FI73441C - Foerfarande foer framstaellning av nya 3-(substituerad metyl)-3-cefem-4-karboxylsyra-1-s-oxider med antibiotiska egenskaper. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya 3-(substituerad metyl)-3-cefem-4-karboxylsyra-1-s-oxider med antibiotiska egenskaper. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73441C FI73441C FI820736A FI820736A FI73441C FI 73441 C FI73441 C FI 73441C FI 820736 A FI820736 A FI 820736A FI 820736 A FI820736 A FI 820736A FI 73441 C FI73441 C FI 73441C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ppm
- group
- acid
- formula
- thiazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical class [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 1,3-thiazol-4-yl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 abstract description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 20
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 13
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PISMJKGQNDOCGA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC=N1 PISMJKGQNDOCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHMZKBZQZGAGOE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 YHMZKBZQZGAGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOAGMPAEOPKBJD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]cyclopentyl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound C=1SC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(O)=O)=NOC1(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC1 HOAGMPAEOPKBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- LHMRVAWTCGBZLK-UHFFFAOYSA-N n-trityl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NC1=NC=CS1 LHMRVAWTCGBZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KXYQDJVVRHYLCF-OMNKOJBGSA-N tert-butyl (6R)-7-amino-3-(bromomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1=C(CS[C@H]2N1C(C2N)=O)CBr KXYQDJVVRHYLCF-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMJCEVKJYRZMIA-UHFFFAOYSA-M thallium(i) iodide Chemical compound [Tl]I CMJCEVKJYRZMIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Description
1 73441
Menetelmä uusien 3-(substituoitu metyyli)-3-kefem-4-karboks-yylihappo-l-S-oksidien valmistamiseksi, joilla on antibioottiset ominaisuudet 5 Tämän keksinnön kohteena on uusien antibioottisia ominaisuuksia omaavien kefalosporiinijohdannaisten valmistusmenetelmä .
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden kaava on 10
H2NV^ N O
I o t
Il / s x N---C - C —- NH --if I X.
Il 7 f3 -1 2 j \ /- 3Lch„ R_ OR (f 2 2
15 1 I
c=o (i) L·
jossa O
II
asemassa 4 oleva ryhmä -C-OA on happoradikaali, alkalime-20 tallisuola tai maa-alkalimetallisuola tai amiinisuola, esimerkiksi trietyyliamiini- tai etanoliamiinisuola,
RA I A
R. on ryhmä -C-Rr, jossa i I ^
RB
25 Ra ja RB tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia, alempaa alkyyliradikaalia, edullisesti metyyliradikaalia, tai Ra ja R0 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, syklobutyyli- tai syklpentyy- liryhmän ja Rc tarkoittaa vetyatomia tai karboksyyliryhmää;
30 O
R
R2 tarkoittaa ryhmää -OC-CH2RD, jossa R^ on 1,3-tiatsol- 4-yyli-rengas, joka voi olla substituoitu asemassa 2 amino-ryhmällä, tai R2 on tiatsoliumryhmä, joka voi olla substituoitu.
35 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet esiintyvät syn-isomeeri- nä.
7Γ 2 73441
On itsestään selvää, että edellä määritellyt yhdisteet (I) voivat esiintyä: - joko kaavan (I) ilmaisemassa muodossa - tai tautomeerisessä muodossa (I'): 5 HVS^ 0 ? N --C- C-NH -,-f H II 1
N J
\ J-N _CH ---R
10 ^ 0R1 0 2 2
COOA
jossa Ailia, R^rllä ja R2:lla on samat merkitykset kuin edellä.
15 Keksinnön kohteena on kaavan (I) mukaisten yhdistei den valmistusmenetelmä.
Tämä menetelmä käsittää 7-amino-3-bromimetyyli-3-ke-fem-4-karboksyylihapon tert-butyyliesterin 1-S-oksidin (II) asyloinnin ensin hapon (III) avulla seuraavan reaktiokaavan 20 mukaisesti, jossa R'^ on sama kuin tai jos R^ sisältää karboksyyliryhmän, R'^ tarkoittaa vastaavaa t-butyylieste-riä.
3 73441
O
t Η2ΝΊ-TrNH^^S^ + μ il J- N —CH„Br ' 5 O VfH, 2 N -------\
COOC—-CH-, C-COOH
(II) L N
CH3 (III) \ OR'
TrNH-^^ S \ O
l i £
10 > I /S
N--C-CONH---j | V J V^CH2Br , OR· 3 (IV) 1 COOC-CH, iH3 3 15 TrNHv/'' ^ \ 0
Tl I o t l 1 # /S\
M I
N\ J-N ^ ^Λ-CH R--> (I) ^\or ’ O CH, 2 2 R- tai R_H OR 1 υ T l 3 20 —_L_» COOC — CH., U * (V) I 3 ch3
Tr = trietyyli
Ennen asylointireaktion suorittamista on toivottavaa 25 substituoida hapon aminoryhmä helposti jälkeenpäin poistettavalla suojaryhmällä. Voidaan käyttää orgaanisissa synteeseissä tavallisesti käytettäviä aminoryhmien suojaryhmiä ja etenkin trietyyliryhmää.
Silloin kun hapon (III) substituentti R^ sisältää 30 karboksyyliryhmän, tämä on välttämätöntä muuttaa esteriksi. On suositeltavaa valita riittävän labiili esteri, jotta Lapporyhmä voidaan vapauttaa reaktion lopuksi. Tavallisimmin käytetään tert-butyyliesteriä.
Asylointireaktion suorittamiseksi on välttämätöntä 35 aktivoida yhdisteen (III) karboksyyliryhmä ja se tapahtuu 4 73441 edullisesti muuttamalla anhydridiksi karbodi-imidin yleensä disykloheksyylikarbodi-imidin avulla.
Aktivointireaktio suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa 0 - 50°C:ssa ja 5 edullisesti huoneen lämpötilassa. Aktivointireaktio voidaan helpottaa lisäämällä hydroksyylijohdannaista esimerkiksi 1-hydroksi-bentsotriatsolia.
