FI56831C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolidyliden- piperidyliden- och hexahydroazepinyliden-urinaemnen - Google Patents

Description

rrgcrq rBl .... KUULUTUSJULKAISU .....

LB] (11) UTLÄGGNI NCSSKRIFT S6831 90?$£ C (45) Patentti rayonnotty 10 04 1930 gjj) Patent seddelat (51) Kv.ik.’/int.ci.1 c 07 D 207/22 C 07 D 223/12 C 07 D 211/72 (21) Patenttihaktmui — P*t*nttn*öknlnj 819/73 (22) H»k*mi*pilvt — An«6knlng*d«g 16.03*73 ^ ^ (23) AlkuplM— Giltigh*ttd»g 16.03*73 (41) Tullut lulklaeksl — Bllvlt offwttllg 18.09*73

Patentti- ja rekisterihallitus .... ....... .. . ...............

_ ' (44) Nthtivtkalpanon ja kuuL|ulkal*un pvm. —

Patent* OCh registerstyrelsan ' ' AiwBkan utlagd och utl.*krlft«n publtcarad 31 * 12.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet 17*03*72 26.02.73 USA(US) 235816, 3358^5 Toteennäytetty-Styrkt (71) McNeil Laboratories Incorporated, Camp Hill Road, Port Washington, Pennsylvania, USA(US) (72) Chris Royce Rasmussen, Ambler, Penn., Joseph Francis Gardocki,

Doylestown, Penn., James Nelson Plampin, Roslyn, Penn., USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien pyrrolidylideeni-, piperidyli-deeni- ja heksahydroatsepinylideeni-virtsa-aineiden valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara pyrrolidyliden-, piperidyliden- och hexahydroazepinyliden-urinämnen

Esillä oleva keksintö koskee pyrrolidylideeni-, piperidylideeni- ja heksa-hydroatsepinylideeni-virtsa-aineita, joilla on keskushermostojärjestelmää hidastava vaikutus. Läheisin tekniikan tunnettu taso käsittää sveitsiläisen patenttihakemuksen n:o 11853/68 ja US-patentin n:o 3 56U 010, joissa on kuvattu pyrroli-dylideeni-virtsa-aineita, joissa on kaksi syklistä substituenttia pyrrolidiini-renkaan 3-asemassa ja jossa renkaassa typpiatomi on substituoimaton. Sen sijaan hakemuksen mukaisilla pyrrolidylideeni-virtsa-aineilla ei ole yhtään substituenttia pyrrolidiinirenkaan 3-asemassa, mutta rengastyppiatomi on substituoitu joko alemmalla alkyylillä tai bentsyylillä.

2 56831

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien pyrrolidyli-deeni-, piperidylideeni- ja heksahydroatsepinylideeni-virtsa-aineiden valmistamiseksi, joilla on kaava: <CH2>n-1 0

fl-k „ ^M-C-K-Ar I

i, ^ ja niiden terapeuttisesti aktiivisten happoadditiosuolojen valmist Suniseksi, jossa kaavassa n on kokonaisluku 1, 2 tai 3, R on vety tai alempi alkyyli, R^ on alempi alkyyli tai bentsyyli, R2 on vety tai metyyli, ja Ar on fenyyli, naftyyli, mono-, di- tai tri-halogeenifenyyli, mono-, di- tai tri-alempi-alkyylifenyyli, mono-, di- tai tri-alempi-alkoksifenyyli, mono- tai di-trifluorimetyylifenyyli, nitro-fenyyli, syanofenyyli, metyylitiofenyyli, asetyylifenyyli, bentsyylioksifenyyli, alempi-alkyylihalogeenifenyyli, alempi-alkoksi-halogeenifenyyli, bentsyylioksi-halogeenifenyyli, trifluorimetyylihalogeenifenyyli tai nitrohalogeenifenyyli, edellytettynä että kun n on 2 tai 3 niin R on vety ja R on metyyli.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdisteen, jolla on kaava lCH2>n- R-L^^Lra n R1 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava 0=C=N-Ar edullisesti ei-hydroksyylipitoisessa liuottimessa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vety; tai 3 56831 b) yhdisteen, jolla on kaava II annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava 0 I» (halogenidi)-C-N-Ar » R2 edullisesti ei-polaarisessa liuottimessa; ja haluttaessa vaiheissa a) tai b) saadusta tuotteesta muodostetaan sen terapeuttisesti aktiivinen happoadditiosuola.

Tässä käytetty sanonta "alempi alkyyli" ja "alempi alkoksi" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta ryhmää, jossa on noin 1-5 hiiliatomia, kuten esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, pentyyliä ja senkaltaisia alkyylejä, vastaavasti metoksia, etoksia jne. Sanonta "halogeeni" tarkoittaa bromia, fluoria, jodia ja klooria.

Kaavan (I) mukaiset pyrrolidylideeni-, piperidylideeni- ja heksahydroatse-pinylideeni-virtsa-aineet, joissa on vety, saadaan helposti antamalla 2-imino-pyrrolidiinin, 2-imino-piperidiinin tai 2-imino-heksahydroatsepiinin, joilla on kaava (il) ja jotka on myös tunnettu 2-imino-(tetra-, penta- ja heksa-)-metyleeni-imiineinä, reagoida kaavan (lii) mukaisen fenyyli- tai naftyyli-isosyanaatin kanssa, edullisesti käyttäen ekvimolaarisia määriä, ei-hydroksyyliliuottimessa, esim. aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä, eetterissä kuten dioksaanissa, dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, tai halo-genoidussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa tai kloroformissa. Yleensä ei tarvita mitään ulkopuolista kuumentamista reaktion saamiseksi aikaan. Reaktiota voidaan kuvata seuraavasti: 56831 tCVn__ (CH2>n-1 °.

R-L X== NH + 0®C=N-Ar — m, R-1 J= N-C-NH-Ar

K K

<-> (III> «X-.,

Kaavan (l) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on alempi alkyyli, voidaan valmistaa asyloimalla kaavan (II) mukainen yhdiste kaavan (IV) mukaisella karbamo-yylihalogenidilla, edullisesti käyttäen kaksi molaarista ekvivalenttia edellistä yhtä ekvivalenttia kohti viimeksimainittua. Toinen yhdisteen (il) molaarisista ekvivalenteista toimii HCl:ää vastaanottavana aineena, kun taas toinen muodostaa halutun virtsa-aine-tuotteen. Edullisesti käytetään ei-polaarista liuotinta, kuten edellä mainittuja liuottimia, niin että HCl:ää vastaanottavan aineen ja HCl:n muodostama liukenematon suola erottuu,ja se poistetaan helposti suodattamalla. Haluttu virtsa-aine-tuote (I), joka tavallisesti jää liuokseen, otetaan sen jälkeen talteen tunnetulla tekniikalla, esim. haihduttamalla liuotin ja sen jälkeen kiteyttämällä uudelleen tavanomaisista liuottimista. Asyloimisreaktiota voidaan kuvata seuraavasti: ^Vn- S (CH ) 0 I . 2?— 1 R—+ C1'C-rAr M J=N-C-N-Ar I R | I r2 i r2

Rl Rx (II) (IV) (I)

Kaavan (II) mukaiset 2-imino-(tetra-, pent a- ja heksa-)-metyleeni-imiinit on suurimmaksi osaksi kuvattu kirjallisuudessa. Mikäli niitä ei ole kuvattu ne saadaan muuttamalla vastaava happoadditiosuola: <CH2>n_ R_1 — NH · HX (V) R1 56831 jossa HX on sellainen tyypillinen happo kuin HClt HBr, HBF^ ja senkaltainen. Tyypillinen menetelmä kaavan (V) mukaisten suolojen valmistamiseksi on kuvattu jäljempänä. Suolan muuttaminen emäkseksi suoritetaan helposti käsittelemällä sopivalla alkalilla, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetal li hydroksideilla, -karbonaateilla ja senkaltaisilla, vaikkakin voimakas alkali, kuten 10-30 ?:nen NaOH on edullinen aproottisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, eetterissä ja kaltaisessa. Yleensä käytetään myös mahdollisimman pientä vesimäärää.. Saatu vapaa emäs (II) jää liuokseen aproottisessa liuottimessa ja orgaanista liuosta käyte-- tään sellaisenaan aikaisemmin kuvatuissa reaktioissa. Kuitenkin ennen käyttöä liuosta käsitellään kuivausaineella, esim. kaliumkarbonaatilla jäljellä olevan veden poistamiseksi, joka voi häiritä seuraavaa reaktiota isosyanaattien (III)

_ kanssa: Q

HgO + 2 0-C»N-Ar -> Ar-NH-C-NH-Ar + C02 (III)

Useat kaavan (III) mukaiset fenyyli-isosyanaatit ovat tunnettuja ja mikäli ne eivät ole tunnettuja ne voidaan valmistaa kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien mukaan, kuten esim. menetelmien mukaan, jotka on kuvannut K. Inukai ja Y. Mäki, julkaisussa Kogyo Kagaku Zasshi, 67 (3)» 807~9 (196U) ja Kogyo Kagaku Zasshi, 70 (H), U91-U (1967), tai J. G. Lombardino ja C. F. Gerber julkaisussa J. Med. Chem., 7, 101 (1961*). Sellaisten menetelmien mukaan saadaan sellaisia fenyyli-isosyanaatteja kuin 2,6-di-brami-(sp. 68-70°C), 3,5-di-kloori-(sp. 81*-88°C), 2,6-di-metoksi-(sp. 32-35°C), 3,^-di-metoksi-, 3,U,5-tri-metoksi-, 3-trifluori-_ metyyli- ja senkaltaisia kaavan (III) mukaisia fenyyli-isosyanaatti-johdannaisia.

Kaavan (IV) mukaisia karbamoyyli-klorideja voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka on kuvannut J.A. Aeschlimann US-patentissa N:o 2,U1+9,1*U0. Tämän menetelmän mukaan tarkoituksenmukaista ani li ini a, jolla on kaava: HN-Ar R2 jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja Rg on alempi alkyyli, käsitellään ylimäärällä ClgC0:ta vastaavan kaavan (IV) mukaisen karbamoyylikloridin saamiseksi:

CloC0 (ylimäärä) + HN-Ar -> Cl-C0-N-Ar + HC1 2 1 R2 R2 (IV) 6 56831

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on todettu olevan käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia, jotka on todettu yhdessä tai useammassa seuraavista kokeista, jotka osoittavat keskushermoetojärjestelmää hidastavaa aktiviteettia eläimillä suoritetuissa laboratoriokokeissa.

Koe A; Suoritetaan tuskanestokoe, jonka on kuvannut I. Geller julkaisussa Psychosomatic Medicine, eds. J. H. Nadine ja J. H. Moyer (Lea ja Febiger, Phila) p. 267 (1962), ja modifioinut D. L. Margules ja L. Stein julkaisussa Psychopharmacologia (Berl.) 13, 7^-80 (1968). Tutkittavan yhdisteen tuskaneosto-vaikutuata tutkitaan rotissa päivittäin 5 päivän aikana sen jälkeen kun on injek- — toitu i.p. yhdistettä käyttäen annoksia alueella 10-25 mg/kg ruumiinpainoa ja yhdisteen vaikutus todetaan siitä kuinka monta kertaa eläin puristaa tankoa vasten yrittäessään saada ravintoa. Menetelmässä määrätään koeyhdisteen vaikutus ei-ku-ritettuihin ja kuritettuihin reaktioihin. Nälkäisiä rottia opetetaan puristamaan tankoa saadakseen ravintoa: malja täynnä maitoa tuodaan rotan lähettyville keskimäärin joka toinen minuutti (muuttuva aikaväliasteikko - V.I. II). 12 minuuttia tämän käsittelyn jälkeen kytketään ääni päälle 3 minuutin ajaksi, joka ääni antaa signaalin jokaisen tankopuristuksen hyvityksestä ja samanaikaisesta kurituksesta (malja täynnä maitoa on läanä ja jokaisesta tankopuristuksesta seuraa verkkolat-tian lävitse johdettu sähköisku). Sähköisku kestää 0,2 millisekuntia ja sen voimakkuus on 0,5-3,5 milli-ampeeria. Jokainen rotta saa U-6 vuorottaista paria ei-kuritettuja jaksoja silloin kun yksistään maitoa on läsnä ja kuritettuja jaksoja silloin kun maito ja sähköisku on esillä. Kontrollireaktiot saadaan jokaisesta rotasta sen jälkeen kun on injektoitu päivittäin 5 päivän aikana i.p. suolaliuosta. Jokainen rotta arvostellaan samanaikaan päivittäin ja samassa koekammiossa.

Reaktiot rekisteröidään ja ravinto (maito) ja kuritus (sähköisku) aikaansaadaan sopivan automaattisen laitteen avulla.

Koe B: Lihaksen jännitystä laukaisevassa kokeessa määrätään tutkittavan yhdisteen vaikutus strykniinillä aikaansaatuun taudin kohtaukseen siten kuin on - kuvannut M. J. Orloff et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. ja Med. 70, 25h (19^9) ja modifioinut G. Chen ja B. Bohner, J. Pharmacol, ja Expt. Therap. 117, 1^2 (1956). Strykniini-vaikutuksen estämistä seurataan hiiressä annettaessa suun kautta noin 25-5ΟΟ mg/kg ruumiin painoa määrällä yhdisteen vaikutus strykniinillä aikaansaadun taudin kohtauksen kynnysarvoon.

Koe C: Kouristusta estävä koe on supramaksimaalinen sähkö-shokki-taudinkoh-tauskoe, jonka on kuvannut E. A. Svinyard et ai., J. Pharmacol. Expt. Therap.

106, 319 (1952). Tässä kokeessa tutkittavaa yhdistettä annostellaan suun kautta hiirelle annoksella alueella 25-5ΟΟ mg/kg ruumiinpainoa ja yhdisteen estovaikutus 7 56831 ojentalihaksen kouristukseen todetaan sen jälkeen kun on annettu supramaksi maali-nen virta eläimeen.

Koe D: Hiiren käyttäytymiskokeen on kuvannut S. Irvin, Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, 1959» Ρ· 133. Tässä kokeessa sellaiset oireet kuin hapuilu, motorisen aktiviteetin pieneneminen ja suoritusrefleksin puuttuminen todetaan sen jälkeen kun on annettu i.p. hiirelle tutkittavaa yhdistettä annoksella 10-300 mg/kg ruumiin painoa.

Seuraavansa taulukossa on kuvattu useiden tutkittavien yhdisteiden vaikutus-ta keskushermostojärjestelmään, jota vaikutusta kuvaa niiden suhteelliset positiiviset reaktiot yhdessä tai useammassa edellä mainitussa kokeessa. On ymmärrettävä, että mainitut yhdisteet eivät millään tavalla rajoita esillä olevaa keksintöä, vaan ne yksinomaan osoittavat kaikkien kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisia ominaisuuksia.

Yhdiste Aktiivinen Yhdiste kuvattu kokeissa (S) kuvattu Aktiivinen esimerkissä n:o esimerkissä n:o kokeissa (S) " ' 1 " - —— " · .

1 A 3;e B&D

2 D 3. f B&D

2.8 B&D 3.g C

\ k 9 B&D

3.a B&D 9.a B&D

2.b A 9.b . ’ L&D

2,c D 9.c q

2.d B&D 9. c C

2. c . a 8 C

3. b · B&D 3.h rad

2-f B&D 3.i B&D

3.a C 3.j B&D

2-S . C 3.k A

2. h B&D 3.1 C

3. c B&D 10 ^

2*i A 3.m A

2.j * B&D 11 r

2.k B&D 12 C

2,1 B&D *, 13 B&D

2. tn C - ik C

3. d D 15 D

5 C 2»n q

^ . A 3.n B&D

7 C 16 . B&D

1Ö B&D

22.a ; C

22.c C

/ 8 56831

Kaavan (l) mukaiset yhdisteet emäsmuodossa voidaan muuttaa vastaaviksi farmaseuttisesti hyväksyttäviksi, terapeuttisesti aktiivisiksi happoadditiosuoloiksi antamalla niiden reagoida epäorgaanisen hapon, kuten esim. kloorivetyhapon, bro-mivetyhapon, jodivetyhapon, rikkihapon ja sen kaltaisten happojen kanssa, tai orgaanisen hapon, kuten esim. etikkahapon, propionihapon, glykolihapon, maitohapon, oksaalihapon, malonihapon, viinihapon, sitruunahapon, suifamiinihapon, askorbiini-hapon ja senkaltaisten happojen kanssa. Toisaalta happoadditiosuolat voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sopivalla alkaalilla.

Tyypillisiä esimerkkejä kaavan (i) mukaisista yhdisteistä, joissa n on 1, R on vety ja R1 on metyyli, ja jotka voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti, ovat seuraavat:

L J = N-CO-NH-Ar N

Me

Ar Muoto Sulamispiste (°C) o-Me-Ph emäs 91**93 m-I-Ph emäs lUU—93 2-Et-6-Me-Ph HgSO^-suola 2U3-2U5 o-IsoPr-Ph HCl-suola 163-165 U-EtO-Ph emäs 1U7-1U8 2-EtO-Ph emäs 108-110 k-Cl-2-CF3Ph emäs 13^-135,5 2,U-di-Cl-Ph emäs 153-155 5-Cl-2-MeO-Ph emäs l6l-l63 5-Cl-2-MeO-Ph emäs

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Mikäli muutoin ei ole esitetty ovat kaikki osat paino-osia.

Lähtöaineen valmistus Tämä esimerkki kuvaa yleistä menetelmää kaavan (V) mukaisten happoadditio-suolojen valmistamiseksi. Ensinnä valmistetaan fluoriboraatti, josta sen jälkeen voidaan helposti saada muut happoadditiosuolat.

Trietyylioksiniumfluoriboraatti valmistetaan 0,6 moolin mittakaavan mukaan 113,55 g:sta (0,80 moolia) booritrifluoridieteraattia ja 55>52 g:sta (0,60 moolia) epikloorihydriiniä vedettömässä eetterissä menetelmän mukaan, jonka on kuvannut Meervein et ai., Ann. 6Ui, 1 (1961). Sen jälkeen kun öljymäiset kiteet on pesty tuoreella vedettömällä eetterillä dekantoimalla lisätään 0,60 moolia 66831 tarkoituksenmukaista 2-pyrrolidoni- tai 2-piperidonia, jolla on kaava: <-2> R-J-0

Ri jossa n, R ja R^ merkitsee samaa kuin edellä, oksoniumsuolan vedettömään mety-^ leenikloridiliuokseen. Senjälkeen kun on sekoitettu noin 2-17 tuntia riippuen kulloinkin reaktionopeudesta johdetaan vedetöntä ammoniakkia reaktioseokseen sellaisella nopeudella että ylläpidetään paluujäähdytystä (johtuen ammoniakin lisäyksen aiheuttamasta reaktiolämmöstä). Sen jälkeen kun alkureaktio on hiljentynyt lisätään edelleen ammoniakkia, mikä jäähdyttää reaktioseoksen, jota sen jälkeen sekoitetaan ympäristön lämpötilassa reaktion päättymiseen saakka. Sen jälkeen poistetaan sekä ylimäärä ammoniakkia että liuotin tyhjössä, jolloin saadaan jäännöksenä vastaava 2-iminopyrrolidiini- tai 2-iminopiperidiinifluoriboraattisuola, joka otetaan sen jälkeen talteen ja puhdistetaan tavallisella kiteyttämisellä tarkoituksenmukaisista liuottimista. Fluoriboraattisuolat muutetaan vastaaviksi vapaiksi emäksiksi käsittelemällä voimakkaalla alkaalilla, esim. 10-50 %:11& NaOH:lla ja uutetaan orgaanisiin liuottimiin, esim. eetteriin, bentseeniin, me-tyleenikloridiin ja senkaltaiseen, josta muut mineraali- tai orgaaniset happosuo-lat saadaan tunnettujen menetelmien mukaan.

~ Θ «Vn-1 (CH2>n_,

kj_ Meerwein-reaktio Q

TS'' ° ~-> R-BFh CH9C1_ f Et_0 BF,i eetteri h --2-> I 3 h xs HH_

Rl Rl 3 -i iCtz\ -1 <CH2>n -f -fr»__I Lbh.hx I bentseeni j ^ ^ R R i (fluoriboraattisuola) 1 B1 10 56831

Edellä esitetyn menetelmän mukaisesti saadaan seuraavat tyypilliset kaavan (V) mukaiset suolat: MR R^ HX Sp. (°C) 1 H Me HBF^ 109-111

1 H Me HC1 l86-l89X

1 H Et HC1 181-185 1 H n-Bu HO SHH 110-llU,5

1 H Bz HBF^ 112-llU

1 H Bz HC1 203-20UX

1 Me Me HBF^ 100-102 2 H Me HC1 xx x kuvannut R. Kwok et ai., J. Org. Chem., 32, 738 (1967)· xx kuvannut J. Renault, Ann. Chim. (Paris) 10, 135 (1955)·

Esimerkki 1 1-(l-metyyli-2-pyrrolidylideeni)-3-fenyvli-virts a-aine:

Sen jälkeen kun on liuotettu U,9 g (0,05 moolia) 2-imino-l-metyylipyrroli-diinia vedettömään bentseeniin lisätään pisaroittaan samalla sekoittaen 5,96 g (0,055 moolia) fenyyli-isosyanaattia (kehittyy lämpöä). Reaktioseosta sekoitetaan 1/2 tuntia. Muodostunut kiinteä tuote l-(l-metyyli-2-pyrrolidylideeni)-3-fenyyli- 56831 virtsa-aine (sp. lUo-lHl*°c) otetaan talteen, kiteytetään uudelleen metanolista puhtaan tuotteen saamiseksi, sp. lU6-lU7»5°C.

Esimerkki 2 l-(l-metyyli-2-pyrrolidylideeni )-3-( 3>dimetoksifenyyli )-virtsa-aine:

Sen jälkeen kun on liuotettu 5tk g (0,055 moolia) 2-imino-l-metyylipyrroli-diinia kuivaan bentseeniin lisätään liuokseen pisaroittain 9,85 g (0,055 moolia) 3»U-dimetoksifenyyli-isosyanaattia (valmistettu menetelmän mukaan, jonka on kuvannut J. G. Lombardino ja C. T. Gerber, J. Med. Chem., 7, Jan. 196U, p. 101) - liuotettuna kuivaan bentseeniin. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yli yön (noin 16 tuntia). Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäähtyessä jähmettynyt jäännös sekoitetaan vedettömän metanolin kanssa. Kiteytettäessä uudelleen metanolista saadaan puhdas tuote, 1-(l-metyyli-2-pyrrolidylideeni-)-3-(3,U-dimetoksi-fenyyli)-virtsa-aine, sp. 118-120°C.

Toistamalla esimerkin 2 mukainen menetelmä ja korvaamalla 3,^-dimetoksifenyy-li-isosyanaatti ekvivalenttisella määrällä tarkoituksenmukaisia kaavan III mukaisia fenyyli-isosyanaatteja saadaan seuraavassa taulukossa luetellut kaavan I mukaiset yhdisteet.

ch3

Yhdiste- Q

merkintä Sp. C

2, a p-Cl 1U2-1U

2,b m-Cl 137-138 2,c p-Br I36-I38 2,e p-CF3 130-132 2,f 1*-C1, 3-CF3 175 2,g 3,5 di-CF3 165-166,5 2h 2,6 di-CH3 119-120 2.1 m-CH3 1U9-151 2,j m-0CH_ 128-129-5 2,k 2-C1, o-CH- 103-105-5 2.1 m-CF J 155-156-5 2,m U-O-OT.-CrH- lU0-lU2 2,n 0-CH * ° > 91-93 12 66831

Esimerkki 3 l-(l-metyyli-2-pyrrolidylideeni)-3-p-nitrofenyyli-virtsa-aine:

Suspensioon, jossa on 6,73 g (0,05 moolia) l-metyyli-2-iminopyrrolidiini-hydrokloridia 100 ml:ssa bentseeniä, lisätään 2 ml vettä ja sen jälkeen 5 ml 50 £:sta Na0H:ta. Sen jälkeen kun on sekoitettu 5 minuuttia dekantoidaan bent-seenikerros ylimäärään vedetöntä kaliumkarbamaattia. Käsittely toistetaan kahdesti käyttäen 75 ml:n eriä tuoretta bentseeniä. Yhdistetyt uutteet suodatetaan nopeasti kuivausaineesta (dikaliitti-kerros ja imu). Suodokseen lisätään yhtenä eränä samalla sekoittaen 8,21 g (0,05 moolia) p-nitrofenyyli-isosyanaattia liuoksena _ bentseenissä (isosyanaattiliuos suodatettu ennen käyttöä). Sen jälkeen kun on sekoitettu 1 tunti l-(l-metyyli-2-pyrrolidylideeni)-3-p-nitrofenyyli—virtsa-aine otetaan talteen ja kuivataan, sp. 180-182°C. Kiteytettäessä uudelleen asetani/me-tanolista saadaan puhdas tuote, sp. l82-l83°C.

Toistamalla esimerkin 3 mukainen menetelmä ja korvaamalla p-nitrofenyyli-isosyanaatti ekvivalentti sell a määrällä tarkoituksenmukaista, kaavan III mukaista fenyyli-isosyanaattia saadaan seuraavansa taulukossa esitetyt kaavan I mukaiset yhdisteet; ! ^/3

I I.r—.M—C—UK

k 13 «rfiste- R 56831

merkintä Sp. C

3. a p-CH^ 136-137 3.b 2,6 di-Cl 134-136 3.c 2,5 di-Cl 148-150-5 3.d p-SCH3 141-144 3.e 2,6-di C2H5 71-73 3.f 2,6-di-Br 115-117 3.g 2,6 di-OCH3 114-117 3.h 3,5 di-Cl 157-159 3.1 2,4,6 tri-Br 165-167-5 3.j 2,4,6 tri-Cl 160-162 3.k 3-Br 138-140 3.1 2,4,6 tri Ch, 121-123 3.m m-F 142-143 3.n 3,4 di-Cl l60~l6l - 3.o m-CN 145-147

Esimerkki 4 l-metyyli~3~(l-metyyli-2-pyrrolidylideeni)-l-fenyylivirtsa-aine: 13,46 g (0,1 moolia) 2-imino-l-metyylipyrrolidiinin hydrokloridisuola muutetaan vapaaksi emäkseksi lisäämällä 10 ml 50 £:sta NaOH:ta ja uuttamalla bent-seeniin. Sen jälkeen kun on kuivattu kaliumkarbonaatilla sekoitetaan bentseeni-kerrosta huoneen lämpötilassa ja lisätään pisaroittaan tähän liuokseen 8,46 g (0,05 moolia) N-metyyli-fenyylikarbamoyylikloridia (valmistettu US-patentisea N:o 2,449,440 kuvatun menetelmän mukaan) liuotettuna vedettömään bentseeniin. Muodostuu eamennusta ja kiinteä aine saostuu liuoksesta. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yli yön ja sen jälkeen suodatetaan. Suodos haihdutetaan tyhjössä - öljymäiseksi jäännökseksi, joka liuotetaan kuumaan heksaaniin ja suodatetaan kuumana. Jäähdytettäessä ja sekoitettaessa saadaan kiteitä, jotka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen heksäänistä puhtaan tuotteen l-metyyli-3_(l-metyyli-2-pyrro- - lidylideeni)-l-fenyyli-virtsa-aineen saamiseksi, sp. 27»5“30°C.

Esimerkki 5 1-(l-n-butyyli-2-pyrrolidylideeni)-3~(2,6-dimetyylifenyyli)-virtsa-aine; 15»97 g (0,05 moolia) l-n-butyyli-2-iminopyrrolidiinin sykloheksyylisulfa-miinihapposuolaa muutetaan vapaaksi emäkseksi (7»01 g; 0,05 moolia) tavallisella tavalla. Sen jälkeen kun on kuivattu kaliumkarbonaatilla bentseeniliuos suodatetaan piimään lävitse ja lisätään 7*36 g (0,05 moolia) 2,6-dimetyylifenyyli-isosyanaat-tia. Reaktioeeosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 1/2 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen jäännös, joka kiteytyy jäähdytettäessä. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saadaan puhdas tuote £>6831

JA

1-(1-n-butyyli-2-pyrrolidylideeni)-3-(2,6-di-metyylifenyyli)virtsa-aine, sp.

93-95°C.

Esimerkki 6 1-(1-n-butyyli-2-pyrrolidylideeni)~ 3~(m-kloori fenyy li)virtsa-aine; 15,97 g (0,05 moolia) l-n-butyyli-2-iminopyrrolidiinin sykloheksyylisulfa-miinihapposuolaa muutetaan vapaaksi emäkseksi (7>01 g; 0,05 moolia) tavallisella tavalla. Sen jälkeen kun on kuivattu kaliumkarbonaatilla bentseeniliuos suodatetaan piimään lävitse ja lisätään 7,68 g (0,05 moolia) m-kloorifenyyli-isosyanaat-tia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 1/2 tuntia ja senjälkeen - haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin jälelle jää kiinteä jäännös, joka on l-(l-n-butyyli-2-pyrrolidylideeni-3~(m-kloorifenyyli)virtsa-ainetta. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saadaan puhdas tuote, sp. 9^~96°C. -

Esimerkki 7 1- (1-n-butyy li-2-pyrrolidylideeni )~3~ (2-kloor i- 5~tri fluorimetyy lif enyy li) - virtsa-aine-hydrokloridi; 7,99 g (0,025 moolia) 1-n-butyyli-2-iminopyrrolidiinin sykloheksyylisulfa-miinihapposuolaa muutetaan tavallisella tavalla vapaaksi emäkseksi (3,5 g> 0,025 moolia). Sen jälkeen kun on kuivattu kaliumkarbonaatilla bentseeniliuos suodatetaan piimään lävitse ja lisätään 5,5*» g (0,025 moolia) 2-kloori-5~trifluorimetyyli-fenyyli-isosyanaattia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin jälelle jää öljymäinen jäännös, joka kiteytyy jäähdytettäessä, jolloin saadaan l-(l-n-butyyli-2-pyrrolidyli-deeni)-3-(2-kloori-5~trifluorimetyylifenyyli)virtsa-aine, sp. Uo-U5°c. Muutettaessa hydrokloridisuolaksi saadaan valkoista ainetta, sp. 178-l80°C. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saadaan puhdas HCl-suola, sp. 177"179°C. ~

Esimerkki 8 l-(1-n-butyy li-2-pyrrolidylideeni)-3~(3~kloori-2-metyylifenyyli)virtsa-aine- hydrokloridi-hydraatti: 7*99 g (0,025 moolia) 1-n-butyyli-2-iminopyrrolidiinin sykloheksyylisulfa-miinihapposuola muutetaan vapaaksi emäkseksi (3,5 gi 0,025 moolia) lisäämällä 2,5 ml 50 2:sta NaOHrta suolan vesilietteeseen ja uuttamalla bentseenillä. Sen jälkeen kun on kuivattu kaliumkarbonaatilla bentseeniliuos suodatetaan piimään lävitse ja lisätään U,19 g (0,025 moolia) 3-kloori-2-metyylifenyyli-isosyanaat-tia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan l-(l-n-butyyli-2-pyrrolidylideeni)-3~(3-kloori-2-metyylifenyyli)virtsa-aineen öljymäinen jäännös, joka liuotetaan 15 58831 eetteriin ja muutetaan hydrokloridisuolaksi. Kiteytettäessä metanoli/eetteristä saadaan tuote, l-(l-n-butyyli-2-pyrrolidylideeni)-3“(3-kloori-2-metyylifenyyli)-virtsa-aine-HCl-hydraatti, sp. 126-128°C.

Esimerkki 9 l-(l-bent8yyli-2-pyrrolidylideeni)-3-(m-kloorifenyyli)-virtsa-aine; 6,55 g (0,025 moolia) l-bentsyyli-2-iminopyrrolidiinin fluoriboraattisuo-laa muutetaan vapaaksi emäkseksi (U,36 g; 0,025 moolia 100 %:a muuttuminen) lisäämällä 5 ml 50 #:sta Na0R:ta suolan vesilietteeseen ja uuttamalla bentseenillä.

Sen jälkeen kun on kuivattu kaliumkarbonaatilla suodatetaan bentseeniliuos piimään lävitse ja lisätään 3,81* g (0,025 moolia) m-kloorifenyyli-isosyanaattia liuotettuna vedettömään bentseeniin. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa ' 2 tuntia ja sitten haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen jään nös, joka mahdollisesti kiteytyy. Kiteyttämällä uudelleen asetoni/petrolieette-ristä saadaan puhdas tuote l-(l-bentsyyli-2-pyrrolidylideeni)-3-(m-kloorifenyyli)-virtsa-aine, sp. 91“93°C.

Seuraamalla esimerkissä 9 kuvattua menetelmää ja korvaamalla m-kloorife-nyyli-isoeyanaatti ekvivalenttisella määrällä tarkoituksenmukaista fenyyli-iso-syanaattia saadaan seuraavat kaavan I mukaiset pyrrolidylideeni-virtsa-aineet: l-(l-bentsyyli-2-pyrrolidylideeni)-3~(3~kloori-U-fluorifenyyli)virtsa-aine, sp. 131~132°C (yhdiste 9»a)j 1-(l-bentsyyli-2-pyrrolidylideeni)—3“(U-metyylitiofenyyli)virtsa-aine, sp. 113“115°C (yhdiste 9»b); 1-(l-bentsyyli-2-pyrrolidylideeni)-3”(m-trifluorimetyylifenyyli)-virtsa-aine-_ hydrokloridi, sp. l6U-l65°C (yhdiste 9,c); l-(l-bentsyyli-2-pyrrolidylideeni)-3”(2,6-dimetyylifenyyli)virtsa-aine-HCl, sp. 185-195°C (yhdiste 9»d).

Esimerkki 10 l-m-kloorifenyyli-3-(l~etyyli-2-pyrrolidylideeni)-virtsa-aine: 7,U3 g (0,05 moolia) l-etyyli-2-iminopyrrolidiinin hydrokloridisuolaa muutetaan vapaaksi emäkseksi (5*6 g; 0,05 moolia) lisäämällä 7 ml 50 £:sta Na0H:ta suolan vesilietteeseen (mahdollisimman pieni määrä vettä ja uuttamalla bentseenillä. Sen jälkeen kun on kuivattu kaliumkarbonaatilla sekoitetaan bentseeniliuos-ta huoneen lämpötilassa ja lisätään 7*68 g (0,05 moolia) m-kloorifenyyli-isosyanaattia liuotettuna vedettömään bentseeniin. Reaktioseosta sekoitetaan 1 3/1* tuntia ja liuotin haihdutetaan sitten tyhjössä, jolloin jälelle jää kiinteä jäännös.

16 5683 1 joka on l-m-kloorifenyyli-3-(l-etyyli-2-pyrrolidylideeni)virtsa-ainetta. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saadaan puhdas tuote, sp. 122~12b°C.

Esimerkki 11 1-(2,6-dimetyylifenyyli )-3-(1-etyyli-2-pyrrolidylideeni)virtsa-aine: 7,^3 g (0,05 moolia) 1-etyyli-2-iminopyrrolidiinin hydrokloridia muutetaan vapaaksi emäkseksi (5,6 g; 0,05 moolia) bentseenissä tavallisella tavalla. Sen jälkeen lisätään 7,35 g (0,05 moolia) 2,6-dimetyylifenyyli-isosyanaattia liuotettuna vedettömään bentseeniin. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 3/U tuntia ja sen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin jälelle jää öljymäi-nen jäännös. Sekoitettaessa etyyliasetaatin kanssa ja jäähdytettäessä saadaan kiinteänä tuotteena 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-3~(1-etyy li-2-pyrrolidylideeni)-virtsa-aine, sp. 120-122°C. Kiteytettäessä uudelleen asetonista saadaan puhdas tuote, sp. 121-123°C.

Esimerkki 12 l-(2,6-dimetyylifenyyli)-3~(1,5-diaetyyli-2-pyrrolidylideeni)—virtsa-aine: 6.75 g (0,0337 moolia) l,5-dimetyyli-2-iminopyrrolidiinin HBF^-suolaa muutetaan vapaaksi emäkseksi bentseenissä tavallisella tavalla. Sen jälkeen lisätään U,96 g (0,0337 moolia) 2,6-dimetyylifenyyli-isosyanaattia liuotettuna vedettömään bentseeniin. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia ja sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois tyhjössä, jolloin jälelle jää öljymäinen jäännös, joka mahdollisesti kiteytyy. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saadaan tuotteena 1-(2,6-dimetyylifenyyli )-3-(1,5~dimetyyli-2-pyrrolidylideeni)—virtsa-aine, sp. 120-122°C.

Esimerkki 13 l-m-kloorifenyyli-3-(1,5-dimetyyli-2-pyrrolidylideeni)-virtsa-aine: 6.75 g (0,0337 moolia) l,5-dimetyyli-2-iminopyrrolidiinin HBFsuolaa muutetaan vapaaksi emäkseksi bentseenissä tavallisella tavalla. Sen jälkeen lisätään 5,16 g (0,0337 moolia) m-kloorifenyyli-isosyanaattia liuotettuna vedettömään bentseeniin. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia ja sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois tyhjössä, jolloin jälelle jää kiinteänä jäännöksenä 1-m-kloorifenyyli- 3-(l,5-dimetyyli-2-pyrrolidylideeni)-virtsa-aine, sp. 129“130°C. Kiteytettäessä . , , e o uudelleen etyyliasetaatista säilyy sulamispiste yhä 129*130 C:ssa.

IT

S6631

Esimerkki ΐΛ l-fenyyli-3~(l-metyyli-2-piperidylideeni)—virtsa-aine: 7,1+3 g (0,05 moolia) 2-imino-l-metyylipiperidiinin hydrokloridin suolaa muutetaan vapaaksi emäkseksi lisäämällä 5 ml 50 #:sta NaOH:ta suolan vesilietteeseen (käyttäen mahdollisimman pieni määrä vettä)ja uuttamalla senjälkeen bentseenillä. Sen jälkeen kun on kuivattu kaliumkarbonaatilla sekoitetaan bentsee-niliuosta huoneenlämpötilassa ja lisätään pisaroittain 5»96 g (0,05 moolia) fe-nyyli-isosyanaattia liuotettuna vedettömään bentseeniin. Muodostuu samennusta ja liuoksesta saostuu mahdollisesti kiinteätä ainetta. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yli yön (noin 17 tuntia). Aine otetaan talteen, sp. 1U5-I580 C. Suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä kiinteän aineen lisämäärän saamiseksi. Kiteytettäessä uudelleen yhdistetyt aineet metanolista saadaan puhtaana tuottee-^ na 1-fenyyli-3_(l-metyyli-2-piperidylideeni)virtsa-aine, sp.l60-l6l°C.

Esimerkki 15

Seuraamalla esimerkissä ik kuvattua menetelmää ja käyttämällä ekvivalentti määrä tarkoituksenmukaista fenyyli-isosyanaattia saadaan seuraava kaavan (i) mukainen vastaava piperidyiideeni-virtsa-aine: l-(1-metyyli-2-piperidylideeni)~3~(U-trifluorimetyylifenyyli)-virt3a-aine, sp.l5U-155°C (yhdiste lU.2).

Esimerkki l6 l-( l+-bentsyylioksi-3~kloorifenyyli)-3~(l~metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-virtsa-aine: 32,0 g (0,11 moolia) etyyli-l+-bentsyylioksi-3-klooribentsoaattia [c.f., Jones & Robinson, J.Chem. Soc. 3ÖU5 (1955)] » 25 ml metanolia ja 20 ml 95 #:sta hydratsiinia sekoitetaan paluujäähdyttäen 8 tuntia ja jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Seos suodatetaan ja saatu aine kuivataan tyhjössä, jolloin saa-~ daan 29,U g i+-bentsyylioksi-3-klooribentsoehappohydratsidia (96,7 $5:n saanto), sp. l68-171°C.

27,6 g (0,1 moolia) l+-bentsyylioksi-3-klooribentsoehappohydratsidia sus-^ pensoidaan 500 ml:aan IN kloorivetyhappoa ja seos jäähdytetään noin 0°C:seen.

Lisätään liuos, jossa on 7,0 g natriumnitriittiä Ho ml:ssa vettä sellaisella nopeudella että lämpötila pysyy alle 5°C. Seosta sekoitetaan 5°C:ssa 3A tuntia, suodatetaan ja sakka kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 27,8 g (96,8 % saalis) 18 66831 l*-bentsyyliaksi-3-klooribentsoyyliatsidia.

2,87 g (0,01 moolia) lt-bentsyylioksi-3-klooribentsoyyliateidia (voimakkaasti kuivattu tyhjössä huoneenlämpötilassa) kuumennetaan paluujäähdyttäen 25 ml:ssa kuivaa (molekulaarinen seula) tolueenia. Tunnin kuluttua seos on homogeeninen ja liuoksella on voimakas nauha infrapunaspektrissä kohdassa 2300 cm johtuen U-bentsyylioksi-3-kloorifenyyli-isosyanaatista, joka pyrkii erottumaan liuoksesta jäähdytettäessä. Lämmitettyä tolueeniliuosta voidaan käyttää sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

2-imino-l-metyylipyrrolidiinin bentseeniliuos (saatu 8,8 g:sta, 0,055 _ moolia karbonaattisuola) kuivataan kaliumkarbonaatilla ja suodatetaan. Lisätään edellä mainittu l*-bentsyyliaksi-3“kloorifenyyli-isosyanaatin lämmin tolueeniliuos.

Seosta sekoitetaan 1/U tuntia, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään lisäämällä eetteriä. Kiteyttämällä uudelleen etanoli/eetteristä saadaan kaikkiaan 12,6 g (70,3 % saanto) l-(l»-bentsyylioksi-3-kloorifenyyli)-3-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)—virtsa-ainetta, sp. 115-117°C.

Esimerkki 17 1- (m-ase tyyli fenyy li )-3-( l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni )virtsa-aine: 13,5 g (0,1 moolia) m-aminoasetofenonia liuotetaan 50 ml:aan kuivaa mono- glyymiä ja liuos lisätään fosgeenin kyllästettyyn liuokseen 100 ml:ssa kuivaa monoglyymiä. Seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen samalla jatkuvasti johtaen fosgeenia 1* tunnin ajan. Monoglyymi poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan kuivaan bentseeniin, suodatetaan suodatinapuaineen lävitse ja m-asetyylifenyyli-isosyanaatin saatu bentseeniliuoe käytetään seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.

2- imino-l-metyylipyrrolidiinin (saatu 10,09 g:sta, 0,075 moolia, hydroklo- ridisuolaa) liuosta bentseenissä kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja ^ suodatetaan lämpömittarilla varustettuun pulloon. Pulloon lisätään edellä mainitun m-asetyylifenyyli-isosyanaatin liuos bentseenissä. Seos lämpeää 2l*°C:sta l»3°C:seen ja sitä sekoitetaan huoneenlämpötilaan saakka. Saatu sakka poistetaan suodattamalla ja kiteytetään useita kertoja asetonista, jolloin saadaan puhtaana tuotteena l-(m-asetyylifenyyli)-3-(l-metyyli)-2-pyrrolidinylideeni)virtsa-aine valkoisena aineena, sp. 15^-155,5°C.

Esimerkki 18 1- (l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-3-(l-naftyyli)virtsa-aine: 2- imino-l-metyylipyrrolidiinin (saatu 6,91 g:sta, 0,051 moolia, hydroklo-ridisuola) liuos bentseenissä kuivataan kaliumkarbonaatilla ja suodatetaan. Lisätään 8,U5 g (0,05 moolia) 1-naftyyli-isosyanaatin liuosta bentseenissä. Seosta 19 56831 sekoitetaan 1 1/2 tuntia huoneenlämpötilassa ja sakka erotetaan suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen asetonista saadaan tuotteena l-(l-metyyli-2-pyrrolidiny-lideeni)-3_(l-naftyyli)-virtsa-aine, sp. ll*8-lU9°C.

Esimerkki 19 l-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-3~/m-(metyylitiofenyyli^virtsa-aine; 27»8 g (0,2 moolia) m-aminotioanisolia 100 ml:ssa kuivaa dimetoksietaania lisätään fosgeenin kyllästettyyn liuokseen 200 ml:ssa kuivaa dimetoksietaania. Fosgeenia johdetaan paluujäähdytettävään seokseen vielä U tuntia ja sen jälkeen " seosta kuumennetaan typpikaasussa 21 tuntia. Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin m-metyylitiofenyyli-ieosyanaatti saadaan meripihkan värisenä öljynä, joka liuotetaan bentseeniin käytettäväksi seuraavassa vaiheessa.

^ 2-imino-l-metyylipyrrolidiinin (saatu 26,9 g:sta, 0,2 moolia, hydroklo- ridisuola) liuos bentseenissä kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja suodatetaan pulloon, joka on varustettu lämpömittarilla. Aikaisemmin valmistetun m-me-tyylitiofenyyli-isosyanaatin bentseeniliuos lisätään ja seos lämpenee 21°C:sta i»2°C:seen. Sen jälkeen kun on sekoitettu 1 tunti suodatetaan seos ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen asetonista, jolloin saadaan tuotteena 1-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-3~/m-(metyylitiofenyyliJ7virtsa-aine, sp. 110-111°C. Kiteyttämällä uudelleen samasta liuottimesta nousee sulamispiste ll6-117°C:seen.

Esimerkki 20

Heksahydro-2-imino-l-metyyli-lH-atsepiini-sykloheksaanisulfamaatti; 12,5 g (0,lU moolia) epikloorihydriiniä lisätään nopeasti sekoitettuun ^ liuokseen, jossa on 25,7 g (0,18 moolia) booritrifluoridieteraattia 90 mlrssa ve detöntä eetteriä. Sen jälkeen kun reaktio on ollut aluksi voimakkaasti eksoterminen sekoitetaan seosta paluujäähdyttäen 3 tuntia. Eetteri poistetaan suodattimena ja kiinteä jäännös pestään kahdesti vedettömällä eetterillä. Lisätään 60 ml kuivaa metyleenikloridia trietyylioksoniumfluoriboraattiin ja lisätään 17 g (0,13 moolia) heksahydro-l-metyyli-lH-atsepiini-2-onia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan yli yön (noin 15 tuntia) huoneenlämpötilassa. Lisätään vielä metyleenikloridia ja ammoniakin annetaan kuplia liuokseen. Seos tulee eksotermiseksi ja 1/2 tunnin kuluttua se jäähtyy.

3 tunnin kuluttua keskeytetään aameniakin lisäys ja lisätään enemmän metyleenikloridia ja seosta sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilassa. Epäorgaaninen aine suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 26 g öljymäistä jäännöstä, joka pestään bentseenillä lähtö-laktaamin poistamiseksi. Bentseeni 56831 20 dekantoidaan pois ja jälelle jäänyt öljy kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 22,5 g fluoriboraattisuolaa vahamaisena aineena.

Fluoriboraattisuola muutetaan vapaaksi emäkseksi bentseenissä käyttäen 50 #:sta NaOH:ta (7 ml). Bentseenikerros dekantoidaan, suodatetaan ja kuivatetaan (K2CO3). Haihdutettaessa saadaan 11,5 g öljyä, joka liuotetaan asetoniin (20 ml) ja käsitellään sykloheksaanisulfamiinihapon (16,4 g) liuoksella lämpimässä asetonissa (150 ml). Saatua seosta lämmitetään nopeasti höyryhauteella ja eenjälkeen jäähdytetään ja suodatetaan tuotteen heksahydro-2-imino-l-metyyli-lH-atsepiini-sykloheksaanisulfamaatin saamiseksi, sp. lk2-lkk°C. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen ~ etanoli/eetteristä on sulamispiste lU3“1^5°C.

Esimerkki 21 I-/2-(heksahydro-l-metyyliatsepinylideeni )^-3-fenyylivirtsa-aine:

Seokseen, jossa on 1,25 g (0,00Ul moolia) heksahydro-2-imino-1-metyyli-lH-atsepiini-sykloheksaanisulfamaattia 20 ml:ssa bentseeniä, lisätään ylimäärä 50 #:sta natriumhydroksidia. Seosta sekoitetaan ja bentseenikerros dekantoidaan.

Emäs kerros pestään useita kertoja bentseenillä. Yhdistetyt bentseeniuutteet kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,3U g (0,0027 moolia; 66 %) vapaata emästä, joka liuotetaan kuivaan bentseeniin (2 ml) ja käsitellään 0,32 g:11a (0,0027 moolia) fenyyli-isosyanaattia. lU minuutin kuluttua reaktioliuos-ta sekoitetaan lievästi, jolloin saoetuu kiinteätä ainetta. Sen jälkeen reaktio-seos jäähdytetään ja suodatetaan tuotteen 1-^5-(heksahydro-1-metyyliatsepinylideeni ^7“3-fenyylivirtsa-aineen saamiseksi, sp. 135~136°C. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatista on sulamispiste 136-137°C.

Esimerkki 22

Seuraamalla esimerkissä 21 käytettyä menetelmää ja käyttämällä ekvivalent-tinen määrä tarkoituksenmukaista aryyli-isosyanaattia, jonka annetaan reagoida heksahydro-2-imino-l-metyyli-lH-ateepiinin kanssa, saadaan seuraavat kaavan (l) mukaiset l-aryyli-3-heksahydroatsepinylideeni-virtsa-aineet: l-(heksahydro-1-metyyli-2-atsepinylideeni)-3-(2,6-ksylyyli)virtsa-aine, ep.

132-133°C (yhdiste 22.a); 1-m-kloorifenyyli-3“(heksahydro-l-metyyli-2-atsepinylideeni) virtsa-aine, sp. 119-121°C (yhdiste 22.b); l-(2,6-dikloorifenyyli)-3-(heksahydro-l-metyyli-2-atsepinylideeni)virtsaaine, sp. lU3-lM°c (yhdiste 22.c); 21 56831

Esimerkki 23 1-m-kloorifenyy li-3~(l-metyy li-2-pyrrolidy lideeni)virtsa-aine:

Laskettuna 100 ?:sen muuttumisen mukaan ja 2t9k g (0,03 moolia) 2-imino-l-metyylipyrrolidiinia vapautetaan sen HCl-suolasta käyttäen laskettu määrä 50 %:sta Na0H:ta (2,U g, 0,03 moolia) ja uuttamalla bentseeniin. Bentseeniliuos kuivataan kaliumkarbonaatilla. Tähän liuokseen lisätään U,6 g (,0,03 moolia) m-kloorifenyy-li-isosyanaattia liuotettuna vedettömään bentseeniin pisaroittaan samalla sekoittaen. Muodostuu kiinteä aine ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yli yön. 1-m-kloorifenyyli-3~(1-metyyli-2-pyrrolidylideeni)virtsa-aine otetaan talteen, sp. -- 135~136°C. Toinen saalis otetaan talteen emäliuoksesta haihduttamalla se kuiviin, sekoittamalla kuuman CHCl^n kanssa ja suodattamalla liukenematon aine pois. Molemmat saannot yhdistetään ja kiteytetään uudelleen metanoli/eetteristä puhtaan ^ tuotteen saamiseksi, sp. 137“13Ö°C.

Esimerkki 2k l-(2,6-dimetyylifenyyli)-3~(1-metyyli-2-pyrrolidvlideeni)virtsa-aine: Sekoitettuun liuokseen, jossa on 6,73 g (0,05 moolia) 1-metyyli-2-imino-pyrrolidiini-hydrokloridia noin 2 mlrssa vettä, lisätään noin 50 ml bentseeniä ja senjälkeen 10 ml 50 %:st& Na0H:ta. Senjälkeen kun on sekoitettu 1 minuutti dekan-toidaan bentseenikerros vedettömään kaliumkarbonaattiin. Uuttaminen toistetaan kahdesti. Yhdistetyt bentseeniuutteet suodatetaan kuivausaineesta (dikaliittiker-ros) ja huuhdotaan hyvin kuivalla bentseenillä. Suodokseen lisätään yhdellä kertaa samalla sekoittaen 7*36 g (0,05 moolia) 2,6-dimetyylifenyyli-isosyanaattia Reaktioseosta sekoitetaan yli yön. Liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/eetteristä, jolloin saadaan tuotteena l-(2,6-dimetyylifenyy-li)-3-(l-metyyli-2-pyrrolidylideeni)virtsa-aine valkoisena kiteinä, sp.!19-120°C.

Claims (3)

1. 56831 22 Pat ent t i vaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävien pyrrolidylideeni-, piperidylideeni-ja heksahydroatsepinylideeni-virtsa-aineiden valmistamiseksi, joilla on kaava: “Vn
2. 2 R —k x1— N-C-N-Ar I ^ N , ja niiden terapeuttisesti aktiivisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa keiavassa n on kokonaisluku 1, 2 tai
3. 3, R on vety tai alempi alkyyli, on alempi alkyyli tai bentsyyli, Rg on vety tai metyyli, ja Ar on fenyyli, naftyyli, mono-, di- tai tri-halogeenifenyyli, mono-, di- tai tri-alempi-alkyylifenyyli, mono-, di- tai tri-alempi-alkoksifenyyli, mono- tai di-trifluorimetyylifenyyli, nitro-fenyyli, syanofenyyli, metyylitiofenyyli, asetyylifenyyli, bentsyylioksifenyyli, alempi-alkyylihalogeenifenyyli, alempi-alkoksi-halogeenifenyyli, bentsyylioksi-halogeenifenyyli, trifluorimetyylihalogeenifenyyli tai nitrohalogeenifenyyli, edellytettynä että kun n on 2 tai 3 niin R on vety ja R^ on metyyli, tunnet-t u siitä, että a) yhdisteen, jolla on kaava ‘“A-] R~V 11 R1 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava 0=C=N-Ar edullisesti ei-hydroksyylipitoisessa liuottimessa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa E^ on vety; tai b) yhdisteen, jolla on kaava II annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava 0 !f (halogenidi)-C-N-Ar ! R2 edullisesti ei-polaarisessa liuottimessa; ja haluttaessa vaiheissa a) tai b) saadusta tuotteesta muodostetaan sen terapeuttisesti aktiivinen happoadditiosuola.