[go: up one dir, main page]

FI57946B - Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt aktiva 1-(dimetylfenyl-fenyl-2(eller 4)-pyridyl-metylimidazoler - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt aktiva 1-(dimetylfenyl-fenyl-2(eller 4)-pyridyl-metylimidazoler Download PDF

Info

Publication number
FI57946B
FI57946B FI1913/73A FI191373A FI57946B FI 57946 B FI57946 B FI 57946B FI 1913/73 A FI1913/73 A FI 1913/73A FI 191373 A FI191373 A FI 191373A FI 57946 B FI57946 B FI 57946B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pyridyl
phenyl
dimethylphenyl
chj
imidazole
Prior art date
Application number
FI1913/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI57946C (fi
Inventor
Wilfried Draber
Manfred Plempel
Karl Heinz Buechel
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI57946B publication Critical patent/FI57946B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI57946C publication Critical patent/FI57946C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

RSrTl m KUULUTUSJULKAISU C7946 «βΑ LJ UTLÄGGN I NGSSK.MFT 5 ^ ° C Patentti layönnetty 10 11 1930 ^ Patent ceddelat V ^ (51) Kv.!k?/int.ci.3 C 07 D 401/06 // C 07 D 233/61 SUOMI-FINLAND (21) Ptt«nttlhak«nww — PatuntamBknlng 1913/73 (22) H*k«ml*pllvi— Aiwdknlnpdag 13.06.73 (23) AJkupUvt—Gi)tiih«tid«| 13.06.73 (41) Tullut |ulklMk*i — Bltvlt offvntllj l6.12.73
Patentti- ja rekisterihallitut ............. . .....
_ \ (44) Nihtlvikslptnon jt kuuLJulkilmin pvm. —
Patent- och reglstarstyreleen ' AmMun utiigd eeh utUkrtfun pubiieand 31.07.80 " (32)(33)(31) Pyy4«ty «uolkMt—Bagird prtorKvt 15.06.72
Saksan Liittotasavaita-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2229128.7 «ν' (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Wilfried Draber, Wuppertal-1, Manfred Plempel, Wuppertal-1,
Karl Heinz Buchel, Wuppertal-1, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7^) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä antimykoottisesti aktiivisten l-(dimetyylifenyyli-fenyyli-2 (tai l+)-pyridyyli)-metyyli-imidatsolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antimykotiskt aktiva 1-( dimetylfenyl-feny1-2 (eller *0-pyridyl*-metylimidazoler
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 1-(dimetyylifenyyli-fenyyli-2 (tai I4)-pyridyyli)-metyyli-imidatsolien valmistamiseksi, jotka yhdisteet ovat antimykootteja eli estävät sienien kasvua.
Ennestään on tunnettua, että monosubstituoituja diaryyli-pyridyyli-imidat-solyyli-metaaneja kuten l-(l*-fluorifenyyli-fenyyli-2- pyridyvli)-metyyli-imidatsolia ja l-(3-trifluorimetyylifenyyli-fenyyli-2-pyridyyli)-metyyli-imidatsolia voidaan käyttää sienien kasvua estävinä aineina (vertaa saksalaiset hakemusjulkaisut 1 770 939 ja 2 009 020). Kuitenkin niiden vaikutus ihon sieniloisia, varsinkin Trichophyton-lajeja vastaan on sekä in vivo että in vitro usein epätyydyttävä.
Keksinnön kohteena on menetelmä antimykoottisesti aktiivisten l-(dimetyyli-fenyyli-fenyyli-2 (tai *0-pyridyyli)-metyyli-imidatsolien valmistamiseksi joilla on kaava I
57946 2 o ο9σ α<3 CH3 sekä niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) (dimetwlifenvvli-fenyyli-2 (tai li )-pyridyvli '-metanoli, jonka kaava .9 C J f oh (ii) o-·· ch3 saatetaan reagoimaan tionyyli-bisimidatsolin kanssa inerttien orgaanisten laimen-nusaineiden läsnäollessa -20 °C:n ja 150 °C:n välisissä lämpötiloissa, tai b) (dimetyylifenyyli-fenyyli-2 (tai ^)-pyridyyli)-metyylihalogenidi, jonka kaava on Γ - C- Hal (III) CH3 saatetaan reagoimaan imidatsolin kanssa happoa sitovien aineiden läsnäollessa, mahdollisesti polaaristen orgaanisten laimennu s aine i den läsnäollessa 20 °C:n ja l80 °C:n välisissä lämpötiloissa, ja saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan suolaksi.
Yllättävästi on uusilla l-(dimetyylifenyyli-fenyyli-2 (tai H)-pyridyyli)-metyyli-imidatsoleilla suurempi tehokkuus dermatofyyttejä, varsinkin trichophyton-lajeia vastaan kuin l-(ä-fluorifenyyli-2-pyridyyli-fenyyli)-metyyli-imidatsolilla ja l-(3-trifluori-metyyli fenyyli-fenyyli-2-pyridyyli)-metyyli-imidatsolilla, jotka ovat kemiallisesti lähimmät, vaikutukseltaan saman tyyppiset vaikuttavat aineet.
3 57946
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet rikastuttavat siten farmasian aluetta.
Käytettäessä (2,3-dimetyylifenyyli-fenyyli-2-pyridyyli)-metanolia ja tionyyli-bisimidatsolia lähtöaineina voidaan reaktion kulkua (menetelmävaihtoehto a) esittää seuraavalla kaaviolla: O:c”3 fr** D-. > * p-bo-ch π ν-Γ3
C-OH _/ \=l c-n J
O 0" * n H + S02 Käytettäessä (2,3-dimetyylifenyyli-fenyyli-2-pyridyyli)-metyylikloridia ja imidatsolia lähtöaineina voidaan reaktion kulkua (menetelmävaihtoehto h) esittää seuraavalla kaaviolla: l[ ^\^ch3
Ph * n '»^icl h C j)- Lp (fS * I wl
O
Kaavat (il) ja (III) määrittelevät yleisesti menetelmävaihtoehtojen a) ja b) lähtöaineet. Kaavassa (III) Hai tarkoittaa edullisesti klooria tai bromia.
Edellä olevissa menetelmissä käyttökelpoiset alkoholit tai halogenidit ovat osaksi tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä (vertaa Journal American Chemical Society voi. 70, ss. 1+001-1*009 (19^8): voi. 79» ss. 1+72-1+80 (1957): Journal of Organic Chemistry voi. 26, ss. l+o81+-l+088 (1961): US patentit no. 3 396 221*, 2 62b 739).
Imidatsolyyliyhdisteiden (I) suoloina mainittakoon ensisijaisesti suolat fysiologisesti siedettävien happojen kanssa. Esimerkkejä sellaisista hapoista ovat halogeenivetyhapot kuten esim. kloori- tai bromivetyhappo, varsinkin kloorivety-happo, fosforihapot, typpihappo-, mono- ja bifunktionaaliset karboksyylihapot ja hydroksikarboksyylihapot kuten , 57946 4 esimjetikkahappo, maleiinihappo, meripihkahappo, fumaarihappo, viinihappo, sitruunahappo, salisyylihappo, sorbiinihappo, maitohappo, 1,5-naftaleenidisulfonihappo.
Laimennusaineina tulevat kysymykseen menetelmävaihtoehdossa a) hyvin kuivatut, keksinnön mukaisen reaktion suhteen inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat ensi sijassa hiilivedyt kuten petrolieetteri, bentseeni, tolueeni, klooratut hiilivedyt kuten klooribentseeni, metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridit, ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni, eetterit kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani, nitriilit kuten asetonitriili, sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi, amidit kuten dimetyyliformamidi, Erityisen edullinen liuottimena on asetonitriili.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajalla alueella, ja ne ovat välillä noin -20°Cssta noin 150°C:een. Edullisesti työskennellään lämpötila-alueella noin 0°C:sta noin 50°C:een.
Keksinnön mukaista menetelmää a) suoritettaessa käytetään 1 moolia kohti kaavan (il) mukaista alkoholia 1 - n. 3 moolia tionyyli-bisimidatsolia. Suurempi tionyylibisimidatsoliylimäärä on tarpeellinen ainoastaan, jos käytetään huonosti kuivattua liuotinta. Reaktioajat ovat noin 1 ja 10 tunnin välillä. Reaktiotuote saostuu sen jälkeen kun liuotin on osittain tislattu pois ja voidaan erottaa suodattamalla tai muilla tavanomaisilla menetelmillä.
Menetelmävaihtoehdossa b) tulevat laimennusaineina kysymykseen polaariset orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat esimerkiksi nitriilit, kuten asetonitriili, sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi, formamidit kuten dimetyyliformamidi, ketonit kuten asetoni tai eetterit kuten dietyylieetteri ja tetrahydrofuraani. Edullisesti suoritetaan reaktio kuitenkin ilman laimezmusaineita.
Reagoittaminen (menetelmävaihtoehto b) suoritetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa. Edullisesti käytetään vastaavaa imidatsoli-ylimäärää. Kuitenkin voidaan lisätä myös kaikkia muita tavalliseen tapaan käytettäviä orgaanisia happoa sitovia aineita kuten alempia tertiäärisiä alkyyliamiineja tai aralkyyliamiineja esim. trietyyli-amiinia tai dimetyylibentsyyliamiinia. Reaktiolämpötiloja voidaan menetelmässä b) vaihdella laajalla alueella. Yleensä työskennellään noin 20°C:n Ja noin 180° C:n välillä, edullisesti 50° C:sta 110°C:een.
Keksinnön mukaisessa mentelmässä b) käytetään 1 moolia kohti kaavan (lii) mukaista yhdistettä edullisesti noin 1 mooli imidatsolia ja noin 1 mooli happoa sitovaa ainetta. Yhdiste eristetään tunnetuilla ja tavanomaisilla menetelmillä.
5 57946
Kaavan (i) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa suoloikseen tavallisilla menetelmillä.
Uusilla kaavan (i) mukaisilla vaikuttavilla aineilla samoin kuin niiden suoloilla on voimakkaat antimykoottiset vaikutukset.
Niillä on laaja vaikutusspektri esimerkiksi hiivoja kuten esim.
Candida- ja Cryptococcus-lajeja vastaan homesieniä kuten Aspergillus-ja Penicillium-lajeja vastaan; ihon sieniloisia kuten esim. Trichophyton-, Micorsporon- ja Epidermophyton-lajeja vastaan. Erityisen huomattava on uusien vaikuttavien aineiden tehokkuus trichophyton-tyyppisiä ihon sieniloisia vastaan.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja vaikuttavia aineita voidaan käyttää sekä ihmis- että eläinlääketieteessä.
Indikaatioalueina ihmislääketieteessä voidaan mainita esimerkiksi: s
Ihon ja elinryhmien sienitaudit , joiden aiheuttajia ovat Trichophyton Mentagrophytes ja muut Trichophyton-lajit, Microsporon-lajit, Epidermophyton floccosum, hiivasienet ja kaksifaasisienet sekä homesienet ja edellä mainitut ärsykkeet; edelleen elinten sienitaudit, joiden aiheuttajia ovat Candida-, Cryptococcus-, Coccidioides-, Histoplasma- ja Blastomyces-lajit,
Indikaatioalueina eläinlääketieteessä voidaan mainita esimerkiksi :
Kaikki ihon, elinryhmien ja elinten sienitaudit, varsinkin sellaiset, jotka ovat edellä mainittujen ärsykkeiden aikaan saamia.
Yleensä on osoittautunut edulliseksi sekä ihmis- että eläinlääketieteessä haluttujen tulosten saavuttamiseksi käyttää vaikuttavaa ainetta tai aineita noin 10- noin 100, edullisesti 20 - 60 mg/hehon kg 24 tunnissa, mahdollisesti useina erillisantoina. Voi kuitenkin olla tarpeen poiketa mainituista annostuksista riippuen sairauden lajista ja vaikeudesta, valmisteen lajista ja lääkeaineen käytöstä sekä lääkeantojen välisten aikojen pituudesta. Siten muutamissa tapauksissa voivat riittää edellä mainittuja pienemmät vaikuttavan aineen määrät, kun taas toisissa tapauksissa täytyy ylittää edellä mainitut määrät. Jokainen ammattimies voi ammatillisen tietämyksensä perusteella helposti määrittää kulloinkin tarvittavan optimiannostelun ja -antotavan.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen vaikuttavien aineiden mikrobiologinen teho ilmenee seuraavista kokeista: A) Antimykoottlsen vaikutusspektrin tutkiminen in vitro laimennussarjakokeella 6 5 7 9 4 6
Ravintoalustoina käytetään dermatofyytellle Ja Aspergillus-lajeille Sabourauds'milieu d'dpreuve , hiivasienille Fleischwasser-rypälesokerilihalientä. Inkubaatiolämpötila on 28^0, inkubaatioaika 24 - 96 tuntia. Koetulokset on koottu taulukkoon I Taulukko I
Estävä minimipitoisuus mg/ml ravintoainetta
Yhdiste Trichophyton Candida Penicillium Aspergillus taulukosta II monta- albicans commune niger
I I
Y=V- -/Ί 4 <4 4 \_!/ I ' \J /2 >22 ^ K tunnettu "4 4 <4 <4 V vJ >2 > 2 > 2 tunnettu 1 0,5 1 4^1 2 0,5 10 44 5 0,5 1 10 4 4 0,5 4 10 4 5 0,5 1 10 1 6 0,5 4 40 40 7 0,05 1 1 0,1 8 1 14 1 9 0,5 1 4 1 10 10 14 4 i t,.
7 57946
Taulukko II
^ u 1 il ! 1" s
Yhdiete Pyridyyli R1 R2 Sulamispiste
numero °C
1 2- 3-CHj 4-CHj 96 2 2- 2-CHj 4-CHj 158 3 2- 2-CHj 6-CHj Hydrokloridi 120 4 4- 2-CHj 4-CHj 168 5 4- 3-CHj 4-CHj 122 6 4- 2-CHj 5-CHj 129 7 2- 2-CHj 3-CHj 151 ® 2- 2-CHj 3-CHj Naftaleenidi- sulfonaatti 168 9 4- 2-CHj 3-CHj 154 10 4- 3-CH, 4-CEL Naftaleenidi- i J eulfonaatti 238 β 57946 Β) Kaavan (ΐ) mukaisten yhdisteiden antimykoottinen vaikutus eläinkokeissa
Qulnckeanum-trlchophytia valkoisella hiirellä
Vaikuttavan aineen ( yhdiste no 7) annostuksella 12,5 mg/kg kehon painoa annettuna suun kautta kahdesti päivässä suun kautta saadun infektion kahdeksanteen päivään saakka, voidaan quinckeanueinOktion kehittyminen hiirillä tukahduttaa kokonaan.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1: 1-(2,3-dimetyylifenyyli-fenyyli-2-pyridyyljJ-tyyli-imidatsoli (menetelmävaihtoehto a)
.CH
_ G·"» cj 28,9 g ( 0,1 mol) (2,3-dimetyylifenyyli-fenyyli-2-pyridyyli) -metanolia liuotetaan 200 ml:aan vedetöntä asetonitriiliä. Liuokseen tiputetaan palautusjäähdyttäen tionyylibisimidatsoli, joka on valmistettu 0-5°C:ssa 10,7 mlssta (0,15 mol) tionyylikloridia ja 40,7 g:sta (0,6 mol) imidatsolia. Reaktioseos jätetään yöksi huoneen lämpötilaan ja saatetaan reaktio loppuun keittämällä tunnin ajan palautusjäähdyt-täen.
Muodostuneen imidatsoliyhdisteen eristämiseksi tislataan ylimäärä liuotinta pois alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään vettä, uutetaan eetterillä ja saatua eetteriliuosta kiehutetaan hetki aktiivi-hiilen kanssa. Suodattamisen jälkeen kuivataan liuos natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois. Saatu öljymäinen jäännös hierretään pentaanin kanssa, jonka jälkeen se kiteytyy. Suodattamalla saadaan 10,5 g (31 i» teoreettisesta ) 1-(2,3 dimetyylifenyyli-fenyyli-2-pyridyyli)-metyyli-imidatsolia, jonka sulamispiste on 151° C.
Lähtöaineena käytetyn (2,3 - dimetyylifenyyli-fenyyli-2-pyridyyli)-metanolin valmistamiseksi saatetaan 2,3 - dimetyylifenyylimagnesium-bromidi, joka on valmistettu 740 gssta (4 mol) m-bromi-o-ksyleeniä ja 97,2 gssta (4 mol) magneeiumlastuja eetterissä, reagoimaan 549 g:n (3 mol) kanssa 2- bentsoyylipyridiiniä; saanto 5Ö0 g ( 67 # teoreettisesta), sulamispiste 129° C.
9 5 79 4 6
Esimerkki 2: 1-(3.4-dimetyylifenyyli-fenyyll-4-pyrldyyli)- metyyli-imidatsoli (menetelmävaihtoehto b) (| rCH^ T_ \=/ [ \=«
U
13*3 g (0,046 mol) (3»4-dimetyylifenyyli-fenyyli-4-pyridyyli)-matanolia suspensoidaan 100 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia. Suepeneioon lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen 6,3 g (0,33 mol) tionyylikloridia.
Seos kuumennetaan kiehuvaksi ja haihdutetaan sitten kuiviin. Saadaan keltaisena, paksuna öljynä 14*5 g 3*4-dimetyylifenyyli-fenyyli-4 pyridyyli-metyylikloridia. Se liuotetaan 100 ml:aan vedetöntä asetonitriiliä, liuokseen lisätään 6,6 g (0,1 mol) imidatsolia, ja liuosta keitetään palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännökseen lisätään vettä ja vesiliuos uutetaan eetterillä. Eetteriuute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin jäännöksenä saadaan vaaleankeltaista öljyä. Sitä hierretään pentaani/eetteri-seoksessa, jolloin se saadaan kiteytymään. Kiteet imusuodatetaan, ja pestään pienellä pentaanimäärällä ja kuivataan, jolloin saadaan 4*6 g (25 % teoreettisesta) vaaleata kiteistä 1 -(3,4-aimetyylifenyyli-fenyyli- 4-pyridyyli)-metyyli-imidatsolia , sp. 122°C.
Lähtöaineena käytetty (3,4-dimetyylifenyyli-fenyyli-4-pyridyyli) -metanoli valmistetaan tavallisella tavalla Grignard-reaktiolla 3*4-dimetyylifenyylimagnesiumbromidista ja 4-bentsoyylipyridiinistä.
Sen sp. on 137-15®° C.
Esimerkki 3» 1-(3.4 -dimetyylifenyyli-fenwli-2-pvridwli )-metvvli-imidatsoli (menetelmävaihtoehto b) 6 10 5 7946 28,9 g (0,1 mol) (3,4-dimetyylifenyyli-fenyyli-2-pyridyyli) - metanolia suspendoidaan 150 ml:aan metyleenikloridia. Suspensioon lisätään huoneen l ämpötilassa sekoittaen 13,0 g (0,11 mol) tionyyli-kloridia. Seosta keitetään 10 min ja sitten se haihdutetaan kuiviin. Saadaan 31 g 3i4-dimetyylifenyyli-fenyyli-2-pyridyyli-metyylikloridia kellertävänä, osittain kiteytyneenä siirappina. Se liuotetaan 150 mlsaan vedetöntä asetonitriiliä, liuokseen lisätään 13,6 g (0,2 mol) imidatsolia ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Sitten seos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään vettä ja vesiliuos uutetaan eetterillä. Eetteriliuos kuivataan haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään petrolieetteristä. Saadaan 8,6 g (23 % teoreettisesta ) väritöntä kiteistä 1-(3»4-dimetyylifenyyli-fenyyli-2-pyridyyli)-metyyli-imidatsolia, sp. 96°C.
Lähtöaineena käytetty (3,4-dimetyylifenyyli-fenyyli-2-pyridyyli)-metanoli valmistetaan tavallisella tavalla Grignard-reaktiolla 3,4-dimetyylifenyylimagnesiumhromidin ja 2-bentsoyylipyridiinin kesken.
Sp. 105-109°C.

Claims (1)

  1. 57946 Patenttivaatimus: Menetelmä antimykoottisesti aktiivisten l-(dimetyylifenyyli-fenyyli-2 (tai lO-pyridyyliJ-metyyli-imidatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava I 0 0~}-a Ö^CH3 CH3 sekä niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) (dimetyylifenyyli-fenyyli-2 (tai 1+ )-pyridyyli)-metanoli, jonka kaava on f J-C- OH (Π) V CH3 saatetaan reagoimaan tionyylibisimidatsolin kanssa inerttien orgaanisten laimen-nusaineiden läsnäollessa -20 °C:n ja 150 °C:n välisissä lämpötiloissa tai b) (dimetyylifenyyli-fenyyli-2 (tai 1*)-pyridyyli)-metyylihalogenidi, jonka kaava on 1 i- C -Hal (III) 1 t-CH3 ^^ch3 saatetaan reagoimaan imidatsolin kanssa happoa sitovien aineiden läsnäollessa, mahdollisesti polaaristen orgaanisten laimennusaineiden läsnäollessa 20 °C:n ja l80 °C:n välisissä lämpötiloissa, ja saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan suolaksi .
FI1913/73A 1972-06-15 1973-06-13 Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt aktiva 1-(dimetylfenyl-fenyl-2(eller 4)-pyridyl-metylimidazoler FI57946C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2229128 1972-06-15
DE2229128A DE2229128C2 (de) 1972-06-15 1972-06-15 1-(Dialkylphenyl-phenyl-pyridyl-)methyl-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI57946B true FI57946B (fi) 1980-07-31
FI57946C FI57946C (fi) 1980-11-10

Family

ID=5847811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI1913/73A FI57946C (fi) 1972-06-15 1973-06-13 Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt aktiva 1-(dimetylfenyl-fenyl-2(eller 4)-pyridyl-metylimidazoler

Country Status (23)

Country Link
US (1) US3910936A (fi)
JP (2) JPS5643449B2 (fi)
AR (2) AR198669A1 (fi)
AT (1) AT327192B (fi)
AU (1) AU473104B2 (fi)
BE (1) BE800914A (fi)
CA (1) CA1006162A (fi)
CH (1) CH579074A5 (fi)
DD (1) DD107042A5 (fi)
DE (1) DE2229128C2 (fi)
DK (1) DK131780C (fi)
ES (2) ES415904A1 (fi)
FI (1) FI57946C (fi)
FR (1) FR2189041B1 (fi)
GB (1) GB1382755A (fi)
HU (1) HU167707B (fi)
IL (1) IL42494A (fi)
NL (1) NL7308151A (fi)
NO (1) NO136576C (fi)
PL (2) PL94004B1 (fi)
SE (1) SE403110B (fi)
SU (2) SU488413A3 (fi)
ZA (1) ZA734028B (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA767103B (en) * 1975-11-28 1977-10-26 Scherico Ltd Picolinic acid derivatives and processes for their preparation
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629273A (en) * 1968-07-20 1971-12-21 Bayer Ag N-diaryl-pyridyl-methyl-imidazoles salts thereof
IL32472A (en) * 1968-07-20 1972-09-28 Bayer Ag N-(diaryl-pyridyl-methyl)-imidazoles and their salts,their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE1908991B2 (de) * 1969-02-22 1977-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
DE2016839C3 (de) * 1970-04-09 1979-03-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen PhenyM4-phenoxyphenyi)-imidazol-1-yl-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
JPS4961175A (fi) 1974-06-13
BE800914A (fr) 1973-12-14
AR198669A1 (es) 1974-07-15
DE2229128A1 (de) 1974-01-03
JPS5643449B2 (fi) 1981-10-13
CH579074A5 (fi) 1976-08-31
JPS4961318A (fi) 1974-06-14
HU167707B (fi) 1975-12-25
ES415904A1 (es) 1976-06-01
FR2189041A1 (fi) 1974-01-25
DK131780B (da) 1975-09-01
US3910936A (en) 1975-10-07
GB1382755A (en) 1975-02-05
ES440991A1 (es) 1977-03-16
ATA527673A (de) 1975-04-15
NL7308151A (fi) 1973-12-18
FR2189041B1 (fi) 1977-07-15
NO136576B (fi) 1977-06-20
AT327192B (de) 1976-01-26
DE2229128C2 (de) 1983-02-10
NO136576C (no) 1977-09-28
PL94004B1 (fi) 1977-07-30
SU509224A3 (ru) 1976-03-30
FI57946C (fi) 1980-11-10
DK131780C (da) 1976-02-09
SU488413A3 (ru) 1975-10-15
AU5679673A (en) 1974-12-12
IL42494A0 (en) 1973-08-29
AR202303A1 (es) 1975-05-30
DD107042A5 (fi) 1974-07-12
CA1006162A (en) 1977-03-01
ZA734028B (en) 1974-05-29
SE403110B (sv) 1978-07-31
AU473104B2 (en) 1976-06-10
IL42494A (en) 1976-04-30
PL90862B1 (fi) 1977-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0043419B1 (de) Antimykotisches Mittel
DE2423987C2 (de) Metallkomplexe von Azolyläthern, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
EP0011769B1 (de) Hydroxyethyl-azole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0011768B1 (de) Hydroxypropyl-triazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB2136801A (en) Fungicidal N-acyl-1-aryl-2-azolyl-ethylamines
JPH0437829B2 (fi)
FI70578B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 1-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-2- (1,2,4,-triazol-1-yl)-etan-1-ol och dess salter
FI57935C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt verkande 1-etyl-imidazoler
FI57946B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt aktiva 1-(dimetylfenyl-fenyl-2(eller 4)-pyridyl-metylimidazoler
EP0085842B1 (de) Antimykotische Mittel
EP0049913B1 (en) New ethenylimidazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them; intermediates, useful in their preparation and a process for the preparation thereof
DE2334352C3 (de) Im Heterocyclus halogenierte 1-(1,2,4-Triazol-1-yl)-1-phenoxy-3,3-dimethyl-butan-2-on- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Fungizide
EP0011770B1 (de) Fluorenyl-azolylmethyl-carbinole, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
EP0022969B1 (de) Antimykotische Mittel, die Azolyl-alkenole enthalten und ihre Herstellung
EP0367069A2 (de) Substituierte Bisazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4052409A (en) Disubstituted triphenylmethylimidazoles
EP0176998B1 (de) Antimykotisches Mittel
DD231789A5 (de) Verfahren zur herstellung von triazol-derivaten
US4284639A (en) Combating fungi with 1-phenoxy-2-(2,4-dichlorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethan-2-ones and -ols
DK142845B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater
KR830002278B1 (ko) 하이드록시프로필-트리아졸 화합물의 제조방법
EP0026856B1 (de) Ein acyliertes Imidazolyl-gamma-fluorpinakolylderivat enthaltendes antimykotisches Mittel und dessen Herstellung
KR830002277B1 (ko) 하이드록시에틸-아졸 화합물의 제조방법
DK158308B (da) Fremgangsmaade til stereospecifik fremstilling af 1-fenyl-2-(imidazol-1-yl)-aetanonoximer, der eventuelt er halogensubstitueret paa fenylringen og eventuelt substitueret paa imidazolringen
JPS5823396B2 (ja) １−エチル−アゾ−ル化合物の製造方法