FI102901B

FI102901B - Menetelmä substituoitujen N-(aryyli)-1,2,4-triatsolopyrimidiini-2-sulf onamidien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI102901B
Application number: FI924522A
Authority: FI
Inventors: Timothy C Johnson; Wilmonte A Nasutavicus
Original assignee: Dow Agrosciences Llc
Priority date: 1991-10-08
Filing date: 1992-10-07
Publication date: 1999-03-15
Also published as: AU2623792A; AU649358B2; ATE169626T1; US5177206A; FI102901B1; FI924522L; KR930007948A; IL103374A; CN1033642C; JPH05239060A; BR9203919A; DE69226590T2; ES2118775T3; CN1071429A; EP0537611B1; IL103374A0; HU214216B; DE69226590D1; EP0537611A1; HUT62899A

Description

102901

Menetelmä substatuoitujen N-(aryyli)-1,2,4-triatsolopyri-midiini-2-sulfoniamidien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää patenttivaatimuksen 5 1 johdanto-osassa määriteltyjen N-(aryyli)-1,2,4-triatso- lopyrimidiini-2-sulfoniamidien valmistamiseksi kytkemällä aryyliamiineja substituoitujen 1,2,4-triatsolopyrimidiini- 2-sulfonyylihaloidien kanssa. Yksityiskohtaisemmin tämä keksintö koskee dimetyylisulfoksidilla katalysoitua amii- 10 nin ja sulfonyylihaloidin kytkentää pyridiiniemäksen läsnä ollessa.

Substituoidut N-(aryyli)-1,2,4-triatsolo(1,5-a]-pyrimidiini-2-sulfoniarnidit (I) 15 "

ArNHS . (I)

S »"V^Z

20 ja substituoidut N- (aryyli) -1,2,4-triatsolo tl, 5-c] -pyrimi-diini-2-sulfoniamidit (II)

X

n N - ^

11 ,, N \N

25 ArNHS —I, (II)

S

z kuten ne, joita on selostettu US-patenteissa 4 740 233 ja 30 5 010 195, ovat arvokkaita herbisidejä rikkaruohojen se- v ·' lektiiviseksi torjumiseksi maatalousviljelmillä. Tämän ryhmän yhdisteitä on yleensä valmistettu tavanomaisen aryyliamiinin (III) ja substituoidun 1,2,4-triatsolopyri-midiini-2-sulfonyylikloridin (IV) välisen reaktion avulla 2 102901 O o

Il Il ΑγΝΗ2 + Cl-S | /-► ArNH-S i /

Il N 1' n c (III) o o 5 ' ' (IV) tertiäärisen amiiniemäksen (US-patentti 4 740 223) tai aniliiniylimäärän (GB-patentti 951 652) läsnä ollessa. Tämä menetelmä on yleensä tyydyttävä substituoitu-10 jen 1,2,4-triatsolopyrimidiini-2-sulfonianilidien valmistamiseksi, jos käytetty substituoitu aniliini on itse ani-liini tai on aniliinin substituoitu johdannainen, jonka reaktiivisuus on samanlainen kuin nukleofiilisen reagens-sin. Kuitenkin jos substituoidun aniliinin nukleofiilinen 15 reaktiivisuus on oleellisesti alentunut johtuen elektroneja puoleensa vetävien substituenttien läsnäolosta renkaassa, ja erityisesti sellaisten substituenttien läsnäolosta ortoasemissa aminofunktioon nähden, tai jos aryyliryhmä on elektroneja puoleensa vetävä heterosyklinen ryhmä, tämä 20 menetelmä on hyvin hidas ja antaa alhaisia haluttujen tuotteiden saantoja. Tämä reaktiivisuus ongelma on erityisen valitettava, koska useimmissa herbisidisesti tehokkaissa substituoiduissa 1,2,4-triatsolopyrimidiini-2-sul-foniamideissa on juuri sellaisia substituentteja.

25 Tämän reaktiivisuusongelman kiertämiseksi vahvaa emästä kuten alkalimetallialkyyliä tai alkalimetallihyd-ridiä, joka pystyy muuttamaan heikosti nukleofiilisesti substituoidun aniliinin vastaavaksi metallijohdannaisek-seen, on käytetty tertiäärisen amiiniemäksen asemesta ku-30 ten on selostettu US-patentissa 4 740 233. Metallijohdan-nainen muodostetaan ensin ja sen annetaan sitten regoida substituoidun l,2,4-triatsolopyrimidiini-2-sulfonyyliha-logenidin kanssa. Tämä menetelmä mahdollistaa yhdisteiden valmistamisen, mutta se vaatii ylimäärin substituoidun 35 aniliinin metallijohdannaista ja suoritetaan 0 °C:n ala- s 3 102901 puolella, ja sen vuoksi se ei ole kaupallisesti toivottava .

Vaihtoehtoisesti aniliinin nukleofiilisyyttä voidaan lisätä muuttamalla se vastaavaksi N-trialkyylisilyy-5 lianiliiniksi. US-patentti 5 003 096 selostaa N-trialkyy-lisilyylianiliinien lisääntynyttä reaktiivisuutta kytken-nässään substituoitujen 1,2,4 -triatsolo[1,5-a]pyrimidii-ni-2-sulfonyylihalogenidien kanssa; US-patentti 5 010 195 selostaa samanlaista lisääntynyttä reaktiivisuutta kyseen 10 ollessa vastaavista 1,2,4 -triatsolo[1,5-c]pyrimidiineis-tä. Vaikkakin tämä menetelmä mahdollistaa laajemman tuotteiden sarjan valmistamisen, joissa on elektroneja puoleensa vetäviä ryhmiä, se edellyttää lisävaiheita N-trial-kyylisilyylianiliinien syntetisoimiseksi ja arvokkaan pii-15 pitoisen reagenssin kierrätystä.

EP-patenttijulkaisuissa 142152, 434624 ja 244948 on kuvattu N-aryyli-1,2,4-triatsolopyrimidiini-2-sulfonamidi-en valmistusmenetelmä antamalla 1,2,4-triatsolopyrimidii-ni-2-sulfonyylihalogenidien reagoida aryyliamiinien kanssa 20 pyridiiniemäksen toimiessa katalyyttinä. Lisäksi Fl-pa- tenttijulkaisussa 92829 ja US-patenttijulkaisussa 4910306 on kuvattu N-aryyli-1,2,4-triatsolopyrimidiini-2-sul-fonamidijohdannaisen valmistusmenetelmä dimetyylisulfoksi-din toimiessa katalyyttinä.

25 Huomioimalla sulfoniamidien (I) ja (II) arvokkaat herbisidiset ominaisuudet on erittäin toivottavaa saada suora menetelmä, jota voidaan käyttää hyvin erilaisten materiaalien valmistamiseen, joissa aryyliryhmissä on elektroneja puoleensa vetäviä substituentteja. Ihanteelli-30 sessa tapauksessa tällä menetelmällä pitäisi välttyä pit- - kiitä reaktioajoilta, ja vahvan emäksen tarpeelta. Lisäksi tällä menetelmällä pitäisi välttyö tarpeettomilta reak-tioveiheilta ja kalliiden reagenssien talteen ottamiselta ja kierrätykseltä.

4 102901 Tämä keksintö koskeekin menetelmää N-(aryyli)- 1,2,4-triatsolopyrimidiini-2-sulfoniamidien valmistamiseksi, jolla on kaava (V)

5 o I

ArMHS —, . V

0 N A I

10 jossa toinen A:sta ja B:stä on N ja toinen on C-Z, X on H, R, OR, SR tai CF3, Y on H, R, OR, F, Cl, Br tai CF3, Z on H, R, OR, F, Cl, Br, CF3 tai fenyyli, 15 R merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta, tyydytettyä C1.4-alkyyliryhmää, jossa valinnaisesti on substituenttina yksi tai useampi halogeeni, joka on itsenäisesti kloori tai bromi, tai yksi suoraketjuinen tai haarautunut, tyydytetty C^-alkoksiryhmä, ja 20 Ar on substituoitu fenyyliryhmä, jolla on kaava o2 n 1

M

25 y // jossa R1 on H, F, Cl, Br, R, OR, SR tai C02R, 30 R2 on H, R tai OR, R3 on H, F, Cl, Br, CF3, C02R tai N02, ja R merkitsee samaa kuin edellä, tai

Ar on substituoitu pyratsoliryhmä (PRZ), jolla on kaava 5 102901 d5 r6 R5 . .R6 ; . .vi ψ, „ ,vi;1 r«I R1* R1* 5-pyratsolyyli 4-pyratsolyyli 3-pyratsolyyli 10 joissa R4 on R, fenyyli tai pyridinyyli, R5 on H, N02 tai CF3, R6 on H, F, Cl, Br, I tai C02R, R7 on H tai R, ja 15 R merkitsee samaa kuin edellä, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että substituoitu 1,2,4-triatsolopyrimidiini-2-sulfonyylihalogenidi, jolla on kaava (VI)

X

2° n "'m vb VI

hal-S —\ 1 I

n N ^ A ^ T 0 A

jossa A, B, X, Y, Z ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saate-25 taan kosketuksiin aryyliamiinin kanssa, jolla on kaava

ArNH2 jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä, inertissä aprootti-30 sessa orgaanisessa liuottimessa, kun läsnä on pyridiini-* ·. emäs, joka on pyridiini tai metyylipyridiini, ja 0,05 - 0,5 moolin katalyyttinen määrä dimetyylisulfoksidia 6 102901 (DMSO) moolia kohti 1,2,4-triatsolopyrimidiini-2-sulfonyy-lihalogenidia.

Suorittamalla reaktio pyridiiniemäksen ja katalyyttisen DMSO-määrän läsnä ollessa on mahdollista valmistaa 5 suoraan hyvin erilaisia N-(aryyli)-1,2,4-triatsolopyrimidiini-2 -sulf oniamidej a, joissa on elektroneja puoleensa vetäviä substituentteja N-(aryyli)ryhmässä.

EP-patenttijulkaisussa 142 152 kuvataan 1,2,4-tria-solo[1,5-a]pyrimidiini-2-sulfonyylihalogenidien saattamis-10 ta kosketuksiin aromaattisten tai heteroaromaattisten ami-noyhdisteiden kanssa emäksisissä olosuhteissa. Katalyytteinä toimiviin emäksiin kuuluvat pyridiini, 4-dimetyy-liaminopyridiini ja tertiääriset alkyyliamiinit, kuten trietyyliamiini tai N-metyylimorfoliini. Lisäksi ko. EP-15 julkaisussa todetaan, että joskus on edullista käyttää pyridiinistä johdetun emäskatalyytin ja tertiäärisen amii-niemäksen yhdistelmää. Pyridiinin käyttäminen liuottimena on tarkoituksenmukaista, koska pyridiini voi toimia muun-nosreaktiossa sekä liuottimena että katalyyttinä.

20 EP-patenttijulkaisun 142 152 mukaan on edullista käyttää pyridiinistä johdetun emäskatalyytin ja tertiäärisen amiiniemäksen yhdistelmää 1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyri-midiini-2-sulfonyylihalogenidien kytkemiseen suhteellisesti paljon reaktiivisempiin aniliineihin. Vähemmän 25 reaktiivisten aniliinien osalta suositellaan aniliinien metallijohdannaisten käyttämistä. On huomattava, että EP-patentti julkaisussa 142 152 ei edes ehdoteta, että pyri-diinikatalyytti olisi tehokas epäreaktiivisten aniliinien tapauksessa. Siinä ei myöskään edes mainita dimetyylisul-30 foksidin (DMSO) käyttöä katalyyttinä, saati sitten kokata- lyyttinä.

EP-patenttijulkaisussa 244 948 kuvataan menetelmä, joka on samanlainen kuin EP-patenttijulkaisussa 142 152 kuvattu menetelmä, mutta sitä käytetään N-aryyli-1,2,4-35 triatsolo[1,5-c]pyrimidiini-2-sulfonamidien valmistukseen.

ij 7 102901

Fl-patenttijulkaisussa 92 829 esitetään 1,2,4- triatsolo[1,5-c]pyrimidiini-2-sulfonyylihalogenidin yhdistäminen sopivasti substituoituun N-trialkyylisilyy-lianiliiniin, kun läsnä on katalyytti, joka on pyri-5 diiniyhdisteamiini, tertiäärinen amiini tai dimetyylisul-foksidi. Lisäksi ko. Fl-patenttijulkaisussa esitetään, että useimmat tertiääriset amiiniemäkset, kuten trialkyy-liamiinit ja aryylidialkyyliamiinit ja pyridiiniemäkset, kuten pyridiini, pikoliinit ja lutidiinit, ovat käyttökel-10 poisia katalyytteinä ko. reaktiossa. Pyridiini on edullinen. Kaavan II mukaisiin yhdisteisiin nähden amiiniemästä voidaan käyttää likimain ekvimolaarinen määrä tai ylimäärin. Joskus on edullista käyttää suurta ylimäärää. On kuitenkin huomattava, että dimetyylisulfoksidia, joka yleensä 15 on kaikkein edullisin katalyytti, käytetään tyypillisesti määrä, joka on pienempi kuin ekvimolaarinen määrä.

Toisin kuin edellä mainituissa viitteissä kuvataan, keksinnön mukainen menetelmä käsittää sekä [1,5-a]- että [1,5-c]-1,2,4-triatsolopyrimidiini-2-sulfonyylihalogenidi-20 en reaktion aryyliamiinin kanssa, kun läsnä on sekä pyri-diiniemästä että katalyyttinen määrä dimetyylisulfoksidia (DMSO). Fl-patenttijulkaisussa 92 829 kuvataan kytkentä-reaktio, joka suoritetaan joko pyridiiniyhdisteamiinin, tertiäärisen amiinin tai dimetyylisulfoksidin läsnäolles-25 sa. Sitä vastoin ko. FI-patenttijulkaisussa ei ole edes ehdotettu pyridiiniemäksen käyttämistä yhdessä dimetyylisulfoksidin kanssa.

Lisäksi jo se, että keksinnön mukaisesti kytkentä-reaktiossa käytetään N-trialkyylisilyylianiliinin sijaista 30 aniliinia tai pyratsolamiinia, merkitsee merkittävää eroa ' ·', siihen nähden, mitä on esitetty FI-patenttijulkaisussa 92 829. N-trialkyylisilyylianiliinia on käytetty substitu-oitujen aniliinien tilalla kytkemään aniliinireagenssit, joilla on renkaassa olevien, ekektroneja puoleensavetävien 35 substituenttien aiheuttama oleellisesti alentunut nukle- 8 102901 ofiilinen reaktiivisuus, erityisesti aminoryhmään nähden orto-asemassa. Tällaisilla aniliineilla reaktioajat ovat muutoin hyvin pitkiä ja saannot ovat hyvin alhaisia. Vaikkakin FI-patenttijulkaisussa 92 829 esitetään pyridiinin 5 käyttö yhdessä DMSO:n kanssa 1,2,4-triatsolo[1,5-c]pyrimi-diini-2-sulfonyylihalogenidien kytkemiseen N-trialkyy-lisilyylianiliineihin, se ei välttämättä merkitse sitä, että sama pyridiinin ja DMSO:n yhdistelmä olisi tehokas niiden paljon vähemmän reaktiivisten aniliinien kohdalla, 10 jotka oli suunniteltu korvattavaksi N-trialkyylisilyy- lianiliineilla.

US-patenttijulkaisussa 4 910 306 puolestaan esitetään substituoitujen 1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyramidiini-2-sulfonamidien valmistus kytkemällä substituoidut 1,2,4-15 triatsolo [1,5-a]pyrimidiini-2-sulfonyylihalogenidit subs- tituoituihin N-trialkyylisilyylianiliineihin, kun läsnä on emäskatalyytti, joka on tetriäärinen amiini tai dimetyyli-sulfoksidi. Kuten FI-patenttijulkaisussa 92 829, myös US-patenttijulkaisussa 4 910 306 ehdotetaan käytettäväksi jo-20 ko tetriääristä emäskatalyyttiä, joka voi olla pyridiini, tai DMSO:ta, mutta ei molempia yhdessä. Ko. US-patentti-julkaisussa pyridiini ja dimetyylisulfoksidi ovat toisistaan riippumatta esitetty edullisina emäskatalyytteinä.

Tässä käytettynä termeillä "C^ -alkyyli" ja "C^ -"**- 25 alkoksi" on tarkoitus kuvata suoraketjuisia tai haarau tuneita, tyydytettyjä alkyyli- tai alkoksiryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia.

Silloin kun yksityisiä halogeeniryhmän jäseniä ei ole spesifisesti lueteltu, yleisillä termeillä "halogee-30 ni", "halogenidi", "halo" ja "hai" tässä käytettynä on tarkoitus rajata ne klooriin ja bromiin.

Pyridiiniemäksellä tarkoitetaan pyridiiniä tai me-tyylipyridiiniä kuten, pikoliineja tai lutidiineja. Pyridiini itse on yleensä ensisijainen.

35 Substituoidut 1,2,4-triatsolopyrimidiini-2-sul- fonyylihalogenidit, joilla on kaava (VI) ja joita käyte- 9 102901 tään tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, ovat tunnettuja yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa kuten on selostettu US-patenteissa nro 4 886 883, 4 954 163 tai 5 010 195 tai muilla tavanomaisilla menetelmillä. Esimerk-5 kejä sopivista reagensseista ovat seuraavat: 8-kloori-7-metoksi-5-metyyli-l,2,4-triatsolo[1,5-c]pyrimidiini-2-sul-fonyylikloridi; 8-kloori-5-metoksi-l,2,4-triatsolo- [1,5- c]-pyrimidiini-2-sulfonyylikloridi; 7-fluori-5-metoksi- 1.2.4- triatsolo[1,5-c]pyrimidiini-2-sulfonyylikloridi; 7-10 kloori-5,8-dimetoksi-l,2,4-triatsolo[1,5-c]pyrimidiini-2- sulfonyylikloridi; 5-metoksi-l,2,4-triatsolo[1,5-c]pyrimi-diini-2-sulfonyylikloridi; 7-kloori-5-metoksi-l,2,4-tri atsolo [1,5-c]pyrimidiini-2-sulfonyylikloridi; 7-kloori-5-etoksi-1,2,4-triatsolo[1,5-c]pyrimidiini-2-sulfonyyliklo-15 ridi; 5-metoksi-7-metyyli-l,2,4-triatsolo[1,5-c]-pyrimi-diini-2-sulfonyylikloridi; 5-etoksi-7-metyyli-l,2,4-triatsolo [1,5-c]pyrimidiini-2-sulfonyylikloridi; 5-kloori-7-metoksi-l,2,4-triatsolo[1,5-c]pyrimidiini-2-sulfonyylikloridi ; 8-bromi-5-kloori-7-metoksi-l,2,4-triatsolo-20 [1,5c]pyrimidiini-2-sulfonyylikloridi; 5,7-dimetyyli- 1.2.4- triatsolo [1,5-c]pyrimidiini-2-sulfonyylikloridi; 5-metyyli-1,2,4-triatsolo[1,5-c]pyrimidiini-2-sulfonyylikloridi ; 5-metyyli-7-trifluorimetyyli-1,2,4-triatsolo-[1,5-a]pyrimidiini-2-sulfonyylibromidi; 1,2,4-triatsolo- 25 [1,5-a]pyrimidiini-2-sulfonyylikloridi; 5-metoksi-7-bu- tyyli-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini-2-sulfonyylibromidi; 6-kloori-l,2-,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini-2-sul-fonyylikloridi; 5-metyylietyyli-7-metyylitio-1,2,4-tri atsolo [1,5-a]pyrimidiini-2-sulfonyylikloridi; 5,7-dime-30 tyyli-6-fluori-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini-2-sulfo- - ·. nyylikloridi; ja 5,7-dimetoksi-l,2,4-triatsolo[1,5-a]py- rimidiini-2-sulfonyylikloridi.

Ensisijaisia ovat yhdisteet, joissa X on H, R tai OR; Y on H, R, OR, F tai Cl; Z on H, R, OR, F, Cl tai 35 Br: ja R on CH3 tai CH2CH3. Kun AonC-ZjaBonN, Xon 10 102901 ensisijaisesti OR. Kun A on N ja B on C-Z, Z on ensisijaisesti H. Sulfonyylikloridit ovat -bromideihin nähden ensisijaisia.

Samalla tavalla aryyliamiinit, joilla on kaava 5

ArNH2 (III) jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä, ja joita käytetään tämän keksinnön menetelmässä, ovat myöskin tunnettuja yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa tavallisin menetelmin.

10 Sopivia kaavan III mukaisia aniliineja ja pyratsoleja ovat esimerkiksi seuraavat: 2,6-dikloorianiliini; 2,6-difluori-aniliini; 2,6-dibromianiliini; 2-fluori-6-kloorianiliini; 2,6-dikloori-3-metyylianiliini; 2,6-difluori-3-metyyliäni-liini; metyyli-3-klooriantranilaatti; metyyli-3-fluoriant-15 ranilaatti; metyyli-3-metyyliantranilaatti; 2-metoksi-6- trifluorimetyyliäniliini; 2,3-dimetyyli-6-nitroaniliini; 1-metyy1i-3 -aminopyrat soli; 1-metyyli-4 -bromi - 3 -aminopyra-tsoli; 1-metyyli-4-jodi-3-aminopyratsoli; l-metyyli-3-nit-ro-4-aminopyratsoli; 1,5-dimetyyli-3-trifluorimetyyli-4- 20 aminopyratsoli; l-metyyli-4-bromi-5-aminopyratsoli; 1-(2- pyridinyyli) -4-bromi-5-aminopyratsoli ; ja l-fenyyli-4-bro-mi-5-aminopyratsoli. Jos Ar on substituoitu fenyyliryhmä, ensisijaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on F, Cl tai R; R2 on H tai R; R3 on F, Cl, CF3, C02R tai N02; ja R on CH3 V". 25 tai CH2CH3, ensisijaisimmin CH3. Jos Ar on substituotu py- ratsoliryhmä, ensisijaisia yhdisteitä ovat 3- ja 5-pyrat-solyyliyhdisteet, joissa R4 on R; R5 ja R7 ovat H; Re on H, F, Cl, Br tai I; ja R on CH3 tai CH2CH3, ensisijaisimmin CH3.

30 Menetelmä suoritetaan tavallisesti panemalla subs tituoitu 1,2,4-triatsolopyrimidiini-2-sulfonyylihalo-genidi, aryyliamiini ja inertti liuotin astiaan ja lisäämällä sitten pyridiiniemäs ja katalyyttinen määrä dimetyy- * lisulfoksidia. Seoksen annetaan reagoida tyypillisesti | 35 ympäristön lämpötilassa. Sen jälkeen kun oleellinen määrä i \ > 11 102901 sulfoniamidituotetta on muodostunut tai oleellinen määrä sulfonyylihalogenidia on kulunut, haluttu tuote (V) otetaan talteen yleisin menetelmin. Esimerkiksi jos on käytetty vesiliukoista liuotinta, se korvataan tavallisesti 5 veteen sekoittumattomalla liuottimella. Muodostunut liuos voidaan pestä laimealla hapolla ja vedellä ja kuivata; tuote voidaan saada talteen haihduttamalla liuotin pois. Talteen otettu tuote voidaan puhdistaa haluttaessa liuottamalla laimeaan vesipitoiseen emäkseen, suodattamalla 10 ja/tai uuttamalla veden kanssa sekoittumattomalla orgaanisella liuottimella kuten dietyylieetterillä, ja saostamal-la uudelleen laimealla vesipitoisella hapolla. Vaihtoehtoisesti halutut yhdisteet voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen ja kuin tavallisesti käytetyin menetelmin.

15 Menetelmässä käytetään tavallisesti suunnilleen ekvimoolimäärin substituoitua 1,2,4-triatsolopyrimidiini-2-sulfonyylihalogenidia ja aryyliamiinia, vaikkakin oleellisin ylimäärin voidaan käyttää kumpaa tahansa niistä. Usein on tarkoituksen mukaista käyttää esimerkiksi 2- tai 20 3-kertainen ylimäärä aryyliamiinia suhteessa sulfonyyli- kloridiin. Näin on erityisesti silloin, jos on toivottavaa varmistaa yhden tai useamman arvokkaan reagenssin täydellinen reaktio. Pyridiiniemästä käytetään yleensä määrin 1-3 moolia moolia kohden l,2,4-triatsolopyrimidiini-2-”” 25 sulfonyylihalogenidia. Dimetyylisulfoksidia käytetään tyy pillisesti määrin 0,05 - 0,5 moolia moolia kohden 1,2,4-triatsolopyrimidiini-2-sulfonyylihalogenidia; määrät yli noin 0,5 moolia moolia kohden sulfonyylihalogenidia ovat tavallisesti vahingollisia.

30 Lämpötila ei ole kriittinen; reaktio tapahtuu tyy- . pillisesti välillä 0 °C - 60 °C olevissa lämpötiloissa ja tarkoituksenmukaisimmin se suoritetaan ympäristön lämpötilassa.

Reaktio suoritetaan tavallisesti kohtalaisen polaa-35 risessa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, joka on 12 102901 inertti sekä reagenssien että reaktio-olosuhteiden suhteen. Sopivia inerttejä aproottisia orgaanisia liuottimia ovat: alkyylinitriilit, kuten esimerkiksi asetonitriili; eetterit, kuten esimerkiksi dioksaani tai tetrahydrofuraa-5 ni; tai karboksyylihappoesterit, kuten esimerkiksi etyyliasetaatti.

DMSO:n vaikutusta menetelmän saantoon tutkittiin kokeessa, jossa kuivaan asetonitriiliin (15 ml) liuotettiin 6,8 mmol 2-kloorisulfonyyli-5-metyyli-l,2,4-triatso- 10 lo[1,5-a]pyrimidiiniä ja 13,6 mmol joko 2,6-dikloo-rianiliinia (kokeet 1 ja 2) tai metyyli-2-amino-3-kloori-bentsoaattia (kokeet 2 ja 4) . Tähän liuokseen lisättiin 6,8 mmol kuivaa pyridiiniä ja keksintöä kuvaavissa kokeissa 2 ja 4 lisäksi 0,6 mmol kuivaa DMS0:ta. Reaktioseoksen 15 koostumus määritettiin HPLC:llä 4 tunnin, 24 tunnin ja 48 tunnin kuluttua. Saadut tulokset on esitetty taulukossa A.

Taulukko A

Tuotteen määrä reaktioseoksessa (%) 20 Koe Reaktio 4 h 24 h 48 h Saanto (%) 1 {ver- Di-Cl, 2 18 23 22

tailu) ei DMSO

2 (kek- Di-Cl, 44 48 47 67 3 sinnön mukana

25 mukai- DMSO

nen) 3 (ver- Antrani- 5 18 40 46 tailu laatti, ei DMSO i 4 (kek- Antrani- 40 45 45 76 30 sinnön laatti, * mukai- mukana

nen) DMSO

13 102901

Kokeet 1 ja 3 ovat vertailuesimerkkejä, joissa reaktioseos ei sisällä DMSOrta, ja kokeet 2 ja 4 puoles-- taan kuvaavat keksintöä, jolloin reaktioseos sisältää DMSO:ta. Taulukosta A käy ilmi, että vertailukokeissa 1 ja 5 3, joissa ei käytetty DMSO:ta, reaktionopeus oli paljon alhaisempi kuin keksintöä kuvaavissa kokeissa 2 ja 4, joissa käytettiin DMSO:ta. Lisäksi vertailukokeissa 1 ja 3 saannot olivat pienempiä kuin keksintöä kuvaavissa kokeissa 2 ja 4. Kyseiset vertailukoetulokset osoittavat selväsit) ti, että katalyyttisen määrän dimetyylisulfoksidia läsnäolo parantaa merkittävästi kyseistä menetelmää.

Seuraavat esimerkit on esitetty keksinnön valaisemiseksi. Kaikki sulamispisteet ovat korjaamattomia.

Esimerkki 1 15 N- (2,6-dikloorifenyyli) -8-bromi-5-metoksi-l ,2,4- triatsolo[1,5-c]pyrimidiini-2-sulfoniamidin valmistus 2,6-dikloorianiliinia (1,76 grammaa (g), 10,9 mmoo-lia), 2-kloorisulfonyyli-8-bromi-5-metoksi-l,2,4-triatso-lo[1,5-c]pyrimidiiniä (1,5 g, 4,6 mmoolia) ja 30 millilit-20 raa (ml) kuivaa asetonitriiliä pantiin 100 ml:n pulloon, joka oli varustettu kaasun sisäänjohtolaittella ja magneettisella sekoittimella. Lisättiin pyridiiniä (0,74 ml, 9,2 mmoolia) ja dimetyylisulfoksidia (0,08 ml, 1,2 mmoolia) sekoittaen typen suojaamana ja seoksen annettiin rea-25 goida 1,25 tuntia (h). Haihtuvat osat poistettiin sitten haihduttamalla kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridia. Saatu liuos uutettiin 3 kertaa 75 ml:n kanssa 1-norm. HCl:a ja kerran 100 ml:n kanssa vettä, kuivattiin MgS04:11a, suodatettiin ja konsentroitiin 30 haihduttamalla kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin kel-s \ täistä kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine laimennettiin 100 ml:11a heksaania ja, tunnin seisottamisen jälkeen, heksaani poistettiin suodattamalla ja kiinteät aineet pestiin lisäämällä enemmän heksaania ja kuivattiin, jolloin 14 102901 saatiin 1,1 g (saanto 52 prosenttia) otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena, joka sulaa 192 - 196 °C:ssa.

Esimerkki 2 N-(fenyyli)-1,2,4-triatsolo[1,5-c]pyramidiini-2-5 sulfoniamidien valmistus.

Taulukossa 1 lueteltuja yhdisteitä valmistettiin vastaavista lähtöaineista esimerkissä 1 selostetun menetelmän mukaisesti.

« m • m 15 102901 * · >1 £ JG ™

O) di ^ O

Ό ·· J" J" ·· O

X3 rt O O PJ „ l-l L_J ·· ·» __

(Λ > f\l (\J

•H ·· '* ·· (f ^ Ä —\ H n! O ' rvi ··

/ / \\ O H CO " ” *— CM

VM mi ~ z l( "!---"-- ' ", .3 3 3 3 3 \V nj g1 σ' σ' 'Π σ +j I i-i g <y 7 7 <y

•H O -CO—o a ^ Λ i (M

•H $ « r) O CT> (M O

E ^ 0U CM »- CM CM

5 *- i ro w O

•H « JL K ----- o YV . c a .§ ή 0) H l /J S CU <U «5 , ^ 3 f « V g rt CU S® s «·- •H A ö <U rt CU -H 2 q ^ ϋ·π yi! ^ ^ *H ““““—- ' —

rj I

V O I -H

'3 -P0-Pn3oir>=tvo ,5 C a) -P -M ro m m 1-1 71 __ (tl 4-> (D to _ ij z ~\ rt <u <u | | „_(/ \)_M *ψ-----

rH V m ro ΓΜ (M

3 in 2 “r( i«MOOU.

cd / \\ K U Ä Ä ^ ·“ ._ . Ä rt 4-> ^r* 2 N , 55 m tn----- 0 I S rt 1 g1 g1 33 *3 0=01=0 -H4J_____ ti -H Ή -rt rt o >i4->

--'“‘m c S 03 ro CO

f + 11-8 88- ^ ^ I I ~1------ _r S -h c V I e 2 M “b /k “ M*J N Ö U >“ K1

O tO

·’ ^ I / I Ή J3 -- - »i CU Λ /v O rt

- · «w ™ § S

1 « 4-» -H co ro ro ro

2 rtö j-KÄKSC

•h ·ρ 4-· ^ o υ o o , rM ij Ί o o o o ’ H Ό 4-i 16 102901

m «M

Π <- N (M ·— ΓΟ m *,r-<\Jf— r- t— ’ ►.*** *S r'K. *^00 #·· · · -Τ' o o o o o o ·· ·· o o o o O «· «· ·· « ♦* ♦· f\| CM *· ·· ·· ·· "r-i-^r-ninj ....

* Il 1« Il II ·· M f- r· ·· #· ·! ·· ** r— r“ r— f" r“ r*· n u r* r- r* t- m ·· m ·· *< ·· (f) r* ·· ·· ·· ·· cm ro f\l rvj cvl r\J · · (\l (M m rvi — w · v_-» -—- -—- Ji. w —' ^ c\J S?? r' 'JD “.ud c\l tn oo <n,Totorvity*,mvocr»t~· , • SS»'1 · >r»· » 1 ι 2 -Xj^ crviocJcrN^mvocTNt^- r- r- r- fV| — oj ·— r— r1·

® 77 33 i ω Π £ Π äTITU

G Ϊ G 3 G :idG .5 :idG C 0) C

e -H Md H - -H G rd G -d >-d .Ί >d G -d Λί -d G

(0 > ί m (d <D -ro <U 10 G-da Γΐ <U Öd Φ <D ro W 0)

% «d 1,5 ϊ„, C G :<d -Η,ΐίΕ^ G HKd C:rd 3 :rd G

J *?, +j :<d , 3 m -d <d -ri Hl K) T Ιί·Η 10 Ή ·Η dl μ dl Ή — mjj na '2 2 «1 <D K id-P tnc(da)idwC(d(d+Jd-p(dQ)

id (MJ . ΰϊ ^ P G G <D Λί G<l>PCrdCP.G

o Zj Tl ή G j n h 3 h h -d (dCn:-H:rd n)G:n) -H -h rd -d rd 3 ^ ΊΓΊ -h -d . 'll j o) m rd a) a)-d p-da rd ω wm g-d <u td P 2 2 0) -d ϊ 1 χ·η >Ä OH4- > OPP X X X M X-r-i nj *·x >: λ; * ·*· •π r — ' _ "" - " H m^nJrod-or\ii-~-ro=rcoOrij 0 cvimfxjd-id-ininmmvo^rinid· Λ!

Ai 3------------- ή m ro

3 M ro M

rd d d rd O f_ r rd r r_ m a O rd o o o o________o__ aaaaa&Taaaaa x u _____

^ jT

a ro m rt rd rd rd rd tj r._ »d a a f.. |„ f,. ΓΙ o o o a o o oo u ^ ^ _____υ_ ro n in ?! ry-> 3^oaM-£---mau, ° υ a o * MM» ro * ro ro ro ro ro ?i ro ro ro ro ro ro ro aaaaaS-aaaaaaa ΰΰυαυ^υυουουυ ooooogooooooo „ _o___________ j \ x 17 102901

Esimerkki 3 N- (4-bromi-l-metyylipyratsol-3-yyli) -7-kloori-5-’ metoksi-1,2,4-triatsolo[1,5-c]pyrimidiini-2-sulfoniamidin valmistus 5 Pyridiiniä (1,08 g, 8 mmoolia) ja dimetyylisulfok- sidia (0,2 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 7-kloori-5-metoksi-l,2,4-triatsolo[1,5-c]pyrimidiini-2-sulfonyyliklo-ridia (1,0 g, 4,0 mmoolia) ja 3-amino-4-bromi-l-metyyli-pyratsolia (0,7 g, 4,0 mmoolia) 10 ml:ssa asetonitriiliä 10 sekoittaen ympäristönlämpötilassa ja seoksen annettiin reagoida yön ajan. Seos konsentroitiin sitten haihduttamalla kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin metylee-nikloridiin. Muodostunut liuos uutettiin vedellä ja kuivattiin MgS04:lla. Haihtuvat aineet poistettiin sitten 15 haihduttamalla kuiviin vakuumissa ja kiinteä jäännös uutettiin dietyylieetterillä ja vedellä, otettiin taiten suodattamalla, ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,38 g (saanto 25 prosenttia) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, joka suli 230 - 232 °C:ssa.

20 Esimerkki 4 N- (pyratsolyyli)-1,2,4-triatsolo[1,5-c]pyrimidiini-2-sulfoniamidien valmistus

Taulukossa 2 lueteltuja yhdisteitä valmistettiin vastaavista lähtöaineista esimerkissä 3 selostetun mene-25 telmän mukaisesti.

f 1β 102901 5

Taulukko 2 N-pyratsolyyli-l,2,4-triatsolo[l,5-c]pyrimidiini-2- sulfoniamideja

X

N ^ yK*

f-V M // M \N

„// Λ\—NHS I |

ίΝ\Ν/5 " N^X^^Y

10 . ΐ. 0 T

z 3-, 15 >|-, Saanto Sula- X I Z tai % teo- mis- 5- PRZ-substi- reettij Uiko- piste PRZ tuentit sestä näkö °c OCH-j Cl H 3- 1-CHo valkea 185-187 3 3 kiinteä ______.__aine__ 20 OCII3 Cl H 3- 1-CH3, N-Br 25 nÄnUennPU 230-232 ________ OCHi Cl H 3- 1-CHV H-COpCH^ 16 rusi|ST 158-160 3 j j kiinteä __________aine__ OCHi CHi II 3- 1-CIN, 4-Br >10 najfneiP* 191-193 3 3 3 kiinteä ... 25______aine:-- OCHi H Cl 5- 1-CIN, H-Br >18 rSskeS" 210-212 _______aine__ OCII3 H CII3 5- I-CH3, 1-Br 98 - " - 207-209 OCH3 H Cl H- 1-CH3t 3-N02 >>>1 " " - 120-122 30 I I I I I_____]___ « , « m 19 102901

Taulukko 2 (jatkoa) 3-» Saantc Sula- ^ % teo- mis- X I Z tai PRZ-substi- reetti - Uiko- piste 5- tuentit sesta näkö °r

PRZ

0CH3 H Br 5- I-CH3, 4-Br 56 221-222 _______aine__ 10 0C2H5 F H 5- I-CH3, 4-Br 30 - " - 220-221 0C2H5 f H »I- 1,5-dlCHo, 66 - " - 196-198 _____3-CF33_______ 0C2llc F h 3- 1-CH-j, 4-Br 33 - " - 220-221 15_______:____<d> OCHi H Br 3- 1-CHi, 4-Br 60 - " - 204-206 _____________(d) OCH3 Cl H »I- 1,5-diCHo, 31 " " " 224-225 ________3-CF3j____ OCH3 H F 3- 1-CH3, 4-Br 95 kiinteä 191-193 ______aine__ OCH3 H Cl 3- 1-CHq, 4-Br 41 n^ine^ 201-203 J kiinteä _______aine__ 0CH-» H CHo 3- I-CH11, 4-Br 39 valkea 210-212 3 3 3’ kiinteä _______aine__ : . 25 °ch3 C2H5 H 5- I-CH3, 4-Br 25 ~ " " 192-194 ' · OCH3 H Cl 3- I-CH3, 4-1 49 - " " 201-203 OCpHc F H 3- 1-CHo, 4-1 48 " " - 217-218 J (d) 30 OCpHc H CH, 3- 1-CHo, 4-Br 44 “ " ~ 220-222 I l I 31 J _ (d) 102901

Taulukko 2 (jatkoa) 3-, 5 Saanto Sula- X T Z tax PRZ-substi- % teo- mis- 5- tuentit reetti Uiko- piste

PRZ sesta näkö °C

OCH-i Cl H 3- 1-CHV 11-1 51 rusiea" 193-1811 3 3 kiinteä (d) ____________ _amR____ 10 OCH-j H OCH? 3- 1-CHo, »1-Br 31 ya:!-kea 209-211 j 3 j kiinteä /j\ ______: aine ' 0C2H5 H H 3- I-CH3, 11-Br 29 - " - 230-232 OC2H5 H H 3- I-CH3, ll-I 37 - " - 232-2311 15 OCH3 l H- 3- 1-CHo, 11-Br 28 fSsifg^ 259-261 kiinteä _______a.i.xu?__ OCH3 I H 3- I-CH3, 11-1 20 - " - 217-219 OCH-j H I 3- 1-CHo, lJ-Br 112 y?lkfa 233-235 j 3’ kiinteä 20______aine__ OC2H5 h 0CH3 3- I-CH3, . H-Br 5M - " - 223-225 OC2H5 CH3 H 3- I-CH3, 11-Br 18 - " - 223-225 0C2Hc F H 5- 1 - (2-pyridi- 35 " " ~ 2011-206 : . 25 nyyli), 1J-Br OCH3 H Cl 5- l-C^H^, 11-Br 26 " " " 2110-2112

I 1 I___ I- I

f 1 \ 21 102901

Esimerkki 5 N- (2,6-dikloorifenyyli) -8-bromi-5-metoksi-l ,2,4-triatsolo[l,5-c]pyrimidiini-2-sulfoniamidin valmistus 2,6-dikloorianiliinia (0,49 g, 3,1 mmoolia), 5 2-kloorisulfonyyli-8-bromi-5-metoksi-l,2,4-triatsolo-[1,5-c]pyrimidiiniä (1,0 g, 3,1 inmoolia) ja 20 ml kuivaa asetonitriiliä pantiin 100 ml:n pulloon, joka oli varustettu kaasun sisäänjohtolaittella ja magneettisekoittajalla. Pyridiiniä (0,50 ml, 6,2 mmoolia) ja dimetyylisulfok-10 sidia (0,06 ml, 0,8 mmoolia) lisättiin sekoittaen typen suojaamana ja seoksen annettiin reagoida tunnin ajan. Haihtuvat osat poistettiin sitten haihduttamalla kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 150 ml:aan metyleeni-kloridia. Saatu liuos uutettiin 2 kertaa 100 ml:n kanssa 15 1-norm. HCl:a ja kerran 100 ml :11a vettä, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja konsentroitiin haihduttamalla kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta. Tätä kiinteätä ainetta sekoitettiin 200 ml:n kanssa heksaania ja suodatettiin, jolloin saatiin 0,38 g 20 (saanto 27 prosenttia) otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena, joka suli 198 - 200 °C:ssa (hajoten).

Esimerkki 6 N-(2,6-dikloorifenyyli)-8-bromi-5-metoksi-l,2,4-triatsolo[1,5-c]pyrimidiini-2-sulfoniamidin valmistus · * 25 2,6-dikloorianiliinia (1,0 g, 6,2 mmoolia), 2-kloo- risulfonyyli-8-bromi-5-metoksi-l,2,4-triatsolo[1,5-c]pyrimidiiniä (1,0 g, 3,1 mmoolia) ja 20 ml kuivaa asetonitriiliä pantiin 100 ml:n pulloon, joka oli varustettu kaasun sisääntulolaitteela ja magneettisekoittajalla. Liuos jääh-. 30 dytettiin 0 °C:seen. Pyridiiniä (0,50 ml, 6,2 mmoolia) ja « - dimetyylisulfoksidia (0,06 ml, 0,8 mmoolia) lisättiin se koittaen typen suojaamana ja seoksen annettiin reagoida tunnin ajan 0 °C:ssa. Haihtuvat osat poistettiin sitten haihduttamalla kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 35 150 ml:aan metyleenikloridia. Saatu liuos uutettiin 2 ker- 22 102901 taa 100 ml:n kanssa 1-norm. HCl:a ja kerran 100 ml:n kanssa vettä, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja konsentroitiin haihduttamalla kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta. Tätä kiinteätä ainetta sekoi-5 tettiin 200 ml:n kanssa heksaania ja suodatettiin, jolloin saatiin 0,37 g (saanto 26 prosenttia) otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä ainena, joka suli 196 - 198 °C:ssa (hajoten).

Esimerkki 7 10 N- (2,6-dikloorifenyyli)-8-bromi-5-mefcoksi-l,2,4- triatsolo[1,5-c]pyrimidiini-2-sulfoniamidin valmistus 2.6- dikloorianiliinia (1,0 g, 6,2 mmoolia), 2-kloo-risulfonyyli-8-bromi-5-metoksi-l,2,4-triatsolo[l,5-c]pyri-midiiniä (1,0 g, 3,1 mmoolia) ja 20 ml kuivaa asetonitrii- 15 liä pantiin 100 ml:n pulloon, joka oli varustettu kaasun sisäänjohtolaitteella ja magneettisekoittajalla. Pyri-diiniä (0,50 ml, 6,2 mmoolia) ja dimetyylisulfoksidia (0,06 ml, 0,8 mmoolia) lisättiin sekoittaen typen suojaamana ja seoksen annettiin reagoida 3,5 tuntia. Haihtuvat 20 osat poistettiin sitten haihduttamalla kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 150 ml:aan metyleenikloridia. Saatu liuos uutettiin 2 kertaa 100 ml:n kanssa 1-norm. HCl:a ja kerran 100 ml:n kanssa vettä, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja konsentroitiin haihduttamalla kuiviin vakuumis-' 25 sa, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta. Tätä kiinteätä ainetta sekoitettiin 200 ml:n kanssa heksaania ja suodatettiin, jolloin saatiin 0,48 g (saanto 34 prosenttia) otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena, joka suli 196 - 198 °C:ssa (hajoten).

30 Esimerkki 8 h N-(2,6-dikloorifenyyli)-5-metyyli-l,2,4-triatsolo- « [1,5-a]pyrimidiini-2-sulfoniamidin valmistus 2.6- dikloorianiliinia (2,78 g, 17,2 mmoolia), 2-kloorisulfonyyli-5-metyyli-l,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimi- 35 diiniä (2,0 g, 8,6 mmoolia) ja 30 ml kuivaa asetonitriiliä 23 102901 pantiin 100 ml:n pulloon, joka oli varustettu kaasun si-säänjohtolaitteella ja magneettisella sekoittajalla. Pyri-diiniä (1,39 ml, 17,2 mmoolia) ja dimetyylisulfoksidia (0,15 ml, 2,2 mmoolia) lisättiin sekoittaen typen suojaa-5 mana ja seoksen annettiin reagoida 1,0 tunnin ajan. Haihtuvat aineet poistettiin sitten haihduttamalla kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 200 ml:aan metyleeni-kloridia. Saatu liuos uutettiin 2 kertaa 100 ml:n kanssa 1-norm. HCl:a ja kerran 100 ml:n kanssa vettä, kuivattiin 10 MgS04:lla, suodatettiin, ja konsentroitiin haihduttamalla kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta. Tätä kiinteätä ainetta sekoitettiin 200 ml:n kanssa heksaania ja suodatettiin, jolloin saatiin 1,62 g (saanto 52 prosenttia) otsikon yhdistettä valkeana kiin-15 teänä aineena, joka suli 126 - 129 °C:ssa (hajoten).

Claims

1. Menetelmä N-(aryyli)-1,2,4-triatsolopyrimidiini- ' 2-sulfoniamidin valmistamiseksi, jolla on kaava (V) M ArMHS , , v ö 10 jossa toinen A:sta ja B:stä on N ja toinen on C-Z, X on H, R, OR, SR tai CF3, Y on H, R, OR, F, Cl, Br tai CF3, 15. on H, R, OR, F, Cl, Br, CF3 tai fenyyli, R merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta, tyydytettyä C^-alkyyliryhmää, jossa valinnaisesti on substituenttina yksi tai useampi halogeeni, joka on itsenäisesti kloori tai bromi, tai yksi suoraketjuinen tai haarautunut, tyydy-20 tetty C^-alkoksiryhmä, ja Ar on substituoitu fenyyliryhmä, jolla on kaava d2 p 1 Π R Q- \3 jossa R1 on H, F, Cl, Br, R, OR, SR tai C02R,

30 R2 on H, R tai OR, ·; R3 on H, F, Cl, Br, CF3, C02R tai N02, ja - R merkitsee samaa kuin edellä, tai Ar on substituoitu pyratsoliryhmä (PRZ), jolla on kaava ” 102901 „5 r6 R5 v R6 ' , - Φν

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-35 n e t t u siitä, että A on C-Z ja B on N. 102901

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on N ja B on C-Z.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on H, CH3, CH2CH3, OCH3 tai OCH2CH3; 5. on H, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, F tai Cl; ja Z on H, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, F, Cl tai Br.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että Ar on substituoitu fenyyliryhmä, jolla on kaava r2 pl & jossa R1 on F, Cl tai CH3, R2 on H tai CH3, ja R3 on F, Cl,

15 CF3, C02CH3 tai N02.

5. I. I. R*» r*1 r1* 5-pyratsolyyli 4-pyratsolyyli 3-pyratsolyyli joissa

10 R4 on R, fenyyli tai pyridinyyli, R5 on H, N02 tai CF3, R6 on H, F, Cl, Br, I tai C02R, R7 on H tai R, ja R merkitsee samaa kuin edellä, 15 tunnettu siitä, että substituoitu 1,2, 4-triatsolo-pyrimidiini-2-sulfonyylihalogenidi, jolla on kaava (VI) X Il N VT n // M \B Vi 20 hal-S -V I i n N ^ A ^ Ϊ 0 A jossa A, B, X, Y, Z ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan kosketuksiin aryyliamiinin kanssa, jolla on kaava 25 ArNH2 jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä, inertissä aprootti-sessa orgaanisessa liuottimessa, kun läsnä on pyridiini-30 emäs, joka on pyridiini tai metyylipyridiini, ja 0,05 -- ,·. 0,5 moolin katalyyttinen määrä dimetyylisulfoksidia (DMSO) moolia kohti 1,2,4-triatsolopyrimidiini-2-sulfonyy-lihalogenidia.

5 102901

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ar on substituoitu pyratsoliryhmä (PRZ), jolla on kaava R6 R6 ^ ... ti I I ch3 ch3 ' 25 5-pyratsolyyli 3-pyratsolyyli joissa R6 on H, F, Cl, Br tai I.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että substituoitu 1,2,4-triatsolopyrimi-diini-2-sulfonyylihalogenidi on sulfonyylikloridi.

8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n- ·: n e t t u siitä, että X on OCH3. e

9. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on H. Ύ V 27 102901