixture is carried out according to Example 2. Crystalline 4-chloro-5-N, N-10 dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid ethyl ester is obtained, m.p. 119-121 ° C.
b) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoetyyli-esteri 15 Esimerkissä 5 esitetyissä olosuhteissa saatetaan 38,3 g (0,12 moolia) 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometylee-niaminosulfonyylibentsoehappoetyyliesteriä reaktioon. Nit-roesterin ja nitrohapon erottaminen tapahtuu esimerkissä 5 esitetyllä tavalla. Saadaan kiteistä 3-nitro-4-kloori-20 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-etyyliesteriä, sp. 182-184°C, ja tekemällä vesiliuos hap-pameksi saadaan kiteistä 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoa, sp. 270-272°C, joka on identtinen sulamispisteen mukaan ja sekoitettuna 25 esimerkin 2 b) karboksyylihapon kanssa.b) 3-Nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethylene-aminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid ethyl ester Under the conditions described in Example 5, 38.3 g (0.12 mol) of 4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneamino-sulphonylbenzenesulfonylbenzenesulfonylbenzenesulfonyl reaction. The separation of the nitroester and the nitro acid takes place as described in Example 5. Crystalline 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid ethyl ester is obtained, m.p. 182-184 ° C, and acidification of the aqueous solution gives crystalline 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid, m.p. 270-272 ° C, identical in melting point and mixed with the carboxylic acid of Example 2 b).
Esimerkki 7 3-nitro-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo Toistetaan esimerkissä 2 kuvattu reaktiosarja vaiheeseen 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-30 aminosulfonyylibentsoehappoesteri asti. Tämän jälkeen 100 g 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo-nyylibentsoehappometyyliesteriä keitetään palauttaen 500 ml: ssa 2-n NaOHrta 2 tuntia. Seoksen jäähdyttyä se tehdään happameksi väkevällä suolahapolla. Saadaan kiteistä 3-nitro-35 4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappoa, sp. 254-255°C.Example 7 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid The reaction sequence described in Example 2 is repeated until step 3-nitro-4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethylene-30-aminosulfonylbenzoic acid ester. 100 g of 3-nitro-4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester are then boiled under reflux in 500 ml of 2N NaOH for 2 hours. After cooling, the mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid. Crystalline 3-nitro-35-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid is obtained, m.p. 254-255 ° C.
17 7320517 73205
Esimerkki 8 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-bentsoehappometyyliesteri 36,2 g 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-5 bentsoehappoa liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja 7 ml:aan väkevää rikkihappoa ja keitetään 4-6 tuntia palauttaen. Jäähtyessä kiteytyy esteri. Uudelleenkiteytys metanolis-ta, sp. 191°C.Example 8 4-Phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl-benzoic acid methyl ester 36.2 g of 4-phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl-5-benzoic acid are dissolved in 200 ml of methanol and 7 ml of to concentrated sulfuric acid and boil for 4-6 hours at reflux. On cooling, the ester crystallizes. Recrystallization from methanol, m.p. 191 ° C.
Esimerkki 9 10 4-fenyylimerkapto-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyy- libentsoehappoExample 9 4-Phenylmercapto-3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid
Toistetaan esimerkissä 2 esitetty reaktiosarja 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosuifo-nyylibentsoehappometyyliesterin valmistamiseksi.The reaction sequence set forth in Example 2 is repeated to prepare 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester.
15 a) 3-nitro-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliamino- metyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri Liuosta, jossa on 21 g (0,06 moolia) 3-nitro-4-kloo-ri-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteriä, 7,7 g (0,07 moolia) tiofenolia ja 20 8,2 g (0,077 moolia) natriumkarbonaattia 100 ml:ssa DMF:ää, keitetään palauttaen 2 tuntia. Liuoksen jäähdyttyä se suodatetaan ja kaadetaan jääveteen, sitten sekoitetaan tunnin ajan. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Raa-katuote kiteytetään asetoni/metanolista. Saadaan kiteistä 25 3-nitro-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 207°C.15 a) 3-Nitro-4-phenylmercapto-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester A solution of 21 g (0.06 mol) of 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid acid methyl ester, 7.7 g (0.07 mol) of thiophenol and 8.2 g (0.077 mol) of sodium carbonate in 100 ml of DMF are refluxed for 2 hours. After cooling, the solution is filtered and poured into ice water, then stirred for one hour. The precipitate is filtered off, washed with water and dried. The crude product is crystallized from acetone / methanol. Crystalline 3-nitro-4-phenylmercapto-5-N, N-dimethylaminomethylene-aminosulfonyl-benzoic acid methyl ester is obtained, m.p. 207 ° C.
b) 3-amino-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliamino-metyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 2 g (0,0047 moolia) 3-nitro-4-fenyylimerkapto-5-30 N,N-dimetyyliaminoiuetyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteriä hydrataan Raney-nikkelin kanssa 30 ml:ssa DMF:ää huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa δ tuntia. Katalysaattori suodatetaan imulla, pestään lämpimällä DMF:llä, ja DMF-suodos kaadetaan jääveteen. 3-amino-4-35 fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo- 18 73205 nyylibentsoehappometyyliesteri saadaan kiteisenä asetonista, sp. 214-215°C.b) 3-Amino-4-phenylmercapto-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester with 2 g (0.0047 moles) of 3-nitro-4-phenylmercapto-5-30 N, N-dimethylaminoethyleneaminosulfonylbenzoate In 30 ml of DMF at room temperature and normal pressure for δ hours. The catalyst is filtered off with suction, washed with warm DMF and the DMF filtrate is poured into ice water. 3-Amino-4-35-phenylmercapto-5-N, N-dimethylaminomethyleneamino-sulfos-18,7205-methylbenzoic acid methyl ester is obtained as crystals from acetone, m.p. 214-215 ° C.
c) 3-N-sukkinimido-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dime-tyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 5 35 g (0,089 moolia) 3-amino-4-fenyylimerkapto-5- dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteriä hienonnetaan yhdessä meripihkahappoanhydridin (26,6 g, 0,2668 moolia) kanssa ja kuumennetaan sitten sulana 2 tuntia 175°C:ssa. Sulatteen jäähdyttyä 150°C:een se laimenne-10 taan 100 ml:lla DMF:ää, ja liuos kaadetaan hitaasti jää-veteen. Sakka suodatetaan imulla, kuivataan ja kiteytetään DMF/CH3OH:sta, sp. 261-263°C.c) 3-N-Succinimido-4-phenylmercapto-5-N, N-dimethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 5 35 g (0.089 mol) of 3-amino-4-phenylmercapto-5-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 0.2668 moles) and then heated at 175 ° C for 2 hours. After cooling to 150 ° C, the melt is diluted with 100 ml of DMF and the solution is slowly poured into ice-water. The precipitate is filtered off with suction, dried and crystallized from DMF / CH3OH, m.p. 261-263 ° C.
d) 4-fenyylimerkapto-3-(1-pyrrooidinyyli)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehap- 15 pometyyliesterid) 4-Phenylmercapto-3- (1-pyrrooidinyl) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester
Liuokseen, jossa on 32 g 3-N-sukkinimido-4-fenyyli-merkapto-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibent-soehappometyyliesteriä ja 17,5 ml BF3~eteraattia 135 ml: ssa absoluuttista diglyymiä, tiputetaan hyvin sekoittaen 20 0-10°C:ssä liuos, jossa on 5,1 g NaBH^iää 135 mltssa absoluuttista diglyymiä. 2 tunnin kuluttua hydrolysoidaan, ja tuote saostetaan lisäämällä enemmän vettä.To a solution of 32 g of 3-N-succinimido-4-phenyl-mercapto-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester and 17.5 ml of BF3-etherate in 135 ml of absolute diglyme is added dropwise with good stirring at 20-10 °. In C, a solution of 5.1 g of NaBH 4 in 135 ml of absolute diglyme. After 2 hours, hydrolyze and the product precipitates by adding more water.
e) Saostunutta raakatuotetta keitetään palauttaen 2-n NaOH.-n kanssa, kunnes saadaan kirkas liuos. 4-fenyyli- 25 merkapto-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo saostetaan 2-n HClrllä ja kiteytetään Ci^OH/I^Ojsta. Sp. 237-238°C.e) The precipitated crude product is boiled under reflux with 2N NaOH until a clear solution is obtained. 4-Phenyl-mercapto-3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl-benzoic acid is precipitated with 2-HCl and crystallized from C Sp. 237-238 ° C.
Esimerkki 10 4-fenyylimerkapto-3-/i-(3-metyylipyrrolidinyyli)7~ 30 5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-amino-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliamino-metyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri Liuosta, jossa on 110 g 3-nitro-4-fenyylimerkapto- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-35 metyyliesteriä 400 ml:ssa DMF:ää, hydrataan Raney-nikkelin 19 73205 (noin 10 g) kanssa 40°C:ssa 100 atm. paineessa 8 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois, ja liuos kaadetaan jMille. Sakka suodatetaan, kuivataan ja kiteytetään asetonista, sp. 214-215°C.Example 10 4-Phenylmercapto-3- [1- (3-methylpyrrolidinyl) 7-30 5-sulfamoylbenzoic acid a) 3-Amino-4-phenylmercapto-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester A solution of 110 g of 3-nitro 4-Phenyl-mercapto-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonyl-benzoic acid-35-methyl ester in 400 mL of DMF is hydrogenated with Raney nickel 19 73205 (ca. 10 g) at 40 ° C at 100 atm. under pressure for 8 hours. The catalyst is filtered off and the solution is poured onto. The precipitate is filtered off, dried and crystallized from acetone, m.p. 214-215 ° C.
5 b) 3-N-(3-metyylisukkinimido)-4-fenyylimerkapto- 5-N,N-dimetyyliaitiinometyleeniaminosulfonyylibentsoe- happometyyliesteri 40 g (Λ^Ο,Ι moolia) 3-amino-4-fenyylimerkapto- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-10 metyyliesteriä sulatetaan yhteen metyylimeripihkahappo-anhydridin (34 g, 0,3 moolia) kanssa ja pidetään 2,5 tuntia 175°C:ssä. Sulatteen jäähdyttyä 150°C:een se laimennetaan 100 ml :11a DMF:ää, ja liuos kaadetaan hitaasti jääveteen. Sakka suodatetaan imulla ja kiteytetään CH^OH: 15 sta, sp. 206-207°C.5 b) 3-N- (3-methylsuccinimido) -4-phenylmercapto-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 40 g (Λ ^ Ο, Ι moles) of 3-amino-4-phenylmercapto-5-N, N- dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid-10-methyl ester is fused with methyl succinic anhydride (34 g, 0.3 mol) and kept at 175 ° C for 2.5 hours. After cooling to 150 ° C, the melt is diluted with 100 mL of DMF and the solution is slowly poured into ice water. The precipitate is filtered off with suction and crystallized from CH 2 OH, m.p. 206-207 ° C.
c) 4-fenyyliinerkapto-3-/i- (3-metyylipyrrolidinyyli)J-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteric) 4-Phenylenercapto-3- [1- (3-methyl-pyrrolidinyl)] -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonyl-benzoic acid methyl ester
Liuokseen, jossa on 29,4 g 3-N-(3-metyylisukkin-20 imido)-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 15,9 ml BF^-eteraattia 120 ml:ssa abs.diglyymiä, tiputetaan 0-10°C:ssä liuos, jossa on 4,65 g NaBH^:ää 120 ml:ssa abs.diglyymiä.To a solution of 29.4 g of 3-N- (3-methylsuccin-20imido) -4-phenylmercapto-5-N, N-dimethylaminomethylene aminosulfonylbenzoic acid methyl ester and 15.9 ml of BF 4 etherate in 120 ml of abs. , a solution of 4.65 g of NaBH 4 in 120 ml of absiglyme is added dropwise at 0-10 ° C.
2 tunnin sekoituksen jälkeen reaktiotuote saostetaan varo-25 vasti vedellä. Uudelleenkiteytys CH3OH:sta, sp. 147-148°C.After stirring for 2 hours, the reaction product is carefully precipitated with water. Recrystallization from CH3OH, m.p. 147-148 ° C.
d) 4-fenyylimerkapto-3-/l-(3-metyylipyrrolidinyy-lDj^-S-sulfamoyylibentsoehappo 4 g esteriä (esimerkki 10 c) keitetään palauttaen 40 ml:ssa 2-n NaOH:ta 2 tuntia. Saadaan kirkas liuos. Jääh-30 dyttämisen jälkeen tehdään happameksi 2-n HCl:llä pH 2-3: een, jolloin 4-fenyylimerkapto-3-/l-(3-metyylipyrrolidinyy-li^-S-sulfamoyylibentsoehappo saostuu. Se kiteytetään CH^OH/^C^sta, saadaan keltaisia kiteitä, sp. 216-217°C.d) 4-Phenylmercapto-3- [1- (3-methylpyrrolidinyl-1H-5-sulfamoylbenzoic acid) 4 g of the ester (Example 10c) are boiled under reflux in 40 ml of 2N NaOH for 2 hours to give a clear solution. After 30 ° C, the mixture is acidified with 2N HCl to pH 2-3, whereupon 4-phenylmercapto-3- [1- (3-methylpyrrolidinyl] -N-S-sulfamoylbenzoic acid precipitates and is crystallized from CH 2 OH / CH 2 Cl 2. from, yellow crystals are obtained, mp 216-217 ° C.
2 U2 U
7320573205
Esimerkki 11 4- (4'-bentsyylioksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)- 5- sulfamoyylibensoehappo a) 3-nitro-4- (4 '-bentsyylioksifenoksi) •-5-N,N-dimetyvli- 5 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli- esteri 87,5 g (0,25 moolia) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-di-metyyliaminoiaetyleeniaminosulfonyylibentsoehappome tyyli-esteriä liuotetaan 500 ml:aan vedetöntä dimetyyliformami-10 dia, ja liuokseen lisätään 77,5 g (9,35 moolia) natrium-4-bentsyylioksifenolaattia. Reaktioseosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen samalla hyvin sekoittaen 3-4 tuntia. Seoksen jäähdyttyä saatu samea liuos tiputetaan 3 1 litraan jäävettä. Saostunut keltainen sakka imusuodatetaan, pes-15 tään hyvin vedellä ja kiteytetään metanolista. Saadaan 94 g 3-nitro-4-(4'-bentsyylioksifenoksi)-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä keltaisina kiteinä, sp. 132°C.Example 11 4- (4'-Benzyloxy-phenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl-benzoic acid a) 3-Nitro-4- (4'-benzyloxy-phenoxy) -5-N, N-dimethyl-aminomethyleneaminesulfonyl-benzoic acid methyl ester 87.5 g (0.25 mol) of 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminoethyleneaminesulfonylbenzoic acid ester are dissolved in 500 ml of anhydrous dimethylformamide and 77.5 g (9 , 35 moles) of sodium 4-benzyloxyphenolate. The reaction mixture is heated to reflux while stirring well for 3-4 hours. After cooling the mixture, the cloudy solution is added dropwise to 3 l of ice water. The precipitated yellow precipitate is filtered off with suction, washed well with water and crystallized from methanol. 94 g of 3-nitro-4- (4'-benzyloxyphenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester are obtained in the form of yellow crystals, m.p. 132 ° C.
b) 3-amino-4-(4'-bentsyylioksifenoksi)-5-N,N-di- 20 metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo- metyyliesteri 94 g 3-nitro-4-(4'-bentsyylioksifenoksi)-5-N,N-di-metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteriä liuotetaan 1,5 litraan dimetyyliformamidia ja hyd-25 rataan Raney-nikkelin läsnäollessa huoneen lämpötilassa normaalipaineessa 6-7 tuntia. Seos suodatetaan ja kirkas liuos tiputetaan jääveteen. Saostunut 3-amino-4-(4'-bentsyylioksifenoksi) -5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo-nyylibentsoehappometyyliesteri kiteytetään metanolista.b) 3-Amino-4- (4'-benzyloxyphenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 94 g of 3-nitro-4- (4'-benzyloxyphenoxy) -5-N, N-di- methylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester is dissolved in 1.5 liters of dimethylformamide and hydrogenated in the presence of Raney nickel at room temperature under normal pressure for 6-7 hours. The mixture is filtered and the clear solution is added dropwise to ice water. The precipitated 3-amino-4- (4'-benzyloxyphenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester is crystallized from methanol.
30 Saadaan 70 g valkeita kiteitä, sp. 170°C.70 g of white crystals are obtained, m.p. 170 ° C.
c) 3-N-sukkinimido-4-(4'-bentsyylioksifenoksi)-5- N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyy li esteri 73205 21 48,3 g (0,1 moolia) 3-amino-4-(41-bentsyylioksifenoksi) -5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteriä liuotetaan 250 ml:aan absoluuttista dioksaania. Liuos kuumennetaan kiehuvaksi ja 5 siihen tiputetaan hitaasti ja samalla nopeudella meripih-kahappokloridin (24,5 g, noin 0,16 moolia) liuos 100 ml: ssa absoluuttista asetonia ja pyridiinin (16 ml, noin 0,2 moolia) liuos 100 ml:ssa absoluuttista asetonia. Noin 2 tunnin keittämisen jälkeen palautusjäähdyttäen reaktioseos 10 haihdutetaan, ja jäännökseen lisätään metanolia. Syntynyt imidi kiteytyy ja voidaan kiteyttää uudelleen metanolista, joka sisältää jonkin verran asetonia. Saadaan 45 g valkeita kiteitä, sp. 228°C.c) 3-N-Succinimido-4- (4'-benzyloxy-phenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonyl-benzoic acid methyl ester 73205 21 48.3 g (0.1 mol) of 3-amino-4- (41-benzyloxy-phenoxy) - 5-N, N-Dimethylaminomethyleneaminesulfonyl-benzoic acid methyl ester is dissolved in 250 ml of absolute dioxane. The solution is heated to boiling and a solution of succinic acid chloride (24.5 g, about 0.16 mol) in 100 ml of absolute acetone and a solution of pyridine (16 ml, about 0.2 mol) in 100 ml are slowly added dropwise at the same rate. absolute acetone. After refluxing for about 2 hours, the reaction mixture 10 is evaporated and methanol is added to the residue. The resulting imide crystallizes and can be recrystallized from methanol containing some acetone. 45 g of white crystals are obtained, m.p. 228 ° C.
d) 4-(41-bentsyylioksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyy- 15 li)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli- bentsoehappometyyliesterid) 4- (4-Benzyloxy-phenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonyl-benzoic acid methyl ester
Edellä saatu imidi (25,5 g) suspendoidaan 200 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 16,8 ml BFj-eetteraattia ja sitten huoneen lämpötilassa tipoit-20 tain NaBH^:n (5 g) liuos 200 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. 1/2 tunnin sekoittamisen jälkeen ylimääräinen pelkistysaine hajotetaan lisäämällä varovasti vettä ja hieman laimeata kloorivetyhappoa (vaahtoaa), ja lopuksi tuote saostetaan vedellä (1 litra). Kiteyttämällä uudel-25 leen metanolista saadaan 31,6 g 4- (4'-bentsyylioksifenoksi)- 3-(1-pyrrolidinyyli)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 152°C.The imide obtained above (25.5 g) is suspended in 200 ml of absolute diglyme, and 16.8 ml of BF 3 etherate are added to the suspension and then a solution of NaBH 4 (5 g) in 200 ml of absolute diglyme is added dropwise at room temperature. . After stirring for 1/2 hour, the excess reducing agent is decomposed by careful addition of water and slightly dilute hydrochloric acid (foam), and finally the product is precipitated with water (1 liter). Recrystallization from methanol gives 31.6 g of 4- (4'-benzyloxyphenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester, m.p. 152 ° C.
e) 4-(4'-bentsyylioksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)- 5-sulfamoyylibentsoehappo 30 31 g edellä saatua esteriä (esimerkki 11 d) suspen doidaan 300 ml:aan 2-n natriumhydroksidia, ja suspensiota kuumennetaan höyryhauteella, kunnes saadaan kirkas liuos.e) 4- (4'-Benzyloxyphenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid 30 g of the ester obtained above (Example 11 d) are suspended in 300 ml of 2N sodium hydroxide and the suspension is heated on a steam bath until a clear solution is obtained.
Se jäähdytetään, ja 4-(4'-bentsyylioksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli) -5-sulfamoyylibentsoehappo saostetaan lisäämällä 35 2-n kloorivetyhappoa (pH noin 3). Happo kiteytetään uudel- 22 7 3 2 0 5 leen metanolista. Saadaan kellanvalkeita kiteitä, sp.It is cooled and 4- (4'-benzyloxyphenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid is precipitated by the addition of 2N hydrochloric acid (pH about 3). The acid is recrystallized from 22 7 3 2 0 5 methanol. Yellowish-white crystals are obtained, m.p.
226-228°C. NMR (Dg-DMSO, 60 KHz, TMS) # : 1,73 (kvasi-s, 4H) , 3,24 (kvasi-s, 4H) , 5,05 (s, 2H), 6,6-7,9 (m, 13H) . Esimerkki 12 5 4-(4'hydroksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfa- moyylibentsoehappo 9,5 g 4-(41-bentsyylioksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli) -5-sulfamoyylibentsoehappoa liuotetaan veteen, johon on lisätty ekvivalenttinen määrä kaliumhydroksidia, ja hyd-10 rataan Raney-nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 100 atm paineessa autoklaavissa 5 tunnin ajan. Seos suodatetaan ja 4-(4'-hydroksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-bentsoehappo saostetaan 2-n kloorivetyhapolla (pH noin 3). Kiteyttämällä CH^OH/l^O-seoksesta saadaan tuote vaalean-15 keltaisina kiteinä, sp. 271-273°C. NMR (Dg-DMSO, 60 MHz, TMS) <£ : 1,73 (kvasi-s, 4H) , 3,24 (kvasi-s, 4H) , 6,64 (kvasi-s, 4H), 7,24 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 9,0 (s, leveä, 1H) .226-228 ° C. NMR (D 6 -DMSO, 60 KHz, TMS) δ: 1.73 (quasi-s, 4H), 3.24 (quasi-s, 4H), 5.05 (s, 2H), 6.6-7, 9 (m. 13H). Example 12 4- (4'-Hydroxyphenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid 9.5 g of 4- (4'-benzyloxyphenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid are dissolved in water, to which an equivalent amount of potassium hydroxide has been added, and the hydrogen is 10 in the presence of Raney nickel at 50 ° C under 100 atm in an autoclave for 5 hours. The mixture is filtered and 4- (4'-hydroxyphenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid is precipitated with 2N hydrochloric acid (pH about 3). Crystallization from CH 2 OH / 1 O 2 gives the product as pale yellow crystals, m.p. 271-273 ° C. NMR (D 6 -DMSO, 60 MHz, TMS) δ: 1.73 (quasi-s, 4H), 3.24 (quasi-s, 4H), 6.64 (quasi-s, 4H), 7.24 (s, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 9.0 (s, broad, 1H).
Esimerkki 13 20 4-(41-metyylifenoksi)-3-(3-pyrrolin-l-yyli)-5-sulfa- moyylibentsoehappo a) 3-N-(3-kloorisukkinimidi)-4-(4'-metyylifenoksi)- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteri 25 25 g 3-amino-4-(4'-metyylifenoksi)-5-N,N-dimetyyli- aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä j a 25,9 g kloorimeripihkahappoanhydridiä sulatetaan yhdessä 180°C:ssa. Noin 2,5 tunnin kuluttua reaktio on päättynyt ja syntynyt imidi saostetaan metanolilla. Saadaan valkeita 30 kiteitä, sp. 294-295°C (215-216°C:ssa tuote sintrautuu).Example 13 4- (4-Methylphenoxy) -3- (3-pyrrolin-1-yl) -5-sulfamoylbenzoic acid a) 3-N- (3-chlorosuccinimide) -4- (4'-methylphenoxy) -5 -N, N-Dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 25 g of 3-amino-4- (4'-methylphenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester and 25.9 g of chlorosuccinic anhydride are melted together at 180 DEG C. After about 2.5 hours, the reaction is complete and the resulting imide is precipitated with methanol. White crystals are obtained, m.p. 294-295 ° C (at 215-216 ° C the product sintered).
b) 20 g edellä saatua imidiä suspendoidaan diglyy-miin, ja suspensioon lisätään 10,3 ml BF^-eetteraattia.b) 20 g of the imide obtained above are suspended in diglyme, and 10.3 ml of BF 4 etherate are added to the suspension.
Sitten tiputetaan huoneen lämpötilassa NaBH^:n (3,1 g) di-glyymiliuos ja seosta sekoitetaan 2-3 tuntia, öljymäinen 35 tuote saostuu lisättäessä hieman 2-n kloorivetyhappoa ja 23 7320 5 paljon vettä. Tuote erotetaan ja saippuoidaan välittömästi 2-n natriumhydroksidilla vesihauteella. Saadusta kirkkaasta liuoksesta saostetaan tuote 2-n kloorivety-hapolla, saadaan 4-(4' —metyylifenoksi)-3-pyrrolin-l-yyli)-5 5-sulfamoyylibentsoehapon ja 4-(4'-metyylifenoksi)-3-(3-kloori-l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehapon seosta. Seos kuivataan, liuotetaan dimetyylisulfoksidiin, ja liuokseen lisätään 5-kertainen moolimäärä kalium-tert.-butylaat-tia. Seosta kuumennetaan 2-3 tuntia 120°C:ssa, sitten 10 seos tehdään happameksi 2-n kloorivetyhapolla huoneen lämpötilassa, ja tuote saostetaan vedellä. Saadaan 4-(4'-metyylifenoksi) -3- (3-pyrrolin-l-yyli)-5-sulfamoyylibentsoe-happoa, joka kiteytetään uudelleen CH-^OH/I^O-seoksesta tai asetonista, jolloin saadaan kellanvalkeita kiteitä, 15 sp. 27Q-272°C.A di-glyme solution of NaBH 4 (3.1 g) is then added dropwise at room temperature and the mixture is stirred for 2-3 hours, an oily product precipitates on addition of a little 2N hydrochloric acid and a lot of water. The product is separated and saponified immediately with 2N sodium hydroxide in a water bath. From the resulting clear solution, the product is precipitated with 2-hydrochloric acid to give 4- (4'-methylphenoxy) -3-pyrrolin-1-yl) -5-sulfamoylbenzoic acid and 4- (4'-methylphenoxy) -3- (3- chloro-1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid. The mixture is dried, dissolved in dimethyl sulfoxide, and 5 times the molar amount of potassium tert-butylate is added to the solution. The mixture is heated for 2-3 hours at 120 ° C, then the mixture is acidified with 2N hydrochloric acid at room temperature and the product is precipitated with water. 4- (4'-methylphenoxy) -3- (3-pyrrolin-1-yl) -5-sulfamoylbenzoic acid is obtained, which is recrystallized from CH 2 Cl 2 / acetone or acetone to give off-white crystals. mp. 27Q-272 ° C.
Esimerkki 14 4-(4'-metyylifenoksi)-3-(3-fenyyli-l-pyrrolidinyy- li)-5-sulfampyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(4'-metyylifenoksi-5-N,N-dimetyyli- 20 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli- esteri 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniami-nosulfonyylibentsoehappometyyliesterin (235 g, 0,67 moolia) ja kalium-4-metyylifenolaatin (140 g, noin 0,96 moo-25 lia) liuosta 1 litrassa absoluuttista dimetyylisulfoksi-dia kuumennetaan sekoittaen 90-100°C:ssa 2 tuntia. Jäähdytetty liuos tiputetaan hitaasti samalla voimakkaasti sekoittaen 4-5 litraan jäävettä. Saostunut tuote imusuo-datetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen metano-30 lista. Saadaan keltaisia kiteitä, sp. 200-201°C.Example 14 4- (4'-Methylphenoxy) -3- (3-phenyl-1-pyrrolidinyl) -5-sulfampylbenzoic acid a) 3-Nitro-4- (4'-methylphenoxy-5-N, N-dimethyl- A solution of 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester (235 g, 0.67 mol) and potassium 4-methylphenolate (140 g, about 0.96 mol) in 20 aminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester. In 1 liter of absolute dimethyl sulfoxide, the mixture is heated with stirring at 90 to 100 [deg.] C. for 2 hours, the cooled solution is slowly added dropwise with vigorous stirring to 4 to 5 liters of ice water, the precipitated product is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from methano-30. , mp 200-201 ° C.
b) 3-amino-4-(41-metyylifenoksi)-5-N,N-dimetyyli- aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli- esteri 171 g 3-nitro-4-(41-metyylifenoksi)-5-N,N-dimetyyli-35 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä 24 7 3 2 0 5 hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa CH3OH/etyyliase-taatti/DMF-seoksessa 50°C:ssa 100 atm paineessa 3 tuntia. Seos suodatetaan, sakka pestään dimetyyliformamidilla ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään metanolista, saa-5 daan valkeita kiteitä, sp. 172-173°C.b) 3-Amino-4- (4'-methylphenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester 171 g of 3-nitro-4- (4'-methylphenoxy) -5-N, N-dimethyl-35-aminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 24 7 3 2 0 5 is hydrogenated in the presence of Raney nickel in CH3OH / ethyl acetate / DMF at 50 ° C under 100 atm for 3 hours. The mixture is filtered, the precipitate is washed with dimethylformamide and the filtrate is evaporated. The residue is crystallized from methanol to give white crystals, m.p. 172-173 ° C.
c) 3-N-(3-fenyylisukkinimido)-4-(41-metyylifenok-si)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteri 15 g edellä saatua aminoyhdistettä (esimerkki 14 b) 10 ja 20 g fenyylimeripihkahappoanhydridiä sulatetaan yhteen ja kuumennetaan 2 tuntia 180-190°C:ssa. Lisäämällä meta-nolia saostetaan imidi. Se kiteytetään etanolista, saadaan valkeita kiteitä, 249-250°C.c) 3-N- (3-Phenylsuccinimido) -4- (4'-methylphenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 15 g of the amino compound obtained above (Example 14b) 10 and 20 g of phenylsuccinic anhydride are melted together and heated 2 hours at 180-190 ° C. Addition of methanol precipitates the imide. It is crystallized from ethanol to give white crystals, 249-250 ° C.
d) 4-(41-metyylifenoksi)-3-(3-fenyyli-l-pyrrolidi- 15 nyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 24,5 g edellä (esimerkki 14 c) saatua imidiä sus-pendoidaan 225 ml:aan absoluuttista diglyymiä ja suspensioon lisätään 24 ml BF-j-eetteraattia. Sitten seokseen tiputetaan huoneen lämpötilassa NaBH^:n (4,5 g) liuos 20 200 ml:ssa absoluuttista diglyymiä, ja seosta kuumenne taan ja sekoitetaan 60-80°C:ssa tunnin ajan. Tuote saostetaan jäävedellä, erotetaan ja saippuoidaan välittömästi 2-n natriumhydroksidilla. Saadusta kirkkaasta liuoksesta saostetaan vapaa happo 2-n kloorivetyhapolla. Kiteyttämäl-25 lä jääetikka/I^O-seoksesta tai CH^OH/I^O-seoksesta saadaan tuote, sp. 204-206°C.d) 4- (4'-methylphenoxy) -3- (3-phenyl-1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid 24.5 g of the imide obtained above (Example 14 c) are suspended in 225 ml of absolute diglyme and 24 ml of BF-β-etherate are added to the suspension. A solution of NaBH 4 (4.5 g) in 200 ml of absolute diglyme is then added dropwise to the mixture at room temperature, and the mixture is heated and stirred at 60-80 ° C for one hour. The product is precipitated with ice water, separated and immediately saponified with 2N sodium hydroxide. From the resulting clear solution, the free acid is precipitated with 2N hydrochloric acid. Crystallization from glacial acetic acid / N 2 O or CH 2 OH / N 2 O gives the product, m.p. 204-206 ° C.
