FI103183B - Emulsioon perustuva menetelmä aineen mikrokapseloimiseksi mikrokapselo iduksi tuotteeksi - Google Patents

Description

1 103183

Emulsioon perustuva menetelmä aineen mikrokapseloimiseksi mikrokapseloiduksi tuotteeksi

Tekniikan taso 5 Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmää mik- rokapseleiden, mikropallojen, nanokapselien ja nanopallo-jen valmistamiseksi. Tarkemmin ottaen keksintö koskee emulsioon perustuvaa menetelmää aineen mikrokapseloimiseksi mikrokapseloiduiksi tuotteiksi, kuten mikrokapseleiksi 10 tai mikropalloiksi, jotka sisältävät vesiliukoisia tai öljyliukoisia aineita, erityisesti runsaasti veteen liukenevia aineita. Tälle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.

Keksinnön tausta 15 Mikrokapselit ja mikropallot ovat tavallisesti jau heita, jotka muodostuvat pyöreistä hiukkasista, joiden läpimitta on 2 mm tai pienempi, tavallisesti 500 μτη tai pienempi. Jos hiukkaset ovat pienempiä kuin 1 μιη, niitä kutsutaan usein nanokapseleiksi tai nanopalloiksi. Mikrokap-20 selien ja nanokapselien erona on useimmiten niiden koko; niiden sisäinen rakenne on suunnilleen sama. Samalla tavoin mikropallojen ja nanopallojen erona on niiden koko; niiden sisäinen rakenne on suunnilleen sama.

Mikrokapselissa (tai nanokapselissa) kapseloitu 25 materiaali, jota tässä kutsutaan aineeksi, on yhden kalvon ympäröimä, jona on tavallisesti polymeerikalvo. Tätä kalvoa voidaan kutsua seinämän muodostavaksi materiaaliksi ja se on tavallisesti valmistettu polymeerimateriaalista. Sisäisen rakenteensa ansiosta läpäisevistä mikrokapseleis-30 ta, jotka on tarkoitettu käyttöön, jossa vapautuminen tapahtuu säädetyllä tavalla, vapautuu ainetta vakionopeudella (nollakertaluokan vapautumisnopeus). Sovellutuksissa, jossa vapautuminen tapahtuu repeämisen avulla, voidaan myös käyttää läpäisemättömiä mikrokapseleita. Sanonta mik- 2 103183 rokapselit käsittää seuraavassa nanokapselit, mikrokuplat (onttohiukkaset), huokoiset mikrokuplat ja yleensä hiukkaset, joissa keskellä on yhden ulkokalvon ympäröimä ydin.

Mikropallossa aine on dispergoitunut koko hiukka-5 seen eli sisärakenne koostuu aineen ja täyteaineen, tavallisesti polymeerisen täyteaineen muodostamasta matriisista. Mikropalloista, joista vapautuminen tapahtuu säädetys-ti, aineen vapautuminen tapahtuu tavallisesti pienenevällä nopeudella (ensimmäinen kertaluokka). Mikropallot voidaan j 10 myös suunnitella siten, että aineet vapautuvat lähes nol- lakertaluokan nopeudella. Verrattuna mikrokapseleihin mik-ropallojen repeytyminen on useinkin hankalampaa lujemman sisärakenteensa vuoksi. Sanonta mikropallo käsittää seuraavassa nanopallot, mikrohiukkaset, nanohiukkaset, mik-15 rosienet (huokoiset mikropallot) ja yleensä hiukkaset, joiden sisärakenne koostuu aineen ja täyteaineen muodostamasta matriisista.

Kirjallisuudessa kuvataan lukuisia erilaisia mene-; telmiä mikrokapselien ja mikropallojen valmistamiseksi.

t 20 Monissa näistä menetelmistä käytetään emulsioita mikropal lojen valmistamiseksi, erityisesti mikropallojen, joiden läpimitta on alle 2 millimetriä. Tällaisten prosessien yleisesimerkkinä on menetelmä, jossa polymeeri liuotetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen (polymeerin liuotin), i 25 Aine liuotetaan tai dispergoidaan tähän polymeeriliuok- j; seen, muodostunut polymeeri-aineseos dispergoidaan vesi- faasiin (prosessausväliaineeseen) ja saadaan öljy-vedessä-emulsio, jossa öljymikropisarat ovat dispergoituneet prosessausväliaineeseen, ja liuotin poistetaan mikropisarois-s* 30 ta ja saadaan mikropallo ja. Näissä prosesseissa voidaan 3^ _ myös käyttää vesi-öljyssä-emulsioita ja kaksoisemulsioita.

Emulsioihin pohjautuvien, tätä perusajatusta noudattavien prosessien käyttöä on kuvattu useissa yhdys-j_ valtalaisissa patenteissa. Esim. US-patentissa n:o 35 4,384,975 kuvataan mikropallojen valmistus muodostamalla 3 103183 emulsio ja poistamalla sitten polymeerin liuotin hitaasti emulsioon muodostuvista mikropisaroista vakuumitislauksella. Toisena esimerkkinä US-patentissa n:o 3,891,570 julkistetaan menetelmä, jossa polymeerin liuotin poiste-5 taan emulsion sisältämistä mikropisaroista kuumentamalla tai imemällä valmistusastiaan vakuumi. Lisäesimerkissä eli US-patentissa n:o 4,389,330 polymeerin liuotin (poistetaan osaksi emulsion sisältämistä mikropisaroista tislaamalla vakuumissa poistetaan edullisesti 40...60 % polymeerin 10 liuottimesta) ja uutetaan loput polymeerin liuottimesta mikropisaroiden kiinteyttämiseksi.

Yllä kuvattujen prosessien kuten muidenkin emulsioihin perustuvien prosessien varjopuolena on määrättyjen aineiden jakautuminen prosessausväliaineeseen eli aineet 15 poistuvat mikropisaroista polymeerin liuottimen poistovai-heessa, jolloin kapselointi vaikeutuu. Kaikissa yllä kuvatuissa prosesseissa saadaan lisäksi pikemminkin mikropal-loja mikrokapselien asemasta.

Toisessa emulsioihin perustuvassa menetelmässä mik-20 ropallojen valmistamiseksi, joka on kuvattu US-patentissa n:o 3,737,337, käytetään säädettyä uuttoa polymeeriliuot-timen uuttamiseksi mikropisaroista lisäämällä prosessaus-väliaine emulsioon säädetyllä nopeudella. Mutta käsiteltävänä olevasta keksinnöstä poiketen tässä patentissa opete-25 taan, että pyöreiden hiukkasten muodostuminen edellyttää hidasta uuttoa. Samalla tavoin US-patentissa n:o 4,652,441 kuvataan menetelmä vesiliukoisten aineiden kapseloimiseksi vesi-öljyssä-vedessä-emulsioista ja se opettaa, että sisä-vesifaasiin on lisättävä suuriviskoosinen, lääkettä pidät-30 tävä aine pidättämään lääke mikropisaroissa polymeeri-liuottimen haihduttamisen aikana. Myös US-patentti n:o < 4,652,441 poikkeaa käsiteltävänä olevasta keksinnöstä siten, että se pitää vesiliukoisten aineiden kapselointia mahdottomana ilman lääkettä pidättävien aineiden käyttöä.

« · 4 103183

Keksinnön yhteenveto Käsiteltävänä olevan keksinnön eräänä kohteena on siten tarjota emulsioihin perustuva menetelmä mikropallo-jen valmistamiseksi aineista, joilla on voimakas taipumus 5 jakautua muutamassa minuutissa prosessausväliaineeseen eli emulsion jatkuvaan faasiin. Käsiteltävänä olevan keksinnön toisena kohteena on menetelmä mikrokapselien ja mikropal-lojen valmistamiseksi emulsiosta. Keksinnön lisäkohteena on tarjota menetelmä mikropallojen tai mikrokapselien valio mistamiseksi, jotka sisältävät ainetta, jonka liukoisuus prosessausväliaineeseen on yli 10 milligrammaa per milli-litra. Keksinnön lisäkohteena on myös mikrokapselien seinämän tai mikropallojen täyteaineen huokoisuuden säätely säätelemällä nopeutta, jolla liuotin uuttuu emulsion mik-15 ropisaroista. Käsiteltävänä olevan keksinnön lisäkohteena on myös tarjota menetelmä mikrokapselien ja mikropallojen valmistamiseksi, joiden läpimitta on alle yhdestä mikro-metristä yli kahteen millimetriin. Käsiteltävänä olevan keksinnön lisäkohteena on myös tarjota menetelmä lääkkeel-20 lä täytettyjen mikropallojen ja mikrokapselien valmistamiseksi, jolloin saadaan vapaasti juoksevia, agglomeroitu-mattomista pyöreistä hiukkasista muodostuvia jauheita, jotka voidaan antaa parenteraalisesti ja myös muita lääkkeen- antoteitä.

- 25 Lyhyesti sanoen tämä keksintö käsittää vaiheet, joissa (1) liuotetaan tai muulla tavoin dispergoidaan yksi tai useampi aine (neste tai kiintoaine) liuottimeen, joka sisältää yhtä tai useampaa liuotettua, seinämän muodostavaa materiaalia tai täyteainetta (seinämän muodostava ma-30 teriaali tai täyteaine on polymeeri liuotettuna polymeeri-liuottimeen), (2) dispergoidaan aine/polymeeri-liuotinseos • « (epäjatkuva faasi) prosessausväliaineeseen (jatkuva faasi, ‘ joka on edullisesti kyllästetty polymeeriliuottimella) ja saadaan emulsio, ja (3) siirretään koko emulsio välittö-35 mästi suureen tilavuuteen prosessausväliainetta tai muuta • · 5 103183 sopivaa uuttoväliainetta, joka uuttaa välittömästi liuottimen emulsion mikropisaroista, ja muodostuu mikrokapse-loitu tuote kuten mikrokapseleita tai mikropalloja. Kuten yllä on kuvattu, tämän tekniikan erityistunnusmerkit teke-5 vät siitä ainutlaatuisen.

Edullisten suoritusmuotojen yksityiskohtainen kuvaus Tämän mikrokapselointitekniikan yhtenä tärkeänä tunnusmerkkinä on nopeus, jolla polymeeriliuotin poiste-10 taan emulsion mikropisaroista. Lisäämällä emulsio kerralla prosessausväliaineeseen ja poistamalla siten suurin osa polymeeriliuoksesta hyvin nopeasti (kolmessa minuutissa), prosessausväliaineeseen runsaasti liukenevat aineet voidaan kapseloida yhtä hyvin kuin niukkaliukoisemmat aineet. 15 Julkaistussa, vesiliukoisten aineiden mikrokapselointia koskevassa kirjallisuudessa opetetaan, että vesiliukoisia aineita, erityisesti haluttaessa täytteitä esim. yli 10 paino-% ja varsinkin yli 30 paino-%, ei ole helppo kapseloida öljy-vedessä-emulsioihin perustuvilla prosesseilla, 20 koska aine pyrkii siirtymään orgaanisista mikropisaroista prosessausvesiväliaineeseen. Tämä aineen siirtyminen kasvaa pienillä emulsiomikropisaroilla pinta-alan kasvun vuoksi. Verrattuna emulsioihin perustuviin prosesseihin tämän keksinnön etuna on, että runsaasti veteen liukenevat 25 aineet kuten aineet, joiden liukoisuus veteen on jopa 2 grammaa per millilitra, voidaan kapseloida tehokkaasti täytemäärällä 80 paino-%:iin saakka. Muodostuneet mikro-pallot tai mikrokapselit ovat lisäksi vapaasti juoksevia, pyöreistä hiukkasista muodostuvia jauheita. Prosessausolo-30 suhteista riippuen näiden hiukkasten läpimitta voi olla alueella alle yhdestä mikrometristä yli kahteen millimet-riin.

Mikrokapselien tai mikropallojen valmistamiseksi tämän keksinnön mukaisesti sopiva seinämän muodostava ma-35 teriaali, esim. polymeeri, liuotetaan tai dispergoidaan muulla tavoin ensin liuottimeen. Sanonnalla seinämän muo- 9 6 103183 dostava materiaali tarkoitetaan myös yhtä kalvoa ja täyteainetta. Liuotin, jota käytetään seinämämateriaalin tai täyteaineen liuottamiseksi, voidaan valita erilaisista tavanomaisista orgaanisista liuottimista, joita ovat mm.

5 halogenoidut alifaattiset hiilivedyt kuten metyleeniklori-di, kloroformi ja vastaavat; alkoholit; aromaattiset hiilivedyt kuten tolueeni ja vastaavat; halogenoidut aromaattiset hiilivedyt; eetterit kuten metyylitert-butyylieette-ri ja vastaavat; sykliset eetterit kuten tetrahydrofuraani 10 ja vastaavat; etyyliasetaatti; dietyylikarbonaatti; asetoni; sykloheksaani ja vesi. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksinään tai seoksina. Valitun liuottimen on oltava materiaali, joka liuottaa seinämämateriaalin tai täyteaineen ja parasta on, että se ei reagoi kemiallisesti kapse-15 loitavan aineen eikä polymeerin kanssa. Liuottimen liukoisuuden uuttoväliaineeseen on lisäksi oltava vähäinen. Vähäinen liukoisuus merkitsee yleisesti ottaen sitä, että liukoisuus on välillä n. 1 osa per 100 osaa ja n. 25 osaa per 100 osaa.

20 Sopivia seinämän muodostavia materiaaleja ovat, niihin rajoittumatta, polydieenit kuten polybutadieeni ja vastaavat; polyalkeenit kuten polyeteeni, polypropeeni ja vastaavat; polyakryyliyhdisteet kuten polyakryylihappo ja vastaavat; polymetakryyliyhdisteet kuten polymetyylimetä-i 25 krylaatti, polyhydroksietyylimetakrylaatti ja vastaavat; , polyvinyylieetterit; polyvinyylialkoholit; polyvinyylike- : tönit; polyvinyylihalogenidit kuten polyvinyylikloridi ja vastaavat; polyvinyylinitriilit; polyvinyyliesterit kuten polyvinyyliasetaatti ja vastaavat; polyvinyylipyridiinit 30 kuten poly-2-vinyylipyridiini, poly-5-metyyli-2-vinyylipy- ridiini ja vastaavat; polystyreenit; polykarbonaatit; polyesterit; polyortoesterit; polyesteriamidit; polyanhydri-dit; polyuretaanit; polyamidit; selluloosaeetterit kuten metyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, hydroksipro-. J_ 35 pyylimetyyliselluloosa ja vastaavat; selluloosaesterit < 7 103183 kuten selluloosa-asetaatti, selluloosa-asetaattiftalaatti, selluloosa-asetaattibutyraatti ja vastaavat; polysakkaridit; proteiinit; gelatiini, tärkkelys, kumit, hartsit ja vastaavat. Näitä materiaaleja voidaan käyttää yksinään, 5 fysikaalisina seoksina (blends) tai sekapolymeereinä. Seinämän muodostavien materiaalien edulliseen ryhmään kuuluvat biologisesti hajoavat polymeerit kuten polylaktidi, polyglykolidi, polykaprolaktoni, polyhydroksibutyraatti ja niiden sekapolymeerit mukaanlukien, niihin rajoittumatta, 10 polylaktidi-glykolidisekapolymeeri, polylaktidi-kaprolak- tonisekapolymeeri ja vastaavat.

Sitten kapseloitava, nestemäinen tai kiinteä aine dispergoidaan tai liuotetaan liuottimeen, joka sisältää liuotetun seinämän muodostavan materiaalin tai täyteai-15 neen. Tämän tekniikan avulla kapseloitavien biologisten aineiden esimerkkejä ovat, niihin rajoittumatta, analgee-tit kuten asetaminofeeni, asetyylisalisyylihappo ja vastaavat; puudutteet kuten lidokaiini, ksylokaiini ja vastaavat; anoreksialääkkeet kuten deksedriini, fendimetrat-20 siinitartraatti ja vastaavat; niveltulehduslääkkeet kuten metyyliprednisoloni, ibuprofeeni ja vastaavat; astmalääkkeet kuten terbutaliinisulfaatti, teofylliini, efedriini ja vastaavat; antibiootit kuten sulfisoksatsoli, penisilliini G, ampisilliini, kefalosporiinit, amikasiini, genta-25 mysiini, tetrasykliinit, kloramfenikoli, erytromysiini, klindamysiini, isoniatsidi, rifampiini ja vastaavat; sienilääkkeet kuten amfoterisiini B, nystatiini, ketokonatso-li ja vastaavat; viruslääkkeet kuten asyklovir, amantadii-ni ja vastaavat, syöpälääkkeet kuten syklofosfamidi, me-30 totreksaattietretinaatti ja vastaavat; verenhyytymisen estoaineet kuten hepariin warfariini ja vastaavat; kouris-tuslääkkeet kuten fenytoiininatrium, diatsepaami ja vastaavat; masennuslääkkeet kuten isokarboksatsidi, amoksa-piini ja vastaavat; antihistamiinit kuten difenhydramii-35 ni.HCl, klorfeniramiinimaleaatti ja vastaavat; hormonit « # 8 103183 kuten insuliini, progestiinit, estrogeenit, kortikoidit, glukokortikoidit, androgeenit ja vastaavat: rauhoitteet kuten toratsiini, diatsepaami, klorpromatsiini.HCl, reser-piini, klordiatsepoksidi.GCl ja vastaavat; kouristuslääk-5 keet kuten belladonna-alkaloidit, disyklomiinihydrokloridi ja vastaavat; vitamiinit ja mineraaliaineet kuten essenti-aaliset aminohapot, kalsium, rauta, kalium, sinkki B12-vi-tamiini ja vastaavat, sydän-verisuonilääkkeet kuten prat-sosiini.HCl, verapamiili.HCl ja vastaavat; entsyymit kuten 10 laktaasi, pankrelipaasi, meripihkahappodehydrogenaasi ja vastaavat; peptidit ja proteiinit kuten LHRH, somatostätiini, kalsitoniini, kasvuhormoni, kasvuhormonia vapauttava tekijä, angiotensiini, FSH, EGF, vasopressiini, ACTH, ihmisseerumin albumiini, gammaglobuliini ja vastaavat; 15 prostaglandiinit; nukleiinihapot; hiilihydraatit; rasvat; huumausaineet kuten morfiini, kodeiini ja vastaavat; psyykenlääkkeet; malarialääkkeet; L-dopa; diureetit kuten fu-rosemidi, spironolaktoni ja vastaavat; ulkuslääkkeet kuten ranitidiini.HCl, simetidiini.HCl ja vastaavat.

20 Immunologisiin aineisiin, jotka voidaan kapseloida tällä menetelmällä, kuuluvat interleukiinit, interferoni, „ kasvupesäkkeitä stimuloiva tekijä, kasvainnekroositekijä ja vastaavat; allergeenit kuten kissanhilse, koivun siitepöly, pölypunkki, ruohojen siitepöly ja vastaavat; baktee-25 riorganismien antigeenit, jolloin organismit ovat esim. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Clostridium 30 perfringens, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorr- hoeae, Streptococcus mutans, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Haemophilus parainfluenzae, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionell pneumophila, Mycobacterium tuberculo-35 sis, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, Leptspiro- t , 103183 sis interrogans, Borrelia burgdorferi, Campylobacter jejuni ja vastaavat; virusten antigeenit, joita viruksia ovat esim. isorokko, influenssa A ja B, hengitysteiden solusit-kos, parainfluenssa, tuhkarokko, HIV, vesirokko-vyöruusu, 5 herpes simplex 1 ja 2, sytomeglavirus, Epstein-Barr, rotavirus, Rhinovirus, adenovirus, papillomavirus, poliovirus, sikotauti, vesikauhu, vihurirokko, coxsackievirukset, hevosen enkefaliitti japanilainen enkefaliitti, keltakuume, Rift Valley-kuume, lymfosyyttinen koriomeningiitti, heps-10 titis B ja vastaavat; sienien, alkueläimien ja loisorga-nismien antigeenit, joita ovat esim. Cryptococcus neofor-mans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteroides, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, klamydian aiheut-15 tamat lintukuumeet, klamydian aiheuttama trakooma, Plasmo-diun falciparum, Trypanosoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni ja vastaavat. Nämä antigeenit voivat olla tapettujen kokonaisorganismien, peptidien, proteiinien, glyko-20 proteiinien, hiilihydraattien tai niiden yhdistelmien muodossa.

Ei-biologisten aineiden,jotka voidaan kapseloida tällä menetelmällä, esimerkkejä ovat, niihin rajoittumatta, liimat, pestisidit, hajusteet, myrkkyvärit, väriai-25 neet, suolat, öljyt, painovärit, kosmetiikka, katalyytit, pesuaineet, kovetusaineet, aromiaineet, ruoka-aineet, polttoaineet, herbisidit, metallit, maalit, valokuvauske-mikaalit, biosidit, pigmentit, plastisointiaineet, ponneaineet, liuottimet, stabilointiaineet, polymeerien lisäai-30 neet ja vastaavat.

Kun aine on lisätty seinämämateriaalin ja täyteaineen liuottimeen, dispersio, joka muodostuu aineesta ja seinämämateriaali/täyteaineliuotinseoksesta lisätään jatkuvan faasin muodostavaan prosessausväliaineeseen ja muo-35 dostuu mikropisaroita. Tällaisena prosessausväliaineena on « % 10 103183 yleensä vesi, mutta voidaan myös käyttää orgaanisia liuottimia ja öljyjä, kun seinämämateriaalin tai täyteaineen liuottimena käytetään vettä. Prosessausväliaine sisältää edullisesti pinta-aktiivisia aineita, jolloin aikaansaa-5 daan pysyvä emulsio ja estetään agglomeroituminen. Pinta-aktiivisina aineina käyttökelpoisia kationisia, anionisia ja ionoitumattomia yhdisteitä ovat, niihin rajoittumatta, polyvinyylialkoholi, karboksimetyyliselluloosa, gelatiini, polyvinyylipyrrolidoni, Tween 80, Tween 20 ja vastaavat. 10 Pinta-aktiivisen aineen konsentraation prosessausväliai- neessa on oltava riittävä emulsion stabiloimiseksi. Käytetyn pinta-aktiivisen aineen konsentraatio vaikuttaa mikro-kapselien tai mikropallojen lopulliseen kokoon. Pinta-aktiivisen aineen konsentraatio on yleisesti ottaen seinämä-15 materiaali/täyteaineesta laskettuna 0,1... n. 20 % käytetystä pinta-aktiivisesta aineesta, polymeeriliuottimesta ja prosessausväliaineesta riippuen.

Ennen seoksen lisäämistä, joka sisältää liuotetun seinämämateriaali/täyteaineen, niiden liuottimen ja ai-20 neen, prosessausväliaine kyllästetään samalla liuottimel- la, johon seinämämateriaali/täyteaine liuotettiin, estämään liuottimen uuttuminen mikropisaroista emulsion muodostumisen aikana. Sitten prosessausväliainetta sekoitetaan mekaanisesti välineillä kuten homogenointilaitteilla, 25 lapasekoittimilla tai vastaavilla samalla kun lisätään aine/seinämämateriaali/liuotinseos prosessausväliainee-seen. Prosessin tässä vaiheessa mikropisaroista ei haihdu eikä poisteta liuotinta. Emulsion muodostumislämpötila ei i: ole erityisen kriittinen lukuunottamatta vaatimusta, jonka 30 mukaan sen on oltava alueella, jolla liuottimen kiehuminen : tai prosessausväliaineen geelittyminen tai jäätyminen tai aineen tai seinämämateriaalin hajoaminen estyy. Emulsion muodostumisaika on varsin lyhyt. Emulsiot voidaan yleisesti ottaen muodostaa ajassa 30 sekunnista viiteen minuut-35 tiin käytetystä pinta-aktiivisesta aineesta ja prosessaus- n 103183 väliaineen sekoitusmenetelmästä riippuen.

Emulsion muodostuessa orgaaniset mikropisarat sisältävä prosessausväliaine siirretään kokonaisuudessaan mahdollisimman nopeasti uuttoväliaineeseen siten, että 5 mikropisaroista poistetaan välittömästi (eli kolmessa minuutissa) yli 20...30 % liuottimesta. Uuttoväliaineena käytetään normaalisti vettä, mutta voidaan myös käyttää muita liuottimia tai öljyjä. Uuttoväliaineeseen voidaan lisäksi lisätä suoloja väliaineen ionivahvuuden tai pH:n 10 säätämiseksi. Uuttoväliaineen käyttömäärä on sikäli kriittinen, että väliaineen määrän on oltava riittävä uuttamaan liuotin lähes välittömästi mikropisaroista. Uuttoväliaineen tilavuus riippuu siten liuoksesta, jota käytetään seinämämateriaalin uuttamiseksi, ja liuottimen liukoisuu-15 desta uuttoväliaineeseen. Uuttoväliaineen tilavuuden on yleisesti oltava vähintään yhtä suuri kuin tilavuus, joka on tarpeen koko liuotinmäärän liuottamiseksi mikropisaroista, ja edullisesti se on kymmenkertainen tai suurempi.

Kun liuotin on uutettu täysin tai lähes täysin mik-20 ropisaroista (yleensä 15...30 minuutissa), kovettuneet mikrokapselit ja mikropallot otetaan talteen sentrifugoi-malla, suodattamalla tai vastaavalla tavalla. Tämän prosessin eräänä etuna on, että se voi olla jaksottainen tai jatkuvatoiminen.

. 25 Keksintöä on yllä kuvattu yleispiirteittäin ja nyt kuvataan määrättyjä prosessiparametrejä, jotka vaikuttavat lopputuotteen rakenteeseen ja ominaisuuksiin. Yleisesti ottaen, kun mikrokapseloidaan kiinteitä yhdisteitä ja määrätyissä tapauksissa nesteitä, tuotteet saadaan mikropal-30 loina. Yleisesti ottaen, kun kapseloidaan nesteitä, neste ' i kasvaa yhteen mikropisaran sisäpuolelle ja saadaan mikro- kapselituote. Jos neste poistetaan mikrokapselituotteesta esim. kuivaamalla vakuumissa, saadaan mikrokuplia.

Käsiteltävänä olevan keksinnön eräänä etuna on, 35 että kiintoaineita voidaan kapseloida mikrokapseleista 103183 12 muodostuvaksi lopputuotteeksi, jossa vapautumiskinetiikka on lähes nollakertaluokkaa. Tämä saavutetaan kapseloimalla runsaasti veteen liukenevia aineita. Erityisesti emulsion muodostumisen aikana veteen runsaasti liukenevat aineet 5 attrahoivat vettä mikropisaraan, jossa vesi kasvaa yhteen ja estää seinämän muodostavan materiaalin saostumisen koko mikropisaran käsittävänä matriisina. On ilmeistä, että mikrokapselin saamiseksi kapseloitavan kiintoaineen on liuettava riittävästi veteen, jolloin se pystyy attrahoi-10 maan vettä mikropisaraan. Jos vaikuttavan aineen liukoisuus ei ole riittävä, aineen ja runsaasti veteen liukenevan apuyhdisteen kuten sokerin tai suolan kerakapseloitu-minen voi johtaa mikrokapselien muodostumiseen. Tai, jos vain sokeri tai suola kapseloituu ja poistetaan myöhemmin 15 mikrokapseleista, voidaan saada mikrokuplia.

Koska vesiliukoiset aineet kuten peptidit ja proteiinit eivät diffundoidu hydrofobisen, seinämän muodostavan materiaalin kuten laktidi/glykolidisekapolymeerien läpi, mikrokapseli- tai mikropallokalvoon on synnytettävä huoko-20 siä, jolloin nämä aineet pystyvät diffundoitumaan ulos sovellutuksissa, joissa vaaditaan säädetty vapautuminen. Monet tekijät vaikuttavat aikaansaatuun huokoisuuteen. _i Kapseloidun aineen määrä vaikuttaa mikropallojen huokoi suuteen, On ilmeistä, että paljon täytettä sisältävät mik-25 ropallot (eli enemmän kuin n. 20 paino-% ja edullisesti 20...80 paino-%) ovat huokoisempia kuin mikropallot, jotka sisältävät vähemmän ainetta (eli vähemmän kuin n. 20 paino-%), koska mikropalloissa on kauttaaltaan enemmän lää-kepitoisia alueita. Mikropalloihin lisättävän aineen ja 30 seinämän muodostavan materiaalin suhde voi olla niinkin pieni kuin 0,1 % ja toisaalta aina 80 %:iin saakka. On ilmeistä, että täytteen määrä, joka on mahdollinen kulloinkin kyseessä olevilla aineilla, riippuu jossain määrin aineen fysikaalisista ominaisuuksista ja mikropalloformu-35 laatin aiotusta käytöstä.

'M

II

STT»

TT

13 103183

Liuotin, jota käytetään seinämän muodostavan materiaalin liuottamiseksi, vaikuttaa myös kalvon huokoisuuteen. Liuottimesta kuten etyyliasetaatista valmistetut mikropallot tai mikrokapselit ovat huokoisempia kuin klo-5 rofonnista valmistetut mikropallot tai mikrokapselit. Tämä johtuu siitä, että vettä liukenee runsaammin etyyliasetaattiin kuin kloroformiin. Tarkennettuna tämä merkitsee sitä, että liuotinta ei poistu emulsiovaiheessa mikropisa-roista, koska prosessausväliaine on kyllästynyt liuotti-10 mella. Mutta vettä voi liueta mikropisaroiden liuottimeen prosessin emulsiovaiheessa. Valitsemalla liuotin tai kera-liuottimet asianmukaisesti, voidaan säätää mikropisaroihin liukenevan, jatkuvan faasin muodostavan prosessausväliai-neen määrää, joka vaikuttaa kalvon lopulliseen huokoisuu-15 teen ja mikropallojen tai mikrokapselien sisärakenteeseen.

Toinen kalvon huokoisuuteen vaikuttava tekijä on seinämämateriaali/täyteaineen alkuperäinen konsentraatio liuottimessa. Seinämämateriaalin suurilla konsentraatioil-la liuottimessa saadaan kalvoja, joiden huokoisuus on pie-20 nempi kuin seinämämateriaali/täyteaineen pienemmillä kon-sentraatioilla saatavien kalvojen. Seinämämateriaali/täyteaineen suuret konsentraatiot parantavat myös vesiliukoisten yhdisteiden kapseloitavuutta liuoksen suuremman viskositeetin ansiosta. Seinämän muodostavan materiaa-25 lin/täyteaineen konsentraatio liuottimessa on yleisesti ottaen alueella n. 3... n. 40 % seinämämateriaali/täyteaineen fysikaaliskemiallisista ominaisuuksista kuten käytetyn seinämän muodostavan materiaalin molekyylipainosta ja liuottimesta riippuen.

30 Keksinnön yleiskuvauksen lisäksi keksinnön ymmärtä- ' * mistä helpottavat määrätyt valikoidut esimerkit, joiden tehtävänä tässä patenttihakemuksessa on pelkästään valaista keksintöä sitä rajoittamatta, jollei muuta ilmoiteta.

14 103183

Esimerkki 1 Käytettiin seuraavaa menettelyä koliinikloridin kapseloimiseksi polystyreeniin käyttäen prosessausvesivä-liainetta. Koliinikloridin liukoisuus veteen oli yli 3 5 grammaa per millilitra.

Ensiksi valmistettiin polymeeriliuos liuottamalla 1.0 g polystyreeniä (tyyppi 6850, Dow Chemical Co., Midland, MI) 9,0 g:aan metyleenikloridia. Sitten liuotettiin 1.0 g koliinikloridia 250 μΐ-.aan deionoitua vettä. Poly-10 styreeniliuos siirrettiin 100 x 20 mm koeputkeen. Polysty- reeniliuosta pyörresekoitettiin ja koeputkeen lisättiin tiputtaen koliinikloridiliuos. Koliinikloridi dispergoi-tiin homogeenisti polystyreeniliuokseen laitteella Brink-mann Polytron (malli 10, sekoituspää PTA-10S, nopeuden 15 asetus 5, Brinkmann Instruments Co., Westbury, NY).

100 ml:n hartsikattila varustettiin täsmäsisä-läpimittasekoittimella ja 38,1 mm:n (1,5 tuuman) teflon-turpiini juoksupyörällä. Sitten 50 ml polyvinyylialkoholin (PVA) 4-painoprosenttista vesiliuosta kyllästettiin 0,8 ^ 20 g:11a metyleenikloridia ja siirrettiin hartsikattilaan.

Polystyreeni/koliiniklorididispersio kaadettiin suoraan PVA-prosessausvällaineeseen. Tämän siirron aikana PVA-liuosta sekoitettiin n. 550 kierr/min. Kun muodostunutta öljy-vedessä-emulsiota oli sekoitettu 1 min hartsikatti- [ 25 lassa, hartsikattilan sisältö siirrettiin kerralla 3,5 - litraan deionoitua vettä 4 l:n dekantterilasissa ja sekoi tettiin n. 750 kierr/min 51 mm-.n (2 tuuman) ruostumattomasta teräksestä valmistetulla juoksupyörällä. Muodostuneita mikropalloja sekoitettiin deionoidussa vedessä n. 25 30 minuuttia, otettiin talteen ruostumattomasta teräksestä * * .· valmistetulla seulalla, mesh-luku 45 μτη ja läpimitta 20,3 cm (8 tuumaa), huuhdeltiin 4 1:11a deionoitua vettä ja kuivattiin 48 tuntia ympäristölämpötilassa vakuumikam-miossa.

35 Lopullinen mikropallotuote muodostui vapaasti juok sevista pyöreistä hiukkasista, joiden läpimitta oli n.

fil 15 103183 45...250 μτη ja jotka sisälsivät n. 40...45 paino-% ko-liinikloridia.

Esimerkki 2

Valmistettiin 15-painoprosenttinen polymeeriliuos 5 liuottamalla 0,75 g 50:50 DL-laktidi-glykolidisekapolymee-riä (DL-PLG) 4,25 g:aan metyleenikloridia. Sitten liuotettiin 30 mg formalinisoitua, stafylokokeista eristettyä enterotoksiini B:tä (SEB) 110 μΙ-^Άη deionoitua vettä. Orgaaninen polymeeriliuos siirrettiin 16 x 100 mm koeput-10 keen ja sitten polymeerilluokseen lisättiin tiputtaen SEB-toksoidiliuos samalla kun polymeeriliuosta sekoitettiin pyörresekoittimessa. Tämä seos homogenoitiin sitten Pölyt-ron homogenisaattorissa varmistamaan SEB-toksoidin homo-geeni dispergoituminen DL-PLG-liuokseen.

15 Erillisessä astiassa 300 ml 1,5-painoprosenttis- ta karboksimetyyliselluloosavesiliuosta, joka oli kyllästetty metyleenikloridilla, säädettiin lämpötilaan 19,0°C ± 1,0 °C. Silverson-laboratoriosekoittimen emulgointiverkol-la varustettu vakiosekoituspää työnnettiin karboksimetyy-20 liselluloosaliuoksen pinnan alapuolelle ja sekoittimen sekoitusnopeus säädettiin arvoon n. 4200 kierr/min.

SEB-toksoidi/DL-PLG-seos dispergoitui mikropisaroi-na karboksyylimetyyliselluloosavesiliuokseen. Muodostunutta öljy-vedessä-emulsiota emulgoitiin n. 3 minuuttia ja .·, 25 emulsio siirrettiin sitten kerralla 3,5 litraan deionoitua vettä lasidekantterilasissa ja sekoitettiin n. 500 kierr/-min 51 mm:n ruostumattomasta teräksestä valmistetulla juoksupyörällä. Muodostuneita mikropalloja sekoitettiin puhdistetussa vedessä n. 20 minuuttia, otettiin talteen 30 0,22 μττκη suodattimellä ja kuivattiin 48 tuntia vakuumi- ' : kammiossa.

Muodostunut mikropallotuote muodostui pyöreistä hiukkasista, joiden läpimitta oli n. 1... 10 μτη ja jotka sisälsivät 2,7 paino-% SEB-toksoidia DL-laktidi-glykoli-35 disekapolymeerissä.

16 103183

Esimerkki 3

Liuotettiin n. 2,5 g poly-DL-laktidia (DL-PL) asianmukaiseen määrään metyleenikloridia siten, että saatiin 11,1-painoprosenttinen polymeeriliuos. Kun polymeeri 5 oli liuennut täysin, lisättiin määrätty määrä testostero-nipropionaattia ja annettiin liueta. Tämä polymeeri/lääke-aineliuos kaadettiin sitten 1 litran hartsikattilaan, jossa oli 400 g 5,O-painoprosenttista PVA:ta. PVA:ta sekoitettiin n. 750 kierr/min 63,5 mm:n teflonjuoksupyörällä, 10 jota käytti Fishet Stedi-speed moottori. PVA.-kin kyllästettiin 7 ml :11a metyleenikloridia ennen polymeeri/lääke-aineliuoksen lisäämistä. Muodostunutta emulsiota sekoitettiin 7 minuuttia, jonka jälkeen hartsikattilan sisältö siirrettiin kerralla 12,0 litraan sekoitettua deionoitua 15 vettä. Mikropalloja sekoitettiin deionoidussa vedessä n. 30 minuuttia ja otettiin sitten talteen seulasarjalla, joka muodostui ruostumattomasta teräksestä valmistetusta 45 μττι meshin ja 212 μτη meshin seulasta. Mikropallot huuhdeltiin vielä deionoidulla vedellä ja annettiin kuivua.

20 Valmistettiin samanlainen erä testosteronipro- pionaattimikropalloja käyttäen 20,6-painoprosenttista po-lymeeriliuosta. Vapautuminen in vitro näistä kahdesta erästä ilmenee alla ja tulokset osoittavat, että mikropal- i lojen vapautumisominaisuuksia voidaan säädellä polymeeri-25 liuoksen konsentraation avulla. Eli suuremmalla polymeeri-‘ konsentraatiolla saatiin mikropalloja, joista vapautuminen tapahtui hitaammin.

1 Polymeeri- Täyte paino-% Vapautuminen in vitro % ajassa 3 0 liuoksen testosteroni - konsentraatio propionaattia ι· paino-% lh id 2d 3d 6d 8d 11,1 39,5 8,2 29,3 38,5 45,2 59,3 70,7 20,6 40,2 2,0 9,0 13,3 16,7 22,8 30,2 17 103183

Esimerkki 4

Liuotettiin 0,5 g:n määrä etretinaattia [ (aina-E)- 9-(4-metoksi-2,3,6-trimetyyli)fenyyli-3,7-dimetyyli-2, 4, - 6,8-nonatetraeenihapon etyyliesteri] ja 0,33 g 50:50 DL-5 PLG: tä 12,4 g-.aan metyleenikloridia. (etretinaatin valon- herkkyyden vuoksi prosessin kaikki vaiheet toteutettiin pimeässä). Orgaaninen liuos dispergoitiin mikropisaroina 300 g:aan 10-painoprosenttista polyvinyylialkoholin vesi-liuosta. Emulsio saatiin lisäämällä orgaaninen liuos poly-10 vinyylialkoholin voimakkaasti sekoitettua vesiliuosta la-siastiassa. Emulsiota sekoitettiin voimakkaalla Silverson laboratoriosekoittimella.

Kun orgaanisia mikropisaroita oli sekoitettu poly-vinyylialkoholiliuoksessa 5 minuuttia ja saatu stabiili 15 öljy-vedessä-emulsio, emulsio siirrettiin 4 litraan sekoitettua, deionoitua vettä. Muodostuneita mikropalloja sekoitettiin deionoidussa vedessä 30 minuuttia, eristettiin polyvinyylialkoholista sentrifugoimalla ja otettiin talteen kylmäkuivaamalla.

20 Lopputuote muodostui vapaasti juoksevista hiukka sista, joiden läpimitta oli 0,5...5 μπι ja joissa oli 40 paino-% etretinaattia DL-laktidi-glykolidisekapolymeraa-tissa.

Esimerkki 5 25 Valmistettiin 12-painoprosenttinen polymeeriliuos liuottamalla 1,0 g 50:50 DL-PLG:tä 7,3 g:aan metyleenikloridia. Sitten polymeeriliuokseen dispergoitiin 0,4 g mik-ronoitua kefatsoliininatriumia. Kefatsoliini/polymeeriseos dispergoitiin mikropisaroina 100 g:aan 6-painoprosenttista 30 polyvinyylialkoholin vesiliuosta, joka oli kyllästetty 2,4 "> g:11a metyleenikloridia. Emulsio saatiin lisäämällä kefat soliini/polymeeriseos polyvinyylialkoholin vesiliuokseen samalla kun PVA:ta sekoitettiin hartsikattilassa n. 1000 kierr/min. Emulsiota sekoitettiin Fisher Stedi-speed moot-35 torin käyttämällä teflonturpiinijuoksupyörällä. Emulsion ie 103183 sekoituksen aikana mikropisaroihin tunkeutui vettä (voitiin havaita mikroskooppisesti), joka kasvoi yhteen. Stabiilin öljy-vedessä-emulsion muodostumisen jälkeen hartsi-kattilan sisältö siirrettiin kerralla 3,5 litraan vettä, 5 jota sekoitettiin 600 kierr/min, metyleenikloridin uuttamiseksi mikrokapseleista. Uuton päätyttyä mikrokapselien annettiin laskeutua. Mikrokapselit otettiin talteen seuloilla ja pestiin sitten vähintään 3 litralla vettä. Mikrokapselit asetettiin vakuumiin ympäristölämpötilassa ja 10 ne saivat kuivua vähintään 24 tuntia.

Muodostunut mikrokapselituote muodostui pyöreistä palloista, joiden ytimenä oli kefatsoliininatrium kapseloituna ympäröivään DL-PLG-kalvoon.

Esimerkki 6 15 Valmistettiin 15-painoprosenttinen polymeeriliuos liuottamalla 3 g 50:50 DL-PLG:tä 17 g:aan metyleeniklori-dia. Sitten polymeeriliuokseen dispergoitiin 0,4 g LHRH:ta samalla kun jälkimmäistä sekoitettiin Polytronhomogeni-saattorissa. LHRH/DL-PLG-seos dispergoitiin mikropisaroina 20 200 g:aan 5-painoprosenttista polyvinyylialkoholia (PVA), joka oli ennalta kyllästetty lisäämällä PVA:hän 3,6 g me-tyleenikloridia. Emulsio saatiin lisäämällä LHRH/DL-PLG-seos PVA-prosessausväliaineeseen, jota sekoitettiin 1060 kierr/min ja joka oli hartsikattilassa. Emulsiota sekoi-25 tettiin Fisher Stedi-speed moottorin käyttämällä teflon-turpiini juoksupyörällä .

i

Stabiilin öljy-vedessä-emulsion muodostumisen jälkeen emulsio siirrettiin kerralla 7 litraan sekoitettua, deionoitua vettä metyleenikloridin uuttamiseksi. Muodostu-30 neiden mikropallojen annettiin kovettua vesihauteessa 15 minuuttia, otettiin talteen 45 μαι:η ja 150 μη:η seulalla, pestiin n. 2 litralla deionoitua vettä PVA-tähteiden poistamiseksi ja kuivattiin ilmassa 48 tuntia.

Lopputuote muodostui vapaasti juoksevasta jauhees-35 ta, jossa hiukkasten läpimitta oli 45...150 μπι ja jossa ; Il 19 103183 oli 8,2 paino-% LHRHrta kapseloituna DL-PLG:hen.

Esimerkki 7

Valmistettiin 8-painoprosenttinen etyyliselluloosa-liuos liuottamalla 1 g Ethocelia (premium-laatu, etoksi-5 vakiopitoisuus, viskositeetti 20, Dow Chemical Co., Midland, MI) 11,5 g:aan metyleenikloridia. Sitten liuotettiin 0,5 g mannitolia 3 ml:aan deionoitua vettä. Etyylisellu-loosaliuos siirrettiin 100 x 20 mm koeputkeen. Samalla kun etyyliselluloosaliuosta sekoitettiin pyörresekoittimellä, 10 mannitoliliuos lisättiin tiputtaen koeputkeen. Liuos homogenoitiin sitten Brinkmann Polytron-laitteella (malli 10, PTA-10S-sekoituspää, nopeuden asetus 5, Brinkmann Instruments Co., Westbury, NY).

454 g:n laajasuiseen purkkiin lisättiin 300 ml 5-15 painoprosenttista PVA-vesiliuosta. Tämä liuos kyllästettiin 4,8 g:11a metyleenikloridia. Menetelmää toteutettaessa PVA-liuoksen lämpötila oli jatkuvasti 19 °C. PVA-liuosta sekoitettiin 4000 kierr/min Silverson laborato-riosekoitin-emulgaattorilla (malli L2R varustettuna keski-20 tehoisella emulgointiverkolla, Silverson Machines Limited, Waterside, Chesham, Buckinghamshire, Englanti). Etyylisel-luloosa/mannitoliliuos lisättiin sekoitettuun PVA-liuok-seen suppilolla, jonka varren sisäläpimitta oli 10 mm. Neljän minuutin kuluttua purkin sisältö siirrettiin ker-. 25 ralla 3 litraan deionoitua vettä sekoittaen n. 750 kierr/ min. Metyleenikloridi ja mannitoli uuttuivat veteen ja saatiin mikrokuplia. Mikrokuplia sekoitettiin 1 tunti varmistamaan mannitolin ja metyleenikloridin täydellinen poistuminen. Mikrokuplat otettiin tämän jälkeen talteen. 30 Lopullinen mikrokuplatuote muodostui pyöreistä hiukkasista, joiden läpimitta oli 1...10 μιη ja jotka olivat onttoja.

20 103183

Esimerkki 8

Valmistettiin 11,9-painoprosenttinen polymeeri liuos liuottamalla 0,5 g 52:48 Dl-laktidi-glykolidisekapolyme-raattia (DL-PLG) (sisäinen viskositeetti 0,73 dl/g mitat-5 tuna polymeerikonsentraatiolla 0,5 g/dl heksafluori-iso-propanolissa 30°C:ssa Cannon-viskosimetrillä) 3,7 g:aan metyleenikloridia. Sitten punnittiin 16 x 75 mm koeputkeen 0,125 g seosta, jossa oli 1 paino-osa interleukiini-2:ta liitettynä polyolipolymeeriin (PEG-IL-2) ja 20 paino-osaa 10 ihmisseerumialbumiinia. DL-PLG-liuos lisättiin koeputkeen ja seosta homogenoitiin kolme kertaa 30 sekuntia siten, että homogenointien välissä oli 15 sekunnin tauko. Homogenoitiin Brinkmann Polytron-laitteella (malli 10, PTA-lOS-sekoituspää, nopeuden asetus 6).

15 200 millilitran hartsikattila varustettiin täsmä- sisäläpimittasekoittimella ja 38,1 mm:n teflonturpiini-juoksupyörällä. Sitten 150 ml polyvinyylialkoholin 6-pai-noprosenttista vesiliuosta kyllästettiin 2,4 g:11a metyleenikloridia ja siirrettiin hartsikattilaan. Homogenoitu 20 orgaaninen seos dispergoitui mikropisaroina polyvinyylial-! koholiin. Dispersio saatiin lisäämällä orgaaninen seos polyvinyylialkoholiliuoksen pinnan alapuolelle. Tämän siirron aikana polyvinyylialkoholia sekoitettiin n. 1000 j kierr/min. Dispersiota sekoitettiin hartsikattilassa 5 ·* : . 25 minuuttia, jolloin muodostui stabiili öljy-vedessä-emul- sio.

f

Stabiilin öljy-vedessä-emulsion valmistuksen jälkeen hartsikattilan sisältö siirrettiin nopeasti 10 lit- Γ raan deionoitua vettä, joka oli 12 litran dekantterilasis-/ 30 sa ja jota sekoitettiin n. 800 kierr/min 51 mmm ruostu- ;; :\ mattomasta teräksestä valmistetulla juoksupyörällä. Muo- f- . dostuneita mikropalloja sekoitettiin deionoidussa vedessä : n. 15 minuuttia, otettiin talteen 20,3 cmm, 45 μτη:η ruos- ’ tumatonta terästä olevalla seulalla, huuhdeltiin 4 litral- 35 la deionoitua vettä ja kuivattiin 48 tuntia ympäristöläm- ti 21 103183

Potilassa vakuumikammiossa. Lopputuote muodostui vapaasti juoksevista hiukkasista, joiden läpimitta oli 45...200 μπι ja joissa oli 15,6 paino-% PEG-IL-2/HSA-seosta DL-laktidi-glykoliddisekapolymeraatissa.

’ « * «

Claims (25)

1. Emulsioon perustuva menetelmä aineen mikrokapse-loimiseksi mikrokapseloiduksi tuotteeksi, tunnettu 5 siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: a) dispergoidaan tai liuotetaan riittävä määrä mainittua ainetta liuottimeen, joka sisältää liuennutta, seinämän muodostavaa materiaalia, dispersion muodostamiseksi, b) yhdistetään mainittu dispersio riittävään mää-10 rään jatkuvan faasin muodostavaa prosessausväliainetta muodostamaan emulsio, joka sisältää prosessausväliainetta ja mikropisaroita, jotka sisältävät mainittua ainetta, liuotinta ja seinämän muodostavaa materiaalia, ja c) lisätään emulsio kerralla tai 3 minuutin kulues-15 sa riittävään määrään uuttoväliainetta uuttamaan liuotin mikropisaroista, jolloin saadaan mikrokapseloitu tuote, jolloin liuottimen liukoisuus uuttovälineeseen on n. 1 osa per 100 osaa - n. 25 osaa per 100 osaa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että emulsio lisätään uuttoväliaineeseen välittömästi emulsion muodostamisen jälkeen.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin ei sekoitu proses-sausväliaineeseen.

4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että prosessausväliai-neena on vesi, orgaaninen liuotin tai öljy, ja mahdollisesti pinta-aktiivinen aine.

5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 30 menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää li- '1 säksi vaiheen, jossa prosessausväliaine kyllästetään li uottimena ennen vaihetta, jossa dispergointiaine lisätään ! jatkuvan faasin muodostavaan prosessausväliaineeseen.

6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 35 menetelmä, tunnettu siitä, että uuttoväliaineena ; on vesi, orgaaninen liuotin tai öljy. 23 103183

7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää lisäksi vaiheen, jossa liuotetaan riittävä määrä suolaa uut-toväliaineeseen sen ionivahvuuden säätämiseksi ja/tai 5 jossa uuttoväliaineen pH säädetään lisäämällä happoa tai emästä.

8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää lisäksi vaiheen, jossa mikrokapseloitu tuote eristetään uut- 10 toväliaineesta.

9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittuna aineena on vesiliukoinen yhdiste.

10. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 15 menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu aine on liukoinen jatkuvan faasin muodostavaan prosessausvällaineeseen tai sen liukoisuus jatkuvan faasin muodostavaan prosessausväliaineeseen, uuttovällaineeseen tai molempiin on suurempi kuin 10 milligrammaa per millilitra, mahdolli- 20 sesti suurempi kuin 100 mg/ml.

11. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun aineen ja seinämän muodostavan materiaalin suhde dispersiossa on suuri mikrokapseloidun tuotteen huokoisuuden säätelemisek- 25 si, edullisesti yli noin 20 paino-%.

12. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun aineen ja seinämän muodostavan materiaalin suhde dispersiossa on pieni mikrokapseloidun tuotteen huokoisuuden säätelemisek- 30 si, edullisesti alle noin 20 paino-%.

13. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jatkuvan faasin muodostavan prosessausväliaineen liukoisuus mainittuun liuottimeen on n. 2... n. 25 %.

14. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin valitaan 24 103183 ryhmästä etyyliasetaatti, dietyylikarbonaatti, kloroformi ja metyleenikloridi ja että jatkuvan faasin muodostavana prosessausväliaineena on vesi.

15. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 5 menetelmä, tunnettu siitä, että se ennen vaihetta b) lisäksi käsittää vaiheen, jossa sekoitetaan vesiliukoinen lisäyhdiste mainittuun aineeseen.

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisäyhdisteen liukoisuus jat- 10 kuvan faasin muodostavaan prosessausväliaineeseen, uutto-väliaineeseen tai molempiin on yli 100 mg/ml.

17. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittuna aineena on kiinteä yhdiste tai neste.

18. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dispersiossa seinämän muodostavan materiaalin prosentuaalinen osuus liuot-timeen verrattuna on n. 3...40 paino-%.

19. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 20 menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu aine poistetaan mikrokapseloidusta tuotteesta uutettaessa liuotin mikropisaroista tai uuton jälkeen, mikrokuplien aikaansaamiseksi .

: 20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, ‘ , 25 tunnettu siitä, että mainittuna aineena on kiinto aine, jonka liukoisuus jatkuvan faasin muodostavaan prosessausväliaineeseen, uuttoväliaineeseen tai molempiin on yli 1 gramma/ml.

21. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että mainittuna aineena on neste, ’« joka voi olla mannitoli liuotettuna veteen. , 22. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu aine liukenee mainittuun jatkuvan faasin muodostavaan prosessausväliainee-35 seen, mainittuun uuttoväliaineeseen tai molempiin. M 25 1 03 1 83

22 103183

23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä on jatkuvatoiminen.

24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu aine liukenee veteen 5 ja mainittu jatkuvan faasin muodostava prosessausväliaine sekä mainittu uuttoväliaine ovat vesipohjaisia.

25. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitulla aineella on taipumus jakautua muutamassa minuutissa jatkuvaan faasiin. . · - • > * » ψ 26 1 03 1 83