FI72123C - 7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1 -piperazinkarboxiamido)- -(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl -1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- 3-cefem-4-karboxylsyrans n,n-dimetylacetamidaddukt och foerfarande foer framstaellning av denna. - Google Patents
7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1 -piperazinkarboxiamido)- -(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl -1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- 3-cefem-4-karboxylsyrans n,n-dimetylacetamidaddukt och foerfarande foer framstaellning av denna. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72123C FI72123C FI852810A FI852810A FI72123C FI 72123 C FI72123 C FI 72123C FI 852810 A FI852810 A FI 852810A FI 852810 A FI852810 A FI 852810A FI 72123 C FI72123 C FI 72123C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- dimethylacetamide
- compound
- ethyl
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 (4-Tetrazolyl) thiomethyl Chemical group 0.000 title claims description 24
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- QSGNXYMTMXNIRR-FYZOBXCZSA-N CN(C(C)=O)C.S1CC=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)O Chemical compound CN(C(C)=O)C.S1CC=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)O QSGNXYMTMXNIRR-FYZOBXCZSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 10
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N para-hydroxyphenylacetic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPARGUVYMOMVNU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 IPARGUVYMOMVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMXSYRBHGUMFBA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-azaniumylidene-9-[2-carboxy-4-[6-[4-[4-[4-[4-[3-carboxy-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]naphthalen-1-yl]phenyl]piperidin-1-yl]butyl]triazol-1-yl]hexylcarbamoyl]phenyl]-5-sulfoxanthene-4-sulfonate Chemical compound Nc1ccc2c(-c3ccc(cc3C(O)=O)C(=O)NCCCCCCn3cc(CCCCN4CCC(CC4)c4ccc(cc4)-c4cc(cc5cc(ccc45)-c4ccc(cc4)C(F)(F)F)C(O)=O)nn3)c3ccc(=[NH2+])c(c3oc2c1S(O)(=O)=O)S([O-])(=O)=O FMXSYRBHGUMFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
72123 7-/D(-)-0(-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-o(. - (4-hydroksifenyyli) asetamido7-3-/‘5- (1-metyyli-l, 2,3 , 4-tet-ratsolyyli) tiometyyli.7- /\, 3-kef em-4-karboksyylihapon N,N-dimetyyliasetamidiaddukti ja menetelmä sen valmistamiseksi 5
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 782 912.
Keksinnön kohteena on kaavan (I) mukainen 7—/D (—) — jK. -(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini-karboksiamido)- jL -(4-10 hydroksifenyyli) asetamidq_7-3-/5- (1-metyyli-l ,2,3,4-tetratso- lyyli) tiometyylij- Z\3-kefem-4-karboksyylihapon N,N-dimetyyli-asetamidiaddukti ja menetelmä sen valmistamiseksi.
C0Hc-N N-CONH-CH-CONH_N-S " 15 2 5 V_/ ! M ] f |] . (CH3)2N-C-CH3 (I) fo] COOH CH3
Kaavan (I) mukaista asetamidiaaduktia käytetään väli-20 tuotteena valmistettaessa terapeuttisesti arvokasta kaavan (II) mukaista 7-/D (-) - C>( - (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbok-siamido) -θ( - (4-hydroksifenyyli) asetamido’7-3-Z.5- (1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli) tiometyyli?- /\^ -kefem-4-karboksyyli-happoa. Välituotteen (I) käyttö terapeuttisesti arvokkaan 25 lopputuotteen (II) valmistukseen on kuvattu FI-patenttihake-muksessa 782 912.
V
C2H5-n' 'n-CONH-CH-CONH—j—*j| 30 ^ ,Α, 'V» (II) (OJ 0 T ch2s i Y COOH CH3
OH
35 721 23 2 JP-patenttijulkaisussa 10 075/78 on kuvattu, että kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja sen suolan bakteereja tuhoava vaikutus on erinomainen ei ainoastaan gram-positiivisia vaan myös gram-negatiivisia bakteereita vastaan, niiden myrkylli-5 syys on vähäinen, ja niiden bakteereja tuhoava spektri on laaja.
JP-patenttijulkaisun 10 075/78 mukaisesti kaavan (II) esittämää yhdistettä saadaan kondensoimalla D (-) - c(-(4-etyyli- 2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-q( -(4-hydroksifenyyli)-10 etikkahappoa tai sen reaktiokykyistä johdannaista, kuten esimerkiksi happokloridia tai happoanhydridiä, 7-amino-3-/5-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli) tiometyylij/- Z23-kefem-4-karbok-syylihapon kanssa neutraalin liuottimen kuten metyleeniklori-din tai sitä vastaavan liuottimen läsnäollessa. Tällainen 15 reaktio tunnetaan yleisesti nimellä 7-aminokefalosporiinien asylointi ja sitä käytetään usein.