Esimerkki 15 4-(4'-metoksifenyyli)-3-(3-metyyli-l-pyrrolidi-nyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 30 a) 3-nitro-4-(4'-metoksifenoksi)-5-N,Ν-dimetyyli- aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteriExample 15 4- (4'-Methoxyphenyl) -3- (3-methyl-1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid 30 a) 3-Nitro-4- (4'-methoxyphenoxy) -5-N, Ν- dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester
Reaktio suoritetaan analogisesti esimerkin 14 a) kanssa käyttäen kalium-4-metoksifenolaattia, Raakatuote 35 hydrataan suoraan.The reaction is carried out analogously to Example 14 a) using potassium 4-methoxyphenolate. The crude product 35 is hydrogenated directly.
25 7 3 2 0 5 b) 3-ainino-4- (4 1-metoksifenoksi-5-N/N-dimetyyli-amlnometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteri25 7 3 2 0 5 b) 3-Amino-4- (4 1-methoxyphenoxy-5-N / N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester)
Edellä saatu raaka 3-nitroyhdiste hydrataan dimetyy-5 liformamidissa Raney-nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 50 atm paineessa. Raney-nikkeli suodatetaan ja tuote saos-tetaan suodoksesta vedellä. Kiteyttämällä metanolista saadaan valkeita kiteitä, sp. 141-143°C.The crude 3-nitro compound obtained above is hydrogenated in dimethyl-5-liformamide in the presence of Raney nickel at 50 ° C and 50 atm. Raney nickel is filtered and the product is precipitated from the filtrate with water. Crystallization from methanol gives white crystals, m.p. 141-143 ° C.
c) 3-N-(3-metyylisukkinimido)-4-(4’-metoksifenoksi)- 10 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe- happometyyliesteri 16 g (noin 0,045 moolia) edellä saatua aminoyhdis-tettä sulatetaan yhdessä metyylimeripihkahappoanhydridin (14 g) kanssa 180°C:ssa. Noin 2 tunnin kuluttua jäähtynee-15 seen, vielä juoksevaan seokseen lisätään metanolia. Imidi kiteytyy hitaasti ja se kiteytetään uudelleen CH^OH/aseto-niseoksesta. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 207-208°C.c) 3-N- (3-Methylsuccinimido) -4- (4'-methoxyphenoxy) -10 5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 16 g (about 0.045 moles) of the amino compound obtained above are melted together with methyl succinic anhydride (14 g). at 180 ° C. After about 2 hours, methanol is added to the cooled, still flowing mixture. The imide crystallizes slowly and is recrystallized from CH 2 OH / acetone. White crystals are obtained, m.p. 207-208 ° C.
d) 4-(4'-metoksifenoksi)-3-(3-metyyli-l-pyrrolidi-nyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 20 16/5 (0,033 moolia) edellä saatua imidiä suspendoi- daan 150 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 9 ml BF^-eetteraattia. Sitten tiputetaan sekoittaen 0-10°C:ssa NaBH^:n (2,7 g) liuos 150 ml:ssa diglyymiä, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 15 25 minuuttia. Raakatuote saadaan saostamalla vähäisellä määrällä kloorivetyhappoa ja runsaalla vesimäärällä, se suspendoidaan 2-n natriumhydroksidiin, ja suspensiota kuumennetaan, kunnes on saatu liuos. Lisäämällä happoa pH-arvoon 3 saadaan vapaa happo, joka kiteytetään CH^OH/ 30 H20-seoksesta. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 190°C.d) 4- (4'-methoxyphenoxy) -3- (3-methyl-1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid 16/5 (0.033 mol) of the imide obtained above are suspended in 150 ml of absolute diglyme, and 9 ml of BF 2 etherate are added to the suspension. A solution of NaBH 4 (2.7 g) in 150 ml of diglyme is then added dropwise with stirring at 0-10 ° C, and the mixture is stirred at room temperature for a further 15 minutes. The crude product is obtained by precipitation with a small amount of hydrochloric acid and a large amount of water, it is suspended in 2N sodium hydroxide, and the suspension is heated until a solution is obtained. Addition of acid to pH 3 gives the free acid, which is crystallized from CH 2 OH / 30 H 2 O. Pale yellow crystals are obtained, m.p. 190 ° C.
2« 732052 «73205
Esimerkki 16 4-(41-fluorifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sul- famoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(41-fluorifenoksi)-5-N,N-dimetyyli- 5 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli- esteriExample 16 4- (4-Fluoro-phenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl-benzoic acid a) 3-Nitro-4- (4-fluoro-phenoxy) -5-N, N-dimethyl-5-aminomethyleneaminosulfonyl-benzoic acid methyl ester
Liuosta, jossa on 210 g (0,6 moolia) 3-nitro-4-kloori-5-N,Ν-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-lO bentsoehappometyyliesteriä ja 120 g natrium-4-fluorife-nolaattia 800 mlrssa absoluuttista dimetyyliformamidia, sekoitetaan 3-4 tuntia 120-130°C:ssa. Kylmä liuos tiputetaan sitten hitaasti ja samalla voimakkaasti sekoittaen 4-5 litraan jäävettä. Saostunut tuote imusuodatetaan, 15 pestään hyvin vedellä, digeroidaan asetonin kanssa, kuumentaen ja kiteytetään sitten glykolimonometyylieette-ristä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 224-225°C.A solution of 210 g (0.6 mol) of 3-nitro-4-chloro-5-N, Ν-dimethylaminomethyleneaminesulfonyl-10-benzoic acid methyl ester and 120 g of sodium 4-fluorophenolate in 800 ml of absolute dimethylformamide is stirred for 3-4 hours. 120-130 ° C. The cold solution is then added dropwise slowly and vigorously with stirring to 4-5 liters of ice water. The precipitated product is filtered off with suction, washed well with water, digested with acetone, heated and then crystallized from glycol monomethyl ether. Pale yellow crystals are obtained, m.p. 224-225 ° C.
b) 3-amino-4-(41-fluorifenoksi)-5-N,N-dimetyyli- 20 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli- esteri 140 g edellä (esimerkki 16 a) saatua nitroyhdis-tettä liuotetaan dimetyyliformamidiin ja hydrataan Raney-25 nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 50 atm paineessa 8 tuntia. Raney-nikkeli suodatetaan pois, ja suodos tiputetaan jää-veteen. Saostunut aine erotetaan, pestään metanolilla ja sitten eetterillä. Käytännöllisesti katsoen puhdas tuote voidaan kiteyttää uudelleen glykolimonometyylieetteristä. 30 Saadaan valkeita kiteitä, sp. 234-236°C.b) 3-Amino-4- (4'-fluorophenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 140 g of the nitro compound obtained above (Example 16 a) are dissolved in dimethylformamide and hydrogenated in the presence of Raney-25 nickel at 50 ° C. at 50 atm for 8 hours. The Raney nickel is filtered off and the filtrate is added dropwise to ice-water. The precipitate is separated off, washed with methanol and then with ether. The substantially pure product can be recrystallized from glycol monomethyl ether. 30 White crystals are obtained, m.p. 234-236 ° C.
c) 3-N-sukkinimido-4-(41-fluorifenoksi)-5-N,N-di- metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappome tyy lies teri 27 7 3 2 0 5 31,6 g edellä (esimerkki 16 b) saatua aminoyhdis-tettä ja 20 g meripihkahappoanhydridiä sulatetaan yhdessä 180-200°C:ssa. 1,5-2 tunnin kuluttua sulatteeseen lisätään metanolia ja vähän vettä. Saostunut tuote erotetaan 5 ja kiteytetään glykolimonometyylieetteristä. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 291-293°C.c) 3-N-Succinimido-4- (4'-fluorophenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 27 7 3 2 0 5 31.6 g of the amino compound obtained above (Example 16 b) and 20 g of succinic anhydride are melted together at 180-200 ° C. After 1.5-2 hours, methanol and a little water are added to the melt. The precipitated product is separated off and crystallized from glycol monomethyl ether. White crystals are obtained, m.p. 291-293 ° C.
d) (4 '-^fluorifenoksi) -3- (1-pyrrolidinyyli) -5-sulfamoyylibentsoehappo 34 g edellä (esimerkki 16 c) saatua imidiä suspen-10 doidaan 300 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 19 ml BF^-eetteraattia. Sitten seokseen tiputetaan 0-15°C:ssa NaBH^:n (5 g) liuos 200 mlrssa absoluuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan noin tunnin ajan 30-40°C:ssa eli kunnes on saatu kirkas liuos. Tuote saos-15 tetaan jäävedellä ja saippuoidaan välittömästi 2-n NaOH: 11a. Kirkkaasta liuoksesta saostetaan kylmässä vapaa happo 2-n kloorivetyhapolla.d) (4 '- (4-Fluorophenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid 34 g of the imide obtained above (Example 16 c) are suspended in 300 ml of absolute diglyme, and 19 ml of BF etherate. A solution of NaBH 4 (5 g) in 200 ml of absolute diglyme is then added dropwise to the mixture at 0-15 ° C. The mixture is stirred for about an hour at 30-40 ° C, i.e. until a clear solution is obtained. The product is precipitated with ice water and immediately saponified with 2N NaOH. From the clear solution, the free acid is precipitated in the cold with 2N hydrochloric acid.
Kiteyttämällä CH^OH/I^O-seoksesta saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 250-252°C.Crystallization from CH 2 OH / 1 O 2 gives pale yellow crystals, m.p. 250-252 ° C.
20 Esimerkki 17 4- (41-fluorifenoksi)- 3-(31-metyyli-l-pyrrolidinyy-li)-5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-N-(3'-metyylisukkinimido)-4-(41-fluorifenoksi)- 5- N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe- 25 happometyyliesteriExample 17 4- (4'-fluorophenoxy) -3- (31-methyl-1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid a) 3-N- (3'-methylsuccinimido) -4- (4'-fluorophenoxy) -5 - N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester
Reaktio metyylimeripihkahappoanhydridin kanssa suoritetaan samoin kuin esimerkissä 16 c. Saostunut imidi suodatetaan ja pestään metanolilla ja eetterillä. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 228-229°C.The reaction with methyl succinic anhydride is carried out as in Example 16c. The precipitated imide is filtered and washed with methanol and ether. White crystals are obtained, m.p. 228-229 ° C.
30 b) 4-(41-fluorifenoksi)-3-(3'-metyyli-l-pyrrolidi- nyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappoB) 4- (4'-fluorophenoxy) -3- (3'-methyl-1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid
Otsikon yhdiste valmistetaan analogisesti esimerkin 16 d)kanssa. Kiteytys CH^OH/I^O-seoksesta 60:40 tai aseto-nitriilistä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 242-35 243°C.The title compound is prepared in analogy to Example 16 d). Crystallization from CH 2 OH / OH 2: 60:40 or acetonitrile. Pale yellow crystals are obtained, m.p. 242-35 243 ° C.
28 7320528 73205
Esimerkki .10 4- (4'-kloorifenoksi)-3-(31-metyyli-l-pyrrolidinyy-li)-5-sulfamoyylibentsoehappp a) 3-nitro-4-(41-kloorifenoksi)-5-N,N-dimetyyli-5 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli- esteri 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesterin (164 g) ja kalium-p-kloorifenolaatin (117 g) liuosta vastatislatussa dimetyyli-10 formamidissa (800 ml) kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2-3 tuntia. Reaktioseos tiputetaan samalla voimakkaasti sekoittaen 4-kertaiseen määrään jäävettä. Saostunut tuote erotetaan ja puhdistetaan keittämällä CH^OH/asetoniseok-sessa. Sp. 227-228°C.Example .10 4- (4'-Chlorophenoxy) -3- (31-methyl-1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid) 3-Nitro-4- (4'-chlorophenoxy) -5-N, N-dimethyl -5-Aminomethyleneaminesulfonyl-benzoic acid methyl ester A solution of 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonyl-benzoic acid methyl ester (164 g) and potassium p-chlorophenolate (117 g) in refluxing dimethyl-10 formamide was refluxed (800 ml). 3 hours. The reaction mixture is added dropwise to 4 times the amount of ice water with vigorous stirring. The precipitated product is separated and purified by boiling in CH 2 OH / acetone. Sp. 227-228 ° C.
15 b) 3-amino-4- (4 1 -kloorifenoksi) -5-N,N-dimetyyli- aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyy-liesteri 130 g edellä saatua (esimerkki 1? a) nitroyhdistet-tä hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa 1 litrassa dimetyy-20 liformamidia 50°C:ssa 50 atm paineessa 9 tunnin ajan. Raney-nikkeli suodatetaan pois, ja suodos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan keittämällä metanolissa. Saadaan valkea tuote, sp. 207-208°C.B) 3-Amino-4- (4'-chlorophenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 130 g of the nitro compound obtained above (Example 1? A) are hydrogenated in the presence of Raney nickel in 1 liter of dimethyl-20 liformamide at 50 ° C at 50 atm for 9 hours. The Raney nickel is filtered off and the filtrate is evaporated and the residue is purified by boiling in methanol. A white product is obtained, m.p. 207-208 ° C.
c) 3-N-(31-metyylisukkinimido)-4-(41-kloorifenoksi)- 25 5-N,N-dimetyyliaminometyleenisulfonyylibentsoehappo- metyyliesteri 30 g edellä saatua (esimerkki 18 b) aminoyhdistettä ja 27,4 g metyylimeripihkahappoanhydridiä kuumennetaan sulana 190-200°C:ssa 2 tuntia. Imidi saostetaan lisäämällä 30 metanolia ja vähän vettä. Kiteyttämällä metanolista saadaan valkeita kiteitä, sp. 162-164°C (korkeaviskoosinen öljy/ joka vasta 197-198°C:ssa muuttuu juoksevaksi).c) 3-N- (31-Methylsuccinimido) -4- (4'-chlorophenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethylenesulfonylbenzoic acid methyl ester 30 g of the amino compound obtained above (Example 18 b) and 27.4 g of methyl succinic anhydride are heated to melt at 190 ° C. At 200 ° C for 2 hours. The imide is precipitated by adding 30 methanol and a little water. Crystallization from methanol gives white crystals, m.p. 162-164 ° C (high viscosity oil / which only becomes flowable at 197-198 ° C).
d) 4-(41-kloorifenoksi)-3-(3'-metyyli-l-pyrrolidi-nyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 35 15,3 g edellä saatua (esimerkki 18 c) imidiä suspen- doidaan 150 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon 29 7 3 2 0 5 lisätään 8 ml BF-eetteraattia. Sitten seokseen tiputetaan 0-10°C:ssa NaBH^:n (2,35 g) liuos 100 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten tuote saostetaan vedellä. Saatu raakatuote 5 saippuoidaan välittömästi keittämällä palautusjäähdyttäen 2-n NaOH:n kanssa. Jäähtyneestä kirkkaasta liuoksesta saadaan 2-n kloorivetyhapolla. Se kiteytetään CI^OH/H^O-seok-sesta tai asetonitriilistä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 257-258°C.d) 4- (4'-chlorophenoxy) -3- (3'-methyl-1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid 35 15.3 g of the imide obtained above (Example 18 c) are suspended in 150 ml of absolute diglyme. , and 8 ml of BF etherate are added to the suspension 29 7 3 2 0 5. A solution of NaBH 4 (2.35 g) in 100 ml of absolute diglyme is then added dropwise to the mixture at 0-10 ° C. The mixture is stirred for 1/2 hour at room temperature, then the product is precipitated with water. The crude product 5 obtained is immediately saponified by refluxing with 2N NaOH. From the cooled clear solution is obtained with 2N hydrochloric acid. It is crystallized from Cl 2 OH / H 2 O or acetonitrile. Pale yellow crystals are obtained, m.p. 257-258 ° C.
10 Esimerkki L9 4- fenoksi-3-(31, 3'-dimetyyli-1-pyrrolidinyyli)-5- sulfamoyylibentsoehappo a) 3-N-(31,3'-dimetyylisukkinimido)-4-fenoksi-5- N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe- 15 happometyyliesteri 47 g 3-amino-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometylee-niaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 47,9 g 3,3-dimetyylimeripihkahappoanhydridiä kuumennetaan yhdessä sulana 180-190°C:ssa noin 1-2 tuntia. Imidi saostetaan 20 metanolilla ja vähäisellä vesimäärällä ja kiteytetään me-tanolista. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 217-218°C.Example L9 4-Phenoxy-3- (3,3'-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid a) 3-N- (31,3'-dimethylsuccinimido) -4-phenoxy-5-N, N- Dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 47 g of 3-amino-4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester and 47.9 g of 3,3-dimethylsuccinic anhydride are heated together at 1-2 ° C for about 1-2-1 ° C. The imide is precipitated with methanol and a small amount of water and crystallized from methanol. White crystals are obtained, m.p. 217-218 ° C.
b) 4-fenoksi-3-(31,31-dimetyyli-1-pyrrolidinyyli)- 5- sulfamoyylibentsoehappo 43 g edellä saatua imidiä (esimerkki 19 a) suspen-25 doidaan 500 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 35 ml BF-eetteraattia ja sitten tipoittaan huoneen lämpötilassa NaBH^rn (7 g) liuos 400 mlrssa absoluuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan noin 2 tuntia 50 -60°C:ssa, sitten tuote saostetaan vedellä ja saippuoidaan 30 välittömästi 2-n NaOH-liuoksella. Vapaa happo saostetaan kylmästä kirkkaasta liuoksesta lisäämällä 2-n kloorivety-happoa. Tuote kiteytetään CH^OH/I^O-seoksesta tai asetonitriilistä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 244-246°C (hajoaa).b) 4-Phenoxy-3- (3,3,3-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoic acid 43 g of the imide obtained above (Example 19 a) are suspended in 500 ml of absolute diglyme and 35 ml of BF are added to the suspension. etherate and then a solution of NaBH 4 (7 g) in 400 ml of absolute diglyme is added dropwise at room temperature. The mixture is stirred for about 2 hours at 50-60 ° C, then the product is precipitated with water and immediately saponified with 2N NaOH solution. The free acid is precipitated from a cold clear solution by the addition of 2N hydrochloric acid. The product is crystallized from CH 2 OH / OH 2 O or acetonitrile. Pale yellow crystals are obtained, m.p. 244-246 ° C (decomposes).
73205 3073205 30
Esimerkki 20 4- fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-bentsyylioksi-metyylisulfamoyylibentsoehappo 11 g 4-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-5 bentsoehappo, 30 ml 40-%:ista formaldehydiliuosta ja 100 ml bentsyylialkoholia kuumennetaan yhdessä 100°C:ssa 5 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja jäännös liuotetaan kuumentaen vähäiseen määrään asetonitriiliä. Saadaan kiteinen tuote, sp. 148-149°C.Example 20 4-Phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-benzyloxymethylsulfamoylbenzoic acid 11 g of 4-phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl-5 benzoic acid, 30 ml of a 40% formaldehyde solution and 100 ml of ml of benzyl alcohol are heated together at 100 ° C for 5 hours. The mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residue is dissolved with heating in a small amount of acetonitrile. A crystalline product is obtained, m.p. 148-149 ° C.
10 Esimerkki 21 3-(1-pyrrolidinyyl)-4-(31,41-metyleenidioksifenoksi) -5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(31,41-metyleenidioksifenoksi)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo- 15 metyyliesteri 96 g 3-nitro-4-kloori-5-N,Ν-dimetyyliaminoetyleeni-aminosulfonyylibentsoehappornetyyliesteriä ja 58 g natrium-3, 4-metyleenidioksifenolaattia sekoitetaan 500 mlsssa absoluuttista dimetyyliformamidia 2 tuntia 120°C:ssa. Seos 20 kaadetaan 4 litraan jäävettä samalla sekoittaen. Erottunut vaaleankeltainen tuote kiteytetään n-butanolista tai CH^OH/asetoniseoksesta, sp. 216-217°C.Example 21 3- (1-Pyrrolidinyl) -4- (31,41-methylenedioxyphenoxy) -5-sulfamoylbenzoic acid a) 3-Nitro-4- (31,41-methylenedioxyphenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 96 g of 3-nitro-4-chloro-5-N, Ν-dimethylaminoethylene aminosulfonylbenzoic acid methyl ester and 58 g of sodium 3,4-methylenedioxyphenolate are stirred in 500 ml of absolute dimethylformamide for 2 hours at 120 ° C. The mixture 20 is poured into 4 liters of ice water while stirring. The separated pale yellow product is crystallized from n-butanol or CH 2 OH / acetone, m.p. 216-217 ° C.
b) 3-amino-4-(31,41-metyleenidioksifenoksi)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo- 25 metyyliesteri 76 g edellä saatua nitroyhdistettä (esimerkki 21 a) liuotetaan noin 500 ml:aan absoluuttista dimetyyliformami-dia ja hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa huoneen lämpötilassa 50 atm paineessa 8 tuntia. Suodatettu liuos ti-30 putetaan jääveteen, saostunut tuote erotetaan ja kiteyte- 4 tään metanolista. Saadaan värittömiä kiteitä, sp. 190-191°C.b) 3-Amino-4- (31,41-methylenedioxyphenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 76 g of the nitro compound obtained above (Example 21 a) are dissolved in about 500 ml of absolute dimethylformamide and hydrogenated in Raney. in the presence of nickel at room temperature at 50 atm for 8 hours. The filtered solution ti-30 is poured into ice water, the precipitated product is separated off and crystallized from methanol. Colorless crystals are obtained, m.p. 190-191 ° C.
c) 3-N-sukkinimido-4-(31,41-metyleenidioksifenoksi)- 5- N,N-dimetyyliaminosulfonyylibentsoehappometyyli- 35 esteri 44 g edellä saatua amiinia (esimerkki 21 b) ja 30 g meripihkahappoanhydridiä sulatetaan yhteen 180°C:ssa. Noin 31 73205 2,5 tunnin kuumennuksen jälkeen imidi saostetaan lisäämällä metanolia. Kiteytys metanoli/asetoniseoksesta, sp. 256-257°C.c) 3-N-Succinimido-4- (3,4,4-methylenedioxyphenoxy) -5-N, N-dimethylaminosulfonylbenzoic acid methyl ester 44 g of the amine obtained above (Example 21b) and 30 g of succinic anhydride are melted together at 180 ° C. After heating at about 73,7205 for 2.5 hours, the imide is precipitated by the addition of methanol. Crystallization from methanol / acetone, m.p. 256-257 ° C.
d) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(3',4'-metyleenidioksi-5 fenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 40 g imidiä (esimerkki 21 c) suspendoidaan 300 ml:aan diglyymiä. Suspensio jäähdytetään 0-10°C:seen, ja siihen lisätään 21,5 ml BF^-eetteraattia ja sitten tipoittain samalla hyvin sekoittaen NaBH4:n (6,2 g) liuos 200 ml:ssa 10 absoluuttista diglyymiä. Lämpötila saa tällöin kohota huoneen lämpötilaan. Saadaan lähes kirkas liuos, josta alkaa pian saostua valkea sakka. 1,5 tunnin kuluttua seokseen tiputetaan varovasti (vaahtona) 50-100 ml vettä, ja aluksi saostunut tuote suodatetaan. Lisäämällä edel-15 leen vettä saadaan emäliuoksesta toinen fraktio. Tuote suspendoidaan 2-n natriumhydroksidiin, ja suspensiota kuumennetaan palautusjäähdyttäen, kunnes saadaan kirkas liuos. Lisäämällä kylmään liuokseen 4-n kloorivetyhappoa pH-ar-voon 3-4 saadaan vapaa happo. Se kiteytetään asetonitrii- 20 listä tai CH_0H/Ho0-seoksesta, sp. 237-238°C. NMR (D - o Z o DMSO, 60 MHz, TMS) $ : 1,8 (kvasi-s, 4H, 3,3 (kvasi-s, 4H), 6,04 (s, 2H), 6,14 (q, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,2 (d, 1H).d) 3- (1-Pyrrolidinyl) -4- (3 ', 4'-methylenedioxy-5-phenoxy) -5-sulfamoylbenzoic acid 40 g of imide (Example 21c) are suspended in 300 ml of diglyme. The suspension is cooled to 0-10 ° C and 21.5 ml of BF 4 etherate are added and then a solution of NaBH 4 (6.2 g) in 200 ml of 10 absolute diglyme is added dropwise with good stirring. The temperature may then rise to room temperature. An almost clear solution is obtained, from which a white precipitate soon begins to precipitate. After 1.5 hours, 50-100 ml of water are carefully added dropwise (as a foam) and the initially precipitated product is filtered off. Addition of a further 15 ml of water gives a second fraction of the mother liquor. The product is suspended in 2N sodium hydroxide and the suspension is heated to reflux until a clear solution is obtained. Addition of 4N hydrochloric acid to pH 3-4 in a cold solution gives the free acid. It is crystallized from acetonitrile or CH 2 OH / HoO, m.p. 237-238 ° C. NMR (D - o Z o DMSO, 60 MHz, TMS) δ: 1.8 (quasi-s, 4H, 3.3 (quasi-s, 4H), 6.04 (s, 2H), 6.14 ( q, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.3 (s, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.2 (d, 1H).
Esimerkki 22 25 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(3 *-metoksifenoksi)-5-sulfa- moyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(31-metoksifenoksi)-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteri 50 Tämä yhdiste valmistetaan analogisesti esimerkin 21 a) kanssa käyttäen natrium-3-metoksifenolaattia ja 3 tunnin reaktioaikaa. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 201°C (glykolimonometyylieetteristä).Example 22 3- (1-Pyrrolidinyl) -4- (3 * -methoxyphenoxy) -5-sulfamoylbenzoic acid a) 3-Nitro-4- (31-methoxyphenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester This compound is prepared in analogy to Example 21 a) using sodium 3-methoxyphenolate and a reaction time of 3 hours. Pale yellow crystals are obtained, m.p. 201 ° C (from glycol monomethyl ether).
b) 3-amino-4-(3’-metoksifenoksi)-5-N,N-dimetyyli- 55 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli- esterib) 3-Amino-4- (3'-methoxyphenoxy) -5-N, N-dimethyl-55-aminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester
Analogisesti esimerkin 21 b) kanssa saadaan värittömiä kiteitä, sp. 176-178°C (glykolimonometyylieetteristä).In analogy to Example 21 b), colorless crystals are obtained, m.p. 176-178 ° C (from glycol monomethyl ether).
32 73205 c) 3-N-sukkinimido-4-(3'-metoksifenoksi)-5-N,Ν-di-metyy liaminometyleeniaminosulf onyy libentsoehappo-metyyliesteri 10 g edellä saatua amiinia (esimerkistä 22 b) ja 5 6,8 g meripihkahappoanhydridiä sulatetaan 18Q-200°C:ssa.32 73205 c) 3-N-Succinimido-4- (3'-methoxyphenoxy) -5-N, Ν-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester 10 g of the amine obtained above (from Example 22 b) and 5.8 g of succinic anhydride melted at 18 ° C to 200 ° C.
3 tunnin kuluttua sulatteeseen lisätään metanolia, jolloin saadaan otsikon imidi, sp. 211-213°C.After 3 hours, methanol is added to the melt to give the title imide, m.p. 211-213 ° C.
d) 3-(l-pyrrolidinyyli)-4-(31-metoksifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 10 9,1 g edellä saatua imidiä (esimerkki 22 c) suspen- doidaan 80 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja 0°C:seen jäähdytettyyn suspensioon lisätään 5,4 ml BF3~eetteraattia ja sitten hitaasti NaBH^:n (1,5 g) liuos 50 mlrssa absoluuttista diglyymiä. Lämpötila saa kohota huoneen lämpö-15 tilaan, ja syntynyt tuote saostetaan vedellä (vaahtoaa). Tuote suspendoidaan vielä kostena 100 ml:aan 2-n NaOH:ta, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen, kunnes saadaan kirkas liuos. Lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa pH-arvoon 3-4 saadaan vapaa happo, sp. 218°C (metanoli/vesiseokses-20 ta).d) 3- (1-Pyrrolidinyl) -4- (31-methoxyphenoxy) -5-sulfamoylbenzoic acid 9.1 g of the imide obtained above (Example 22 c) are suspended in 80 ml of absolute diglyme, and at 0 ° C to the cooled suspension is added 5.4 ml of BF 3 - etherate and then slowly a solution of NaBH 4 (1.5 g) in 50 ml of absolute diglyme. The temperature is allowed to rise to room temperature-15, and the resulting product is precipitated with water (foams). The product is still suspended in 100 ml of 2N NaOH when wet and the mixture is heated to reflux until a clear solution is obtained. Addition of 2N hydrochloric acid to pH 3-4 gives the free acid, m.p. 218 ° C (methanol / water).
Esimerkki 23 3-N-piperidino-4-(4'-metyylifenoksi)-5-sulfamoyyli-bentsoehappo a) 3-N-glutaramidi-4-(41-metyylifenoksi)-5-N,N-di- 25 metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo- metyyliesteri 0,05 moolia 3-amino-4-(4'-metyylifenoksi)-5-N,N-di-metyyliaminometyleenisulfonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 0,2 moolia glutaarihappoanhydridiä sulatetaan yhteen 30 180-220°C:ssa. Noin 2 tunnin kuluttua imidi saostetaan lisäämällä metanolia. Kiteytys dimetyyliformamidista, sp. 288-289°C.Example 23 3-N-Piperidino-4- (4'-methylphenoxy) -5-sulfamoyl-benzoic acid a) 3-N-Glutaramide-4- (4'-methyl-phenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonyl-benzoic acid methyl ester 0.05 moles of 3-amino-4- (4'-methylphenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethylenesulfonylbenzoic acid methyl ester and 0.2 moles of glutaric anhydride are melted together at 180-220 ° C. After about 2 hours, the imide is precipitated by the addition of methanol. Crystallization from dimethylformamide, m.p. 288-289 ° C.
b) 3-N-piperidino-4-(41-metyylifenoksi)-5-sulfamo-yylibentsoehappo 35 9,5 g edellä saatua imidiä (esimerkki 23 a) suspen doidaan 100 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 5,15 ml BF^-eetteraattia ja sitten tipoittain huo- 33 73205 neen lämpötilassa NaBH^rn (1,5 g) liuos 50 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Liuos lämpenee jonkin verran, 1,5 tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan veteen, jolloin tuote saostuu. Vielä kosteata tuotetta kuumennetaan 2-n NaOH-5 liuoksessa palautusjäähdyttäen, kunnes saadaan kirkas liuos. Otsikon yhdiste saadaan lisäämällä 2-n kloorive-tyhappoa pH-arvoon 3-4 ja kiteyttämällä metanoli/vesi-seoksesta tai jääetikasta, sp. 222-223°C.b) 3-N-Piperidino-4- (4'-methylphenoxy) -5-sulfamoylbenzoic acid 35 9.5 g of the imide obtained above (Example 23 a) are suspended in 100 ml of absolute diglyme and 5.15 ml are added to the suspension. BF 2 etherate and then dropwise at room temperature a solution of NaBH 4 (1.5 g) in 50 ml of absolute diglyme. The solution warms up somewhat, after 1.5 hours the reaction mixture is poured into water, whereupon the product precipitates. The still moist product is heated to reflux in 2N NaOH-5 solution until a clear solution is obtained. The title compound is obtained by adding 2N hydrochloric acid to pH 3-4 and crystallizing from methanol / water or glacial acetic acid, m.p. 222-223 ° C.
Esimerkki 24 10 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(4'-metyylitenyylitio)-5- sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(41-metyylifenyylitio)-5-N,Ν-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-esteri 15 70 g 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni- aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 450 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia. Suspensio kuumennetaan 80°C:seen ja siihen lisätään tipoittain 40 g kalium-p-tiokresolaattia 400 ml:ssa absoluuttista dime-20 tyyliformamidia, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia 80°C:ssa. Seos kaadetaan 4 litraan jäävettä, saostunut tuote suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kiteytetään jääetikasta. Saadaan keltaisia kiteitä, sp. 163-164°C.Example 24 3- (1-Pyrrolidinyl) -4- (4'-methyltenylthio) -5-sulfamoylbenzoic acid a) 3-Nitro-4- (4'-methylphenylthio) -5-N, Ν-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 70 g of 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester are suspended in 450 ml of absolute dimethylformamide. The suspension is heated to 80 ° C and 40 g of potassium p-thiocresolate in 400 ml of absolute dime-20 style formamide are added dropwise, and the mixture is stirred for 2 hours at 80 ° C. The mixture is poured into 4 liters of ice water, the precipitated product is filtered off, washed well with water and crystallized from glacial acetic acid. Yellow crystals are obtained, m.p. 163-164 ° C.
b) 3-amino-4-(41-metyylifenyylitio)-5-N,N-dimetyyli- 2 5 aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli- esteri 67,7 g 3-nitro-4-(4'-metyylifenyylitio)-5-N,N-dimet-yyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä liuotetaan 800 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia ja hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 30 50 atm paineessa 8 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois, ja suodos sekoitetaan 2 litraan jäävettä. Saostunut tuote eristetään ja kiteytetään metanolista (lisätään aktiivi-hiiltä) . Saadaan värittömiä kiteitä, sp. 179°C.b) 3-Amino-4- (4'-methylphenylthio) -5-N, N-dimethyl-2,5-aminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 67.7 g of 3-nitro-4- (4'-methylphenylthio) -5-N, N- The dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester is dissolved in 800 ml of absolute dimethylformamide and hydrogenated in the presence of Raney nickel at 50 ° C and 30 50 atm for 8 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate is stirred in 2 liters of ice water. The precipitated product is isolated and crystallized from methanol (activated carbon is added). Colorless crystals are obtained, m.p. 179 ° C.
34 73205 c) 3-N-sukkinimido-4-(4'-metyylifenyylitio)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesteri 18 g edellä saatua amiinia (esimerkki 24 b) ja 12 g 5 meripihkahappoanhydridiä sulatetaan yhteen 180-200°C:ssa.34 73205 c) 3-N-Succinimido-4- (4'-methylphenylthio) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 18 g of the amine obtained above (Example 24 b) and 12 g of succinic anhydride are melted together at 180-200 ° C :in.
90 minuutin kuumennuksen jälkeen imidi seostetaan lisäämällä jäähtyneeseen sulatteeseen metanolia. Saadaan värittömiä kiteitä, sp. 291-293°C.After heating for 90 minutes, the imide is mixed by adding methanol to the cooled melt. Colorless crystals are obtained, m.p. 291-293 ° C.
d) 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(41-metyylifenyylitio)- 10 5-sulfamoyylibentsoehappo 12,5 g edellä saatua imidiä (esimerkki 24 c) sus-pendoidaan 110 ml:aan absoluuttista diglyymiä. 0°C:seen jäähdytettyyn suspensioon lisätään 7 ml BF^-eetteraattia ja sitten tipoittain NaBH^:n (2 g) liuos 70 ml:ssa abso-15 luuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten tuote saostetaan vedellä. Kiteyttämällä metanolista saadaa lähes puhdas tuote. sp. 196-198°C. Saatu 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-(4'-metyylifenyylitio) -5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-20 happometyyliesteri saippuoidaan 2-n NaOH-liuoksella, kunnes saadaan kirkas liuos. Saostamalla 4-n HCl:llä saadaan vapaa happo. Se kiteytetään metanoli/vesiseoksesta, jää-etikasta tai CH^CNjstä, jolloin saadaan keltaisia kiteitä, sp. 202-204°C.d) 3- (1-Pyrrolidinyl) -4- (4'-methylphenylthio) -5,5-sulfamoylbenzoic acid 12.5 g of the imide obtained above (Example 24c) are suspended in 110 ml of absolute diglyme. To the suspension cooled to 0 ° C is added 7 ml of BF 4 etherate and then dropwise a solution of NaBH 4 (2 g) in 70 ml of absolute 15 ml diglyme. The mixture is stirred for a further 30 minutes at room temperature, then the product is precipitated with water. Crystallization from methanol gave an almost pure product. mp. 196-198 ° C. The resulting 3- (1-pyrrolidinyl) -4- (4'-methylphenylthio) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminesulfonylbenzoic acid acid methyl ester is saponified with 2N NaOH solution until a clear solution is obtained. Precipitation with 4N HCl gives the free acid. It is crystallized from methanol / water, glacial acetic acid or CH 2 Cl 2 to give yellow crystals, m.p. 202-204 ° C.
25 Esimerkki 25 a) 4-kloori-5-N-pyrrolidinyylimetyleeniaminosulfon-yylibentsoehappo 4-kloori-5-sulfamoyylibentsoehapon (58,9 g, 0,25 mol) liuokseen N-formyylipyrrolidiinissa (240 ml, 2,5 mol) ti-30 putetaan -10-0°C:ssa 69 ml (0,75 mol) POCl^. Liuos saa lämmetä huoneen lämpötilaan, sitä sekoitetaan useita tunteja, se laimennetaan N-formyylipyrrolidiinilla ja kaa-detaa jäille. Sakka imusuodatetaan ja suspendoidaan sitten veteen, suspension pH säädetään arvoon 6, ja suspen-35 siota sekoitetaan huoneen lämpötilassa useita tunteja.Example 25 a) 4-Chloro-5-N-pyrrolidinylmethyleneaminosulfonylbenzoic acid To a solution of 4-chloro-5-sulfamoylbenzoic acid (58.9 g, 0.25 mol) in N-formylpyrrolidine (240 mL, 2.5 mol) was thi-30. 69 ml (0.75 mol) of POCl 3 are poured in at -10 to 0 ° C. The solution is allowed to warm to room temperature, stirred for several hours, diluted with N-formylpyrrolidine and poured onto ice. The precipitate is filtered off with suction and then suspended in water, the pH of the suspension is adjusted to 6, and the suspension is stirred at room temperature for several hours.
35 7 3 2 0 535 7 3 2 0 5
Liukenematon aines suodatetaan pois, ja vapaa happo seostetaan tekemällä suodos happameksi pH-arvoon 1-2. 4-kloori- 5-N-pyrrolidinyylimetyleeniaminosulfonyylibentsoehapon sp. on 250-252°C.The insoluble matter is filtered off, and the free acid is mixed by acidifying the filtrate to pH 1-2. 4-Chloro-5-N-pyrrolidinylmethyleneaminesulfonylbenzoic acid m.p. is 250-252 ° C.
5 b) 4-kloori-3-nitro-3-N-pyrrolidinyylimetyyliamino- sulfonyylibentsoehappo 20-%:iseen savuavaan rikkihappoon (90 ml) lisätään jäillä jäähdyttäen tipoittain 63 ml savuavaa typpihappoa ja sitten 57 g (0,18 mol) 4-kloori-5-N-pyrrolidinyylimet-10 yleeniaminosulfonyylibentsoehappoa. 6-7 tunnin sekoittamisen jälkeen 80°C:ssa liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan jäille, muodostunut sakka suodatetaan ja pjstään vedellä neutraaliksi. Saadaan kiteistä 4-kloori- 3-ni ;ro-5-N-pyrrolidinyylimetyleeniaminosulfonyylibentsoe-15 happoa, sp. 275°C.5 b) 4-Chloro-3-nitro-3-N-pyrrolidinylmethylaminosulfonylbenzoic acid To 20% fuming sulfuric acid (90 ml) is added dropwise, under ice-cooling, 63 ml of fuming nitric acid and then 57 g (0.18 mol) of 4-chloro -5-N-pyrrolidinylmethyl-10-dienyleninesulfonylbenzoic acid. After stirring for 6-7 hours at 80 ° C, the solution is cooled to room temperature and poured onto ice, the precipitate formed is filtered off and made neutral with water. Crystalline 4-chloro-3-nitro-5-N-pyrrolidinylmethyleneaminesulfonylbenzoic acid is obtained, m.p. 275 ° C.
c) 4-kloori-3-nitro-5-N-pyrrolidinyylimetyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteri 40 g (0,11 mol) 4-kloori-3-nitro-5-N-pyrrolidinyyli-metyleeniaminosulfonyylibentsoehappoa sekoitetaan 45 mi-20 nuuttia palautusjäähdytyslämpötilassa 200 mlrssa tionyyli-kloridia, joka sisältää 5 tippaa dimetyyliformamidia. Ylimääräinen tionyylikloridi haihdutetaan vakuumissa, ja kiinteä happokloridi suspendoidaan 300 ml:aan metanolia. Suspensiosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 0,5 tuntia, 25 sitten suspensio jäähdytetään, sakka suodatetaan, pestään kylmänä metanolilla ja kiteytetään uudelleen DMF/metano-liseoksesta. Saadaan kiteistä 4-kloori-3-nitro-5-N-pyrro-lidinyylimetyyliaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 158°C.c) 4-Chloro-3-nitro-5-N-pyrrolidinylmethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 40 g (0.11 mol) of 4-chloro-3-nitro-5-N-pyrrolidinylmethyleneaminesulfonylbenzoic acid are stirred at reflux for 45 minutes to 20 minutes. chloride containing 5 drops of dimethylformamide. The excess thionyl chloride is evaporated in vacuo and the solid acid chloride is suspended in 300 ml of methanol. The suspension is heated to reflux for 0.5 hours, then the suspension is cooled, the precipitate is filtered off, washed cold with methanol and recrystallized from DMF / methanol. Crystalline 4-chloro-3-nitro-5-N-pyrrolidinylmethylaminosulfonylbenzoic acid methyl ester is obtained, m.p. 158 ° C.
30 d) 3-nitro-4-fenoksi-5-N-pyrrolidinyylimetyleeniami- nosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 4-kloori-3-nitro-5-N-pyrrolidinyylimetyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesterin (37,6 g, 0,1 mol) ja kaliumfenolaatin (15,8 g, 0,12 mol) liuosta 200 ml:ssa 35 DMF sekoitetaan 2 tuntia 80°C:ssa. Liuos saa jäähtyä ja kaadetaan sitten jääveteen. 0,5 tunnin sekoittamisen jäi- 36 7 3205 keen sakka suodatetaan, kuivataan ja kiteytetään uudelleen DMF/metanoliseoksesta. Saadaan 3-nitro-4-fenoksi-5-N-pyrro-lidinyylimetyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 213-215°C.D) 3-Nitro-4-phenoxy-5-N-pyrrolidinylmethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester 4-Chloro-3-nitro-5-N-pyrrolidinylmethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester (37.6 g, 0.1 mol) and potassium phenolate (15.8 g, 0.12 mol) in 200 ml of DMF is stirred for 2 hours at 80 ° C. The solution is allowed to cool and then poured into ice water. After stirring for 0.5 h, the precipitate is filtered off, dried and recrystallized from DMF / methanol. 3-Nitro-4-phenoxy-5-N-pyrrolidinylmethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester is obtained, m.p. 213-215 ° C.
5 e) 3-amino-4-fenoksi-5-N-pyrrolidinyylimetyleeniami- nosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 30 g (0,07 mol) 3-nitro-4-fenoksi-5-N-pyrrolidinyyli-metyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä hydra-taan DMF:ssä Raney-nikkelikatalysaattorin läsnäollessa 10 50°C:ssa 50 atom H0-paineessa 8 tuntia. Katalysaattori suo-datetaan, ja suodos haihdutetaan vakuumissa. Jäännökseen lisätään metanolia, jolloin saadaan kiteistä 3-amino-4-fen-oksi-5-N-pyrrolidinyylimetyleeniaminosulfonyylibentsoehap-pometyyliesteriä, sp. 208-209°C.5 e) 3-Amino-4-phenoxy-5-N-pyrrolidinylmethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester 30 g (0.07 mol) of 3-nitro-4-phenoxy-5-N-pyrrolidinylmethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester are hydrogenated in DMF with Raney nickel. in the presence of 10 at 50 ° C under 50 Atom H0 pressure for 8 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. Methanol is added to the residue to give crystalline 3-amino-4-phenoxy-5-N-pyrrolidinylmethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester, m.p. 208-209 ° C.
15 f) 3-N-sukkinimido-4-fenoksi-5-N-pyrrolidinyylimet- yleeniaminosulfonyylibentsoehappometyy!iesteri 22,2 g (0,055 mol) 3-amino-4-fenoksi-5-N-pyrrolidin-yylimetyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 17 g (0,17 mol) meripihkahappoanhydridiä sekoitetaan yh-20 teen ja seosta kuumennetaan 180°C:ssa 1,5 tuntia. Vielä lämmin sulate liuotetaan DMFrään ja imidi saostetaan lisäämällä ylimäärin metanolia. Uudelleenkiteyttämällä DMF/-metanoliseoksesta saadaan 3-N-sukkinimido-4-fenoksi-5-N-pyrrolidinyylimetyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli-25 esteri, sp. 276-277°C.F) 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-N-pyrrolidinylmethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester 22.2 g (0.055 mol) of 3-amino-4-phenoxy-5-N-pyrrolidinylmethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester and 17 g (0 , 17 mol) of succinic anhydride are stirred together and the mixture is heated at 180 ° C for 1.5 hours. The still warm melt is dissolved in DMF and the imide is precipitated by the addition of excess methanol. Recrystallization from DMF / methanol gives 3-N-succinimido-4-phenoxy-5-N-pyrrolidinylmethyleneaminesulfonylbenzoic acid methyl ester, m.p. 276-277 ° C.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2419970A DE2419970C3 (en) | 1974-04-25 | 1974-04-25 | 3- <1-Pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5sulfamoylbenzoic acid and process for its preparation |
| DE2419970 | 1974-04-25 | ||
| DE2461601A DE2461601C2 (en) | 1974-04-25 | 1974-12-27 | 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid ester and process for their preparation |
| DE2461601 | 1974-12-27 | ||
| FI813707 | 1981-11-20 | ||
| FI813707A FI73204C (en) | 1974-04-25 | 1981-11-20 | Compounds used as intermediates in the preparation of heterocyclic substituted 5-sulfamoylbenzoic acid derivatives. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830119L FI830119L (en) | 1983-01-13 |
| FI830119A0 FI830119A0 (en) | 1983-01-13 |
| FI73205B true FI73205B (en) | 1987-05-29 |
| FI73205C FI73205C (en) | 1987-09-10 |
Family
ID=27185909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830119A FI73205C (en) | 1974-04-25 | 1983-01-13 | SAOSOM MELLANPRODUKTER VID FRAMSTAELLNING AV HETEROSYKLISKT SUBSTITUERADE 5-SULFAMOYLBENZOESYRADERIVAT ANVAENDBARA FOERENINGAR. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI73205C (en) |
-
1983
- 1983-01-13 FI FI830119A patent/FI73205C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI830119L (en) | 1983-01-13 |
| FI830119A0 (en) | 1983-01-13 |
| FI73205C (en) | 1987-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4010273A (en) | 5-sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent | |
| Patagar et al. | Synthesis, antioxidant and anti-diabetic potential of novel benzimidazole substituted coumarin-3-carboxamides | |
| HU190703B (en) | Process for preparing new 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo/g/-quinoline derivatives | |
| JPH0566945B2 (en) | ||
| DE3419009A1 (en) | NEW SUBSTITUTED TO (4-AMINOPHENYL) SULPHONES, THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS | |
| EP0145010B1 (en) | Carbostyril derivatives | |
| US4515980A (en) | Substituted aminobenzoates, their preparation and use | |
| DK156661B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 1-AZAXANTON-3-CARBOXYLIC ACIDS | |
| NO159591B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A THERAPEUTIC ACTIVE CARBOSTYRIC DERIVATIVE. | |
| FI73205B (en) | SAOSOM MELLANPRODUKTER VID FRAMSTAELLNING AV HETEROSYKLISKT SUBSTITUERADE 5-SULFAMOYLBENZOESYRADERIVAT ANVAENDBARA FOERENINGAR. | |
| JPH0331264A (en) | Benzimidazole derivatives | |
| FI73204B (en) | SOM MELLANPRODUKTER ANVAENDA FOERENINGAR VID FRAMSTAELLNING AV HETEROCYKLISKT SUBSTITUERADE 5-SULFAMOYLBENSOESYRADERIVAT. | |
| Bajwa et al. | Antimalarials. 1. Heterocyclic analogs of N-substituted naphthalenebisoxazines | |
| NO154391B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 2-AMINO-NAPHALEN DERIVATIVES. | |
| US4118397A (en) | Derivatives of 5-aminobenzoic acid having a heterocyclic substituent in the 3-position | |
| US4656179A (en) | Isoquinoline derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| Unangst et al. | 2‐Indolyl ketone synthesis | |
| US4555573A (en) | Certain 6-benzamidomethyl-2(1H)-pyridone derivatives | |
| JPH07121931B2 (en) | Benzo [b] furan derivative | |
| Kreighbaum et al. | 3 (2H) isoquinolones. 2. Studies on the structure and formation of aminonaphthols obtained in the preparation of 3 (2H) isoquinolones | |
| HU201315B (en) | Process for the production of benzimidazole-derivatives | |
| NO150681B (en) | INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF HETEROCYCLIC SUBSTITUTED 5-SULFAMOYLBENZO ACID DERIVATIVES | |
| JPH054386B2 (en) | ||
| CA1093565A (en) | Process for preparing pyrrolo-benzoic acid derivatives | |
| IL33335A (en) | 3-aryl-benzoxa(thia)zines and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |