[go: up one dir, main page]

FI109532B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten morfoliinitakykiniinireseptoriantagonistien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten morfoliinitakykiniinireseptoriantagonistien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI109532B
FI109532B FI962489A FI962489A FI109532B FI 109532 B FI109532 B FI 109532B FI 962489 A FI962489 A FI 962489A FI 962489 A FI962489 A FI 962489A FI 109532 B FI109532 B FI 109532B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
fluoro
morpholine
trifluoromethyl
methyl
Prior art date
Application number
FI962489A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI962489A7 (fi
FI962489A0 (fi
Inventor
Timothy Harrison
Conrad P Dorn
Jeffrey J Hale
Malcolm Maccoss
Sander G Mills
Tamara Ladduwahetty
Shrenik K Shah
Paul E Finke
Brian John Williams
Mark Stuart Chambers
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22617632&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI109532(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of FI962489A0 publication Critical patent/FI962489A0/fi
Publication of FI962489A7 publication Critical patent/FI962489A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109532B publication Critical patent/FI109532B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

, 109532
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten morfoliinitaky-kiniinireseptoriantagonistien valmistamiseksi
Keksinnön tausta 5 Analgesia on historiallisesti saatu aikaan keskus hermostossa opiaateilla ja analogeilla, jotka ovat riippuvuutta aiheuttavia, ja perifeerisesti syklo-oksigenaasi-inhibiittoreilla, joilla on sivuvaikutuksia vatsassa. Aineen p (Substance P) antagonistit voivat aiheuttaa analge-10 siaa sekä keskushermostollisesti että perifeerisesti. Lisäksi aineen P antagonistit ovat neurogeenisen tulehduksen inhibiittoreita.
Neuropeptidireseptorit ainetta P varten (neuroki-niini-1; NK-1) jakaantuvat laajasti läpi koko nisäkkään 15 hermostosysteemin (erityisesti aivo- ja selkärankaher-mosolut), verenkiertosysteemin ja perifeeristen kudosten (erityisesti pohjukaissuoli ja tyhjäsuoli), ja ne ovat sekaantuneet säätelemään lukuisia erilaisia biologisia prosesseja. Tämä käsittää hajuaistin, näön, kuulon ja kivun 20 tuntohavainnoinnin, liikekontrollin, mahan liikkuvuuden, ·;·. vasodilaation, syljenerityksen ja virtsaamisen (B. Pernow, • · . Pharmacol. Rev. f 1983, 23, 85-141). NK-1- ja NK-2-resep- ' 1 torin alatyypit sekaantuvat synaptiseen läpäisyyn (La- neuville et ai., T.ife Sei. , 42: 1295-1305 (1988)).
* · · *· 25 Reseptori aineelle P on G-proteiinikytkettyjen re- septoreiden erityisryhmän jäsen. Tämä erityisryhmä on : erittäin vaihteleva ryhmä reseptoreita aktivoitujen ligan- dien ja biologisten toimintojen muodossa. Takykiniinire- septoreiden lisäksi tämä reseptorierityisryhmä käsittää .···. 30 opsiinit, adrenergiset reseptorit, muskariinireseptorit, »» * . dopamiinireseptorit, serotoniinireseptorit, tyroidia sti- • · · muloivan hormonireseptorin, luteinisoivan hormonokoriogo- *·;·’ nadotrooppisen hormonireseptorin, onkogeenin ras:n tuot- teen, hiivan yhdistävät geenireseptorit, ni ctyostel ium ;·,· 35 cAMP-reseptorin, ja reseptorit muita hormoneja ja neuro-» * transmittereitä varten (katso A. D. Hershey, et ai.,
Bio!. Ghem-, 1991, 223, 4366-4373).
2 109532
Aine P (tässä kutsutaan myös "SP":ksi) on luonnollisesti esiintyvä undekapeptidi, joka kuuluu peptidien takykiniinisukuun, jälkimmäinen on nimetty näin niiden herkän supistavan vaikutuksen vuoksi suonen ulkopuoliseen 5 sileälihaskudokseen. Takykiniinit erotetaan säilytetyllä karboksyy lipäätteisellä sekvenssillä Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. SP:n lisäksi tunnettuihin nisäkkään takykiniineihin kuuluvat neurokiniini A ja neurokiniini B. Nykyinen nimeäminen nimittää reseptorit SP:ksi, neurokiniini A:ksi ja neuro-10 kiniini B:ksi, kuten NK-1, NK-2 ja vastaavasti NK-3.
Tarkemmin sanottuna, aine P on farmakologisesti aktiivinen neuropeptidi, jota tuotetaan nisäkkäissä ja joka omaa karakteristisen aminohapposekvenssin (Chang et ai. , Nature New Biol. 212., 86 (1971); D.F. Veber et ai. , 15 US-patentti nro 4 680 7 83) .
Aine P on farmakologisesti aktiivinen neuropeptidi, jota tuotetaan nisäkkäissä ja joka toimii vasodilaattori-na, rauhoituslääke, joka stimuloi syljeneritystä ja saa aikaan kasvaneen kapillaarisen läpäisevyyden. Se pystyy 20 myös tuottamaan sekä kivuntunnottomuutta että kivuntunnon herkkyyttä eläimissä, riippuen annoksesta ja eläimen kipu-herkkyydestä (katso R. C. A. Fredrickson et ai. , Science, 199, 1359 (1978); P. Oehme et ai. , Science, 208, 305 (1980)), ja sillä on rooli tuntoläpäisyssä ja kivun tajua- * .* 25 misessa (T. M. Jessell, Advan. Biochem. Psychopharmacol.
·’·" 23., 189 (1981)). Esimerkiksi aineen P uskotaan olevan se- *·’ ’ kaantunut kivun aistimusten neurotransmissioon [Otsuka fit ai., "Role of Substance P as a Sensory Transmitter in • · :,‘*i Spinal Cord and Sympathetic Ganglia", julkaisussa 1982 * : 30 Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Sym- ; posium 91, 13-34 (Pitmanin julkaisema), ja Otsuka ja Ya- nagisawa, "Does Substance P Act as a Pain Transmitter?" TTPS, 2. 506-510 (jouluk. 1987)], erityisesti kivun läpäi-syyn migreenissä (katso B. E. B. Sandberg et ai., Journal 35 of Medicinal Chemistry, 23, 1009 (1982) ; M. A. Moskowitz, Trends Pharmacol. Sei., 12, 307-311 (1992)), ja niveltulehduksessa (Levine et ai., Science, 226 547-549 (1984); 3 109532 M. Lotz, et ai., Science, 235, 893-895 (1987)). Taky- kiniinit ovat sekaantuneet myös gastrointestinaalisiin (GI) sairauksiin ja GI-alueen sairauksiin, kuten tulehduksellinen suolisairaus [katso Mantyh et ai., Neuroscience, 5 25 (3) , 817-37 (1988) ja D. Regoli julkaisussa "Trends in
Cluster Headache", toim. F. Sicuteri et ai ., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, s. 85-95 (1987)] ja emeesi [Trends Pharmacol. Sei., 2, 334-341 (1988), F. D. Tatersall, et ai., Fur. J. Pharmacol., 250, R5-R6 (1993)]. 10 Lisäksi oletetaan, että niveltulehdukselle on ole massa neurogeeninen mekanismi, jossa aineella P voi olla rooli [Kidd et ai., "A Neurogenic Mechanism for Symmetric Arthritis" julkaisussa The Lancet, 11.11.1989, ja Gronblad et al., "Neuropeptides in synovium of Patients with Rheu-15 matoid Arthritis and Osteoarthritis" julkaisussa J. Rheumatol . 15(12) 1807-10 (1988)]. Siksi aineen P uskotaan olevan sekaantunut tulehdukselliseen reaktioon sellaisissa sairauksissa kuten nivelreuma ja luu-niveltulehdus [O'Byrne et ai., Arthritis and Rheumatism, 22 1023-8 (1990)].
20 Todisteita takykiniinireseptoriantagonistien käyt- . tökelpoisuudesta kivussa, päänsäryssä, erityisesti mig- reenissä, Alzheimerin taudissa, multippeli skleroosissa, morfiinista vieroituksen vaimentamisessa, kardiovaskulaa-,·. : risissa muutoksissa, turvotuksessa, kuten lämpövamman ai- ’ / 25 heuttamassa turvotuksessa, kroonisissa tulehduksellisissa 1” sairauksissa, kuten nivelreumassa, astmassa/keuhkoputken ylireaktiivisuudessa ja muissa hengityssairauksissa, mukaan lukien allergisen nuhan, suolen tulehduksellisissa • t ·. ·: sairauksissa, mukaan lukien haavaisen paksusuolitulehduk- ’...· 30 sen ja Chrohnin sairauden, silmävauriossa ja silmän tuleh- .·. : duksellisissa sairauksissa, proliferatiivisessa lasiaisre- * · .···, tinopatiassa, ärtyvässä suolioireyhtymässä ja virtsarakon • · toiminnan sairauksissa, mukaan lukien virtsarakon tuleh-·...· duksen ja virtsarakon tyhjentälihaston hyperrefleksian, 35 tarkastellaan julkaisussa "Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists", C. A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero and A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol., 12., 109532 23-93 (1993) ; katso myös R. M. Snider, et ai., Chem. Tnd., 11, 792-794 (1991). Neurokiniini-1 reseptoriantagonistit yksin tai yhdistelmässä bradykiniinireseptoriantagonistien kanssa voivat myös olla käyttökelpoisia alemmassa virt-5 satiessä olevien tulehduksellisten sairaustilojen ehkäisyssä ja hoidossa, erityisesti virtsarakon tulehduksen [Giuliani, et ai., J. Urology, 150, 1014-1017 (1993)].
Muita sairausalueita, joissa takykiniiniantagonistien uskokaan olevan käyttökelpoisia, ovat allergiset sairaus- 10 tilat [Hamelet et ai., Can._J_._Pharmacol. Physiol., 1361-7 (1988)], immunosäätely [Lotz, et ai., Science, 241 1218-21 (1988) , Kimball et_ai. , J. Tmmunol., 141 (10) 3564-9 (1988); A. Perianin, et ai., Biochem. Biophys. Res. Commun., 161, 520 (1989)], leikkauksen jälkeinen kipu ja 15 pahoinvointi [C. Bountra, et ai . , Kur. CT. Pharmacol., 249, R3-R4 (1993), F.D. Tattersall, et ai., Meuropharmacology, 33, 259-260 (1994)], vasodilaatio, keuhkoputkikouristus, sisäelimen refleksi tai neuronaalinen kontrolli [Mantyh et ai. , PNAS, £5., 3235-9 (1988)] ja mahdollisesti pysäyttä- 20 mällä tai hidastamalla β-amyloidivälitteisiä neurodegene- • · · • ’ ratiivisia muutoksia [Yankner et ai. f Science, 250, 279-82
(1990)] Alzheimer-tyyppisessä vanhuuden dementiassa, ··· Alzheimerin taudissa ja Downin syndroomassa. Aineella P
: voi myös olla rooli myeliinikatosairauksissa, kuten mul- . .·. 25 tippeli skleroosi ja liikeratakovettumistauti [J. Luber- * · · !!! Narod, et ai. , poster C.I.N.P. XVIIIth Congress, 28.6.- • · · 2.7.1992] ja virtsarakon toiminnan sairauksissa, kuten virtsarakon tyhjentäjälihaston hyperrefleksiassa [Lancet, *· 16.5.1992, 1239]. Antagonistit, jotka ovat selektiivisiä 30 neurokiniini-1 (NK-1) -reseptorille ja/tai neurokiniini-2 (NK-2) -reseptorille, voivat olla käyttökelpoisia astmaat-.··*. tisen sairauden hoidossa (Frossard et ai. , T.i fe Sei ., Aä, 1941-1953 (1991); Advenier, et ai., Biochem. Biophys. Res. ’···* Comirmn. , 184 (3) , 1418-1424 (1992); P. Barnes, et ai., 35 Trends Pharmacol. Sei., 11, 185-189 (1993)). Takykiniini- antagonistit voivat olla käyttökelpoisia myös pienisolu-syöpien hoidossa, erityisesti pienisolukeuhkosyövän (SCLC) 5 109532 i i [Langdon et al . , Cancer Researchf 52, 4554-7 (1992)].
Lisäksi on ehdotettu, että takykiniinireseptorian-tagonisteista on hyötyä seuraavissa sairauksissa: masennus, dystyymiset sairaudet, krooninen ahtauttava hengitys-5 tiehytsairaus, yliherkkyyssairaudet, kuten myrkkysumakki, vasospastiset sairaudet, kuten angina pectoris ja Reynaul-din tauti, sidekudos- ja kollageenisairaudet, kuten skle-roderma ja eosinofiilinen faskioliaasi, refleksi sympa-teettinen dystrofia, kuten olkapää/käsi-oireyhtymä, riip-10 puvuussairaudet, kuten alkoholismi, stressiin liittyvät somaattiset sairaudet, neuropatia, neuralgia, immuunin lisääntymiseen tai loppumiseen liittyvä sairaus, kuten systeeminen punahukka (EPO-julkaisu nro 0 436 334), silmäsairaudet, kuten sidekalvotulehdus, sidekalvon kevät-15 tulehdus ja niiden kaltaiset, ja ihosairaudet, kuten kosketusihottuma, atooppinen ihottuma, nokkosrokko ja muut rohtumaihottumat (EPO-julkaisu nro 0 394 989).
Aineen P antagonistit voivat olla käyttökelpoisia välitettäessä neurogeenistä limaneritystä nisäkkään hengi-20 tystiehyessä ja siksi tarjota hoidon ja oireenmukaisen · helpotuksen sairauksissa, joille on tunnusomaista liman- : eritys, erityisesti kystinen fibroosi [S. Ramnarine, et ··· ai., tiivistelmä esitetty 1993 ALA/ATS Int*l Conference, | 16.-19.5.1993, julkaistu julkaisussa Am. Rev. of Respira- . .·. 25 tory Dis. , toukokuu 1993].
Aivan äskettäin on tehty joitakin yrityksiä tuottaa peptidin kaltaisia aineita, jotka ovat antagonisteja aineen P ja muiden takykiniinipeptidien reseptoreita varten, “· jolloin hoidetaan tehokkaammin erilaisia häiriöitä ja ..·* 30 edellä mainittuja sairauksia. Esimerkiksi Lowe, Drugs of the Future, n (12) 1115-1121 (1992) ja EPO-julkaisu nro 0 347 802, 0 401 177 ja 0 412 452, esittävät erilaisia peptidejä neurokiniini A antagonisteina. Lisäksi PCT-pa-’···’ tentti julkaisu WO 93/14 113 esittää tiettyjä peptidejä ta- ·. 35 kykiniiniantagonisteina. Lisäksi EPO-julkaisu nro 0 336 230 esittää heptapeptidejä, jotka ovat aineen P antagonisteja, jotka ovat käyttökelpoisia astman hoidossa.
6 109532
Merck US-patentti nro 4 680 283 esittää lisäksi aineen P peptidisiä analogeja. Takykiniinien tiettyjä inhibiitto-reita on kuvattu US-patentissa nro 4 501 733 korvaamalla tähteet aineen P sekvenssissä Trp-tähteillä. Takykiniini-5 reseptoriantagonistien lisäluokka, joka käsittää monomee-risen tai dimeerisen heksa- tai heptapeptidiyksikön lineaarisessa tai syklisessä muodossa, kuvataan julkaisussa GB-A-2 216 529.
Tällaisten aineiden peptidin kaltainen luonne tekee 10 niistä liian labiileja metabolisesta näkökulmasta toimimaan käytännön terapeuttisina aineina sairauden hoidossa. Tämän keksinnön ei-peptidiset antagonistit, toisaalta, eivät omaa tätä varjopuolta, koska niiden oletetaan olevan stabiilimpia metabolisesta näkökulmasta kuin aikaisemmin 15 keskustellut aineet.
Tiedetään, että keskushermostossa baklofeeni [β-(aminoetyyli)-4-klooribentseenipropaanihappo] estää tehokkaasti aineen P ärsyttävää aktiivisuutta, mutta koska monilla alueilla inhiboidaan ärsytysvasteet myös muille 20 yhdisteille, kuten asetyylikoliinille ja glutamaatille, '·' ‘ baklofeenia ei pidetä spefisisenä aineen P antagonistina.
Pfizer WIPO patenttihakemukset (PCT-julkaisu nro WQ 9 0/05 525, WO 90/05 729, WO 91/18 899, WO 93/13 151 ja WO ··’·! 92/12 152) ja julkaisut (Science, 251, 435-437 (1991); 25 Science, 251, 437-439 (1991); J. Med. Chem. , 25, 2591-2600 (1992)) esittävät 2-aryylimetyyli-3-(substituoitu amino) kinuklidiinijohdannaisia, joiden esitetään olevan käyt-: tökelpoisia aineen P antagonisteina gastrointestinaalisten sairauksien, keskushermoston sairauksien, tulehduksellis-30 ten sairauksien ja kivun tai migreenin hoitoa varten. ’·,*: Glaxo EP-hakemus (fpo-julkaisu nro 0 360 390) esittää eri- : : laisia spirolaktaamisubstituoituja aminohappoja ja pepti- .···, dejä, jotka ovat aineen P antagonisteja tai agonisteja.
I". Pfizer WIPO patenttihakemus (PCT-julkaisu nro WO
' ' 35 92/06 079) esittää typpeä sisältävien ei-aromaattisten heterorenkaiden fuusioituneen renkaan analogeja käyttökelpoisina sairauksien, joita välittää ylimäärä ainetta P, 7 109532 hoitoa varten. Pfizer WIPO-patenttihakemus (PCT-julkaisu nro_HQ_92/15 585) esittää 1-atsabisyklo[3.2.2]nonan-3- amiinijohdannaisia aineen P antagonisteina. Pfizer WIPO-patenttihakemus (PCT-julkai su nro WO 93/10073) esittää 5 etyleenidiamiinijohdannaisia aineen P antagonisteina. PCT- julkaisu_nro WQ_93/01 169 esittää tiettyjä aromaattisia yhdisteitä takykiniinireseptoriantagonisteina. Sanofi julkaisu (Life Sei., hH, PL101-PL106 (1992)) esittää 4-fenyy-lipiperidiinijohdannaisen neurokiniini A (NK2) -reseptorin 10 antagonistina.
Howson et ai. (Biorg._& Med._Chem._Lett. , 2 (6), 559-564 (1992)) esittää tiettyjä 3-amino- ja 3-oksikinuk-lidiiniyhdisteitä ja niiden sitoutumisen aineen P reseptoreihin. EPQ-julkaisu 0 499 313 esittää tiettyjä 3-oksi- ja 15 3-tioatsabisyklisiä yhdisteitä takykiniiniantagonisteina.
US-patentti_nro_3 506 673 esittää tiettyjä 3-hydroksi- kinuklidiiniyhdisteitä keskushermostoa stimuloivina aineina. Pfizer EPO-patenttihakemus (EPQ-julkaisu o 436 334) esittää tiettyjä 3-aminopiperidiiniyhdisteitä aineen P 20 antagonisteina, us-patentti nro 5 064 838 esittää tiettyjä " 1,4-disubstituoituja piperidinyyliyhdisteitä analgeettei- na. PCT-julkaisu nro WO 92/12 l?fi esittää tiettyjä piperi-diini- ja pyrrolidiiniyhdisteitä analgeetteina. Peyronel, et ai. (Biorg. & Med. Chem. Lett. , 2 (1), 37-40 (1992)) : 25 esittää fuusioituneen renkaan pyrrolidiiniyhdisteen aineen p antagonistina. EPQ-julkaisu nro 0 360 390 esittää tiettyjä spirolaktaamijohdannaisia aineen P antagonisteina. ,·, ; US-patentti nro 4 804 661 esittää tiettyjä piperatsiiniyh-
> (I
disteitä analgeetteina. US-patentti nro 4 943 578 esittää 30 tiettyjä piperatsiiniyhdisteitä käyttökelpoisina kivun :,··· hoidossa. PCT-julkaisu nro WO 92/01 679 esittää tiettyjä : J 1,4-disubstituoituja piperatsiinejä, jotka ovat käyttökel- .···, poisia mentaalisten sairauksien, joihin sisältyy dopa- minerginen vajaus, hoidossa. PCT-julkais\] nm wn 94/00 440 ' ‘ 35 esittää tiettyjä morfoliiniyhdisteitä aineen P antagonis teina.
8 109532
Keksinnön yhteenveto Tämä keksintö koskee menetelmää uusien yhdisteiden valmistamiseksi, jotka esitetään rakennekaavalla IV: _ .Rs 5 TTT R‘
RiAN\A
11 I ** pH R
10 r13 R'2
IV
jossa R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y ja Z ovat määriteltyjä tämän jälkeen.
15 Keksinnön avulla aikaansaadaan myös farmaseuttisia formulaatioita, jotka käsittävät näitä uusia yhdisteitä aktiivisina aineosina, ja uusien yhdisteiden ja niiden formulaatioiden käytön tiettyjen sairauksien hoidossa.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat takykiniiniresepto- 20 riantagonisteja, ja ne ovat käyttökelpoisia tulehduksel- '* ‘ listen sairauksien, kivun tai migreenin, astman ja emeesin • · .·.· hoidossa.
Lisäksi jotkut näistä yhdisteistä ovat kalsium-: kanavasalpaajia ja ovat käyttökelpoisia kardiovaskulaaris- : 25 ten sairauksien hoidossa, kuten angina pectoriksen, kohon- ;' j*j neen verenpaineen tai iskemian.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus ; Tämän keksinnön uudet yhdisteet esitetään rakenne- kaavalla IV: . 3 0 : (1¾. R7 O RvVy^1 8
TTT R
r2^^T^r.,
• ” 35 R' L \J) R
,fV
r13
IV
9 109532 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa: R1 valitaan ryhmästä, joka koostuu seuraavista: (l) vety; 5 (2) Cj.g-alkyyli, joka on substituoimaton tai subs- tituoitu substituentilla, joka valitaan seuraavista: (k) -CONR9R10, jossa R9 ja R10 valitaan itsenäisesti seuraavista: (i) vety, ja 10 (ii) Cj.g-alkyyli, (m) -C02R9, jossa R9 on edellä määritelty, (n) heterorengas, jossa heterorengas valitaan ryhmästä, joka koostuu seuraavista: (F) imidatsolyyli, 15 (N) pyridyyli, (P) pyrrolyyli (R) tetratsolyyli (V) triatsolyyli, (AA) piperidinyyli, .· : 20 ja jossa heterorengas on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka valitaan ·*· seuraavista: » · · · ;’· j (i) Cj.g-alkyyli, joka on substituoitu fenyylillä, • · . (iii) okso, * · a 2 5 R2 ja R3 ovat vety: * R6, R7 ja R8 valitaan itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu seuraavista: » · *. *: vety, halogeeni ja CF3 * · * R11, R12 ja R13 ovat itsenäisesti vety tai halogeeni ,*[ : 30 Y on -O- ,···, Z on metyyli.
’!* Keksinnön mukaisen mentelmän tunnusmerkit on esi- * » > tetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
• t Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on asymmet-35 risiä keskuksia ja tämä keksintö käsittää kaikki optiset isomeerit ja niiden seokset.
Lisäksi yhdisteet, joissa on hiili-hiili-kaksoissi- i 10 109532 doksia, voivat esiintyä Z- ja E-muodoissa, yhdisteiden i kaikki isomeeriset muodot kuuluvat tähän keksintöön.
Kun mikä tahansa muuttuja (esim. alkyyli, aryyli, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 jne.) esiintyy useammin kuin 5 yhden kerran missä tahansa muuttujassa tai kaavassa IV, sen määritelmä kussakin esiintymisessä on riippumaton sen määritelmästä kaikissa muissa esiintymisissä.
Kuten tässä on käytetty, termi "alkyyli" käsittää ne joko haarautumattoman, haarautuneen tai syklisen konfi-10 guraation alkyyliryhmät, joissa on ilmoitettu määrä hiiliatomeja. Esimerkkeihin "alkyyleistä" kuuluvat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, iso-, sec-, ja tert-butyyli, pentyyli, heksyyli, heptyyli, 3-etyylibutyy-li, syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, syklohek-15 syyli, sykloheptyyli, norbornyyli ja niiden kaltaiset.
"Alkoksi" merkitsee alkyyliryhmää, jossa on mainittu määrä hiiliatomeja liittyneenä happisillan kautta, kuten metok-si, etoksi, propoksi, butoksi ja pentoksi. "Alkenyylin" on tarkoitus käsittää joko haarautumattoman tai haarautuneen ·:·. 20 konfiguraation hiilivetyketjut, joissa on mainittu määrä • ^ hiiliatomeja ja ainakin yksi tyydyttymättömyys, joka voi ! esiintyä ketjun missä tahansa kohdassa, kuten etenyyli, propenyyli, butenyyli, pentenyyli, dimetyylipentyyli ja • niiden kaltaiset, ja käsittää E- ja Z-muodot, silloin kun 25 sopivaa. "Halogeeni" tai "halo", kuten tässä on käytetty, » » · · tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Termi "aryyli" tarkoittaa fenyyliä tai naftyyliä, ;*·,· joka on joko substituoimaton tai substituoitu yhdellä, ’*; kahdella tai kolmella substituentilla, jotka valitaan ryh- . 30 mästä, joka koostuu halogeenista, C1_4-alkyylistä, C1_4-al- koksista, N02:sta, CF3:sta, C1_4-alkyylitiosta, OHrsta, -N(R6)2:sta, -C02R6:sta, Cj_4-perf luorialkyylistä, C3_6-per- fluorisykloalkyylistä ja tetratsol-5-yylistä.
Termi "heteroaryyli" tarkoittaa substituoimatonta, 35 monosubstituoitua tai disubstituoitua viisi- tai kuusijäsenistä aromaattista heterorengasta, joka käsittää 1-3 heteroatomia, jotka valitaan ryhmästä, joka koostuu hapes- 1X 109532 ta, typestä ja rikistä, ja jossa substituentit ovat jäseniä, jotka valitaan ryhmästä, joka koostuu -OH:sta, -SH:sta, -C1_4-alkyylistä, -C1_4-alkoksista, -CF3:sta, halogeenista, -N02:sta, -C02R9:stä, -N (R9R10) : stä ja fuusioitu-5 neesta bentsoryhmästä.
Kuten alan ammattimies ymmärtää, farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat, mutta eivät rajoitu niihin, suolat epäorgaanisten happojen kanssa, kuten vety-kloridi, sulfaatti, fosfaatti, difosfaatti, vetybromidi ja 10 nitraatti, tai suolat orgaanisen hapon kanssa, kuten ma-laatti, maleaatti, fumaraatti, tartraatti, sukkinaatti, sitraatti, asetaatti, laktaatti, metaanisulfonatti, p-to-lueenisulfonaatti, 2-hydroksietyylisulfonaatti, pamoaatti, salisylaatti ja stearaatti. Samalla tavalla farmaseutti-15 sesti hyväksyttäviin kationeihin kuuluvat, mutta eivät rajoitu, natrium, kalium, kalsium, alumiini, litium ja ammonium.
Näiden yhdisteiden edullisessa toteutusmuodossa on edullisempaa, että: 20 R1 on Cj.g-alkyyli, joka on substituoitu substi- i · ! . tuentilla, joka valitaan seuraavista: ’) heterorengas, jossa heterorengas valitaan ryhmästä, I t · joka koostuu seuraavista: / (H) pyridyyli, 25 (L) triatsolyyli ja I * ·* (M) piperidinyyli, ja jossa heterorengas on substituoimaton tai subs-·,· tituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka
! I
valitaan seuraavista:
I I
• , 30 (i) Cj.g-alkyyli, joka on substituoitu fenyylillä, ,!* tai * ··' (iii) okso.
» Nämä yhdisteet, joissa on substituentti alfa-hiili- * » . j atomissa, osoittavat edullisia farmakologisia ominai- 35 suuksia, erityisesti lisääntynyttä vaikutuksen kestoa purkautumismalleissa, jotka ominaisuudet johtuvat todennäköisesti biologisesta stabiilisuudesta ja vastustus 12 109532 kyvystä entsymaattiselle hajoamiselle.
Tässä toteutusmuodossa edullinen luokka yhdisteitä käsittää ne yhdisteet, joilla on rakennekaava: 5 -.R6 |T4_Rr
R
R13 R12 5 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, jossa R1, R2, R3, R6, R7, R8, Rn, R12, R13, Y ja Z ovat määriteltyjä patenttivaatimuksessa 1.
Vielä edullisempaan luokkaan tämän toteutusmuodon mukaisia yhdisteitä kuuluvat ne yhdisteet, joilla on ra-10 kennekaava III: f „ ::i - s. ^ Γ. / p12
r.3 R
m : 20 i · » , **. tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa R1, • ( R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13 ja Z ovat määriteltyjä pa- tenttivaatimuksessa l.
Vaihtoehtoiseen luokkaan tämän toteutusmuodon mu-25 kaisia yhdisteitä kuuluvat ne yhdisteet, joilla on raken-. : nekaava II: I > 13 109532 R- Q-R" ' d12 R13 R Π 10 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13 ja Z ovat määriteltyjä patenttivaatimuksessa 1.
Tämän keksinnön yhdisteissä edullinen toteutusmuoto 15 on se, jossa R1 valitaan seuraavasta ryhmästä substituent-teja: N r\ rm 20 . .
H
• · • ·
’ : H H H
N-N N-N
:¾ - k-v ^ « · · • I t • · · :: no.
• · 30 ;i nö.
• 1 · ♦ · 35 * · · · 14 109532 Tämän keksinnön yhdisteiden erityisen edulliseen toteutusmuotoon kuuluvat ne yhdisteet, joissa R1 on (1,2,4-triatsolo)metyyli tai (5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo)metyy li.
5 Tämän keksinnön yhdisteiden toiseen erityisen edul liseen toteutusmuotoon kuuluvat ne yhdisteet, joissa R1 on (1,3-imidatsolo)metyyli tai (2-okso-l,3-imidatsolo)metyy li.
Tämän keksinnön erityisen edullisiin yhdisteisiin 10 kuuluvat: 87) 2- (R)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy-li)etoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 88) 2- (R) -(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy-li)etoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 15 89) 2 -(R) -(1-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy- li) etoksi) -3- (S) -fenyyli-4- (3- (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) metyylimorf Oliini; 90) 2-(R) -(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy-li) etoksi) -3- (S) -fenyyli-4-(3 - (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatso-20 lo)metyylimorfOliini; 93) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy-li)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini; *·*·’ 94) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy- li) etoksi) -3- (S) - (4-f luori) fenyylimorfoliini; 25 95) 2-(R) - (1-(S) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) fenyy- : : li) etoksi) -3 - (S) - (4-f luori) fenyyli-4 - (3 - (5-okso-lH, 4H- 1,2,4-triatsolo) metyylimorf Oliini; 96) 2- (R) -(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy-.·. : li)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H- .···[ 30 l, 2,4-triatsolo) metyylimorfoliini; 99) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluori)-5-(trifluorimetyyli)-fenyyli) etoksi) -3- (S) -fenyylimorfoliini; ’·"/· 100) 2-(R) - (1-(R) - (3-(f luori) -5-(trif luorimetyy- .···. li) fenyyli) etoksi) -3 - (S) -fenyyli-4- (3 - (5-okso-lH, 4H-1,2,4- 35 triatsolo)metyylimorfoliini; > · · α5 109532 101) 2-(R)-(l-(R)-(3-(kloori)-5-(trifluorimetyy-li)fenyyli)etoksi-3-(S)-fenyylimorfOliini; 102) 2-(R)-(1-(R)-(3-(kloori)-5-(trifluorimetyy-li) fenyyli) et oksi) -3- (S) -fenyyli-4- (3- (5-okso-lH, 4H-1,2,4- 5 triatsolo)metyylimorfOliini; 129) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(fluori)fenyyli)etoksi-3-(S)-fenyylimorfOliini; 130) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H- 10 1,2,4-triatsolo)metyyli)morfOliini; 131) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-kloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 132) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-kloori) fenyyli) etoksi) -3- (S) -fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H- 15 1,2,4-triatsolo)metyyli)morfOliini; 133) 2-(R)-(1-(R)—(3,5—(dikloori)fenyyli)etoksi-3-(S)-fenyylimorfoliini; 134) 2- (R) - (1- (R) - (3,5- (dikloori) fenyyli) etoksi) -3-(S) -fenyyli-4 - (3 - (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo)metyyli) - 20 morfOliini; 135) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluori)fenyyli)etoksi)-3- '·* * (S)-fenyylimorfoliini; 136) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(dif luori) fenyyli) etoksi)-3-(S) -fenyyli-4 - (3 - (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) metyyli) - : 25 morfoliini; : 153) 2-(R)-(1-(R) - (2-f luori-5-trif luorimetyyli) - fenyylietoksi-3-(S)-fenyylimorfoliini; 154) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)-; fenyylietoksi)-3-(S) - (4-fluori) fenyylimorfoliini; 30 157) 2-(R) - (1-(R) - (2-f luori-5-tr if luorimetyyli) f e— nyylietoksi) -3-(S) -fenyyli-4- (3 - (1,2,4-triatsolo)metyyli) -morfoliini; 158) 2-(R) - (1-(R) - (2-f luori-5-trif luorimetyyli) fe-nyylietoksi) - 3- (S) - (4-f luori) fenyyli-4 - (3-(1,2,4-tri- 35 atsolo)metyyli)morfoliini; 16 109532 161) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi)-3 - (S)-fenyy1i-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfOliini; 162) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fe-5 nyylietoksi)-3-(S) - (4-f luori) fenyyli-4-(3-(5-okso-lH, 4H- 1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 165) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi) -3- (S) -fenyyli-4 - (4 - (2-okso-l, 3-imidatsolo) metyyli) morf oli ini; 10 166) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fe- nyylietoksi) -3 - (S) - (4-f luori) fenyyli-4 - (4 - (2-okso-l, 3-imidatsolo) metyyli) morf Oliini; 169) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)-fenyylietoksi) -3- (S) -fenyyli-4- (2-imidatsolo) metyylimorfo- 15 liini; 170) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi) -3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(2-imidatsolo)me-tyylimorfoliini; 17 3) 2-(R)- (1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fe- 20 nyylietoksi) -3-(S) -fenyyli-4-(4-imidatsolo)metyylimorfo-liini; I t « ' ‘ 174) 2-(R) - (1-(R) - (2-f luori-5-trif luorimetyyli) fe- • · ,·.· nyylietoksi) -3- (S) - (4-f luori) fenyyli-4 - (4-imidatsolo) me- tyylimorfoliini; :/.: 25 177) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyy- : /: li)fenyylietoksi) -3-(S)-fenyyli-4-(5-tetratsolo)metyy- /:; limorfoliini ; 178) 2—(R)—(1—(R)—(2—fluori—5—trifluorimetyy— . li) fenyylietoksi)-3-(S) - (4-f luori) fenyyli-4-(5-tetratso- • · · 30 lo)metyylimorfoliini; 181) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fe-:/·· nyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol-4-yyli)me- : : tyylimorfoliini; ,··_ 182) 2-(R) - (l-(R) - (2-f luori-5-trif luorimetyyli) fe- 35 nyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol-
» I
17 109532 4-yyli)metyylimorfoliini; 185) 2-(R) - (1- (R) -(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 186) 2-(R)-(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-5 nyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini; 189) 2-(R)-(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi) -3 -(S) -fenyyli-4 - (3 - (1,2,4-triatsolo)metyyli) -morfoliini; 190) 2-(R)-(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe- 10 nyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo) metyyli) morfoliini ; 193) 2-(R)-(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi) -3- (S) -fenyyli-4 - (3 - (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) metyyli)morfoliini; 15 194) 2-(R)-(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe- nyylietoksi) -3 - (S) - (4-f luori) fenyyli-4 - (3 - (5-okso-lH, 4H- 1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 197) 2-(R)-(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi) -3- (S) -fenyyli-4- (4- (2-okso-l, 3-imidatsolo)me- 20 tyyli)morfoliini; 198) 2-(R)-(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe- • · · * nyylietoksi) -3-(S)- (4-f luori) fenyyli-4-(4-(2-okso-l, 3-imi- datsolo) metyyli) morfoliini; 201) 2-(R)-(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe- 25 nyylietoksi) -3- (S) -fenyyli-4- (2-imidatsolo) metyyli)morfo- • * : liini; 202) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi) -3- (S) - (4-f luori) fenyyli-4 - (2-imidatsolo) me- • t : tyyli)morfoliini; 30 205) 2-(R) - (1-(R) - (2-kloori-5-trif luorimetyyli) fe- *;· nyylietoksi) -3- (S) -fenyyli-4 - (4-imidatsolo) metyylimorfo- • liini; * · ' 206) 2-(R)-(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi) -3-(S) -(4-fluori) fenyyli-4-(4-imidatsolo)me- ;*. 35 tyylimorf oliini; ie 109532 209) 2-(R)-(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi) -3- (S) -fenyyli-4- (5-tetratsolo) metyylimorfoil ini; 210) 2-(R)-(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-5 nyylietoksi)-3-(S) - (4-fluori) fenyyli-4-(5-tetratsolo) me- tyylimorfoliini; 213) 2-(R)-(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol-4-yyli)me-tyylimorfoliini; 10 214) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe- nyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol- 4-yyli)metyylimorfoliini; 249) 2-(R)-(1-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 15 250) 2-(R) - (1-(R) - (3-bromi) fenyylietoksi)-3-(S) - (4- fluori)fenyylimorfoliini; 2 53) 2-(R) -(1-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-fe-nyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 254) 2- (R) - (1- (R) - (3-bromi) fenyylietoksi) -3-(S)-(4- 20 fluori)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 257) 2-(R)-(1-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)- *·* ' fenyyli-4-( 3-(5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) metyyli) morfo- • · *.·.· liini; 258) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-(4- :25 fluori) fenyyli-4 - (3-(5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) metyy-: li)morfoliini; 261) 2-(R)-(l-(R)- (3-bromi) fenyylietoksi) -3 - (S) -fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 262) 2-(R) - (1- (R) - (3-bromi) fenyylietoksi) -3-(S)-(4- • · · 30 fluori) fenyyli-4- (4- (2-okso-l, 3-imidatsolo) metyyli)morfo-\·' liini; :/·· 265) 2-(R) - (1-(R) - (3-bromi) fenyylietoksi)-3-(S)- : fenyyli-4-(2-imidatsolo)metyylimorfoliini; • 266) 2-(R)-(1-(R)-(3-bromi) fenyylietoksi)-3-(S)-(4- 35 fluori)fenyyli-4-(2-imidatsolo)metyylimorfoliini; 19 109532 ! 269) 2-(R) - (1-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-fe- nyyli-4-(4-imidatsolo)metyylimorfoliini; 270) 2-(R) -(1-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4-imidatsolo)metyylimorfoliini; 5 273) 2-(R) -(1-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-fe- nyyli-4-(5-tetratsolo)metyylimorfoliini; 274) 2-(R) -(1-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(5-tetratsolo)metyylimorfoliini; 27 7) 2-(R)- (1-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-10 fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol-4-yyli)metyylimorfoliini; 278) 2- (R) - (1-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-f luor i) f enyy 1 i -4 - (2 -okso- 5H-py r r o 1 - 4 -yy 1 i) metyy 1 imor f o 1 i i -ni; 281) 2-(R)-(1-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-15 fenyylimorfOliini; 282) 2-(R)-(1-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini; 285) 2-(R)-(1-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli)morfOliini; 20 286) 2-(R)-(l-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)- (4-fluori)fenyyli-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyyli)morfolii- :V ni; 289) 2-(R) - (1-(R) - (3-kloori) fenyylietoksi)-3-(S) -.,!·* fenyyli-4- (3- (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) metyyli) morf o- :\i 25 liini; : 290) 2-(R) - (1- (R) - (3-kloori) fenyylietoksi) -3-(S) - .*j*. (4-fluori) fenyyli-4 - (3 - (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) me tyyli) morfoliini ; ; 293) 2-(R) - (1-(R) - (3-kloori) fenyylietoksi)-3-(S)- I..’ 30 fenyyli-4 - (4 - (2-okso-1,3-imidatsolo) metyyli)morfoliini; *;** 294) 2-(R) - (1-(R)-(3-kloori) fenyylietoksi)-3-(S)- (4-fluori) fenyyli-4-(4-(2-okso-l, 3-imidatsolo)metyyli)mor-f oliini; ,·!·, 297) 2-(R) - (1- (R) - (3-kloori) fenyylietoksi) -3-(S) - 35 fenyyli-4-(2-imidatsolo)metyylimorfoliini; 20 109532 298) 2-(R)-(1-(R)-(3-kloori)fenyylletoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(2-imidatsolo)metyylimorfoliini; 301) 2- (R) — (1—(R)-(3-kloori)fenyylletoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-imidatsolo)metyylimorfOliini; 5 302) 2-(R)-(1-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)- (4-fluori)fenyyli-4-(4-imidatsolo)metyylimorfOliini; 3 05) 2-(R)-(1-(R)-(3-kloori)fenyylletoksi)-3 - (S) -fenyyli-4-(5-tetratsolo)metyylimorfoliini; 306) 2-(R)-(1-(R)-(3-kloori)fenyylletoksi)-3-(S)- 10 (4-fluori)fenyyli-4-(5-tetratsolo)metyylimorfOliini; 309) 2-(R)-(1-(R)-(3-kloori)fenyylletoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol-4-yyli)metyylimorfoliini; 310) 2-(R)-(1-(R)-(3-kloori)fenyylletoksi)-3-(S)-(4-fluori) fenyyli-4- (2-okso-5H-pyrrol-4-yyli) metyylimorf o- 15 liini; 313) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok-si)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 314) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok-si)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini; 20 317) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok- si) -3- (S) -fenyyli-4- (3-1H, 4H-1,2,4-tr iatsolo) metyylimorfo- ·.* * liini; ·'.·*.·’ 318) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok- ·;· si) -3-(S) - (4-fluori) fenyyli-4 - (3 - (1,2,4-triatsolo)metyyli- :*·.· 25 morfoliini; • · ; 321) 2-(R) - (1-(R) - (3-trif luorimetyyli) fenyylietok- si) -3 - (S) -fenyyli-4- (3 - (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) me- » · · tyyli)morfoliini; , . 322) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok- • · * 30 si) -3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4- • t ·;·’ triatsolo) metyyli) morfoliini; 325) 2-(R) - (1- (R) - (3-trif luorimetyyli) f enyylietok-si) -3- (S) -fenyyli-4- (4- (2-okso-l, 3-imidatsolo) metyyli)mor-foliini; t · 35 326) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok- t * · • · · • · 109532 21 si)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo) metyyli)morfoliini; 329) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok-si)-3-(S)-fenyyli-4-(2-imidatsolo)metyylimorfOliini; 5 330) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok- si)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(2-imidatsolo)metyylimorfoliini; 333) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylletoksi) -3-(S)-fenyyli-4-(4-imidatsolo)metyylimorfoliini; 10 334) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylletok si ) -3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4-imidatsolo)metyylimorfoliini; 337) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok-si)-3-(S)-fenyyli-4-(5-tetratsolo)metyylimorfOliini; 15 338) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok- si)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(5-tetratsolo)metyylimorfoliini; 341) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok-si) -3- (S) -fenyyli-4- (2-okso-5H-pyrrol-4-yyli) metyylimorfo- 20 liini; 342) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok- * · · ·.* ’ si) -3- (S) - (4-f luori) fenyyli-4 - (2-okso-5H-pyrrol-4-yyli)me- • « tyylimorf Oliini; '\‘ 378) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy- 25 li) etoksi) -3-(S) - (4-f luorifenyyli) morfoliini ; . 379) 2-(R) - (1-(R) - (2,5-bis (trif luorimetyyli) fenyy- li) etoksi) -3 - (S) - (4-f luorifenyyli) -4-(3-(5-okso-lH, 4H- * · · 1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; . . 380) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy- • » · 30 li)etoksi)-3-(S)-(4-fluorifenyyli)-4-(3-(1,2,4-triatso- 10) metyyli) morfoliini; Λ.ί 381) 2-(R)-(1-(R)-(2,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy- 11) etoksi) -3-(S) - (4-fluorifenyyli) -4 - (4 - (2-okso-l, 3-imi- .1, datsolo) metyyli) morfoliini; i · 35 398) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)-5-(trifluorimetyyli)- »ta • · > 22 1 0 9 5 3 2 fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluorifenyyli)morfoliini; 399) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluorifenyyli)-5-(trifluorimetyyli) etoksi)-3-(S)-(4-fluorifenyyli)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 5 400) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluorifenyyli)-5-(trifluori- metyyli) etoksi) -3 - (S) - (4-f luorifenyyli) -4-(3-(1,2,4-triat-solo)metyyli)morfoliini; 401) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluorifenyyli)-5-(trifluori-metyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluorifenyyli)-4-(4-(2-okso-l,3-10 imidatsolo)metyyli)morfoliini; 4 02) 2- (R) -(1-(R)-(3-(kloori)-5-(trifluorimetyyli)-fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluorifenyyli)morfoliini; 403) 2-(R)-(1-(R)-(3-(kloorifenyyli)-5-(trifluorimetyyli) etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso- 15 1H,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 404) 2-(R)-(1-(R)-(3-(kloorifenyyli)-5-(trifluori-metyyli) etoksi) -3- (S) - (4-f luori) f enyy li-4- (3- (1,2,4-triatsolo) metyyli)morfoliini; 405) 2-(R)-(1-(R)-(3-(kloorifenyyli)-5-(trifluori-20 metyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3- imidatsolo)metyyli)morfoliini; 454) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4- ·;·, (fluori) fenyyli) etoksi) -3-(S) - (4-f luori) fenyylimorfOliini; • « · 1. 455) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4- ' f 25 (fluori) fenyyli)etoksi) -3-(S) -(4-fluori) fenyyli-4-(3-(5-•;*’t okso-ΙΗ, 4H-1,2,4-triatsolo) metyyli) morfoliini; *. 456) 2-(R)-(1-(R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli)-4- :.i.: (fluori) fenyyli) etoksi) - 3- (S) - (4-fluori) f enyyli-4 - (3- * t · V · (l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 30 457) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4- (fluori) fenyyli) etoksi) -3-(S) -(4-fluori) fenyyli-4-(4-(2-okso-1,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 458) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(kloori) fenyyli) etoksi) -3-(S) - (4-fluori) fenyylimorfoliini; ’...· 35 459) 2-(R)-(1-(R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli)-4- » · 23 1 0 9 5 3 2 (kloori)fenyyli)etoksi) - 3-(S) -(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-ΙΗ,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 460) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(kloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3- 5 (1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 461) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(kloori) f enyyli) etoksi) -3 - (S) - (4-f luori) fenyyli-4- (4 - (2-okso-1,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 4 62) 2- (R) -(1-(R)-(3,5-(dikloori)fenyyli)etoksi)-3-10 (S)-(4-fluori)fenyylimorfOliini; 4 63) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dikloori)fenyyli)etoksi) -3- (S) - (4-f luori) fenyyli-4 - (3 - (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) -metyyli)morfoliini; 4 64) 2- (R) - (1- (R) - (3,5-(dikloori) f enyyli) etoksi) -3-15 (S) - (4-f luori) fenyyli-4- (3 - (1,2,4-triatsolo) metyyli) morfo liini ; 465) 2- (R) -(1-(R)-(3,5-(dikloori)fenyyli)etoksi)-3-(S) - (4-f luori) fenyyli-4 - (4 - (2-okso-l, 3-imidatsolo) metyyli) morfoliini; 20 466) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dif luori) f enyyli) etoksi)-3- (S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini; 467) 2- (R) -(l-(R)-(3,5-(difluori)fenyyli)etoksi)-3- ·;·. (S) - (4-f luori) fenyyli-4-(3 - (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) - • ♦ · ! . metyyli) morfoliini; 25 468) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dif luori) fenyyli) etoksi)-3- t · · (S) - (4-f luori) f enyyli-4-(3- (1,2,4-triatsolo) metyyli )morfo-’· ’’· liini; 469) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dif luori) f enyyli) etoksi)-3-; (S) - (4-f luori) fenyyli-4-(4-(2-okso-l, 3-imidatsolo) metyy- 30 li)morfoliini; 510) 2-(R) - (1-(R) - (fenyyli) etoksi) -3-(S) -fenyyli- • morfoliini; 511) 2-(R)-(1-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4- ” (3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 35 512) 2-(R) - (1-(R) - (fenyyli) etoksi)-3-(S)-fenyyli-4- 24 1 0 9 5 3 2 (3-(1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 513) 2- (R) - (1- (R) - (fenyyli) etoksi) -3- (S) -fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 514) 2-(R) -(1-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluo-5 ri)fenyylimorfoliini; 515) 2-(R)-(1-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluo-ri) fenyyli-4- (3 - (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) metyyli) morfoliini; 516) 2- (R) - (1- (R) - (fenyyli) etoksi) -3 - (S) - (4-fluo- 10 ri)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 517) 2- (R) - (1-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluo-ri) fenyyli-4-(4-(2-okso-l, 3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 518) 2-(R)- (1-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 15 519) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)- fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 520) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 20 521) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)- fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 522) 2-(R)-(1-(R)-(3-fluori)fenyyli)etoksi)—3 —(S) — ·;*. (4-fluori) fenyylimorfoliini; 523) 2-(R) -(1-(R)-(3-(fluori) fenyyli) etoksi) —3— (S)- '25 (4-f luori) fenyyli-4- (3 - (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo)me- tyyli) morfoliini; • ’* 524) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluori) fenyyli) etoksi)-3-(S)- (4-fluori) fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli)morfolii-: ni; 30 525) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)- (4-fluori) f enyyli-4-(4-(2-okso-l, 3-imidatsolo) metyyli) mor-·’’ : foliini; . 526) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluori) fenyyli) etoksi)-3-(S)- fenyylimorfoliini; *·:·* 35 527) 2-(R) - (1- (R) - (4 -(fluori) fenyyli) etoksi) -3-(S) - 25 fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli)morfo- liini; 109552 528) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluori)fenyyli)etoksi) —3—(S) -fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli)morfOliini; 5 529) 2- (R) - (1- (R) - (4 - (fluori) fenyyli) etoksi) -3-(S)- fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 53 0) 2- (R) - (1- (R) - (4-(fluori) fenyyli) etoksi) -3-(S) -(4-fluori)fenyylimorfoliini; 531) 2- (R) -(1- (R) - (4-(fluori) fenyyli) etoksi) -3-(S) -10 (4-fluori) fenyyli-4 - (3-( 5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) metyyli) morf oliini ; 53 2) 2-(R)- (1-(R)- (4-(fluori)fenyyli)etoksi) -3- (S) -(4-fluori)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini ; 15 533) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)- (4-fluori) fenyyli-4 - (4 - (2-okso-l, 3-imidatsolo) metyyli)mor-foliini; 534) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli) etoksi)-3-(S)-(3-fluori)fenyylimorfoliini; 20 535) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy li) etoksi) -3-(S)-(3-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H- 1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 536) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy-li) etoksi) -3- (S) - (3-fluori) fenyyli-4 - (3 - (l, 2,4-triatso-* 25 lo)metyyli)morfoliini; "*. 537) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy- ’· / li) etoksi) -3-(S) - (3-fluori) fenyyli-4-(4-(2-okso-l, 3-imi- datsolo)metyyli)morfoliini; : 538) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis (trif luorimetyyli) fenyy- 30 li)etoksi)-3-(S)-(3,4-difluori)fenyylimorfoliini; 539) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis (trif luorimetyyli) fenyy- ·’’’: li) etoksi) -3-(S) - (3,4-difluori) fenyyli-4-(3-(5-okso-lH, 4H- / . l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 540) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli) fenyy-35 li)etoksi)-3-(S)-(3,4-difluori)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triat- 26 109532 solo)metyyli)morfoliini; 541) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy-li) etoksi) -3 - (S) - (3; 4-di fluori) f enyyli-4- (4 - (2-okso-l, 3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 5 542) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy- li)etoksi)-3-(S)-(3,4-dikloori)fenyylimorfOliini; 543) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy-li) etoksi) -3-(S) - (3,4-dikloori) f enyyli-4 - (3 - (5-okso-lH, 4H- 1,2,4-triatsolo)metyyli)morfOliini; 10 544) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy- li)etoksi)-3-(S)-(3,4-dikloori)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo) metyyli) mor f Oliini ; 545) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy-li) etoksi) -3 - (S) - (3,4-dikloori) f enyyli-4 - (4 - (2-okso-l, 3-15 imidatsolo)metyyli)morfoliini; 558) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluorifenyyli)-5-(trifluori-metyy 1 i)etoksi)-3-(S)-f enyy 1 i—4—(3—(1,2,4-triatsolo) metyyli) morfoliini; 559) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluorifenyyli)-5-(trifluori-20 metyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo) metyyli) morf Oliini ; 560) 2-(R)-(1-(R)-(3-(kloorifenyyli)-5-(trifluori- ·:·. metyyli) etoksi) -3- (S) -fenyyli-4- (3-(1,2,4-triatsolo)metyy- ! % li)morfoliini; *; 25 561) 2-(R)-(l-(R)-(3-(kloorifenyyli)-5-(trifluori— ”·’ metyyli) etoksi) -3- (S) -fenyyli-4 - (4 - (2-okso-l, 3-imidatso- ' "· lo) metyyli) morf oliini; 586) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli)-4- : (fluori) fenyyli) etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(1H, 4H-1,2,4- 30 triatsolo)metyyli)morfoliini; 587) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli)-4- ·*": (fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3- . imidatsolo) metyyli) morf oliini; ’ 588) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4- 35 (kloori) fenyyli) etoksi) -3 - (S) -fenyyli-4 - (3 - (1H, 4H-1,2,4- 27 1 0 9 5 3 2 triatsolo)metyyli)morfOliini; 589) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis (trifluorimetyyli)-4-(kloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 5 590) 2-(R) -(1-(R)-(3,5-(dikloori)fenyyli)etoksi)-3- (S)-fenyyli-4-(3-(1H,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli)morfOliini ; 591) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dikloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfolii- 10 ni; 592) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 593) 2- (R) -(1-(R)-(3,5-(difluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfolii- 15 ni; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Tyypillisiä esimerkkejä tässä käytetystä nimistöstä annetaan alla: 2 0 Cl
(X
>:ö r°Y°
J CXF
hnv/nh
; Y
30 0 : 439) 2-(R) - (1-(R) - (3-(t-butyyli)-5-(kloori) f enyy- li)etoksi)-3-(S) -(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-. 1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; :·;·* 35 28 1 0 9 5 3 2 ch3 ch,V(jCXCH3 5 r°T° 1=^
HN NH
io 0
O
449) 2- (R) -(1-(R)-(3,5-(dimetyyli)-4-(fluori)fenyy-li) etoksi) -3 - (S) - (4—f luori) fenyyli-4- (4 - (2-okso-l, 3-imi-datsolo)metyyli)morfoliini; 15
F
20 r0^"0 - „_2 :» Ν^,ΝΗ .:. 25 ^ ** ” 468) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluori)fenyyli)etoksi)-3- (S) - (4-fluori) fenyyli-4- (3 - (1,2,4-triatsolo) metyyli) morfo- • · · * liini.
30 Takykiniiniantagonismianalyysi Tämän keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia ta-·"*: kykiniinien vastustamista varten, erityisesti aineen P ja . neurokiniini A:n, gastrointestinaalisten häiriöiden, kes- kushermoston häiriöiden, tulehduksellisten sairauksien, ·;·* 35 kivun tai migreenin ja astman hoidossa tällaisen hoidon 29 109532 tarpeessa olevassa nisäkkäässä. Tämä aktiivisuus voidaan osoittaa seuraavilla analyyseillä.
Ά. Reseptori-ilmentäminen COS:ssa
Kloonatun ihmisen neurokiniini-1 reseptorin (NK1R) 5 ilmentämiseksi lyhytaikaisesti COS:ssa cDNA ihmisen NKlR:lle kloonattiin ilmennysvektoriin pCDM9, joka johdettiin pCDM8:sta (INVITROGEN) insertoimalla ampisilliini-resistenssigeeni (nukleotidi 1973 - 2964 BLUESCRIPT
SK+:sta) Sac II kohtaan. 20 μg:n plasmidi DNA:ta transfek-10 tio 10 miljoonaksi COS-soluksi saatiin aikaan elektropo-raatiolla 800 piissä transfektiopuskuria (135 mM NaCl:a,
1,2 mM CaCl2:a, 1,2 mM MgCl2:a, 2,4 mM K2HP04:a, 0,6 mM
KH2P04:a, 10 mM glukoosia, 10 mM HEPEsiä, pH 7,4) 260 V:ssa ja 950 pFissa käyttäen IBI GENEZAPPERia (IBI, New Haven, 15 CT). Soluja inkuboitiin 10-%:isessa vasikansikiöseerumis-sa, 2 mM glutamiinissa, 100 U/ml penisilliinistrepto-mysiinissä ja 90-%:isessa DMEM-väliaineessa (GIBCO, Grand Island, NY) 5-%:isessa C02:a 37 °C:ssa kolmen vuorokauden ajan ennen sitomisanalyysiä.
20 B. Stabiili ilmentäminen CH0:ssa
Jotta saataisiin aikaan stabiili solulinja, joka ilmentää kloonattua ihmisen NK1R:a, cDNA alikloonattiin • ;.t vektoriksi pRcCMV (INVITROGEN) . 20 pgm plasmidi DNA:n ! . transfektio CHO-soluiksi saatiin aikaan elektroporaatiolla I I t 1; 25 800 piissä transfektiopuskuria, jota oli täydennetty 0,625 ·;·: mg/ml Herring sperman DNA:11a 300 V:ssa ja 950 pFissa '· "· käyttäen IBI GENEZAPPERia (IBI) . Transfektoituja soluja *.*.: inkuboitiin CHO-väliaineessa [10-%: inen vasikansikiöseeru- · mi, 100 U/ml penisilliinistreptomysiini, 2 mM glutamiini, 30 1/500 hypoksantiini-tymidiini (ATCC), 90-%:inen IMDM-väli- aine (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS) , 0,7 mg/ml G418 (GIB- % · .··. CO)] 5-%:isessa C02:ssa 37 °C:ssa, kunnes pesäkkeet olivat _· _ näkyviä. Kukin pesäke erotettiin ja pantiin lisääntymään.
*· Soluklooni, jossa oli suurin lukumäärä ihmisen NKlR:a, va- 35 Iittiin myöhempiä sovellutuksia varten, kuten lääkeseulon- 30 1 0 9 5 32 ta.
C. Analyysiprotokolla käyttäen COS:a tai CHO:a
Ihmisen NKlR:n, joka ilmentyi joko COS- tai CHO-soluissa, sitomisanalyysi perustuu 125I-aineen P (125I-SP/ DU 5 PONT, Boston, MA) käyttöön radioaktiivisesti leimattuna ligandina, joka kilpailee leimaamattoman aineen P tai minkä tahansa muun ligandin kanssa sitoutumisesta ihmisen NKlR:iin. COS:n tai CHO:n yksisolukerros soluviljelmät hajotettiin ei-entsymattisella liuoksella (SPEIALTY MEDIA, 10 Lavallette, NJ) ja suspendoitiin uudelleen sopivaan tilavuuteen sitomispuskuria (50 mM Tris:a pH 7,5, 5 mM MnCl2:a, 150 mM NaCl:a, 0,04 mg/ml basitrasiinia, 0,004 mg/ml leu-peptiiniä, 0,2 mg/ml BSA:a, 0,01 mM fosforamidonia) niin, että 200 μΐ solususpensiota saisi aikaan spesifisen 125I-SP 15 sitomisen noin 10 000 cpm (noin 50 000 - 200 000 solua). Sitomisanalyysissä 200 il soluja lisättiin putkeen, joka sisälsi 20 μΐ 1,5 - 2,5 nM 125I-SP:a ja 20 μΐ leimaamatonta ainetta P tai mitä tahansa muuta koeyhdistettä. Putkia inkuboitiin 4 °C:ssa tai huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajan 20 sekoittaen varovasti. Sitoutunut radioaktiivisuus erotet tiin sitoutumattomasta radioaktiivisuudesta GF/C-suodatti-mella (BRANDEL, Gaithersburg, MD), joka oli esikostutettu ;·, 0,l-%:isella polyetyleeni-imiinillä. Suodatin pestiin 3 ‘v> ml: 11a pesupuskuria (50 mM Tris:a pH 7,5, 5 mM MnCl2:a, 150 ' ; 25 mM NaCl:a) kolme kertaa ja sen radioaktiivisuus määritet- ·;·’ tiin gamma-laskimella.
'· Fosfolipaasi C:n aktivointi NKlR:llä voidaan myös M.' mitata CHO-soluissa, jotka ilmentävät ihmisen NKlR:a, mää- » I « · rittämällä inositolimonofosfaatin, joka on IP3:n hajoamis- 30 tuote, akkumuloituminen. CHO-solut ympätään 12-kuoppaiseen levyyn 250 000 solua kuoppaa kohti. Neljän vuorokauden CHO-väliaineessa inkuboinnin jälkeen soluihin laitetaan . 0,025 μΟϊ/ιηΙ (925 Bq/ml) 3H-myoinositolia inkuboimalla yön ; yli· Solun ulkopuolinen radioaktiivisuus poistetaan pese- *···* 35 mällä fosfaattipuskuroidulla suolaliuoksella. LiCl lisä- 31 109532 tään kuoppaan loppupitoisuudessa 0,1 mM koeyhdisteen kanssa tai ilman, ja inkubointia jatketaan 37 °C:ssa 15 minuu-j tin ajan. Aine P lisätään kuoppaan loppupitoisuudessa 0,3
nM ihmisen NKlR:n aktivoimiseksi. 30 minuutin 37 °C:ssa 5 inkuboinnin jälkeen väliaine poistetaan ja 0,1 N HCl:a lisätään. Kukin kuoppa ultraäänikäsitellään 4 °C:ssa ja uutetaan CHCl3/metanolilla (1:1). Vesipitoinen faasi levitetään 1 ml Dowex AG 1X8 -ioninvaihtokolonnille. Kolonni pestään 0,1 N muurahaishapolla, minkä jälkeen 0,025 M am-10 moniumformaatti - 0,1 N muurahaishapolla. Inositolimono-fosfaatti eluoidaan 0,2 M ammoniumformaatti - 0,1 N
muurahaishapolla ja kvantifioidaan beta-laskimella.
Näiden yhdisteiden aktiivisuus voidaan osoittaa myös analyysillä, jonka esittävät Lei, et ai., British J. 15 Pharmacol., 105, 261-262 (1992).
Tämän keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia lukuisten erilaisten kliinisten sairaustilojen ehkäisyssä ja hoidossa, joille on tunnusomaista takykiniiniaktiivisuuden ylimäärän läsnäolo, erityisesti aineen P. Näihin sairaus-20 tiloihin voivat kuulua keskushermoston häiriöt, kuten tuskaisuus, masennus, psykoosi ja skitsofrenia; epilepsia, neurodegeneratiiviset häiriöt, kuten dementia, mukaan lu-• kien Alzheimer-tyyppisen vanhuuden dementian, Alzheimerin ! . taudin ja Downin syndrooman; myeliinikatosairaudet, kuten ‘ ; 25 multippeli skleroosi (MS) ja liikeratakovettumatauti (ALS; •y* Lou Gehrigin tauti) ja muut neuropatologiset häiriöt, ku- *· '· ten perifeerinen neuropatia, esimerkiksi AIDSiin liittyvä neuropatia, diabeettinen neuropatia, kemoterapian aiheut-: tama neuropatia, ja rokahtuman jälkeinen ja muut neural- 30 giat; pienisolusyövät, kuten pienisolukeuhkosyöpä; hengi-:\i tyssairaudet, erityisesti ne, joihin liittyy liiallinen limaneritys, kuten krooninen ahtauttava hengitystiehyt-,· . sairaus, keuhkoputkipneumonia, krooninen keuhkoputkituleh- *; ‘‘ dus, akuutti keuhkoputkitulehdus, diffuusi panbronkiliit- '···' 35 ti, keuhkolaajentuma, kystinen fibroosi, astma ja keuhko- 32 Ί 0953 2 I putkikouristus; neurogeenisen tulehduksen säätelemä hengi- I tystiehytsairaus; kurkunpäänielutulehdus; keuhkoputkilaa jentuma; conoisis; hinkuyskä; keuhkotuberkuloosi; alentuneisiin rauhaserityksiin liittyvät sairaudet, mukaan lu-5 kien lakrimaation, kuten Sjögrenin syndrooman, hyper-lipoproteinemiat IV ja V, hemokromatoosin, sarkoidoosin, valkuaisrappion; värikalvontulehdus; tulehdukselliset sairaudet, kuten tulehduksellinen suolisairaus, tulehduksellinen suolistosairaus, psoriasis, sidekudostulehdus, siilo mätulehdus, luu-niveltulehdus, nivelreuma, kutina ja auringon polttama; hepatiitti; allergiat, kuten ihottuma ja nuha; yliherkkyyshäiriöt, kuten myrkkysumakki; silmäsairaudet, kuten sidekalvotulehdus, sidekalvon kevättulehdus, kuiva silmä -oireyhtymä, ja niiden kaltaiset; soluproli-15 feraatioon liittyvät silmäsairaustilat, kuten prolifera-tiivinen lasiaisretinopatia; ihosairaudet, kuten kosketus-ihottuma, atooppinen ihottuma, nokkosrokko ja muut rohtuma ihottumat; hemodialyysiin liittyvä kutina; jäkälätauti; turvotus, kuten lämpövamman aiheuttama turvotus; riip-20 puvuussairaudet, kuten alkoholismi; mentaalisairaudet, erityisesti tuskaisuus ja masennus; stressiin liittyvät somaattiset häiriöt; refleksi sympateettinen dystrofia, ·:·, kuten olkapää/käsi-oireyhtymä; dystyymiset sairaudet; te- ! . nalgia, joka keskittyy hyperlipidemiaan; leikkauksen jäl- ‘ ; 25 keinen hermokasvain, erityisesti mastektomian; emättimen ···'·' eteistulehdus (vulvar vestibulitis) ; haitalliset immunolo- ’· ” giset reaktiot, kuten siirrettyjen kudosten hylkiminen, ja immuunin lisääntymiseen tai loppumiseen liittyvät sairau-det, kuten systeeminen punahukka; gastrointestinaaliset 30 (GI) häiriöt ja GI-alueen sairaudet, kuten häiriöt, joihin liittyy sisäelimen neuronaalinen kontrolli, kuten haavai-• nen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti, ärtyvä suolioireyh- . tymä, pahoinvointi ja eineesi, mukaan lukien akuutin, vii- ’; [· västyneen, leikkauksen jälkeisen, myöhemmän vaiheen ja *···’ 35 ennakoivan emeesin, kuten esimerkiksi kemoterapian, sätei- » · > t »i • · 33 109 5 ö 2 lyn, leikkauksen, migreenin, toksiinien, kuten metabolis-ten tai mikrobitoksiinien, virus- tai bakteeri-infektioiden, raskauden, eteishäiriön, liikkeen, mekaanisen stimulaation, gastrointestinaalisen ummetuksen, alentuneen ga-5 strointestinaalisen liikkuvuuden, sisäelinkivun, psykologisen stressin tai häiriön, suuren korkeuden, painottomuuden, opioidianalgeettien, myrkytyksen, joka johtuu esimerkiksi alkoholin kulutuksesta, ja päänsisäisen paineen vaihtelujen aiheuttama emeesi tai pahoinvointi, erityises-10 ti, esimerkiksi lääkkeen tai säteilyn aiheuttama emeesi tai leikkauksen jälkeinen pahoinvointi ja oksentaminen; virtsarakon toiminnan sairaudet, kuten virtsarakon tulehdus, virtsarakon tyhjentäjälihaston hyperrefleksia ja pidätyskyvyttömyys; fibroosi- ja kollageenisairaudet, kuten 15 skleroderma ja eosinofiilinen faskioliaasi; veren virtauksen häiriöt, jotka aiheutuvat vasodilaatiosta ja vasospas-tisista sairauksista, kuten angina pectoris, migreeni ja
Reynauldin tauti; ja kipu tai tuska, esimerkiksi krooninen kipu tai mistä tahansa edellä mainituista sairaustiloista 20 johtuva tai niihin liittyvä kipu, erityisesti kivun läpäisy migreenissä, tai esimerkiksi päänsärky, hammassärky, syöpäkipu, selkäsärky ja pinnallinen kipu paleltumassa, ...# palovammassa, vyöruusussa tai diabeettisessa neuropatias- I . sa. Siksi nämä yhdisteet voidaan helposti sovittaa tera- • 25 peuttiseen käyttöön fysiologisten häiriöiden hoitamiseksi, joihin liittyy takykiniinireseptoreiden ylimääräinen sti-*. mulaatio, erityisesti neurokiniini-l:n, ja neurokiniini-1 antagonisteina minkä tahansa edellä mainitun kliinisen > · a · sairaustilan kontrolloimiseksi ja/tai hoitamiseksi nisäk- 30 käissä, mukaan lukien ihmiset.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat arvokkaita myös • · .**·. edellä mainittujen sairaustilojen yhdistelmien hoidossa, ,* , erityisesti yhdistetyssä leikkauksen jälkeisen kivun ja leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentamisen hoi- • · ’···’ 35 dossa.
« » » » • » t • * » 34 109532 Tämän keksinnön yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia pahoinvoinnin tai emeesin hoidossa, mukaan lukien akuutin, viivästyneen, leikkauksen jälkeisen, myöhemmän vaiheen ja ennakoivan emeesin, kuten esimerkiksi kemotera-5 pian, säteilyn, leikkauksen, migreenin, toksiinien, kuten metabolisten tai mikrobitoksiinien, virus- tai bakteeri-infektioiden, raskauden, eteishäiriön, liikkeen, mekaanisen stimulaation, gastrointestinaalisen ummetuksen, alentuneen gastrointestinaalisen liikkuvuuden, sisäelinkivun, 10 psykologisen stressin tai häiriön, suuren korkeuden, painottomuuden, opioidianalgeettien, myrkytyksen, joka johtuu esimerkiksi alkoholin kulutuksesta, ja päänsisäisen paineen vaihtelujen aiheuttama emeesi tai pahoinvointi. Aivan erityisesti tällä yhdisteellä on käyttöä antineoplastisten 15 (sytotoksisten) aineiden aiheuttaman emeesin hoidossa, mukaan lukien ne, joita käytetään rutiininomaisesti syövän kemoterapiassa.
Esimerkkeihin tällaisista kemoterapeuttisista aineista kuuluvat alkylointiaineet, esimerkiksi typpimustar-20 dit, etyleeni-imiiniyhdisteet, alkyylisulfonaatit ja muut yhdisteet, joilla on alkyloiva vaikutus, kuten nitrosoure-at, sisplatiini ja dakarbatsiini; antimetaboliitit, esi-...^ merkiksi foolihappo, puriini- tai pyrimidiiniantagonistit; 1 . mitoottiset inhibiittorit, esimerkiksi vinca-alkaloidit ja ·*·’ 25 podofyllotoksiinin johdannaiset; ja sytotoksiset antibioo- tit.
• · » \ Erityisiä esimerkkejä kemoterapeuttisista aineista :,i.: kuvataan esimerkiksi julkaisussa D. J. Stewart, "Nausea « » · : and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances", 30 toim. J. Kucharczyk, et al., CRC Press Inc., Boca Raton, ;\j Florida, USA (1991), s. 177-203, erityisesti sivu 188.
• > .···. Yleisesti käytettyihin kemoterapeuttisiin aineisiin kuu- / t luvat sisplatiini, dakarbatsiini (DTIC), daktinomysiini, '· ': mekloetamiini (typpimustardi), streptotsosiini, syklo- 35 fosforamidi, karmustiini (BCNU) , lomustiini (CCNU) , • * * I · 35 109532 doksorubisiini (adriamysiini), daunorubisiini, prokarbat-siini, mitomysiini, sytarabiini, etoposidi, metotreksaat-ti, 5-fluoriurasiili, vinblastiini, vinkristiini, bleomy-siini ja klorambusiili [R.J. Gralla, et ai . , Cannp.r 5 Treatment Reports, 68(1), 163-172 (1984)].
Tämän keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös säteilyn aiheuttaman emeesin hoidossa, mukaan lukien sä-teilyterapian, kuten syövän hoidossa, tai säteilysairauden, ja leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun 10 hoidossa.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös keskushermoston häiriöiden, kuten tuskaisuuden, psykoosin ja skitsofrenian; neurodegeneratiivisten häiriöiden, kuten Alzheimer-tyyppisen vanhuuden dementian, Alzheimerin tau-15 din ja Downin syndrooman; hengityssairauksien, erityisesti niiden, joihin liittyy ylimääräistä limaneritystä, kuten kroonisen ahtauttavan henitystiehytsairauden, keuhkoput-kipneumonian, kroonisen keuhkoputkitulehduksen, kystisen fibroosin ja astman, ja keuhkoputkikouristuksen; tulehduk-20 sellisten sairauksien, kuten tulehduksellisen suolisairauden, luu-niveltulehduksen ja nivelreuman; haitallisten immunologisten reaktioiden, kuten siirrännäiskudoksen hylkimisen; gastrointestinaalisten (GI) häiriöiden ja GI- • · ; , alueen sairauksien, kuten häiriöiden, joihin liittyy sisä- • · · '·'·* 25 elinten neuronaalinen kontrolli, kuten haavaisen paksusuo- • ( » litulehduksen, Crohnin taudin ja pidätyskyvyttömyyden; va- sodilaation aiheuttamien veren virtauksen häiriöiden; ja W/' kivun tai tuskan, esimerkiksi, joka johtuu tai liittyy : Γ: mihin tahansa edellä mainittuun sairaustilaan tai kivun 30 läpäisyyn migreenissä (sekä ehkäisevä että akuutti hoito), .·. : ehkäisyssä tai hoidossa.
• » · • · ,···, Kalsiumkanavan salpausaineina tämän keksinnön yh- disteet ovat käyttökelpoisia kliinisten sairaustilojen \’i ehkäisyssä tai hoidossa, jotka sairaustilat hyötyvät kal- 35 siumionien siirron inhiboimisesta solujen plasmamembraanin « · 36 1 0 9 5 3 2 poikki. Näihin kuuluvat sydämen ja vaskulaarisen systeemin sairaudet ja häiriöt, kuten angina pectoris, sydänlihasin-farkti, sydämen rytmihäiriö, sydämen hypertrofia, sydämen verisuonikouristus, kohonnut verenpaine, serebrovaskulaa-5 rinen kouristus ja muu iskeeminen sairaus. Lisäksi nämä yhdisteet voivat pystyä alentamaan kohonnutta silmän-sisäistä painetta, kun ne annetaan paikallisesti hyperten-siiviseen silmään liuoksessa sopivassa oftalmisessa vehik-kelissä. Nämä yhdisteet voivat myös olla käyttökelpoisia 10 monilääkeresistenssin kumoamisessa kasvainsoluissa lisäämällä kemoterapeuttisten aineiden tehokkuutta. Lisäksi yhdisteillä voi olla aktiivuutta kalsiumkanavien salpauksessa hyönteisen aivomembraaneissa ja siten ne voivat olla käyttökelposia insektisideinä.
15 Tämän keksinnön yhdisteet ovat erityisen käyttökel poisia kivun tai tuskan ja/tai tulehduksen ja siihen liittyvien sairauksien hoidossa, kuten esimerkiksi neuropatia, kuten diabeettinen tai perifeerinen neuropatia ja kemote-rapian aiheuttama neuropatia; rokahtuman jälkeiset ja muut 20 neuralgiat; astma; luu-niveltulehdus; nivelreuma; ja erityisesti migreeni. Tämän keksinnön yhdisteet ovat myös erityisen käyttökelpoisia sairauksien hoidossa, joille on ... tunnusomaista neurogeeninen limaneritys, erityisesti kys- ; . tinen fibroosi.
'·*·* 25 Edellä mainittujen kliinisten sairaustilojen hoi- t dossa tämän keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää koostu-muksissa, kuten tableteissa, kapseleissa tai eliksiireissä /I'* oraalista antamista varten, peräpuikoissa rektaalia anta- : mistä varten, steriileinä liuoksina tai suspensioina pa- 30 renteraalista tai lihaksen sisäistä antamista varten, ja : niiden kaltaisina.
,··. Tämän keksinnön farmaseuttisia koostumuksia voidaan käyttää farmaseuttisen valmisteen muodossa, esimerkiksi *. *: kiinteässä, puolikiinteässä tai nestemäisessä muodossa, 35 joka sisältää yhden tai useamman tämän keksinnön yhdisteen 37 10 9 5 ö 2 aktiivisena aineosana seoksessa orgaanisen tai epäorgaanisen kantajan tai täyteaineen kanssa, joka on sopiva ulkoisia, enteerisiä tai parenteraalisia sovellutuksia varten.
| Aktiivinen aineosa voidaan seostaa esimerkiksi tavallisten ! 5 ei-toksisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa tabletteja, pellettejä, kapseleita, peräpuikkoja, liuoksia, emulsioita, suspensioita ja mitä tahansa muuta muotoa varten, jotka ovat sopivia käytettäväksi. Kantajat, joita voidaan käyttää, ovat vesi, glukoosi, laktoosi, 10 akaasiakumi, gelatiini, mannitoli, tärkkelystahna, mag-nesiumtrisilikaatti, talkki, maissitärkkelys, keratiini, kolloidinen silika, perunatärkkelys, urea ja muut kantajat, jotka ovat sopivia käytettäväksi valmistuksen valmisteissa, kiinteässä, puolikiinteässä tai nestemäisessä muo-15 dossa, ja lisäksi voidaan käyttää apu-, stabilointi-, sa-keutus- ja väriaineita ja hajusteita. Aktiivinen kohdeyh-diste sisällytetään farmaseuttiseen koostumukseen määrässä, joka on riittävä tuottamaan haluttu vaikutus sairauden tapahtumasarjaan tai sairaustilaan.
20 Kiinteiden koostumusten, kuten tablettien, valmis tamiseksi pääasiallinen aktiivinen aineosa sekoitetaan farmaseuttisen kantajan kanssa, esim. tavanomaisten table- ...t tointiaineosien, kuten maissitärkkelyksen, laktoosin, sak- • < t . karoosin, sorbitolin, talkin, steariinihapon, magnesiums- • · · 25 tearaatin, dikalsiumfosfaatin tai kumien, ja muiden far- 4 · · • ••ί maseuttisten laimentimien kanssa, esim. veden, jolloin • « · ·. muodostuu kiinteä esiformulaatiokoostumus, joka sisältää tämän keksinnön yhdisteen homogeenisen seoksen, tai sen * i » : ei-toksisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan. Kun 30 viitataan näihin esiformulaatiokoostumuksiin homogeenisi-na, tarkoitetaan, että aktiivinen aineosa levitetään ta- • · saisesti läpi koko koostumuksen niin, että koostumus voi-
I « I
/ t daan helposti jakaa yhtä tehokkaisiin yksikköannosmuotoi- • · · ’· hin, kuten tableteiksi, pillereiksi ja kapseleiksi. Tämä 35 kiinteä esiformulaatiokoostumus jaetaan edellä kuvatun 33 1 0 9 5 32 tyyppisiin sitten yksikköannosmuotoihin, jotka sisältävät 0,1 - noin 500 mg tämän keksinnön aktiivista aineosaa. Uuden koostumuksen tabletit tai pillerit voidaan päällystää tai muuten seostaa, jolloin saadaan annosmuoto, jolla 5 saadaan pitkittyneen vaikutuksen etu. Esimerkiksi tabletti tai pilleri voi käsittää sisäisen ja ulkoisen annoskom-ponentin, jälkimmäinen on edellisen päällysteen muodossa. Kaksi komponenttia voidaan erottaa enteerisellä kerroksella, joka vastustaa hajoamista vatsassa ja sallii sisäisen 10 komponentin kulkeutuvan koskemattomana pohjukaissuoleen tai sen vapautumisen viivästymisen. Erilaisia materiaaleja voidaan käyttää tällaisia enteerisiä kerroksia tai päällysteitä varten, tällaisiin materiaaleihin kuuluvat lukuisat polymeerihapot ja polymeerihappojen seokset sel-15 laisten materiaalien kanssa, kuten sellakka, setyylialko-holi ja selluloosa-asetaatti.
Nestemäisiin muotoihin, joihin tämän keksinnön uudet koostumukset voidaan sisällyttää oraalista tai injektiolla antamista varten, kuuluvat vesipitoinen liuos, so-20 pivasti maustetut siirappimaiset aineet, vesipitoiset tai öljysuspensiot, ja emulsiot hyväksyttävien öljyjen kanssa, kuten puuvillansiemenöljy, seesamiöljy, kookosöljy tai ... maapähkinäöljy, tai solubilisointi- tai emulgointiaineen ; , kanssa, joka on sopiva laskimonsisäistä käyttöä varten, • · · ·'·* 25 samoin kuin eliksiirit ja samanlaiset farmaseuttiset ve- I » · hikkelit. Sopiviin dispergointi- tai suspendointiaineisiin *.’*! vesipitoisia suspensioita varten kuuluvat synteettiset ja luonnolliset kumit, kuten tragantti, akaasia, alginaatti, ί’Γ: dekstraani, natriumkarboksimetyyliselluloosa, metyylisel- 30 luloosa, polyvinyylipyrrolidoni tai gelatiini.
: Koostumuksiin inhalaatiota tai insuflaatiota varten
* 1 · t I
kuuluvat liuokset ja suspensiot farmaseuttisesti hyväksyt-tävissä, vesipitoisissa tai orgaanisissa liuottimissa, tai t * » "· niiden seoksissa, ja jauheet. Nestemäiset tai kiinteät
I I I
35 koostumukset voivat sisältää sopivia farmaseuttisesti hy- I 4 *
» I
I I I I * » I 1 * * • tl I · 39 1 0 9 5 3 2 väksyttäviä täyteaineita, kuten edellä on mainittu. Edullisesti koostumukset annetaan oraalisen tai nasaalin hen-gitysreitin kautta paikallista tai systeemistä vaikutusta varten. Koostumukset edullisesti steriileissä farmaseutti-5 sesti hyväksyttävissä liuottimissa voidaan sumuttaa käyttämällä inerttejä kaasuja. Sumutetut liuokset voidaan hengittää suoraan sumutuslaitteesta tai sumutuslaite voidaan liittää kasvonaamioon, telttaan tai ajoittaisen positiivisen paineen hengityskoneeseen. Liuos-, suspensio- tai jau-10 hekoostumukset voidaan antaa, edullisesti oraalisesti tai nasaalisti, laitteista, jotka jakavat formulaation sopivalla tavalla.
Edellä mainittujen kliinisten sairaustilojen ja sairauksien hoitamista varten tämän keksinnön yhdisteet 15 voidaan antaa oraalisesti, paikallisesti, parenteraalises-ti, inhalaatiosumutteella tai rektaalisti annosyksikköfor-mulaatioissa, jotka sisältävät tavanomaisia ei-toksisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia, adjuvantteja ja vehikkeleitä. Termi parenteraalinen, kuten tässä on käy-20 tetty, käsittää ihonalaiset injektiot, laskimonsisäisen, lihaksensisäisen, rintalastansisäisen injektion tai in-fuusiotekniikat.
Tiettyjen sairaustilojen hoitamista varten voi olla ·:·. toivottavaa käyttää tämän keksinnön yhdistettä yhdistel- 25 mässä toisen farmakologisesti aktiivisen aineen kanssa.
• a · ! Esimerkiksi tämän keksinnön yhdiste voidaan esittää yhdes- *;·*. sä toisen terapeuttisen aineen kanssa yhdistettynä valmis- *· ”· teenä samanaikaista, erillistä tai peräkkäistä käyttöä t t · varten emeesin helpottamiseksi. Tällaiset yhdistetyt vai- • · # ·.· · 30 misteet voivat olla esimerkiksi kaksoispakkauksen muodos sa. Edullinen yhdistelmä käsittää tämän keksinnön yhdis-teen kemoterapeuttisen aineen kanssa, kuten alkylointiai-neen, antimetaboliitin, mitoottisen inhibiittorin tai sy-. totoksisen antibiootin, kuten edellä on kuvattu. Yleensä • I · !..* 35 nykyisin saatavissa olevat tunnettujen terapeuttisten ai- • *
• I
I t t
I I
40 109532 neiden annosmuodot käytettäväksi tällaisissa yhdistelmissä ovat sopivia.
Samalla tavalla hengityssairauksien, kuten astman, hoitamista varten tämän keksinnön yhdistettä voidaan käyt-5 tää yhdistelmässä keuhkoputkea laajentavan aineen kanssa, kuten fi2-adrenergisen respetoriagonistin tai takykiniinian-tagonistin, joka toimii neurokiniini-2 reseptoreissa. Lisäksi sairaustilojen hoitamiseksi, jotka vaativat sekä neurokiniini-1 että neurokiniini-2 antagonismia, mukaan 10 lukien sairaudet, joihin liittyy keuhkoputken supistuminen ja/tai plasman purkautuminen suonen ulkopuolelle hengitys-tiehyessä, kuten astma, krooninen keuhkoputkitulehdus, hengitystiehytsairaus tai kystinen fibroosi, tämän keksinnön yhdistettä voidaan käyttää yhdistelmässä takykiniini-15 antagonistin kanssa, joka toimii neurokiniini-2 reseptoreissa, tai takykiniinireseptoriantagonistin kanssa, joka toimii sekä neurokiniini-1 että neurokiniini-2 reseptoreissa. Samalla tavalla emeesin ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi tämän keksinnön yhdistettä voidaan käyttää yhdis-20 telmässä muiden emeesin vastaisten aineiden kanssa, erityisesti 5HT3-reseptoriantagonistien, kuten ondansetron, granisetron, tropisetron, dekadron ja tsatisetron. Samalla tavalla, migreenin ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi tämän :·, keksinnön yhdistettä voidaan käyttää yhdistelmässä muiden 25 migreenin vastaisten aineiden kanssa, kuten ergotamiinien « · · tai SH^-agonistien, erityisesti sumatriptaanin kanssa.
·;·*. Samalla tavalla, käytöksellisen kivuntunnon herkkyyden t * t ’· ”· hoitamiseksi tämän keksinnön yhdistettä voidaan käyttää yhdistelmässä N-metyyli-D-aspartaatin (NMDA) antagonistin, · 30 kuten ditsokilpiinin kanssa. Tulehduksellisten sairausti lojen ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi alemmassa virtsa-tiessä, erityisesti virtsarakon tulehduksen, tämän keksin-nön yhdistettä voidaan käyttää yhdistelmässä tulehduksen . vastaisen aineen kanssa, kuten bradykiniinireseptorianta- 35 gonistin. Tämän keksinnön yhdiste ja muu farmakologisesti • · 4i 109532 aktiivinen aine voidaan antaa potilaalle samanaikaisesti, peräkkäin tai yhdistelmässä.
Tämän keksinnön yhdisteet voidaan antaa potilaille (eläimille ja ihmisille), jotka ovat tällaisen hoidon tar-5 peessa, annoksina, jotka tarjoavat optimi farmaseuttisen tehokkuuden. On ymmärrettävä, että annos, joka vaaditaan käytettäväksi missä tahansa tietyssä sovelluksessa, vaih-telee potilaalta toiselle, ei vain tietyn valitun yhdisteen tai koostumuksen mukaan, vaan myös antamisreitin, 10 hoidettavan sairaustilan luonteen, potilaan iän ja kunnon, samanaikaisen lääkityksen tai erityisruokavalion mukaan, mitä seuraa potilas ja muut tekijät, jotka alan ammattimies tunnistaa, sopiva annos on lopulta hoitavan lääkärin harkinnassa.
15 Sairaustilojen, joihin liittyy ylimäärä takykinii- nejä, hoidossa sopiva annostaso on yleensä noin 0,001 -50 mg/kg potilaan kehon painoa kohti vuorokaudessa, joka voidaan antaa yksittäisenä tai monena annoksena. Edullisesti annostaso on noin 0,01 - 25 mg/kg vuorokaudessa; 20 edullisemmin noin 0,05 - 10 mg/kg vuorokaudessa. Esimerkiksi sairaustilojen hoidossa, joihin liittyy kivun tuntemusten neurotransmissio, sopiva annostaso on noin 0,001 - 25 mg/kg vuorokaudessa, edullisesti noin 0,05 - 10 ·:*. mg/kg vuorokaudessa, ja erityisesti noin 0,1 - 5 mg/kg t·,·. 25 vuorokaudessa. Yhdiste voidaan antaa hoito-ohjelmassa 1 - ! 4 kertaa vuorokaudessa, edullisesti kerran tai kahdesti *;**. vuorokaudessa. Emeesin hoidossa käyttäen injektoitavaa ’· ”· formulaatiota sopiva annostaso on noin 0,001 - 10 mg/kg *·'··' vuorokaudessa, edullisesti noin 0,005 - 5 mg/kg vuorokau- ·.* : 30 dessa ja erityisesti noin 0,05 - 5 mg/kg vuorokaudessa.
Yhdiste voidaan antaa hoito-ohjelmassa 1-4 kertaa vuoro-kaudessa, edullisesti kerran tai kahdesti vuorokaudessa.
Tämän keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi seuraa-. vissa kaavioissa ja esimerkeissä, joissa R1, R2, R3, R4, R5, 35 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 ja R13 ovat edellä määriteltyjä, ( · • · 42 1 0 9 5 32 on havainnollistettu useita menetelmiä.
Kaavioissa ja esimerkeissä käytetyt lyhenteet Taulukko 1 Reagenssit 5 Et3N trietyyliamiini
Ph3P trifenyylifosfiini TFA trifluorietikkahappo
NaOEt natriumetoksidi DCC N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi 10 DCU Ν,Ν'-disykloheksyyliurea CDI 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli MCPBA m-klooriperbentsoehappo DBU 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni
Cbz-Cl bentsyyliklooriformaatti 15 ACE-C1 alfa-kloorietyyliklooriformaatti iPr2NEt tai N,N-di-isopropyylietyyliamiini
DIEA
NHS N-hydroksisukkimimidi DIBAL di-isobutyylialumiinihydridi 20 Me2S04 dimetyylisulfaatti HOBt 1-hydroksibentsotriatsolihydraatti EDAC l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)kar- bodi-imidin vetykloridi *:·. Liuottimet * t 25 DMF dimetyyliformamidi 1 THF tetrahydrofuraani *;··. MeOH metanoli “ " EtOH etanoli
AmOH n-amyylialkoholi · 30 AcOH etikkahappo
MeCN asetonitriili DMSO dimetyylisulf oksidi ’ * *: Muut . Ph fenyyli ’;f’: 35 Ar aryyli • · 43 109552
Me metyyli
Et etyyli iPr isopropyyli
Am n-amyyli 5 Cbz karbobentsyylioksi (bentsyylioksikarbonyy- li) BOC tert-butoksikarbonyyli PTC faasinsiirtokatalyytti cat. katalyyttinen 10 FAB-MS nopea atomipommitus massaspektrometri rt huoneenlämpötila 44 10953k
Kaavio 1
BrY~(0CH3)2 jf , f .
K e )2 5 n ii—n6 ' 11 7 ηβ U-r" A, >>< r13 R12 _R8 R? R" R® R? I H* R,3~ R,a „ 10 f f H . f ho"S"NH2 ho\MoV^||,
r2 r2A
15 -- f 0_R11 / r iPrOH, Δ H R8 ^7 r13 R12 m
R3 R1 Z
20 R'-X HO-V^O-^^ )a
R2 U R
K2C03> iPrOH, Δ " r^j /*\ (^ ! R d8 R7 r13 R12 IV , ·.:!· »£ i
h* RX°T°T r8 R
tolueeni Δ R2 30 . R1 I !l_n11 }**? r,3 R* v ί
Kaavio 2 45 109532 b'Y>ch3)2 b^(or4)2 5 R p5 R3 3 ΗΟ'^γΝΗζ ? Il 10 r2 HO^Y^Y^fOR^ R2 R5 IPrOH, Δ 15 B3 B1 R1-X jL m ^ hoj2 r^<o*% 20 RV^o^o-r4
_yi_ T T
tolueeni Δ R N R5 R1 • ·
Kaavio 3 46 109532
ΛΓ) LI CO2H
J 2 1) PhCHO, OH - J
5 HsN T^tR1' 2>NaBH4' HJ Ωγ*" k*vL MeOH/HzO pi/ A>< R13 R12 R13 R12
R8 q o DIBALH
BrCHR2CHR3Br γ y tai L-selektridi 10 K2C03,cDMF “ «
Ph r1AKrI2 ΥΤ0Η "'’YV* 15 R2Y''"'(j^L_ R,1 -/°^r7
J lv R R8 R
Ph 12 --
R13 R12 NaH
6 THF
, (cl-*7 YT \» r3vo o^A^; e R2 J |Γ^Ι~—R11 H2, Pd/C _ n„ 0:- Ph R’3 ** J'S R BK- CICH2CH2Cl m ...: Ad Re
:M LG^R1 DIEA
. ~ 3 I 4-r7
dmf tai ch3cn R
Δ β2^Α^Υ_π1Γ
tai Ϋ Y) R
R1 CHO, NaBH3CN r1 r^2
THF.MeOH
I »
Kaavio 4 47 109532 j π6 Me V/s + I. 1) (CF3S02)20, CCI4 R7-r- |T fj J 2) suodatus, käyttäen a 5 Me3CAir-CMe, 3) νίΠ“νδ1, lluota toluaenlln R8 3 3 r7Jrv-OT, RY°Y° 10 **/J r*^n^V^L_ π 1)l-SeUktrldi’ ~78-°c R8 Λ J ll R11 2) A,-75° --40°C, 5 tuntia R13 R12 R6 r6
15 Vy°^^rT
R2 N ""[fY_R„ H2,10% Pd/C „
Ph^ )2 Et0H· h2o h (b< 20 R R tai ACE-CI R13 r12
CICHoCHoCI
R6 LG^R1 DIEA Δ _\\ _J_R7 DMT tai CH3CN r3vs/0 : Λ Tl ' R8 25 tai R2 J Ίβ-r” R'CHO, NaBH3CN R d13 XRI2
'· THF, MeOH R
j · »· 48 109 5 o 2
Kaavio 5 R®
Vs. 1) pivaloyylikloridi, 5 _L' jj O R3N, eetteri, 0 °c__ 1 Rr^0H N=^ , THF, -78°C - 0°C Ph 10 R®
w 1) KHMDS, THF, -78°C
Rr_Ä O O --
SiAsJk.A 2) Ar* S02N3, THF, -78°C
i A H P 3) HOAc R8 \_f 15 f
Ph R6 Π7 O O 1)LiOH, THF/vesi 20 2) H2, Pd/C, HOAc/vesi RB k ^
V
Ph • ·» V.:25 R·
q7 rat'll O
. .·· p8 * ·;;;· H NH2 » » * 49 109532
Kaavio 6
^'Υ'1 1) L-Selektridi, -78 °C
5 R2^N 2) ^ R8 J | JR"
Ph VV
Cl r8 10 ^yR6 °r%7 R N''CS·''0 R TteCHR14·
15 R2^lT
j i j-r"
ph 7 V
20
BuS1yK^ R
R3\^0. 4>0 H2. 5% Rh/Al203 sitten, H., lo % Pd/c ·:- T ) --s1——_
•V: 25 r2 ^ H2, 10% Pd/C
Ph^ 7·^\ Rl1 tai ACE-CI, CfCH2CH2CI, Δ ;··.! Rt3 R12 • · * $ » » » t » j 50 109532 j i j I Kaavio 6 (jatkuu) I 5 rUchs^CJ r7 I l \e lg-ch2r', diea R-γθ ,o R ----- X /V »» tai CH3CN,a H TV „
10 R R'CHO, NaBH3CN, THF, MeOH
R13 R12 R6
15 R'4cH2nrA^^ R
, rV°y° r8
R2V'T>r-20 r'^ Wy R
R13 R12 • · * * t · * ·
» I
i t 51 10953k
Kaavio 7 K-
s VV
3 I R8 R \/^γ\0 Selektiivinen
R4 ^ Wn.i ^W2.10%Pd/C,iPrOH
ptX xV R ?} TBS-Ci, DIEA, kat DMAP, CH2CI2
10 Ph 12 OCH2Ph 3)PhCH2Br,DIEA,CH3CN
R 4) TBAF, THF, 0 °C
Q = H tai R,4~CH=
15 R3 n A R
Βγ°γ° Tf2 O
r4^nAa 4^6‘t!Rii:P)TidiiDl I li ">n11 ^n2Vyl2, -/ö U - huoneenlämpötila
Ph^
rn R12 OH
20 S = H2 tai R14-CH2-^R6 syX\^r7 'V^5 R3\^°*VfcO R R13SnR3> tai r13b(oh)2
... Tl tai R132nX tai CO, RÖH
,·. : R4'^N^'/V^5t Pd-kat. tai Ni-katt ^ O" ::: rn R12 oso2cf3 » · a 30 S = H2 tai R14-CH - i ^
I t I t 1 I
• I 1 I » * * < *
) =2 10953V
ί j
Kaavio 7 (jatkuu) ^R6 syXj*7 Vvi * j ] katso kaavio 3 tai 4 R^fTX-^S ' J f .JR" 10 Ph R,^> s = H2 tai R14-CH2- ^>R6 15 fi Y°X).aO R9 R.J 0-°11 ' 20 r12 R’3 s - H2 tai R,4-CH2- f i * ·
* I A
* » » · · * · « * * 9 * * t i i I I ) * · · * · » » » * * » lit • 9 9* (Il I » » f * 1 » t ( I » i »
• I
53 10953k Tämän keksinnön yhdisteet, joissa X = Y = O, voidaan valmistaa kaaviossa 1 esitetyllä yleisellä reitillä. Siten sopivasti substituoitu a-bromifenyyliasetaldehydi, dimetyyliasetaali I (valmistettu käyttäen Jacobsin mene- 5 telmää, Journa]_of the American Chemical_Society, 1953, 25, 5500) voidaan muuttaa dibentsyyliasetaaliksi II sekoittamalla I:tä ja hieman ylimäärää bentsyylialkoholia happokatalyytin ollessa läsnä poistamalla samanaikaisesti metanolia. Substituoidun aminoalkoholin alkyloinnista 10 bentsyylibromidilla II voidaan saada N-alkyyliaminoalkoho-li III; kiraalisen aminoalkoholin käytöstä saataisiin aikaan diastereomeerien muodostuminen ja nämä voidaan erottaa tässä (tai myöhemmässä) vaiheessa käyttäen standardi-kromatografisiä menetelmiä. III:n N-alkyloinnista tai 15 N-asyloinnista voidaan saada dialkyyli- tai asyyli/alkyy-liaminoalkoholi IV, jossa ryhmä R1 voi toimia suojaryhmänä tai sitä voidaan käyttää tai se voidaan käsitellä substi-tuentiksi lopullisessa kohdeyhdisteessä. Syklisointi, jolloin saadaan substituoitu morfoliini V, voidaan toteuttaa ... 20 lämmittämällä IV:n ja happokatalyytin liuosta. V:n dias- • · ; # tereomeerit, jotka voivat muodostua, voidaan erottaa käyt- *·*·’ täen standardi kromatografisia menetelmiä. Jos R1 on suo- » jaryhmä, se voidaan poistaa käyttäen tunnettuja menetelmiä • · :.'*i (Greene, T. W., Wuts, P. G. M., Protective Groups in ::: 25 Organic Synthesis, 2. painos, John Wiley & Sons, Inc., New
York, 1991) . Jos I - V valmistuksesta saadaan aikaan enan- tiomeerien muodostuminen, nämä voidaan erottaa alkyloimal- : la tai asyloimalla V (R1 = H) kiraalisella apuaineella, .···, erottamalla näin muodostuneet diastereomeerit käyttäen *·* 30 tunnettuja kromatografisia menetelmiä, ja poistamalla ki- *.*·: raalinen apuaine, jolloin saadaan V:n enantiomeerit. Vaih- toehtoisesti V:n diastereomeerit voidaan erottaa jakoki- .···. teytyksellä diastereomeeristen suolojen, jotka V ja kiraa- • · · : linen orgaaninen happo muodostavat, sopivasta liuottimes- 35 ta.
54 109532 Tämän keksinnön yhdisteet, joissa X = Y = O, voidaan valmistaa kaaviossa 2 esitetyllä yleisellä reitillä. Siten sopivasti substituoitu α-bromiasetaldehydi, dimetyy-liasetaali (valmistettu käyttäen Jacobein menetelmää, 5 Journal_of the American Chemical Society, 1953, 13, 5500) voidaan muuttaa asetaaliksi sekoittamalla ja pientä ylimäärää sopivaa alkoholia happokatalyytin ollessa läsnä poistamalla samanaikaisesti metanolia. Substituöidun ami-noalkoholin alkyloinnista bromidilla voidaan saada 10 N-alkyyliaminoalkoholi; kiraalisen aminoalkoholin käytöstä saataisiin aikaan diastereomeerien muodostuminen ja nämä voidaan erottaa tässä (tai myöhemmässä) vaiheessa käyttäen standardikromatografisiä menetelmiä. N-alkyloinnista tai N-asyloinnista voidaan saada dialkyyli- tai asyyli/alkyy-15 liaminoalkoholi, jossa ryhmä R1 voi toimia suojaryhmänä tai sitä voidaan käyttää tai se voidaan muokata substituentik-si lopullisesa kohdeyhdisteessä. Syklisointi, jolloin saadaan substituoitu morfoliini, voidaan toteuttaa lämmittämällä liuosta happokatalyytin kanssa. Diastereomeerit, 20 jotka voivat muodostua, voidaan erottaa käyttäen standardi kromatografisia menetelmiä. Jos R1 on suojaryhmä, se voi-daan poistaa käyttäen tunnettuja menetelmiä (Greene, T. ’!**. W. , Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synt- ’ hesis, 2. painos, John Wiley & Sons, Inc., New York, 25 1991) . Jos tällaisten yhdisteiden valmistuksesta saadaan *·* ‘ aikaan enantiomeerien muodostuminen, nämä voidaan erottaa alkyloimalla tai asyloimalla lopputuote (R1 = H) kiraali-: sella apuaineella, erottamalla näin muodostuneet diaste- reomeerit käyttäen tunnettuja kromatografisia menetelmiä, . 30 ja poistamalla kiraalinen apuaine, jolloin saadaan halutut enantiomeer it. Vaihtoehtoisesti diastereomeerit voidaan erottaa jakokiteytyksellä diastereomeeristen suolojen, : ’ : jotka yhdiste ja kiraalinen orgaaninen happo muodostavat, :*·,· sopivasta liuottimesta.
35 Yksi menetelmä enantiomeerisesti puhtaiden substi- 55 109532 tuoitujen morfoliinien syntetisoimiseksi havainnollistetaan kaaviossa 3. Enantiomeerisesti puhtaan fenyyliglysii-nin suojaus, kuten N-bentsyylijohdannainen, minkä jälkeen kaksoisalkylointi 1,2-dibromietaanijohdannaisen kanssa 5 johtaa morfolinoniin. Pelkistys aktiivisella hydridi-reagenssilla, kuten di-isobutyylialumiinihydridillä, li-tiumalumiinihydridillä, litiumtri(sec-butyyli)boorihydri-dillä (L-SelectrideR) , tai muilla pelkistysaineilla johtaa pääasiallisesti 2,3-trans-morf Oliini johdannaisiin. Alkoho-10 Iin alkylointi, suojaryhmän typellä poistaminen (esimerkiksi palladium hydrauskatalyytillä tai 1-kloorietyyli-klooriformaatilla (Olofson, J. Org. Chem., 1984, 2081 ja 2795), ja typen alkylointi (jossa R^Hj- tai R^HO = sopivat Rx:n määritelmät, ja LG on sopiva poistuva ryhmä) tuottaa 15 2,3-trans-yhdisteet.
Yksi menetelmä tuottaa enantiomeerisesti puhtaita ! 2,3-cis-morfoliineja havainnollistetaan kaaviossa 4. Ensimmäisessä vaiheessa sopivan bentsyylialkoholin trifluo-rimetaanisulfonaattiesterin muodostaminen (erityisesti 20 bentsyylialkoholit, jotka ovat substituoituja elektroneja • · · *.* ’ poistavilla ryhmillä, kuten -N02, -F, -Cl, -Br, -COR, -CF3 jne.) suoritetaan reagoimattoman emäksen ollessa läsnä inertissä liuottimessa. Voidaan käyttää myös muita poistu-via ryhmiä, kuten jodidi, mesylaatti, tosylaatti, p-nitro-; 25 fenyylisulfonaatti ja niiden kaltaisia. Sopiviin emäksiin .·;·. kuuluvat 2,6-di-t-butyylipyridiini, 2,6-di-t-butyyli-4- metyylipyridiini, di-isopropyylietyyliamiini, kaliumkarbo-. . naatti, natriumkarbonaatti ja niiden kaltaiset. Sopiviin liuottimiin kuuluvat tolueeni, heksaanit, bentseeni, hii-·;·’ 30 litetrakloridi, dikloorimetaani, kloroformi, dikloorietaa- :ni ja niiden kaltaiset ja niiden seokset. Triflaatin suo-datettu liuos lisätään sitten välituotteen liuokseen, joka muodostuu, kun morfolinoni saatetaan kosketuksiin aktiivi-;··. sen hydridireagenssin kanssa, kuten di-isobutyylialumiini- ’· ” 35 hydridin, litiumalumiinihydridin tai litiumtri(sec-butyy- 56 109532 li)boorihydridin (L-SelectrideR) , alhaisessa lämpötilassa, edullisesti -78 - -20 °C. Useiden tuntien kuluttua alhaisessa lämpötilassa käsittelystä ja puhdistuksesta saadaan pääasiallisesti 2,3-cis-substituoituja tuotteita, jotka 5 voidaan jatkaa loppuyhdisteiksi, kuten kaaviossa 4 on esitetty .
Enantiomeerisesti puhtaat fenyyliglysiinit, jotka ovat substituoituja fenyylirenkaaseen, voidaan valmistaa kaaviossa 5 esitetyllä menetelmällä (D. A. Evans, et ai., 10 J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4011).
Menetelmät kaaviossa 3 ja 4 käytettyjen typpialky-lointiaineiden RxCH2X valmistamiseksi perustuvat tunnetun kirjallisuuden menetelmiin (R1 = 3-(1,2,4-triatsolyyli) tai 5-(l,2,4-triatsol-3-on)yyli ja X = Cl, katso Yanagisawa, 15 I.; Hirata, Y.; Ishii, Y. , .Tournai of Medicinal Chemistry, 2Z, 849 (1984); R1 = 4-((2H)-imidatsol-2-on)yyli tai 5-(4-etoksikarbonyyli-(2H)-imidatsol-2-on)yyli ja X = Br, katso Ducschinsky, R., Dolan, L.A., Journal of the American Chemical Society, XQ, 657 (1948)).