JP-patenttijulkaisun 10 075/78 mukaisesti asylointi suoritetaan yhden tai useamman reaktion suhteen neutraalin liuottimen, kuten esimerkiksi veden, asetonin, tetrahydrofu-20 raanin, dioksaanin, asetonitriilin, dimetyyliformamidin, meta-nolin, etanolin, metoksietanolin, dietyylieetterin, di-iso-propyylieetterin, bentseenin, tolueenin, metyleenikloridin, kloroformin, etyyliasetaatin, ja metyyli-isobutyyliketonin läsnäollessa.
25 Ν,Ν-dimetyyliformamidin ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidin käyt täminen asyloinnissa liuottimina on kuvattu US-patentissa 3 502 665 ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidin käyttö on kuvattu JP-patenttihakemuksessa Kokai (julkistettu) 48 688/76. Tämän keksinnön keksijän kokeessa, vaikkakin tämän keksinnön reak-30 tiossa on käytetty N,N-dimetyyliformamidia, ei ole havaittu kaavan (I) mukaisen yhdisteen saostumista reaktioseoksesta.
Tämän keksinnön keksijät ovat, sen vuoksi, tehneet laajoja tutkimuksia yksinkertaisen menetelmän löytämiseksi kaavan (II) esittämän yhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväk-35 syttävän suolan valmistamiseksi hyvin puhtaana ja suurin saannoin. Tämän seurauksena on yllättäen todettu, että 3 72123 suoritettaessa asylointi Ν,Ν-dimetyyliasetamidin läsnäollessa, reaktio tapahtuu tasaisesti ja kaavan (I) esittämä yhdiste kiteytyy erilleen hyvin puhtaana ja suurin saannoin ja että käsiteltäessä saatua kaavan (I) mukaista yhdistettä liuotti-5 mella, N,N-dimetyyliasetamidi lohkeaa helposti pois, jolloin saadaan kaavan (II) mukaista yhdistettä hyvin puhtaana ja suurin saannoin valmistuksen ollessa riittävän helppoa teknil-' listä tuotantoa silmällä pitäen.
Kaavan (I) mukaista yhdistettä valmistetaan keksinnön 10 mukaisesti siten, että annetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen
HCl.H2N-j-r" ^ h H
(III) O 1 CH2S 1
15 1 I
COOH CH3 reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiivisen johdannaisen kanssa 20 Λ C0Hc-N N-CONH-CH-COOH (IV)
2 5 v.V I
Φ
OH
Ν,Ν-dimetyyliasetamidin ollessa läsnä liuottimena.
Tämän keksinnön menetelmässä asylointiaineena käytettävää kaavan (IV) mukaisen D(-)-öC-(4-etyyli-2,3-diokso-l-pipe-30 ratsnnikarboksiamido) -^.-( 4-hydroksifenyyli) -etikkahapon reaktiokykyistä johdannaista voidaan valmistaa etukäteen vastaavasta haposta Ν,Ν-dimetyyliasetamidin ollessa liuottimena ja näin valmistettua reaktioseosta voidaan sen jälkeen käyttää asylointireaktiossa tai reaktiokykyistä johdannaista 35 voidaan valmistaa etukäteen muussa liuottimessa kuin N,N- 721 23 4 dimetyyliasetamidissa ja käyttää sitten sellaisenaan, tai se voidaan ennen käyttöä eristää ja puhdistaa. Reaktiokykyistä johdannaista valmistettaessa N,N-dimetyyliasetamidin lisäksi voidaan käyttää myös sopivaa apuliuotinta, kuten esimerkiksi 5 asetonitriiliä, asetonia, metyleenikloridia tai kloroformia.
Reaktioseoksen jäljelle jäänyt apuliuotin ei häiritse tämän keksinnön asylointia.
Kaavan (IV) mukaisen D(-)-oC-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piparitsiinikarboksiamino)- ^ —(4-hydroksifenyyli)-etikka-10 hapon reaktiokykyisiin johdannaisiin sisältyvät kaavan (IV) mukaisen yhdisteen happohalogenidit ja reaktiotuotteet Vils-meier'in reagenssin kanssa. Näitä reaktiokykyisiä johdannaisia valmistetaan tavanomaisin menetelmin. Mainitun happo-halogenoidin tai Vilsmeier'in reagenssin valmistuksessa käy-15 tettyjä halogenointiaineita ovat, esimerkiksi, fosgeeni, tio-nyylikloridi, fosforitrikloridi, fosforitribromidi, fosfori-oksikloridi, fosforioksibromidi, fosforipentakloridi, tri-kloorimetyyliklooriformiaatti, ja oksalyylikloridi. Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ensisijainen reaktiokykyinen johdan-20 nainen on kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiotuote Vilsmeier'in reagenssin kanssa.
Kaavan (III) mukaisen 7-amino-3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyylij /\^-kefem-4-karboksyylihappo-hvdro-kloridin asylointi suoritetaan käyttämällä edellä mainittua 25 kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiokykyistä johdannaista. Joskin riittää, että kaavan (IV) mukaista yhdistettä ja kaavan (III) mukaista yhdistettä käytetään asylointireaktiossa ekvimoolia määrin, käytännön kannalta on suositeltavaa, että kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiokykyistä johdannaista 30 käytetään hieman ylimäärin jotta vaikeasti saatavissa oleva kaavan (III) mukainen yhdiste saadaan reagoimaan tehokkaasti.
Asylointi suoritetaan lämpötilan ollessa tavallisesti välillä noin 40° - noin 30°C, edullisesti välillä noin -30° -noin 0°C ja reaktio on päättynyt noin 15 minuutin - noin 2 35 tunnin kuluttua. Koska reaktiosysteemin pitäminen kuivana 5 72123 on suotavaa, reagenssit ja liuottimet kuivataan ennen käyttöä perusteellisesti ja reaktio suoritetaan typpiatmosfäärin suojaamana. Reaktiosysteemissä mahdollisesti läsnä oleva kosteus voidaan poistaa lisäämällä dehydratoivaa ainetta kuten trime-5 tyylikloorisilaania.
Edellä esitetyn asyloinnin jälkeen reaktioseokseen lisätään emästä kuten natriumvetykarbonaattia tai vastaavaa ja vettä, ja seosta sekoitetaan, jolloin kaavan (I) mukainen Ν,Ν-dimetyyliasetamidi-addukti saostuu kiteinä pääasiallises-10 ti vapaana sivutuotteista. Niinpä nämä kiteet kootaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan helpolla tavalla tämän keksinnön kaavan (I) mukaista N,N-dimetyyliasetamidi-adduktia. Asyloinnin päättyessä lisätyn veden määrä on 0,25-2,5 kertaa, edullisesti 1,0-1,5 kertaa surempi kuin reaktiossa käytetyn 15 Ν,Ν-dimetyyliasetamidin määrä. Koska on suotavaa, että reak- tioseoksen pH on tällöin välillä 1-3, pH säädetään sopivaksi lisäämällä emästä kuten natriumvetykarbonaattia tai vastaavaa ainetta.
Keksintö valaistaan alla yksityiskohtaisesti esimerk-20 keihin viitaten, mutta keksintö ei rajoitu niihin.
Esimerkki 1 16 ml:aan N,N-dimetyyliasetamidia liuotettiin 4,0 g D(-) (4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido) (4-hydroksifenyyli)etikkahappoa. -20° - -22°C:seen jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 2,02 g fosforioksikloridia 10 minuutin kuluessa ja seoksen annettiin reagoida tässä lämpötilassa tunnin ajan. Edellä mainittuun reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla 7 minuutin aikana, pitämällä lämpötila välillä -20° --22°C, seos, jossa oli 4,0 g 7-amino-3-£5-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli7-A -karboksyylihappo-hydrokloridia, 12 ml N,N-dimetyyliasetamidia ja 0,60 g trimetyylikloorisilaa-nia. Saadun seoksen annettiin reagoida 90 minuuttia samassa lämpötilassa. Sitten reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin 3,5 g natriumvetykarbonaattia ja 28,8 ml vettä ja seosta sekoitettiin 2 tuntia kiteiden saosta-miseksi. Seokseen lisättiin 1,4 ml vettä seoksen laimentamisek- 721 23 6 si ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja tunnin ajan jäissä jäähdyttäen. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 8 ml:11a vesipitoista N,N-dime-tyyliasetamidia (jossa oli 80 tilavuus-% vettä), ja kuivat-5 tiin, jolloin saatiin 6,85 g 7-/JD (-)-(Jl-(4-etyyli-2,3-diokso-1 -piperatsiinikarboksiamido) -el- (4-hydroksifenyyli) asetamidg7~ 3- /3- (1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli) tiometvvliT- /^,-kefem- 4- karboksyylihapon N,N-dimetyyliasetamidi-adduktia, sp. 161 -163°C (haj.), saanto 85,3 %.
