FI71147B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara indolo/2',3':3,4/pyrido/2,1-b/kinazolin-oner - Google Patents

Description

1 71147

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten indolo-[2 ' , 3 ' : 3 ,47pyridoZ2,1-b7kinatsolin-5-onien valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan (I) mukaisten 5 indolo/2',3':3,47pytido/2,1-b/kinatsolin-S-onien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi

R

10 "'Av ^ jossa R on vety tai C^_^-alkyyli ja R1 , R^ ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, syanoa, fenoksia, 1 2 C1_4~alkyyliä tai C1_4~alkoksia tai R ja R muodostavat yhdessä metyleenidioksi- tai -(CH=CH)2~ryhmän, joka on liittynyt bentseenirenkaan kahteen vierekkäiseen hiiliatomiin, 9 Π 4 5 R ja R tarkoittavat vetyä tai ne muodostavat yhdessä mety-leenidioksiryhmän, joka on liittynyt renkaan kahteen vierekkäiseen hiiliatomiin, ja katkoviivat tarkoittavat samanaikaisesti kahta mahdollista sidosta, sillä edellytyksellä, että kun katkoviivat tarkoittavat kahta sidosta, ,r 1 2 3 4 5 a) R,R ,R ,R ,R ja R eivät samanaikaisesti tarkoita vetyä ja 4 5 b) kun R, R ja R tarkoittavat vetyä ja kaksi substituenteis- 12 3 ta R ,R ja R tarkoittavat vetyä, kolmas ei ole [2 ’,3':3,4J-pyridoZ2,1-b/kinatsoliinirakenteen 10-asemaan liittynyt metoksi.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat uusia rutekarpiinin substituoituja johdannaisia. Rutekarpiini, jonka kaava on

OaXo H |l I dll» "Ό 2 71147 (J. Pharm. Soc. Japan. 405, 1293/1915), on tunnettu kasvimaailmasta ja käytetään diureettisesti ja hengitykseen ja verenkiertoon vaikuttavan aineena (Yao Hsueh Hsueh Pao, 13, 265 /19667; Compt. rend. 220, 792 (1945); 255, 1152 5 (1962)). Rutekarpiini voidaan valmistaa saattamalla 1,2,3,4- tetrahydronorharman-l-oni tai 3,4-dihydro-beta-karboliini reagoimaan antranyylihapon johdannaisen kanssa (J. Pharm. Soc. Japan, 543, 51 (1927); 60, 311 (1940); J. Chem. Soc. 1927, 1710; Angew. Chem. 50, 779 (1937); Acta Chim. Hung.

10 72, 221 (1972); Heterocycles 4, 23 (1975); 4, 1487 (1976); J. Am. Chem. Soc. 98, 6186 (1976); 99, 2306 (1977)).

Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat aktiivisempia kuin rutekarpiini.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditio-15 suoloja voidaan valmistaa siten, että 6-fenyyli-hydratsono- 6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyridoZJ,l-fcT/kinatsolin-ll-onijoh-dannaista, jonka kaava on

20 """VR

R4—i- Il I (I1»

N

25 NH

/'V, 3

I , -j— R

R1 R2 30 jossa R, R1, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen happoadditiosuolaa käsitellään hapon läsnäollessa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen indolo/2'f3':3,4_/-py-ridoZ2,l-lä7kinatsolin-5-oni muutetaan happoadditiosuolaksi.

3 711 47

Reaktio voidaan suorittaa Fischeri'in kuvaamissa olosuhteissa (Chem. Rev. 63, 373 (1963); 69, 230 (1969); Tetrahedron 36, 161 (1980) synteesin mukaisissa olosuhteissa.

Edullisen sovellutuksen mukaan kaavan II mukaista 5 pyrido-kinatsoliinia kuumennetaan mineraalihapossa, orgaanisessa hapossa tai Lewis-hapossa mahdollisesti liuottimen läsnäollessa.

Liuottimena voidaan käyttää alkanolia (kuten metano-lia, etanolia), vettä, aromaattista hiilivetyä (bentseeniä, 10 tolueenia, ksyleeniä), eetteriä (dietyylieetteriä, dioksaa-nia, tetrahydrofuraania), halogenoitua hiilivetyä (kloroformia, hiilitetrakloridia, klooribentseeniä) jne.

Happona voidaan käyttää mineraalihappoa, kuten kloorivetyä, bromivetyä, jodivetyä, rikkihappoa, fosforihappoa, 15 polyfosforihappoa, tai orgaanista happoa, kuten alkaanikar- boksyylihappoa (muurahaishappoa, etikkahappoa, oksaalihappoa, propionihappoa), aromaattista hydroksijohdannaista (fenolia) ja Lewis-happoa, kuten metallihalogenidia (sink-kikloridia, sinkkibromidia, alumiinikloridia, kupariklori-20 dia, kuparibromidia, nikkelikloridia, platinakloridia, ko-bolttikloridia, tinakloridia, berylliumkloridia, magnesium-kloridia, booritrifluoridia). Synteesissä voidaan käyttää myös amiinisuoloja (aniliinihydrokloridia), alkaanikarbok-syylihappohalogenideja (asetyylikloridia, propionyyliklo-25 ridia), Grignard-reagensseja (fenyylimagnesiumkloridia, fenyylimagnesiumbromidia, etyylimagnesiumbromidia, metyy-limagnesiumjodidia), ioninvaihtohartseja H-muodossa (Amber-lite 1R-120 ja metallijauhetta (kuparijauhetta, nikkelijauhetta, kobolttijauhetta).

30 Edellä mainittuja katalysaattoreita voidaan edulli sesti yhdistää. Siten voidaan käyttää rikkihappo-alkaani-karboksyylihappo-, (rikkihappo-etikkahappo-) halogeenivety-alkaanikarboksyylihappo - (kloorivety - etikkahappo-, bro-mivety-etikkahappo-), booritrifluoridialkaanikarboksyyli-35 happo - (booritrifluoridieteraatti - etikkahappo -), metal-lihalogenidi - alkaanikarboksyylihappo - (nikkelikloridi - 4 71147 etikkahappo -), metallihalogenidi - hydrohalogenidi-, (ti-nakloridi - hydrokloridi -) seosta.

Reaktio suoritetaan käytetystä katalysaattorista ja liuottimesta riippuvassa lämpötilassa.

5 Erikoisen edullisen suoritusmuodon mukaan kaavan II mukaista pyrido-kinatsoliinijohdannaista tai sen happo-additiosuolaa kuumennetaan polyfosforihapossa 100-220°C:ssa käyttäen 5-20 paino-osaa polyfosforihappoa 1 paino-osaa kohti kaavan II mukaista pyridokinatsoliinia. Reaktio kestää 10 edullista noin 5-120 minuuttia.

Muodostuneet kaavan I mukaiset indolo/2 ' , 3 '; 3,4/-pyrido/*2 , l-Ji/kinatsolin-5-onit voidaan eristää tavanomaisin menetelmin laimentamalla edullisesti huoneen lämpötilaan jäähdytetty reaktioseos vedellä ja poistamalla kiteinä saos-15 tuva tuote esim. suodattamalla, sentrifugoimalla jne.

Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää myös optisia isomeerjeä, kun R tarkoittaa C^_^-alkyyliryhmää.

Saadut indolo^.2 ' ,3' ; 3,4_7pyrido,/2,1-b/kinatsolin- 5-onit voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi sinänsä tun-20 netulla tavalla.

Lähtöaineina käytettäviä kaavan II mukaisia pyrido-kinatsoliineja voidaan valmistaa kaavan R\ p 25 r4 >CV (IV) mukaisen 6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido/2, l-t^/kinatsolin-ll-30 onin ja kaavan φ ,« w / - n2 Cl

35 r2 y\^J

R3 5 71147 mukaisen fenyylidiatsoniumkloridin välisellä diatsokytken-täreaktiolla. Diatsokytkentäreaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä edullisesti etikkahapon vesiliuoksessa. 6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido^2,l-b7kinatsolin-5 11-onit ovat tunnettuja yhdisteitä ja ne voidaan valmistaa esimerkiksi 2-piperidonijohdannaisesta ja sopivasta antran-yylihappojohdannaisesta (J. Am. Chem. Soc. 99, 2306 (1977)).

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on diureettinen ja verenkiertoon ja hengitykseen kohdistuva vaikutus.

10 Farmakologisia koetuloksia:

Yhdisteiden diureettinen aktiivisuus ilmenee taulukosta 1. Kokeet suoritettiin kumpaakin sukupuolta olevilla CFY-rotilla. Koeaine annettiin suun kautta 1 % metyylisel-losolvisuspensiona. Yksi ryhmä koostui 3 samaa sukupuolta 15 olevasta eläimestä.

Taulukko 1

Aine Rotan Yhdistetty virtsa (ml./100 paino) koodi suku- Annos 0-5 h 5-24 h 0-24 h _puoli_ 20 A naaras 5 mg 1,24 3,81 5,05 _uros_1,73_4,35_6,08 B naaras 2,70 7,96 10,66 5 mg _uros_2,81_5,61 8,42 C naaras .. 3,31 9,80 13,11 o mg 25 _uros_3,86_10,39 14,25 D naaras 5 mg 3,51 10,05 13,56 _uros_3,75_10,42_14,17

Rutekar- uros 5 mg 2,40 4,75 7,15 _naaras_2,30_4 ,80_7,10 30 Yhdiste A: metyylisellosolvi Yhdiste B: hypotiatsidi

Yhdiste C: 5-okso-l,2,3,4,7,8-heksahydro-5H,13H-indolo/2 ' ,3’; 3,47pyrido/2,l-h7kinatsoliini (esim. 8)

Yhdiste D: 10-metyyli-7,8-dihydro-5H,13H-indolo/2',3',3, bj-35 pyrido/2,l-b/kinatsolin-5-oni (esim. 1) 6 71147

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 1 <3 6-/~(4-metyylifenyyli) -hydratsino./-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido/2,l-b7kinatsolin-ll-onia lisätään 5 pienissä annoksissa 10 g:aan polyfosforihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen 5 minuutin kuluessa. Yllä esitetyn aineen lisäämisen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan 180°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen seos laimennetaan 40 ml:ksi vedellä ja liuoksen pH säädetään 10 5:ksi lisäämällä 25 til./paino-% anunoniumhydroksidiliuosta. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivuttuaan tuote liuotetaan dimetyyliformamidiin ja sitä käsitellään aktiivihiilellä 100°C:ssa. Dimetyylifor-mamidiliuos laimennetaan vedellä, jonka jälkeen saadaan 15 kellanvalkoisia kiteitä, jotka suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivauksen jälkeen saadaan 0,6 g (63 %) 10-met-yyli-7,8-dihydro-5H, 13H-indolo/2 ^3^-3,4,7-pyrido/~2,1 -b7ki-natsolin-5-onia.

Analyysi kaavalle 20 laskettu: C 75,72 % H 5,01 % N 13,94 % saatu: C 75,43 % H 4,99 % N 14,05 %.

Esimerkki 2 1 g 6-^'(4-kloorifenyyli)-hydratsono7-6,7,8,9-tet-rahydro-llH-pyrido/2,1-bykinatsolin-ll-onia lisätään 25 10 g:aan polyfosforihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen, ja seosta sekoitetaan 20 minuutin ajan tässä lämpötilassa. Jäähdyttyään seos laimennetaan 40 ml:11a vettä ja sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivuttuaan tuote kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidin ja etyyliasetaatin 30 seoksesta. Saadaan 0,77 g (81 %) lQ-kloori-7,8-dihydro-5H, 13H-indolc^2 * , 3 1 ; 3,47pyrido /2 , l-b/kinatsolin-5-onia, joka sulaa välillä 310°-312°C.

7 71147

Analyysi kaavalle C]_8H]_2N3OC1 laskettu: C 67,19 % H 3,76 % N 13,05 % Cl 11,01 % saatu: C 67,11 % H 3,74 % N 13,13 % Cl 10,97 %.

Esimerkki 3 5 1 g 6-£~(4-f luorifenyyli) -hydratsono/-6,7,8,9-tet- rahydro-llH-pyrido/2,l-b/kinatsolin-ll-onia muutetaan esimerkin 2 mukaan ja saadaan 0,75 g (79 %) 10-fluori- 7,8-dihydro-5H, 13H-indolo/2 ’ ,3 ’ ; 3,4_/pyrido^2 , l-li7-kinat so Iin-5-on ia , joka sulaa 290°C:ssa.

10 Analyysi kaavalle cigH12N3OF

laskettu: C 70,81 % H 3,96 % N 13,76 % saatu: C 70,70 % H 3,94 % N 13,91 %.

Esimerkki 4 1 g 6-/"(4-bromifenyyli) -hydratsonoV-6,7,8,9-tet-15 rahydro-llH-pyrido/2 , l-l^/kinatsolin-ll-onia muutetaan ja käsitellään esimerkin 2 mukaan ja saadaan 0,85 g ot-sikkotuotetta, joka liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliform-amidia ja käsitellään aktiivihiilellä ja siirretään pylväälle, joka sisältää 15 g Kieselgeeliä hiukkaskool-20 taan 0,1-0,2 mm ja eluoidaan etyyliasetaatilla. Saadaan 0,64 g (67 %) kellanvalkoisia 10-bromi-7,8-dihydro-5H,13H-indolo^2 1 ,3 1 ; 3,47pyr ido/2 , l-bj^kinatsol in-5-oni-kiteitä, jotka sulavat 284°C:ssa.

Analyysi kaavalle C^gH^^OBr 25 laskettu: C 59,03 % H 3,30 % N 11,47 % saatu: C 59,09 % H 3,22 % N 11,28 %.

Esimerkki 5 1 g 6-/~(4-syaanofenyyli)-hydratsono7-6 » 7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido/2,l-b7kinatsolin-ll-onia kuumen-30 netaan 10 g:ssa polyfosforihappoa 180°C:ssa 30 minuutin ajan. Jäähdyttyään reaktioseos laimennetaan 40 ml :11a vettä ja pH säädetään 5:ksi lisäämällä 25 til./paino-% 71147 8 ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 0,88 g (92 %) 10-syaano-7,8-dihydro-5H,13H-indolo/2',31;3,47pyrido-,l-bZkinatsolin-5-onia, joka uudelleen kiteytettynä 5 dimetyyliformamidista sulaa 255°C:ssa.

Analyysi kaavalle cigHi2N4^ laskettu: C 73,06 % H 3,87 % N 17,93 % saatu: C 72,95 % H 3,86 % N 17,90 %.

Esimerkki 6 10 1 g 6-(2-naftyylihydratsono)-6,7,8,9-tetrahydro- pyrido/2,l-b/kinatsolin-ll-onia muutetaan esimerkin 5 mukaisesti ja saadaan 0,85 g (89 %) 7,8-dihydro-5H,13H-bentso (1) indolo/*2 ' , 3' ; 3,4_7pyrido/2,1-b7kinatsolin-5-onia, joka sulaa 298°C:ssa.

15 Analyysi kaavalle C22H15^3® laskettu: C 78,32 % H 4,48 % N 12,45 % saatu: C 78,51 % H 4,60 % N 12,21 %.

Esimerkki 7 1 9 6-£(4-fenyylioksifenyyli)-hydratsonoY-20 6,7,8,9-tetrahydropyrido/2,l-fe/kinatsolin-ll-onia li sätään 15 giaan polyfosforihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen ja seosta pidetään tässä lämpötilassa 20 minuutin ajan. Jäähdyttyään reaktioseos laimennetaan 50 ml: 11a vettä ja jäähtymisen aikana pH säädetään 5:ksi li-25 säämällä 25 til/paino-% ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunut tuote suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivuttuaan seos liuotettuna 5 ml:aan dimetyyliformamidia siirretään 1 cm läpimittaiselle pylväälle, joka on täytetty 15 g:11a Kieselgeeliä hiukkaskooltaan 0,1-0,2 mm, 30 ja eluoidaan etyyliasetaatilla. Saadaan 0,4 g (41 %) 10-fenvvlioksi-7.8-dihvdro-5H,13H-indolo/21,3';3,47-pyrido-/2.l-b7kinatsolin-5-onia, joka etyyliasetaatista uudel-leenkiteytettynä sulaa välillä 276-278°C.

Analyysi kaavalle C24Hi7N3^2 35 laskettu: C 75,97 % H 4,51 % N 11,07 % saatu: C 76,09 % H 4,55 % N 11,02 %.

9 71147

Esimerkki 8 10 g 6-fenyyli-hydratsono-l,2,3,4,6,7,8,9-okta-hydro-pyrido/2,l-b7kinatsolin-ll-onia lisätään 100 g:aan polyfosforihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen, 5 ja reaktioseosta kuumennetaan 30 minuutin ajan tässä lämpötilassa, kunnes kaasun kehitys lakkaa. Seos jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan ja laimennetaan 200 ml: 11a vettä tasaisesti jäähdyttäen. Liuoksen pH säädetään 5:ksi lisäämällä 25 til/paino-% ammoniumhydroksidiliuos-10 ta. Saostunut tuote suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivuttuaan saadaan 8,8 g (93 %) 5-okso-l,2,3,4,7,8-heksahvdro-5H,13H-indolo/2',3';3,4/pyridoZ2,1-b/kinatso-liinia, joka etyyliasetaatista uudelleen kiteytettynä sulaa välillä 259-261°C.

15 Analyysi kaavalle C18H17N3° laskettu: C 74,20 % H 5,88 % N 14,42 % saatu: C 74,08 % H 5,84 % N 14,48 %.

Esimerkki 9 1 g 6-(4-metyyli-fenyylihydratsono)-9-metyyli-20 1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido,/2 , l-h7kinatsolin-ll- onia lisätään 10 g:aan polyfosforihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen, ja reaktioseosta kuumennetaan 40 minuutin ajan tässä lämpötilassa. Jäähdyttyään seos laimennetaan 60 ml:11a vettä. Saadaan kellanvalkoinen sak-25 ka, joka suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivuttuaan saatu kiinteä aine liuotetaan kloroformiin ja liukenematon osa suodatetaan pois. Liuosta käsitellään aktiivi-hiilellä ja se haihdutetaan. Saatu kellanvalkea öljy kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan 0,4 g 30 7.10-dimetvvli-5-okso-l,2,3,4,7,8-heksahydro-5H,13H- indolo/~2 1,3 1:3,47pvrido/2 ,l-b7kinatsoliiniä, joka sulaa 220°C:ssa.

Analyysi kaavalle ^20H21N3° laskettu: C 75,20 % H 6,62 % N 13,15 % 35 saatu: C 75,11 % H 6,70 % N 13,22 %.

10 71147

Esimerkki 10 1 g 9-metyyli-6-(4-kloori-fenyylihydratsono)- 1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido/2,l-b7kinatsolin-11-onia lisätään 10 g:aan polyfosforihappoa, joka on kuu-5 mennettu 180°C:seen, ja reaktioseosta kuumennetaan 30 minuutin ajan tässä lämpötilassa. Reaktioseos jäähdyte-tääntetään, kun kaasun kehitys lakkaa, ja laimennetaan 40 ml:11a vettä, jonka jälkeen muodostuu kellan-valkea sakka. Saostunut tuote suodatetaan ja pestään 10 vedellä. Kuivuttuaan tuote kiteytetään etanolista.

Saadaan 0,7 g 7-metyyli-10-kloori-5-okso-l,2,3,4,7,8-heksahydro-5H, 13H-indolo/2 1,3 1; 3,47pyrido,/3,2-a7kinatso-liinia, joka sulaa 248°C:ssa.

Analyysi kaavalle C^gH^gN^OCl 15 laskettu: C 67,15 %, H 5,33 % N 12,36 % Cl 10,43 % saatu: C 67,08 % H 5,37 % N 12,41 % Cl 10,35 %.

Esimerkki 11 1 g 9-metyyli-6-fenyylihydratsono-l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydropyrido/2,1-b/kinatsolin-ll-onia lisätään 15 g:aan 20 polyfosforihappoa, joka on kuumennettu 170°C:seen ja seosta sekoitetaan 20 minuutin ajan 180°C:ssa. Jäähdyt-tyään tumma sulate laimennetaan 5 0 ml :11a vettä. Saostuu vihreänkeltaisia kiteitä, jotka suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivuttuaan tuote kiteytetään uudelleen 25 etanolista. Saadaan 0,4 g 7-metyyli-5-okso-l,2,3,4,7,8-heksahvdro-5H, 13H-indolo/.2 ', 3 '; 3,47pyrido/_2, l-b/kinatso-liinia sulamispisteeltään 232°C.

Analyysi kaavalle C19H19N3° laskettu: C 74,72 % H 6,27 % N 13,75 % 30 saatu: C 74,66 % H 6,28 % N 13,83 %.

Esimerkki 12 1 g 8-metyyli-6-fenyylihydratsono-l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido£2,1-b/kinatsolin-ll-onia lisätään 10 g:aan polyfosforihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen ja 35 reaktioseosta kuumennetaan 40 minuutin ajan 180-185°C:ssa.

11 71147

Sitten seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan 50 ml:lla vettä jäähdyttäen.

Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivuttuaan saatu tuote liuotetaan 20 ml:aan klorofor-5 mia ja sitä käsitellään aktiivihiilellä. Sen jälkeen kun kloroformiliuos on haihdutettu, jäljelle jäänyt öljy kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan 0,6 g 8-metyyli-5-okso-l,2,3,4,7,8-heksahydro-5H,13H-indoloZ2',31;3,47pyrido/2,1-b/kinatsoliinia, joka 10 sulaa 220-221°C:ssa.

Analyysi kaavalle C19H19N3° laskettu: C 74,72 % H 6,27 % N 13,75 % saatu: C 74,77 % H 6,31 % N 13,67 %.

Esimerkki 13 15 1 g 6-(3,5-dikloorifenyylihydratsono)-9-metyy- li-1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido^2,l-b7kinatsolin-11-onia lisätään 10 g:aan polyfosforihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen, ja reaktioseosta kuumennetaan 50 minuutin ajan 190°C:ssa. Jäähdyttyään 50 ml:n 20 vesilisäyksen jälkeen muodostuu keltainen sakka, joka suodatetaan ja pestään vedellä. Saatu tuote kiteytetään etyyliasetaatista kuivuttuaan. Saadaan 0,7 g 9,11-di-kloori-5-okso-l,2,3,4,7,8-heksahydro-5H,13H-indolo-[2 1,3 '; 3,47pyrido£2,1-b/Hcinatsoliinia, joka sulaa 2 96-2 97°C: 25 ssa.

Analyysi kaavalle C19H17N30C12 laskettu: C 60,97 % H 4,57 % N 11,22 % Cl 18,94 % saatu: C 60,82 % H 4,55 % N 11,10 % Cl 19,08 %.

Esimerkki 14 30 1 g 6-^“(4-metoksi-fenyyli)-hydratsono_/-6,7,8,9- tetrahydro-llH-pyridoZ2 ,l-b7kinatsolin-ll-onia lisätään pieninä annoksina 5 minuutin kuluessa sekoittamalla 15 grammaa 160°C lämpötilaan kuumennettuun polyfosforihappoon.

20 minuutin kuluttua lämmin reagoiva seos /1160°c7 jäähdy- 12 71147 dytetään huoneen lämpötilaan, laimennetaan 50 ml :11a vettä ja liuoksen pH-arvo asetetaan 25 paino/volyymi-prosentti-sella ammoniumhydroksiliuoksella 6 ja 7 välille. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä. Saadaan 0,62 g 5 10-metoksi-7,8-dihydro-5H,13H-indolo/2',31:3,4/pyrido/2, 1-b/- kinatsolin-5-onia, saanto 65%, s.p. 252-253°C /anyyliase-taatista kiteytymisen jälkeen/.

Analyysi: kaavasta ci9Hi5N3°2 laskettu: C%=71,91; H%=4,76; N%=13,24; 10 todettu: C%=271,32; H% = 4,66; N%:13,30.

Esimerkki 15 1 g 2,3-metyleenidicksi-6-fenyylihydratsono-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido/2,l-b/kinatsolin-ll-onia sekoitetaan 5 grammaan vedetöntä sinkkikloridia. Reagoivaa seosta kuu-15 mennetaan 30 minuutin ajan 200°C lämpötilassa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseosta käsitellään 40 ml :11a vettä, saostunut mikrokiteinen tuote suodatetaan ja pestään vedellä. Saatu tuote liuotetaan 50 mlraan kloroformia, kirkastetaan aktiivihiilellä, kloroformiliuos haihdutetaan alen-20 netussa paineessa ja kiinteä jäännös kiteytyy dimetyyli-formamiinin ja etyyliasetaatin seoksesta. Saadaan 0,58 g 2,3-metyleenidioksi-7,8-dihydro-5H,13H-indolo/2',3':3,4/-pyrido/2,1-b/kinatsolin-5-onia, saanto 61%, s.p. 310-311°.

Analyysi kaavasta ci9H^3N3°3 25 laskettu: C%=68,87; H%=3,95; N%:12,60; todettu: C%=68,66; H%=3,91; N%=12,81.

Esimerkki 16 1 g 6-/(4-metyyli-fenyyli) hydratsono_7-6,7,8,9-tet-rahydro-pyrido/2 , l-b_7kinatsolin-ll-onia sekoitetaan 5 30 grammaa vedetöntä sinkkikloridia ja pidetään 30 minuutin ajan 200°C lämpötilassa. Jäähdytyksen jälkeen seos laimennetaan 50 ml :11a vettä ja saostunut vihreänruskea sakka suodatetaan. Suodatettu tuote liuotetaan 40 ml:aan kloroformia, kirkastetaan aktiivihiilellä ja kloroformi haih-35 dutetaan. Jäljelle jäävä kiinteä tuote kiteytyy etyyliasetaatista. Saadaan 0,58 g (62 %) lO-metyyli-7,8-dihydro-5H, 13 71147 13H-indoloZ.2 1 ,31 ; 3,47pyrido/2 ,l-b7kinatsolin-5-onia, joka sulaa 230°C lämpötilassa.

Esimerkki 17 1 g 6-fenyylihydratsono-9-metyyli-6,7,8,9-tetrahyd-5 ro-pyrido-/2,l-bjkinatsolin-ll-onia lisätään 10 grammaan pyridohappoa, joka on esikuumennettu 180°C lämpötilaan, ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 minuutin ajan, jäähdytyksen jälkeen reagoiva seos laimennetaan 50 ml :11a vettä ja alkalisoidaan 25-prosenttisella ammoniumhydroksidiliuok-10 sella pH-arvoon 5. Saostunut sakka erotetaan suodattamalla. Sitten sitä liuotetaan 40 ml:aan klorofromia ja kloroformi-pitoista faasia uutetaan 2,10 ml :11a 5-prosenttista nat-riumhydroksidiliuosta ja vettä. Kuumennetulla natriumsul-faatilla tapahtuneen kuivauksen jälkeen kloroformipitoinen 15 liuos kirkastetaan aktiivihiilellä ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä kiinteä tuote kiteytyy isopropanoolista. Saadaan 0,45 g (48 %) 7-metyyli-7,8-dihydro-5,13H-indolo/2 ' ,3' :3,4.7-pyrido/2, l-b_7kinatsolin-5-onia, joka sulaa 226-228°C lämpötilassa .

20 Analyysi kaavan C29H]_5N3® perusteella: laskettu: C 75,72 %, H 5,0:1 %, N 13,94 % todettu: C 75,86 %, H 5,12 %, N 13,78 %.

Esimerkki 18 1 g 6-fenyylihydratsono-9-metyyli-6,7,8,9-tetrahyd-25 ro-HH-pyrido/2,l-b7kinatsolin-ll-oni-hydrokloridia lisätään 10 grammaan 180°C lämpötilaan esikuumennettua poly-fosforihappoa, ja reagoivaa seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan 180°C lämpötilassa. Jäähdytyksen jälkeen reagoiva liuos laimennetaan 50 ml :11a vettä ja saostunut sakka 30 erotetaan suodattamalla, suodatettu tuote suspendoidaan 50 ml:aan vettä ja alkalisoidaan 25-prosenttisella ammo-niumhydroksidiliuoksella pH-arvoon 5 ja suodatetaan. Saatu tuote kiteytyy kuivauksen jälkeen dimetyyliformamidin ja etyyliasetaatin seoksesta. Saadaan 0,63 g (67 %) 7-metvvli-35 7,8-dihydro-5H,13H-indolo/2',3':3,4/pyridoZ2,l-b/kinatsolin- 5-onia, joka sulaa 227-228 C lämpötilassa.

14 71147

Esimerkki 19 1 g 6-(4-metyyli-fenyylihydratsono)-l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido^ 2,l-b7kinatsolin-ll-onia sekoitetaan 10 grammaan polyfosforihappoa ja seos kuumennetaan 180°C läm-5 pötilaan. Sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa 40 minuutin ajan. Jäähdytyksen jälkeen reagoiva seos laimennetaan 50 ml :11a vettä ja saostunut sakka suodatetaan 30 minuutin sekoituksen jälkeen. Sakka suspendoidaan sitten 50 ml:aan vettä ja alkalisoidaan 10-prosenttisella natriumhydroksidi-10 liuoksella pH-arvoon 8. Vesifaasi uutetaan 3x20 ml :11a kloroformia. Yhdistetty kloroformipitoinen faasi kuivataan kuumennetulla natriumsulfaatilla. Kun kloroformipitoinen liuos on kirkastettu luuhiilellä, se haihdutetaan ja saatu kiinteä tuote kiteytyy etyyliasetaatista. Saadaan 15 0,4 g (42 %) 10-?metyyli-5-okso-l ,2,3,4,7,S-heksahydro-indo- lo/.^ ',3':3,47pyrido^,l-bjkinatsoliinia, joka sulaa 222-224°C lämpötilassa.

Analyysi kaavan C^H^gN^O perusteella: laskettu: C 74,72 %, H 6,27 %, N 13,75 % 20 todettu: C 74,76 %; H 6,24 %, N 13,67%.

Esimerkki 20 1 g 6-(4-kloori-fenyylihydratsono)-l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido^2,l-b7kinatsolin-ll-onia sekoitetaan 10 grammaan polyfosforihappoa, kuumennetaan 180°C lämpötilaan 25 ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 minuutin ajan. Jäähdytyksen jälkeen seos laimennetaan 50 ml :11a vettä ja saostunut sakka suodatetaan. Suodatettu sakka suspendoidaan 50 ml saan vettä ja alkalisoidaan 25-prosenttisella ammonium-hydroksidiliuoksella pH-arvoon 8 ja suodatetaan. Kuivauk-30 sen jälkeen sitä liuotetaan 30 ml:aan kloroformia, kirkastetaan luuhiilellä, sitten kloroformi haihdutetaan ja jäljelle jäävä kiinteä tuote kiteytyy etyyliasetaatista. Saadaan 0,7 (73 %) 10-kloori-l,2,3,4,7,8-heksahydro-5H,13H- 1ηάο1ο/2*,3*:3,47pyrido/2,l-b7kinatsolin-5-onia, joka su-35 laa 288-290°C lämpötilassa.

15 71147

Analyysi kaavan C^gH^gN^OCl perusteella: laskettu: C 66,35 %, H 4,94 %, N 12,89 %, Cl 10,88 % todettu: C 66,28 %, H 4,90 %, N 12,95 %, Cl 10,81%.

Esimerkki 21 5 1 g 6-(4-bromi-fenyylihydratsono)-1,2,3,4,6,7,8,9- oktahydro-pyrido^2,l-bjkinatsolin-ll-onia sekoitetaan 10 grammaan polyfosforihappoa ja kuumennetaan 165°C lämpötilaan. Reagoivaa seosta pidetään 20 minuutin ajan 165-175°C lämpötilassa, sitten se jäähdytetään ja laimenne-10 taan 50 ml :11a vettä, jonka jälkeen muodostuu keltainen sakka. Suodatuksen ja kuivauksen jälkeen se liuotetaan kloroformiin ja pannaan 20 grammaa silikageeliä (0,ΙΟ, 2 mm 0) sisältävään kromatografiapylvääseen (halkaisija: 2 cm) ja eluoidaan etyyliasetaatilla (200 ml). Etyy-15 liasetaattipitoinen eluaatti haihdutetaan ja jäännös kiteytyy isopropanolista. Saadaan 0,52 g (54 %) 10-bromi-5-okso-1,2,3,4,7,8,-heksahydro-5H,13H-indolo/2',3':3,4/py-rido/2,1-bykinatsoliinia, joka sulaa 247°C lämpötilassa. Analyysi kaavan C^gH^gN^OBr perusteella: 20 laskettu: C 58,39 %, H 4,35 %, N 11,34 %, Br 21,58 % todettu: C 58,42 %, H 4,33 %, N 11,30 %, Br 21,47 %.

Esimerkki 22 1 g 6-(4-fluori-fenyylihydratsono)-l,2,3,4,6,7,8,9,-oktahydro-pyrido/2,l-fc^kinatsolin-ll-oni-hydrokloridia 25 sekoitetaan 15 grammaan polyfosforihappoa ja kuumennetaan 175-180°C lämpötilaan 30 minuutin ajan sitä pidetään tässä lämpötilassa. Sitten se jäähdytetään ja laimennetaan 50 ml :11a vettä. Muodostunut sakka suodatetaan. Suodatettu sakka sekoitetaan 20 ml:aan 10-prosenttista natrium-30 hydroksidia, sen jälkeen suspensioon lisätään kloroformia ja muodostetaan liuos. Faasit erotetaan ja vesifaa-sia uutetaan vielä 2x20 ml :11a kloroformia. Yhdistetty kloroformipitoinen faasi kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla, sitten se kirkastetaan luuhiilellä. Kloro-35 formipitoinen liuos haihdutetaan ja jäljelle jäävä kiinteä tuote kiteytyy isopropanolista.

16 71147

Saadaan 0,58 g (61 %) 10-fluorl-5-okso-l,2,3,4,7,8-heksahyd-ro-5H.13H-indolo^1,3':3,47pvrido/2 ,l-b7kinatsoliinia, joka sulaa 302-305°C lämpötilassa.

Analyysi kaavan ci8Hi6N3OF perusteella: 5 laskettu: C 69,89 %, H 5,21 %, N 13,58 % todettu: C 70,00 %, H 5,18 %, N 13,55 %.

Esimerkki 23 1 g 6-fenyylihydratsono-l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido/.J,l-b7kinatsolin-ll-onia sekoitetaan 5 grammaan ve-10 detöntä sinkkikloridia. Seosta lämmitetään 30 minuutin ajan 200°C lämpötilassa. Jäähdytyksen jälkeen tumma reagoiva seos sekoitetaan 50 ml:aan vettä ja suodatetaan. Kuivauksen jälkeen tuote liuotetaan 40 ml:aan kloroformia ja liukenematon osa suodatetaan pois. Kloroformipitoinen liuos kirkastetaan 15 luuhiilellä ja sitten haihdutetaan. Jäljelle jäävä kiinteä tuote kiteytyy etyyliasetaatista. Saadaan 0,48 g (51 %) 5-okso-l,2,3,4,7,8-heksahydro- indoloZ2',3';3,4/pyrido^2,1-k7kinatsoliinia> joka sulaa 258-260°C lämpötilassa.

Analyysi kaavan perusteella: 20 laskettu: C 74,20 %, H 5,88 %, N 14,42 % todettu: C 74,16 %, H 5,93 %, N 14,48 %.

Claims (1)

17 71147 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten indolo-/2' , 3' ; 3,47pyrido/j2,1 -b7kinatsolin-5-onien ja 5 niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi ' (I) 10 ^0<r5 12 3 jossa kaavassa R on vety tai C^_^-alkyyli ja R , R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, syanoa, 15 12 fenoksia, C1 _^-alkyyliä, C^^-alkoksia tai R ja R muodostavat yhdessä metyleenidioksi- tai -(CH=CH)^^ryhmän, joka on liittynyt bentseenirenkaan kahteen vierekkäiseen hiiliatomiin, 4 5 R ja R tarkoittavat vetyä tai ne muodostavat yhdessä mety-leenidioksiryhmän, joka on liittynyt renkaan kahteen vierekkäi- 20 seen hiiliatomiin, ja katkoviivat tarkoittavat samanaikaisesti kahta mahdollista sidosta, sillä edellytyksellä, että kun katkoviivat tarkoittavat kahta sidosta, a) R,R ,R ,R ,R ja R eivät samanaikaisesti tarkoita vetyä, ja 4 5 b) kun R,R ja R tarkoittavat vetyä ja kaksi substituenteista 25 12 3 R ,R ja RJ tarkoittavat vetyä, kolmas ei ole [Ί ',31:3,47pyrido-[2,1-b/kinatsoliinia rakenteen 10-asemaan liittynyt metoksi, tunnettu siitä, että 6-fenyyli-hydratsono-6,7,8,9-tet-rahydro-11H-pyrido/2,1-l27-kinatsolin-11 -onijohdannaista, jonka kaava on Mj (ID 35 li H R^^^R2 is 71147 1 2 3 4 5 jossa R, R , R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen happoadditiosuolaa käsitellään hapon läsnäollessa, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen indolo-/"2' , 3': 3,47-ργ-rido/2,1-b7kinatsolin-5-oni muutetaan happoadditiosuolaksi. 19 71147 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara indolo/li' , 3' : 3,47-pyrido/2,1-b7kinazolin-5-oner med formeln (I) 5 och syraadditionssalter därav io R "TT (I) Y4-r( ^Vs 12 3 15. vilken formel R är väte eller C^^-alkyl och R , R och R betecknar oberoende av varandra väte, halogen, cyano, fenoxi, 1 2 C^_^-alkyl eller C^_^-alkoxi eller R och R bildar tillsam- mans en metylendioxin- eller (CH=CH) ,,-grupp, som är bunden tili ‘45 tvä närliggande kolatomer i bensenringen, R och R betecknar 20 väte eller de bildar tillsammans en metylendioxigrupp, som är bunden vid tvä närliggande kolatomer i ringen, och de streckade linjerna betecknar samtidigt tvä eventuella bindningar, förut-satt att, dä de streckade linjerna betecknar tvä bindningar, (j 2 2 ^ c a) betecknar R,R ,R ,R ,R och R"* inte samtidigt väte och 4 5 1 25 b) dä R,R och R betecknar väte och tvä av substituenterna R , 2 3 R och R betecknar väte, är den tredje inte metoxi bunden i /2' ,3' : 3,4.7pyrido/2,1 -b_7kinazolinstrukturens 1 0-ställning, kännetecknat därav, att ett 6-fenyl-hydrazono- 6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-b/kinazolin-5-onderivat, 30 med formeln ‘“ΰόζί 35 * NH