[go: up one dir, main page]

FI70027B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1819-dinorpregn-4-en-3,20-dioner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1819-dinorpregn-4-en-3,20-dioner Download PDF

Info

Publication number
FI70027B
FI70027B FI793847A FI793847A FI70027B FI 70027 B FI70027 B FI 70027B FI 793847 A FI793847 A FI 793847A FI 793847 A FI793847 A FI 793847A FI 70027 B FI70027 B FI 70027B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
ene
dinorpregn
mixture
Prior art date
Application number
FI793847A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI70027C (fi
FI793847A7 (fi
Inventor
Lucien Nedelec
Vesperto Torelli
Robert Fournex
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of FI793847A7 publication Critical patent/FI793847A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI70027B publication Critical patent/FI70027B/fi
Publication of FI70027C publication Critical patent/FI70027C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

ι ->-τΐ .....KU ULUTUSJULK AISU π ^ ^ ^ _ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 700 2 7 C (45) Patentti myönnetty ^SÄJ Patent moi:olat 12 CO 1050 (51) Kv.ik.*/int.ci.4 C 07 J 7/00 , 5/00 , C 07 C A9/00 SUOMI_FINLAND (21) Patenttihakemus— Patentansökning 7938^47 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 10.12.79 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 1 g ] 2 79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit off e nti ig ^ Q g, 8 0
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksi panon ja kuul. julkaisun pvm.— — Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31 ,01 86 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 13.12.78 Ranska-Frankrike(FR) 7835046 (71) Roussel-Uclaf, 35, Bd des Invalides, 75007 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Lucien Nedelec, Le Rainey, Vesperto Torel1 i , Maisons-Alfort,
Robert Fournex, Paris, Ranska-Frankrike(FR) (7b) Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 18,19“dinorpregn-^-eeni--3,20-dionien valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av te-rapeutiskt användbara 18,19_d i norpregn-i*-en~3 ,20-d ioner
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dionien valmistamiseksi, joiden kaava on (I)
^ ?2H5 COCH R
r S--- r 1 ! i R1 ,/·! (1) - R2 ! jossa R1 ja R2 tarkoittavat vetyä tai C-^-alkyylia sillä edellytyksellä että ainoastaan toinen substituenteista R^ ja R2 voi olla vety ja R4 on vety, hydroksi tai alifaattisesta tyydytetystä haposta johdettu asyylioksiryhmä tai ryhmä 2 70027 OCOR^", jossa " on vähintään yhden heteroatomin käsittävä heterosyklinen radikaali.
FR-patentista 2 364 655 tunnetaan keksinnön mukaisille yhdisteille I rakenteeltaan läheisiä 2,2-dimetyyli-19-nor-steroideja, jotka eroavat kaavan I mukaisista yhdisteistä siten, että tunnetuissa yhdisteissä on 13-asemassa metyylisubs-tituentti. Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on parempi aldosteronin vastainen vaikutus kuten jäljempänä esitetyistä vertailukokeista ilmenee.
Keksinnön kohteena on erikoisesti menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ ja R£ tarkoittavat kumpikin metyyliradikaalia.
Keksinnön kohteena on varsinkin menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa yhdisteitä, joiden kaava on (I"): ,^coch2r4
^ J
s d”) "Ί ^! O' s' /\/ jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
Parhaana pidetyistä keksinnön mukaan saaduista yhdisteistä voidaan mainita varsinkin ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa vetyatomia, ne joissa R^ tarkoittaa hydroksiradikaalia, samoin kuin ne, joissa R^ tarkoittaa radikaalia asetoksi tai 4-pyridinyylikarbonyylioksi.
Aivan erityisesti on keksinnön kohteena menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa yhdisteitä, jotka on selostettu tuonnempana kokeiden osassa, kuten esimerkiksi seuraava: - 2,2-dimetyyli-13-etyyli-21-hydroksi-18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dioni.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan myös mainita: - 2,2-dimetyyli-13-etyyli-21-hydroksi-18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dionin dinatrium-monofosfaattisuola kohdassa 21, - 2-allyyli-13-etyyli-18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dioni, 3 70027 - 21-asetoksi-2-allyyli-13-etyyli-18,19-dinorpregn-4-eeni- 3.20- dioni, - 2-allyyli-13-etyyli-21-hydroksi-18,19-dinorpregn-4-eeni- 3.20- dioni, - 2C\ - ja 2 β -metyyli-13-etyyli-18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dioni , - 21-asetoksi-2 'X -metyyli-13-etyyli-18,19-dinorpregn-4-eeni- 3.20- dioni, - 21-asetoksi-2 β-metyyli-13-etyyli-18,19-dinorpregn-4-eeni- 3.20- dioni, - 2'X- ja 2β-metyyli-13-etyyli-21-hydroksi-18,19-dinorpregn- 4-eeni-3,20-dioni, - 2,χ- ja 2 /? -propyyli-13-etyyli-18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dioni , - 21-asetoksi-2‘^i-propyyli-13-etyyli-18,19-dinorpregn-4-eeni- 3.20- dioni, - 21-asetoksi-2^ -propyyli-13-etyyli-18,19-dinorpregn-4-eeni- 3.20- dioni, - 2x- ja 2β-propyyli-13-etyyli-21-hydroksi-18,19-dinorpregn- 4-eeni-3,20-dioni, - 2,2-dietyyli-13-etyyli-18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dioni, - 21-asetoksi-2,2-dietyyli-13-etyyli-18,19-dinorpregn-4-eeni- 3.20- dioni, - 2,2-dietyyli-13-etyyli-21-hydroksi-18,19-dinorpregn-4-eeni- 3.20- dioni.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia; ne ovat erikoisesti aldosteronin antagonisteja ja lisäävät veden ja natriumin (diuresehydrosodee) erittymistä, mutta säilyttävät orgaanisen kaliumin, eikä niillä ole sekundäärisiä vaikutuksia. Erikoisesti on todettu, että annoksilla, joilla yhdisteiden anti-aldosteronivaikutus on voimakas, niillä ei ole anti-androgeeni eikä antiestrogeeni-vaikutusta. Niitä voidaan siis käyttää arteriellin hypertension ja sydäninsuffisienssin hoitoon.
Keksinnön mukaisista lääkkeistä pidetään erikoisen arvokkaana esimerkin 3 yhdistettä.
Annostus vaihtelee riippuen hoidettavasta taudista ja 4 70027 antotavasta, se voi vaihdella esimerkiksi 10 mg:sta 1 g:an päivässä aikuisella oraalisesti annettuna. Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään suun kautta, rektaalisesti, transkutaa-nisesti tai intravenöösisti. Niitä voidaan antaa lääkkeeksi tablettien, päällystettyjen tablettien, pulverien, kapselien, rakeiden, emulsioiden, lääkesiirappien, suppositorien ja ruiskutettavien injektioiden muodossa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyttää farmaseuttisten seoksien tekemiseen, jotka sisältävät vaikuttavana aineena ainakin yhtä mainituista yhdisteistä.
Vaikutusaine tai -aineet voidaan lisätä näissä farmaseuttisissa seoksissa tavanmukaisesti käytettyihin apuaineisiin, joita ovat esimerkiksi: talkki, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, kaakaovoi, vesipitoiset tai vedettömät liuottimet, eläin- tai kasvisalkuperää olevat rasvat, paraffiinin johdannaiset, glykolit, erilaiset kostuttavat aineet, dispergoitumista tai emulsioitumista edistävät aineet, sekä säilytystä edistävät aineet.
Keksinnön kohteena olevalle»kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on (II) C2H5 .....-~γ° ((II) K "\ jossa K ja K' tarkoittavat ketaalin muodossa olevaa suojattua ketoniryhmää, kondensoidaan Wittig'in reaktion avulla trife-nyylietyylifosfoniumhalogenidin kanssa, jonka kaava on (III) 5 70027 C6H5^.
C6H5--^>P+C2H5Hal“ (III) c6h5/ jossa Hal on halogeeniatomi, voimakkaan emäksen läsnäollessa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) C„H 9H3 i 2 5 ζ .....f (IV) I .1
K' ' K
cis- ja transisomeerien seoksen muodossa, joka haluttaessa jaetaan kummaksikin isomeeriksi, ja sen jälkeen kumpikin kaavan (IV) mukainen isomeeri tai niiden seos saatetaan reagoimaan hydroboorausaineen kanssa, sitten hapettimen kanssa al-kalisessa väliaineessa, ja lopuksi ketaaliryhmän poistavan aineen kanssa ja syklisointiaineen kanssa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V)
?2H5 CH
......3 I IJ \h isomeerin 20R tai 20S muodossa, tai niiden seoksen muodossa, ja minkä jälkeen kumpikin kaavan (V) mukainen isomeeri, tai niiden seos saatetaan reagoimaan alkoholifunktiota suojaavan aineen kanssa, joka on helposti lohkaistavan eetterin muodossa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VI) 6 70027 . C2H5 Ch3 f I—Γ <
! ! OD
(VI) I ^ j isomeerin 20R tai 20S muodossa tai niiden seoksen muodossa, jossa kaavassa OD on eetteriryhmä,ja kumpikin kaavan (VI) mukainen isomeeri tai niiden seos saatetaan reagoimaan alkyy-li-, alkenyyli tai alkinyylihalogenidin kanssa emäksisen aineen läsnäollessa alhaisessa lämpötilassa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VII)
C2H5 CH
r ".....~r<
OD
R-ι ^ v s' (VII)
R2 ^ I
jossa ja R£ tarkoittavat samaa kuin edellä, isomeerin 20R tai 20S muodossa, tai niiden seoksen muodossa, minkä jälkeen kumpikin kaavan (VII) mukainen isomeeri tai niiden seos saatetaan reagoimaan hydrolysointiaineen kanssa ja sen jälkeen ha-pettimen kanssa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava °n (IA)
O
C0Hc. li _5 /?-CH3 ri , /L J\ / ^ {ia> 7 70027 ja joka haluttaessa saatetaan reagoimaan lyijytetra-asetaatin tai oksalylointiaineen kanssa, sen jälkeen halogenointiaineen kanssa, vastaavan 21-halogeenijohdannaisen saamiseksi, jota käsitellään asetoksilointiaineen kanssa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (ID)
O
O
CoHc " 2 5 ^^C-CH2OCOCH3
RK /V Jv. Jv. J
> (v R2 i ja joka haluttaessa saatetaan reagoimaan saippuointiaineen kanssa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (1^)
O
^ C2H5 C-CH,OH ---2
R ί I
1 - ··,-·'-,-··· ·'· ^ (Ic) R2 ja joka haluttaessa saatetaan reagoimaan 1-18 hiiliatomia sisältävän hapon tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (lp)
O
09Ης II
1 b C—CH-R. ’ ----^ 2 4 ! i <XXj jossa · on 1-18 hiiliatomia sisältävä asyylioksi.
8 70027
Keksinnön mukaisen menetelmän parhaana pidetyssä toteutuksessa : - K ja K' tarkoittavat syklistä alkyyliketaaliryhmää, jossa on 2 - 4 hiiliatomia ja varsinkin etyleeniketaalia tai pro-pyleeniketaalia, tai dialkyyliketaalia, esimerkiksi dimetyy-li- tai dietyyliketaalia.
- WITTIGin reaktio suoritetaan työolosuhteissa, jotka on esitetty teoksessa "Organic Reactions" 14, 270, (1965).
- Käytetty etyylitrifenyylifosfoniumhalogenidi on etyylitri-fenyylifosfoniumbromidia.
- WITTIGin reaktiossa käytetty vahva emäs on alkalimetalli-alkoholaattia, esimerkiksi natrium- tai kaliumteramylaattia tai natrium- tai kaliumterbutylaattia.
- WITTIGin reaktio suoritetaan käyttäen liuotinta kuten bent-seeniä, tolueenia, tetrahydrofuraania, dioksaania tai dime-tyylisulfoksidia.
- Kaavan IV mukaisten olefiinien hydratoimisreaktio suoritetaan käyttäen "BROWNin menetelmää", joka on selostettu esimerkiksi teoksessa "Organic Reactions", osa 13, 1 (1963).
- Hydroboorausaine on diboraani tai diboraani, joka muodostuu "in situ" natriumboorihydridin reaktiossa booritrifluori-din kanssa, tai jokin dialkyyliboraani kuten 9-boori-bisyklo-(3,3-1)-nonaani tai di-isoamyyliboraani.
- Alkalisessa väliaineessa käytettävä hapettava aine on sooda-tai potaskaliuoksessa oleva vetyperoksidi.
- Edullisimmin käytetään yhtä ainoata reagoivaa ainetta ke-taaliryhmän poistamiseen ja syklisoimisaineena, nimittäin voimakasta happoa kuten esimerkiksi kloorivety- tai rikkihappoa, mutta voidaan käyttää myös kahta erilaista ainetta. Voidaan käyttää esim. heikkoa happoa kuten etikkahappoa ja sitten emäksistä ainetta kuten soodaa tai potaskaa.
- Käytetyn menetelmän aikana saadut isomeerit voidaan eroit-taa toisistaan klassisten menetelmien kuten kiteytyksen tai kromatografiän avulla.
- Alkoholifunktion suojaamisaine on dihydropyraani.
- R^ ja R2 esittävät kumpikin metyyliradikaalia ja R^ ja R2 tuodaan molekyyliin gem-dimetyloinnin avulla, joka tapahtuu 9 70027 käyttäen metyylijodidia ja käytetty alkalinen aine on alkali-alkoholaattia kuten esim. kaliumterbutylaattia.
- Gem-dimetylointi suoritetaan edullisesti aproottisessa liuot-timessa kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa.
- Hydrolysointiaine, jonka annetaan vaikuttaa kaavan VII mukaiseen yhdisteeseen, on edullisimmin jokin happo kuten kloorivety-, rikki-, etikka- tai paratolueenisulfonihappo.
- Hapetin, jonka annetaan vaikuttaa kaavan VII mukaiseen yhdisteeseen, on HEILBRON-JONES'in reagenssi, eli kromi-trioksidia laimennetussa rikkihappoliuoksessa.
- Lyijytetra-asetaatin kanssa tapahtuva reaktio suoritetaan siten, että mukana on booritrifluoridieetteraattia.
- Oksalylointiaineena on etyylioksalaatti.
- Halogenointiaineena on jodi tai bromi.
- Asetoksilointiaineena on kaliiimasetaatti.
- Saippuointiaineena on etupäässä alkalinen emäs kuten sooda, potaska, kaliumkarbonaatti tai hapan kaliumkarbonaatti ja saippuoimisreaktio suoritetaan etupäässä jossakin alemmassa alkoholissa kuten metanolissa tai etanolissa.
- Hapon funktionaalisena johdannaisena käytetään etupäässä happohalogenidia esimerkiksi happobromidia tai -kloridia tai happoanhydridiä.
- Fosforijohdannaisen valmistus tapahtuu klassisten kirjallisuudessa selostettujen menetelmien mukaan.
- Fosforijohdannaisen muuttaminen suolaksi tapahtuu natrium-tai kaliumhydroksidin avulla.
- Keksinnön mukaisen menetelmän avulla voidaan valmistaa uusia kaavojen IV, V, VI ja VII mukaisia yhdisteitä.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joita käytetään keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineina, ovat yleisesti tunnettuja aineita ja niitä voidaan valmistaa menetelmien mukaan, jotka on selostettu FR-patentissa 1 490 590 ja DK-patentissa 136 115.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 - 2,2-dimetyyli-13-etyyli-l8,19-dinorpreqn-4-eeni- 3,20-dioni 10 70027
Vaihe A: 13-etyyli-18,19-dinor-4,5-secopregn-17(20)-eeni-3,5-dionin syklinen bis (1,2-etaanidiyyli)asetaali (isomeerien Z ja E seos)
Lisätään 51,2 g trifenyylietyylifosfoniumbromidia 3 136 cm : in dimetyylisulfoksidia, joka sisältää 16,8 g kalium-terbutylaattia. Sen jälkeen lisätään 27,2 g 13-etyyli-18,19-dinor-4,5-secoandrostaani-17-onin syklistä bis(1,2-etaanidi-yyliasetaalia). Kuumennetaan ja sekoitetaan ja johdetaan typpikaasua lämpötilassa 50 °C 65 h ajan ja kaadetaan sitten re-aktioseos veteen, jota on 1,5 1. Uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan vähennetyssä paineessa pieneen volyymiin. Eroitetaan suodattamalla trifenyylifosfoniumoksidi, ja konsentroidaan suodos sitten kuiviin.
Jäännös puhdistetaan kromatografioimalla piidioksidin päältä eluoimalla sykloheksaanietyyliasetaattiseoksen avulla (8-2). Näin saadaan 27,35 g haluttua ainetta, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe B; 13-etyyli-20(R,S)-hydroksi-18,19-dinorpregn-4-eeni- 3-oni
Argonkaasun atmosfäärissä lisätään 1,9 g natriumhydro- 3 bromidia 19 cm :in vedetöntä tetrahydrofuraania. Suspensio jäähdytetään lämpötilaan -10 °C - -15 °C ja lisätään liuos, 3 3 joka sisältää 6,25 cm boontrifluoridieetteraattia 19 cm :ssä vedetöntä tetrahydrofuraania. Suspensiota sekoitetaan 1 h ajan lämpötilassa 45 °C, sen jälkeen lisätään 10 min aikana 3 liuos, jossa on 10 g vaiheessa A saatua yhdistettä 30 cm :ssä vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen lämpötilan annetaan palata ympäristön lämpötilaan ja sekoitetaan 1 *5 ajan.
Sen jälkeen jäähdytetään reaktioseos -10 °C:en ja lisätään 3 3 hyvin hitaasti 30 cm natronlipeää, sen jälkeen 30 cm vettä.
Vesifaasi dekantoidaan.
Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 3 N soodalla ja 3 lisätään siihen 100 cm 3 N soodaa. Molemmat faasit tehdään emulsioiksi sekoittamalla niitä ja lisätään hitaasti ympäris- 3 tön lämpötilassa 50 cm 33 %:ista perhydrolia. Sekoittamista jatketaan 45 min, sen jälkeen dekantoidaan vesifaasi ja uute- 11 70027 taan se etyyliasetaatin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 10 %:isella natriumtiosulfaatin liuoksella, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Jään- 3 3 nökseen lisätään 100 cm etanolia ja 50 cm suunnilleen 5 N kloorivetyhappoa ja kuumennetaan saatua liuosta pystyjäähdy-tysolosuhteissa 50 min ajan. Sen jälkeen laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformin kanssa. Kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Saadaan 9,8 g yhdistettä, joka puhdistetaan kiteyttämällä isopropyylieetterissä. Näin saadaan 5,1 g haluttua yhdistettä, joka sulaa 140 °C:ssa ja uudelleenkiteytettynä metanolin vesiliuoksesta 142 °C:ssa.
Kun tämä yhdiste kromatografioidaan piihappogeelin päältä sykloheksaanietyyliasetaatin kanssa eluoiden (1-1), saadaan puhdasta isomeeriä 20R, joka sulaa 150 °C:ssa ja puhdasta isomeeriä 20S, joka sulaa 169 °C:ssa.
Vaihe C: 13-etyyli-(2'RS, 20RS)-2Q-C1'-(tetrahydropyranyyli)-oksi.7-18,19-dinorpregn-4-eeni-3-oni Liuotetaan 13,42 g 13-etyyli-20(R,S)-hydroksi-18,19- 3 dmorpregn-4-eeni-3-onia liuokseen, joka sisältää 135 cm ve- 3 detöntä bentseeniä ja 27 cm dihydropyraania. Lisätään 135 mg paratolueenisulfonihappoa ja annetaan liuoksen seisoa 1 h ajan huoneen lämmössä. Lisätään trietyyliamiinia, pestään orgaaninen faasi vedellä. Kuivataan ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Saadaan 19,1 g kiteistä jäännöstä, joka sisältää haluttua yhdistettä, ja sitä käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe D: (2'RS, 20RS)-2,2-dimetyyli-13-etyyli-20-iT2 '-tetra hydropyranyyli) -oksiJ-18/19-dinorpregn-4-eeni-3-oni
Liuotetaan 6,6 g vaiheessa C saatua ainetta liuokseen, 3 3 joka sisältää 50 cm vedetöntä tetrahydrofuraania ja 11 cm metyylijodidia. Jäähdytetään liuos -65 °C:en typpiatmosfäärissä ja lisätään 20 min aikana 9,2 g kaliumtetrabutylaattia 3 liuotettuna 45 cm :in vedetöntä tetrahydrofuraania. Suspensiota sekoitetaan vielä 30 min ajan 65 °C:ssa, sen jälkeen laimennetaan vedellä. Uutetaan kloroformilla, pestään orgaaninen faasi vedellä, kuivataan ja tislataan kuiviin. Saadaan 12 70027 7,1 g kuivaa uutetta, joka sisältää halutun aineen, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe E: 2,2-dimetyyli-13-etyyli-18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dioni
Liuotetaan 7,1 g vaiheessa D saatua ainetta liuokseen, joka sisältää 70 cm etanolia ja 14 cm 2 N kloorivetyhappoa. Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 1 h ajan, laimennetaan sitten vedellä ja uutetaan metyleenikloridin kanssa.
3
Kuiva uute (6,9 g) liuotetaan 200 cm :iin asetonia. Jäähdytetään lämpötilaan 0 - -5 °C, ja lisätään 15 min kulues- 3 sa 5 cm HEILBRON-JONES'in reagenssia. Sekoitetaan vielä 15 min ajan lämpötilassa 0 - -15 °C, sen jälkeen hajoitetaan reagens-sin ylimäärä lisäämällä metanolia, laimennetaan vedellä ja uutetaan metyleenikloridin avulla. Saadaan 5,9 g tuotetta, joka puhdistetaan kromatograafisesti piidioksidin päältä elu-oimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (85-15). Saadaan 2,6 g haluttua ainetta, joka sulaa 179 °C:ssa, kun se on uudelleenkiteytetty metyleenikloridin ja isopropyyli-eetterin seoksesta.
Esimerkki 2: 21-asetoksi-2,2-dimetyyli-13-etyyli-18,19-dinor-pregn-4-eeni-3,20-dioni a) Liuotetaan 1,920 g esimerkissä 1 saatua ainetta 3 3 liuokseen, jossa on 20 cm vedetöntä bentseeniä ja 2 cm etyylioksalaattia. Lisätään 450 mg natriumhydridiä, joka on dispergoituna 50 %:isena dispersiona mineraaliöljyssä, sekä pisara etanolia, jonka avulla saadaan reaktio alkuun. Suspensiota sekoitetaan 50 min, kunnes vedyn erkaneminen on lakannut. Sen jälkeen tehdään reaktioseos happameksi liuoksella, jossa on kuivaa kloorivetyhappoa etyyliasetaatissa. Suodatetaan mineraalisuolat erilleen ja haihdutetaan suodos vähennetyssä paineessa. Saadaan epäpuhdasta 21-oksalyylijohdannaista, joka on osittain kiteytynyttä, ja joka käytetään sellaisenaan jäljempänä.
b) Liuotetaan kohdassa a) saatu aine liuokseen, jossa 3 3 on 24 cm dimetyyliformamidia ja 4,3 cm 1,3 N potaskaa meta- nolissa. Lisätään 2,15 g kaliumasetaattia. Jäähdytetään saatu suspensio -5 °C:en ja lisätään pisara pisaralta 1,42 g jodia 13 70027 3 liuotettuna seokseen, jossa on 3 cm tetrahydrofuraania ja 15 cm^ dimetyyliformamidia. Pidetään lämpötilassa -5 °C sekoittaen 35 min ajan lisäämisen jälkeen. Saadaan suspensiota, joka käytetään sellaisenaan jäljempänä.
c) Lisätään 4,3 g kaliumasetaattia ja kuumennetaan suspensiota sekoittaen lämpötilassa 100 °C 30 min ajan. Jäähdytetään, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute puhdistetaan kromatograafisesti piidioksidigeelin päältä (eluentti: bentseenietyyliasetaatti 9-1). Näin saadaan 1,170 g haluttua ainetta joka sulaa 112 °C:ssa uudelleenki-teytettynä isopropyylieetteristä.
Esimerkki 3; 2,2-dimetyyli-13-etyyli-21-hydroksi-18,19-dinor-preqn-4-eeni-3,20-dioni 3
Liuotetaan 3,4 g esimerkissä 2 saatua ainetta 68 cm :en metanolia. Liuosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa typen kupliessa läpi 15 min ajan, lisätään sitten 840 mg hapan- 3 ta kaliumkarbonaattia ja 8,4 cm vettä. Pidetään pystyjäähdy-tysolosuhteissa ja annetaan typen kuplia 30 min ajan, jäähdy- 3 tetään ja lisätään 1 cm etikkahappoa. Konsentroidaan vähennetyssä paineessa, laimennetaan vedellä ja uutetaan metyleeni-kloridin avulla. Pestään orgaaninen faasi vedellä ja kuivataan. Haihdutetaan kuiviin. Saadaan 3,06 g ainetta, joka puhdistetaan kromatograafisesti piidioksidigeelin päältä (eluentti: bentseenietyyliasetaatti 8-2). Saadaan 3 g esitettyä tuotetta, joka sulaa 138 °C:ssa uudelleenkiteytettynä etanolin vesiliuoksesta.
Esimerkki 4: 2,2-dimetyyli-13-etyyli-21-(4-pyridinyylikarbo-nyyljoksi)-18,19-dinorpreqn-4-eeni-3,20-dioni Tehdään suspensioksi inertissä kaasussa lämpötilassa -10 °C 541 mg isonikotiinihappoa liuokseen, jossa on 25 cm^ pyridiiniä ja 760 mg tosyylikloridia. Sekoitetaan 20 min ajan -10 °C:ssa, lisätään 717 mg 2,2-dimetyyli-13-etyyli-21-hydroksi-18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dionia ja sekoitetaan 1 *5 h ajan 10 °C:ssa. Kaadetaan veden päälle, joka on tehty alkaliseksi lisäämällä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, uutetaan metyleenikloridin kanssa pestään orgaaninen faasi natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivataan 14 70027 ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografioidaan piidiok-sidigeelin päältä käyttäen eluenttina seosta bentseenietyyli-asetaatti (6-4) ja saadaan 750 mg odotettua ainetta, joka kiteytyy isopropyylieetteristä. Sp. = 156 °C.
Esimerkki 5: Esimerkki farmaseuttisista seoksista
Valmistetaan tabletteja ä 50 mg esimerkki 3:n aineesta vaikuttavana aineena.
Esimerkki 3:n aine 50 mg
Apuaine (talkki, tärkkelys, magnesiumstearaatti) Farmakologinen tutkimus
Tutkimus esimerkki 3:n yhdisteen, jota jäljessä kutsutaan tuote A:ksi, anti-aldosteronivaikutuksesta eläimeen
Tutkimus on suoritettu käyttämällä testiä, jonka ovat keksineet KAGAWA, C.M. (Proc.Soc.Expt.Biol.Med., 29, 705 (1958) ja MARCUS (Endocrinology 50, 286, (1952).
Käytetty tekniikka on seuraava:
Koirasrotille, Sprague Dawlay SPF IFFA CREDO, paino 180 g , suoritettiin surrenaaliektomia 7 päivää ennen diuree-sia; anestesia käyttäen Imalgeenia (Ketamiinia) intraperito-neaalisesti 100 mg/kg. Operaation jälkeen koetta edeltävään päivään asti ne saavat juomavetenä fysiologista seerumia. Eläinten annetaan paastota 17 h ennen diureesia, fysiologinen seerumi korvataan sitten 5 %:sella glukoosivedellä.
Yhdistettä annetaan oraalisesti 1 h ennen häkkiin pistämistä.
Juuri diureesin alkamisen edellä eläimet saavat yliannoksen suolavettä intraperitoneaalisesti 5 ml rottaa kohti, 9 %:ista fysiologista seerumia ja toisaalta 1 ^ug/kg aldoste-ronimonoasetaattia 2,5 %:isena alkoholiliuoksena subkutaani- sesti.
Sen jälkeen rotat pannaan parittain diureesihäkkiin, ilman ruokaa ja juomaa 4h ajaksi.
Tämän ajan kuluttua saadaan ne pakolla virtsaamaan painamalla virtsarakkoa ja mitataan talteenotettu virtsa.
Huuhdotaan huolellisesti häkit ja lasiesineet ja virt- 3 sojen volyymit saadaan nain 50 cm :ksi. Tästä liuoksesta mi- i5 70027 tataan virtsan natrium ja kalium liekkifotometrisesti itseanalyysi laitteet la .
Saadut tulokset ilmoitetaan KAGAWAn menetelmän mukaan subkutaanisesti injektoidun aldosteronimonoasetaatin, 1 ^ug/kg, vaikutuksen inhibointiprosenttina, suhteen natriumin konsentraatio logaritmina; (Endocrinology 1960, kaliumin konsentraatio s. 125 - 132)
On havaittu, että tuotteella A, annoksella 2 mg/kg oraalisesti, on hyvin selvä anti-aldosteronivaikutus, inhi-bointiprosentti tällä annoksella on noin 60 %.
16 Λ _ 70027
PALMAKOLOOT SET VERTAILIKOKEET
Tutkittiin yhdiste A, joka on 2,2-dimetvyli-13-etyvli-21-hydroksi- 18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dioni esillä olevan hake-uksen esimerkistä 3, yhdiste B, joka on 2,?-dimetyyli-13-etyyli-21-(4-pyridyylikarbonyylioks i)-18,19-dinorpregn-4-eeni-3,2 0-dioni esillä olevan hakemuksen esimerkistä 4, ja vertailuyhdiste X, joka on 2,2-dimetyyli-21-hydroksi-19-norpregn-4-eeni-3,20-dioni FR-patentin 2 364 655 esimerkistä 3. Tutkimusmetodiikka on esitetty esillä olevan hakemuksen sivuilla 15 ja 16.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
I Yhdiste \ Annos oraa- Estovaikutus ! I lisesti prosentteina |---j— ----------------- ! A j 2 mg/kg 46 ' A | 10 mg/kg 96 ! B i 2 mg/k g 5 0 i i ' j X : 2 mg/kg 17 i ! 1 i j
j X 10 mg/kg j 51 I
1 ___j___ I___;
Tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä A ja B on parempi aldosteronin vastainen vaikutus kuin tunnetulla yhdisteellä X.

Claims (10)

1 JL J σ' " -o jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, isomeerin 20R tai 20S muodossa, tai niiden seoksen muodossa, minkä jälkeen kumpikin kaavan (VII) mukainen isomeeri tai niiden seos saatetaan reagoimaan hydrolysointiaineen kanssa ja sen jälkeen hapettimen kanssa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I ) O C~Hc !' ^^,2 5 C-CH3 R - λ /V J 1 - / 'γ" R2 Λ- J ja joka haluttaessa saatetaan reagoimaan lyijytetra-asetaatin tai oksalylointiaineen kanssa, sen jälkeen halogenointiaineen kanssa, vastaavan 21-halogeenijohdannaisen saamiseksi, jota käsitellään asetoksilointiaineen kanssa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (Ig) 20 7 0 0 2 7 O C H 11 . I 2 5 C-CH-OCOCH^ f' >—f Ri 'L i J V ^ r" ^ <v r2 i I t ,-· .s. .) o "N/" ja joka haluttaessa saatetaan reagoimaan saippuointiaineen kanssa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I ) O CtHc li ;2 5 C-CH„OH ^ -'\i________ 2 I I R1. A Jk J y^V' (Ic) r2 i ja joka haluttaessa saatetaan reagoimaan 1-18 hiiliatomia sisältävän hapon tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (lp) O ΥΛ r T"T RK /k (I ) Y ' Y R2 / jossa 1 on 1—18 hiiliatomia sisältävä asyylioksi.
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dionien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) C2H5 COCH„R. ^ £ 4 O" jossa ja R2 tarkoittavat vetyä tai C^_4~alkyylia sillä edellytyksellä että ainoastaan toinen substituenteista ja R2 voi olla vety ja R^ on vety, hydroksi tai alifaattisesta tyydytetystä haposta johdettu asyylioksiryhmä tai ryhmä OCOR4", jossa R4" on vähintään yhden heteroatomin käsittävä hetero-syklinen radikaali, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) C2H5 (II) K^\ jossa K ja K' tarkoittavat ketaalin muodossa olevaa suojattua ketoniryhmää, kondensoidaan Wittig'in reaktion avulla trife-nyylietyylifosfoniumhalogenidin kanssa, jonka kaava on (III) C6H5^ CtHc-^P+C~HcHal“ (III) O D / Z D <W 18 70027 jossa Hal on halogeeniatomi, voimakkaan emäksen läsnäollessa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) C H CH -j . C2H5 : 3 Λ t..............r (IV) ! 1 ifA cis- ja transisomeerien seoksen muodossa, joka haluttaessa jaetaan kummaksikin isomeeriksi, ja sen jälkeen kumpikin kaavan (IV) mukainen isomeeri tai niiden seos saatetaan reagoimaan hydroboorausaineen kanssa, sitten hapettimen kanssa al-kalisessa väliaineessa, ja lopuksi ketaaliryhmän poistavan aineen kanssa ja syklisointiaineen kanssa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V) ! 1 j >,H / \ (V) ) i isomeerin 20R tai 20S muodossa, tai niiden seoksen muodossa, ja minkä jälkeen kumpikin kaavan (V) mukainen isomeeri, tai niiden seos saatetaan reagoimaan alkoholifunktiota suojaavan aineen kanssa, joka on helposti lohkaistavan eetterin muodossa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VI) C2H5 CH ^ I OD (VI) is 70027 isomeerin 20R tai 20S muodossa tai niiden seoksen muodossa, jossa kaavassa OD on eetteriryhmä,ja kumpikin kaavan (VI) mukainen isomeeri tai niiden seos saatetaan reagoimaan alkyyli-, alkenyyli tai alkinyylihalogenidin kanssa emäksisen aineen läsnäollessa alhaisessa lämpötilassa, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VII) xCH3 j ......7“\ r li i oD '\/\//\// (vii)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogenidi, jonka kanssa yhdiste (VI) isomeerin 20R tai 20S muodossa tai niiden seoksen muodossa, saatetaan reagoimaan, on metyylihalogenidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,2-dimetyyli-13-etyyli-21-hydroksi-18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dioni. 2i 70027
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on (I), jossa on 4-pyridinyylikarbonyylioksi.
5. Yhdisteet, jotka ovat välituotteita valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia 18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dioneja, tunnetut siitä, että niiden kaava on (IV) C2H5 CH3 ; ' S-......./ - A J "'ν'' (iv) | j &'\ k jossa K ja K' tarkoittavat ketaalin muodossa olevaa suojattua ketoniryhmää.
6. Yhdisteet, jotka ovat välituotteita valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia 18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dioneja, tunnetut siitä, että niiden kaava on (VI) ?2H5 CH, 1.....r<J V'" "γ"' (VI) jossa OD on eetteriryhmä.
7. Yhdisteet, jotka ovat välituotteita valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia 18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dioneja, tunnetut siitä, että niiden kaava on (VII) 22 70027 CoHc / !2 5 .CH-, N-----------r-S 3 I X ; ; I od 1 .ν'-·'"" y ^^ (VII) R2 . I O^·' "\ ..-^ jossa ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä sillä edellytyksellä että ainoastaan toinen substituenteista R^ ja R2 voi olla vety.
8. Yhdiste, joka on välituote valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoista 18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dionia, tunnettu siitä, että se on 13-etyyli-18,19-dinor-4,5-secopregn-17(20)-eeni-3,5-dionin syklinen bis-(1,2-etaanidi-nyyli)asetaali (Z- tai E-isomeeri).
9. Yhdiste, joka on välituote valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoista 18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dionia, tunnettu siitä, että se on 13-etyyli-(2’R,S 20R,S)-20-£2 1 - (tetrahydropyranyyli) -oksi_7-18,19-dinorpregn-4-eeni- 3-oni.
10. Yhdiste, joka on välituote valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoista 18,19-dinorpregn-4-eeni-3,20-dionia, tunnettu siitä, että se on (2’R,S 20R,S)-2,2-dimetyy-li-13-etyyli-20-/2'-(tetrahydropyranyyli)-oksi/-18,19-dinor-pregn-4-eeni-3-oni. 23 7 0 0 2 7
FI793847A 1978-12-13 1979-12-10 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1819-dinorpregn-4-en-3,20-dioner FI70027C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7835046A FR2444047A1 (fr) 1978-12-13 1978-12-13 Nouveaux derives 2,2-dimethyl 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR7835046 1978-12-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI793847A7 FI793847A7 (fi) 1980-06-14
FI70027B true FI70027B (fi) 1986-01-31
FI70027C FI70027C (fi) 1986-09-12

Family

ID=9216044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI793847A FI70027C (fi) 1978-12-13 1979-12-10 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1819-dinorpregn-4-en-3,20-dioner

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4263290A (fi)
EP (2) EP0044575B1 (fi)
JP (1) JPS5585598A (fi)
AU (1) AU527582B2 (fi)
CA (1) CA1146531A (fi)
DK (1) DK527379A (fi)
ES (1) ES8102149A1 (fi)
FI (1) FI70027C (fi)
FR (1) FR2444047A1 (fi)
HU (1) HU180931B (fi)
IE (1) IE49235B1 (fi)
PT (1) PT70575A (fi)
SU (1) SU1178325A3 (fi)
ZA (1) ZA796194B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3229993A (en) * 1992-11-30 1994-06-22 Mallinckrodt Medical, Inc. Steroid-21-phosphate complex of technetium-99m
US20030083231A1 (en) * 1998-11-24 2003-05-01 Ahlem Clarence N. Blood cell deficiency treatment method
FR2917975B1 (fr) * 2007-06-26 2009-10-16 Ceva Sante Animale Sa Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains
US20090270356A1 (en) * 2008-04-28 2009-10-29 Ceva Sante Animale Sa Compositions and treatments of heart failure in non-human mammal animals
US9271991B2 (en) 2010-10-27 2016-03-01 Dignity Health Trimegestone (TMG) for treatment of preterm birth

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1138460A (en) * 1965-06-01 1969-01-01 Merck & Co Inc Steroid compounds
FR1476572A (fr) * 1965-09-13 1967-04-14 Gonènes synthétiques et leur procédé de préparation
FR2322606A1 (fr) * 1975-09-02 1977-04-01 Roussel Uclaf Nouveaux 2,2-dimethyl steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2364655A1 (fr) * 1976-09-17 1978-04-14 Roussel Uclaf Nouveaux 2,2-dimethyl 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Also Published As

Publication number Publication date
CA1146531A (fr) 1983-05-17
EP0044575B1 (fr) 1984-03-21
FI70027C (fi) 1986-09-12
HU180931B (en) 1983-05-30
ES486791A0 (es) 1980-12-16
AU527582B2 (en) 1983-03-10
US4263290A (en) 1981-04-21
IE49235B1 (en) 1985-09-04
IE792420L (en) 1980-06-13
AU5376279A (en) 1980-07-10
EP0012641A3 (en) 1980-09-17
EP0044575A1 (fr) 1982-01-27
JPS6337796B2 (fi) 1988-07-27
FI793847A7 (fi) 1980-06-14
EP0012641A2 (fr) 1980-06-25
FR2444047A1 (fr) 1980-07-11
ES8102149A1 (es) 1980-12-16
PT70575A (fr) 1980-01-01
FR2444047B1 (fi) 1982-05-28
ZA796194B (en) 1980-11-26
EP0012641B1 (fr) 1982-05-12
JPS5585598A (en) 1980-06-27
SU1178325A3 (ru) 1985-09-07
DK527379A (da) 1980-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2584725A1 (fr) Androsta-1,4-diene-3,17-diones substituees, leur procede de fabrication et medicaments les contenant
US4337263A (en) 1-Aryl-4-γ-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1H-pyrazoles and their use as hypolipemiant and hypocholesterolemiant agents
FR2596395A1 (fr) Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
LU85635A1 (fr) Nouveaux derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine,leur preparation et compositions pharmaceutiques a base de ces composes
CH637409A5 (fr) Steroides, leur preparation et composition therapeutique les contenant.
HK60297A (en) Androstane 17-carboxylic-acid esters, their preparation and medicaments containing them
CA2090584C (fr) Steroides comportant en position 17 un radical methylene lactone, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI70027B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1819-dinorpregn-4-en-3,20-dioner
JPS59139400A (ja) 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体
US4684636A (en) Antiandrogenic sulfonylsteroidopyrazoles and processes for preparation method of use and compositions thereof
HU197925B (en) Process for producing 11 beta-(aminophenyl)-steroids and pharmaceutical compositions comprising same
DK167574B1 (da) Fremgangsmaade til fremstilling af en 16,17-acetalsubstitueret androstan-17beta-(2-oxoethylenoxy)-forbindelse
FR2658516A1 (fr) Nouveaux produits sterouides comportant un radical spiro en position 17, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
EP0018245B1 (fr) Nouveaux dérivés stéroides 7-alkylés, leur procédé de préparation, leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2489335A1 (fi)
US4331663A (en) 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof
IL28867A (en) 1-adamantyl and 1-adamantylmethyl carbonates of testosterone and derivatives thereof
EP0002401B1 (fr) Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0338065A1 (fr) Derives de la 19-nor progesterone, leur preparation et leur utilisation
FI84820C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-bicykloheptyl- och n -bicykloheptenylimidazoler.
CA1072540A (fr) Procede de preparation de nouveaux 2,2-dimethyl steroides
JPH0133115B2 (fi)
JPS6229438B2 (fi)
CA2037092C (en) Bile acid unsaturated derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
Rosen et al. Synthesis and biological activity of some 15-oxaestranes

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME