FI63404B - Foerfarande foer framstaellning av antianoxiska 1,2,3,3a 4,5-hexahydro-6-oxo-6h-indolo(3,2,1-de) (1,5)naftyridiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antianoxiska 1,2,3,3a 4,5-hexahydro-6-oxo-6h-indolo(3,2,1-de) (1,5)naftyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI63404B FI63404B FI771159A FI771159A FI63404B FI 63404 B FI63404 B FI 63404B FI 771159 A FI771159 A FI 771159A FI 771159 A FI771159 A FI 771159A FI 63404 B FI63404 B FI 63404B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hooc
- cooh
- indolo
- hexahydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical class C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical group C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 150000002310 glutaric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- -1 glutaryl Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FVQKQPVVCKOWLM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 FVQKQPVVCKOWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L alcuronium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C/1([C@@H]23)=C\N([C@H]4\5)C6=CC=CC=C6[C@]4(CC[N@@+]4(CC=C)C\C6=C\CO)[C@@H]4C[C@@H]6C/5=C/N3C3=CC=CC=C3[C@@]22CC[N@@+]3(CC=C)C/C(=C/CO)[C@@H]\1C[C@H]32 CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000000103 occipital bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- JWKLUJICNLQLKG-UHFFFAOYSA-N sbb046058 Chemical class C1=CC=C2C(CCN3)=C4C3CCC(=O)N4C2=C1 JWKLUJICNLQLKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Γ i jSgig IJ (11) UTLÄGGNINCSSKRIFT 634 0 4 C “on"·! myönnetty 10 C6 1903 'Patent meddolat (51) Kv.itc-Wci.3 C 07 D 471/16 SUOMI—FINLAND W Ptt«nttlh>kMHi( — PMamanaeknint 771159 (22) Htk*ml*p»M —AiHeknlnpd·! 13.01+.77 ^ ' (23) AlkupUvt — GIW|h«tad«| 13.01+ 77 (41) Tullut |ulktMk»l — Bllvit off«KH| ,
Pfttantti- la rekiaterihtllltufl ,... ’' ' _ . (44) Nihtivlktlpanon J» kuuL|ullcainm pvm. —
Patent· och regitterstyrclMn An$«k»n utltjtd och utl.fkrtfwn puMktrad 28 02 83 (32)(33)(31) lVr1»«r Vtuelkmit—Begird prtoritet ^ Qi+ 01.06.76, 27.10.76, 21+.12.76, 11.03.77, ll.O3.77 Ranska-Frankrike(FR) 7610773, 76161+1+5, 7632319, 7639035, 77072I+8, 77072I+9 (71) Synthelabo, 1 avenue de Villars, 75007 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Gabor Istvan Koletar, Le Plessis-Robinson, Henry Najer, Paris,
Jean-Pierre Gaston Lefevre, Paris, Regis DuPont, Paris, Don Pierre Rene Lucien Giudicelli, Fontenay-Sous-Bois, Claude Constant Henri Morel, Massy, Ranska-Frankrike(FR) (7I+) Oy Roister Ab (51+) Menetelmä anoksemian vastaisten l,2,3,3a,l+,5-heksahydro-6-oxo-6H--indolo/^,2,l-de/ /l,57naftyridiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antianoxiska 1,2,3,3a,1+,5-hexahydro-6-oxo-6H--indolo/^,2,1-de/ /1,5/naftyridiner
Keksinnön kohteena on menetelmä sellaisten anoksemian vastaisten 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-6-okso-6H-indolo/3,2,1-de.7 /1,5/-naftyridiinien valmistamiseksi rasemaattien tai optisten isomeerien muodossa, joiden kaava on ’TCp-» jossa R2 on kloori tai metyyli ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnölle on tunnusomaista, että tryptamiinijohdannainen, jonka kaavan on -
H
2 63404 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan glu-taarihappojohdannaisen kanssa, jossa on ketoryhmä «(-asemassa ja jonka kaava on
HOOC
^C=0 CH0 (III) I 2 CH-/ 2
HOOC
ja näin saatu välituote, jonka kaava on R
N NH (ma)
n y/^COOE CH2-CH2-COOH
muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi dekarboksyleimalla ja lohkaisemalla pois vettä, kloorivetyhappoa ja etanolia sisältävässä reaktioväliaineessa, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi ja haluttaessa erotetaan optisiksi isomeereikseen.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat ihmisten ja eläinten lääkinnässä käytettäviksi soveltuvia lääkkeitä.
Kaikki kesinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kahtena optisena isomeerinä d ja 1 (hiiliatomi 3a on epäsymmetrinen). Seuraavissa esitettävissä esimerkeissä saadaan yhdisteiden rase-maatteja.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 10-metyyli-1,2,3,3a,4,S-heksahydro-ö-okso-öH-indolo/S,2,1-de7 /Ί,5/naftyridin (R2=10 - CH^; R^ s H; yhdiste n:o 1) 1. 500 cm3:n kolviin pantiin 18,8 g (0,108 mol) 5-metyyli- 3 tryptamiinia ja 270 cm etanolia, seosta sekoitettiin, seokseen lisättiin 23,7 g (0,162 mol) «(-ketoglutaarihappoa, seosta sekoitettiin vielä 42 h, alkoholi haihdutettiin pois ja kiinteään jäännökseen lisättiin 400 ml vettä. Kiinteä aine otettiin talteen imusuo-dattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä. Tällöin saatiin 3 63404 välituote, jonka kaava on c,rOXi / COOH HOOC-CH2-CH2 joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiovaiheessa.
3 2. Kolviin pantiin 27,5 tätä välituotetta ja 400 cm etanolia ja reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen johtamalla reaktio-seokseen samalla kloorivetykaasua. Reaktioseosta keitettiin 3 h, reaktioseos jäähdytettiin, kiinteä aine otettiin talteen imusuo-dattamalla ja pestiin kylmällä etanolilla. Kiinteän aineen sisältävä liuos tehtiin alkaliseksi, jolloin muodostui saostuma, joka pestiin. Uudelleen kiteyttämisen jälkeen saatiin haluttu yhdiste, sp. 170-172°C.
Esimerkki 2 10-kloori-1,2-3,3a,4,5-heksahydro-6-okso-6H-indolo/3,2,1-d ej ,57naftyridin (R1 = H; R_ = 10-C1; yhdiste n:o 2) 3 ' ^ 500 cm :n kolviin pantiin 23,1 g (0,1 mol) 5-klooritryptamii- 3 nia ja 200 cm 4-n kloorivetyhappoa. Suspensiota kuumennettiin noin 100°C samalla sekoittaen, minkä jälkeen suspensioon lisättiin liuos, jossa oli 17,6 g (0,12 mol)o( ketoglutaarihappoa ja 100 cm^ 4-n kloorivetyhappoa, ja seosta pidettiin 7 h lämpötilassa 130°C. Seos jäähdytettiin, tehtiin alkaliseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla 3 kun läsnä oli 200 cm etyyliasetaattia. Sitten tuote uutettiin orgaanisella liuottimena ja kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin haluttu yhdiste, sp. 161-163°C.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä tutkittiin farmakologisesti.
1. Myrkyllisyys
Yhdisteiden tappava annos 50(DL50) määritettiin kantaa CD 1 olevissa hiirissä graafisin menetelmin. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa II yhdisteiden edustavaa lukumäärää varten.
2. Alipaineen aiheuttama anoksemia
Mainittua kantaa CD 1 olevia hiiriä pidettiin happiköyhässä ilmastossa aiheuttamalla osittainen alipaine (190 mm Hg, mikä vastaa 5,25% happea).
Merkittiin muistiin eläinten hengissäpysymisaika. Tätä aikaa 4 63404 pidettiin aineiden avulla, jotka kykenevät edistämään kudosten, varsinkin aivojen happeutumista. Tutkittuja yhdisteitä annettiin useampia annoksia vatsaontelosisäisesti 10 minuuttia ennen koetta. Laskettiin elossapysymisaikojen prosenttimääräinen piteneminen suhteessa vertailueläimillä saatuihin arvoihin* Tehokas keskiannos (DäM), pidensi elossapysymisaikaa 100%, määritettiin graafi sesti.
Saavutetut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa I yhdisteiden edustavalle lukumäärälle.
3. Vaikutus "unen" pituuden, joka on aiheutettu 4-hydroksl-natriumbutyraatin avulla.
Tämä vaikutus määritettiin tutkimalla yhdisteiden tehoa sellaisen "unen" kestoisuuteen, joka on aikaansaatu 4-hydroksi-natriumbutyraatin (G H B) avulla kuraarisoiduissa rotissa.
Koe-eläimiä käytettiin Charles-River-kantaan kuuluvia koiras-rottia, joiden paino olo 200- 20g. Eläimet, jotka kuraarisoitiin antamalla niille vatsaontelonsisäisesti 1 mg/kg alloferiiniä, sijoitettiin keinohengitykseen käyttämällä kuonon päälle asetettua 3 naamaria (hengitystaajuus 50/min, hengitetty tilavuus 14 cm ). Ruokatorvi sidottiin ennalta kiinni ilman estämiseksi pääsemästä vatsaan.
Etupäälaen luihin ja takaraivoluihin yhdistettiin kuorielek-trodien avulla voidaan merkitä elektrokortikograafinen aktiviteetti polygrafiin (mallia Grass, 79P) 6 mm/sek nopeudella. Eläimen valmistelu koetta varten suoritettiin paikallispuudutusta käyttäen (ksylokaiinia). Rotat pitettiin koko kokeen aikana vakiolämpötilassa 37,5°C. Kymmenen minuuttia rotan valmistelun päätyttyä ruiskutettiin 200 mg/kg suuruinen 4-hydroksi-natriumbutyraattiannos laskimonsisäisesti hännän alueella.
Tutkittavia yhdisteitä annettiin 10 ja 30 mg/kg suuruisina annoksina vatsaontelonsisäisesti 3 minuuttia sen jälkeen, kun oli annettu 4-hydroksi-natriumbutyraattia.
Tuloksia arvosteltiin 15 minuutin pituisina jaksoina 75 minuutin kuluessa sen jälkeen, kun oli annettu "G H B". Tämän analyysijakson kuluttua määriteltiin "unen" kokonaispituus. 15 vertailueläintä käyttämällä voitiin tarkentaa "G H B" -unen pituus.
Tulosten tilastollinen analyysi suoritettiin soveltamalla Mann-Whittney'n koetta "U".
63404
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa I ja II
Taulukko I'
Yhdiste Akuutti myrkyllisyys Alipaineanoksemia n:o (mg/kg) i.p. i.p.
2 ( esimerkki 2) 165 9,5
Taulukko II
Yhdiste Myrkyllisyys (mg/kg) Vaikutus_, Unen koko- Poikkeama 4 „ . _ __L__naiskesto kontrolli- n.o i*v« i.p. El ainten Annos · «.· * ____^___% 2 (esimerkki 2) 110 165 6 30 32,35-5,02 -40
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen tutkimus osoittaa, että ne ovat tehokkaita alipaineen aiheuttaman hapenpuutteen torjumiseksi hiirissä, samalla kuin niiden myrkyllisyys on pieni, ja että niillä on merkityksellinen herättävä vaikutus "uni"-kokeessa, joka on aikaansaatu 4-hydroksi-natriumbutyraatin avulla.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joilla samalla kertaa on sekä hapenpuutetta vastustava vaikutus että psykotrooppinen vaikutus, voidaan lääkinnässä käyttää eloisuuteen liittyvien häiriöiden käsittelyssä, varsinkin sellaisten käyttäytymishäiriöiden vastustamiseksi, jotka ovat kotoisin aivojen verisuonistoalueilta ja vanhusten aivojen kalkkiutumisesta, samoin kuin aivovahingoista aiheutuvien puutteellisten toimintojen lääkitsemiseksi ja masennustilojen käsittelemiseksi.
Keksinnön piiriin kuuluvat näin ollen kaikki näitä yhdisteitä ja/tai niiden suolojen tehollisina komponentteina sisältävät lääke- 63404 seokset yhdessä kaikkien niiden käytön kannalta sopivien laimenti-mien kanssa, varsinkin suun kautta tai ihonalaisesti annettuina. Lääkkeitä voidaan antaa suun kautta ja ihonalaisesti. Keksimääräinen annostus on 10-100 mg.
Kaavan I mukaisen uuden yhdisteen (esimerkistä 2) akuuttia myrkyllisyyttä, alipaineanoksemiaa ja GHD-unen kestoa verrattiin julkaistusta J.Med. Chem. ]_ (1964), 135-41 tunnettu yhdisteen 10-metoksi-6-okso-1,2,3,3a,4,5-heksahydro-6H-indolo/"3,2,1 -de7~nafty-ridiinin vastaaviin vaikutuksiin. Tulokset on esitetty taulukossa III.
Taulukko III
Yhdiste . Akuutti myrkyllisyys Anoksemia Ero unen kestossa (%) LD 50 (mg/kg) AD 100 (mg/kg) 30 mgAg 10 mg/kg i.v. i.p. i.p. i.p. i.p.
Esimerkistä 2 0*2=10-01) 110 165 9,5 -40 -31
Tunnettu 0*2=10-OCH3) 56 105 18 -32 - .- ... . ... L -«
Taulukosta ilmenee selvästi, että tunnettu yhdiste on myr-kyllisempi ja farmakologiselta vaikutukseltaan tehottomampi kuin keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av antianoxiska 1,2,3,3a, 4,5-hexahydro-6-oxo-6H-indolo/3,2,1-de7/l,57naftyridiner i form av racemater eller optiska isomerer med formeln ’'CCQ. Rj är klor eller metyl och deras farmaceutiskt godtagbara syra-additionssalter, kännetecknat därav att ett tryptamin-derivat raed formeln CH -CH xxr *· H väri R2 har ovan angiven betydelse, omsättes med ett glutarsyra-derivat, med en ketogrupp i«^-ställningen med formeln HOOC CH- I
2 (XII) CH2 HOOC och den sdlunda erhillna mellanprodukten med formeln XXjQh H y^^COOH CH2-CH2-COOH överföres i en förening med formeln I genom dekarboxylering och avspaltning av vatten i ett reaktionsmedium inneh&llande klor-vätesyra och etanol, och att, om s& önskas, den erh&llna förening-en omvandlas tili ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt och, om sd önskas, separeras tili sinä optiska isomerer.
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7707248 | 1976-03-11 | ||
| FR7610773A FR2358146A1 (fr) | 1976-04-13 | 1976-04-13 | Derives de la tetrahydro-1,2,3,3a indolo(3,2,1-de) (1,5)naphtyridine |
| FR7610773 | 1976-04-13 | ||
| FR7616445 | 1976-06-01 | ||
| FR7616445A FR2353550A2 (fr) | 1976-06-01 | 1976-06-01 | Procede de preparation de derives de naphtyridine |
| FR7632319A FR2368955A2 (fr) | 1976-10-27 | 1976-10-27 | Derives de la tetrahydro-1,2,3,3a indolo (3,2,1-de) (1,5) naphtyridine |
| FR7632319 | 1976-10-27 | ||
| FR7639035 | 1976-12-24 | ||
| FR7639035A FR2374905A2 (fr) | 1976-12-24 | 1976-12-24 | Derives de naphtyridine |
| FR7707248A FR2383181A2 (fr) | 1977-03-11 | 1977-03-11 | Derives de naphtyridine |
| FR7707249 | 1977-03-11 | ||
| FR7707249A FR2383182A2 (fr) | 1977-03-11 | 1977-03-11 | Nouveaux derives de naphtyridine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771159A7 FI771159A7 (fi) | 1977-10-14 |
| FI63404B true FI63404B (fi) | 1983-02-28 |
| FI63404C FI63404C (fi) | 1983-06-10 |
Family
ID=27546337
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771159A FI63404C (fi) | 1976-04-13 | 1977-04-13 | Foerfarande foer framstaellning av antianoxiska 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxo-6h-indolo(3,2,1-de) (1,5)naftyridiner |
| FI803790A FI803790A7 (fi) | 1976-04-13 | 1977-04-13 | Menetelmä anoksemian vastaisten 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-6-okso-6H-indolo/3,2,1-de/ /1,5/naftyridiinien valmistavalmistamiseksi. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803790A FI803790A7 (fi) | 1976-04-13 | 1977-04-13 | Menetelmä anoksemian vastaisten 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-6-okso-6H-indolo/3,2,1-de/ /1,5/naftyridiinien valmistavalmistamiseksi. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4190657A (fi) |
| JP (1) | JPS5823877B2 (fi) |
| AR (1) | AR214519A1 (fi) |
| AU (1) | AU506031B2 (fi) |
| CA (1) | CA1072960A (fi) |
| CH (1) | CH622795A5 (fi) |
| DD (1) | DD129791A5 (fi) |
| DE (1) | DE2716190A1 (fi) |
| DK (1) | DK143703C (fi) |
| FI (2) | FI63404C (fi) |
| GB (1) | GB1543283A (fi) |
| GR (1) | GR63658B (fi) |
| IE (1) | IE44989B1 (fi) |
| IL (1) | IL51853A (fi) |
| LU (1) | LU77100A1 (fi) |
| MT (1) | MTP811B (fi) |
| MX (1) | MX5340E (fi) |
| NO (1) | NO146777C (fi) |
| NZ (1) | NZ183846A (fi) |
| PL (1) | PL197373A1 (fi) |
| PT (1) | PT66428B (fi) |
| SE (2) | SE432932B (fi) |
| SU (1) | SU655314A3 (fi) |
| YU (1) | YU94877A (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5337696A (en) * | 1976-08-26 | 1978-04-06 | Omnium Chimique Sa | Hexahydrocantinonee6 derivative |
| US4228168A (en) * | 1978-11-22 | 1980-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azepino [1,2,3-lm]-β-carboline compounds and pharmaceutical composition thereof |
| US4367230A (en) * | 1980-01-04 | 1983-01-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel triazafluoranthene compound and processes for preparing the same |
| FR2494693A1 (fr) * | 1980-11-21 | 1982-05-28 | Synthelabo | Derives de l'hexahydro-2,3,3a,4,5,6 1h-indolo(3,2,1-de)(naphtyridine-1,5), leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2517679A1 (fr) * | 1981-12-03 | 1983-06-10 | Synthelabo | Derives de diaza-3,7a cyclohepta (j,k) fluorenes, leur preparation et leur application en therapeutique |
| LU84664A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-11-08 | Onmichem S A | Alkyl-4-indolonaphtyridines et leur application therapeutique |
| EP0347980A1 (en) * | 1988-06-20 | 1989-12-27 | Duphar International Research B.V | 8,9-Annelated beta-carbolines and 8,9-anelated-3,4-dihydro-beta-carbolines |
| CN103193776A (zh) * | 2013-04-16 | 2013-07-10 | 苏州维泰生物技术有限公司 | 一种具有抗肿瘤疗效的新型萘啶衍生物的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3299078A (en) * | 1962-10-01 | 1967-01-17 | Smith Kline French Lab | Pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2, 1-hi] indoles and-[3, 2, 1-ij] quinolines |
| US3555018A (en) * | 1968-12-03 | 1971-01-12 | Ayerst Mckenna & Harrison | Thiazinopyridoindolone derivatives |
-
1977
- 1977-04-07 DD DD7700198314A patent/DD129791A5/xx unknown
- 1977-04-11 IL IL51853A patent/IL51853A/xx unknown
- 1977-04-11 MT MT811A patent/MTP811B/xx unknown
- 1977-04-11 JP JP52041904A patent/JPS5823877B2/ja not_active Expired
- 1977-04-11 YU YU00948/77A patent/YU94877A/xx unknown
- 1977-04-11 US US05/786,557 patent/US4190657A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-12 SE SE7704172A patent/SE432932B/xx unknown
- 1977-04-12 MX MX775626U patent/MX5340E/es unknown
- 1977-04-12 CH CH450777A patent/CH622795A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-04-12 PT PT66428A patent/PT66428B/pt unknown
- 1977-04-12 DK DK161377A patent/DK143703C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-12 NO NO77771263A patent/NO146777C/no unknown
- 1977-04-12 CA CA275,948A patent/CA1072960A/en not_active Expired
- 1977-04-12 AR AR267179A patent/AR214519A1/es active
- 1977-04-12 GB GB15165/77A patent/GB1543283A/en not_active Expired
- 1977-04-12 LU LU77100A patent/LU77100A1/xx unknown
- 1977-04-12 DE DE19772716190 patent/DE2716190A1/de not_active Withdrawn
- 1977-04-12 AU AU24189/77A patent/AU506031B2/en not_active Expired
- 1977-04-13 FI FI771159A patent/FI63404C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-04-13 GR GR53198A patent/GR63658B/el unknown
- 1977-04-13 SU SU772470258A patent/SU655314A3/ru active
- 1977-04-13 PL PL19737377A patent/PL197373A1/xx unknown
- 1977-04-13 NZ NZ183846A patent/NZ183846A/xx unknown
- 1977-04-13 IE IE758/77A patent/IE44989B1/en unknown
- 1977-04-13 FI FI803790A patent/FI803790A7/fi not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-02-25 SE SE8201181A patent/SE8201181L/sv not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0050563B1 (fr) | Dérivés d'imidazo(1,2-a)pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP2024028794A (ja) | オキサチアジン様化合物を作製する方法 | |
| US20190169113A1 (en) | Ketamine Derivatives | |
| FI63404C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antianoxiska 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxo-6h-indolo(3,2,1-de) (1,5)naftyridiner | |
| EP0125636A1 (de) | Pyridazinone, ihre Herstellung und Verwendung, Pyridazinone enthaltende Arzneimittel | |
| CN115400140B (zh) | 呋喃核糖基吡啶衍生物用于预防或治疗癫痫或惊厥的用途 | |
| DE2839279A1 (de) | Derivate des 1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu indols, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| CA2030217A1 (en) | Pyridone-carboxylic acid derivatives useful as veterinary medicines | |
| CN115135646B (zh) | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 | |
| CN111303055B (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 | |
| CA1162544A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| CN113603689B (zh) | 多环吡啶酮化合物及其药物组合物和用途 | |
| DE2147103C3 (de) | Imidazo eckige Klammer auf 4,5-b eckige Klammer zu pyridine | |
| US5166348A (en) | Bornyl and isobornyl esters of carboxylic acids of condensed tetrahydroquinoxalines | |
| JPH0132826B2 (fi) | ||
| FR2475394A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant l'hexahydro-1, 2, 3, 3a, 4, 5, 6h indolo (3, 2, 1 - d. e) (1, 5) naphtyridinone - 6 | |
| EA047104B1 (ru) | Соединения, пригодные для лечения инфекций вируса гриппа | |
| WO2025052388A1 (en) | Psychedelic compounds, methods of their preparation and uses thereof | |
| JPH11130672A (ja) | 脂質過酸化抑制剤 | |
| JPH01151580A (ja) | ３−アシルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−□Ｄａ］ピリジン誘導体 | |
| JP2821912B2 (ja) | 動物用抗菌剤 | |
| CN113583022A (zh) | 多环化合物及其药物组合物和用途 | |
| JPH05310737A (ja) | ナフチリジン誘導体，その製造法及びこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| CH475188A (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoadamantanderivaten | |
| DE2922084A1 (de) | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTHELABO |