FI67375B - Foerfarande foer framstaellning av 3-hydroxi-1,4-benzodiazepin-2-oner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 3-hydroxi-1,4-benzodiazepin-2-oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI67375B FI67375B FI793924A FI793924A FI67375B FI 67375 B FI67375 B FI 67375B FI 793924 A FI793924 A FI 793924A FI 793924 A FI793924 A FI 793924A FI 67375 B FI67375 B FI 67375B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- halogen
- benzodiazepin
- hydroxy
- compounds
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- YSPYFFRTSUIPCB-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-benzodiazepine-2,3-dione Chemical class N1C(=O)C(=O)N=CC2=CC=CC=C21 YSPYFFRTSUIPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- -1 sulphonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- FVYFYUSRNVYACL-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2,3-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 FVYFYUSRNVYACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004623 sleep-prolonging effect Effects 0.000 description 5
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GFJFWUYSUSJMKF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxy-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-1-yl)propanenitrile Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(CCC#N)C(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 GFJFWUYSUSJMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGGAKRAZPNNKQV-UHFFFAOYSA-N 3-(7-chloro-3-hydroxy-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-1-yl)propanenitrile Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(CCC#N)C(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 OGGAKRAZPNNKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INEPVPAFDASXEE-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-7-nitro-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-1-yl]propanenitrile Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(CCC#N)C(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl INEPVPAFDASXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLVZUVUVARVDC-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-7-nitro-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-1-yl]propanenitrile Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(CCC#N)C(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1F GPLVZUVUVARVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLTMHKJJIAARBR-UHFFFAOYSA-N 3-[7-chloro-3-(2-cyanoethoxy)-2-oxo-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-1-yl]propanenitrile Chemical class C12=CC(Cl)=CC=C2N(CCC#N)C(=O)C(OCCC#N)N=C1C1=CC=CC=C1 QLTMHKJJIAARBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPPYMLRLRZOSF-UHFFFAOYSA-N 3-[7-chloro-3-(2-cyanoethoxy)-5-(2-fluorophenyl)-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-1-yl]propanenitrile Chemical class FC1=CC=CC=C1C1=NC(OCCC#N)C(=O)N(CCC#N)C2=CC=C(Cl)C=C12 CRPPYMLRLRZOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXDSXOQEASNCQT-UHFFFAOYSA-N 3-[7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-1-yl]propanenitrile Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(CCC#N)C(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DXDSXOQEASNCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGUAABBXJZGDPW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(CCOC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 CGUAABBXJZGDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERBACJQVQVCKH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1F FERBACJQVQVCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N Lorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006972 Polonovski rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- XAXMYHMKTCNRRZ-UHFFFAOYSA-N cinolazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(CCC#N)C(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1F XAXMYHMKTCNRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- JXBPSENIJJPTCI-UHFFFAOYSA-N ethyl cyanate Chemical compound CCOC#N JXBPSENIJJPTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
|·Λ«*»·| ΓΒ1 fl1)KUULUTUSjULKAISU tn-znc jjS&A iej O') utlAggNINGSSKRIFT 6 7575 ^ ^ (51) Kv.lk.3/lnt.ci.3 C 07 D 243/24 SUOMI—FINLAND (*) Pnanttlhakumus — Patenttnsöknlnj 793924 (22) Hskumispilvl— AnsBkningadag 1 4.12.79 * ' (23) Alkuptlvt — Glltlf hetsdsj 1 4.1 2.79 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllj 1 9.06.8 0
Patentti- ja rekisterihallitus .... . , . .
. . (44) NJhtlvlksIpanon Ja kuuLjulkatain pvm. —
Patent· och registerstyrelsen Ansökan utlsgd och utl.ikrHten pubtlcerad 30.11.84 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —8eglrd prlorltet ] 8.12.78 Itävalta-bsterrike(AT) A 9031/78 (71) Gerot Pharmazeutika Gesellschaft m.b.H., Arnethgasse 3, 1171 Wien XVI ,
Itävalta-Österri ke(AT) (72) Ludwig H. Schlager, Wien, Itävalta-österrike(AT) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä 3-hydroksi-1,4-bentsodiatsepin-2-onien valmistamiseksi -Förfarande för framstä11 ning av 3"hydroxi-1,4-benzodiazepin-2-oner
Keksintö koskee menetelmää uusien rauhoittavien ja unta pidentävien 3-hydroksi-l,4-bentsodiatsepin-2-onien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on
CH -CH--R
^N-CO
ri \
Rj^--\\ /^CH - °H (I) — R2 jossa R merkitsee metoksi- tai nitriilijäännöstä, R^ on halogeeni tai nitro, ja R2 voi olla vety tai halogeeni, sillä edellytyksellä, ettei R merkitse metoksijäännöstä, kun R2 = ortohalogeeni.
Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että annetaan 3-hydroksi-l,4-bentsodiatsepin-2-onien, joiden yleinen kaava on 2 67375
H
N- CO
^--I CH OH
= N ^ (II) I-R2 jossa R^ ja merkitsevät samaa kuin on määritelty edellä, tai näiden aikaliyhdisteiden, haluttaessa käyttäen emäksisiä lisäaineita ja/tai lisäten faasinmuutos-katalysaattoreita kuten kvar-täärisiä ammonium- tai fosfoniumsuoloja tai kruunueettereitä ja mahdollisesti alkalijodideja, reagoida yhdisteiden kanssa, joiden yleinen kaava on CH0 - CH - R (III)
I 2 I
X Y
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, X on reaktiokykyinen jäännös kuten esimerkiksi halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, Y merkitsee vetyä tai siinä tapauksessa, että R = CN, X voi muodostaa Y:n kanssa yhdessä toisen atomisidoksen, jolloin yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet samalla toimivat reaktioväliaineena tai niitä voidaan laimentaa jollakin inertillä liuottimena.
Uudet yleisen kaavan I mukaiset yhdistet ovat farmaseuttisesti käyttökelpoisia yhdisteitä, joille on ominaista vähäinen toksisuus ja voimakas sedatoiva ja unta pidentävä eli heksobarbitaa-lia potentoiva vaikutus, ja joita voidaan käyttää myös välituotteina uusien farmaseuttisten aineiden valmistukseen.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R = OCH^ tai CN, ei ole vielä selostettu. Sellaisia I-johdannaisia, joissa R merkitsee muita jäännöksiä, saadaan tavallisesti kiertoteitse kohdassa 1 substituoidusta 4-oksidista, joka Polonovsky-reaktion kautta muutetaan 3-asyylioksi-johdannaiseksi ja tämän jälkeen saippuoidaan ,/DE-OS 2 237 211, Arzneim.-Forsch. 2j>, 720 (1975]_/.
3 67375
Yleisen kaava II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja v:sta 1962 alkaen. Siitä huolimatta on tähän mennessä tuskin käytetty mahdollisuutta substituoida selektiivisesti NH-ryhmän kohdalla. Keksinnön mukaisen menetelmän ansiosta päästään nyt helposti saatavissa olevista yhdisteistä kuten esimerkiksi oksatsepam, loratsepam ym. (vrt. AT-PS 309 436) yksivaiheisen reaktion kautta uusiin, erittäin voimakkaasti vaikuttaviin unilääkkeisiin.
Yleisen kaavan III mukaisina reaktiokomponetteina soveltuvat esimerkiksi 2-metoksi-etyylihalogenidi tai akryylinitriili.
Yleisen kaavan II mukaisten lähtöaineiden alkaliyhdisteitä, joita ei myöskään ole tähän mennessä selostettu, saadaan helposti esimerkiksi antamalla näiden yhdisteiden reagoida ekvivalentin kanssa kalium-tert.butylaattia absoluuttisissa liuot-timissa kuten dimetyyliformamidissa tai dioksaanissa. Tällöin lähtöaine ensiksi liukenee ja sen jälkeen saostuu kaliumyhdis-te tai sitä voidaan saada seostamalla eettereiden kanssa.
Kun yritetään panna näin saatuja yhdisteiden II alkaliyhdisteitä reagoimaan yhdisteen X‘Ci^CI^-O-CH^ kanssa, joissa X merkitsee samaa kuin yllä, saadaan siinä tapauksessa, että - ortohalogeeni, kaksi isomeeriä, jotka eivät kuitenkaan vastaa kaavaa I (jossa R = OCH^). Samoja isomeerejä saadaan myös käyttämällä tavallisesti käytettyä Polonovsky-menetelmää N-oksidin kautta hydrolysoimalla 1-(2-metoksietyyli)-3-asetoksi- 5-(o-halogeeni-fenyyli)-johdannaisia.
Sen vuoksi on yllättävää, että kaavan II mukaisista alkaliyh-disteistä, joissa R2 ei merkitse ortohalogeenia, saadaan X·CF^CH^-O—CH^jn kanssa reagoimalla keksinnön mukaisen menetelmän avulla helposti ja hyvällä tuotoksella uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R = OCH^·
Lisäksi on yllättävää myös mahdollisuus selektiivisesti syan-etyloida kaavan II mukaisia yhdisteitä amidi-typen kohdassa, eli kohdassa 1, koska esimerkiksi asetanilidi, joka vastaa tässä olevaa rakennetta, reagoi kokemuksen mukaan vasta 90-100°C:ssa akryylinitriilin kanssa, kun taas sen reaktio sekundääristen alkoholien kanssa tapahtuu jo huoneenlämmössä 4 67375 ja jopa sen alapuolellakin /5rg. Reactions j>, 88 (1949)_7· Keksinnön mukaisen menetelmän avulla alkaa reaktio kaavan II mukaisten yhdisteiden amidi-typen kohdalla jo huoneenlämmössä ilman että samanaikaisesti tapahtuisi substituutiota OH-ryh-mässä, vaikka akryylinitriiliä on suuri ylimäärä reaktioväli-aineena.
Amidi-typpeen liittyvien jäännösten -CH^CH^-R substituutio voidaan osoittaa toteen ^CH-OH-liittymisen signaaleina saatujen johdannaisten NMR-spektreissä ja vapaaksi jääneen OH-ryhmän esteröitymisenä.
Koska keksinnön mukaisissa yhdisteissä on asymmetrinen hiili-atomi, ne saadaan raseemisena seoksena. Raseemisen seoksen optiset antipodit voidaan erottaa toisistaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden vaikutuksen toteamiseksi verrattuna rakenteeltaan samankaltaisiin tunnettuihin yhdisteisiin suoritettiin seuraavat kokeet:
Unta pidentävä vaikutus
Menetelmä: Aineita annettiin suun kautta kummankin sukupuolen hiirille 30' sen jälkeen kun oli annettu 100,0 mg/kg heksobarbitaalia ip.
Tulos: Aine Annos Unta pidentävä vaikutus mg/kg %:na vertailusta
Ox 373 2,0 236 (esim. 1, 1 kpl)
Fluratsepam 2,0 226
Ox 353 2,0 214 (esim. 2, .1 kpl)
Ox 310 2,0 207 (esim. 3, 1 kpl)
Vertailuyhdlsteenä käytetyn tunnetun fluratsepamin kaava on seuraava: 5 67375 ch2ch2n(c2h5)2
()| CH2 · 2 HC1 Cl = N
F
Ö
Tuloksista näkyy, että keksinnön mukaisten yhdisteiden unta pidentävä vaikutus on samaa suuruusluokkaa kuin fluratsepamilla tai jopa parempi.
Seuraavissa kokeissa käytettiin tehokkainta yhdistettä Ox 373 joko yksin tai verrattuna fluratsepamiin.
Analgeettinen vaikutus
Menetelmä: Huntingdon'in kiemurtelukoe: Kun oli annettu 0,25 ml 0,5 %:ista etikkahappoa laskettiin kiemurtelut 20' aikana:
Tulos: Annos mg/kg Herkkyys (kiemurtelut)
Ox 373___ 5,0 - 25,1 10,0 - 40,1
Vaikutus spontaaniseen liikkuvuuteen Menetelmä: Animex-laite - naarashiiret
Tulos: Aine Annos Muutos %:na vertailusta m<?/k9 6 tunnin aikana
Ox 373 10,0 - 73,12
Fluratsepam 10,0 - 25,6
Vaikutus orientoimisLiikkuvuuteen (Exploratory behaviour)
Menetelmä: Kummankin sukupuolen hiirille annettiin aineita suun kautta. Sen jälkeen ne tulivat labyrintti-häkkiin ja 30' ajaksi Animex-laitteeseen.
6 67375
Tulos: ED-50:na määritettiin se annos, joka vähensi liikku vuutta puoleen tässä puolessa tunnissa.
Ox 373: DE-50 = 0,79 mg/kg
Fluratsepam: DE-50 = 3,45 mg/kg
Myrkyllisyys
Menetelmä: Akuutti myrkyllisyys suun kautta hiiressä ja rotassa
Tulos: Ox 373: Hiiri DL-50 > 3500,0 mg/kg
Rotta DL-50 > 3500,0 mg/kg
Fluratsepam: Hiiri DL-50 = 740 mg/kg
Kirj.: Chem.Abstr. 76, 108184w (1972)
Rotta DL-50 - 1300 mg/kg
Kirj.: "The Benzodiazepines" S. Garattini, E. Mussini, L.O. Randall; Raven Press,
New York, 1973, s. 35.
Seuraavissa farmakologisissa vertailukokeissa verrattiin tehokkainta yhdistettä Ox 373 kahteen US-patenttijulkaisusta 3 531 473 tunnettuun yhdisteeseen.
7 67375
Farmakologiset vertailukokeet
Aine Akuutti Unta pidentävä Lihaksia rentouttava (sisäinen merkki) myrkyllisyys vaikutus vaikutus (kiertotanko) LD-50 (mqAg) EI>50 (mgAg) Annos (mg/kg) hiiri, suun hiiri, suun hiiri, suun % kautta kautta kautta 4 h jälkeen
(Ox 373) Esim. 1, 1 kpl CH0CH0-CN
N - CH >3500 1,68 50,0 0 IQl
Cl C = N
i§r (Ox 161-CN) US-3531473 CH0CH0 *CN I 2 2 N - 00χ 1500 1,8 50,0 25,0 ύ (Ox 332) US-3531473 σί2αΗ2Ν(αΗ3)2 N - CO >3500 8,3 50,0 12,5 6_
Ox 373:11a on molempiin tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna se unilääkkeenä olennainen etu, että heräämisen jälkeen ei esiinny "kumipolvi"-vaikutusta, mikä ilmenee lihaksia rentotuttavan vaikutuksen puuttumisena. Sekä Ox 332 että myös etenkin Ox 161-CN osoittavat kiertotankokokeessa selvää lihaksia rentouttavaa vaikutusta. Verrattuna yhdisteeseen Ox 161-CN keksinnön mukainen Ox 373 on lisäksi edullinen olennaisesti vähäisemmän myrkyllä- 8 67375 syytensä ansiosta, ja verrattuna yhdisteeseen Ox 332 on Ox 373: 11a olennaisesti parempi unta pidentävä vaikutus, mikä ilmenee pienempänä ED-50:na.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin, mutta eivät rajoita sitä niihin. Lämpötilat on kulloinkin ilmaistu Celsiusasteissa .
Esimerkki 1:
Suspension, jossa on 10 g 7-kloori-3-hydroksi-5-(2'-fluori-fenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 50 ml:ssa akryylinitriiLiä, annetaan reagoida 1 g:n kanssa trietyyli-bentsyyli-ammoniumkioridia ("Teba"), sen jälkeen Lisätään sekoittaen 8 pisaraa 40-prosenttista bentsyyli-trimetyyli-ammoniumhydroksidia ("Triton B") metanolissa. Kun on sekoitettu 8 h ajan huoneenlämmössä, annetaan reaktioseoksen seisoa yli yön 4°:ssa, imusuodatetaan säkka, pestään asetonilla ja uudelleenkoteytetään etanolista. Näin saatu 1-(2-syaanietyy-li)-7-kloori-3-hydroksi-5-(2'-fluori-fenyyli)-1,3-dihvdro-2H- 1,4-bentsodiatsepin-2-oni sulaa 190-193°:ssa.
Ilman Teban lisäystä muodostuu myös disubstituoitua 1—(2— syaanietyyli)-7-kloori-3-(2-syaanietoksi)-5- (2'-fluori-fenyy-li)-1,3-dihydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, joka sulaa uudelleenkiteytettynä asetonitriilistä 204-207°:ssa.
67375
Mono- tai disubstituoidun tuotteen erottamiseksi lähtöaineesta soveltuu ohutlevyllä piihappogeeli 60 F 254 ja eluentti-seos bentseeni/dioksaani/jääetikka (90:25:4 volyymiosat).
Esimerkki 2:
Suspension, jossa on 10 g 7-kloori-3-hydroksi-5-(2'-kloori-fenyyli)-1,3-dihydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia (Lorazepam") 50 ml:ssa akryylinitriiliä annetaan reagoida 1 g:n kanssa Tebaa, jossa on mukana 8 pisaraa 40-prosenttista Triton B:n metanoliliuosta, ja sekoitetaan 24 h huoneenlämmössä. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 4°:en, imusuodatetaan sakka pois ja kiteytetään se uudelleen etikkaesteristä. Näin saadaan 1-(2-syaanietyyli)-7-kloori-3-hydroksi-5-(2’-kloori-fenyyli)-1,3-dihydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, joka sulaa 198-202°:ssa.
Ilman Teban lisäystä muodostuu myös disubstituoitua l-(2-syaanietyyli) -7-kloori-3- (2-syaan.ietoksi) -5- (2 '-kloori-fe-nyyli)-1,3-dihydro-l,3-dihydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, jonka sp. on 210-213° (asetonitriilistä).
Esimerkki 3: 68 g 7-kloori-3-hydroksi-5-fenyyli-l,3-dihydro-2H-l,4-bentso-diatsepin-2-onin ("Oxazepam") kaliumyhdistettä suspendoidaan 340 ml:an 2-metoksi-etyylikloridia ja lisätään 6 g Tebaa, ta-saosa, ja natriumjodidia sekoittaen 20 h lämpötilassa 50°C ja sen jälkeen 15 h lämpötilassa 40°. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, öljymäinen jäännös liuotetaan CHCl^en ja ravistellaan useita kertoja veden kanssa. Kloroformikerros kuivataan Na9S04:n kanssa, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan CCl4:än, jolloin tapahtuu kiteytyminen. Uudelleenkiteytetään isopropanolista tai etikkaesteristä ja saadaan 1-(2-metoksi-etyyli)-7-kloori-3-hydroksi-5-fenyyli- 1,3-dihydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia värittömänä jauheena, sp. 160-161°.
Lähtöaineena käytettyä kaliumyhdistettä saadaan kuumentamalla 1 h ajan seosta, jossa on 60 g oksatsepamia ja 24,9 g kalium-tert.butylaattia 600 ml:ssa absol. dioksaania sekoittaen 75°:ssa. Ensiksi tapahtuu liukeneminen, sen jälkeen saostuu 10 67375 paksu sakka. Tämä imusuodatetaan yön jälkeen jäähdytetystä seoksesta, pestään isopropyylieetterillä ja kuivataan vakuu-missä. Sp. : 192-197° (hajosi).
Esimerkki 4:
Suspensioon, jossa on 20 g oksatsepamia 240 ml:ssa akryyli-nitriiliä, lisätään sekoittaen pisaroittain 3 ml 40-prosent-tista Triton B:n liuosta metanolissa ja kuumennetaan sen jälkeen 1 h ajan 50°:ssa, jolloin muodostuu oranssin värinen liuos. Seisotetaan yli yön, jonka jälkeen reaktio on päättynyt. Liuos haihdutetaan vakuumissa pienempään tilavuuteen ja jäähtyessä muodostuu konsentraatista.sakka, joka uudelleenki-teytetään CHCl^ssta. Tämä sulaa 192-194°:ssa ja on l-(2-syaa-nietyyli)-7-kloori-3-hydroksi-5-fenyyli-1,3-dihydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia.
Jos reaktioseosta kuumennetaan 2 h 50°:ssa, muodostuu myös disubstituoitua 1-(2-syaanietyyli)-7-kloori-3-(2-syaanietok-si)-5-fenyyli-l,3-dihydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, joka on CHC^ien käytännöllisesti katsoen liukenematonta. Ase-tonitriilistä uudelleenkiteytettynä se sulaa 215-218°:ssa.
Esimerkki 5:
Suspensiota, jossa on 2 g loratsepamia 20 ml:ssa akryylinit-riiliä, kuumennetaan sekoittaen 50°:ssa sen jälkeen kun on lisätty 0,1 g Tebaa ja 1 ml trietyyliamiinia. Tällöin muodostuu kellertävä liuos, josta vähitellen muodostuu sakkaa. 3 h kuluttua haihdutetaan seosta vakuumissa pienempään volyymiin ja annetaan konsentraatin kiteytyä yli yön 4°:ssa. Sakka imusuodatetaan, kiteytetään uudelleen etikkaesteristä ja on identtistä esimerkissä 2 saadun mono-substituutiotuotteen kanssa (sp. 198-202°).
Esitettyjen esimerkkien mukaan saadaan myös seuraavia uusia yhdisteitä: 1-(2-syaanietyyli)-7-nitro-3-hydroksi-5-fenyyli-l,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, sp. 185-188°.
1-(2-syaanietyyli)-7-nitro-3-hydroksi-5-(2'-kloori-fenyyli)- 1,3-dihydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, sp. 191-194°.
1-(2-syaanietyyli)-7-nitro-hydroksi-5-(2'-fluori-fenyyli)-1,3-dihydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, sp. 183-186°.
Claims (5)
11 67375
1. Menetelmä rauhoittavien ja unta pidentävien 3-hydroksi- 1.4- bentsodiatsepin-2-onien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on CH9-CH9- R v^s^N.CO R1--— | - 0H (I) C = N Λ jj--*2 jossa R merkitsee metoksi- tai nitriili-jäännöstä, R.^^ on halogeeni tai nitro ja R2 voi olla vety tai halogeeni, sillä edellytyksellä, että R ei merkitse metoksijäännöstä, kun R2 = orto-halogeeni, tunnettu siitä, että annetaan 3-hydroksi- 1.4- bentsodiatsepin-2-onien, joiden yleinen kaava on H . N-CO --| CH — OH x/ >c = N / Λ -R2 jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin on määritelty edellä, tai näiden alkaliyhdisteiden, haluttaessa käyttäen emäksisiä lisäaineita ja/tai lisäten faasinmuutos-katalysaattoreita kuten kvartäärisiä ammonium- tai fosfoniumsuoloja tai kruunu-eettereitä ja mahdollisesti alkalijodideja, reagoida yhdisteiden kanssa, joiden yleinen kaava on CH9 - CH - R (III) i 2 I X Y 12 67375 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, X on reaktiokykyinen jäännös kuten esimerkiksi halogeeniatomi tai sulfonyvlioksiryhmä, Y merkitsee vetyä tai siinä tapauksessa, että R = CN, X voi muodostaa Y:n kanssa yhdessä toisen atomisidoksen, jolloin yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet samalla toimivat reaktioväliaineena tai niitä voidaan laimentaa jollakin inertillä liuottimena.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n ne t t u siitä, että kaavan III mukaisena reaktiokomponenttina käytetään 2-metoksi-etyy Lihalogenidia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukaisena reaktiokomponenttina käytetään akryylinitriiliä.
1. Förfarande för framställning av sedativt och sömnförlangan-de verksamma 3-hydroxi-l,4-bensodiazepin-2-oner av den allmänna formeln CH~-CH0 R I 2 ..N-CO R--j CH OH (I) C = N Λ T--R2 väri R betecknar en metoxi- eller nitrilgrupp, R^ är halogen eller nitro och R2 kan vara väte eller halogen, med det vill-koret, att R ej betecknar en metoxigrupp när R2 = ortohalogen, kännetecknat av att man omsätter 3-hydroxi-l,4-bensodiazeOin-2-oner med den allmänna formeln H n-co R-,--| CH — OH ^ X {II) \ ^ C = ΪΓ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT903178 | 1978-12-18 | ||
| AT903178A AT361492B (de) | 1978-12-18 | 1978-12-18 | Verfahren zur herstellung von neuen 3-hydroxy- 1,4-benzodiazepin-2-onen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI793924A7 FI793924A7 (fi) | 1980-06-19 |
| FI67375B true FI67375B (fi) | 1984-11-30 |
| FI67375C FI67375C (fi) | 1985-03-11 |
Family
ID=3610590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793924A FI67375C (fi) | 1978-12-18 | 1979-12-14 | Foerfarande foer framstaellning av 3-hydroxi-1,4-benzodiazepin-2-oner |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4388313A (fi) |
| JP (1) | JPS5583764A (fi) |
| AT (1) | AT361492B (fi) |
| AU (1) | AU532331B2 (fi) |
| BE (1) | BE880632A (fi) |
| BG (1) | BG60474B2 (fi) |
| CA (1) | CA1113464A (fi) |
| CH (1) | CH643248A5 (fi) |
| DE (1) | DE2950235A1 (fi) |
| DK (1) | DK154973C (fi) |
| ES (1) | ES486895A0 (fi) |
| FI (1) | FI67375C (fi) |
| FR (1) | FR2444672A1 (fi) |
| GB (1) | GB2043630B (fi) |
| GR (1) | GR73901B (fi) |
| HK (1) | HK33385A (fi) |
| IT (1) | IT1193345B (fi) |
| LU (1) | LU81990A1 (fi) |
| MY (1) | MY8600020A (fi) |
| NL (1) | NL187068C (fi) |
| NO (1) | NO151859C (fi) |
| SE (1) | SE440351B (fi) |
| SG (1) | SG13585G (fi) |
| YU (1) | YU40586B (fi) |
| ZA (1) | ZA796600B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3751673T2 (de) * | 1986-10-24 | 1996-08-01 | Abbott Lab | Test, Indikatoren, Immunogene und Antikörper für Benzodiazepine |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3311612A (en) * | 1967-03-28 | Process for preparing | ||
| US3371085A (en) * | 1959-12-10 | 1968-02-27 | Hoffmann La Roche | 5-aryl-3h-1,4-benzodiazepin-2(1h)-ones |
| BE621819A (fi) * | 1961-08-29 | |||
| GB1050401A (fi) * | 1963-02-19 | 1900-01-01 | ||
| NL298071A (fi) * | 1963-06-04 | |||
| GB1052144A (fi) * | 1964-02-11 | |||
| FR135F (fi) * | 1964-08-13 | |||
| NO120269B (fi) * | 1965-11-02 | 1970-09-28 | Hoffmann La Roche | |
| US3464978A (en) * | 1967-04-21 | 1969-09-02 | Hoffmann La Roche | 1-substituted urea alkyl 1,2-dihydro-1,4-benzodiazepines and benzodiazepin - 2-ones |
| CH574421A5 (en) * | 1969-02-14 | 1976-04-15 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepines |
| AT309436B (de) * | 1970-06-23 | 1973-08-27 | Gerot Pharmazeutika | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-1,4-benzodiazepin Derivaten oder deren Salzen |
| US4065451A (en) * | 1971-03-30 | 1977-12-27 | American Home Products | 1,3-Dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, substituted diamino acetate esters and their acid salts |
| CH573416A5 (fi) * | 1971-07-30 | 1976-03-15 | Sumitomo Chemical Co | |
| US3801568A (en) * | 1972-02-07 | 1974-04-02 | American Home Prod | Optically active 1,3-dihydro-3-substituted 5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones and process for their separation |
| JPS494226A (fi) * | 1972-04-27 | 1974-01-16 |
-
1978
- 1978-12-18 AT AT903178A patent/AT361492B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-11-26 NO NO793827A patent/NO151859C/no unknown
- 1979-11-30 DK DK510379A patent/DK154973C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-12-05 FR FR7929879A patent/FR2444672A1/fr active Granted
- 1979-12-05 ZA ZA00796600A patent/ZA796600B/xx unknown
- 1979-12-11 AU AU53664/79A patent/AU532331B2/en not_active Expired
- 1979-12-11 NL NLAANVRAGE7908919,A patent/NL187068C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-12-13 DE DE19792950235 patent/DE2950235A1/de active Granted
- 1979-12-13 LU LU81990A patent/LU81990A1/fr unknown
- 1979-12-14 FI FI793924A patent/FI67375C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-14 SE SE7910333A patent/SE440351B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-14 BE BE0/198574A patent/BE880632A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-14 ES ES486895A patent/ES486895A0/es active Granted
- 1979-12-14 GB GB7943107A patent/GB2043630B/en not_active Expired
- 1979-12-17 CA CA342,046A patent/CA1113464A/en not_active Expired
- 1979-12-17 YU YU3087/79A patent/YU40586B/xx unknown
- 1979-12-17 GR GR60778A patent/GR73901B/el unknown
- 1979-12-18 IT IT28149/79A patent/IT1193345B/it active
- 1979-12-18 JP JP16367879A patent/JPS5583764A/ja active Granted
- 1979-12-18 CH CH1123179A patent/CH643248A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-05-11 US US06/262,676 patent/US4388313A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-02-19 SG SG135/85A patent/SG13585G/en unknown
- 1985-05-02 HK HK333/85A patent/HK33385A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-30 MY MY20/86A patent/MY8600020A/xx unknown
-
1993
- 1993-07-21 BG BG097977A patent/BG60474B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63754C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan | |
| US4097597A (en) | Dibenzo b,e! 1,4!diazepines | |
| IE914518A1 (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical¹compositions containing them and process for preparing same | |
| CS236456B2 (en) | Method of 5h-2,3-benzodiazepine derivative production | |
| Sarkar et al. | Microwave assisted synthesis of 3-benzazepin-2-ones as building blocks for 2, 3-disubstituted tetrahydro-3-benzazepines | |
| RUBAT et al. | Anticonvulsant activity of 3-oxo-5-substituted benzylidene-6-methyl-(4H)-2-pyridazinylacetamides and 2-pyridazinylacetylhydrazides | |
| PT674626E (pt) | Compostos de inibicao selectiva de aromatase. | |
| ITTO970444A1 (it) | Analoghi di buprenorfina aventi proprieta' analgesiche. | |
| EP0011059A1 (fr) | Procédé de préparation de la (+,-) vincadifformine et d'autres dérivés pentacycliques apparentés | |
| FI67375B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-hydroxi-1,4-benzodiazepin-2-oner | |
| LU81562A1 (fr) | Derives de phenyl-1 piperazine | |
| CA1091674A (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| Klásek et al. | Reaction of 3-aminoquinoline-2, 4-diones with nitrourea. Synthetic route to novel 3-ureidoquinoline-2, 4-diones and imidazo [4, 5-c] quinoline-2, 4-diones | |
| US4336192A (en) | 5,6-Dihydro-11-alkylene-morphanthridin-6-ones | |
| HU191702B (en) | New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines | |
| KR880001320B1 (ko) | 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법 | |
| Ogata et al. | 5-Aryl-1, 5-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one derivatives as antianxiety agents | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| US4261987A (en) | 3-Di-n-propyl-acetoxy-benzodiazepine-2-ones and pharmaceutical compositions thereof | |
| FI58632B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anilider med antitussiv verkan | |
| Kenarkoohi et al. | An efficient solvent-free synthesis of 2-(alkylamino)-2-oxo-1-arylethyl-6, 12-dioxo-6, 12-dihydroindolo [1, 2-b] isoquinoline-11-carboxylate derivatives via four-component reaction | |
| US4297369A (en) | Certain muscle relaxant 3-methyl-2-benzofuran acetamides | |
| Clarke et al. | A series of hexahydro [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoquinolines as potential neuroleptics | |
| US4127576A (en) | Nortropine-carbazate derivatives | |
| KR800001551B1 (ko) | 환상 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: GEROT PHARMAZEUTIKA GESELLSCHAFT M.B.H |