Näin saatu asylointireagenssin liuos, josta disyklo-heksyyliurea on poistettu suodattamalla, lisätään yhdis-10 teen (II) liuokseen, jossa on liuottimena esimerkiksi di-metyyliformamidi. Näiden kahden reagenssin yhdistäminen voi tapahtua myös päinvastaisessa järjestyksessä.
Saattamalla näin saatu yhdiste (IV) reagoimaan hapon tai amiinin kanssa saadaan vastaava yhdiste (V). Reaktio 15 suoritetaan sopivassa liuottimessa kuten dimetyyliformami-dissa tai N,N-dimetyyli-asetamidissa emäksen kuten trietyy-liamiinin läsnäollessa.
Jotta päästäisiin yhdisteeseen (I) amiinin suojaryhmä ja tert-butyyliesteriryhmä tai -ryhmät poistetaan tunnetul-20 la menetelmällä, etenkin hydrolysoimalla happamissa olosuhteissa käyttäen orgaanista happoa kuten muurahaishappoa tai trifluorietikkahappoa.
Reaktiossa lähtöaineina käytettävät yhdisteet (II) ja yhdiste (III) sekä niiden johdannaiset, joissa amino-25 ryhmä on suojaryhmällä suojattu, ovat tunnettuja yhdisteitä.
Ne keksinnön mukaiset yhdisteet (I), joissa A on muu kuin H, saadaan sellaisista yhdisteistä (I), joissa A on H sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
30 Samoin mineraalisuolat saadaan saattamalla epäorgaa ninen emäs kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi tai natriumbikarbonaatti reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa sellaista yhdistettä (I), jossa A on H; suolanmuo-dostusreaktio toteutetaan veden tai etanolin kaltaisessa 35 liuottimessa ja saatu suola erotetaan haihduttamalla liuotin .
li 5 73441
Orgaanisten emästen suolat saadaan saattamalla ekvi-molaarinen määrä orgaanista emästä reagoimaan johonkin sopivaan liuottimeen tai liuotinseokseen liuotetun hapon (I, A = H) kanssa. Suola erotetaan saostamalla eetterin kanssa.
5 Seuraavat esimerkit auttavat ymmärtämään paremmin keksinnön sisällön.
Kuten tämäntyyppisille yhdisteille on tyypillistä, keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole selvää sulamispistettä, vaan ainoastaan hajoamislämpötila, jonka perusteelle) la niitä ei voida karakterisoida.
Yhdisteet karakterisoidaan niiden 60 MHzrllä ajettujen NMR-spektrien avulla, joiden sisäisenä vertailukohteena on käytetty heksametyylidisiloksaania.
Spektrit on rekisteröity deuteriumia sisältävässä 15 dimetyylisulfoksidissa.
Tuloksissa on käytetty seuraavia lyhenteitä: S: singletti D: dubletti D/D: dubletin dubletti 20 S.e: leveä singletti M: useammaksi piikiksi jakautunut signaali Q: kvartetti
AB: systeemi AB
J: kytkeytymisvakio 25 Lisäksi on suoritettu alkuaineiden mikroanalyysit kussakin tapauksessa ja niiden tulokset ovat yhtäpitäviä esitettyjen kaavojen kanssa.
Esimerkki 1 1-Cl-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-aset-30 amido7-3-(4-tiatsolyyli-asetoksimetyyli)-3-kefem-4-karbok-syylihapon 1-S-oksidi, syn-isomeeri irs^
(I) R1 = CH3 ; R2 = O-CO - Ci^-1-N ; A = H
35 (CM 40 579) 6 73441 a) 1-C2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon t-butyyliesterin 1-S-oksidi, syn-isomeeri (IV) R'j = ch3 5 Liuokseen, joka sisälsi 4,4 g 7-amino-3-bromimetyyli- 3- kefem-4-karboksyylihapon t-butyyliesterin 1-S-oksidia ja 70 ml vedetöntä metyleenikloridia, lisättiin typpikaasu-kehässä 1,5 ml trietyyliamiinia, 5,1 g 2-(2-trityyliamino- 4- tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-etikkahapon syn-isomeeria, 10 2,4 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 0,1 g 1-hydroksi- bentsotriatsolia. Sekoitettiin 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja erotettiin sitten suodattamalla muodostunut di-sykloheksyyliurea ja konsentroitiin liuos 20 mlrksi vakuu-missa. Liuos puhdistettiin kromatografisesti silikageeli-15 pylväällä (150 g).
Eluoimalla heksaanin ja etyyliasetaatin 40:60-seok-sella (vol/vol) saatiin liuottimen haihduttamisen jälkeen 4,8 g haluttua tuotetta.
NMR-spektri
20 1H 8,82 ppm (NH-CO, D, J=8 Hz) - 1H 8,70 ppm (NH
trityyli, S) - 15 H 7,32 ppm (aromaattiset vedyt. S) - 1 H
6,78 ppm (N tiatsoli, S) - 1 H 5,79 ppm (H^, D/D, = 8 Hz, J2 = 4,5 Hz) - 1 H 4,96 ppm (H6, D, J = 4,5 Hz) - 2 H 4,50 ppm (CH2Br, S.e.) - 3 H 3,78 ppm (NOCH^, S) - 2 H 25 3,77 ppm CH-, I 3 (CH S -» O, S.e.) - 9 H 1,46 ppm (C— C-CH , S).
Δ I i ch3 b) 1-Cl-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi- 30 imino-asetamid^-3-(4-tiatsolyyli)-asetoksimetyyli)-3-kefem- 4-karboksyylihapon t-butyyliesterin 1-S-oksidi, syn-isomeeri li 7 73441 S S Xj
(V) R'! = CH3 ; R2 = O.CO.NH2-J-N
5
Liuokseen, joka sisälsi 0,14 g 4-tiatsolyyli-etikka-happoa ja 3,5 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, lisättiin 0,14 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,7 g kohdassa a) saatua bromijohdannaista.
10 Sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa ja li sättiin sitten 50 ml etyyliasetaattia. Liuos pestiin 20 ml:11a vettä ja kuivattiin se sitten magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja otettiin jäännös talteen 5 ml:aan kloroformia ja puhdistettiin liuos 15 kromatografisesti silikageelipylväällä (30 g). Eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin 10:90-seoksella (tiL/tiL) ja saatiin näin 0,4 g haluttua tuotetta.
NMR-spektri 1 H 9,05 ppm (H2, tiatsoli asemassa 3, D, J = 2,5 Hz) 20 - 2 H 8,73 ppm (NH trityyli, NH-CO, M) - 1 H 7,55 ppm (Hg, tiatsoli asemassa 3, D, J = 2,5 Hz) - 15 H 7,26 ppm (H trityyli, S) - 1 H 6,80 ppm (H, tiatsoli, S) - 1 H 5,80 ppm (H?, D, J = 4 Hz) - 1 H 5,15 ppm (CH2 = CO-, A/AB J = 14 Hz) - 1 H 4,90 ppm (Hg, D, J = 4 Hz) - 1 H 4,65 ppm (CH2 = 25 CO, A/AB, J = 14 Hz) - 7 H 3,73 ppm (CH^ON, OC-CHn,
3 II 2 O
CH0 I 3 CH2S—> O, M) - 9 H 1,46 ppm (COOC—CH3, S).
ch3 30 c) CM 40 579
Liuotettiin 0,35 g edellä saatua tuotetta 5 ml:aan trifluorietikkahappoa ja annettiin liuoksen seistä 23°C:ssa 30 minuutin ajan.
8 73441
Liuos konsentroitiin vakuumissa 2 ml:ksi ja lisättiin sitten 20 ml eetteriä. Saostuma erotettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin vakuumissa fosforipentoksidilla.
Saatiin 0,24 g haluttua tuotetta.
5 NMR-spektri 1 H 9,0 ppm (H2, tiatsoli asemassa 3, S) - 1 H 8,90 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz) - 3 H 8,40 ppm (NH2, COOH, S.e.) -1 H 7,52 ppm (H,-, tiatsoli asemassa 3, S) - H 8,88 ppm (H tiatsoli, S) - 1 H 5,87 ppm (Η?, D/D, .1^=9 Hz, J2=4 Hz) 10 1 H 5,20 ppm (CHo0 CO, A/AB, J=14 Hz) - 1 H 4,96 ppm (H,, D,
2. O
J=4 Hz) - 1 H 4,86 ppm (CH2= CO, B/AB, J=14 Hz) - 7 H 3,5-4 ppm (ch3on, ch2s o, oco ch2, M).
Esimerkki 2 7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-karboksimetoksi-imino-15 asetamido7-3-(4-tiatsolyyli-asetoksimetyyli)-3-kefemi-4- karboksyylihapon 1-S-oksidi, syn-isomeeri
(I) = CH2COOH; R2 = - O-CO-CHgL A = H
20 (CM 40 517) a) 7-/5-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-t-butok-sikarbonyyli-metoksi-imino-asetamidq7-3-bromimetyyli-3-kefemi-4-karboksyylihapon t-butyyliesterin 1-S-oksidi, syn-isomeeri 25 CH, l 3 (IV) R^ = CH2COOC-CH3 c^h3
Meneteltiin kuten esimerkissä la) korvaten 2-(2-t.ri-30 tyyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-etikkahappo ekvi- valenttisella määrällä 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)- 2-t-butoksi-karbonyyli-metoksi-imino-etikkahapon syn-isomeeriä.
NMR-spektri 35 1 H 8,75 ppm (NH trityyli, S) - 1 H 8,57 ppm (NHCO, 9 73441 D, J=8,5 Hz) - 15 H 7,28 ppm (aromaattiset vedyt, S) - 1 H 6,82 ppm (H tiatsoli, S) - 1 H 5,84 ppm (H?, D/D, J1=8,5 Hz, J2=4,5 Hz) - 1 H 4,98 ppm (Hg, D, J=4,5 Hz) - 4 H 4,50 ppm (-CH2Br ja OCH2COO, S) - 2 H 3,72 ppm (CH2S-=*O, S.e.) -5 <fH3 p.3 9 H 1,44 ppm (COOC—CH,, S) - 9 H 1,35 ppm (COOC-CH,, S).
^h3 £h3 b) 7-/2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-t-butoksi- 10 karbonyyli-metoksi-imino-asetamidö7-3-(4-tiatsolyyli-asetok- simetyyli)-3-kefemi-4-karboksyylihapon t-butyyli-esterin 1-S-oksidi, syn-±someeri ?h3
(V) R' x = CH2COOC-CH3 ? R2 = OCOCH2 J!-N
15 CH3
Meneteltiin kuten esimerkissä Ib) käyttäen lähtöaineena edellä saatua bromijohdannaista.
NMR-spektri 20 1 H 8,65 ppm (H2, tiatsoli asemassa 3, D, J=2 Hz) - 2 H 8,00 ppm (NHCO, NH trityyli, S.e.) - 16 H 7,25 ppm (H^, tiatsoli asemassa 3, H trityyli, S) - 1 H 6,73 ppm (H tiatsoli, S) - 1 H 5,96 ppm (H-,, M) - 1 H 5,37 ppm (CH2OCO, A/AB, J=13 Hz) - 1 H 4,70 ppm (CH2OCO, B/AB, J=13 25 Hz) - 3 H 4,62 ppm (Hg , N-0-CH2, S.e.) - 2 H 3,85 ppm
(OCOCH2, S) - 1 H 3,70 ppm (CH2S -=»0, A/AB, J=17 Hz) - 1 H
3,3 2 ppm (CH2S—'►O, B/AB, J=17 Hz) - 9 H 1,4 5 ppm Y Ch3 CH3 (COOC-—CHV S) - 9 H 1,33 ppm (COO—-C CH.,, S).
30 £h3 CH3 c) CM 40 517
Meneteltiin kuten esimerkissä le) käyttäen lähtöaineena edellisessä kohdassa saatua johdannaista.
35 NMR-spektri 1 H 9,03 ppm (H2, tiatsoli asemassa 3, D, J=2,4 Hz) 10 7 34 41 - 1 H 8,73 ppm NHCO, D, J=8,5 Hz) - 1 H 7,53 ppm (H-, tiat-soli asemassa 3, D, J*2,4 Hz) - 4 H 7,0 ppm (NH2/ 2 COOH, S.e.) - 1 H 6,82 ppm (H tiatsoli, S) - 1 H 5,82 ppm (H?, D/D, J1=8,5 Hz, J2=4,5 Hz) “ 1 H 5'22 PPm (CH2OCO, A/AB, 5 Jab=14 Hz) - 1 H 4,93 ppm (Hg, D, J=4,5 Hz) - 3 H 4,60 ppm (0-CH2C00H, S ja CH20 CO, B/AB, J=14 Hz)- 2 H 3,75 ppm (COCH2 tiatsoli, S) - 2 H 3,68 ppm (CH2S—^0, M).
Esimerkit 3-5 a) Meneteltiin kuten esimerkissä la) korvaten 10 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-etikka- happo ekvivalenttisella määrällä: 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(2-t-butoksikar-bonyyli-2-propyyli-oksi-imino)-etikkahappoa; 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli(-2-(1-t-butoksi-15 karbonyyli-l-syklobutyyli-oksi-imino)-etikkahappoa; tai 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(1-t-butoksi-karbonyyli-l-syklopentyyli-oksi-imino)-etikkahappoa.
Samalla käsittelyllä saatiin vastaavasti yhdisteet IV, joissa: 20 CH, [ 3 - R· = -C — COO t Bu
1 I
CH3 25 NMR-spektri 1 H 8,70 ppm (NH trityyli, S) - 1 H 8,07 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz) - 15 H 7,25 ppm (H trityyli, S) - 1 H 6,72 ppm (H tiatsoli, S) - 1 H 5,88 ppm (Hy, D/D, .1^=9 Hz, J2=4 Hz) - 1 H 4,96 ppm (Hg , D, J=4 Hz) - 2 H 4,50 ppm (CH2Br, AB, 30 JAB=·^ Hz) ~ 2 H 3,77 ppm (CH2 asemassa 2, S.e.) - 9 H 1,45 ‘Pa Ϊη3
ppm (-C-CH,, S) - 6 H 1,37 ppm (-C-CH,, S) - 9 H
] J I J
ch3 ch3 Ϊη3 35 1,27 ppm (-C CH,, S).
I J
CH3
II
11 73441
-R'i=—jO
COO t Bu 5 NMR-spektri
1 H 7,90 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 15 H 7,27 ppm (aromaattiset vedyt, S) - 1 H 6,97 ppm (NH trityyli, S.e.) - 1 H
6,65 ppm (H tiatsoli, S) - 1 H 6,18 ppm (H7, D/D, J^=9 Hz, J2=4,5 Hz) - 2 H 3,4 ppm (CH^-^O, S.e.) - 6 H 1,5-2,6 ppm
10 (syklobutyyli, M) - 9 H 1,46 ppm (-=5^ ^H3 , S) - 9 H
NCOOC CH-, I 3 _ CH, CH3 1,36 ppm (I-1—COOC-CH.,, S).
I J ch3 15 - r,i — C00 t Bu 20 NMR-spektri
1 H 7,83 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 15 H 7,27 ppm (aromaattiset vedyt, S) - 1 H 6,93 ppm (NH trityyli, S.e.) - 1 h 6,14 ppm (Hg, D/D, 0^=9 Hz, J2=4,5 Hz) - 2 H 3,5 ppm (CH2S -=*0, AB, <7^=17 Hz) - 8 H 1,3-2,3 ppm (syklopentyyli, M) - 9 H
25 . ίΗ3 N fr 1,50 ppm ( COO(j:·—CH3, S) - 9 H 1,35 ppm (^C-COO^ CH3, CH3 · CH3 S) .
30 b) Saattamalla edellä saadut bromijohdannaiset reagoimaan 4-tiatsolyyli-etikkahapon kanssa esimerkiksi Ib) tekniikkaa noudattaen ja poistaen sitten happojen amino-ryhmien suojaryhmät esimerkissä 2c) esitetyllä tavalla saatiin seuraavat yhdisteet (I): 35 12 734 41 CM 40 446 CjH3 S ^
RjL = -C -COOH R2 = -O CO CH2 0 *' N
ch3 5 NMR-spektri
1 H 9,0 ppm {H2f tiatsoli asemassa 3, S.e.) - 6 H
8,5 ppm (NH2, NHCO, 2 COOH, signaalit yhtyneet) - 1 H 7,5 ppm (H5, tiatsoli asemassa 3, S.e.) - 1 H 6,85 ppm (H tiatsoli, S.e.) - 1 H 6,00 ppm (H?, M) - 1 H 5,27 ppm (CH2OCO, A/AB, 10 JAB=13 HZ^ ” 1 H 4,97 PPm ^H6' " 1 H 4,65 ppm (CH2OCO, B/AB, J^b=13 Hz) - 4 H 3,80 ppm (OCO CH2 ja CH^-^O, M) - CH3 6 H 1,45 ppm (—C^ , S.e.).
\ ch3 15 - CM 40 510
R1 - -C/ R2 «* — 0 CO CH2 -1!-N
C00H
NMR-spektri 1 H 8,95 ppm (H2 tiatsoli asemassa 3, S.e.) - 1 H 20 8,55 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 1 H 7,45 ppm (H^, tiatsoli ase
massa 3, S.e.) - 4 H 7,25 ppm (H, vaihtuvia, S.e.) - 1 H
6,83 ppm (H tiatsoli, S) - 1 H 5,96 ppm (H^, D/D, J^=9 Hz, J2=4,5 Hz) - 1 H 5,30 ppm (CH2OCO, A/AB, JAB=14 Hz) - 1 H
5,02 ppm (Hg, D, J=4,5 Hz) - 1 H 4,76 ppm (CH2OCO, B/AB, 25 J^AB=14 HZ) “ 2H 3,82 ppra (0C0 CH2' S) - 2 H 3,70 ppm (CH2S—=>0, S.e.) - 6 H 1,5-2,6 ppm (syklobutyyli, M) .
CM 40 511
30 =—1 R2 =— 0 CO CH2 S—N
COOH
NMR-spektri 1 H 9,0 ppm (H^, tiatsoli asemassa 3 S.e.) - 1 H 35 8,46 ppm (NHCO, D, J=8,5 Hz) - 1 H 7,50 ppm (H2, tiatsoli
II
13 7 3441
asemassa 3, S.e.) - 5 H 7,30 ppm (H, vaihtuvia, S.e.) - 1 H
6,84 ppm (H tiatsoli, S) - 1 H 6,-0 ppm (H7, D/D, ^=8,5 Hz, J2=4,5 Hz) - 1 H 5,20 ppm (CH2=CO, Λ/ΑΒ, JAB=14 Hz ) -1 H 5,00 ppm (Hg, D, J=4,5 Hz) - 1 H 4,70 ppm (CH2OCO, 5 B/AB, J^3=14 Hz ) - 2 H3,84 ppm (OCOCH2, S) - 2 H 3,75 ppm (CH2S~^0, S.e.) - 8 II 1,3-2,4 ppm (syklopentyyli, M).
Esimerkit 6 ja 7 7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-karboksi-l-syklo-butyyli-oksi-imino)-asetamidq7~3-(2-amino-4-tiatsolyyli" 10 asetyylioksimetyyli)-3-kefemi-4-karboksyylihapon 1-S-oksidi, syn-isomeeri. (CM 40 681)
R1 = j\/ Rn c —0 CO CH„_i!_N
15 C00H
Meneteltiin kuten esimerkissä 1 korvaten toisessa vaiheessa 4-tiatsolyyli-etikkahappo ekvivalenttisella mää-20 rällä (2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-etikkahappoa.
Poistamalla lopuksi happojen aminoryhmien suojaryh-mät saatiin haluttu yhdiste CM 40 681.
NMR-spektri
6 H 8-11 ppm (2 NH2, 2 COOH, S.6) - 1 H 8,60 ppm 25 (NH CO, D, J=8,5 Hz) - 1 H 6,80 ppm (H tiatsoli, S) - 1 H
6,55 ppm (H tiatsoli asemassa 3, S) - 1 H 5,95 ppm (H-,, D/D, J^=8,5 Hz, J2=4 Hz) - 1 H 5,20 ppm (CH2OCO, A/AB, JAB=13 Hz) - 1 H 4,95 ppm (Hg, D, J=4 Hz) - 1 H 4,65 ppm (CH2OCO, B/AB, J=13 Hz) - 4 H 3,62 ppm (CH2S ^=>0, OCOCH2, 30 M) - 6 H 1,5-2,6 ppm (syklobutyyli, M).
Meneteltiin samoin kuin esimerkissä 3 käyttäen {2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-etikkahappoa ja saatiin suojaryhmien poistamisen jälkeen yhdiste (I): CH ^S^NH2
? 3 -I T
35 R-, = — C — COOH R, = - O CO ChJ!_N
1 I i 2 ch3 syn-isomeeri (CM 40 783) 14 73441 NMR-spektri 6 H 7-10 ppm (2 NH2> 2 COOH, M) - 1 H 8,30 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) 1 H 6,82 ppm (H tiatsoli, S) - 1 H 6,42 ppm (H aminotiatsoli asemassa 3, S) - 1 H 6,00 ppm (H^, 5 D/D, Hz, J2=4 Hz) - 1 H 5,20 ppm (CH2 OCO, A/AB,
Jab=13Hz) - 1 H 5,00 ppm (Hg, D, J=4 Hz) - 1 H 4,70 ppm (CH-.OCO, B/AB, Jn =13 Hz) - 4 H 3,65 ppm (CH,S-=>0 ja
2 CH
CH9-C-0, M) - 6 H 1,45 ppm 3 Z (-C^ , S) 10 NCH3
Esimerkit 8 ja 9 7-/5- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2-karboksi-2-propyy-li-oksi-imino)-asetamido7-3-tiatsoliummetyyli-3-kefemi-4-karboksyylihapon 1-S-oksidin syn-isomeerinen trifluori-15 asetaatti (CM 40 660) ?B3 Θ
(I) R, = — C—COOH ; R, = -N-1 ; A = H
1 I z CH3 20 a) 7-/5-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(2-t- butoksikarbonyyli-2-propyyli-oksi-imino)-asetamidcy’‘-3- tiatsoliummetyyIt-3-kefemi-4-karboksyylihapon t-butyyli- esterin 1-S-oksidin syn-isomeerinen brom.idi 25 CH, CH fj >1 t 3 I 3 Θ11 (V) R'C-COO-C—CH, ; R, = -N_JJ 1 I I 3 2 Br®^ ch3 ch3 30
Sekoitettiin 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa suojassa valolta 1 g esimerkissä 3a) saatua bromidijohdannaista ja 1,5 ml tiatsolia. Lisättiin eetteriä ja erotettiin saostuma ja pestiin se eetterillä sekä kuivattiin vakuumissa.
35
Saatiin 0,9 g haluttua tuotetta.
15 73441 NMR-spektri
1 H 10,1 ppm (H2, tiatsoli asemassa 3, S.e.) - 1 H
8,65 ppm (NH trityyli, S) - 2 H 8,32 ppm (H4 ja H5, tiatsoli asemassa 3, S.e.) - 1 H 8,15 ppm (NHCO, D, J=8,5 Hz) - 15 H 5 7,20 ppm (aromaattiset vedyt, S) - 1 H 6,70 ppm (H tiatsoli, S) - 1 H 5,85 ppm (H-,, D/D, .1,=8,5 Hz, J0=4 Hz) - 2 H 5,40 ' /Ώ ' ·*- i
ppm (CH2N S.e.) - 1 H 5,15 ppm (Hg, D, J=4 Hz) - 2 H
3,78 ppm (CH2S—^0, S.e.) - 9 H 1,40 ppm f3 /CH3 10 (-COO-C-CH, S) - 6 H 1,30 ppm (-C , S) - 9 H 1,22 ppm
Ih3 Ns'ch3 CH-, , / 3 (-C-COO-C —CH,, S).
' JL 3 CH3 15 b) CM 40 660
Meneteltiin esimerkin le) mukaisesti.
NMR-spektri
1 H 10,1 ppm (H2, tiatsoli asemassa 3, S.e.) - 3 H 20 8,35 ppm (NHCO, ja H^, tiatsoli asemassa 3, S.e.) - 1 H
6,77 ppm (H tiatsoli, S) - 1 H 6,02 ppm (H·,, D/D, J,=8,5 Hz, J2=4 Hz) - 2 H 5,40 ppm (CH2-N-W, S.e.) - 1 H 5,0 ppm (Hg,
D, J=4 Hz) - 1 H 3,72 ppm (CH2S“->0, A/AB, .1^=17 Hz) - 1 H
3,55 ppm (CH2S-»0, B/AB, .1^=17 Hz) - 6 H 1,42 ppm 25 CH-, I 3 (-<j:- , s) .
ch3
Korvaamalla kohdassa a) tiatsoli 2-trityyliamino-tiatsolilla saatiin samalla tavalla menetellen suojaryhmien 30 poistamisen jälkeen yhdiste (I), jossa - CM 40 762
CH
?H3 ·(© © R;l = —t— COOH R2 = -cf3 C0° CH- 35 Λ 16 73441 NMR-spektri 2 H 9,80 ppm (NH2, tiatsolium) - 1 H 8,50 ppm (NH CO, D, J=8,5 Hz) - 2 H 7,80 ppm (NH2, S.e.) - 1 H 7,12 ppm (H^ tiatsoli, D, J=4 Hz) - 1 H 7,00 ppm (H,- tiatsoli, D, J=4 Hz)
5 - 1 H 6,90 ppm (H tiatsoli, S) - 1 H 6,01 ppm (H^, M) - 3 H
5,0 ppm (Hg ja CH2lP, M) - 2 H 3,70 ppm (CH2S, AB7 ^=17 Hz) CH- I 3 - 6 H 1,4 5 ppm (-C , S) .
10 Esimerkit 10 ja 11
Korvaten esimerkissä 8 käytetty bromijohdannainen esimerkeissä 4 ja 5 saaduilla bromijohdannaisilla saatiin samalla menetelmällä seuraavat yhdisteet (I) :
_/\ [f SSjl Q
15 ' V —N/ R2 CF3C0° U (CM 40 679)
COOH
NMR-spektri 1 H 10,1 ppm (H2 tiatsoli asemassa 3, S) - 1 H 8,83 ppm (NHCO, D, J=8 Hz) - 2 H 8,40 ppm (H. ja Hj-, tiatsoli 20 4 d
asemassa 3, S) - 4 H 8,2-10 ppm (NHj, 2 COOH, S.e.) - 1 H
6,82 ppm (H tiatsoli, S) - 1 H 6,01 ppm (H^, M) - 2 H 5,45 ppm (CH^N^, S) - 1 H 5,03 ppm (Hg, D, J=4 Hz) - 1 H 3,85 ppm (CH2S-^0, A/AB, JAfi=17 Hz) - 1 H 3,57 ppm (CHjS-^O, B/AB, Ja_=17 Hz) - 6 H 1,5-2,6 ppm (syklobutyyli, M) 25 -Rj·—(Q R2 ‘ ^ CF3coo© COOH © (CM 40 581) 30 NMR-spektri 1 H 10,2 ppm (H2 tiatsoli asemassa 3, S) - 4 H 9,4 ppm (NH2, 2 COOH, S.e.) - 3 H 8,45 ppm (NHCO, H4 ja H5 tiatsoli asemassa 3, M) - 1 H 6,90 ppm (H tiatsoli, S) - 1 H 6,10 ppm (H? D/D, J1=9 Hz, J2=4 Hz) - 2 H 5,50 ppm (CH^N*^ , S) - 1 H 35 5,07 ppm (Hg, D, J=4 Hz) 1 H 3,90 ppm (CH2S->0, A/AB, J = 17
Hz) - 1 H 3,65 ppm (CH2~^0, B/AB, J=17 Hz) - 8 H 1,3-2,4 ppm (sykbpentyyli, M).
17 73441
Keksinnön tuotteet on tutkittu niiden farmakologisten ja etenkin niiden bakteriostaattisten ominaisuuksien osalta.
Bakteriostaattinen vaikutus in vitro määritettiin kiinteässä miljöössä laimennusmenetelmällä.
5 Tulokset on ilmaistu pienimpänä mahdollisena estä vänä pitoisuutena (CMI - ^ug/ml) ja ne on saatu tutkimuksista, joita on tehty Pseudomonas A 22 IP - ja Enterobacter P 99 - kannoilla.
Vertailun vuoksi taulukkoon on lisätty tulokset, jot-10 ka on saatu tunnetulla, rakenteeltaan jokseenkin samanlaisella yhdisteellä: 7 - ^-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi- imino-asetamidc7-3-asetoksiinetyylia3-kefemi-4-karboksyyli-hapon 1-S-oksidin syn-isomeerilla (yhdisteellä A).
CMI: yUg/ml 15 ρς— r-^ >sTuotteet n. ' CM CM CM CM CM CM CM CM Yhdiste Kannat >v 40581 40660 40679 40762 40446 40510 40681 40733 A Pseudomonas 20 A 22 IP r 8 4 4 8 32 16 8 8 256
Enterobacter P 99 8 4 4 16 8 4 4 8 64
Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdis-25 teillä on erityisen kiinnostava vaikutus sellaisiin kantoihin, jotka yleensä eivät ole erityisen herkkiä juuri kefalo-sporiineihin kuuluville antibiooteille.
Toisaalta eläimillä suoritetut kokeet eivät ole osoittaneet minkäänlaista toksisuutta keksinnön mukaisilla tuot-30 teillä. Keksinnön mukaisia tuotteta voidaankin siten käyttää antibiootteina tautien hoidossa sekä ihmisillä että eläimillä. Niitä voidaan käyttää kaikkiin niille herkkien bakteerien aiheuttamiin tulehdustiloihin.
Farmaseuttiset yhdistelmät valmistetaan yhdisteistä 35 (I) käyttäen näitä joko happomuodossa tai suolamuodossa, mi käli liukoisuus ei ole riittävä.
ib 7 3441
Farmaseuttiset yhdistelmät voivat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä ja ne voivat olla esimerkiksi tabletteina, geelihelminä, erilaisina voiteina, geeleinä tai ruiske-valmisteina .
5 Annostus voi vaihdella varsin suurissakin rajoissa riippuen hoidettavan infektiotilan tyypistä ja vakavuudesta sekä lääkkeen antamistavasta. Annos on useimmiten aikuisella 0,250 - 4 g päivässä ruiskeena annettuna.
Esimerkkinä farmaseuttisesta yhdistelmästä voidaan 10 valmistaa ampulleja, jotka sisältävät: CM 40 733 1 g natriumbikarbonaattia 0,173 g vettä ruiskevalmistetta varten 4 ml 15 tai sitten CM 40 679 1 g natriumbikarbonaattia 0,156 g vettä ruiskevalmistetta varten 4 ml 20
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av 3-(substituerad metyl)-3-cefem-4-karboxylsyra-l-S-oxider, vilka föreligger 5 i form av syn-isomer ooh vilka har antibiotiska egenskaper och vilka har formeIn (I) ¥ri o ? 11. s \ N--C- C- NH--r< , >] 10 » 7 6 1 ^ N J-3i>— CH_— R 0RX CT
2 C=0 o ^ // 15 väri gruppen -C-OA i ställningen 4 är en sur radikal (A är H), ett sait av en alkalimetall eller alkalisk jordartsme-tall eller ett aminsalt säsom trietylamin-eller etanolamin-salt av nämnda syra, A 20 är -C-Rc, väri Rft och RB vardera oberoende av varandra Xrb betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, företrädes-vis en metylgrupp, eller RA och Rg bildar tillsammans med den kolatom, vid vilken de är bundna, en cyklobutyl- eller 25 cyklopentylring och Rc betecknar en väetaom eller en karb-oxylgrupp, och R2 betecknar gruppen -0C-CH2~RD, väri RD O betecknar en 1,3-tiazol-4-ylgrupp, vilken kan vara substituerad i 2-ställningen med en aminogrupp, eller en tiazo-30 liumgrupp, vilken kan vara substituerad, känneteck-n a t därav, att för framställning av föreningar med forme In (I), väri A är H, omsätts 7-amino-3-brom-metyl-3-cefem-karboxylat-tert-butyl-4-S-oxid-l 35 med en syra med formeln (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8104243A FR2501209B1 (fr) | 1981-03-03 | 1981-03-03 | Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives |
| FR8104243 | 1981-03-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820736L FI820736L (fi) | 1982-09-04 |
| FI73441B FI73441B (fi) | 1987-06-30 |
| FI73441C true FI73441C (fi) | 1987-10-09 |
Family
ID=9255827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820736A FI73441C (fi) | 1981-03-03 | 1982-03-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya 3-(substituerad metyl)-3-cefem-4-karboxylsyra-1-s-oxider med antibiotiska egenskaper. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4476123A (fi) |
| EP (1) | EP0060745B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57158791A (fi) |
| AT (1) | ATE18403T1 (fi) |
| AU (1) | AU559122B2 (fi) |
| CA (1) | CA1191838A (fi) |
| DE (1) | DE3269543D1 (fi) |
| DK (1) | DK88382A (fi) |
| ES (1) | ES510068A0 (fi) |
| FI (1) | FI73441C (fi) |
| FR (1) | FR2501209B1 (fi) |
| GR (1) | GR74749B (fi) |
| IE (1) | IE52767B1 (fi) |
| IL (1) | IL65110A (fi) |
| NO (1) | NO820649L (fi) |
| NZ (1) | NZ199875A (fi) |
| PT (1) | PT74511B (fi) |
| ZA (1) | ZA821365B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4507487A (en) * | 1982-09-23 | 1985-03-26 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
| EP0115770B2 (en) * | 1983-01-07 | 1996-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazole Derivatives |
| FR2546520B1 (fr) * | 1983-05-27 | 1985-08-30 | Sanofi Sa | Nouveaux composes antibiotiques derives des cephalosporines |
| FR2570702B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1987-01-09 | Sanofi Sa | Derives des cephalosporines, procedes d'obtention et leur application a titre d'antibiotiques |
| US4665066A (en) * | 1984-12-24 | 1987-05-12 | Eli Lilly And Company | 3-thiazolomethyl cephalosporins as antibiotics |
| US5359057A (en) * | 1986-02-07 | 1994-10-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acylation of amines |
| US5147871A (en) * | 1986-07-03 | 1992-09-15 | Hoffmann La-Roche, Inc. | Anti-bacterial cephalosporin compounds |
| ZA874696B (en) * | 1986-07-03 | 1988-01-04 | F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Acyl derivatives |
| CS273349B2 (en) * | 1988-03-31 | 1991-03-12 | Hoffmann La Roche | Method of cephalosporin's new derivatives production |
| US5336768A (en) * | 1988-05-24 | 1994-08-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibacterial cephalosporin compounds |
| GB8907617D0 (en) * | 1989-04-05 | 1989-05-17 | Celltech Ltd | Drug delivery system |
| US5159077A (en) * | 1989-07-21 | 1992-10-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penam antibacterial compounds |
| US5162523A (en) * | 1989-07-21 | 1992-11-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibacterial compounds |
| US5318781A (en) * | 1993-04-06 | 1994-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Absorption enhancement of antibiotics |
| USD959894S1 (en) | 2019-12-06 | 2022-08-09 | Re-Lid Engineering Ag | Can end |
| USD1100658S1 (en) | 2024-06-04 | 2025-11-04 | Re-Lid Engineering Ag | Re-sealable can lid |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5919114B2 (ja) * | 1975-08-25 | 1984-05-02 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリンの製造法 |
| US4165430A (en) * | 1976-03-19 | 1979-08-21 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group |
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4237128A (en) * | 1979-04-12 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides |
| GR75644B (fi) * | 1980-06-18 | 1984-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co |
-
1981
- 1981-03-03 FR FR8104243A patent/FR2501209B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-02-24 DE DE8282400321T patent/DE3269543D1/de not_active Expired
- 1982-02-24 EP EP82400321A patent/EP0060745B1/fr not_active Expired
- 1982-02-24 AT AT82400321T patent/ATE18403T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 IL IL65110A patent/IL65110A/xx unknown
- 1982-03-01 DK DK88382A patent/DK88382A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-03-01 PT PT74511A patent/PT74511B/pt unknown
- 1982-03-02 FI FI820736A patent/FI73441C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-02 NZ NZ199875A patent/NZ199875A/xx unknown
- 1982-03-02 ES ES510068A patent/ES510068A0/es active Granted
- 1982-03-02 US US06/353,890 patent/US4476123A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-02 GR GR67456A patent/GR74749B/el unknown
- 1982-03-02 ZA ZA821365A patent/ZA821365B/xx unknown
- 1982-03-02 CA CA000397356A patent/CA1191838A/en not_active Expired
- 1982-03-02 NO NO820649A patent/NO820649L/no unknown
- 1982-03-02 IE IE463/82A patent/IE52767B1/en unknown
- 1982-03-03 AU AU81061/82A patent/AU559122B2/en not_active Ceased
- 1982-03-03 JP JP57032488A patent/JPS57158791A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE18403T1 (de) | 1986-03-15 |
| AU559122B2 (en) | 1987-02-26 |
| JPS57158791A (en) | 1982-09-30 |
| IL65110A0 (en) | 1982-04-30 |
| IL65110A (en) | 1985-02-28 |
| FR2501209B1 (fr) | 1986-07-04 |
| ES8305371A1 (es) | 1983-04-01 |
| PT74511B (fr) | 1983-11-08 |
| AU8106182A (en) | 1982-09-09 |
| FR2501209A1 (fr) | 1982-09-10 |
| EP0060745A2 (fr) | 1982-09-22 |
| PT74511A (fr) | 1982-04-01 |
| FI820736L (fi) | 1982-09-04 |
| EP0060745A3 (en) | 1983-08-31 |
| GR74749B (fi) | 1984-07-11 |
| DE3269543D1 (en) | 1986-04-10 |
| FI73441B (fi) | 1987-06-30 |
| ZA821365B (en) | 1983-01-26 |
| IE820463L (en) | 1982-09-03 |
| ES510068A0 (es) | 1983-04-01 |
| DK88382A (da) | 1982-09-04 |
| NZ199875A (en) | 1985-04-30 |
| IE52767B1 (en) | 1988-02-17 |
| NO820649L (no) | 1982-09-06 |
| US4476123A (en) | 1984-10-09 |
| CA1191838A (en) | 1985-08-13 |
| EP0060745B1 (fr) | 1986-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73441C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 3-(substituerad metyl)-3-cefem-4-karboxylsyra-1-s-oxider med antibiotiska egenskaper. | |
| US4464367A (en) | Cephalosporin derivatives, process for preparation thereof and drugs containing said derivatives usable as antibiotics | |
| NL192041C (nl) | Geneesmiddel met antibacteriële werking, alsmede 7-£2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(veretherd oxyimino)-aceetamido|-3-cefem -4-carbonzuurderivaten. | |
| FR2503712A1 (fr) | Composes de la cephalosporine et procede pour leur preparation | |
| SU1556541A3 (ru) | Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| DE2514020A1 (de) | Acylureidocephalosporine | |
| DD282691A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporin | |
| DE3650157T2 (de) | Cephalosporin-verbindungen. | |
| SU542474A3 (ru) | Способ получени производных 7-амино-3-цефем-3 -4-карбоновой кислоты или их солей | |
| CA1173434A (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cepheme sulfoxide procedure for preparation and deledic forms | |
| JPH01319486A (ja) | セフアロスポリン化合物、その製法及びこれを含有する抗菌剤組成物 | |
| CA1134816A (en) | 7.alpha.-METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME | |
| NO832515L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater | |
| US4137314A (en) | 7-Dithioacetamido cephalosporins and pharmaceutical compositions and methods employing them having antibacterial activity | |
| US3943128A (en) | 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins | |
| DE2818025A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen | |
| SU735169A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| SU1130167A3 (ru) | Способ получени 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержащими органическими основани ми | |
| GB1599611A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS5824589A (ja) | 生化学的に活性のヒドラゾノセフエム誘導体 | |
| IE45758B1 (en) | 7- -oxyiminoacylaminocephalosporins | |
| IE48581B1 (en) | Benzolylureido-phenyl acetamido cephalosporins | |
| US4200747A (en) | 7-2-Indolyl acetamido cephalosporin derivatives | |
| US4581353A (en) | Cephalosporin derivative and pharmaceutical composition | |
| KR830002839B1 (ko) | 7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |