FI71142B - Foerfarande foer framstaellning av apovinkaminsyraestrar - Google Patents

Description

1 71142

Menetelmä apovinkamiinihappoestereiden valmistamiseksi

Keksintö koskee uutta menetelmää raseemisten cis- ja trans-apovinkamiinihappoestereiden valmistamiseksi, joiden 5 kaavat ovat

‘il ij h I ! i| il h I

10 I il R100C - ^ - }· R1OOC ' >„ (I) R2 (Ia) i R^ 15 ^ v “V1 i f i ".......( *"' K N 'N .. ^ N >Nj"' N-

R^OC'··1----^·-''"' r1°0C

R2 R2 20 (Ib) (Ie) rYY.

ja "-Ν' > X

R1OOC ' ' i 7 - 1 2 joissa R ja R ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat C. -alkyyliä, sekä tässä menetelmässä käytettäviä väli-tuotteita.

30 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farma seuttisia ominaisuuksia ja erityisesti (+)-cis-apovinkamii-nihapon etyyliesterillä on erinomainen verisuonia laajentava vaikutus.

FI-patenttijulkaisusta 67 546 tunnetaan vinkamiini-35 happoestereiden valmistusmentelmä, jossa rakenteeltaan monimutkainen avainvälituote sisältää suuren tilan vaativan 2 71142 diiaitrofenyylihydratsoniryhmän. Kyseistä välituotetta voidaan vain valmistaa hankalalla monivaihesynteesillä, joka mm. käsittää monimutkaisen pelkistysvaiheen käyttäen alkali-syanoboorihydridiä.

5 DE-hakemusjulkaisusta 2 813 015 tunnetaan apovinkamii- nihappoestereiden viisivaiheinen kokonaissynteesi, jossa lähtöaineena käytetään triptamiinisuolaa. Yksittäisten vaiheiden saannot ovat suhteellisen alhaiset eikä kyseinen menetelmä siten ole teollisesti käyttökelpoinen.

10 HU-patenttijulkaisussa 163 434 kuvataan menetelmää kaavan (I) mukaisten cis-yhdisteiden ja kaavan (Ie) mukaisten optisesti aktiivisten cis-yhdisteiden valmistamiseksi hydrolysoimalla farmaseuttisesti aktiivista vinkamiinia ja muuttamalla saatu vinkamiinihappo halutuksi esteriksi, josta 15 vastaava apovinkamiinihapon esteri saadaan lohkaisemalla pois vettä. Vaihtoehtoisesti vinkamiini muutetaan ensin apovink-amiiniksi lohkaisemalla pois vettä, minkä jälkeen apovink-amiini hydrolysoidaan ja saatu apovinkamiinihappo muutetaan halutuksi esteriksi. Tämä menetelmä on epäedullinen sikäli, 20 että ensinnäkin vinkamiini tulisi valmistaa monivaiheisella synteesillä, josta vastaavat apovinkamiinihapon esterit voidaan valmistaa korkeintaan ainoastaan 60 %:n saaliilla.

Nyt on havaittu, että apovinkamiinihappoestereitä voidaan valmistaa suurin saannoin yksinkertaisella, teollises-25 ti käyttökelpoisella menetelmällä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että raseemista tai optisesti aktiivista, cis- tai trans-hydroksl-imino-oktahydroindoloZ.3/ 3-a7kinol it s iin i johdannaista, jonka kaava on 30 H |[ H I !j li H '

Ts5[ i Ί ITOOC-C-CH_"(v ' R OOC-C-CH,^· 1 ^2 (II) Il 35 N-OH R 1 ^ N-OH jJ2 (IIa) 3 71142 fli—ΐΓ'Γι iT'i Ta, -¾ /1^ A i N ^ ' n ^ · j »>

f i Ί 1 H J I

tj i I r ooc-c-cH,,rk .

1 n - r- I] 2 , R OOC-C-CH- »2 N-OH ' 2 5 k-OH1 R1 * .

. (He) (Hb)

____/ X

! ΙΓ ,!| H I

tai ΝΑ ϊ *,

k 1 I

10 τ 4 R 00CTnS2 r2 (IId)

N-OH

1 ? tai sen happoadditiosuolaa, jolloin R ja R~ tarkoittavat 15 samaa kuin edellä, käsitellään väkevällä haihtumattomalla hapolla inertissä orgaanisessa liuottimessa.

Keksintö koskee myös kaavojen II, Ha, Hb, Ile ja Ild mukaisia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa seuraavasti : 20 Raseeminen heksahydroindolo/02,3-ef7kinolitsinium-joh dannainen, jonka kaava on Γ I ^0 25 (v) h λ i R2OOC-CH -CHf >>'A λ Z Η·ώ 3 2 30 jossa R ja R ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat C^_g-alkyyliä, ja X on happotähde tai C^_g-alkanolaatti, tai optisesti aktiivisella dibentsoyyliviinihapolla, saatu optisesti aktiivinen heksahydroindolo/2,3-a/kinolitsinium-johdannainen, jonka kaava on 71142 4 Γ ΐ' C J ®χθ it ϋΤΧ - «βχβ

,- Ρ ί ' tal I

«li H ., 1 r3ooc-ch,-ch~ r3ooc-ch -ch '"’A "

2 2 2 2 2 R

(Va) R (Vb) 2 3 10 jossa R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, a) pelkistetään alkalimetallihydridillä, jolloin saatu raseeminen trans-oktahydroindolo/2,3-a7kinolitsiini, jonka kaava on 15 \ ί C f N (IV) " ' v 1 ", R3OOC—CH —CH /yt"- 20 2 2 R2 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, haluttaessa hajotetaan D-viinihapolla ja saadusta optisesti aktiivises-25 ta tartraatista vapautetaan vastaava optisesti aktiivinen emäs, jonka kaava on C —tal Coxk ‘11 H j ^ R OOC-CH^-C^^·^- r3OOC-CH -CH ' l

R2 2 2 R

(IVa) (IVb) 35 5 71142 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja kaavan IV, IVa tai IVb mukainen yhdiste saatetaan, haluttaessa, alkaa-liseen hydrolyysiin, minkä jälkeen saatu raseeminen trans-oktahydroindolo£2,3-a7kinolitsiinikarboksyylihappo, jonka 5 kaava on

Mi f(III) 10 f H iv' HOOC-CH2-CH2 r2 2 15 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, mahdollisen hajottamisen jälkeen, tai sen optisesti aktiivinen johdannainen, jonka kaava on 2C f" jj |Ml " ;| T" H "i H'' V N. X ^ .

• I H ! H I j tai A j HOOC-CH -CH' HOOC-CH^CH^'jX^ 2 2 2 2 R R^ 25 (lila) (IHb) 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, esteröidään ja saatua optisesti aktiivista oktahydroindolo/T, 3-a/kinolitsiini-johdannaista, jonka kaava on 30 M||-ϊΜ tal Mr L h i

kAJ4 x ^ n- X *S

35 4 H »-k ' 4 'H ...LJ

R^OOC-CH -CH R OOC-CH -CH ' 1«/^ £ Z, 2 ^ ^ R** (Via) R (VIb) 6 71142 tai vastaavaa raseemista trans-yhdistettä, jonka kaava on 5 Cl '1 ? i <vi>

H i J

R4 OOC-CH -CH <(1^

* λ R

10 2 4 jolloin tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on C^g-alkyy-

li, joka voi olla sama tai eri kuin rI

käsitellään tert.-butyylinitriitillä aromaattisessa hiili-vetyliuottimessa ja sen jälkeen alkalimetalli-tert.-alkoho-15 laatilla ja haluttaessa approottisella dipolaarisella liuottimena ja haluttaessa alkanolilla, jonka kaava on R^-OH,

jossa R^ on C1 ,-alkyyli, joka voi olla sama tai erilainen 4 -D

kuin R , jolloin saadaan raseeminen trans-hydroksi-imino-oktahydroindolo^2,3-ä/kinolitsiinijohdannainen, jonka kaava 20 on _ .' ii h i U l l N (II) 1 H .

25 R 00000^1^ il

N-OH K

30 tai vastaava optisesti aktiivinen johdannainen, jonka kaava on 71142 7

j ' li if S N tai i| )[ 5 N

5 A. ^ -n > \N" "Ϊ

1 H ^ J -| H s'"L

R OOC-C-CH R OOC-C-CH»

(Ha) N-OH R2 / T. ^-0H R

(Ilb) 2 1 10 jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on sama kuin 4 5 R tai R ; tai b) hydrogenoidaan katalyyttisesti, jolloin saatu ra-seeminen cis-oktahydroindolo/_2,3-^a7kinolitsiini , jonka kaava on 15 I i Ij H 1 "N, ’ N N (IV) i ! o H 1 20 R-^OOC-CH -CH^\ 2 . „3 , .

jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, haluttaessa 25 hajotetaan D-viinihapolla ja saadusta optisesti aktiivisesta tartraatista vapautetaan vastaava optisesti aktiivinen emäs, jonka kaava on 30 ^ii—tai ΓΤΎη'ι kA JU*, k.A. . ^ n

N 1 S I

1 1 3 ^ J

, H R OOC-CH -CK

RJOOC-CH -QL·- ' Z -2

2 2^2 K

35 (IVc) (IVd) 8 71142 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja kaavan IV, IVc tai IVd mukainen yhdiste saatetaan, haluttaessa, aikaii-seen hydrolyysiin, minkä jälkeen saatu raseeminen cis-okta-hydroindolo^S,3-a7kinolitsiinikarboksyylihappo, jonka kaava 5 on OCTj^1 "i «m> 10 HOOOCH--CH-,— \ y

R

2 15 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, mahdollisen hajottamisen jälkeen, tai vastaava optisesti aktiivinen johdannainen, jonka kaava on 20 Γ X^n tai UjL n XLn HOOC-CH2-CH2 HOOC-CH--CH„ R2 2 2 R“ 25 (IIIc) (IHd) 2 joissa R tarkoittaa samaa kuin edellä, esteröidään, ja saatua optisesti aktiivista oktahydroindolo£2,3-a7kinolit-siini-johdannaista, jonka kaava on R OOC-CH2-CH2*T\^ R4OOC-CH -CH '' 2

35 r2 2 2 R

(Vie) (VId) 9 71142 tai vastaavaa raseemista cis-yhdistettä, jonka kaava on s ΠπΡ

5 AA ¥ AA

r4ooc-ch0-chA)X^ (vi) R2 10 2 4 jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R on C, 3 Ί "o alkyyli, joka voi olla sama tai erilainen kuin R , käsitellään tert.-butyylinitriitillä aromaattisessa hiilivetyliuot-timessa ja sen jälkeen alkalimetalli-tert.-alkoholaatilla 15 ja haluttaessa approottisella dipolaarisella liuottimena 5 5

ja haluttaessa alkanolilla, jonka kaava on R -OH, jossa R

4 on C.j_g-alkyyli, joka voi olla sama tai erilainen kuin R , jolloin saadaan raseeminen cis-hydroksi-imino-oktahydroindo-lo£2.,3-a7kinolitsiinijohdannainen, jonka kaava on 20 CCQ.

Λ H I (II) R OOC-C-CH- —V A 25 || 2 2^

N-OH

tai vastaava optisesti aktiivinen johdannainen, jonka kaava 30 on 10 711 42

OcjQ ^tai .

, H T I H

5 R OOC-C-CH2*L^X R1OOC-C-CH7''"f2v'^

I R‘ II

N-OH N-OH

(lie) (Hd) 2 1 10 jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on sama kuin 4 . 5 R tai R.

Edellä esiteyissä kaavoissa C^g-alkyyli on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, ts. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek.-15 butyyli, tert.-butyyli, n-pentyyli, isopentyyli, n-heksyyli tai isoheksyyli.

Symboli X on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon tähde, edullisesti perhalogenaatti, esimerkiksi perkloraatti? tai 1 2 3 4 .5 alkanolaatti, joka vastaa alkyyliä R , R , R , R tai R , 20 edullisesti metanolaatti.

Kaavojen (IV) ja (V) mukaisten raseemisten cis- ja raseemisten trans-yhdisteiden hajottaminen suoritetaan orgaanisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa, joka on inert-ti reaktio-olosuhteissa. Sopivia liuottimia ovat esim. ali-25 faattiset tai aromaattiset hiilivedyt, jotka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, kuten dikloorimetaani; tai alkanolit, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metanoli, etanoli tai niiden seokset.

Kaavojen (V), (Va) ja (Vb) mukaisten yhdisteiden kata-30 lyyttistä hydrogenointia varten käytetään katalyyttinä edullisesti palladiumia hiilellä, mutta reaktio voidaan menestyksellisesti toteuttaa minkä tahansa tavanomaisen hydroge-nointimetallikatalyytin läsnäollessa, joka haluttaessa voi olla saostettu kantajalle. Katalyyttinen hydrogenointi to-35 teutetaan inertin orgaanisen liuottimen tai liuotinseoksen, 11 71 142 läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat approottiset dipolaa-riset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi; tai proottiset liuottimet, kuten alkanolit, joissa on 1-6 hiiliatomia, esim. metanoli, etanoli jne. tai niiden seokset.

5 Kaavojen (V), (Va) ja (Vb) mukaisten yhdisteiden pel kistäminen suoritetaan edullisesti natriumboorihydridin läsnäollessa, mutta esimerkiksi litiumaluminiumhydridiä voidaan myös käyttää. Pelkistäminen suoritetaan alkanolissa, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten metanolissa, etanolissa jne.

10 Kaavojen (IV), (IVa), (IVb), (IVc) ja (IVd) mukaisten yhdisteiden alkalinen hydrolyysi saatetaan edullisesti tapahtumaan epäorgaanisen emäksen, esim. alkalimetallihydridin, kuten natriumhydridin, C^_g-alkanolin ja veden seoksessa.

Kaavojen (III), (lila), (Illb), (IIIc) ja (Illd) rau-15 kaiset hapot, jotka on saatu alkalisella hydrolyysillä, voidaan muuttaa vastaavaksi suolaksi sopivalla emäksellä, tai muiksi funktionaalisiksi johdannaisiksi, esim. happohalogeni-deiksi, happoamideiksi, nitriileiksi, happoanhydrideiksi, happoatsideiksi jne.

20 Kaavojen (III), (Ula), (Illb) , (IIIc) ja (Illd) mu kaisten yhdisteiden esteröinti suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla.

Muutettaessa kaavojen (VI), (Via), (VIb), (Vie) ja (VId) mukaisia yhdisteitä kaavojen (II) , (Ha) , (Hb) , (Ile) 25 ja (Ild) mukaisiksi yhdisteiksi käytetään aromaattisena hii-livetyliuottimena esimerkiksi bentseeniä, tolueenia, ksylee-niä jne. Sopivia alkalimetalli-tertiaarisia alkoholaatteja ovat kalium- tai natriumalkoholaatit, joissa on 4-8 hiili-atomia, esim. kalium-tert.-butylaatti, natrium-tert,-buty-30 laatti, kalium-tert.-amylaatti ja natrium-tert.-amylaatti. Haluttaessa voidaan myös approottista dipolaarista liuotinta, esim. dimetyyliformamidia, dimetyyliasetamidia jne. lisätä reaktioseokseen aivan kuten alkanolia, jolla on kaava R5-OH.

12 71142

Kaavojen (II) , (Ha) , (Hb) , (Ile) ja (Ild) mukaisia yhdisteitä käsitellään sitten keksinnön mukaan väkevällä, ei-haihtuvalla hapolla, esimerkiksi väkevällä mineraaliha-polla kuten väkevällä rikkihapolla; tai orgaanisella ali-5 faattisella tai aromaattisella sulfonihapolla, kuten metaa-nisulfonihapolla, etaanisulfonihapolla, dodekyylisulfoniha-polla, bentseenisulfonihapolla, p-tolueenisulfonihapolla, öt-naftyylisulfonihapolla, /J-naftyylisulfonihapolla jne. Hap-pokäsittely voidaan suorittaa esim. alkanolissa, jossa on 10 1-6 hiiliatomia, kuten metanolissa, etanolissa jne.; tai approottisessa orgaanisessa liuottimessa esim. aromaattisessa hiilivedyssä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, kuten bentseenissä, tolueenis-sa, ksyleenissä, klooribentseenissä; tai syklisissä eette-15 rissä, kuten dioksaanissa.

On hyvin tunnettua, että kaavan (I) mukaisilla rasee-misilla cis-apovinkamiinihappoestereillä ja kaavan (Ie) mukaisilla optisesti aktiivisilla cis-yhdisteillä on arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia, ja erityisesti ( + )-cis-20 apovinkamiinihapon etyyliesterillä on erinomainen verisuonia laajentava vaikutus.

Kaavan (I) mukaisia raseemisia trans-yhdisteitä on kuvattu EP-patenttihakemuksessa 13315.

Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavojen (Ia) ja 25 (Ib) mukaiset optisesti aktiiviset trans-yhdisteet ovat uusia ja niillä on arvokkaita tulehdusta estäviä, kouristuksen vastaisia, CNS- peristaltiikkaa hillitseviä, sympatikus-ta kiihdyttäviä, täristyshalvausta (parkinsonismiä) vastustavia ja valtimon haurauskovetusta vastustavia vaikutuksia. 30 Keksinnön mukaiset kaavojen (II) , (Ha) , (Hb) , (Ile) ja (Ild) mukaiset välituotteet ovat myös uusia yhdisteitä. Kaavojen (lila), (Illb), (IIIc) ja (Illd) optisesti aktiivisilla välituotteilla on hapen niukkuutta ja kouristuksia vastustavia vaikutuksia, ja kaavojen (IVa), (IVb), (IVc), 35 (IVd) ja (Via), (VIb), (Vie) ja (VId) optisesti aktiivisilla välituotteilla on vastaavasti antiallergisia, antibrady- 13 71142 kiini-, CNS-, antiarrytmisiä, hapen niukkuutta vastustavia, kouristuksia vastustavia, masennuksen vastaisia, rauhoittavia, hypnoottisia, kolestiriini-, antiallergisia ja mahahaa-vaumia vastustavia vaikutuksia, ja ne vähentävät lipopro-5 teniini-tasoa. Näitä yhdisteitä on ensimmäiseksi kuvattu HU-patenttihakemuksessa 171 660 ja eräät niistä ovat patentoitu verisuonia laajentavina aineina.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 10 1-(metoksikarbonyylietyyli)-1-etyyli-1,2,3,4,6,7- heksahydro-1 2H-indolo/2,3-a7kinolitsinium-metanolaatin hajottaminen 100,0 g (0,2699 moolia) 1-(2'-metoksikarbonyylietyy-li)-1-etyyli-1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo/2,3-a7kino-15 litsinium-metanolaattia liuotetaan 200,0 ml:aan dikloori-metaania huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään liuos, jossa on 100,0 g dibentsoyyli-1-viinihappo-monohydraattia (0,2673 moolia) 400,0 ml:ssa dikloorimetaania, sekoittaen. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti, minkä jäl-20 keen saostunut aine suodatetaan erilleen, pestään dikloori-metaanilla ja kuivataan. Saadaan 91,84 g (0,1322 moolia) 1/3-(2 ’-metoksikarbonyyli-etyyli) -Ä-etyyli-1,2,3,4,6,7-heksa-hydro-12H-indolo/2,3-a7kinolitsinium-dibentsoyylitartraat-tia. Saalis: 98,0 % (laskettu fr-etyylimuodolle).

25 = -68,6° (c = 1 , DMF:ssa)

Emässisältö: 48,49 % (teoreettinen: 48,73 %)

Sulamispiste: 139,5 - 140°C.

Saadusta suolasta vapautetaan vastaava emäs, joka sitten muutetaan vastaavaksi metanolaatiksi tai vastaavasti 30 perkloraatiksi.

14 71142 1/*- (2 ’-metoksikarbonyylietyyli) -liit-etyyli-1 ,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo^2,3-aJkinolitsinium-metanolaatti; sulamispiste: 151 - 152°C; £* *°J = -27,6° (c = 1, DMF) 5 1P- (2 ’-metoksikarbonyylietyyli) -1<*-etyyli-1,2,3,4,6,7- heksahydro-1 2H-indolo>T2,3-a.7kinolitsinium HCIO^; sulamispiste: 178 - 180°C; Z> d°7 = -23,5° (c = 1, DMF)

Hajotuksen emäliuoksesta voidaan valmistaa /1-etyyli-10 antipodin vastaavia suoloja, emäksen vapauttamisen jälkeen.

Esimerkki 2 1-(metoksikarbonyylietyyli)-1-etyyli-1,2,3,4,6,7-heksahydro-1 2H-indoloZ~2,3-a7kinolitsinium-metanolaatin hajottaminen 15 100,0 g (0,2699 moolia) 1-(2’-metoksikarbonyyli etyyli) -1-etyyli-1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo/2,3-a7~ kinolitsinium-metanolaattia liuotetaan 200,0 ml:aan dikloo-rimetaania huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään liuos, jossa on 100,0 g (0,2673 moolia) dibentsoyyli-d-20 viinihappoa 400,0 ml:ssa dikloorimetaania. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos suodatetaan, pestään dikloorimetaanilla ja kuivataan.

Saadaan 91,7 g (0,1320 moolia) 1-1 *(metoksikarbonyylietyyli) -λβ-etyyli-1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo-25 £2,3-a7kinolitsinium-dibentsoyylitartraattia. Saalis: 97,8% (laskettu 13-etyyli-antipodille).

C* d°7 = +68,8° (c = 1, DMF)

Emässisältö: 48,5 % (teoreettinen: 48,73 %)

Sulamispiste: 139 - 140°C.

30 Saadusta raakayhdisteestä voidaan vastaavat metano- laatti- ja perkloraattisuolat valmistaa, sen jälkeen kun vastaava emäs on vapautettu.

is 71142 1i>- (metoksikarbonyylietyyli) - 1oi-etyyli-1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo/’2,3-a/kinolitsinium-metanolaatti; sulamispiste: 150 - 152°C; 0* o°7 = +27,8° (c = 1 , DMF) 5 1 <*- (metoksikarbonyylietyyli) -1 f'-etyyli-l ,2,3,4,6,7- heksahydro-12H-indolo/2,3-a/kinolitsinium-perkloraatti; sulamispiste: 178,5 - 180°C; & = +24° (c = 1, DMF).

Hajotuksen emäliuoksesta voidaan valmistaa myös 10 oc-etyyli-antipodin vastaavat suolat, emäksen vapauttamisen jälkeen.

Esimerkki 3 {—)—13—(2*-metoksikarbonyylietyyli)-etyyli-1,2,3,4,- 6.7.12.1 2br--oktahydro-indolo/~2,3-aykinolitsiini 15 34,7 g (0,05 moolia) (-)-1 P·-(2 ' -metoksikarbonyyli etyyli) -1fi-etyyli-1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indoloZ2,3-aJ-kinolitsin-5-ium (-)-dibentsoyylitartraattia 70 ml:ssa dimetyyliformamidia hydrataan 0,25 g:n 10-%:sta palladium/-hiili-katalyyttiä läsnäollessa 2,5 tunita 40°C:ssa ilmake-20 hän paineessa. Katalyytti suodatetaan pois ja pestään sitten yhteensä 10 ml:11a dimetyyliformamidia kahtena annoksena. Suodokseen kaadetaan voimakkaasti sekoittaen 200 ml 5-%:sta vesipitoista metanoli-liuosta. Tällöin saostuu ot-sikkoyhdisteen (-)-dibentsoyyli-tratraatti. Tuotetta pes-25 tään yhteensä 10 ml :11a kylmää metyylialkoholia kahtena annoksena ja kuivataan. Saalis: 26 g (75 %).

Sulamispiste: 150 - 152°C.

Zpi ^°7 = -120,1° (c = 2, DMF).

Esimerkki 4 30 ( + ) -1<X- ( 2 ' -metoksikarbonyylietyyli) -1 /?-etyy 1 i-1 ,2,3,- 4.6.7.12.1 2b/*-oktahydro-indolo/.2,3-aJkinolitsiini Seuraten esimerkissä 3 selostettua menetelmää, mutta lähtien 34,7 g:sta (0,05 moolista) (+)-1«-(2'metoksi-karbonyylietyyli) -1/3-1.2,3,4,6,7-heksahydro-1 2H-indolo-35 £1, 3-a7kinolitsin-5-ium (+)-dibentsoyylitartraattia, saadaan 71142 16 otsikkoyhdiste, joka painaa 25,5 g (73,5 %) .

Sulamispiste: 150 - 151°C

Ä = + 119,8° (c = 2, DMF).

Esimerkki 5 5 (+)-13-(2'-metoksikarbonyylietyyli)-1^6-etyyli-l,2,3,- 4,6,7,17,12b<$-oktahydro-indoli/2,3-a7kinolitsiini 4,39 g (0,01 moolia) (-)-1Ä-(2'-metoksikarbonyylietyyli) -lflt-etyyli-1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indoli/2,3-a/-kinolitsin-5-ium-perkloraattia suspendoidaan 100 ml:aan 10 metyylialkoholia 60°C:ssa ja samassa lämpötilassa lisätään 1,2 g natriumboorihydridiä yhden tunnin aikana useampina annoksina, minkä jälkeen seosta sekoitetaan vielä yksi tunti. 70 ml metyylialkoholia tislataan pois reaktioseoksesta, jäännöstä sekoitetaan 0°C:ssa, pestään peittämällä kylmällä 15 metyylialkoholilla ja pestään neutraaliksi tislatulla vedellä. Saadaan 1,7 g (50 %) otsikkoyhdistettä, joka sulaa 108 - 109°C:ssa.

^Cp°J7 = + 69,7° (c = 1, CHC13) .

Esimerkki 6 20 (-)-]*£-(2 '-metoksikarbonyylietyyli) -1/3-e tyyli-1,2,3,- 4,6,7,12,12i^-oktahydro-indoli^,3-a/kinolitsiini

Seuraten esimerkissä 5 selostettua menetelmää, mutta lähtien 4,39 g:sta (0,01 moolista) (+)-]#-(2'-metoksikarbonyylietyyli) -lÄ-etyyli-1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indoli-25 /3,3-a7kinolitsin-5-ium-perkloraattia, saadaan 1,73 g (51 %) otsikkoyhdistettä, joka sulaa 108 - 109°C:ssa.

= - 68,9° (c = 1, CHC13) .

Esimerkki 7

Raseemisen trans-1-(2'-metoksikarbonyylietyyli)-1-30 etyyli-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indoli/2,3-a7kinolitsii- nin hajottaminen 34 g (0,1 moolia) otsikkoyhdistettä suspendoidaan 400 ml:aan metyylialkoholia 55°C:ssa ja samassa lämpötilassa lisätään liuos, jossa on 15 g (0,1 moolia) D-viinihappoa 35 40 mlrssa metyylialkoholia, jonka lämpötila on 55°C.

17 71142

Homogeeninen liuos jäähdytetään 15°C:seen. Saostunut ( + )-1/6(2 ' -metoksikarbonyylietyy li) -lO^-etyy li-1,2,3,4,6,7,-12,12b/Jroktahydro-indoli/2,3-a7kinolitsin-5-ium-D-tartraatti suodatetaan ja pestään yhteensä 50 ml :11a kylmää metanolia 5 kahtena eränä. Saadaan 24,1 g (98,3 %) edellä mainittua yhdistettä, joka sulaa 213 - 215°C:ssa.

= + 44,8° (c = 1, DMF) .

Vastaava emäs vapautetaan seuraavasti:

Tuote liuotetaan 200 ml:aan vettä, pH asetetaan 9:ään 10 vesipitoisella ammoniakilla ja seosta uutetaan yhteensä 120 ml:11a dikloorimetaania kolmena annoksena. Kuivaamisen jälkeen liuos haihdutetaan ja saatua öljymäistä jäännöstä keitetään 30 ml:n kanssa metanolia. Saadaan 15,5 g (91,5 %) (+) -13- (2' -metoksikarbonyylietyy li) -l/}6-etyyli-l ,2,3,4,6,7,-15 12,12b^-oktahydro-indoli/2,3-a/kinolitsiinia, joka sulaa 108,5 - 109°C:ssa.

= + 70,1° (c = 1, CHC13).

Hajotuksen metanolipitoisesta emäliuoksesta eristetään toinen optisesti aktiivinen isomeeri. Se haihdute-20 taan 100 ml:ksi, laimennetaan 200 ml:11a vettä ja sen jäl keen kun pH on asettunut 9:ään vesipitoisella ammoniakilla uutetaan yhteensä 120 ml :11a dikloorimetaania kolmena annoksena. Seos kuivataan, haihdutetaan ja öljymäistä jäännöstä keitetään 30 ml:n kanssa metanolia. Saadaan 15,1 g (89 %) 25 (-) -]p^- (2 ' -metoksikarbonyylietyyli) -1/6-etyyli-l ,2,3,4,6,7,- 12,12hÄ-oktahydro-indoli/5,3-a7kinolitsiiniä, joka sulaa 109°C:ssa.

&l°J = - 69,4° (c = 1, CHCI3) .

Esimerkki 8 30 ( + ) -1(6- (2 '-karboksietyyli) -]Ä-etyyli-l, 2,3,4,6,7,12,- 12b/3-oktahydro-indoli/3,3-%7kinolitsiini 6,8 g (0,02 moolia) ( + )-1(5-(2 '-metoksikarbonyylietyyli) -l^-etyyli-l,2,3,4,6,7,12,12b#-oktahydro-indoli-^3,3-a7ki-nolitsiinia, 80 ml metanolia, 4 ml vettä ja 2 g natrium-35 hydroksidia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunti, minkä 18 71142 jälkeen seoksesta tislataan 50 ml pois alennetussa paineessa, listään 80 ml vettä ja asetetaan pH 6,5:een 1 M vesipitoisella sitruunahappoliuoksella 60°C:ssa. Otsikko-yhdiste suodatetaan erilleen 20°C:ssa ja pestään sitten yh-5 teensä 50 ml:11a tislattua vettä kahdessa erässä. Saadaan 6,34 g (99 %) otsikkoyhdistettä, joka sulaa 144°C:ssa hajoten.

= + 52,4° (c = 1, etanoli) .

Esimerkki 9 10 (-) -loi- (2 '-karboksietyyli) -l/$-etyyli-l, 2,3,4,6,7,- 12,12b0i-oktahydro-indoli/'2,3-a/kinolitsiini

Seuraten esimerkissä 8 kuvattua menettelyä, mutta lähtien 6,8 g:sta (0,02 moolista) (-)-loi-(2'-metoksikarbo-nyylietyyli)-lA-etyyli-1,2,3,4,6,7,12,12bfli-oktahydro-15 indoli/2,3-a/kinolitsiinia, saadaan 6,34 g (98%) otsikkoyh- distettä, joka sulaa 144u C:ssa hajoten.

^^7 = “ 48,6° (c = 1, etanoli).

Esimerkki 10 (-)-Ifi2'-metoksikarbonyyli-2'-hydroksi-imino)-20 etyyli7-l°£-etyyli-l, 2,3,4,6,7,12,12bo£-oktahydro-indoli-/2, 3-a7kinolitsiini ja sen hydrokloridi 3 4 g:aan (0,1 mooliin) (-)-Id- (2'-metoksikarbonyyli-etyyli) -lod-etyyli-1,2,3,4,6,7,12,12b0(.-oktahydro-indoli-{2 ,3-a7kinolitsiinia lisätään 20 ml absoluuttista tolueenia, 25 30 ml. tert.-butyylinitriitin 55 - 60-%:sta tolueeniliuos- ta ja sitten 17 g (0,15 moolia) kalium-tert.-butylaattia. Seosta sekoitetaan 25 - 30°C:ssa 20 minuuttia, lisätään hitaasti 150 ml absoluuttista metanolia ja seosta sekoitetaan 40°C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään sitten 30 20°C:seen, hapotetaan pH = l:een väkevällä kloorivetyhapol- la, lisätään 50 ml vettä ja seosta sekoitetaan + 5°C:ssa 2 tuntia. Sakka saostetaan erilleen, KC1 pestään pois vedellä ja sakka kuivataan. Saadaan 32,5 g (80 %) otsikko-yhdisteen hydrokloridia, joka sulaa 265 - 272°C:ssa hajo-35 ten.

19 20 n 71142 Äp7 = - 57° (c = 1, DMF) .

Saadusta hydrokloridista valmistetaan vapaa emäs sus-pendoimalla suola 80 ml:aan metanolia ja lisäämällä seokseen 25 ml 25-%:sta vesipitoista ammoniumhydroksidi-5 liuosta ja 40 ml vettä tiputtaen ja sekoittaen. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen se jäähdytetään 10°C:seen, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 24 - 25 g otsikkoyhdistettä, joka sulaa 208 - 210°C:ssa.

= - 62° (c = 1, DMF) .

10 Esimerkki 11 (-) -1/5-/12 '-metoksikarbonyyli-2 '-hydroksi-imino) -etyyli/-14£-etyyli-l, 2,3,4,6,7,12,12W-oktahydro-indoli/2,3-a7kinolitsiini a) Seuraten esimerkissä 10 selostettua menettelyä, 15 mutta korvaamalla K-tert.butylaatti 15 g :11a Na-tert.buty- laattia saadaan 24 g (60 %) otsikkoyhdistettä.

b) Seuraten kohdassa a) esitettyä menetelmää, mutta lisäämällä 7 ml dimetyyliformamidia reaktioseokseen, saadaan 32,5 g (80 %) otsikkoyhdistettä.

20 Esimerkki 12 (-)-1/Ö-/1 2'-etoksikarbonyyli-21-hydroksi-imino)-etyyli/- tyyli- 1 , 2,3,4,6,7,12,12bö£.-oktahydropindoli/2,3-aJ-kinolitsiini ja sen hydrokloridi

Seuraten esimerkissä 10 selostettua menettelyä, mutta 25 korvaamalla metanoli 150 ml :11a absoluuttista etanolia, saadaan 25 g otsikkoyhdisteen HCl-suolaa (60 %), joka sulaa 257 - 260°C:ssa.

A dΪ7 = - 55° (c = 1, DMF) .

Vastaava emäs vapautetaan vesipitoisessa etanolissa 30 25-%:sella ammoniumhydroksidiliuoksella esimerkin 10 mukaisesti. Saadaan 21 g otsikkoyhdistettä, joka sulaa 172 - 173°C:ssa.

= - 118° (c = 1, CHCI3) .

35 20 71 1 42

Esimerkki 13 (+) -30(--/^(2 '-etoksikarbonyyli-2 '-hydroksi-imino) -etyyli/- ]yS-etyyli-l, 2,3,4,6,7,12, 12b<S-oktahydro-indoli/2,3-aJ-kinolitsiini ja sen hydrokloridi 5 Seuraten esimerkissä 10 selostettua menettelyä, mutta lähtien 34 g:sta ( + )-10£- (2 '-metoksikarbonyylietyyli)-1β-etyyli-1,2,3,4,6,7,12,12#-oktahydro-indoli/2,3-a/kinolit-siinia ja käyttäen 150 ml absoluuttista etanolia alkoholina saadaan 25,2 g (60 %) otsikkoyhdisteen hydrokloridia, joka 10 sulaa 258 - 260°C:ssa.

= + 55° (C = 1, DMF) .

Vastaava emäs vapautetaan vesipitoisessa etanolissa 25-%:sella ammoniumhydroksidiliuoksella, esimerkin 10 mukaisesti. Saadaan 21,3 g otsikkoyhdistettä, joka sulaa 15 171 - 172°C:ssa.

Ä j^7 = + 118° (c = 1, CHCI3) .

Esimerkki 14 (-) -1<*-/·(2 '-metoksikarbonyyli-2 ’-hydroksi-imino) -etyyli7-l4retyyli-l, 2,3,4,6,7,12,12bo(.-oktahydro-indoli/2,3-20 a/kinolitsiini ja sen hydrokloridi

Seuraten esimerkissä 10 kuvattua menetelmää, mutta lähtien 34 g:sta (0,1 moolista) (-)-lo<- (2 'metoksikarbonyylietyyli) -13-etyyli-l, 2,3,4,6,7,12,12lJ,C-oktahydro-indoli/2,3-a/kinolitsiinia, saadaan 24,3 g (60 %) otsikkoyhdisteen 25 hydrokloridia, joka sulaa 214 - 215°C:ssa.

£otl°7 = - 46° (c = 1, DMF) .

Saatu hydrokloridi suspendoidaan 50 mitään vettä, lisätään 100 ml kloroformia, minkä jälkeen pH asetetaan 9 tään 25-%:sella vesipitoisella ammoniumhydroksidiliuok-30 sella. Kloroformi-faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan 20 ml:11a kloroformia. Yhdistetty orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään uudelleen 30 mltsta dikloorietaa-nia. Saadaan 16 g otsikkoyhdistettä, joka sulaa 166 - 168° 35 Ctssa.

71142 21 = - 54° (c = 1, DMF) .

Esimerkki 15 (+)-10-/12'-metoksikarbonyyli-2'-hydroksi-imino)-etyyli/-l«<-etyyli-l, 2,3,4,6,7,12,12b<3-oktahydro-indoli/2,3-5 a/kinolitsiini ja sen hydrokloridi

Seuraten esimerkissä 10 selostettua menettelyä, mutta lähtien 34 g:sta (0,1 moolista) (+)-1(2-(2 '-metoksikarbonyyli-etyyli) -lo(-etyyli-l, 2,3,4,6,7,12,12b<3-oktahydro-indoli/2,3-a7kinolitsiinia, saadaan 25 g (61,5 %) otsikkoyhdisteen 10 hydrokloridia, joka sulaa 214 - 215°C:ssa.

Äd°7 = + 46° (C = 1, DMF) .

Hydrokloridista saadaan vastaava vapaa emäs kuten esimerkissä 14 selostettiin. Saadaan 19,2 g otsikkoyhdis-tettä, joka sulaa 166 - 168°C:ssa.

15 = + 53,2° (c = 1, DMF).

Esimerkki 16 (-) -1^-/12 ' -etoksikarbonyyli-2 ' -hydroksi-imino) -etyyli/- l($-etyyli-l, 2,3,4,6,7,12,12bo(.-oktahydro-indoli/2,3-c/-kinolitsiini-hydrokloridi 20 Seuraten esimerkissä 10 selostettua menettelyä, mutta lähtien 35,4 g:sta (0,1 moolista) (-)-le<r (2 ’-etoksikarbonyy-lietyyli) -16-etyyli-l ,2,3,4,6,7,12,12b«Kroktahydro-indoli-/2,3-^/kinolitsiinia ja käyttäen 150 ml absoluuttista etanolia alkoholina, saadaan 23 g (55 %) otsikkoyhdistettä, 25 joka sulaa 247 - 249°C:ssa.

Ä l°J = - 44° (c = 1, DMF) .

Esimerkki 17 (+)-13-/(2'-etsokikarbonyyli-2’-hydroksi-imino)-etyyli/- (]fll-etyyli-l,2,3,4,6,7,12,12b#-oktahydropindoli/§,3-a/-30 kinolitsiini-hydrokloridi

Seuraten esimerkissä 10 selostettua menettelyä, mutta lähtien 35,4 g:sta (0,1 moolista) (+ >1/S- (2 '-etoksikarbonyy-lietyyli)-]Ä-etyyli-1,2,3,4,6,7,12,12bfl-oktahydro-indoli-/5,3-a/kinolitsiinia ja käyttäen 150 ml absoluuttista eta-35 nolia alkoholina, saadaan 23,2 g otsikkoyhdistettä, joka sulaa 248 - 249°C:ssa.

71142 22 Äp°J = + 45° (C = 1, DMF) .

Esimerkki 18

Raseeminen trans-l-/(2 '-etoksikarbonyyli-2 '-hydrok-si-imino)-etyyli7~l-etyyli-l,2,3,4,6,7,12,12b -oktahydro-5 indoli^2,3-a7kinolitsiini-hydrokloridi

Seuraten esimerkissä 10 selostettua menettelyä, mutta lähtien 35,4 g:sta (0,1 moolista) raseemista trans-1-(etok-sikarbonyylietyyli)-1-etyyli-l,2,3,4,6,7,12,12b —oktahydro-indoli/2,3-a7kinolitsiinia ja käyttäen 150 ml absoluuttista 10 etanolia alkoholina, saadaan 25,1 g (60 %) otsikkoyhdistet- tä, joka sulaa 226 - 228°C:ssa (hajoaa).

Ä. D°J = 1 $ (c = 1, DMF) .

Esimerkki 19 (+)-trans-apovinkamiinihapon etyyliesteri 15 4,75 g (0,025 moolia) p-tolueenisulfonihappomono- hydraattia kuumennetaan palautusjäähdyttäen pullossa, joka on varustettu Marcusson-vedenlauhduttimella, ilmakehän paineessa, minkä jälkeen tolueeni täydennetään 70 ml:ksi ja lisätään 4,2 g (0,01 moolia) (-)-1^-/(2 '-etoksikarbonyyli-20 2 ' -hydroksi-imino) -etyyli/- l^etyyli-l ,2,3,4,6,7,12,12fcrt- oktahydro-indoli/2,3-a7kinolitsiini-hydrokloridia. Reaktio-seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia ja lisätään 30 ml vettä huoneen lämpötilassa. Seos asetetaan pH 9:ään vesipitoisella ammoniakkiliuoksella. Erottamisen 25 jälkeen tolueeni-faasi haihdutetaan alennetussa paineessa, öljymäistä jäännöstä keitetään 5 ml:n kanssa etanolia ja suodatetaan 0°C:ssa. Saadaan 3,14 g (90 %) otsikkoyhdis-tettä, joka sulaa 120 - 122°C:ssa.

Äd°7 = + 144,4° (c = 1, CHC13) .

30 Esimerkki 20 (-)-trans-apovinkamiinihapon etyyliesteri Seuraten esimerkin 19 mukaista menettelyä, mutta lähtien 4,2 g:sta (0,01 moolista) ( + )-13-/(2 ’-etoksikarbonyy-li-2 ' -hydroksi-imino) -etyy li7“l°<.-e tyyli-1,2,3,4,6,7,12,12b — 35 oktahydro-indoli/2,3-§7kinolitsiini-hydrokloridia, saadaan 3,18 g (91 %) otsikkoyhdistettä, joka sulaa 121 - 122°C:ssa.

71142 23 £<l°J = - 147,6° (c = 1, CHC13) .

Esimerkki 21

Raseemisen trans-apovinkamiinihapon etyyliesteri Seuraten esimerki 19 mukaista menettelyä, mutta 5 lähtien 4,2 g:sta (0,01 moolista) raseemista trans-1-/12'- etoksikarbonyyli-2'-hydroksi-imino)_etyyli/-l-etyyli-l, 2, -3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indoli/2,3-a/kinolitsiini-hydro-kloridia (esimerkki 21), saadaan 3,22 g (92 %) otsikkoyh-distettä, joka sulaa 106 - 108°C:ssa.

1° £<. 1 0 (c = 1, chci3) .

Esimerkki 22

Raseemisen cis-apovinkamiinihapon etyyliesteri Seuraten esimerkissä 19 selostettua menettelyä, mutta lähtien 4,2 g:sta (0,01 moolista) raseemista cis-15 £(2 '-etoksikarbonyyli-2'-hydroksi-imino)-etyyli/-l-etyyli- 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indoli/2,3-a/kinolitsiini-hydrokloridia, saadaan 3,22 g (92 %) otsikkoyhdistettä, joka sulaa 122°C:ssa.

1 0 (c = 1, chci3) .

20 Esimerkki 23 (+)-cis-apovinkamiinihapon etyyliesteri Seuraten esimerkissä 19 kuvattua menettelyä, mutta lähtien 4,2 g:sta (0,01 moolista) (-)-lot-/"(2 '-etoksikarbonyy li-2 '-hydroksi-imino) -etyyli/-2ö£-etyyli-l, 2,3,4,6,7,12,-25 12hjtoktahydro-indoli/2,3-a/kinolitsiini-hydrokloridia, saadaan 3,14 g (90 %) otsikkoyhdistettä, joka sulaa 148 - 151°C:ssa.

= + 147° (c = 1, CHC13) .

Esimerkki 24 30 (-)-cis-apovinkamiinihapon etyyliesteri

Seuraten esimerkissä 19 selostettua menettelyä, mutta lähtien 4,2 g:sta (0,01 moolista) (+)-1 -/12'-etoksikarbonyyli-2 ’-hydroksi-imino) etyyli/-l#-etyyli-l ,2,3,4,6,7,12,12b#-oktahydro-indoli/2,3-a/kinolitsi.ini-hydrokloridia, saadaan 35 25,2 g (60 %) otsikkoyhdistettä, joka sulaa 148 - 151°C:ssa.

= - 145,8° (c = 1, CHC13) .

Claims (3)

71142

1. Menetelmä raseemisten ja optisesti aktiivisten cis- ja trans-apovinkamiinihappoestereiden valmistamiseksi, 5 joiden kaavat ovat m i π 10 1 ^ v 1 Js^ , R OOC^/X/ R P2 (I) da) K n.—n—r?> R1OOG^V^L· · R^oc^./S^ R R2 (Ib) (Ie) Ocj©. R1OOC^^^n^ (Id) R* 25 1 2 joissa R ja R ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat C^_g-alkyyliä, tunnettu siitä, että raseemista tai optisesti aktiivista, cis- tai trans-hydroksi-imino-oktahydroindoloZ^,3-a7kinolitsiinijohdannaista, jonka kaava 30 on 99¾ 99¾ or R OOC-C-CHt — k. > R'OOC-C-CH " 2 (ID II 2 '2 |iia) N-OH R N-OH R Ula) zs 71142 fT.....ίΓί x, A N A>* ^ X A N A -N. , H I 1 H I J R1OOC-C-CH R 0°C-C-CH II 2 2^ || z 2 N-OH R N-OH R 5 (lib) (IIC) A A ..... OkB XJ. i X j

10 R1OOC-C-CH^ r2v'' II 2 R N-OH (Hd) 1 2 tai sen happoadditiosuolaa, jolloin R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään väkevällä haihtumattomalla 15 hapolla inertissä orgaanisessa liuottimessa.

2. Raseeminen tai optisesti aktiivinen, cis- tai trans-hydroksi-imino-oktahydroindolo//2, 3-a7kinolitsiini-johdannainen, joka on käyttökelpoinen välituotteena valmistettaessa apovinkamiinihappoestereitä, joiden kaavat ovat 20 i,Cx jiT'1 n fr·) ^ΛβΛ|.»

25 R7OOC A.A, R1OOC "X i J R ' X--- (I) da) 30. ji—kk C\ (κΊ kX N - "'-X N X - i ’ J ; ! J R10OC ' X R10OC : k R R‘ (Ib) (Ie) 71142 AN----AN ia II I H I r 1 oocr^^ivA

5 R2 (Id) 1 2 joissa R ja R ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat C^_g-alkyyliäf tunnettu siitä, että hydroksi-imino-10 oktahydroindolo/2,3-a/kinolitsiinijohdannaisen kaava on nrp ex.....ju?n kAr'N X Τί R1OOC-C-CH, R °°C-C-CH2 II 2 R2 '' R N-OH R N-OH (II) W (Ha) 20 ί^Ύ ! I ΑίΝ·"··, H | ! H ! ! R1OOC-C-CH0- ' ÄvA R1OOC-C-CHeSs/' Il 2 A Il 2 ' 9 (Hb) N"0H (Ile) N"0H R“

25 A _____ tai I I H I , " ..k 1 R OOC-C-CH_ _2 Il 2 R

3. N-OH (Ild) 1 2 jolloin R ja R ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat C^g-alkyyliä. 35 „„ 71142