10 IR(KBr) cm~1:^fc = 0 1773, 1702, 1670 NMR (D20-NaHC03) ppm-arvot: 1,20 (3H, t, -CH2CH3), ch3 2,11 (3H, s, -C-CHt), 2,94 (3H, s, -C-N ^ ),
15 " " X
O O
CH-λ CH3 3,07 (3H, s, -C-N ^ ), 3,20 - 4,20 (8H, m, ^CH.,x4), 2. U n \ 2, 0 \ CH3 3,97 (3H, s, ^N-CH0), 4,94 (1H, d, C,-H) , 5,46 (1H, s, C ct.-H) ,
f $ O
25 5,66 (1H, d, C..-H) , 7,09 (4H, AB , / q ^ o 4
Esimerkki 2
Seokseen, jossa oli 8 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja 1 ml asetonitriiliä liuotettiin 2,0 g D(-) -oi- (4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido) -oi-(4-hydroksifenyyli)etik-30 kahappoa. Saatuun liuokseen lisättiin tiputtamalla 15 minuutin aikana -20°C:ssa seos, jossa oli 0,65 g trikloorimetyyli-kloo-riformiaattia ja 1 ml asetonitriiliä. Tiputtamalla tapahtuneen lisäyksen jälkeen seoksen annettiin reagoida -20°C:ssa tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla 10 minuutin ku-35 luessa -20°C:ssa seos, jossa oli 2,0 g 7-arnino-3-/3-(1-metyy- 3 72123 li-1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli/-A· -kefem-4-karboksyyli-happo-hydrokloridia, 6 ml N,N-dimetyyliasetamidia ja 0,3 g trimetyylikloorisilaania. Saadun seoksen annettiin reagoida -20°C:ssa 90 minuuttia. Asetonitriilin poistamiseksi reaktio-5 seosta konsentroitiin vakuumissa 30 minuuttia (hauteen lämpötila 30°C; 15 mmHg). Jäännökseen lisättiin 1,2 g natrium-vetykarbonaattia ja 14 ml vettä ja saatua liuosta sekoitettiin kiteiden saostamiseksi 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin jälleen 7 ml:11a vettä ja sekoitettiin 2 10 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten tunnin ajan jäissä jäähdyttäen. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 4 ml :11a vesipitoista N,N-dimetyyliasetamidia (jossa oli 80 tilavuus-% vettä), ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,50 g 7-/D(-) -dr(4-hydroksifenyyli)asetamidq7-3-15 £>-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)-tiometyyli7-^-kef em- 4-karboksyylihapon N,N-dimetyyliasetamidi-adduktia; saanto 87,1 %. Sulamispiste ja IR- ja NMR-arvot olivat sopusoinnussa esimerkissä 1 saatujen arvojen kanssa.
Esimerkki 3 20 Suspensioon, jossa oli 2,0 g D(-)~d~ (4-etyyli-2,3- diokso-1 -piperatsiinikarboksiamido) -®t- (4-hydroksif enyyli) -etikkahappoa 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 1,52 ml trimetyylikloorisilaania. Seokseen lisättiin tiputtamalla ja jäähdyttäen 10-15°C:ssa 3 minuutin aikana 1,58 ml trietyy-25 liamiinia, ja reaktion annettiin jatkua samassa lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin -25°C:seen ja lisättiin 0,46 ml N,N-dimetyyliformamidia ja 1,66 g oksalyyli-kloridia tässä järjestyksessä, minkä jälkeen reaktion annettiin jatkua tunnin ajan -20 - -25°C:ssa. Liuotin poistettiin 30 reaktioseoksesta tislaamalla vakuumissa. Jäännös liuotettiin 8 ml:aan N,N-dimetyyliasetamidia ja saatu liuos lisättiin tiputtamalla 4 minuutin kuluessa -20 - -22°C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 2,0 g 7-amino-3-/5-(1-metyyli- o 1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli/-^ -kefem-4-karboksyylihap-35 po-hydrokloridia 6 ml:ssa N,N-dimetyyliasetamidia. Reaktion 8 721 23 annettiin jatkua -20 - -22°C:ssa 90 minuuttia. Reaktioseok-sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja laimennettiin 14 ml :11a vettä, minkä jälkeen laimennetun seoksen pH säädettiin natriumvetykarbonaatilla arvoon 2. Seosta sekoitet-5 tiin kiteiden saostamiseksi 2 tuntia. Seokseen lisättiin jälleen 7 ml vettä, ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten tunnin ajan jäissä jäähdyttäen. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 4 ml:11a vesipitoista N,N-dimetyyliasetamidia (jossa oli 80 tilavuus-% 10 vettä) ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,25 g 7-/D(-)-<£-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido) -0^- (4-hydrok-sifenyyli)asetamido7-3-/5“(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)-tiometyyli7-Ä-kefem-4-karboksyylihapon N,N-dimetyyliasetami-di-adduktia; saanto 80,8 %. Sulamispiste ja IR- ja NMR-arvot 15 olivat sopusoinnussa esimerkissä 1 saadun vastaavan yhdisteen arvojen kanssa.
Il
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen 7-/p(-)-dr(4-etyy-li-2,3-diokso-1 -piperatsiinikarboksiamido) -Oi- (4-hydroksife-5 nyyli)asetamidq7~3-/5-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)tio- metyyli/-^-kefem-4-karboksyylihapon N,N-dimetyyliasetamidiad-duktin valmistamiseksi, °V^f° S II 10 c2h5-nwn-conh-ch-conh-|-^s^ jj Ϊ .(CH3)2N-C-CH3 (I) ro] ^ COOH 6h3 OH tunnettu siitä, että 15 annetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen S N N HC1*H N-|Y ^ H jl (III) COOH ch 20 reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiivisen johdannaisen kanssa >° C-Hj. "N N-CONH-CH-COOH (IV) ^ Φ OH Ν,Ν-dimetyyliasetamidin ollessa läsnä liuottimena, 30 10 72123
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen on kaavan (IV) mukaisen yhdisteen hap-pohalogenidi tai kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja Vilsmeier- 5 in reagenssin reaktiotuote.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen on kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja Vilsmeierin reagenssin reaktiotuote. 10 4. 7—{Ό(-)- iX-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikar- boksiamido) - o( - (4-hydroksifenyyli) asetamido7-3-Z5- (1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli) tiometyyli_7- /\^-kefem-4-karboksyyli-hapon Ν,Ν-dimetyyliasetamidiaddukti tunnettu siitä, että sillä on kaava (I): 15 0 0 ^ ° C2H5-V7"CONH-?H"CONHTr "1 ff F- (CH-) -N-C-CH- 20 6h C00H CH3 (I) 11 72123
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11512677 | 1977-09-27 | ||
| JP11512777 | 1977-09-27 | ||
| JP52115127A JPS6056718B2 (ja) | 1977-09-27 | 1977-09-27 | セフアロスポリンの製法 |
| JP52115126A JPS6056717B2 (ja) | 1977-09-27 | 1977-09-27 | セフアロスポリンのｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド付加体及びその製法 |
| FI782912A FI71743C (fi) | 1977-09-27 | 1978-09-25 | Nytt foerfarande foer framstaellning av 7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinkarboxiamido)- (4-hydroxifenyl)-acetamido/-3-/5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- / 3-cefem-4-karboxylsyra. |
| FI782912 | 1978-09-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852810L FI852810L (fi) | 1985-07-17 |
| FI852810A0 FI852810A0 (fi) | 1985-07-17 |
| FI72123B FI72123B (fi) | 1986-12-31 |
| FI72123C true FI72123C (fi) | 1987-04-13 |
Family
ID=27241018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852810A FI72123C (fi) | 1977-09-27 | 1985-07-17 | 7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1 -piperazinkarboxiamido)- -(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl -1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- 3-cefem-4-karboxylsyrans n,n-dimetylacetamidaddukt och foerfarande foer framstaellning av denna. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI72123C (fi) |
-
1985
- 1985-07-17 FI FI852810A patent/FI72123C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI852810L (fi) | 1985-07-17 |
| FI72123B (fi) | 1986-12-31 |
| FI852810A0 (fi) | 1985-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat. | |
| KR870000848B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| FI60867C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 7-d-(-)-alfa-amino-alfa-(p-acyloxifenylacetamido)-cefalosporansyra | |
| EP0333154B1 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| US5081116A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS6153359B2 (fi) | ||
| KR870000612B1 (ko) | 세팔로스포린 중간생성물의 제조방법 | |
| KR910008350B1 (ko) | 세팔로스포린 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| US5142041A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| FI72123C (fi) | 7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1 -piperazinkarboxiamido)- -(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl -1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- 3-cefem-4-karboxylsyrans n,n-dimetylacetamidaddukt och foerfarande foer framstaellning av denna. | |
| FI66186C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| HU180687B (en) | Process for preparing 7-acyl-amido-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US4699981A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
| US4490370A (en) | Naphthylglycyl cephalosporin derivatives | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| DD201142A5 (de) | Verfahren zur herstellung von bistetrazolyl-methylsubstituierten cephalosporiantibiotika | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| DE3444367C2 (fi) | ||
| JPS643865B2 (fi) | ||
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| US5066799A (en) | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: TOYAMA CHEMICAL CO., LTD. |