20 Yksi menetelmä tuottaa enantiomeerisesti puhtaita * 2,3-cis-morfoliineja, jotka ovat substituoituja C2-bent- ·.·,· syylieetterin α-asemaan, esitetään kaaviossa 6. Siten substituoitu 2-morfolinoni (valmistettu kuten kaaviossa 3 on kuvattu) saatetaan reagoimaan aktiivisen hydridirea-: 25 genssin kanssa, kuten di-isobutyylialumiinihydridin, li- tiumalumiinihydridin tai litiumtri (sec-butyyli) boorihydridin, ja saatu reaktiovälituote vaimennetaan substituoi-. . dulla bentsoyylihalogenidilla, anhydridillä tai muulla aktivoidulla asyylisiirtoreagenssilla. Vesipitoisesta kä-·;·* 30 sittelystä saadaan kaaviossa 6 esitetty 2-bentsyylioksiyh- :/.j diste. Tämä yhdiste muutetaan vastaavaksi enolieetteriksi käyttäen "titaaniylidiä", joka on muodostettu reagensseis-ta, kuten M-kloori^-metyleeni-[bis(syklopentadienyyli) ti-!’*. taani]dimetyylialumiini ("Tebbe Reagent", Tebbe, F.N., ’· ’· 35 Parshall, G.W., Reddy, G.S., Journal of the Amer loan So- 57 1 0 9 5 3 2 ciety, 100, 3611 (1978)), dimetyylititanoseeni (Petasis, N.A. , Bzowej, E.I., Journal of the American flhpinical_So ciety , 112f 6392 (1990)), tai reagenssi valmistetaan 1,1-dibromialkaanien pelkistyksellä sinkin ja titaanitetraklo-5 ridin kanssa N,N,Ν',Ν'-tetrametyylietyleenidiamiinin ollessa läsnä (Takai, K., et ai., Journal of Organic Chemistry, 52, 4412 (1987)), jossa R14-CH2- = Z. Saatu enoli-eetteri pelkistetään sen tyydyttyneeksi analogiksi hyd-rauksella rodium-pohjäisen katalyytin ollessa läsnä, kuten 10 rodium alumiinilla tai hiilellä; jos halutaan N-bentsyyli-ryhmän morfoliinitypellä samanaikainen poistaminen, hyd-raus voidaan suorittaa palladium hiilellä -katalyytin ollessa läsnä. Jos diastereomeerit saadaan tässä vaiheessa, ne voidaan erottaa käyttäen kromatografisia menetelmiä tai 15 diastereomeerien seoksen uudelleenkiteytyksellä. Näin saatujen morfoliinien muokkaus lopputuotteeksi suoritetaan tavalla, joka on analoginen kaavioissa 3 ja 4 kuvattujen kanssa.
Menetelmät, joilla tämän keksinnön morfoliinien 20 substituutio C-3 fenyylirenkaaseen voidaan liittää tai ' muuttaa, esitetään kaaviossa 7. Siten substituoitu morfo- liini voidaan valmistaa, kuten kaaviossa 3, 4 tai 6 on kuvattu, enantiomeerisesti puhtaasta bentsyylioksi-substi- : *.: tuoidusta aryyliglysiinistä (valmistettu, kuten kirjalli- : 25 suudessa on kuvattu (esim. L-p-bentsyylioksifenyyliglysii- :‘j*; ni voidaan valmistaa Kamiya, et ai. f Tetrahedron,. 25, 323 (1979) menetelmän mukaisesti) tai käyttäen kaaviossa 5 ι·> ; kuvattuja menetelmiä) . Bentsyylieetterin selektiivisestä * · · pilkkomisesta hydrogenolyysin tai ei-selektiivisen hydro-30 genolyysin kautta, minkä jälkeen kaaviossa 7 esitetystä synteettisestä sekvenssistä voidaan saada sopivasti suo-:jattu fenolinen välituote. Fenoli voidaan muuttaa vastaa-vaksi aryylitriflaatiksi (kuten on esitetty, tai käyttäen N-fenyylitrifluorimetaanisulfonimidiä tertiäärisen amiini-• '· 35 emäksen ollessa läsnä metyleenikloridissa) ja triflaatti ss 109532 muuttaa halutuksi funktionaaliseksi ryhmäksi käyttäen palladium- tai nikkelikatalysoituja menetelmiä, jotka on kuvattu julkaisussa Ritter, Synthesis, 735 (1993) (ja siinä olevat viittaukset). Muokkaus halutuksi lopputuotteeksi j 5 voidaan suorittaa, kuten on kuvattu kaaviossa 3 tai 4.
Kaavan IV mukaiset kohdeyhdisteet, jotka saadaan edellä selitettyjen reaktioiden mukaisesti, voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi uuttamalla, saostamalla, jakokiteytyksellä, uudelleenkitey-10 tyksellä, kromatografiällä ja niiden kaltaisilla.
Tämän keksinnön yhdisteet pystyvät muodostamaan suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen ja emästen kanssa, ja tällaiset suolat ovat myös tämän keksinnön piirissä. Esimerkkeihin tällaisista happoaddi-15 tiosuoloista kuuluvat asetaatti, adipaatti, bentsoaatti, bentseenisulfonaatti, bisulfaatti, butyraatti, sitraatti, kamforaatti, kamforsulfonaatti, difosfaatti, etaanisulfo-; naatti, fumaraatti, hemisulfaatti, heptanoaatti, heksa- noaatti, vetykloridi, vetybromidi, vetyjodidi, 2-hydrok-20 sietyylisulfonaatti, metaanisulfonaatti, laktaatti, ma-' laatti, maleaatti, metaanisulfonaatti, 2-naftaleenisul- ; fonaatti, nitraatti, oksalaatti, pamoaatti, persulfaatti, 1' fosfaatti, pikraatti, pivalaatti, propionaatti, salisy- laatti, stearaatti, sukkinaatti, sulfaatti, tartraatti, : 25 tosylaatti ja undekanoaatti. Emässuoloihin kuuluvat ammo- niumsuolat, alkalimetallisuolat, kuten natrium-, litium-ja kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium-. . ja magnesiumsuolat, suolat alumiinin tai sinkin kanssa, !..* suolat orgaanisten emästen kanssa, kuten disykloheksyyli- 30 amiinisuolat, N-metyyli-D-glukamiini (meglumiini) ja suo-: lat aminohappojen, kuten arginiinin, lysiinin jne. kanssa.
Lisäksi emäksiset typpeä sisältävät ryhmät voidaan kvater-nisoida sellaisten aineiden kanssa, kuten: (alempi alkyy- • · li)halogenidit, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli- ja bu-’· * 35 tyylikloridi, bromidit ja jodidit; dialkyylisulfaatit, 109532 kuten dimetyyli, dietyyli, dibutyyli; diamyylisulfaatit; pitkäketjuiset halogenidit, kuten dekyyli, lauryyli, my-ristyyli ja stearyylikloridit, bromidit ja jodidit; aral-kyylihalogenidit, kuten bentsyylibromidi ja muut. Ei-tok-5 siset fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia, vaikka myös muut suolat ovat käyttökelpoisia, kuten eristettäessä tai puhdistettaessa tuotetta.
Suolat voidaan muodostaa tavanomaisilla keinoilla, kuten saattamalla tuotteen vapaa emäsmuoto reagoimaan yh-10 den tai useamman ekvivalentin kanssa sopivaa happoa liuot-timessa tai väliaineessa, johon suola on liukenematon, tai liuottimessa, kuten vedessä, joka poistetaan tyhjössä tai pakastuskuivaamalla tai vaihtamalla olemassa olevan suolan anionit toisiksi anioneiksi sopivalla ioninvaihtohartsil-15 la.
Vaikka tässä kuvatut reaktiokaaviot ovat suhteellisen yleisiä, orgaanisen synteesin alan ammattimiehen on ymmärrettävä, että annetussa kaavan IV mukaisessa yhdisteessä läsnä oleva yksi tai useampi funktionaalinen ryhmä 20 voi tehdä molekyylin yhteen sopimattomaksi tietyn synteet- • · · * tisen sekvenssin kanssa. Tällaisessa tapauksessa voidaan käyttää vaihtoehtoista reittiä, vaiheiden muutettua jär-jestystä tai suojauksen ja suojauksen poiston strategiaa. Kaikissa tapauksissa tietyt reaktio-olosuhteet, mukaan : 25 lukien reagenssit, liuotin, lämpötila ja aika, tulisi va-
Iita niin, että ne ovat yhdenmukaisia molekyylissä läsnä olevan funktionaalisen ryhmän luonteen kanssa.
. . Seuraavat esimerkit annetaan havainnollistamaan • · t tätä keksintöä, eikä niitä tule pitää tämän keksinnön pii- t · ·;1 30 rin tai ajatuksen rajoituksina.
Esimerkit 1-68, 72, 73, 79, 80 ja 88-89 kuvaavat yhdisteitä, jotka eivät ole patenttivaatimuksen 1 kaavan IV mukaisia.
• · · 60 1 0 9 5 32
Esimerkki l (±)-α-bromifenyyliasetaldehydi, 3,5-bis(trifluori-metyyli)bentsyyliasetaali
Liuosta, jonka muodostivat 2,50 g (10,2 mmol) 5 α-bromifenyyliasetaldehydiä, dimetyyliasetaalia, 8,00 g (32,8 mmol) 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylialkoholia ja 0,50 g (2,6 mmol) P-tolueenisulfonihapon monohydraattia 10 mlrssa tolueenia, sekoitettiin tyhjössä (35 mmHg (4,7 kPa)) huoneenlämpötilassa 3 vuorokauden ajan. Reaktioseos 10 jakouutettiin 100 ml:11a eetteriä ja 50 ml:11a kylläistä vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin 25 ml:11a kylläistä vesipitoista natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Flash-kromatografias-15 ta 200 g:11a silikageeliä käyttäen 9:1 tilavuus/tilavuus heksaani/metyleenikloridia eluanttina saatiin 5,41 g (81 %) otsikon yhdistettä kiinteänä aineena, sp. 79 -82 °C: ^-NMR 4,47 ja 4,62 (AB q, 2H, J = 12,5), 4,78 -4,93 (2H), 5,09 ja 5,21 (AB q, 2H, J = 7,7), 7,31 - 7,44 20 (m, 7H) , 7,70 (app. s, 1H) , 7,82 (app. s, 1H) , 7,84 (app.
:V: s, 2H) ; IR (ohutkalvo) 1363, 1278, 1174, 1130, 704, 682.
_·* ; Analyysi laskettu ^26^17^^^12^2 : 11β : ’ / C 46,76, H 2,23, Br 11,64, F 33,70.
25 Todettu: C 46,65, H 2,56, Br 11,94, F 34,06.
*·’ Esimerkki 2 i (±)-N-(2-hydroksietyyli)fenyyliglysinaali, 3,5-bis- « · (trif luorimetyyli) bentsyyliasetaali ’>t>: Liuosta, jonka muodostivat 1,50 g (2,2 mmol) (±)-a- ,·. : 30 bromifenyyliasetaldehydiä, 3,5-bis (trif luorimetyyli) bent- • * » ’·.[ syyliasetaalia (esimerkki 1), 100 mg (0,67 mmol) natrium-
• I
’!* jodidia ja 3 ml etanoliaminia 6 ml:ssa isopropanolia, kuu- ·...· menuettiin palautus jäähdyttäen 20 tunnin ajan. Liuos jääh- dytettiin ja väkevöitiin - 25 %:iin alkuperäisestä tila-35 vuudesta tyhjössä. Väkevöity liuos jakouutettiin 50 ml:11a ! ί i i I ei 109532 eetteriä ja 20 ml:11a 2 N vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pes-| tiin 20 ml:11a kylläistä vesipitoista natriumkloridiliuos- ! ta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjös- ! 5 sä. Flash-kromatografiästä 50 g:11a silikageeliä käyttäen | 65:35 tilavuus/tilavuus eetteri/heksaania eluanttina saa tiin 1,18 g (83 %) otsikon yhdistettä öljynä: ^-NMR 2,66 (br s, 2H) , 2,61 ja 2,68 (ddAB q, 2H, Jffi = 12,4, J2(61 = 6,8, 6,2, J2(68=6,2 , 6,2), 3,57 ja 3,66 (ddAB q, 2H, Jffl = 10 10,8, J3,57 = 6,2, 6,2, J3(66 = 6,8, 6,2), 4,02 (d, 1H, J = 7,0), 4,37 ja 4,64 (AB q, 2H, J = 12,5), 4,80 ja 4,87 (AB q, 2H, J = 12,8), 4,87 (d, 1H, J = 7,0), 7,31 - 7,40 (7H), 7,73 (app. s, 1H), 7,81 (app. s, 3H); IR (puhdas) 3342, 1456, 1373, 1278, 1173, 1128, 704, 682. 15 FAB-MS 650(M+l)+.
! Analyysi laskettu C28H23F12N03: lie: C 51,78, H 3,57, N 2,16, F 35,11.
Todettu: C 51,80, H 3,67, N 2,10, F 35.41.
Esimerkki 3 20 (±)-N-(2-hydroksietyyli)-N-(prop-2-enyyli)fenyyli- ;Y; glysinaali, 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliasetaali
Seosta, jonka muodostivat 1,45 g (2,2 mmol) (±)-N-; (2-hydroksietyyli) fenyyliglysinaali, 3,5-bis (trif luorime- ! */ tyyli)bentsyyliasetaali (esimerkki 2), 1,0 g (7,2 mmol) 25 kaliumkarbonaattia, 3,0 ml (35,0 mmol) allyylibromidia ja '·’ ’ 15 ml etanolia, sekoitettiin 60 °C:ssa 20 tunnin ajan.
Seos jäähdytettiin, jakouutettiin 100 ml:11a eetteriä ja *. ·! 25 ml:11a vettä, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen ker- ’...· ros kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Vesipitoista kerrosta : 30 uutettiin 100 ml:lla eetteriä; eetteriuute kuivattiin ja
• · I • I
.···. yhdistettiin alkuperäisen orgaanisen kerroksen kanssa.
* · • ‘ Yhdistetyt orgaaniset kerrokset väkevöitiin tyhjössä.
’...· Flash-kromatograf iästä 50 g: 11a silikageeliä käyttäen 4:1 :.‘*j tilavuus/tilavuus heksaani/eetteriä eluanttina saatiin 35 1,36 g (88 %) otsikon yhdistettä öljynä: XH-NMR 2,40 (dt, 62 109532 1H, J = 13,2, 2,8), 2,93 - 3,08 (3H) , 3,30 (ddt, 1H, J = 12,0, 2,8, 1,6), 3,54 (br m, 2H), 3,65 (dt, 1H, J = 10,0, 2,8), 4,23 (d, 1H, J=8,4) , 4,52 ja 4,58 (AB q, 2H, J = 12,4), 4,85 ja 4,95 (AB q, 2H, J = 12,4), 5,25 (d, 1H, J = 5 9,6), 5,28 (d, 1H, J = 16,4), 5,39 (d, 1H, J = 8,4), 5,81 (m, 1H) , 7,24 - 7,40 (7H) , 7,68 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,86 (s, 2H); IR (puhdas) 3457, 1362, 1278, 1174, 1132, 1056, 759, 705, 682; 10 FAB-MS 690(M+l)+.
Analyysi laskettu C31H27F12N03: lie: C 53,99, H 3,95, N 2,03, F 33,07.
Todettu: C 54,11, H 4,08, N 1,78, F 32,75.
Esimerkki 4 15 (±) -2- (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3- fenyylimorfOliini Vaihe A:
Liuosta, jonka muodostivat 850 mg (1,2 mmol) (±)-N- (2-hydroksietyyli)-N-(prop-2-enyyli)fenyyliglysinaalia, . : : 20 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliasetaalia (esimerkki 3) ja 700 mg (3,7 mmol) P-tolueenisulfonihapon monohydraattia 15 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1,5 .·. : tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja jakouutettiin 100 ml:11a eetteriä ja 25 ml:11a kylläistä vesipitoista I!! 25 natriumbikarbonaattiliuosta. Kerrokset erotettiin; orgaa- * ninen kerros pestiin 25 ml:11a kylläistä vesipitoista nat- I ^ _ riumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja | '· " väkevöitiin tyhjössä. Flash-kromatografiästä 30 g:11a si- likageeliä käyttäen 50:1 tilavuus/tilavuus heksaani/eette- : 30 riä eluanttina saatiin 426 mg (78 %) N-allyylimorfoliine- ,···. ja, joita käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuh- • ♦ | distusta.
Vaihe B: ·.*·: 50 ml:n kaksikaulaiseen kolviin, joka oli varustet- 35 tu tulpalla ja lyhytreittitislauslaitteella, vietiin 63 109532 liuos, jonka muodostivat N-allyylimorfoliinit (esimerkki 4, vaihe A) (540 mg, 1,2 mmol) ja 80 mg (0,09 mmol) tris-(trifenyylifosfiini)rodiumkloridia (Wilkinsonin katalyytti) 25 ml:ssa 4:1 tilavuus/tilavuus asetonitriili/vettä. 5 Reaktioseosta kuumennettiin kiehumispisteeseen ja liuotti- s men annettiin tislautua reaktioseoksesta. Reaktioseoksen | tilavuus pidettiin välillä 10 - 20 ml lisäämällä liuotin tulpallisen sisääntulon läpi. Yhden ja neljän tunnin kuluttua reaktioseosta käsiteltiin vielä 80 mg:n annoksilla 10 Wilkinsonin katalyyttiä. Kuuden tunnin kuluttua reaktio-seos jäähdytettiin ja jakouutettiin 75 ml:11a eetteriä ja 50 ml:11a vettä. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Vesipitoista kerrosta uutettiin 75 ml:11a eetteriä; uute kuivattiin ja yhdistet-15 tiin alkuperäisen orgaanisen kerroksen kanssa. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset väkevöitiin tyhjössä. Flash-kromato-grafiästä 35 g:11a silikageeliä käyttäen 1:1 tilavuus/ti-lavuus eetteri/heksaania eluanttina saatiin 200 mg trans-isomeeria ja 130 mg cis- ja trans-isomeerien seosta (68 % 20 yhteensä). Seoksen kromatografiästä 8 g: 11a silikageeliä .V. käyttäen 4:1 tilavuus/tilavuus heksaani/eetteriä eluantti- na saatiin 64 mg cis-isomeeriä ja 57 mg otsikon yhdisteen ·" . cis- ja trans-isomeerien seosta.
Trans: lie: ^-NMR 2,03 (br s, 1H) , 2,94 (ddd, 1H, J = 11,0, • * * 25 2,5, 2,5), 3,08 (dt, 1H, J = 11,0, 3,2), 3,71 (d, 1H, J = *·’ * 7,0), 3,83 (dt, 1H, J= 11,2, 2,8), 4,05 (ddd, 1H, J = 11,2, 3,2, 3,2), 4,43 (d, 1H, J = 7,0), 4,53 ja 4,88 (AB :.‘i q, 2H, J = 13,3), 7,26 - 7,45 (7H) , 7,70 (s, 1H) ; IR (puhdas) 3333, 2859, 1456, 1374, 1278, 1173, 1131, ; 30 1082, 757, 702, 682; FAB-MS 406 (M+l)\
Analyysi laskettu C19H17F6N02:lie: C 56,30, H 4,23, N 3,46, F 28,12.
:/: Todettu: C 56,39, H 4,28, N 3,36, F 28,32.
35 Cis:lie: ^-NMR 2,10 (br s, 1H), 3,13 (dd, 1H, J = 12,4, 64 109532 3.0) , 3,26 (dt, 1H, J= 12,4, 3,6), 3,65 (dd, 1H, J = 11.6, 3,6), 4,07 (dt, 1H, J = 11,6, 3,0), 4,14 (d, 1H, J = 2.4) , 4,52 ja 4,82 (AB q, 2H, J = 13,6), 4,76 (d, 1H, J = 2.4) , 7,30 - 7,42 (6H), 7,70 (s, 1H); 5 FAB-MS 406 (M+l)+.
Esimerkki 5 (±) -2- (3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-fenyyli-4-metyylikarboksamidomorfOliini
Liuosta, jonka muodostivat 105 mg (0,26 mmol) (±)— 10 2-(3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3-f enyylimorfo- liinin (esimerkki 4) trans-isomeeria ja 0,09 ml (0,50 mmol) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia 3 ml:ssa ase-tonitriiliä, käsiteltiin 90 mg:11a (0,50 mmol) jodiaseta-midia, ja saatua liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 16 tunnin ajan. Liuos väkevöitiin tyhjössä, ja jäännös ja- kouutettiin 20 ml:11a etyyliasetaattia ja 10 ml:11a 0,5 N vesipitoista kaliumvetysulfaattiliuosta. Kerrokset erotettiin; orgaaninen kerros pestiin 10 ml:11a 5-%:ista vesipitoista natriumtiosulfaattiliuosta, 10 ml:11a kylläistä * · · . : : 20 vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta, 10 ml:11a kyl- ·*:*: Iäistä vesipitoista natriumkloridiliuosta, kuivattiin mag- *·· nesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Flash-kromato- : grafiästä 5 g: 11a silikageeliä käyttäen 2:1 tilavuus/tila- * · . vuus etyyliasetaatti/heksaania eluanttina saatiin 99 mg • * ·
!!.* 25 (82 %) otsikon yhdisteen trans-isomeeria öljynä: 1H-NMR
2,56 (dt, 1H, J = 3,2, 11,6), 2,67 ja 3,16 (AB q, 2H, J = 16.4) , 2,96 (dt, 1H, J= 12,0, 1,6), 3,30 (d, 1H, J = 7.0) , 3,86 (dt, 1H, J = 3,2, 12,0), 4,08 (ddt, 1H, J = 11.6, 3,2, 1,6), 4,48 ja 4,84 (AB q, 2H, J = 13,2), 4,49 30 (d, 1H, J = 7,0), 5,98 (br s, 1H) , 6,83 (br s, 1H) , 7,33 (app. s, 7H) , 7,70 (s, 1H) ; IR (puhdas) 3445, 2838, 1682, 1278, 1173, 1132, 760, 704, :·*·: 682; :.’·ί FAB-MS 463 (M+l) + .
! 65 1 0 9 5 3 2 | Analyysi laskettu C2iH2oF6N03: lie: ! I C 54,54, H 4,36, N 6,06, F 24,65.
! Todettu: C 54,54, H 4,52, N 5,61, F 24,45.
I Samanlainen koe suoritettiin 40 mg:11a (0,99 mmol) I 5 (±)-2-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-fenyyli- j morfoliinin cis-isomeeriä (esimerkki 4) käyttäen 0,035 ml I (0,2 mmol) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 37 mg (0,2 I mmol) jodiasetamidia reaktiossa. Käsittelystä ja flash- kromatografiästä saatiin 30 mg (65 %) otsikon yhdisteen 10 cis-isomeeriä öljynä: XH-NMR 2,54 ja 3,04 (AB q, 2H, J = 16,8), 2,63 (dt, 1H, J= 3,6, 12,0), 3,04 (d, 1H, J = 11,6), 3,65 (d, 1H, J = 2,8), 3,71 (ddt, 1H, J = 11,6,
3,2, 1,2), 4,21 (dt, 1H, J = 11,6, 2,4), 4,44 ja 4,89 (AB q, 2H, J = 13,6), 4,71 (d, 1H, J = 2,8), 5,86 (br s, 1H), 15 7,15 (br S, 1H) , 7,27 - 7,45 (7H) , 7,73 (s, 1H) ; FAB-MS
463 (M+l)+.
Esimerkki 6 (±) -2 - (3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-fenyyli-4-(metoksikarbonyylimetyyli)morfoliini V * 20 Liuosta, jonka muodostivat 150 mg (0,37 mmol) (±)- ’ Γ: 2- (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3-fenyylimorfo- ··· liinin (esimerkki 4) trans-isomeeria ja 0,18 ml (1,00 mmol) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia 2 ml:ssa ase- * · , ,·, tonitriiliä, käsiteltiin 0,095 ml :11a (1,00 mmol) metyyli- ·’ 25 bromiasetaattia, ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen-
! ; : : J
lämpötilassa 20 tunnin ajan. Liuos väkevöitiin tyhjössä, , , ja jäännös jakouutettiin 20 ml:11a etyyliasetaattia ja 5
I I I
'· ” ml:11a 0,5 N vesipitoista kaliumvetysulfaattiliuosta. Ker- • * >.* rokset erotettiin; orgaaninen kerros pestiin 10 ml:11a 30 kylläistä vesipitoista natriurakloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Flash-kroma-tografiasta 10 g: 11a silikageeliä käyttäen 4:1 tilavuus/ t
tilavuus heksaanit/eetteriä eluanttina saatiin 164 mg : (93 %) otsikon yhdisteen trans-isomeeria öljynä: XH-NMR
35 2,79 (dt, 1H, J = 3,2, 11,2), 2,93 (dt, 1H, J = 11,2, 66 Ί 0953 2 1,6), 3,52 (d, 1Η, J= 7,2), 3,63 (s, 3H) , 3,92 (dt, 1H, J = 2,8, 11,6), 4,04 (ddd, 1H, J = 11,6, 3,2, 1,6), 4,45 ja 4,84 (AB q, 2H, J= 13,2), 4,46 (d, 1H, J = 7,2), 7,31 - 7,38 (m, 6H), 7,68 (s, 1H); j 5 IR (puhdas) 2861, 1744, 1455, 1375, 1346, 1278, 1170, 887, 759, 704, 682; FAB-MS 478 (M+l)\
Analyysi laskettu C22H21F6N04: lie: C 55,35, H 4,43, N 2,93, F 23,88.
10 Todettu: C 55,74, H 4,50, N 2,79, F 24,01.
Esimerkki 7 N-metoksi-N-metyyli- (N-t-butoksikarbonyyli) fenyyli-glysinaraidi
Liuosta, jonka muodosti 20,0 mg (79,7 mmol) (N-t-15 butoksikarbonyyli)fenyyliglysiiniä 150 ml:ssa etyyliase-: taattia, -10 °C:ssa käsiteltiin 8,8 ml:11a (79,7 mmol) 4-metyylimorfoliinia. Isobutyyliklooriformaatti (10,3 ml, 79,7 mmol) lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana säilyttäen lämpötilan -10 °C:ssa; saatua suspensiota sekoitet-20 tiin kylmänä 15 minuutin ajan. Seosta käsiteltiin 11,6 g: 11a (119,0 mmol) N,0-dimetyylihydroksyyliamiiniAHCl:a.
Toinen erä 4-metyylimorfoliinia (13,0 ml, 119,0 mmol) li-sättiin ja reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa 15 minuu-·*.·. tin ajan ja 25 °C:ssa 2 tunnin ajan. Reaktioseos jakouu- 25 tettiin 100 ml :11a etyyliasetaattia ja 100 ml :11a ,·. : 10-%:ista vesipitoista sitruunahappo liuosta, ja kerrokset • · · ' erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin 100 ml:11a kylläistä vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta, 100 ml:11a kyl- *’ ’ Iäistä vesipitoista ammoniumkloridiliuosta, kuivattiin 30 magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Kiteytykses- ·. ·: tä heksaaneista -20 °C:ssa 72 tunnin ajan saatiin 8,0 g (34 %) otsikon yhdistettä kiinteänä aineena: 1H-NMR 1,40 : (s, 9H) , 3,20 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 5,80 (m, 2H) , 7,40 .’··! (m, 5H) .
V 35 » · 109532 i
Esimerkki 8
Dietyyli- (2-okso-3-t-butoksikarbamido-3-fenyyli) -propyylifosfonaatti
Liuosta, jonka muodosti 7,45 ml (51,0 mmol) dietyy-5 limetyylifosfonaattia tetrahydrofuraanissa, -78 °C:ssa käsiteltiin 31,8 ml:11a (51,0 mmol) 1,6 M n-butyylilitium heksaaneissa liuoksella ja saatua seosta sekoitettiin kyl-! mänä 30 minuutin ajan. Liuos, jonka muodosti 4,0 g (14,0 i mmol) N-metoksi-N-metyyli-(N-t-butoksikarbonyyli)fenyyli- 10 glysinamidia (esimerkki 7) 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin, ja reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 15 minuutin ajan ja 25 °C:ssa 15 minuutin ajan. Reaktio vaimennettiin 150 ml:11a kylläistä vesipitoista ammoniumkloridi-liuosta, laimennettiin 300 ml:11a etyyliasetaattia, ja 15 kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Flash-kromato-grafiästä silikageelillä käyttäen 7:3 tilavuus/tilavuus, sitten 4:1 tilavuus/tilavuus, etyyliasetaatti/heksaaneja eluanttina saatiin 4,8 g (92 %) otsikon yhdistettä öljynä: 20 1H-NMR 1,20 - 1,42 (15H), 2,84 (dd, 1H) , 3,20 (dd, 1H) , 4,00 - 4,20 (m, 4H) , 5,50 (d, 1H) , 5,94 (br s, 1H) , 7,32 (m, 5H) .
Esimerkki 9 N- t~butoks ikarbonyy li-l-f enyy li-2-okso-4 - (3,5-bis-25 (trifluorimetyyli)fenyyli)but-3-enamiini
Liuos, jonka muodosti 4,80 g (12,5 mmol) dietyyli- • i « (2-okso-3-t-butoksikarbamido-3-fenyyli)propyylifosfonaat-;;; tia (esimerkki 8) 2 0 ml:ssa THF:a, lisättiin tipoittain *’ suspensioon, jonka muodosti 1,05 g (26,3 mmol, 60-%:inen 30 dispersio mineraaliöljyssä) natriumhydridiä 30 ml:ssa tet- *. ·: rahydrofuraania 0 °C:ssa. 15 minuutin kuluttua 2,06 ml "...· (12,5 mmol) 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsaldehydiä lisät- : tiin hitaasti ja saatua seosta sekoitettiin kylmänä 15 ,···, minuutin ajan. Reaktio vaimennettiin 50 ml: 11a kylläistä "·’ 35 vesipitoista ammoniumkloridiliuosta, laimennettiin I 68 109532 50 ml:11a etyyliasetaattia, ja kerrokset erotettiin. Or-j gaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väke- vöitiin tyhjössä. Flash-kromatografiästä silikageelillä käyttäen 19:1 tilavuus/tilavuus, sitten 9:1 tilavuus/tila-5 vuus, etyyliasetaatti/petrolieetteriä eluanttina saatiin 3,30 g (56 %) otsikon yhdistettä kiinteänä aineena: ^-NMR j 1,40 (s, 9H) , 5,38 (d, 1H) , 5,90 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 7,39 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (s, 3H).
Esimerkki 10 10 l-fenyyli-2-hydroksi-4-(3,5-bis(trifluorimetyyli)- fenyyli)but-3-enamiiniAHCl
Liuos, jonka muodosti 1,00 g (2,1 mmol) N-t-butok-sikarbonyyli-l-fenyyli-2-okso-4- (3,5-bis (trif luorimetyyli) fenyyli)but-3-enamiini (esimerkki 8) 30 ml:ssa me- 15 tanolia, 0 °C:ssa käsiteltiin 241 mg:11a (6,3 mmol) nat-riumboorihydridiä. 30 minuutin jälkeen reaktio vaimennettiin 50 ml:11a vettä ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin poistettiin metanoli. Seos jakouutettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia ja 50 ml:11a vettä, ja kerrokset erotettiin. 20 Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Kiteytyksestä eetteri/heksaaneista saatiin 680 mg g (68 %) otsikon yhdistettä diastereomeerien 5:1 seoksena (kukin suojattiin, kuten t-butyylikarbamaat- I * * * V · ti): ^-NMR (* merkitsee vähäisemmän diastereomeerin re- 25 sonansseja) 1,40 (s, 9H), 4,60 (dd, 1H), 4,90 (br s, 1H), ;;· 5,20 (br d, 1H) , 6,30 (dd, 1H) , 6,40 (dd, 1H*) , 6,70 (dd, 1H) , 6,80 (dd, 1H*) , 7,40 (m, 5H) , 7,80 (m, 3H) .
. BOC-suojatun otsikon yhdisteen liuoksen metanolissa (tehty kylläiseksi HCl:lla) annettiin seistä 72 tunnin 30 ajan. Liuos väkevöitiin tyhjössä. Saadun kiinteän aineen . , uudelleekiteytyksestä eetteri/heksaanista saatiin 500 mg (80 %) otsikon yhdiste A HCl:a kiinteänä aineena: 1H-NMR 4,20 (br s, 1H) , 4,40 (d, 1H) , 6,20 (dd, 1H) , 6,60 (dd, :\i 1H) , 7,30 (m, 5H) , 7,80 (m, 3H) .
35 Otsikon yhdiste A HC1 liuotettiin etyyliasetaattiin * · * • · s « * i · • · 69 1 0 9 5 3 2 ja 1 N vesipitoiseen natriumhydroksidiliuokseen. Kerrokset erotettiin; orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vapaana emäksenä.
5 Esimerkki li 2- (2- (3/ 5-bis (trif luorimetyyli) fenyyli) etenyyli) -3-fenyyli-5-oksomorfoliini
Liuos, jonka muodosti 1,95 g (5,2 mmol) 1-fenyyli-2-hydroksi-4-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)but-3-ena-10 miini (esimerkki 10) 20 ml:ssa tolueenia, lisättiin suspensioon, jonka muodosti 250 mg (6,2 mmol, 60-%:inen dispersio mineraaliöljyssä) natriumhydridiä 30 ml:ssa tolueenia, ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 j minuutin ajan. Liuos, jonka muodosti 0,60 ml (1,15 mmol) I 15 etyyliklooriasetaattia 5 ml:ssa tolueenia, lisättiin hi taasti ja saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan. Reaktio jäähdytettiin, vaimennettiin 50 ! ml:11a kylläistä vesipitoista ammoniumkloridiliuosta, lai mennettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia ja kerrokset erotet-20 tiin. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Flash-kromatografiästä käyttäen etyyliasetaatti/heksaaneja (4:1 tilavuus/tilavuus, sitten 3:1 tilavuus/tilavuus, sitten 1:1 tilavuus/tilavuus) sit-
( I I
: ten etyyliasetaattia eluanttina saatiin 300 mg trans ot- : : : 25 sikon yhdistettä ja 800 mg cis otsikon yhdistettä (55 % ·;· yhteensä) , molemmat kiinteinä aineina. Cis-isomeerille: 1H-NMR 1,20 - 1,40 (m, 1H) , 1,50 - 1,62 (m, 1H) , 2,60 - . 2,98 (m, 2H) , 3,86 (dt, 1H) , 4,24 (d, 1H) , 4,34 (dd, 1H) , • · · 4,45 (d, 1H) , 6,40 (br s, 1H) , 7,24 (m, 2H) , 7,40 (m, 3H) , 30 7,50 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
. . Esimerkki 12 3- fenyyli-2-(2-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)-etyyli)morfOliini
Liuosta, jonka muodosti 95 mg (0,23 mmol) 2-(2-35 (3,5-bis (trif luorimetyyli) fenyyli) etynyyli) -3-fenyyli-5- 70 1 0 9 5 32 oksomorfoliini (esimerkki 11) 10 mlrssa 1:1 tilavuus/tila-vuus etanoli/etyyliasetaattia, käsiteltiin 10 mg:11a pal-ladiumhydroksidia, ja saatua seosta sekoitettiin vetyilma-kehässä 2 tunnin ajan. Katalyytti suodatettiin, ja suodos 5 väkevöitiin tyhjössä. Raakaa tuotetta käytettiin suoraan ilman lisäpuhdistusta.
Liuosta, jonka muodosti 65 mg raakaa morfoliinia, liuotettuna 10 ml:aan tetrahydrofuraania, käsiteltiin 0,84 ml:11a 1 M boraani·tetrahydrofuraanikompleksiliuosta tet-10 rahydrofuraanissa, ja saatua liuosta kuumennettiin palau tus jäähdyttäen 16 tunnin ajan. Reaktio vaimennettiin lisäämällä 10 ml metanolia ja 70 mg kaliumkarbonaattia, ja saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan. Kaikki haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä, ja 15 jäännös jakouutettiin 20 ml:11a etyyliasetaattia ja 10 ml:11a kylläistä ammoniumkloridiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumkarbonaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin kylläiseen HCl:iin metano-lissa ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös trituroitiin eet-20 terillä; saatu kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 32 mg (46 %) otsikon yhdiste A HCl:a, sp. 114 - 116 °C: XH-NMR 1,42 (m, 1H) , 1,66 - 1,84 (m, 1H) , 2,70 - 2,94 (m, 2H) , 3,00 (m, 1H) , 3,30 - 3,46 (m, 1H) , 3,80 - 3,94 (m, 2H) , 4,10 (m, 1H) , 4,20 (d, 1H) , 7,40 (m, :Y: 25 3H) , 7,64 (m, 5H) ; CI-MS 402 (M+l) + .
··· Esimerkki 13 : N-bentsyyli- (S) -fenyyliglysiini . Liuosta, jonka muodosti 1,51 g (10,0 mmol) (S)-fe- Y, nyyliglysiiniä 5 ml:ssa 2 N vesipitoista natriumhydroksi- • » · 30 diliuosta, käsiteltiin 1,0 ml:11a (10,0 mmol) bentsaldehy-diä ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuutin ajan. ’ ” Liuos laimennettiin 5 ml:11a metanolia, jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin varovaisesti 200 mg:11a (5,3 mmol) natriumboorihydridiä. Jäähdytyshaude poistettiin ja 35 reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tunnin • * · 71 109532 ajan. Reaktioseos laimennettiin 20 ml:11a vettä ja uutettiin 2 x 25 ml:11a metyleenikloridia. Vesipitoinen kerros tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla pH-arvoon 6, ja saostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin 50 5 ml:11a vettä, 50 ml:11a 1:1 tilavuus/tilavuus metanoli/ etyylieetteriä ja 50 ml:11a eetteriä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,83 g (76 %) tuotetta, sp. 230 - 232 °C. Analyysi laskettu C15H15N02:lie: C 74,66, H 6,27, N 5,81.
10 Todettu: C 74,17, H 6,19, N 5,86.
Esimerkki 14 3-(S)-fenyyli-4-bentsyyli-2-morfolinoni
Seosta, jonka muodostivat 4,00 g (16,6 mmol) N-bentsyyli-(S)-fenyyliglysiiniä (esimerkistä 13), 5,00 g 15 (36,0 mmol) kaliumkarbonaattia, 10 ml 1,2-dibromietaania ja 25 ml N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 100 °C:ssa 20 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja jakouutettiin 200 ml:11a etyylieetteriä ja 100 ml:11a vettä. Kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin 3 x 50 ml:11a vettä, 20 kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä 125 g: 11a silikageeliä eluoiden 9:1 tilavuus/tilavuus, sitten 4:1 tilavuus/tilavuus heksaanit/etyylieetterillä, jolloin saa-. : : tiin 2,41 g (54 %) tuotetta kiinteänä aineena, sp. 98 - ;V: 25 100 °C.
• j. Massaspektri (FAB) : m/z 268 (M+H, 100 %) .
.·. : ^-NMR (CDC13, 200 MHz, ppm) : 6 2,54 - 2,68 (m, 1H) , 2,96 (dt, J = 12,8, 2,8, 1H) , 3,14 (d, J = 13,3, 1H) , 3,75 (d, ::: j = 13,3, ihj, 4,23 (s, ih), 4,29 - 4,37 (m, ih), 4,53 30 (dt, J = 3,2, 11,0), 7,20 - 7,56 (m, 10H).
Analyysi laskettu C17H17N02: lie: C 76,38, H 6,41, N 5,24.
‘...: Todettu: C 76,06, H 6,40, N 5,78.
72 1 0 9 5 3 2
Esimerkki 15 2- (S) - (3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi) -3-(S)-fenyylimorfoliini
Vaihe A: 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylialkoho-5 li, trifluorimetaanisulfonaattiesteri
Liuosta, jonka muodostivat 1,00 g (4,1 mmol) 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylialkoholia ja 1,05 g (5,12 mmol) 2,6-di-t-butyyli-4-metyylipyridiiniä 45 ml:ssa kuivaa hiilitetrakloridia, käyttäen typpi-ilmakehää käsitel-10 tiin 0,74 ml:11a (4,38 mmol) trifluorimetaanisulfonihappo-anhydridiä huoneenlämpötilassa. Valkoinen sakka muodostui pian anhydridin lisäyksen jälkeen. 90 minuutin kuluttua liete suodatettiin käyttäen typpeä Schlenk-suodattimella, ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös, joka oli kaksi-15 faasinen öljy, liuotettiin käyttäen typpeä 10 ml:aan kuivaa tolueenia. Saatua kirkasta liuosta käytettiin heti vaiheessa B alla.
Vaihe B: 4-bentsyyli-2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi) -3-(S)-fenyylimorfoliini 20 Liuos, jonka muodosti 0,500 g (1,87 mmol) N-bent- syyli-3-(S)-fenyylimorfolin-2-onia (esimerkistä 14) 10 ml:ssa kuivaa THF:a, jäähdytettiin -75 °C:seen käyttäen typpeä ja käsiteltiin tipoittain 2,06 ml:lla (2,06 mmol) 1 M litiumtri (sec-butyyli) boorihydridin liuosta 25 (L-SelectrideR) THF: ssa. Kun liuosta oli sekoitettu -75 °C:ssa 30 minuutin ajan, 3,5-bis (trif luorimetyyli) -bentsyylialkoholin trifluorimetaanisulfonaattiesterin ’ liuos tolueenissa lisättiin kanyylillä niin, että sisäinen ;;; lämpötila pidettiin alle -60 °C:ssa. Saatua liuosta sekoi- *·* ‘ 30 tettiin -75 °C:ssa 1 tunnin ajan ja sitten -38 - -50 °C:ssa 2 tunnin ajan. Sitten liuos kaadettiin seok-seen, jonka muodostivat 25 ml etyyliasetaattia ja 20 ml ' kylläistä vesipitoista natriumbikarbonaattia, ja kerrokset ,·. ; erotettiin. Vesipitoista faasia uutettiin 2 x 30 ml:11a 35 etyyliasetaattia, yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivat- 73 10953/: tiin natriumsulfaatilla, seos suodatettiin ja suodos väke-vöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromato-grafiällä 130 g:11a silikaa eluoiden 2 1:11a 100:5 hek-saanit:etyyliasetaattia, jolloin saatiin 0,68 g (73 %) 5 öljyä, joka XH-NMR:1^ on 20:1 cis:trans-morfoliinien seos. ^-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ pääisomeeri (cis) : 2,37 (td, J = 12, 3,6, 1H), 2,86 (app. t, J = 13, 2H), 3,57 (d, J = 2,6, 1H) , 3,63 (dq, J = 11,3, 1,6, 1H) , 3,89 (d, J = 13,3, 1H) , 4,12 (td, J = 11,6, 2,4, 1H) , 4,40 (d, J = 10 13,6, 1H) , 4,69 (d, J= 2,9, 1H) , 4,77 (d, J= 13,6), 7,2 - 7,4 (m, 8H), 7,43 (s, 2H), 7,55 (br d, 2H), 7,69 (s, 1H) .
Vaihe C: 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyy- lioksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini 15 Seosta, jonka muodostivat 0,68 g (1,37 mmol) 4- bentsyyli-2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)- 3-(S)-fenyylimorfoliinia ja 280 mg 10-%:ista Pd/C:a 36 ml:ssa 97:3 etanoli:vettä, sekoitettiin käyttäen vetyilma-kehää 15 tunnin ajan. Seos suodatettiin Celiten läpi, suo-20 datinkakku pestiin runsaalla etanolilla ja suodos väkevöi-tiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä 68 g:11a silikaa eluoiden 1 1:11a 33:67 heksaanit:die-tyylieetteriä, sitten 1 1:11a 25:75 heksaanit:dietyylieet-teriä, jolloin saatiin 0,443 g (80 %) öljyä, joka 25 ^-NMR^lä oli puhdas cis-morfOliini.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 6 1,8 (br s, 1H) , 3,10 (dd, J = 12,5, 2,9, 1H) , 3,24 (td, J = 12,2, 3,6, 1H) , 3,62 (dd, J = 11,3, 2,5, 1H), 4,04 (td, J = 11,7, 3, 1H), 4,11 (d, j = 2,4, ih), 4,49 (d, j = 13,5, ih), 4,74 (d, j = 1 · · '·* * 30 2,5, IH) , 4,80 (d, J= 13,3, IH) , 7,25 - 7,40 (m, 5H) , 7,40 (s, 2H), 7,68 (s, IH).
Analyysi laskettu C19H17F6N02: lie: C 56,30, H 4,23, N 3,46, F 28,12.
.·; : Todettu: C 56,20, H 4,29, N 3,34, F 27,94.
* % i 74 109532
Esimerkki 16 2 (R) -(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3 (R) -fenyylimorfoliini
Otsikon yhdiste valmistettiin (R) -fenyyliglysiinis-5 tä käyttäen esimerkkien 13, 14 ja 15 menetelmiä.
Esimerkki 17 4-(3-(1,2 / 4-triatsolo) metyyli-2 - (S) - (3,5-bis (tri-fluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini
Vaihe A: N-formyyli-2-klooriasetamidratsoni 10 Liuos, jonka muodosti 5 g (66,2 mmol) klooriaseto- nitriiliä 30 ml:ssa kuivaa metanolia, jäähdytettiin 0 °C:seen käyttäen typpeä ja käsiteltiin 0,1 g:lla (1,8 mmol) natriummetoksidia. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 30 minuutin ajan, ja 15 0,106 ml (1,8 mmol) etikkahappoa lisättiin. Saatuun seok seen lisättiin sitten 3,9 g (64,9 mmol) muurahaishappo-hydratsidia ja materiaalia sekoitettiin 30 minuutin ajan. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä kiinteäksi aineeksi ja sitä käytettiin sellaisenaan vaiheessa B alla.
20 Vaihe B: 4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli)-2-(S)-(3,5- bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi) -3- (S) -fenyylimorfoliini
Liuosta, jonka muodosti 0,295 g (0,73 mmol) 2—(S)— (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3- (S) -fenyylimor-.·.·. 25 foliinia (esimerkistä 15) 10 ml:ssa kuivaa DMF:a, käsitel- tiin 0,302 g: 11a (2,18 mmol) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja sitten 0,168 g: 11a (1,24 mmol) N-formyyli-2-kloori- asetamidratsonia (esimerkistä 17, vaihe A), ja suspensiota ;;; sekoitettiin 60 °C:ssa 4 tunnin ajan. Seosta kuumennettiin • · · * 30 sitten 120 °C:seen 4,5 tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos laimennettiin 80 ml:11a etyyliasetaattia, ja orgaaninen kerros pestiin 3 x 20 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja .·. : väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromato- t···’ 35 grafialla 67 g:lla silikaa eluoiden 1,5 1:11a 100:2 mety- 75 109532 leenikloridirmetanolia, jolloin saatiin 0,22 g keltaista kiinteää ainetta, joka uudelleenkiteytettiin heksaanit/me-tyleenikloridistä, jolloin saatiin 0,213 g (60 %) valkoista kiteistä kiinteää ainetta, sp. 134 - 135 °C.
5 Massaspektri (FAB): m/Z 487 (M+H, 100 %) , 259 (35 %), 243 (65 %), 227 (40 %), 174 (25 %).
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 2,67 (td, J = 11,9, 3,4, 1H) , 2,90 (br d, J = 11,7, 1H) , 3,43 (d, J = 15,2, 1H) , 3,66 (app. dd, J = 13, 1,9, 2H) , 3,88 (d, J = 15,1, 1H) , 10 4,17 (td, J = 11,7, 2,3, 1H), 4,42 (d, J = 13,5, 1H) , 4,69 (d, J = 2,6, 1H), 4,77 (d, J = 13,5, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 7H), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).
Esimerkki 18 4 - (3-(5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo)metyyli-2-(S)-15 (3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi) -3- (S) -fenyylimor- foliini
Vaihe A: N-metyylikarboksi-2-klooriasetamidratsoni
Liuos, jonka muodosti 5,0 g (66,2 mmol) kloori-asetonitriiliä 35 ml:ssa kuivaa metanolia, jäähdytettiin 20 0 °C:seen ja käsiteltiin 0,105 g:lla (1,9 mmol) natriumme- toksidia. Jäähaude poistettiin ja seoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan. Reaktioseok-seen lisättiin sitten 0,110 ml (1,9 mmol) etikkahappoa ja sitten 5,8 g (64,9 mmol) metyylihydratsiinikarboksylaat-25 tia. 30 minuutin huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen suspensio väkevöitiin tyhjössä ja asetettiin suurtyhjölin- _·’ ; jaan yön yli, jolloin saatiin 10,5 g (98 %) keltaista jau hetta, jota käytettiin vaiheessa C alla.
XH-NMR (CD3OD, 400 MHz, ppm): 6 3,71 (s, 3H) , 4,06 (s, 2H) .
t · « '*’ 30 Vaihe B: 4-(2-(N-metyylikarboksiasetamidratsono) -2- (S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fenyy-limorfoliini
Liuosta, jonka muodostivat 2,30 g (5,7 mmol) 2-(S)-: (3,5-bis (trifluorimetyyli) bentsyylioksi) -3- (S) -fenyylimor- 35 foliinia (esimerkistä 15), 1,13 g (6,8 mmol) N-metyylikar- • k · 76 109532 boksi-2-klooriasetamidratsonia (vaiheesta A) ja 1,50 ml (8,6 mmol) Ν,Ν-di-isopropyylietyyliamiinia 25 mlrssa asetonitriiliä, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 tunnin ajan. Tuote, joka oli saostunut, suodatettiin, pestiin 5 5 ml:11a jääkylmää asetonitriiliä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,83 g valkoista kiinteää ainetta. Suodos väkevöi-tiin tyhjössä ja jäännös jakouutettiin 50 ml:11a mety-leenikloridia ja 20 ml:11a vettä. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Vesipi-10 toista kerrosta uutettiin 50 ml:11a metyleenikloridia; uute kuivattiin, yhdistettiin alkupaeräisen orgaanisen kerroksen kanssa ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset väke-vöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatogra-fialla 30 g:lla silikageeliä eluoiden 50:1:0,1 tila-15 vuus/tilavuus/tilavuusmetyleenikloridi/metanoli/ammonium-hydroksidia, jolloin saatiin vielä 1,09 g tuotetta (96 % yhteensä).
Massaspektri (FAB): m/Z 535 (M+H, 100 %), 462 (16 %), 291 (30 %) , 226 (35 %), 173 (25 %) .
20 ^-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 2,53 (dt, J= 3,5, 12,2, 1H), 2,59 (d, J = 14,6, 1H), 2,94 (d, J = 11,8, 1H), 3,37 (d, J = 14,6, 1H), 3,58 (d, J = 2,8, 1H), 3,62 - 3,72 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,16 (dt, J = 2,2, 11,8, 1H), 4,44 (d, J = 13,2, 1H) , 4,70 (d, J = 2,8, 1H) , 4,79 (d, J = 13,2), ;y: 25 5,55 (br s, 2H), 7,30 - 7,46 (m, 7H), 7,72 (s, 1H).
Vaihe C: 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyy-
Iloksi) -4- (3- (5-okso-lH,4H-l, 2,4-triatsolo)metyyli) -3 - (S) - • » · fenyylimorfOliini • · · ;;; Liuosta, jonka muodosti 2,89 g (5,4 mmol) 4-(2-(N- • » * '·’ * 30 metyylikarboksiasetamidratsono) -2-(S)-(3,5-bis(trifluori- metyyli) bentsyylioksi) -3- (S) -fenyylimorfoliinia (vaiheesta • · B) 36 ml:ssa ksyleenejä, kuumennettiin palautus jäähdyttäen ‘y 1,5 tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin ja väkevöitiin tyh- .·* ; jössä. Jäännös otettiin talteen 50 ml:aan 3:1 tilavuus/ti- 1 * ♦ 35 lavuus heksaanit/etyyliasetaattia, joka aiheutti tuotteen I » » » t I I » I » • » 77 109532 kiteytymisen. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin satiin 1,85 g kiinteää ainetta. Kiinteän aineen uudelleen-kiteytyksestä 30 ml:sta 4:1 tilavuus/tilavuus heksaanit/ etyyliasetaattia saatiin 1,19 g puhdasta tuotetta valkoi-5 sena kiinteäaä aineena, sp. 156 - 157 °C. Kaikki kiteytys-nesteet yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä 30 g:11a silikageeliä eluoiden 50:1:0,1 tilavuus/tilavuus/tilavuus metyleeni-kloridi/metanoli/ammoniumhydroksidia, jolloin saatiin vie-10 lä 0,69 g kiinteää ainetta. Kolmesta uudelleenkiteytyk-sestä 20 ml:sta 4:1 tilavuus/tilavuus heksaanit/etyyli-asetaattia saatiin vielä 0,39 g puhdasta tuotetta valkoisena kiinteänä aineena (58 % yhteensä).
Massaspektri (FAB): m/Z 503 (M+H), 259 (55 %) , 226 (40 %) , 15 160 (30 %).
XH-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 2,57 (app. t, J = 9,6, 1H) , 2,87 - 2,97 (m, 2H), 3,58 - 3,71 (m, 3H), 4,18 (app. t, J = 10,4, 1H), 4,46 (d, J = 13,6), 4,68 (d, J = 2,8, 1H), 4,85 (d, J = 13,6, 1H), 7,30 - 7,45 (m, 7H), 7,64 (s, 1H), 20 10,40 (br s, 1H), 10,73 (br s, 1H).
Esimerkki 19 N- (2- (R) -hydroksipropyyli) f enyyliglysinaali, 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliasetaali
Seosta, jonka muodostivat 1,00 g (1,5 mmol) (±)-a-25 bromifenyyliasetaldehydi, 3,5-bis(trifluorimetyyli)bent-syyliasetaalia (esimerkistä 12), 1,25 ml (R) -l-amino-2- propanolia, 225 mg (1,5 mmol) natriumjodidia ja 3,75 ml * · 1 ' / isopropanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tunnin » · · "1 ajan. Liuos jäähdytettiin ja väkevöitiin - 25 %:iin alku- * · · *·’ 1 30 peräisestä tilavuudesta tyhjössä. Väkevöity liuos jakouu- tettiin 50 ml:11a eetteriä ja 20 ml:11a 2 N vesipitoista .'1! natriumhydroksidiliuosta, ja kerrokset erotettiin. Or- gaaninen kerros pestiin 20 ml: 11a kylläistä vesipitoista ,·. : natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 35 väkevöitiin tyhjössä. Flash-kromatografiästä 50 g:11a si- 1 · » » » • · ^ 109532 likageeliä käyttäen 65:35 tilavuus/tilavuus eetteri/hek-saania eluanttina saatiin 948 mg (95 %) tuotetta 1:1 erottamattomien diastereomeerien seoksena.
Massaspektri (FAB) : m/Z 664 (M+H, 25 %) , 420 (20 %) , 226 5 (100 %).
Esimerkki 20 N- (2- (S) -hydroksipropyyli) f enyyliglysinaali, 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliasetaali (R)-1-aminopropanolin korvaaminen (S)-l-amino-2-10 propanolilla kokeesta, joka on identtinen edeltävän esimerkin kanssa, saatiin 940 mg (95 %) tuotetta diastereomeerien 1:1 seoksena.
Esimerkki 21 N- (2- (R) -hydroksipropyyli) -N- (prop-2-enyyli) - (R) -15 fenyyliglysinaali, 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyli-asetaali ja N-(2-(R)-hydroksipropyyli)-N-(prop-2-enyyli)-(S)-fenyyliglysinaali, 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyli-asetaali
Seosta, jonka muodostivat 933 mg (1,40 mmol) N-(2-20 (R) -hydroksipropyyli) fenyyliglysinaali, 3,5-bis(trifluori- metyyli)bentsyyliasetaalia (esimerkistä 19), 1 ml allyyli-bromidia, 600 mg (4,3 mmol) kaliumkarbonaattia ja 5 ml etanolia, sekoitettiin 60 °C:ssa 20 tunnin ajan. Seos .1·1· jäähdytettiin, jakouutettiin 100 ml: 11a etyylieetteriä ja 25 25 ml: 11a vettä, ja kerrokset erotettiin. Flash-kromato- • · grafiästä 50 g: 11a silikageeliä käyttäen 20:1 tilavuus/ti-lavuus eetteri/heksaaneja eluanttina saatiin 380 mg (R,R)- • «· ‘.1 aminoalkoholia (Rf = 0,72, 3:2 tilavuus/tilavuus eetteri/ • · · heksaanit eluanttina), 220 mg (R, S)-aminoalkoholia (Rf = » t i '·' 30 0,62, 3:2 tilavuus/tilavuus eetteri/heksaanit eluanttina) ja 285 mg diastereomeeristen aminoalkoholien seosta.
« » · (R,R) -aminoalkoholille:
Massaspektri (FAB) : m/Z 704 (M+H) .
IR (puhdas) 3476, 2932, 1624, 1454, 1361, 1278, 1175, 35 1132, 760, 704, 682.
t t • » i 79 109532 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm) 1,12 (d, 3H, J = 6,4), 2,19 ja 2,62 (dAB q, 2H, = 13,0, J2fl9 = 2,3, J2,62 = 10,4), 2,97 (dd, 1H, J= 14,0, 8,8), 3,25 - 3,30 (m, 1H) , 3,76 (s, 1H) , 3,77 - 3,85 (m, 1H) , 4,21 (d, 1H, J = 8,8), 4,49 ja 5 4,55 (AB q, 2H, J = 12,4), 4,86 ja 4,92 (AB q, 2H, J = 12,4), 5,27 - 5,33 (m, 2H), 5,39 (d, 1H, J = 8,8), 5,79 -5,89 (m, 1H) , 7,21 - 7,26 (m, 4H) , 7,35 - 7,40 (m, 3H) , 7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (s, 2H).
Analyysi laskettu C32H29F12N03: lie: 10 C 54,63, H 4,15, N 1,99, F 32,41.
Todettu: C 54,72, H 3,94, N 1,95, F 32,17.
(R,S)-aminoalkoholille:
Massaspektri (FAB): m/Z 704 (M+l).
IR (puhdas) 3451, 2931, 1624, 1454, 1362, 1277, 704, 683. 15 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm) 1,09 (d, 3H, J = 6,0), 2,48 ja 2,71 (dAB q, 2H, = 13,2, J2>48 = 9,6, J2,62 = 3,6), 3,05 (dd, 1H, J= 14,4, 6,8), 3,34 - 3,39 (m, 1H) , 3,35 (s, 1H), 3,76 - 3,81 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J = 8,4), 4,50 ja 4,54 (AB q, 2H, J = 12,8), 4,86 ja 4,96 (AB q, 2H, J = 20 12,4), 5,10 - 5,17 (m, 2H), 5,39 (d, 1H, J = 8,4), 5,68 - 5,78 (m, 1H) , 7,23 - 7,32 (m, 4H) , 7,34 - 7,39 (m, 3H) , 7,69 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H).
...t Analyysi laskettu C32H29F12N03: lie: V.’ C 54,63, H 4,15, N 1,99, F 32,41.
·*;* 25 Todettu: C 54,80, H 4,16, N 1,90, F 32,36.
···: Esimerkki 22 • · ·. '! N- (2-(S) -hydroksipropyyli) -N- (prop-2-enyyli) - (S) - :.j.: fenyyliglysinaali, 3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyyli- ::: asetaali ja N-(2-(S)-hydroksipropyyli)-N-(prop-2-enyyli)- 30 (R) -fenyyliglysinaali, 3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyy- ·/.: liasetaali .···. N-(2-(R)-hydroksipropyyli) fenyyliglysinaali, 3,5- / _ bis(trifluorimetyyli)bentsyyliasetaalin korvaamisesta 880 mg:lla N-(2-(S)-hydroksipropyyli) fenyyliglysinaali, 3,5- 35 bis (trif luorimetyyli) bentsyyliasetaalilla (esimerkki 20) • ·
I I
• I I
• * · « · so 109532 edellä olevassa esimerkissä saatiin 281 mg (S,S)-aminoal-koholia (Rf =0,72, 3:2 tilavuus/tilavuus eetteri/heksaanit eluanttina), 367 mg (S,R)-aminoalkoholia (Rf = 0,62, 3:2 tilavuus/tilavuus eetteri/heksaanit eluanttina) ja 197 mg 5 diastereomeeristen aminoalkoholien seosta.
Esimerkki 23 2- (R) - (3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(R)-fenyyli-6-(R)-metyylimorfoliini ja 2-(S)-(3,5-bis(tri-fluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(R)-fenyyli-6-(R)-metyyli-10 morfoliini
Vaihe A: 2-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyy lioksi) -3- (R) -fenyyli-4- (2-propenyyli) -6- (R) -metyylimorfoliini ja 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(R)-fenyyli-4-(2-propenyyli)-6-(R)-metyylimorfoliini 15 Liuosta, jonka muodostivat 355 mg (0,50 mmol) N-(2- (R) -hydroksipropyyli) -N- (2-propenyyli) - (R) -f enyyliglysi-naali, 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliasetaalia (esimerkistä 21) ja 285 mg (1,5 mmol) P-tolueenisulfonihapon monohydraattia 5 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin palautus-20 jäähdyttäen 40 minuutin ajan. Liuos jäähdytettiin ja jako-uutettiin 40 ml:11a eetteriä ja 15 ml:11a kylläistä vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta. Kerrokset erotet-... tiin; orgaaninen kerros pestiin 10 ml:11a kylläistä vesi- ; . pitoista natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsul- 25 faatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Flash-kromatografiästä ···: 10 g: 11a silikageeliä käyttäen 19:1 tilavuus/tilavuus hek- ·.**! saanit/eetteriä eluanttina saatiin 122 mg (2R,3R,6R)-tuo- tetta (Rf = 0,53, 4:1 tilavuus/tilavuus heksaanit/eetteri :: : eluenttina) ja 62 mg (2S, 3R, 6R) -tuotetta (Rf = 0,23, 4:1 30 tilavuus/tilavuus heksaanit/eetteri eluanttina).
(2R, 3R, 6R) -tuotteelle: ,···. Massaspektri (FAB) : m/Z 460 (M+H, 65 %) 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) 1,35 (d, 3H, J = 6,4), 2,53 ja • 1 2,63 (dAB q, 2H, JAB = 12,0, J2,53 = 3,2, ^2,53 = ®,8) , 2,83 — 35 2,96 (m, 2H) , 3,60 (d, 1H, J = 4,0), 4,27 - 4,32 (m, 1H) , ei 109532 4,57 ja 4,84 (AB q, 2H, J = 13,2), 4,87 (d, 1H, J = 4,0), 5,08 - 5,13 (m, 2H), 5,76 - 5,86 (m, 1H), 7,31 - 7,37 (m, 3H), 7,50 - 7,52 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,71 (s, 1H). (2S,3R,6R)-tuotteelle: 5 Massaspektri (FAB): m/Z 460 (M+H, 65 %) 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) 1,37 (d, 3H, J = 6,8), 2,48 -2,50 (m, 2H) , 2,74 ja 3,01 (dtAB q, 2H, J = 6,4, 1,2, 12,4), 3,84 (d, 1H, J = 3,6), 3,92 - 3,99 (m, 1H), 4,70 ja 4,93 (AB q, 2H, J = 13,6), 4,97 (d, 1H, J = 3,6), 5,08 -10 5,14 (m, 2H) , 5,74 - 5,84 (m, 1H) , 7,28 - 7,36 (m, 3H) , 7,43 - 7,46 (m, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,75 (s, 1H).
Vaihe B: 2-(R)-(3,5-(trifluorimetyyli)bentsyyliok-si)-3-(R)-fenyyli-6-(R)-metyylimorfoliini
Liuosta, jonka muodostivat 115 mg (0,25 mmol) 15 2- (R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3-(R)-fe- nyyli-4-(2-propenyyli)-6-(R)-metyylimorfoliini (esimerkin 23 vaiheesta A) ja 230 mg (0,25 mmol) tris(trifenyylifos-fiini)rodiumkloridia 15 ml:ssa 4:1 tilavuus/tilavuus asetoni tr iili/ vettä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 20 minuutin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja jakouutettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia ja 15 ml:11a vettä. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Vesipitoista kerrosta uutettiin 2 x 25 ml:11a *·* etyyliasetaattia; uutteet kuivattiin ja yhdistettiin alku- 25 peräisen orgaanisen kerroksen kanssa. Yhdistetyt orgaani-set kerrokset väkevöitiin tyhjössä. Jäännös suodatettiin :/·· silikageelikakun läpi (- 20 g) käyttäen 2:1 tilavuus/tila- :vuus eetteri/heksaaneja liuottimena. Suodos väkevöitiin; flash-kromatografiästä 5 g: 11a silikageeliä käyttäen 17:3 30 tilavuus/tilavuus heksaanit/eetteriä eluanttina saatiin : 67 mg (64 %) 2-(R)-(3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyyli- oksi) -3-(R) -fenyyli-6-(R) -metyylimorfoliinia öljynä.
‘I’ Massaspektri (FAB) : m/Z 420 (M+H, 90 %) .
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm) 1,21 (d, 3H, J = 6,4), 2,02 35 (br s, 1H) , 2,67 ja 2,77 (dAB q, 2H, JAB = 13,2, J = 2,67 = 1 t 82 1 0 9 5 3 2 8,8, J2>77 = 3,2), 3,89 (d, 1H, J = 2,4), 4,07 - 4,15 (m, 1H) , 4,68 ja 4,90 (AB q, 2H, J = 12,8), 5,03 (d, 1H, J = 2,4), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 7,51 - 7,53 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).
5 Vaihe C: 2-(S)-(3,5-(trifluorimetyyli)bentsyyliok- si)-3-(R)-fenyyli-6-(R)-metyylimorfoliini
Samanlainen reaktio suoritettiin käyttäen 55 mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliok-si)-3-(R)-fenyyli-4-(2-propenyyli)-6-(R)-metyylimorfolii-10 nia (esimerkin 23 vaiheesta A) ja 111 mg (0,12 mmol) tris(trifenyylifosfiini)rodiumkloridia 12 ml:ssa 4:1 tila-vuus/tilavuus asetonitriili/vettä. Flash-kromatografiästä 4 g:11a silikageeliä käyttäen 50:1 tilavuus/tilavuus mety-leenikloridi/asetonitriiliä eluanttina saatiin 14 mg 15 (28 %) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3- (R) -fenyyli-6-(R)-metyylimorfoliinia öljynä.
Massaspektri (FAB): m/Z 420 (M+H, 90 %).
^-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm) 1,39 (d, 3H, J = 6,8), 1,92 (br s, 1H) , 2,84 ja 2,95 (dAB q, 2H, JM = 12,8, J = 2<84 = 20 6,4, J2 95 = 3,6), 3,93 - 4,00 (m, 1H) , 4,07 (d, 1H, J = 2.8) , 4,68 ja 4,95 (AB q, 2H, J = 13,2), 4,93 (d, 1H, J = 2.8) , 7,28 - 7,37 (m, 3H) , 7,48 - 7,52 (m, 2H) , 7,55 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
'·' * Esimerkki 24 25 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3- (S) -fenyyli-6-(S)-metyylimorfoliini ja 2-(R) - (3,5-bis (tri- • · : *·> f luorimetyyli) bentsyylioksi) -3-(S) -fenyyli-6-(S) -metyyli- : morfoliini · · N- (2- (R) -hydroksipropyyli) -N- (2-propenyyli) - (R) -30 fenyyliglysinaali, 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliase-: taalin korvaamisesta 350 mg:lla N-(2-(S)-hydroksipropyy- li)-N-(2-propenyyli) - (S)-fenyyliglysinaali, 3,5-bis(tri-fluorimetyyli)bentsyyliasetaalilla (esimerkistä 22) ko-keessa, joka on samanlainen kuin edeltävässä esimerkissä, 35 saatiin 50 mg 2-(S) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyyliok- 10953/ 83 si)-3-(S)-fenyyli-6-(S)-metyylimorfoliinia ja 14 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fenyyli-6-(S)-metyylimorfoliinia.
Esimerkki 25 5 2- (R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3- (S)-fenyyli-6-(R)-metyylimorfoliini ja 2-(S)-(3,5-bis(tri-fluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fenyyli-6-(R)-metyylimorfoliini
Vaihe A: 2-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyli-10 oksi)-3-(S)-fenyyli-4-(2-propenyyli)-6-(R)-metyylimorfoliini ja 2-(S)-(3/5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)- 3-(S)-fenyyli-4-(2-propenyyli)-6-(R)-metyylimorfoliini
Otsikon yhdisteet valmistettiin tavalla, joka on samanlainen esimerkin 23 vaiheen A kanssa. 300 mg:n (0,43 15 mmol) N-(2-(R)-hydroksipropyyli)-N-(prop-2-enyyli) - (S)-f e-nyyliglysinaali, 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliasetaa-lina (esimerkistä 23) syklisointi suoritettiin käyttäen 246 mg (1,29 mmol) P-tolueenisulfonihapon monohydraattia ja 5 ml tolueenia. Flash-kromatografiästä 8 g: 11a 20 silikageeliä käyttäen 20:1 tilavuus/tilavuus heksaanit/ eetteriä eluanttina saatiin 149 mg (75 %) tuotteita erottamattomina diastereomeereinä.
Massaspektri (FAB): m/Z 460 (M+H, 65 %).
'·’ ’ Vaihe B: 2-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyli- v.: 25 oksi)-3-(S)-fenyyli-6-(R)-metyylimorfoliini ja 2-(S)-(3,5- bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi) -3- (S) -fenyyli-6- (R) -•*/.J metyylimorfoliini : Liuosta, jonka muodostivat 150 mg (0,33 mmol) 2- (R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3- (S) -fenyy- 30 li-4-(2-propenyyli)-6-(R)-metyylimorfoliinia ja 2—(S)— ,·. : (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi)-3-(S)-fenyyli-4- • · ♦ (2-propenyyli)-6-(R)-metyylimorfoliinia (esimerkin 25 vai-heesta A) ja 318 mg (0,32 mmol) tris(trifenyylifosfiini)-rodiumikloridia 20 ml:ssa 4:1 tilavuus/tilavuus asetonit-: : 35 riili/vettä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yhden tun-
• I
• · „ 10953 z: 84 nin ajan. Flash-kromatografiästä 5 g:11a silikageeliä käyttäen 9:1 tilavuus/tilavuus heksaanit/eetteriä eluant-tina saatiin 35 mg tuotteita seoksena ja 26 mg 2-(R)-(3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3- (S) -fenyyli-6- (R) -5 metyylimorfoliinia (Rf = 0,22, 3:2 tilavuus/tilavuus heksaanit/eetteriä eluanttina). Seoksen kromatografiästä 5 g:11a silikageeliä käyttäen 20:1 tilavuus/tilavuus 14 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fenyy-li-6-(R)-metyylimorfoliinia (Rf =0,14, 3:2 tilavuus/tila-10 vuus heksaanit/eetteriä eluanttina) ja 17 mg 2-(R)-(3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3- (S) -fenyyli-6- (R) -metyylimorfoliinia (41 % kokonaissaanto).
(2R,3S,6R)-tuotteelle:
Massaspektri (FAB): m/Z 420 (M+H, 90 %) 15 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) 1,30 (d, 3H, J = 6,4), 1,74 (br s, 1H) , 2,83 ja 2,98 (dAB q, 2H, JM = 11,6, J2(73 = 10,0, J2>98 = 2,4), 3,65 (d, 1H, J = 7,2), 3,89 - 3,94 (m, 1H) , 4,45 (d, 1H, J = 7,2), 4,53 ja 4,90 (AB q, 2H, J = 13,2), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 7,41 - 7,43 (m, 2H), 7,45 (s, 20 2H), 7,70 (s, 1H).
(2S,3S,6R)-tuotteelle:
Massaspektri (FAB): m/Z 420 (M+H, 90 %) 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm) 1,20 (d, 3H, J = 6,4), 2,04 (br s, 1H) , 2,84 ja 3,15 (dAB q, 2H, = 12,8, J2/84 = 25 10,8, J3<15 = 2,8), 4,08 (d, 1H, J = 2,8), 4,08 - 4,15 (m, ..!·* 1H) , 4,53 ja 4,80 (AB q, 2H, J = 13,2), 4,79 (d, 1H, J = V·: 2,8), 7,28 - 7,38 (m, 5H) , 7,43 (s, 2H) , 7,70 (s, 1H) .
::: Esimerkki 26 2 - (S) - (3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-30 (R)-fenyyli-6-(S)-metyylimorfoliini ja 2-(R)-(3,5-bis(tri- : fluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(R)-fenyyli-6-(S)-metyyli morfoliini
t I
N-(2-(R)-hydroksipropyyli)-N-(2-propenyyli)- (R) -:.'i fenyyliglysinaali, 3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyyliase- 35 taalin korvaamisesta 250 mg: 11a N- (2-(S) -hydroksipropyy- » · • · » I · 109532 ί
o D
li)-N-(2-propenyyli)-(S)-fenyyliglysinaali, 3,5-bis(tri-fluorimetyyli)bentsyyliasetaalilla (esimerkistä 22) kokeessa, joka on samanlainen kuin edeltävässä esimerkissä, saatiin 42 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliok-5 si)-3-(R)-fenyyli-6-(S)-metyylimorfoliinia ja 17 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(R)-fenyyli-6-(S)-metyylimorfoliinia.
Esimerkki 27 2- (R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3-10 (S) -fenyyli-5-(R) -metyylimorfOliini, 2-(S)-(3,5-bis(tri- fluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fenyyli-5-(R)-metyylimorfoliini, 2-(R tai S)-(3,5-bis(trifluorimetyli)bentsyy-lioksi)-3-(R)-fenyyli-5-(R)-metyylimorfoliini ja 2-(S tai R)-(3,5-bis(trifluorimetyli)bentsyylioksi)-3-(R)-fenyyli-15 5-(R)-metyylimorfoliini
Esimerkissä 19 kuvatun järjestyksen suoritus korvaten (R)-l-amino-2-propanoli (R)-2-amino-l-propanolilla sai aikaan seoksen, jonka muodostivat 55 mg suuren Rf:n materiaalia ja 56 mg pienen Rf:n materiaalia. Suuren Rf:n 20 materiaalia käsiteltiin esimerkin 23 vaiheen A edellä mukaisesti, jolloin saatiin 10 mg suuren Rf:n materiaalia (2-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fenyyli-5- (R) -metyylimorfoliinia ja 7 mg pienen Rf:n materi-' aalia (2-(S) - (3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3- 25 (S)-fenyyli-5-(R)-metyylimorfoliinia. Pienen Rf:n materiaa- lia (sen jälkeen, kun se on yhdistetty vielä 30 mg:n kans-!/·· sa materiaalia) käsiteltiin esimerkin 23 vaiheen A mukai-
: sesti, jolloin saatiin 24 mg suuren Rf:n materiaalia (2-(R
tai S) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3- (R) -fe-30 nyyli-5-(R)-metyylimorfoliinia ja 18 mg pienen Rf:n mate- : riaalia (2-(S tai R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyyli- • · · oksi) -3- (R) -fenyyli-5- (R) -metyylimorfoliinia.
2- (R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3- (S) -f e-nyyli-5- (R) -metyylimorfoliini 35 Massaspektri (FAB) : m/Z 420 (M+H, 100 %) , 227 (50 %) , 192 » » »
• I
• I
86 10953‘z (75 %), 176 (65 %).
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 0,98 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 3,16 - 3,20 (m, 1H), 3,43 - 3,47 (m, 1H), 3,79 (d, 1H, J = 7,5 HZ), 3,91 (dd, 1H, J = 3,2 & 11,5 Hz) , 4,51 (d, 2H, 5 J = 13,4 Hz), 4,85 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,29 - 7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
2-(S) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3- (S)-fe-nyyli-5-(R)-metyylimorfoliini
Massaspektri (FAB) : m/Z 420 (M+H, 48 %) , 227 (35 %) , 192 10 (39 %), 176 (100 %) .
NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 3,23 - 3,26 (m, 1H), 3,56 - 3,61 (m, 2H), 4,17 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 2,4
Hz), 4,78 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,28 - 7,39 (m, 7H), 7,68 15 (s, 1H).
2-(R tai S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(R)-fenyyli-5-(R)-metyylimorfoliini
Massaspektri (FAB): m/Z 281 (35 %) , 221 (55 %) , 207 (45 %), 192 (40 %), 147 (100 %).
20 NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): Ö 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 3,10 - 3,14 (m, 1H) , 3,66 (dd, 1H, J = 6,6 & 11,4 Hz) , 3,76 (dd, 1H, J = 3,5 & 11,2 Hz), 4,04 (d, 1H, J = 4,0
Hz), 4,61 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,74 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,89 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 7,26 - 7,35 (m, 3H) , 7,47 - 25 7,49 (m, 2H) , 7,64 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) .
·;·: 2— (R tai S)- (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3- *· " (R) -fenyyli-5-(R) -metyylimorfoliini NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J= 6,7 Hz), :T: 3,27 - 3,31 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J = 2,2 & 11,3 Hz) , 30 4,16 (dd, 1H, J = 3,2 & 11,0 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 2,3
Hz), 4,53 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,75 (d, 1H, J = 2,5 Hz) , .·1. 4,81 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,26 - 7,35 (m, 3H) , 7,26 - 7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
• · · • · * 1 1 • t s » · 1 ·
• I
• » » • ( » · · • » · • · 87 1 0 9 5 32
Esimerkki 28 2—(R tai S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliok-si)-3-(S)-fenyyli-5-(S)-metyylimorfOliini, 2-(S tai R)-(3/5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fenyyli-5-5 (S)-metyylimorfOliini ja 2-(R)-(3,5-bis(trifluorimety- li)bentsyylioksi)-3-(R)-fenyyli-5-(S)-metyylimorfOliini
Esimerkissä 19 kuvatun järjestyksen suoritus korvaten (R)-l-amino-2-propanoli (S)-2-amino-l-propanolilla sai aikaan seoksen, jonka muodostivat 78 mg suuren Rf:n 10 materiaalia ja 70 mg pienen Rf:n materiaalia. Suuren Rf:n materiaalia käsiteltiin esimerkin 23 vaiheen A edellä mukaisesti, jolloin saatiin alle 1 mg suuren Rf:n materiaalia (2-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fe-nyyli-5-(S)-metyylimorfoliinia) ja 9 mg pienen Rf:n materi-15 aalia (2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S) -fenyyli-5- (S) -metyylimorfoliinia. Pienen Rf :n materiaalia käsiteltiin esimerkin 23 vaiheen A mukaisesti, jolloin saatiin 20 mg suuren Rf:n materiaalia (2-(R tai S)-(3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3 - (S) -fenyyli-5- (S) -20 metyylimorfoliinia ja 14 mg pienen Rf:n materiaalia (2-(S tai R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fenyyli-5- (S) -metyylimorfoliinia.
... 2- (R tai S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3- • 1 Y 1 (S)-fenyyli-5-(S)-metyylimorfoliini V.: 25 Massaspektri (FAB): m/Z 420 (M+H, 60 %), 227 (68 %), 192 (56 %) , 176 (100 %) .
NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm) : δ 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,09 - 3,14 (m, 1H) , 3,65 (dd, 1H, J= 6,6 & 11,0 Hz), 3,75 (dd, 1H, J = 3,6 & 11,1 Hz), 4,04 (d, 1H, J = 3,9 30 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 3,9 Hz), .·. : 4,89 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,28 - 7,35 (m, 3H) , 7,47 (d, j..‘ 2H, 7,0 Hz), 7,64 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) .
iti * » i • » • · i » • · 88 10953^ 2-(S tai R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fenyyli-5-(S)-metyylimorfoliini
Massaspektri (FAB) : m/Z 420 (M+H, 50 %) , 227 (45 %) , 192 (40 %), 176 (100 %).
5 NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : 5 1,36 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 3,27 - 3,29 (m, 1H) , 3,39 (dd, 1H, J = 2,2 & 11,1 Hz), 4,15 (dd, 1H, J = 3,3 & 11,1 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,52 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 4,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,28 - 7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 10 1H) .
2- (R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli)bentsyylioksi) -3- (R) -fe-nyyli-5-(S)-metyylimorfoliini NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J= 6,4 Hz), 3,22 - 3,25 (m, 1H), 3,55 - 3,60 (m, 2H), 4,17 (d, 1H, J = 15 2,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 2,4
Hz), 4,77 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,28 - 7,38 (m, 7H), 7,67 (S, 1H).
Esimerkki 29 2- (R) -(3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-20 (S) -fenyyli-5-(R)-fenyylimorfoliini, 2-(S)-(3,5-bis(tri- fluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fenyyli-5-(R)-fenyylimorfoliini ja 2— (R tai S)-(3,5-bis(trifluorimetyli)bentsyylioksi) -3-(R)-fenyyli-5-(R)-fenyylimorfoliini * » ’ Esimerkissä 19 kuvatun järjestyksen suoritus kor- •V 25 vaten (R)-l-amino-2-propanoli (R)-2-amino-2-fenyylietano-lilla sai aikaan seoksen, jonka muodostivat 62 mg suuren • · V·· Rf:n materiaalia ja 52 mg pienen Rf:n materiaalia. Suuren ; :’: Rf:n materiaalia käsiteltiin esimerkin 23 vaiheen A edellä mukaisesti, jolloin saatiin 16 mg suuren Rf:n materiaalia 30 (2-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fe-.·. ; nyyli-5-(R) -fenyylimorfoliinia) ja 4 mg pienen Rf:n materi- ,···’, aalia (2-(S) -(3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3- (S) -f enyyli-5-(R) -f enyylimorf oliinia. Pienen Rf: n mater iaa-lia käsiteltiin esimerkin 23 vaiheen A mukaisesti, jolloin 1 · 1 35 saatiin 4 mg tuotetta (2-(R tai S) - (3,5-bis (trif luorime- I · » · • « I 1 · I I » I » t
• I
89 1 0 9 5 3 ^ tyyli)bentsyylioksi)-3-(R)-fenyyli-5-(R)-fenyylimorfolii-nia.
2-(R) - (3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi) -3-(S)-fe-nyyli-5-(R)-fenyylimorfOliini 5 NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,62 (t, 1H, J = 10,7 & 21,5 Hz), 3,93 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,99 (dd, 1H, J = 3,1 & 11.2 Hz), 4,18 (dd, 1H, J = 3,0 & 10,2 Hz), 4,46 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,89 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 7,28 - 7,55 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).
10 2 - (S) - (3 / 5-bis (trif luorimetyyli)bentsyylioksi) -3- (S) -fe- nyyli-5-(R)-fenyylimorfoliini NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,67 (dd, 1H, J = 3,5 & 11,0 Hz), 3,89 (d, 1H, J = 10,8 & 21,6 Hz), 4,25 (dd, 1H, J = 3.3 & 11,0 Hz), 4,34 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,52 (d, 1H, J « 15 13,8 HZ), 4,78 - 4,87 (m, 2H), 7,28 - 7,51 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).
2-(R tai S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(R)-fenyyli-5-(R)-fenyylimorfoliini NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 6 4,10 - 4,25 (m, 2H), 4,30 -20 4,38 (m, 1H), 4,48 - 4,54 (m, 1H), 4,59 - 4,66 (m, 1H), 4,86 - 5,00 (m, 2H), 7,25 - 7,74 (m, 13H).
Esimerkki 30 ... 2- (S) - (3#5-bis (trif luorimetyyli)bentsyylioksi) -3- (R)-fenyyli-5-(S)-fenyylimorfoliini, 2-(R)-(3,5-bis(tri- • · · *’;1 25 f luorimetyyli) bentsyylioksi) -3- (R) -fenyyli-5- (S) -fenyyli- < · · ···: morfoliini, 2-(R tai S)-(3,5-bis(trifluorimetyli)bentsyy- ·. 1: lioksi)-3-(S)-fenyyli-5-(S)-fenyylimorfoliini ja 2-(R tai S) - (3,5-bis (trif luorimetyli)bentsyylioksi) -3- (S) -fenyyli-: 5-(S) -fenyylimorfoliini 30 Esimerkissä 19 kuvatun järjestyksen suoritus kor- : vaten (R) -l-amino-2-propanoli (S) -2-amino-2-fenyylieta- • · .··, nolilla sai aikaan seoksen, jonka muodostivat 75 mg suuren
Rf:n materiaalia ja 64 mg pienen Rf:n materiaalia. Suuren * · · *. 1: Rf:n materiaalia käsiteltiin esimerkin 23 vaiheen A edellä • · · 35 mukaisesti, jolloin saatiin 23 mg suuren Rf:n materiaalia » · » 1 1 90 1 0 9 5 3-z (2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(R)-fe-nyyli-5-(S)-fenyylimorfoliinia [L-740, 930]) ja 7 mg pienen Rf:n materiaalia (2-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi) -3-(R)-fenyyli-5-(S)-fenyylimorfoliinia. Pienen 5 Rf:n materiaalia käsiteltiin esimerkin 23 vaiheen A mukaisesti, jolloin saatiin 26 mg suuren Rf:n materiaalia (2-(R tai S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fenyyli-5- (S) -fenyylimorfoliinia ja 6 mg pienen Rf:n materiaalia (2-(R tai S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliok-10 si)-3-(S)-fenyyli-5-(S)-fenyylimorfoliinia.
2- (S) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3- (R) -fenyyli-5- (S)-fenyylimorfOliini NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,60 - 3,74 (m, 1H), 3,94 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,00 (dd, 1H, J = 3,2 & 11,3 Hz), 4,18 - 15 4,21 (m, 1H), 4,50 - 4,55 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 7,26 - 7,55 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).
2- (R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3- (R) -fe-nyyli-5-(S)-fenyylimorfoliini NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 6 3,68 (dd, 1H, J = 3,0 & 11,0 20 Hz), 3,88 - 3,94 (m, 1H) , 4,26 - 4,30 (m, 1H) , 4,36 (S, 1H) , 4,52 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,77 - 4,86 (m, 2H) , 7,27 - 7,51 (m, 12H), 7,69 (S, 1H).
... 2- (R tai S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3- !. (S)-fenyyli-5-(S)-fenyylimorfoliini 25 NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,93 - 3,95 (m, 1H) , 4,06 - ·;·*:’ 4,21 (m, 2H) , 4,38 - 4,42 (m, 1H) , 4,59 - 4,68 (m, 2H) , :/·ί 4,83 - 4,94 (m, 2H) , 7,25 - 7,81 (m, 13H) .
* 2- (R tai s) - (3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi) —3-: ·' (S)-fenyyli-5-(S)-fenyylimorfoliini 30 NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,43 - 3,59 (m, 2H) , 3,82 (d, 1H, J = 7,2 HZ), 4,25 (d, 1H, J - 12,5 Hz), 4,52 - 4,63 .*··. (m, 3H) , 4,80 - 4,90 (br s, 1H) , 7,11 - 7,81 (m, 13H) .
« · 1 • · 91 10953/
Esimerkki 31 2- (S) -(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-6- (R) -metyyli-3-(S)-fenyyli-4-(3-(1/2,4-triatsolo)metyyli)-morfoliini 5 Esimerkin 17 vaiheessa B annetun menetelmän mukai sesti 98 mg:sta (0,24 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyy-li) bentsyylioksi) -3- (S) -fenyyli-6- (R) -metyylimorfoliinia (esimerkistä 25 edellä), 38 mg:sta (0,28 mmol) N-formyyli-2-klooriasetyamidratsonia (esimerkin 17 vaiheesta A edel-10 lä) ja 97 mg:sta (0,7 mmol) vedetöntä kaliumkarbonaattia saatiin, flash-kromatografiän 28 g:11a silikaa jälkeen eluoiden 1 1:11a 100:4:0,5 metyleenikloridi:metanoli:am-moniakkivettä, vaaleankeltainen kiinteä aine, josta uudel-leenkiteytyksen heksaanit/metyleenikloridista jälkeen saa-15 tiin 77 mg (66 %) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi) -6-(R) -metyyli-3-(S)-fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo) metyyli) morfoliinia valkoisena jauheena.
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,17 (d, J = 6,3, 3H), 2,29 (t, J = 11,1, 1H) , 2,92 (d, J = 11,1, 1H) , 3,42 (d, J = 20 15,3, 1H) , 3,58 (s, 1H) , 3,88 (d, J = 15,4, 1H) , 4,20 - 4,33 (m, 1H) , 4,43 (d, 13,5, 1H) , 4,71 (d, J= 2,4, 1H) , 4,74 (d, J = 13,3, 1H), 7,30 - 7,55 (m, 7H), 7,69 (s, 1H), ... 7,95 (s, 1H) .
; , Esimerkki 32 25 2-(S) - (3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-6- • ·.: (R) -metyyli-4- (3 - (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) metyyli) -3- (S) -fenyylimorfoliini
Seosta, jonka muodostivat 96 mg (0,23 mmol) 2-(S)-: : : (3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fenyyli-6- 30 (R)-metyylimorfoliinia (esimerkistä 25 edellä), 46 mg (0,28 mmol) N-metyylikarboksi-2-klooriasetamidratsonia ja • · .··. 95 mg (0,69 mmol) vedetöntä kaliumkarbonaattia 3 ml:ssa kuivaa DMF:a, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuutin '· "· ajan, 60 °C:ssa 90 minuutin ajan ja sitten 120 °C:ssa 2 ·...’ 35 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, otet- • * 52 10953k tiin talteen 15 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin 3 x 10 ml:11a vettä. Yhdistetyt vesipitoiset kerrokset palautu-suutettiin 10 ml:11a etyyliasetaattia, yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 10 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin 5 natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä 28 g:11a si-likaa eluoiden 1 1:11a 100:4 metyleenikloridi:metanolia, | jolloin saatiin 65 mg (55 %) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorime- I tyyli)bentsyylioksi)-6-(R)-metyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H- i 10 1,2,4-triätsolo)metyyli)-3-(S)-fenyylimorfoliiniavaalean keltaisena jauheena.
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,18 (d, J = 6,2, 3H), 2,15 (t, J = 11,1, 1H), 2,89 (d, J = 14, 2H), 3,49 (d, J = 2,2, 1H), 3,61 (d, J = 14,4, 1H), 4,20 - 4,30 (m, 1H), 4,45 (d, 15 J = 13,6, 1H) , 4,67 (d, J = 2,5, 1H) , 4,79 (d, J = 13,5, 1H) , 7,25 - 7,50 (m, 7H) , 7,62 (s, 1H) , 10,07 (s, 1H) , 10,35 (s, 1H).
Esimerkki 33 2 - (S) - (3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-20 (R)-fenyylimorfOliini
Vaihe A: 4-bentsyyli-2-(S)-hydroksi-3-(R)-fenyyli-morfoliini ... Liuos, jonka muodosti 3,72 g (13,9 mmol) 4-bentsyy- li-3-(R)-fenyyli-2-morfolinonia, joka on valmistettu (R)-25 fenyyliglysiinistä, kuten esimerkissä 14 kuvataan, 28 ml:ssa CH2Cl2:a, jäähdytettiin -78 °C:isessa hauteessa ·.’· käyttäen N2-ilmakehää ja lisättiin 14 ml 1,5 M DIBAL-H-li- '/i'- uosta (21 mmol) tolueenissa. Kun saatua liuosta oli sekoi- tettu 0,5 tuntia, sen annettiin lämmetä -50 °C:seen ja 30 pidettiin tässä lämpötilassa 0,5 tuntia. Reaktioseos vai-: mennettiin lisäämällä 10 ml vesipitoista kaliumnatrium- .*··, tartraattia. Seos laimennettiin CH2Cl2:lla ja kerrokset erotettiin. Vesipitoista kerrosta uutettiin 3 kertaa *. *: CH2Cl2:lla. CH2Cl2-kerrokset pestiin suolaliuoksella, kui- 35 vattiin Na2SO„: 11a ja suodatettiin. Suodoksen väkevöinnistä » ♦ 93 1 0 9 5 3k saatiin 3,32 g (88 %) 4-bentsyyli-2-(S)-hydroksi-3-(R)- fenyylimorfoliinia, joka oli sopiva käytettäväksi seuraa-vassa vaiheessa.
NMR (CDC13) 2,28 (m, 1H) , 2,71 (in, 1H) , 2,91 (d, J = 13 Hz, 5 1H), 3,09 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,82 (td, J = 10 HZ ja 2 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,2 - 7,52 (m, 10H) .
Vaihe B: 4-bentsyyli-2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi) -3- (R)-fenyylimorfOliini 10 Suspensioon, jonka muodosti 0,592 g (14,8 mmol)
NaH:a 30 ml:ssa kuivaa THF:a 0 °C:ssa, lisättiin 3,32 g (12,3 mmol) 4-bentsyyli-2-(S)-hydroksi-3-(R)-fenyylimorfo-liinia, joka valmistettiin vaiheessa A. 15 minuutin kuluttua lisättiin 0,915 g tetrabutyyliammoniumjodidia (2,47 15 mmol) ja 2,4 ml (13 mmol) 3,5-bis(trifluorimetyyli)bent-syylibromidia. Saatua seosta sekoitettiin jäähauteen lämpötilassa 1 tunnin ajan, sitten kaadettiin kylläiseen NaH-C03-liuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla (EtOAc). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, 20 kuivattiin Na2So4:lla ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin Waters Prep500 HPLC systeemillä käyttäen 50-%:ista EtOAc/heksaania, jolloin eristettiin 3,6 g (59 %) 4-bentsyyli-2-(S)-(3,5-bis(tri- ). fluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(R)-fenyylimorfoliinia.
25 ^-NMR (CDC13) 2,3 (td, J = 11 Hz ja 3 Hz, 1H) , 2,71 (d, J = 11 Hz, 1H) , 2,90 (d, J = 13 Hz, 1H) , 3,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 3,75 (m, 2H) , 3,93 (m, 1H) , 4,43 (d, J = 13 Hz, :..0 1H) , 4,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 4,82 (d, J = 13 Hz, 1H) , :T: 7,19 - 7,5 (m, 12H), 7,67 (s, 1H).
30 Vaihe C: 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyy- : lioksi) -3- (R) -fenyylimorfoliini .···, Liuosta, jonka muodosti 3,6 g (7,27 mmol) 4-bent- syyli-2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-'· '·* (R) -f enyylimorf oliinia 100 mlrssa etanolia ja 5 mlrssa ·...· 35 vettä, joka sisälsi 0,72 g 10-%:ista Pd/C:a, hydrattiin 94 10953k
Parr-laitteella 36 tuntia. Katalyytti suodatettiin ja pestiin huolellisesti EtOAcrlla. Suodos väkevöitiin ja jäännös jakouutettiin vedellä ja EtOAcrlla. EtOAc-kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla, suodatettiin 5 ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatogra-fiällä käyttäen gradienttia 10 - 60-%:inen EtOAc/heksaani, jolloin eristettiin 2,05 g (70 %) 2-(S)-(3,5-bis(tri- fluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(R)-fenyylimorfoliinia. 1H-NMR (CDC13) 1,92 (br s, 1H) , 2,91 (m, 1H) , 3,05 (td, J = 10 11 HZ ja 3 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,81 (td, J = 11 Hz ja 3 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,44 (d, J = 7 Hz), 4,5 (d, J = 13 Hz, 1H) , 4,85 (d, J = 13 Hz, 1H) , 7,28 - 7,42 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
Esimerkki 34 15 4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli)-2-(S)-(3,5-bis(tri- fluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(R)-fenyylimorfOliini
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 17 vaiheen B menetelmällä käyttäen esimerkin 33 vaiheen C tuotetta lähtöaineena.
20 ^-NMR (CDCI3) 1,75 (br S, 1H) , 2,61 (td, J = 12 Hz ja 2 Hz, 1H) , 2,83 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3,33 (d, J = 7 Hz, 1H) , 3,48 (d, J = 15 Hz, 1H) , 3,78 (d, J = 15 Hz, 1H) , ... 3,85 (m, 1H) , 3,99 (m, 1H) , 4,44 (d, J = 13 Hz, 1H) , 4,49 (d, J = 7 HZ, 1H) , 4,81 (d, J = 13 Hz, 1H) , 7,23 - 7,45 *·*·* 25 (m, 7H) , 7,67 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) .
Esimerkki 35 :Λ: 4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)-2-(S)- (3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi) -3- (R) -f enyylimor-f Oliini 30 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 18 vaihei-
.·. : den B & C menetelmällä käyttäen esimerkin 33 vaiheen C
.···. tuotetta lähtöaineena.
Γ”: • » 55 10953k
Esimerkki 36 4-(2-( imidatsolo) metyyli) -2 - (S) - (3,5-bis (trifluori-metyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini
Liuosta, jonka muodostivat 101 mg (0,25 mmol) 5 2 - (S) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) - 3- (S) -f e- nyylimorfoliinia (esimerkki 15), 98 mg (1,0 mmol) imidat-soli-2-karboksaldehydiä ja 5 tippaa jääetikkahappoa 3 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 1,5 ml:11a 1 M natrium- syanoboorihydridiliuosta THF:ssa. 16 tunnin kuluttua reak-10 tio vaimennettiin 5 ml:11a kylläistä vesipitoista natrium-bikarbonaattiliuosta ja jakouutettiin 40 ml:11a etyyliasetaattia ja 20 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Flash-kromatografiästä 8 g:11a silikageeliä käyttäen 15 50:1:0,1 metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidia eluenttina saatiin 54 mg (44 %:n saanto) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena.
XH-NMR (CDC13) 2,60 (dt, J = 3,2 Hz ja 12,4 Hz, 1H) , 2,85 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,59 (d, 20 J = 2,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 2,0, 11,6 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 14,4 Hz, 1H) , 3,94 (app. s, 2H) , 4,14 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 2,8 ·:·. Hz, 1H) , 4,78 (d, J = 13,6 Hz, 1H) , 6,99 (app. s, 2H) , ♦ « · 7,25 - 7,48 (m, 6H), 7,72 (s, 1H). Massaspektri (FAB): m/z 25 486 (100 %, M+H) .
·;·: Esimerkki 37 " 4-(2-(imidatsolo)metyyli)-2-(S)-(3,5-bis (trifluori- metyyli) bentsyylioksi) -3- (R) -fenyylimorfoliini : Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 36 menetel- 30 mällä käyttäen sopivia lähtöaineita.
^-NMR (CDCI3) 2,53 (td, J = 11 Hz ja 3 Hz, 1H) , 2,74 (d, .·”. J = 12 HZ, 1H) , 3,23 (d, J = 7 Hz, 1H) , 3,32 (d, J = '·” 15 Hz, 1H) , 3,66 (d, J = 15 Hz, 1H) , 3,77 (td, J = 11 Hz ja 2 Hz, 1H) , 3,99 (m, 1H) , 4,44 (m, 2H) , 4,8 (d, J = 13 35 Hz, 1H) , 6,94 (S, 2H) , 7,2 - 7,45 (m, 7H) , 7,67 (S, 1H) .
96 10 9 5 3 z
Esimerkki 38 4- (5- (imidatsolo)metyyli) -2- (S) - (3,5-bis (trifluori-metyyli)bentsyylioksi)-3-(R)-fenyylimorfOliini
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 36 menetel-5 mällä käyttäen sopivia lähtöaineita.
XH-NMR (CDC13) 2,47 (td, J = 12 Hz ja 3 Hz, 1H) , 2,83 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,61 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,79 (td, J = 12 Hz ja 2 Hz, 1H) , 3,96 (m, 1H) , 4,44 (m, 2H) , 4,80 (d, J = 13 Hz, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 7,28 - 7,45 (m, 10 7H) , 7,60 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) .
Esimerkki 39 4-(aminokarbonyylimetyyli)-2-(S)-(3,5-bis(trifluo-rimetyyli)bentsyylioksi)-3-(R)-fenyylimorfoliini
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 15 menetel-15 mällä käyttäen sopivia lähtöaineita.
1H-NMR (CDCI3) 2,54 (td, J = 11 Hz ja 2 Hz, 1H) , 2,64 (d, J = 17 HZ, 1H) , 2,93 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3,14 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,83 (td, J = 11 Hz ja 2 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,81 (d, J = 13 Hz, 20 1H) , 5,62 (br s, 1H), 7,28 - 7,32 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
Esimerkit 40 - 43 4-(3-(1,2,4-tr iät solo) metyyli) -2-(3-(tert-butyyli) -... 5-metyylibentsyylioksi)-3-fenyylimorfoliini, 4-(3-(5-okso- ; . lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)-2-(3-(tert-butyyli)-5-me- **;" 25 tyylibentsyylioksi)-3-fenyylimorfoliini, 4-(2-(imidatso- lo)metyyli) -2-(3- (tert-butyyli) -5-metyylibentsyylioksi) -3-fenyylimorfoliini, 4-(4-(imidatsolo) metyyli) -2-(3-(tert-butyyli) -5-metyylibentsyylioksi) -3-fenyylimorfoliini I Otsikon yhdisteet valmistetaan kukin esimerkkien 30 15, 17 & 18 menetelmillä käyttäen sopivasti substituoituja materiaaleja ja reagensseja.
97 109532
Esimerkki 44 2- (S) - (3, 5-diklooribentsyylioksi) -3-(S) -fenyylimor- foliini
Vaihe A: 3,5-diklooribentsyylialkoholi, trifluori-5 metaanisulfonaatin esteri
Liuosta, jonka muodostivat 6,09 g (34,4 mmol) 3,5-diklooribentsyylialkoholia ja 8,48 g (41,3 mmol) 2,6-di-t-butyyli-4-metyylipyridiiniä 280 mlrssa kuivaa hiilitetra-kloridia, käyttäen typpi-ilmakehää käsiteltiin 5,95 ml:11a 10 (35,4 mmol) trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä huo neenlämpötilassa. Valkoinen sakka muodostui pian anhydri-din lisäyksen jälkeen. 90 minuutin kuluttua liete suodatettiin käyttäen typpeä Schlenk-suodattimella ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös, joka oli kaksifaasinen öl-15 jy, liuotettiin käyttäen typpeä 60 ml:aan kuivaa toluee-nia. Saatua liuosta käytettiin heti vaiheessa B alla.
Vaihe B: 4-bentsyyli-2-(S)-(3,5-diklooribentsyy lioksi) -3-(S)-fenyylimorfoliini
Liuos, jonka muodosti 5,11 g (19,1 mmol) N-bentsyy-20 li-3-(S) -fenyylimorfolin-2-onia (esimerkistä 14) 100 ml:ssa kuivaa THF:a, jäähdytettiin -75 °C:seen käyttäen typpeä ja käsiteltiin tipoittain 20,5 ml:11a (20,5 mmol) 1 M litiumtri(sec-butyyli)boorihydridin liuosta (L-Selec-;. trideR) THFrssa. Kun liuosta oli sekoitettu -75 °C:ssa 30 '·”·* 25 minuutin ajan, 3,5-diklooribentsyylialkoholin, trifluori- metaanisulfonaatin esterin liuos tolueenissa (esimerkin 44 vaiheesta A) lisättiin kanyylillä niin, että sisäinen läm-:.j.: pötila säilyi alle -60 °C:ssa. Saatua liuosta sekoitettiin : : -38 - -50 °C:ssa 9 tunnin ajan ja käsiteltiin sitten 14 30 ml:11a vesipitoista ammoniakkia ja varastoitiin -20 °C:ssa :*. f 12 tunnin ajan. Sitten liuos kaadettiin seokseen, jonka .··*. muodostivat 50 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä, ja kerrokset erotettiin. Vesipitoista faasia uutettiin 2 x * * t *· ’· 100 ml:11a etyyliasetaattia, kukin uute pestiin suolali- 35 uoksella, yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin nat- 98 1 0 9 5 3 2 riumsulfaatilla, seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä 235 g:11a silikaa eluoiden 1,5 1:11a 100:2 heksaanit:etyyliasetaattia, sitten 1,5 1:11a 100:3 heksaanit:etyy- 5 liasetaattia ja sitten 1,9 1:11a 100:5 heksaanitetyy liasetaattia, jolloin saatiin 4,4 g (54 %) öljyä, joka 1H-NMR:llä on 8:1 cis:trans-morfoliinien seos.
Massaspektri (FAB) : m/Z 430, 428, 426 (M+H, ~ 60 %) , 268 (M-ArCH2, 100 %) , 252 (M-ArCH20, 75 %) , 222 (20 %) , 159 10 (45 %) .
^-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ pääisomeeri (cis): 2,32 (td, J = 12, 3,6, 1H), 2,84 (app. t, J = 13, 2H), 3,52 (d, J = 2,6, 1H) , 3,55 (dq, J = 11,3, 1,6, 1H) , 3,91 (d, J = 13,3, 1H) , 4,12 (td, J= 11,6, 2,4, 1H) , 4,29 (d, J = 15 13,6, 1H), 4,59 (d, J = 2,9, 1H), 4,60 (d, J = 13,6), 6,70 (s, 2H) , 7,13 (t, J = 1,9, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 8H), 7,53 (br d, 2H).
Vaihe C: 2-(S)-(3,5-diklooribentsyylioksi)-3-(S)- fenyylimorfOliini 20 Liuos, jonka muodostivat 0,33 g (0,77 mmol) 4-bent- syyli-2-(S)-(3,5-diklooribentsyylioksi)-3-(S)-fenyylimor-foliinia (esimerkin 44 vaiheesta B) ja 0,22 g (1,54 mmol) 1-kloorietyyliklooriformaattia 4,5 ml:ssa 1,2-dikloo-; , rietaania, asetettiin paineviaaliin, joka laskettiin öljy- 25 hauteeseen, jota kuumennettiin 110 °C:seen. 60 tunnin se-··.: koittamisen jälkeen liuos jäähdytettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 7 ml:aan metanolia ja saatua liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 30 minuutin : : : ajan. Seos jäähdytettiin ja käsiteltiin useilla tipoilla 30 väkevää vesipitoista ammoniakkia ja liuos väkevöitiin. .'.1 Jäännös puhdistettiin osittain f lash-kromatograf iällä 67 .···, g: 11a silikaa eluoiden 1,5 1:11a 100:1 metyleeniklori- di:metanolia, ja rikkaat jakeet puhdistettiin flash-kro-matografiällä 32 g: 11a silikaa eluoiden 50:50 heksaa-35 nit:etyyliasetaatilla ja sitten 50:50:5 heksaanit:etyyli- 99 1 0 9 5 32 asetaatti:metanolilla, jolloin saatiin 0,051 g (20 %) öljyä, joka ^-NMRzllä oli puhdas cis-morfoliini. Massaspektri (FAB): m/Z 468, 466, 464 (mak 8 %) , 338, 340 (M+H, 25 %), 178 (20 %), 162 (100 %), 132 (20 %) .
5 ^-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 1,89 (br s, 1H) , 3,08 (dd, J= 12,5, 2,9, 1H) , 3,23 (td, J= 12,2, 3,6, 1H) , 3,59 (dd, J = 11,3, 2,5, 1H), 4,03 (td, J = 11,7, 3, 1H), 4,09 (d, J = 2,4, 1H) , 4,37 (d, J = 13,5, 1H) , 4,62 (d, J = 13,3, 1H) , 4,67 (d, J = 2,5, 1H) , 6,72 (d, J = 1,8, 2H) , 10 7,14 (t, J = 1,8, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H).
Esimerkki 45 2-(S)-(3,5-diklooribentsyylioksi)-4-(3-(5-okso- 1,2,4-triätsolo)metyyli)-3-(S)-fenyylimorfoliini
Vaihe A: N-metyylikarboksi-2-klooriasetamidratsoni 15 Liuos, jonka muodosti 5,0 g (66,2 mmol) kloori- asetonitriiliä 35 ml:ssa kuivaa metanolia, jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin 0,105 g:lla (1,9 mmol) natriumme-toksidia. Jäähaude poistettiin ja seoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan. Reaktio-20 seokseen lisättiin sitten 0,110 ml (1,9 mmol) etikkahappoa ja sitten 5,8 g (64,9 mmol) metyylihydratsiinikarbok-sylaattia. 30 minuutin huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen suspensio väkevöitiin tyhjössä ja asetettiin suur-'·' ' tyhjölinjaan yön yli, jolloin saatiin 10,5 g (98 %) kel- V.: 25 täistä jauhetta, jonka osaa käytettiin vaiheessa C alla.
Vaihe B: 4-(2-(N-metyylikarboksiasetamidratsoni)-2-(S) - (3,5-diklooribentsyylioksi) -3- (S) -fenyylimorfoliini ; Liuosta, jonka muodostivat 0,050 g (0,15 mmol) 2-(S) -(3,5-diklooribentsyylioksi) —3 — (S) -fenyylimorfoliinia 30 (esimerkin 44 vaiheesta C), 0,034 g (0,21 mmol) N-metyyli-: karboksi-2-klooriasetamidratsonia (vaiheesta A) ja 0,044 ,··, ml (0,25 mmol) N, N-di-isopropyylietyyliamiinia 1 ml:ssa asetonitriiliä, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tunnin • t ·. ·: ajan. Seos jakouutettiin 20 ml: 11a metyleenikloridia ja 10 35 ml: 11a vettä. Kerrokset erotettiin, orgaaninen kerros kui- loo 10 9 5 o l vattiin natriumsulfaatilla ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä 35 g:11a si-likaa eluoiden 1 1:11a 50:1 metyleenikloridi/metanolia, sitten 500 ml:lla 25:1:0,05 metyleenikloridi:metanoli:ve-5 sipitoista ammoniakkia, jolloin saatiin 70 mg (~ 100 %) tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.
Massaspektri (FAB): m/Z 469 (M+H, 60 %) , 467 (M+H, 100 %), 291 (40 %), 160 (20 %), 158 (25 %).
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 2,48 (td, J = 3,5, 12,2, 10 1H), 2,53 (d, J = 14,6, 1H), 2,90 (d, J = 11,8, 1H), 2,27 (d, J = 14,6, 1H) , 3,52 (d, J = 2,8, 1H) , 3,62 (dm, J = 11,4, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 4,14 (td, J= 2,2, 11,8, 1H) , 4,28 (d, J = 13,5, 1H) , 4,58 (d, J = 13,6), 4,60 (d, J = 2,8 1H), 5,45 (br s, 2H), 6,74 (d, J = 1,9, 2H), 7,15 (t, 15 J = 1,9, 1H), 7,30 - 7,46 (m, 6H).
Vaihe C: 2-(S)-(3,5-diklooribentsyylioksi)-4-(3-(5- okso-1,2,4-triatsolo)metyyli-3-(S)-fenyylimorfoliini
Liuosta, jonka muodosti 0,069 g (0,15 mmol) 4-(2- (N-metyylikarboksiasetamidratsono)-2-(S)-(3,5-dikloori- 20 bentsyylioksi)-3-(S)-fenyylimorfoliinia (vaiheesta B) 6 ml:ssa ksyleenejä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin ja väkevöitiin tyhjössä.
Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä 35 g:11a si- likageeliä eluoiden 500 ml:11a 50:1:0,1 metyleenikloridi/ ’·*·' 25 metanoli/vesipitoista ammoniakkia, sitten 20:1:0,1 mety- leenikloridi/metanoli/vesipitoista ammoniakkia, jolloin ·*.’·: saatiin 56 mg (88 %) tuotetta valkoisena jauheena.
Massaspektri (FAB) : m/Z 437 (M+H, 65 %) , 435 (M+H, 100 %) , :T: 259 (85 %) , 161 (55 %) .
30 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (t, J = 11,7, 3,6, : 1H) , 2,88 (d, J = 11,6, 1H) , 2,96 (d, J = 14,3, 1H) , 3,54 .···! (d, J = 2,6, 1H) , 3,63 (dd, J = 11,6, 1,9, 1H) , 3,68 (d, J = 14,6, 1H) , 4,16 (t, J = 11,7, 2,2, 1H) , 4,30 (d, J = ’i 13,6), 4,58 (d, J = 2,7, 1H) , 4,67 (d, J = 13,6, 1H) , 6,65 » » · 35 (d, J = 1,8, 2H) , 7,07 (t, J = 1,9, 1H) , 7,29 - 7,44 (m, > f 1 · • t « • ·
101 10953V
5H), 10,25 (br s, 1H), 10,75 (br s, 1H).
Esimerkki 46 2- (S) - (3, 5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-4-(metoksikarbonyylimetyyli)-3-(S)-fenyylimorfoliini 5 Liuosta, jonka muodostivat 300 mg (0,74 mmol) 2- (S) -(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fenyy-limorfoliinia (esimerkin 15 vaiheesta C) ja 0,35 ml (2,0 mmol) DIEAra 5 mlrssa asetonitriiliä, käsiteltiin 0,19 ml:11a (2,0 mmol) metyylibromiasetaattia, ja seosta sekoi-10 tettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten liuos väke-vöitiin tyhjössä ja jäännös jakouutettiin 30 ml:11a eetteriä ja 15 ml:11a 0,5 N vesipitoista KHS04:a. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin 10 ml:11a suolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen 15 orgaaninen faasi väkevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä 20 g:11a silikaa eluoiden 80:20 heksaanit:eetterillä, jolloin saatiin 351 mg (99 %) tuotetta. [a]D = +147,3° (c = 1,6, CHC13) .
Massaspektri (FAB) : m/Z 478 (M+H, 40 %) , 477 (65 %) , 418 20 (50 %) , 250 (95 %) , 234 (90 %), 227 (100 %).
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 3,02 (br d, 2H) , 3,13 (d, J = 16,9, 1H), 3,36 (d, J = 16,8), 3,62 (s, 3H), 3,69 (dt, ... J = 11,7, 2,2, 1H) , 4,03 (br s, 1H) , 4,23 - 4,32 (m, 1H) , 4,44 (d, J = 13,3, 1H) , 4,68 (d, J = 2,6, 1H) , 4,81 (d, 25 J = 13,5, 1H) , 7,30 - 7,38 (m, 3H) , 7,4 - 7,5 (m, 3H) , ···':' 7,70 (s, 1H) .
·. ·: Analyysi laskettu C22H21F6N04: lie: C 55,35, H 4,43, N 2,93, F 23,88.
:T: Todettu: C 55,09, H 4,43, N 2,83, F 24,05.
30 Esimerkki 47 2- (S) - (3,5-bis (trif luorimetyyli)bentsyylioksi) -4-.···, (karboksimetyyli) -3- (S) -fenyylimorfoliini
Liuosta, jonka muodosti 0,016 g (0,034 mmol) 2-(S)-’· "· (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi)-4-(metoksikar- 35 bonyylimetyyli) -3-(S) -fenyylimorfoliinia (esimerkistä 46) 102 1095όζ: 2 ml:ssa THF: a ja 0,5 ml:ssa vettä, käsiteltiin 0,027 ml:11a (0,067 mmol) 2,5 N vesipitoista natriumhydroksidia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan. Seosta käsiteltiin 2 tipalla 2 N vesipitoista HCl:a ja 3 5 ml:11a vettä, ja liuosta uutettiin 15 ml:11a 1:1 hek-saanit:etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi kuivattiin mag-; nesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä.
I Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä 13 g:11a si- likaa eluoiden 250 ml:11a 100:3:0,1 metyleenikloridi:melo tanoli:etikkahappoa, sitten 100 ml:11a 50:2:0,1 mety leenikloridi :metanoli:etikkahappoa, jolloin saatiin 0,014 g (90 %) öljyä.
Massaspektri (FAB) : m/Z 464 (M+H, 90 %) , 420 (M-C02, 10 %) , 227 (ArCH2, 35 %), 220 (M-OCH2Ar, 100 %), 161 (20 %).
15 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 2,9 (app. d, 2H) , 3,03 (d, 1H) , 3,33 (d, 1H) , 3,72 (d, 1H) , 3,90 (d, 1H) , 4,25 (t, 1H) , 4,44 (d, 1H) , 4,71 (d, 1H) , 4,79 (d, 1H) , 7,3 - 7,4 (m, 5H) , 7,44 (s, 2H), 7,71 (s, 1H) .
Esimerkki 48 20 2 - (S) - (S/S-bisttrifluorimetyyliJbentsyylioksi) -4- ((2-aminoetyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-(S)-fenyylimor-foliini vetykloridi
Liuosta, jonka muodostivat 54 mg (0,11 mmol) 2-(S)- *·’ (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -4- (karboksimetyy- • · 25 li) -3-(S) -fenyylimorfoliinia (esimerkistä 46) ja 0,15 ml * etyleenidiamiinia (2,3 mmol) 1 ml:ssa metanolia, sekoitet-·.'·· tiin 55 °C:ssa 48 tunnin ajan. Seos väkevöitiin ja jäännös : puhdistettiin flash-kromatografiällä 16 g:11a silikaa elu- oiden 500 ml: 11a 50:4:0,1 metyleenikloridi:metanoli:vesi-30 pitoista ammoniakkia, jolloin saatiin 57 mg (100 %) öljyä. .·. : Öljy liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin eetterillä, joka oli tehty kylläiseksi kaasumaisella HCl:lla. Tyhjössä vä-kevöinnin jälkeen saatiin 58 mg (95 %) jäykkää öljyä. Massaspektri (FAB, vapaa emäs): m/Z 506 (M+H, 100 %) , 418 35 (15 %), 262 (35 %) , 227 (30 %) , 173 (40 %) .
• > 1 · 1 103 10953‘z XH-NMR (CDC13/ 400 MHz, ppm): Ö 2,56 (d, J= 15,5, 1H) , 2,59 (td, J = 12,0, 3,6, 1H), 2,82 (t, J = 6,5, 2H), 2,96 (d, J = 11,8, 1H), 3,21 (d, J = 15,8, 1H), 3,25 - 3,40 (m, 2), 3,65 (d, J = 2,6, 1H), 3,67 (app. dt, J = 11,4, ~ 2, 5 1H), 4,18 (td, J = 11,8, 2,6, 1H), 4,33 (d, J = 13,5, 1H), 4,69 (d, J = 2,7, 1H) , 4,79 (d, J = 13,5, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,46 (s, 2H), 7,59 (br t, 1H), 7,71 (s, 1H) .
Esimerkki 49 2- (S) - (3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-4-10 ((3-aminopropyyli) aminokarbonyylimetyyli)-3-(S)-f enyyli- morfoliini vetykloridi
Liuosta, jonka muodostivat 59 mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bis (tr if luorimetyyli) bentsyylioksi) -4- (karboksimetyy-li)-3-(S)-fenyylimorfoliinia (esimerkistä 46) ja 0,21 ml 15 1,3-propyleenidiamiinia (2,5 mmol) 1 ml:ssa metanolia, sekoitettiin 55 °C:ssa 72 tunnin ajan. Seos väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä 16 g:11a si-likaa eluoiden 500 ml:11a 10:1:0,05 metyleenikloridi:me-tanoli:vesipitoista ammoniakkia, jolloin saatiin 56 mg (88 20 %) öljyä. Öljy liuotettiin metyleenikloridiin ja käsitel tiin metyleenikloridilla, joka oli tehty kylläiseksi kaasumaisella HCl:lla. Tyhjössä väkevöinnin jälkeen saatiin valkoinen tahna.
• · *·’ 4 Massaspektri (FAB, vapaa emäs) : m/Z 520 (M+H, 100 %) , 418 \V 25 (10 %) , 276 (30 %) , 227 (20 %) , 174 (30 %) .
,,'S XH-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 1,64 (pentetti, J = 6,6, 2H) , 2,53 (d, J = 15,5, 1H) , 2,58 (td, J = 12,0, 3,6, 1H) , : 2,73 (t, J = 6,5, 2H) , 2,92 (d, J= 11,8, 1H) , 3,19 (d, J = 15,8, 1H) , 3,25 - 3,40 (m, 2), 3,62 (d, J = 2,6, 1H) , 30 3,65 (app. dt, J = 11,4, ~ 2, 1H) , 4,16 (td, J = 11,8, .·. : 2,6, 1H), 4,41 (d, J = 13,5, 1H) , 4,68 (d, J = 2,7, 1H) , !./* 4,79 (d, J = 13,5, 1H) , 7,25 - 7,40 (m, 5H) , 7,45 (s, 2H) , Τ' 7,57 (br t, 1H), 7,70 (s, 1H).
t « 1 · » t » » * 104 109532
Esimerkki 50 4-bentsyyli-5- (S), 6- (R) -dimetyyli-3-(S) -fenyylimor-folinoni ja 4-bentsyyli-5-(R),6-(S)-dimetyyli-3-(S)-fenyy-limorfolinoni 5 Suspensioon, jonka muodosti 1,7 g (7,0 mmol) N- bentsyyli-(S)-fenyyliglysiiniä (esimerkki 13) 15 ml:ssa metyleenikloridia, 0 °C:ssa lisättiin 6,9 ml (13,9 mmol) trimetyylialumiinia (2,0 M tolueenissa). Yhden tunnin kuluttua 0 °C:ssa 0,625 ml (7,0 mmol) (±)-trans-2,3-epoksi-10 butaania (liuotettu 2,0 ml:aan metyleenikloridia) lisättiin tipoittain ja annettiin sitten sekoittua 22 °C:ssa 16 tunnin ajan. Sitten reaktioseos siirrettiin toiseen kolviin, joka sisälsi 30 ml 1:1 heksaani:metyleenikloridia ja 30 ml 1 M kaliumnatriumtartraattia, ja sekoitettiin 15 22 °C:ssa 2 tunnin ajan. Kerrokset erotettiin ja vesipi toista kerrosta uutettiin metyleenikloridillä (3 x 100 ml) . Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 25 ml:11a kylläistä natriumkloridiliuosta, kuivattiin vedettömällä i , natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitnn tyhjössä. 20 Raaka alkoholi liuotettiin 25 ml:aan tolueenia, käsiteltiin 93 mg:11a (0,49 mmol) P-tolueenihappoa ja kuumennettiin 50 °C:ssa 20 tunnin ajan. Sitten reaktioseos jäähdytettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös jakouutet- *·’ ' tiin 15 ml:11a dietyylieetteriä ja 10 ml: 11a kylläistä • · \v 25 natriumbikarbonaattia. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä (3 x 10 ml) . Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 25 ml:11a kylläistä natriumkloridiliuos-: ta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suoda- tettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Flash-kromatografiästä 30 145 g:11a silikageeliä käyttäen 1:4 tilavuus/tilavuus t. ; etyyliasetaatti/heksaania eluanttina saatiin 567 mg suuren
Rf:n laktonia (isomeeri A) ja 388 mg pienen Rf:n laktonia • * (isomeeri B).
!*··: ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ isomeeri A: 1,04 (d, 3H, J = 8,0 35 Hz), 1,24 (d, 3H, J = 8,0 Hz), 2,92 (br qd, 1H) , 3,41 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 4,38 (s, 1H), I". 4,96 (br qd, 1H) , 7,20 - 7,42 (m, 8H) , 7,58 - 7,64 (m, # > » t 105 10950 k 2H) ; isomeeri B: 1,04 (d, 3H, J = 10,0 Hz), 1,39 (d, 3H, J = 10,0 Hz), 3,06 (br qd, 1H), 3,53 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,81 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 4,33 (s, 1H), 4,67 (br qd, 1H), 7,18 - 7,50 (m, 10H).
5 Massaspektri (FAB): m/z isomeeri A: 296 (M+H, 100 %), 294 (50 %); isomeeri B: 296 (M+H, 100 %), 294 (50 %).
Esimerkki 51 2-(R)-(3, 5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-[5-(S),6-(R) tai 5-(R),6-(S)-dimetyyli]-3-(S)-fenyylimorfo-10 linoni
Vaihe A: 4-bentsyyli-2-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyy-li)bentsyylioksi)-[5-(S),6-(R) tai 5-(R),6-(S)-dimetyyli]- 3-(S)-fenyylimorfolinoni
Esimerkin 15 vaiheen B menetelmän mukaisesti 251 15 mg:sta (0,85 mmol) isomeeriä A esimerkistä 50 (4-bentsyy-li-[5-(S),6-(R) tai 5-(R),6-(S)-dimetyyli]-3-(S)-fenyyli-morfolinoni) saatiin 238 mg (53 %) tuotetta öljynä.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,03 (d, 3H, J = 6,7 Hz) , 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,61 (qd, 1H, J = 2,2 & 6,6 Hz), 3,26 20 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,55 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,01 (qd, 1H, J = 2,3 & 6,6 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,71 (s, 1H), 4,85 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,20 - 7,35 (m, 9H) , 7,46 - • · ‘;Y 7,48 (m, 2H) , 7,67 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) .
25 Massaspektri (FAB): m/z 523 (M+H, 100 %) , 296 (95 %) , 280 (40 %) , 227 (50 %) .
·.’·.· Vaihe B: 2-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyy- lioksi)-[5-(S) ,6-(R) tai 5- (R), 6- (S) -dimetyyli]-3-(S) -fe-: T: nyylimorfolinoni 30 Esimerkin 15 vaiheen C menetelmän mukaisesti 260
;‘. j mg:sta lähtöainetta vaiheesta A [johdettu isomeeristä A
,·1, esimerkissä 50 (4-bentsyyli-2-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyy- li)bentsyylioksi)-[5-(S),6-(R) tai 5-(R),6-(S)-dimetyyli]-'» ’! 3- (S) -f enyylimorf olinoni) ] saatiin 122 mg (57 %) tuotetta 35 öljynä.
I I
• · ♦ 1 t · » · > • · »
a I
106 10953k: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 1,19 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,27 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 2,97 (qd, 1H, J = 2,9 & 6,9 Hz), 3,96 (d, 1H, J = 7,7, Hz), 4,08 - 4,11 (m, 2H) , 4,39 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,50 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 4,88 (d, 1H, J = 5 13,2 Hz), 7,27 - 7,33 (m, 3H) , 7,40 - 7,42 (m, 4H) , 7,67 (S, 1H).
Massaspektri (FAB) : m/z 434 (M+H, 45 %), 227 (35 %) , 206 (40 %), 190 (100 %).
Esimerkki 52 10 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-[5- (R),6-(S) tai 5-(S),6-(R)-dimetyyli]-3-(S)-fenyylimorfo-linoni
Vaihe A: 4-bentsyyli-2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyy-li)bentsyylioksi)-[5-(R),6-(S) tai 5-(S),6-(R)-dimetyyli]-15 3-(S)-fenyylimorfolinoni
Esimerkin 15 vaiheen B menetelmän mukaisesti 449 mgrsta (1,52 mmol) isomeeriä B esimerkistä 50 (4-bentsyy-li-[5-(R),6-(S) tai 5-(S),6-(R)-dimetyyli]-3-(S)-fenyyli-morfolinoni) saatiin 400 mg (51 %) tuotetta öljynä.
20 XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,90 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,86 - 2,89 (br qd, 1H), 3,47 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,82 - 3,85 (m, 2H) , 3,99 - 4,02 (br qd, ,,, 1H) , 4,45 (d, 1H, J = 13,6 Hz) , 4,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 4,87 (d, 1H, J = 13,5 Hz) , 7,17 - 7,83 (m, 13H) .
'•V 25 Vaihe B: 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyy- * lioksi)- [5-(S),6-(R) tai 5-(R),6-(S)-dimetyyli]-3-(S)-fe- • · ·. I nyylimorfolinoni ill Esimerkin 15 vaiheen C menetelmän mukaisesti 400
; ; mgrsta lähtöainetta vaiheesta A [johdettu isomeeristä B
30 esimerkissä 50 (4-bentsyyli-2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyy- : li) bentsyylioksi)-[5-(R) , 6-(S) tai 5-(S) , 6-(R) -dimetyyli]- ,···, 3-(S)-fenyylimorfolinoni) ] saatiin 230 mg (69 %) tuotetta » öljynä.
I 1 :: aH-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 1,08 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,38 35 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 3,41 - 3,45 (br qd, 1H) , 3,85 - 3,89 I t · i 107 10953‘z (br qd, 1H) , 4,16 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,49 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,25 - 7,36 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).
Massaspektri (FAB) : m/z 434 (M+H, 35 %) , 227 (40 %) , 206 5 (40 %), 190 (100 %) .
Esimerkki 53 2- (R) - (3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli)—[5—(S),6-(R) tai 5-(R),6-(S)-dimetyyli]-3-(S)-fenyylimorfolinoni 10 Seosta, jonka muodostivat 62 mg (0,14 mmol) 2-(R)- (3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-[5-(S),6-(R) tai 5-(R),6-(S)-dimetyyli]-3-(S)-fenyylimorfolinonia (esimerkin 51 vaiheesta B), 62 mg (0,45 mmol) vedetöntä kalium-karbonaattia ja 26 mg (0,19 mmol) N-formyyli-2-kloo-15 riasetamidratsonia (esimerkin 17 vaiheesta A) 2,0 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, kuumennettiin 60 °C:seen 2 tunnin ajan ja sitten 118 °C:seen 1,5 tunnin ajan. Sitten seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja sitten vaimennettiin 5 ml:11a vettä ja laimennettiin 15 ml:11a etyy-20 liasetaattia. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin etyyliasetaatilla (2 x 10 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 10 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin • | | . : : vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väke- :Y: voitiin tyhjössä. Flash-kromatografiästä 42 g:11a silika- • j · 25 geeliä käyttäen 95:5 tilavuus/tilavuus metyleeniklori-• · · · .·. : di/metanolia eluanttina saatiin 42 mg (57 %) kirkasta öl- : ^yä* Y ^-NMR (400 MHZ, CDCI3) δ 1,13 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,19 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,65 (qd, 1H, J = 1,9 & 6,5 Hz), 3,58 30 (d, 1H, J = 15,5 HZ), 3,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 3,75 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 4,06 (qd, 1H, J = 2,2 & 6,6 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,28 - 7,37 (m, 7H) , 7,67 (s, 1H) , 7,89 ;:··! (s, 1H).
"S 35 Massaspektri (FAB): m/z 516 (M+H, 52 %), 287 (28 %), 271 • · i · 108 10953k (100 %) , 227 (40 %) , 202 (38 %) .
Esimerkki 54 2- (R) - (3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-4-(3-(5-okso-l/2/4-triatsolo)metyyli)-[5-(S)/ö-iR) tai 5-5 (R), 6-(S)-dimetyyli]-3-(S)-fenyylimorfolinoni
Liuosta, jonka muodostivat 96 mg (0,22 mmol) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-[5-(S),6-(R) tai 5-(R),6-(S)-dimetyyli]-3-(S)-fenyylimorfolinonia (esimerkin 51 vaiheesta B), 92 mg (0,66 mmol) kaliumkarbonaattia 10 ja 48 mg (0,29 mmol) N-metyylikarboksi-2-klooriasetami-dratsonia (esimerkin 18 vaiheesta A) 4 mlrssa DMF:a, kuumennettiin 60 °C:ssa 1,5 tunnin ajan ja 120 °C:ssa 3,5 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja ja-kouutettiin 15 ml:11a vettä ja 25 ml:11a etyyliasetaattia. 15 Vesipitoista kerrosta uutettiin 3 x 10 ml:11a etyyliasetaattia, yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 10 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin osittain flash-kromatografiällä 42 g:11a silikageeliä 20 käyttäen 2 1 98:2 tilavuus/tilavuus metyleenikloridi/me-tanolia eluanttina, ja rikkaat jakeet puhdistettiin käyttäen samoja olosuhteita, jolloin saatiin 38 mg (33 %) kir-kasta öljyä.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,09 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,20 25 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,64 (qd, 1H, J = 2,4 & 6,6 Hz), 3,33 !·!*: (s, 1H) , 3,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,11 (qd, 1H, J = 2,4 & » · · / / 6,6 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,57 (d, 1H, J = 7,7
Hz), 4,82 (d, in, J = 13,2 Hz), 7,25 - 7,30 /m, 5H) , 7,40 • · · (d, 2H, J = 5,7 Hz), 7,65 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,51 (s, 30 1H) .
Massaspektri (FAB) : m/z 531 (M+H, 98 %) , 287 (100 %) , 227 (80 %) , 189 (65 %) .
• · • · 109 10953 k
Esimerkki 55 2 - (S) - (3/5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyIloksi)-4-(3-(1/2,4-triatsolo)metyyli)-[5-(R)/6-(S) tai 5-(8),6-(R)-dimetyyli]-3-(S)-fenyylimorfolinoni 5 Esimerkin 53 menetelmän mukaisesti 75 mg:sta (0,17 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-[5-(R),6-(S) tai 5-(S),6-(R)-dimetyyli]-3-(S)-fenyylimorfoli-nonia (esimerkin 52 vaiheesta B) saatiin, flash-kroma-tografian jälkeen 73 g:11a silikageeliä käyttäen 98:2 ti-10 lavuus/tilavuus metyleenikloridi/metanolia eluanttina, 46 mg (52 %) keltaista öljyä.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 1,04 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,46 (d, 3H, J = 6,7 HZ), 3,05 - 3,08 (m, 1H), 3,74 - 3,81 (m, 2H), 3,91 - 3,95 (m, 2H), 4,41 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,69 15 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,31 - 7,35 (m, 5H), 7,43 - 7,45 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,91 (s, 1H) .
Massaspektri (EI): m/z 432 (36 %) , 287 (60 %), 270 (65 %), 227 (30 %), 187 (48 %), 83 (100 %) .
20 Esimerkki 56 2- (S) - (3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-4-(3-(5-okso-l,2,4-triatsolo)metyyli)-[5-(R),6-(S) tai 5-. (S), 6- (R) -dimetyyli] -3- (S) -fenyylimorfolinoni
Esimerkin 54 menetelmän mukaisesti 86 mg:sta (0,2 25 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-[5- : (R) , 6- (S) tai 5-(S),6-(R)-dimetyyli]-3-(S)-fenyylimorfo- t linonia (esimerkin 47 vaiheesta B) saatiin, flash-kroma- • · · !!! tografian jälkeen 73 g: 11a silikageeliä käyttäen 95:5 ti- * lavuus/tilavuus metyleenikloridi/metanolia eluanttina, 32 30 mg (30 %) keltaista öljyä.
^-NMR (400 MHZ, CDC13) Ö 1,03 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,40 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3,00 (qd, 1H, J = 3,8 & 6,8 Hz), 3,44 : (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,82 (d, .···! 1H, J = 3,3 Hz), 3,95 (qd, 1H, J = 3,7 & 6,7 Hz), 4,43 (d, 35 1H, J = 13,5 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 4,84 (d, 1H, • · 110 109532 J = 13,6 Hz), 7,28 - 7,47 (m, 7H), 7,68 (s, 1H), 9,52 (d, 2H) .
Massaspektri (FAB): m/z 531 (M+H, 100 %) , 287 (55 %) , 227 (25 %), 147 (50 %) .
5 Esimerkki 57 2- (S) - (3, 5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -4-(2-(l-(4-bentsyyli)piperidino)etyyli)-3-(S)-fenyylimorfo-liini
Liuokseen, jonka muodostivat 2-(S)-(3,5-bis(tri-10 fluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-fenyylimorfoliinia (50 mg, 0,12 mmol) ja 4-bentsyyli-l-(2-kloorietyyli)piperidii-nin vetykloridia (50 mg, 0,18 mmol) asetonitriilissä (0,5 ml), lisättiin di-isopropyylietyyliamiini (0,065 ml, 0,36 mmol) huoneenlämpötilassa. 60 tunnin kuluttua TLC (5 % 15 MeOH/2 % Et3N/93 % EtOAc) osoitti, että reaktio oli vain osittain täydellinen. Reaktioseos laimennettiin mety-leenikloridillä ja pestiin vedellä, sitten suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Prep TLCrstä (5 % MeOH/ 2 % Et3N/93 % EtOAc) saatiin 36 mg (50 20 %) otsikon yhdistettä öljynä.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,1 - 1,4 (m, 2H) , 1,4 - 1,65 (2m, 4H), 1,65 - 2,05 (m, 3H), 2,05 - 2,3 (m, 1H), 2,35 -•T: 2,5 (m ja d, J = 7 Hz, 3H), 2,55 (br t, J = 11 Hz, 1H), :V: 2,65 - 2,9 (m, 2H), 3,09 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,50 (d, J = • j. 25 2,5 Hz, 1H) , 3,66 (dd, J = 2 ja 11 Hz, 1H) , 4,15 (dt, J = 2 ja 12 Hz, 1H), 4,38 ja 4,75 (AB q, J = 13 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7,15 (t, J = V.'.' 7 HZ, 1H) , 7,2 - 7,35 (m, 5H) , 7,36 (m, 4H) , 7,75 (s, 1H) .
Esimerkki 58 30 (S)-(4-fluorifenyyli)glysiini *· ” Kiraalisen synteesin kautta:
Vaihe A: 3-(4-fluorifenyyli)asetyyli-4-(S)-bentsyy-·'. : li-2-oksatsolidinoni
• I I
.···. Uunissa kuivattu, 1 l:n kolmikaulakolvia, joka oli • · 35 varustettu septumilla, typen sisääntulolla, lämpömittaril- • » 11X 10953 k la ja magneettisekoitussauvalla, huuhdeltiin typellä ja siihen vietiin liuos, jonka muodosti 5,09 g (33,0 mmol) 4-fluorifenyylietikkahappoa 100 mlrssa vedetöntä eetteriä. Liuos jäähdytettiin -10 °C:seen ja käsiteltiin 5,60 ml:11a 5 (40,0 mmol) trietyyliamiinia, minkä jälkeen 4,30 mltlla (35,0 mmol) trimetyyliasetyylikloridia. Valkoinen sakka muodostui heti. Saatua seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 40 minuutin ajan, sitten jäähdytettiin -78 °C:seen.
Uunissa kuivattu, 250 ml:n pyöreäpohjäistä kolvia, 10 joka oli varustettu septumilla ja magneettisekoitussauvalla, huuhdeltiin typellä ja siihen vietiin liuos, jonka muodosti 5,31 g (30,0 mmol) 4-(S)-bentsyyli-2-oksatsoli-dinonia 40 mlrssa kuivaa THF:a. Liuosta sekoitettiin hii-lihappojää/asetoni-hauteessa 10 minuutin ajan, sitten li-15 sättiin hitaasti 18,8 ml 1,6 M n-butyylilitiumliuosta hek-saaneissa. 10 minuutin kuluttua kolmikaulakolvissa olevaan seokseen lisättiin kanyylin kautta litiatoitu oksatsoli-dinoniliuos. Jäähdytyshaude poistettiin saadusta seoksesta ja lämpötilan annettiin kohota 0 °C:seen. Reaktio vaimen-20 nettiin 100 ml:11a kylläistä vesipitoista ammoniumkloridi-liuosta, siirrettiin 1 l:n kolviin, ja eetteri ja THF poistettiin tyhjössä. Väkevöity seos jakouutettiin 300 M t ·.· : ml:11a metyleenikloridia ja 50 ml:11a vettä, ja kerrokset · erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin 200 ml: 11a 2 N vesi- ·.*· 25 pitoista kloorivetyhappoliuosta, 300 ml:11a kylläistä ve- ;*·,· sipitoista natriumbikarbonaattiliuosta, kuivattiin mag- . nesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Flash-kromato- grafiästä 400 g: 11a silikageeliä käyttäen 3:2 tilavuus/ti-lavuus heksaanit/eetteriä eluanttina saatiin 8,95 g öljyä, 30 joka kiinteytyi hitaasti seistessään. Uudelleenkiteytyk- ;'· sestä 10:1 heksaanit/eetteristä saatiin 7,89 g (83 %) ot sikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, sp. 64 -66 °C.
Massaspektri (FAB) : m/Z 314 (M+H, 100 %) , 177 (M-ArCH2CO+H, 35 85 %) .
112 10953>: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2,76 (dd, 1H, J = 13,2, 9,2), 3,26 (dd, J = 13,2, 3,2), 4,16 - 4,34 (m, 4H), 4,65 - 4,70 (m, 1H), 7,02 - 7,33 (m, 9H).
Analyysi laskettu C18H16FN03:lie: 5 C 69,00, H 5,15, N 4,47, F 6,06.
Todettu: C 68,86, H 5,14, N 4,48, F 6,08.
Vaihe B: 3-((S)-atsido-(4-fluorifenyyli))asetyyli- 4-(S)-bentsyyli-2-oksatsolidinoni
Uunissa kuivattu, 1 l:n kolmikaulakolvia, joka oli 10 varustettu septumilla, typen sisääntulolla, lämpömittarilla ja magneettisekoitussauvalla, huuhdeltiin typellä ja siihen vietiin liuos, jonka muodostivat 58,0 ml 1 M ka-liumbis(trimetyylisilyyli)amidiliuosta tolueenissa ja 85 ml THF:a, ja jäähdytettiin -78 °C:seen. Uunissa kui- 15 vattu, 250 ml:n pyöreäpohjäistä kolvia, joka oli varustettu septumilla ja magneettisekoitussauvalla, huuhdeltiin typellä ja siihen vietiin liuos, jonka muodosti 7,20 g (23,0 mmol) 3-(4-fluorifenyyli)asetyyli-4-(S)-bentsyyli-2-oksatsolidinonia (esimerkin 58 vaiheesta 20 A) 40 mlrssa THF:a. Asyylioksatsolidinoniliuosta sekoitettiin hiilihappojää/asetoni-hauteessa 10 minuutin ajan, sitten siirrettiin kanyylin kautta ·.· ; kaliumbis (trimetyylisilyyli) amidi liuokseen sellaisella nopeudella, että seoksen sisäinen lämpötila säilyi alle ·;· 25 -70 °C:ssa. Asyylioksatsolidinonikolvia huuhdeltiin 15 ;*·.· ml: 11a THF:a ja huuhteluliuos lisättiin kanyylin kautta . .·. reaktioseokseen, ja saatua seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuutin ajan. Uunissa kuivattu, 250 ml:n pyöreäpoh-jaista kolvia, joka oli varustettu septumilla ja magneet-. . 30 tisekoitussauvalla, huuhdeltiin typellä ja siihen vietiin liuos, jonka muodosti 10,89 g (35,0 mmol) 2,4,6-tri-iso-propyylifenyylisulfonyyliatsidia 40 ml:ssa THF:a. Atsidi-: ·.: liuosta sekoitettiin hiilihappojää/asetoni-hauteessa 10 minuutin ajan, sitten siirrettiin kanyylin kautta reak-35 tioseokseen sellaisella nopeudella, että seoksen sisäinen 109532 113 lämpötila säilyi alle -70 °C:ssa. Kahden minuutin kuluttua reaktio vaimennettiin 6,0 ml:11a jääetikkahappoa, jäähdy-tyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 18 tunnin ajan. Vaimennettu reaktioseos jakouutet-5 tiin 300 ml:11a etyyliasetaattia ja 300 ml:11a 50-%:ista kylläistä vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Flash-kromatografiästä 500 g:11a silikageeliä käyttäen 2:1 tilavuus/tilavuus, sitten 10 1:1 tilavuus/tilavuus heksaanit/metyleenikloridia eluant- tina saatiin 5,45 g (67 %) otsikon yhdistettä öljynä. IR-spektri (puhdas, cm-1): 2104, 1781, 1702.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 2,86 (dd, 1H, J= 13,2, 9,6), 3,40 (dd, J = 13,2, 3,2), 4,09 - 4,19 (m, 2H), 4,62 - 4,68 15 (m, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 7,07 - 7,47 (m, 9H) .
Analyysi laskettu C18H15FN403: lie: C 61,01, H 4,27, N 15,81, F 5,36.
Todettu: C 60,99, H 4,19, N 15,80, F 5,34.
Vaihe C: (S)-atsido-(4-fluorifenyyli)etikkahappo 20 Liuosta, jonka muodosti 5,40 g (15,2 mmol) 3-((S)- atsido- (4-f luorifenyyli)) asetyyli-4- (S) -bentsyyli-2-oksat-solidinonia (esimerkin 58 vaiheesta B) 200 ml:ssa 3:1 ti-·.· · lavuus/tilavuus THF/vettä, sekoitettiin jäähauteessa 10 minuutin ajan. 1,28 g (30,4 mmol) litiumhydroksidin mono- ·!* 25 hydraattia lisättiin yhdessä erässä ja saatua seosta se- • · · koitettiin kylmänä 30 minuutin ajan. Reaktioseos jakouu-. tettiin 100 ml: 11a metyleenikloridia ja 100 ml: 11a 25-%:ista kylläistä vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta, ja kerrokset erotettiin. Vesipitoinen kerros . . 30 pestiin 2 x 100 ml:11a metyleenikloridia ja tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 2 N vesipitoisella kloorivetyhappo-·;·’ liuoksella. Saatua seosta uutettiin 2 x 100 ml:lla etyyliasetaattia; uutteet yhdistettiin, pestiin 50 ml: 11a kylläistä vesipitoista natriumkloridiliuosta, kuivattiin 35 magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin
• I
» >
» · I
• I
10953k saatiin 2,30 g (77 %) otsikon yhdistettä öljynä, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta. IR-spektri (puhdas, cm"1): 2111, 1724.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 6 5,06 (s, 1H), 7,08 - 7,45 (m, 5 4H), 8,75 (br s, 1H).
Vaihe D: (S)-(4-fluorifenyyli)glysiini
Seosta, jonka muodostivat 2,30 g (11,8 mmol) (S) — atsido-(4-fluorifenyyli)etikkahappoa (esimerkin 58 vaiheesta C), 250 mg 10-%:ista palladiumia hiilellä -kata- 10 lyyttiä ja 160 ml 3:1 tilavuus/tilavuus vesi/etikkahappoa, sekoitettiin vetyilmakehässä 18 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin Celiten läpi ja kolvia ja suodatinkakkua huuhdeltiin hyvin ~ 1 1:11a 3:1 tilavuus/tilavuus ve si/etikkahappoa. Suodos väkevöitiin tyhjössä noin 50 ml:n 15 tilavuuteen. 300 ml tolueenia lisättiin ja seos väkevöitiin, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine suspen-doitiin 1:1 tilavuus/tilavuus metanoli/eetteriä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,99 g (100 %) otsikon yhdistettä.
20 1H-NMR (400 MHz, D20 + NaOD) : δ 3,97 (s, 1H) , 6,77 (app. t, 2H, J = 8,8), 7,01 (app. t, 2H, J = 5,6).
Resoluution kautta: * Vaihe A': 4-fluorifenyyliasetyylikloridi
Liuosta, jonka muodostivat 150 g (0,974 mol) 4- *:· 25 f luorifenyy li etikkahappoa ja 1 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia 500 ml:ssa tolueenia, 40 °C:ssa käsiteltiin 20 ml: 11a tio- . nyylikloridia ja kuumennettiin 40 °C:seen. Vielä 61,2 ml tionyylikloridia lisättiin tipoittain 1,5 tunnin aikana.
Lisäyksen jälkeen liuosta kuumennettiin 50 °C:ssa 1 tunnin , , 30 ajan, liuotin poistettiin tyhjössä ja jäljelle jäänyt öljy • · » tislattiin alennetussa paineessa (1,5 mmHg) , jolloin saa-·;·' tiin 150,4 g (89,5 %) otsikon yhdistettä, kp. 68 - 70 °c.
• »
» I
109532 115
Vaihe B': Metyyli-2-bromi-2-(4-fluori)fenyyliase- taatti
Seosta, jonka muodostivat 150,4 g (0,872 mol) 4-fluorifenyyliasetyylikloridia (esimerkin 58 vaiheesta A') 5 ja 174,5 g (1,09 mol) bromia, säteilytettiin 40 -50 °C:ssa kvartsilampulla 5 tunnin ajan. Reaktioseos lisättiin tipoittain 400 ml:aan metanolia ja liuosta sekoitettiin 16 tunnin ajan. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäljelle jäänyt öljy tislattiin alennetussa paineessa (1,5 10 mmHg), jolloin saatiin 198,5 g (92 %) otsikon yhdistettä, kp. 106 - 110 °C.
Vaihe C: Metyyli-(")-(4-fluorifenyyli)glysiini
Liuosta, jonka muodostivat 24,7 g (0,1 mol) metyy-li-2-bromi-2-(4-fluori)fenyyliasetaattia (esimerkin 58 15 vaiheesta B') ja 2,28 g (0,01 mol) bentsyylitrietyyliam-moniumkloridia 25 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 6,8 g:11a (0,105 mol) natriumatsidia ja saatua seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin, suodos laimennettiin 50 ml:11a metanolia ja hydrattiin 0,5 20 g:n 10-%:ista Pd/C:a ollessa läsnä paineessa 50 psi (345 kPa) 1 tunnin ajan. Liuos suodatettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös jakouutettiin 10-%:isella vesipi- * · * ; toisella natriumkarbonaattiliuoksella ja etyyliasetaatil- : : : la. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kylläisellä vesipi- ··· 25 toisella natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesium- ;\j sulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 9,8 g * · . otsikon yhdistettä öljynä.
♦ · · ,··*, Vaihe D': Metyyli-(S)-(4-fluorifenyyli)glysinaatti • » ·
Liuosta, jonka muodosti 58,4 g metyyli-(±)-4-, , 30 fluorifenyyliglysinaattia (esimerkin 58 vaiheesta C) 110 / ml:ssa 7:1 tilavuus/tilavuus etanoli/vettä, sekoitettiin ··* liuoksen kanssa, jonka muodosti 28,6 g (0,0799 mol) 0,0'- (+)-dibentsoyyliviinihappoa (( + )-DBT) (28,6 g, 0,0799 mol) 110 ml:ssa 7:1 tilavuus/tilavuus etanoli:vettä, ja saadun 35 liuoksen annettiin ikääntyä huoneenlämpötilassa. Etyyli- » · 1 U6 109532 asetaatti (220 ml) lisättiin sen jälkeen, kun kiteytys oli tehty, ja saatu seos jäähdytettiin -20 °C:seen ja suodatettiin, jolloin saatiin 32,4 g metyyli-(S)-(4-fluori-fenyyli)glysinaattia, (+)-DBT-suola (ee = 93,2 %) . Emä-5 liuokset väkevöitiin tyhjössä ja vapaa emäs vapautettiin jakouuttamalla etyyliasetaatilla ja vesipitoisella nat-riumkarbonaattiliuoksella. Näin saatu vapaan emäksen liuosta 110 ml:ssa 7:1 tilavuus/tilavuus etanoli/vettä sekoitettiin liuoksen kanssa, jonka muodosti 28,6 g 10 (0,0799 mol) O,O'-(-)-dibentsoyyliviinihappoa ((-)-DBT) (28,6 g, 0,0799 mol) 110 ml: ssa 7:1 tilavuus/tilavuus e-tanoli:vettä, ja saadun liuoksen annettiin ikääntyä huoneenlämpötilassa. Etyyliasetaatti (220 ml) lisättiin sen jälkeen, kun kiteytyminen oli valmis, ja saatu seos jääh-15 dytettiin -20 °C:seen ja suodatettiin, jolloin saatiin 47,0 g metyyli-(R)-(4-fluorifenyyli)glysinaattia, (-)-DBT-suola (ee = 75,8 %) . Emäliuoksen kierrätyksestä ja (+)-DBT:n lisäyksestä saatiin toinen sato 7,4 g (S)-(4-fluorifenyyli) glysinaattia, (+)-DBT-suola (ee = 96,4 %) . (S)- 20 aminoesterin kaksi erää (39,8 g) yhdistettiin 200 mlrssa 7:1 tilavuus/tilavuus etanoli/vettä, kuumennettiin 30 minuutin ajan ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Etyyli-*.* * asetaatin lisäyksestä, jäähdytyksestä ja suodatuksesta
saatiin 31,7 g (S) - (4-f luorifenyyli) glysinaattia, (+)-DBT-25 suola (ee>98 %) . Enantiomeeriset ylimäärät määritettiin kiraalisella HPLC:llä (Crownpak CR(+) 5-%:inen MeOH
• · : aqHCl04:ssa pH 2, 1,5 ml/min, 40 °C, 200 nm).
Seosta, jonka muodostivat 17,5 g (S) - (4-f luorifenyyli) glysinaattia, (+)-DBT-suola, ja 32 ml 5,5 N HCl:a . . 30 (32 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös ;*’ liuotettiin 40 ml:aan vettä. Vesipitoista liuosta pestiin 3 x 30 ml: 11a etyyliasetaattia, ja kerrokset erotettiin. Vesipitoisen kerroksen pH säädettiin arvoon 7 käyttäen 35 ammoniumhydroksidia ja saostunut kiinteä aine suodatet- t I i * t 117 109 5 ok' tiin, jolloin saatiin 7,4 g otsikon yhdistettä (ee = 98,8 %) .
Esimerkki 59 3- (S)- (4-fluorifenyyli)-4-bentsyyli-2-morfolinoni 5 Vaihe A: N-bentsyyli-(S)-(4-fluorifenyyli)glysiini
Liuosta, jonka muodostivat 1,87 g (11,05 mmol) (S)-(4-fluorifenyyli)glysiiniä (esimerkistä 58) ja 1,12 ml (11,1 mmol) bentsaldehydiä 11,1 ml:ssa 1 N vesipitoista natriumhydroksidiliuosta ja 11 ml:ssa metanolia, 0 °C:ssa 10 käsiteltiin 165 mg:11a (4,4 mmol) natriumboorihydridiä.
Jäähdytyshaude poistettiin ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan. Toiset erät bentsaldehydiä (1,12 ml (11,1 mmol)) ja natriumboorihydridiä 165 mg (4,4 mmol) lisättiin reaktioseokseen ja sekoitusta jat-15 kettiin 1,5 tunnin ajan. Reaktioseos jakouutettiin 100 ml:11a eetteriä ja 50 ml:11a vettä, ja kerrokset erotettiin. Vesipitoinen kerros erotettiin ja suodatettiin, jolloin pieni määrä liukenematonta materiaalia poistui. Suo-dos tehtiin happamaksi pH-arvoon 5 2 N vesipitoisella 20 kloorivetyhappoliuoksella ja saostunut kiinteä aine suodatettiin, huuhdeltiin hyvin vedellä, sitten eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,95 g otsikon yhdistettä. 1H-NMR (400 MHZ, D20 + NaOD) : δ 3,33 (AB q, 2H, J = 8,4), •V: 3,85 (S, 1H), 6,79 - 7,16 (m, 4H).
··· 25 Vaihe B: 3-(S) - (4-f luorifenyyli)-4-bentsyyli-2-mor- • t · * : folinoni * · • · . ,·. Seosta, jonka muodostivat 1,95 g (7,5 mmol) N-bent- * » · syyli-(S)-(4-fluorifenyyli)glysiiniä, 3,90 ml (22,5 mmol) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia, 6,50 ml (75,0 mmol) 1,2-30 dibromietaania ja 40 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitet- i * < ” tiin 100 °C:ssa 20 tunnin ajan (kaikkien kiinteiden ainei- den liukeneminen tapahtui lämmitettäessä) . Reaktioseos jäähdytettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös jakouutet- » t tiin 250 ml: 11a eetteriä ja 100 ml: 11a 0,5 N kaliumve-35 tysulfaattiliuosta, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen • · • · 118 10553k kerros pestiin 100 ml:11a kylläistä vesipitoista natrium-bikarbonaattiliuosta, 3 x 150 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Flash-kroma-tografiästä 125 g:11a silikageeliä käyttäen 3:1 tila-5 vuus/tilavuus heksaanit/eetteriä eluanttina saatiin 1,58 g (74 %) otsikon yhdistettä öljynä.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,65 (dt, 1H, J= 3,2, 12,8), 3.00 (dt, 1H, J = 12,8, 2,8), 3,16 (d, 1H, J = 13,6), 3,76 (d, 1H, J = 13,6), 4,24 (s, 1H) , 4,37 (dt, 1H, J = 13,2, 10 3,2), 4,54 (dt, 1H, J = 2,8, 13,2), 7,07 - 7,56 (m, 9H).
Esimerkki 60 2 - (S) - (3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-(4-fluorifenyyli)-4-bentsyylimorfoliini
Otsikon yhdiste valmistettiin 72 %:n saannolla 3-15 (S)-(4-fluorifenyyli)-4-bentsyyli-2-morfolinonista (esi merkistä 59) käyttäen menetelmiä, jotka ovat analogisia esimerkin 15 vaiheiden A ja B kanssa.
:H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 2,37 (dt, 1H, J= 3,6, 11,8), 2,83 - 2,90 (m, 2H), 3,55 - 3,63 (m, 2H), 3,85 (d, 1H, J = 20 13,4), 4,14 (dt, 1H, J= 2,0, 11,8), 4,44 (d, 1H, J = 13,6), 4,66 (d, 1H, J= 2,8), 4,79 (d, 1H, J= 13,4), 7.00 - 7,70 (12H).
« * * : Esimerkki 61 V.: 2- (S) - (3,5-bis (tr if luor imetyy li) bentsyylioksi) -3- , 25 (S)-(4-fluorifenyyli)morfoliini
Otsikon yhdiste valmistettiin 70 %:n saannolla 2- • » :(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-(4-♦ ♦ · f luorifenyyli) -4-bentsyylimorfoliinista (esimerkistä 60) käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 15 vai-30 heen C kanssa.
* » $ I,.' Massaspektri (FAB) : m/Z 424 (M+H, 40 %) .
* * XH-NMR (400 MHZ, CDC13) : δ 1,80 (br S, 1H) , 3,11 (app. dd, : 1H, J= 2,2, 12,4), 3,25 (dt, 1H, J= 3,6, 12,4), 3,65 : (app. dd, 1H, J = 3,6, 11,4), 4,05 (dt, 1H, J = 2,2, 35 11,8), 4,11 (d, 1H, J = 2,2), 4,53 (d, 1H, J = 13,6), 4,71 • · * i • at 119 10953k (d, 1H, J = 2,2), 4,83 (d, 1H, J = 13,6), 7,04 (t, 2H, J = 7,2), 7,33 - 7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 2H) , 7,72 (s, 1H) . Esimerkki 62 2- (S) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3-5 (S) -(4-fluorifenyyli)-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatso- lo)metyylimorfOliini
Otsikon yhdiste valmistettiin 69 %:n saannolla 2-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3-(S)-(4-fluorifenyyli)morfoliinista (esimerkistä 61) käyttäen melo netelmää, joka on analoginen esimerkin 18 kanssa. Massaspektri (FAB): m/Z 521 (M+H, 100 %).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 2,55 (dt, 1H, J = 3,6, 12,0), 2,91 (d, 1H, J= 11,6), 2,93 (d, 1H, J= 14,4), 3,57 (d, 1H, J = 2,8), 3,59 (d, 1H, J = 14,4), 3,67 - 3,70 (m, 1H), 15 4,18 (dt, 1H, J = 2,4, 11,6), 4,48 (d, 1H, J = 13,6), 4,65 (d, 1H, J = 2,8), 4,84 (d, 1H, J = 13,6), 7,07 (t, 2H, J - 8,4), 7,40 (s, 2H) , 7,45 - 7,48 (m, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 10,04 (br s, 1H), 10,69 (br s, 1H).
Analyysi laskettu C22H19F7N403: lie: 20 C 50,78, H 3,68, N 10,77, F 25,55.
Todettu: C 50,89, H 3,76, N 10,62, F 25,56.
Esimerkki 63 2 - (S) - (3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-4-/:1: ((3-pyridyyli)metyylikarbonyyli) -3- (R) -fenyylimorfoliini 25 Liuosta, jonka muodostivat 55 mg (0,315 mmol) * j · 4-pyridyylietikkahappoa 1 ml:ssa CH2Cl2:a, joka sisälsi .·. : 0,079 ml (0,715 mmol) N-metyylimorfoliinia, 53 mg (0,37 . .·. mmol) H0Bt:a ja 73 mg (0,37 mmol) EDC:a, sekoitettiin 10 !!.’ minuutin ajan. 2-(S) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyyli- • · · * 30 oksi)-3-(R)-fenyylimorfoliinin (esimerkistä 33) liuos 1 ml:ssa CH2Cl2:a lisättiin. Kun seosta oli sekoitettu 2 * t · '· "· tuntia, se jakouutettiin vedellä ja CH2Cl2:lla. Orgaaninen
• · I
...· kerros pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin suo- dattamalla Na2S04:n läpi. Suodos väkevöitiin ja jäännös ,1·. 35 puhdistettiin f lash-kromatograf iällä käyttäen 70-%:ista « · • a a • a a a a a 120 109532
EtOAc/heksaania, jolloin saatiin 152 mg (100 %:n saanto) tuotetta.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 6 3,0 - 3,85 (m, 5H) , 3,95 & 4,4 (br s, 1H) , 4,66 (d, J = 13 Hz, 1H) , 4,82 (d, J = 13 Hz, 5 1H) , 5,0 & 5,9 (br s, 1H) , 5,23 (s, 1H) , 7,1 - 7,65 (m, 7H), 7,8 (m, 3H), 8,43 (br s, 2H).
Esimerkki 64 2- (S) - (3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-4-(metoksikarbonyylipentyyli)-3-(R)-fenyylimorfOliini 10 Liuokseen, jonka muodosti 0,259 g (0,64 mmol) | 2 - (S) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3- (R) -fe- nyylimorfoliini (esimerkistä 33) 2 ml:ssa DMF:a, lisättiin 0,16 g (0,77 mmol) metyyli-6-bromiheksanoaattia, 0,155 g (1,12 mmol) K2C03:a ja 2 kidettä nBu„NI:a. Saatua liuosta 15 kuumennettiin 60 °C:isessa hauteessa 36 tunnin ajan, jolloin tie osoitti epätäydellisen reaktion. Haudelämpö-tila nostettiin 100 °C:seen. Kolmen tunnin kuluttua reak-tioseos jäähdytettiin ja laimennettiin EtOAcrlla. EtOAc-liuos pestiin vedellä (2x), suolaliuoksella ja kuivattiin 20 Na2S04:lla, Suodos väkevöitiin ja jäännös kromatografoitiin käyttäen 30-%:ista EtOAc/heksaania, jolloin eristettiin 220 mg (65 %) tuotetta.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : Ö 1,0 - 1,4 (m, 4H) , 1,47 (m, J = 8 Hz, 2H) , 1,95 (m, 1H) , 2,2 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2,35 (m, 25 2H) , 2,9 (d, J = 13 Hz, 1H) , 3,07 (d, J = 7 Hz, 1H) , 3,62 ·:· (s, 3H) , 3,81 (td, J = 8 Hz ja 2 Hz, 1H) , 4,04 (dd, J = 10 : HZ ja 2 HZ, 1H) , 4,36 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4,4 (d, J = 13 /.·’ Hz, 1H) , 4,79 (d, J = 13 Hz, 1H) , 7,2 - 7,4 (m, 7H) , 7,66 (s, 1H).
• · · * 30 Esimerkki 65 2-(S)-(3,5-bis(trif luorimetyy li) bentsyylioksi) -4-” (karboksipentyyli)-3-(R)-fenyylimorfoliini ’...* Liuos, jonka muodosti 0,15 g (0,28 mmol) 2-(S)- (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -4- (metoksikar- .*·*. 35 bonyylipentyyli)-3-(R)-fenyylimorfoliini (esimerkistä 64) • · 121 109532 3 ml:ssa MeOH:a, saippuoitiin käsittelemällä 0,5 ml:11a 5 N NaOHra 40 minuutin ajan 65 °C:ssa. Liuos jäähdytettiin, väkevöitiin, ja jäännös laimennettiin vedellä. Vesipitoinen liuos säädettiin pH-arvoon 2 lisäämällä 2 N HCl:a, ja 5 sitä uutettiin EtOAcrlla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännöksestä kroma-tografian jälkeen flash-kolonnilla 50-%:isella EtOAc/hek-saanilla saatiin 0,13 g (89 %) tuotetta.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 1,0 - 1,5 (m, 4H) , 1,5 (m, 2H) , 10 2,2 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 2,9 (d, J = 13 Hz, 1H) , 3,08 (d, J = 7 Hz, 1H) , 3,82 (t, J = 8 Hz, 1H) , 4,09 (d, 3 = 1
Hz, 1H) , 4,38 (s, 1H) , 4,4 (d, J = 13 Hz, 1H) , 4,79 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).
Esimerkki 66 15 2- (S) - (3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-4- (metyyliaminokarbonyylipentyyli)-6-oksoheksyyli)-3-(R)-fenyylimorfOliini
Liuosta, jonka muodosti 116 mg (0,22 mmol) 2-(S)-(3,5-bis (tr if luorimetyyli) bentsyylioksi) -4- (karboksipen-20 tyyli)-3-(R)-fenyylimorfoliinia (esimerkistä 65) 1 ml:ssa CH2Cl2:a, käsiteltiin 40 mg:11a (0,29 mmol) HOBt:a, 57 mg:lla (0,29 mmol) EDC:a ja 0,037 ml:11a N-metyylimorfo-liinia. 10 minuutin kuluttua lisättiin 0,027 ml (0,3 mmol) : vesipitoista metyyliamiinia (40 %), ja saatua seosta se- : : : 25 koitettiin 4 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin vedel- ··· lä ja uutettiin CH2Cl2:lla. Yhdistetty CH2Cl2-kerros pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin Na2S04:lla, ja suo-. .*. dos väkevöitiin. Jäännöksen puhdistuksesta flash-kolonnil- ,···. la EtOAc:lla saatiin 0,10 g tuotetta.
30 aH-NMR (400 MHz, CDC13) : Ö 1,0 - 1,4 (m, 4H) , 1,475 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,04 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), / 2,74 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,89 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 7 Hz, 1H) , 4,02 (d, J = 11 Hz, 1H) , 4,36 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4,39 (d, J = 13 Hz, 1H) , 4,79 (d, J = 13 Hz, 1H) , 35 5,03 (br s, 1H) , 7,2 - 7,4 (m, 7H) , 7,65 (s, 1H) .
»2 10953k
Esimerkki 67 2- (R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli)bentsyylioksi) -3-(S)-fenyyli-4-bentsyylimorfOliini
Liuos, jonka muodosti 2,67 g (10,0 mmol) 3-(S)-fe-5 nyyli-4-bentsyyli-2-morfolinonia (esimerkistä 14) 40 mlrssa kuivaa THF:a, jäähdytettiin -78 °C:seen. Kylmää liuosta käsiteltiin 12,5 ml:11a 1,0 M L-SelectrideäR, liuos THF:ssa, säilyttäen sisäisen reaktiolämpötilan alle -70 °C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin kylmänä 45 minuutin 10 ajan ja reaktioon vietiin 3,60 ml (20,0 mmol) 3,5-bis(tri-fluorimetyyli)bentsoyylikloridia. Saatua keltaista seosta sekoitettiin kylmänä 30 minuutin ajan, ja reaktio vaimennettiin 50 ml:11a kylläistä vesipitoista natriumbikar-bonaattiliuosta. Vaimennettu seos jakouuttettiin 300 15 ml:11a eetteriä ja 50 ml:11a vettä, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Vesipitoista kerrosta uutettiin 300 ml:11a eetteriä, uute kuivattiin ja yhdistettiin alkuperäisen orgaanisen kerroksen kanssa. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset väkevöitiin 20 tyhjössä. Flash-kromatografiästä 150 g:11a silikageeliä käyttäen 37:3 tilavuus/tilavuus heksaanit/eetteriä eluant-tina saatiin 4,06 g (80 %) otsikon yhdistettä kiinteänä aineena.
·:·. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz, ppm) : δ 2,50 (dt, J- 3,4, 12,0, 25 1H), 2,97 (app. d, J = 12,0, 1H), 2,99 (d, J = 13,6, 1H), ’ ! 3,72 - 3,79 (m, 1H), 3,82 (d, J = 2,6, 1H), 4,00 (d, J = 13,6, 1H) , 4,20 (dt, J= 2,4, 11,6), 6,22 (d, J= 2,6, *· / 1H) , 7,22 - 7,37 (m, 7H) , 7,57 (app. d, J = 6,8, 2H) , 8,07 (S, 1H) , 8,47 (S, 2H) .
* 30 Analyysi laskettu C26H23F6N03: lie: C 61,29, H 4,16, N 2,75, F 22,38.
Todettu: C 61,18, H 4,14, N 2,70, F 22,13.
I 123 10953^ i i i Esimerkki 68 f 2-(R)-(1-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etenyy-lioksi)-3-(S)-fenyyli-4-bentsyylimorfoliini
Vaihe A: Dimetyylititanoseeni 5 Liuosta, jonka muodosti 2,49 g (10,0 mmol) titano- seenin dikloridia 50 ml:ssa eetteriä, pimeässä 0 °C:ssa käsiteltiin 17,5 ml:11a 1,4 M metyylilitiumliuosta eetterissä säilyttäen sisäisen lämpötilan alle 5 °C:ssa. Saatua kelta/oranssia seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 10 minuutin ajan, ja reaktio vaimennettiin lisäämällä hitaasti 25 g jäätä. Vaimennettu reaktioseos laimennettiin 50 ml:11a eetteriä ja 25 ml:11a vettä, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,03 g (98 %) otsi-15 kon yhdistettä valoherkkänä kiinteänä aineena. Dimetyylititanoseeni voitaisiin varastoida liuoksena tolueenissa 0 °C:ssa ainakin 2 viikon ajan ilman näkyvää kemiallista hajoamista.
1H-NMR (CDC13, 200 MHz, ppm) : 6 0,15 (s, 6H) , 6,06 (s, 20 10H).
Vaihe B: 2-(R)-(1-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli) etenyylioksi)-3-(S)-fenyyli-4-bentsyylimorfoliini
Liuosta, jonka muodostivat 2,50 g (4,9 mmol) 2-(R)- : (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsoyylioksi) -3-(S) -fenyyli-4- : : : 25 bentsyylimorfoliinia (esimerkistä 67) ja 2,50 g (12,0 ··· mmol) dimetyylititanoseenia (esimerkin 68 vaiheesta A) 35 /.J ml:ssa 1:1 tilavuus/tilavuus THF/tolueenia, sekoitettiin . .·. öljyhauteessa 80 °C:ssa 16 tunnin ajan. Reaktioseos jääh- ···. dytettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Flash-kromatografiästä 30 150 g:11a silikageeliä käyttäen 3:1 tilavuus/tilavuus hek- , , saanit/metyleenikloridia eluanttina saatiin 1,71 g (69 %) '· ’’ otsikon yhdistettä kiinteänä aineena.
• « · ···* Massaspektri (FAB) : m/Z 508 (M+H, 25 %) .
:‘: ^-NMR (CDCI3, 400 MHZ, ppm): δ 2,42 (dt, J= 3,6, 12,0, .···. 35 1H) , 2,89 (app. d, J = 11,6), 2,92 (d, J= 13,6, 1H) , « 1 e · • * 124 109532 3,61 - 3,66 (m, 1H) , 3,73 (d, J = 2,8, 1H) , 4,00 (d, J = 13.6, 1H), 4,09 (dt, J = 2,4, 11,6, 1H), 4,75 (d, J = 2,8, 1H), 4,79 (d, J = 2,8, 1H), 5,36 (d, J = 2,4, 1H), 7,23 -7,41 (m, 7H) , 7,63 (app. d, J= 7,2, 2H) , 7,79 (s, 1H) , 5 7,91 (S, 2H).
Analyysi laskettu C27H23F6N02: lie: C 63,90, H 4,57, N 2,76, F 22,46.
Todettu: C 63,71, H 4,53, N 2,68, F 22,66.
Esimerkki 69 10 2 - (R) - (1—(S) — (3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)- etoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini ja 2-(S)-(1-(R)-(3/5-bis-(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini
Seosta, jonka muodostivat 1,50 g (2,9 mmol) 2-(R)-(1-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etenyylioksi)-3-(S)-15 fenyyli-4-bentsyylimorfoliinia (esimerkistä 68) ja 750 mg l-%:ista palladium hiilellä -katalyyttiä 25 ml:ssa 3:2 tilavuus/tilavuus isopropanoli/etyyliasetaattia, sekoitettiin käyttäen vetyilmakehää 48 tunnin ajan. Katalyytti suodatettiin Celite-kakulle, reaktioastia ja suodatinkakku 20 huuhdeltiin 500 ml:11a etyyliasetaattia. Suodos väkevöi-tiin tyhjössä. Flash-kromatografiällä 60 g:11a silikagee-liä käyttäen 2:1 tilavuus/tilavuus heksaanit/eetteriä, sitten 2:1 tilavuus/tilavuus heksaanit/eetteriä, saatiin : 106 mg 2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)- ::: 25 etoksi) -3-(S) -fenyylimorfoliinia ja 899 mg 2-(R)-(l-(R)- ··· (3,5-bis (trif luorimetyyli) fenyyli) etoksi) -3-(S) -fenyyli- morfoliinia, molemmat öljyinä (84 %:n kokonaissaanto).
• · . .·. 2-(R) - (1-(R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) fenyyli) etoksi) -3- (S) -fenyylimorfoliinille: • * · 30 Massaspektri (CI): m/Z 420 (M+, 20 %), 178 (100 %).
. . XH-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 1,46 (d, J = 6,8), 1,92 (br • « · s, 1H) , 3,13 (dd, J = 3,0, 12,6, 1H) , 3,24 (dt, J = 3,6, 12.6, 1H) , 3,62 )dd, J= 3,6, 11,2), 4,04 (d, J= 2,4, 1H) , 4,14 (dt, J = 3,0, 11,2, 1H) , 4,48 (d, J = 2,4, 1H) , • » 35 4,90 (q, J = 6,8, 1H) , 7,21 - 7,32 (m, 7H) , 7,64 (s, 1H) .
* · · > · • t 125 1 0 9 5 3k
Analyysi laskettu C2oH19F6N02: lie: C 57,28, H 4,57, N 3,34; F 27,18.
Todettu: C 57,41, H 4,61, N 3,29, F 27,23.
Esimerkki 70 5 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli) - etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-l,2,4-triatsolo)metyy-limorfoliini
Vaihe A: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)- fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(2-(N-metyylikarbok-10 siasetamidratsono)morfoliini
Liuosta, jonka muodostivat 945 mg (2,3 mmol) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliinia (esimerkistä 69), 447 mg (2,7 mmol) N-metyylikarboksi-2-klooriasetamidratsonoa (esimerkin 45 15 vaiheesta A) ja 0,78 ml (4,5 mmol) N,N-di-isopropyylietyy-liamiinia 17 ml:ssa asetonitriiliä, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jakouutettiin 50 ml:11a metyleenikloridia ja 25 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivat-20 tiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Flash-kromatografiästä 50 g:11a silikageeliä käyttäen 50:1:0,1 metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidia eluanttina saatiin 1,12 g (90 %) otsikon yhdistettä vaahtona. v; Vaihe B: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)- 25 fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-l,2,4-triatso- ;:· lo)metyylimorf Oliini
Liuosta, jonka muodosti 1,01 g (1,8 mmol) 2-(R)-(l-; (R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyy- li-4-(2 - (N-metyylikarboksiasetamidratsono) morf oliinia 30 (esimerkin 70 vaiheesta A) 15 ml:ssa ksyleenejä, kuumen- . . nettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Flash-kromatogra-·;·’ f iästä 50 g: 11a silikageeliä käyttäen 50:1:0,1 metyleenik- : *.! loridi/metanoli/ammoniumhydroksidia eluanttina saatiin 781 35 mg (76 %) otsikon yhdistettä kiinteänä aineena.
126 10950k:
Massaspektri (FAB) m/Z 517 (M+H, 18 %), 178 (100 %). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): Ö 1,47 (d, J = 6,8), 2,01 - 2,05 (m, 2H), 2,55 (dt, J = 3,6, 12,0, 1H), 2,91 (d, J = 10,8, 1H), 2,95 (d, J = 14,8, 1H), 3,49 (d, J = 2,4, 1H), 5 3,65 (d, J = 14,8, 1H), 3,69 (d, J = 10,8, 1H), 4,29 (dt, J = 2,4, 10,0), 4,38 (d, J = 2,8, 1H) , 4,88 (q, J = 6,8, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,33 - 7,40 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 10,16 (br s, 1H).
Analyysi laskettu C23H22F6N403: lie: 10 C 53,49, H 4,06, N 10,85, F 22,07.
Todettu: C 53,64, H 4,33, N 10,81, F 22,27.
Esimerkki 71 2 —(R) — (1—(S) -(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)-etoksi)~3”(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-l,2,4-triatsolo)metyy-15 limorfoliini
Otsikon yhdiste valmistettiin 32 %:n saannolla 2- (R) - (1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3- (S) -fenyylimorfoliinista (esimerkistä 69) käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 70 kanssa.
20 Massaspektri (FAB): m/Z 517 (M+H, 100 %), 259 (50 %).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm) : δ 1,09 (d, J = 6,4, 3H) , 2,47 - 2,53 (m, 1H), 2,83 (app. d, J = 11,6, 1H), 2,95 (d, J = 14,0, 1H) , 3,51 - 3,65 (m, 3H) , 4,01 (app. t, J = • · * V : 11,6, 1H) , 4,60 (q, J= 6,4, 1H) , 4,84 (d, J= 2,4, 1H) , •V: 25 7,33 - 7,51 (m, 5H), 7,74 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 9,51 (br ;:· s, 1H) , 10,00 (br s, 1H) .
Esimerkki 72 . .·. 2-(R) - (3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsoyylioksi) -3- (S) -(4-fluori) fenyyli-4-bentsyylimetyylimorfoliini 30 Otsikon yhdiste valmistettiin 83 %:n saannolla 3- . . (R)-(4-fluori)fenyyli-4-bentsyyli-2-morfolinonista (esi- merkistä 59) käyttäen menetelmää, joka on analoginen esi-·;·’ merkin 67 kanssa.
:‘\i Massaspektri (FAB): m/Z 528 (M+H, 25 %), 270 (100 %).
35 ^-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,50 (dt, J = 3,2, 12,0, 127
10953V
1H) , 2,96 (app. d, J = 12,0, 1H) , 2,98 (d, J = 13,6, 1H) , 3,74 - 3,78 (m, 1H) , 3,81 (d, J = 2,8, 1H) , 3,94 (d, J = 13,6, 1H), 4,19 (dt, J= 2,0, 12,0), 6,20 (d, J= 2,8, 1H) , 6,99 (t, J = 8,4, 2H) , 7,27 - 7,38 (m, 5H) , 7,52 - 5 7,56 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,46 (s, 2H).
Esimerkki 73 2-(R)-(1-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etenyy-lioksi) -3- (S) - (4-f luori) fenyyli-4-bentsyylimetyylimorfo-liini 10 Otsikon yhdiste valmistettiin 60 %:n saannolla 2- (R) - (3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsoyylioksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-bentsyylimorfoliinista (esimerkistä 72) käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 68 kanssa.
15 Massaspektri (FAB): m/Z 526 (M+H, 75 %), 270 (100 %).
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 2,42 (dt, J = 3,6, 12,0), 2,90 (app. d, J = 12,0, 1H) , 2,91 (d, J= 13,6, 1H) , 3,62 - 3,66 (m, 1H), 3,72 (d, J = 2,6), 3,94 (d, J = 13,6, 1H) , 4,09 (dt, J = 2,4, 12,0, 1H), 4,75 (d, J = 3,2, 1H) , 20 4,82 (d, J = 3,2, 1H), 5,32 (d, J = 2,6, 1H), 7,09 (t, J = 8,8, 2H) , 7,24 - 7,33 (m, 5H) , 7,58 - 7,62 (m, 2H) , 7,80 (s, 1H), 7,90 (s, 2H).
Esimerkki 74 ‘ 2-(R) - (1-(S) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) fenyyli) - • « v.; 25 etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini ja 2-(S)-(1-(R)- (3,5-bis (trif luorimetyyli) fenyyli) etoksi) -3- (S) - (4-fluo-ri) fenyylimorfoliini : ;*; Seosta, jonka muodostivat 1,83 g (3,5 mmol) 2-(R)- (1-(3,5-bis (trif luorimetyyli) fenyyli) etenyylioksi) -3- (S) -30 (4-fluori)fenyyli-4-bentsyylimorfoliinia (esimerkistä 73) ; ja 800 mg 5-%:ista rodium alumiinilla -katalyyttiä 40 * I » !..* ml:ssa absoluuttista etanolia, sekoitettiin käyttäen ve- • · ·; tyilmakehää 24 tunnin ajan. Katalyytti suodatettiin Celi- > 1 i/·· te-kakulle, reaktioastia ja suodatinkakku huuhdeltiin 200 35 ml:11a etyyliasetaattia. Suodos väkevöitiin tyhjössä ja 1 » > » » 128 10950/.
jäännös haihdutettiin pumppauksella aikaansaadussa suur-tyhjössä (1 mmHg (133 Pa) , huoneenlämpötila) kuiviin.
Jäännös liuotettiin uudelleen 40 ml:aan isopropanolia, 800 mg 10-%:ista palladium hiilellä -katalyyttiä li-5 sättiin ja saatua seosta sekoitettiin käyttäen vetyilma-kehää 24 tunnin ajan. Katalyytti suodatettiin Celite-ka-kulla, reaktioastia ja suodatinkakku huuhdeltiin 200 ml:11a etyyliasetaattia. Suodos väkevöitiin tyhjössä. Flash-kromatografiästä 50 g:11a silikageeliä käyttäen 2:1 10 tilavuus/tilavuus heksaanit/eetteriä, sitten 3:2 tila-vuus/tilavuus heksaanit/eetteriä eluanttina saatiin 283 mg 2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliinia ja 763 mg 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis (trif luorimetyyli) fenyyli) etoksi) -3- (S) -(4-fluo-15 ri)fenyylimorfoliinia, molemmat öljyinä (kokonaissaanto 68 %).
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliinille:
Massaspektri (FAB): m/Z 438 (M+H, 65 %), 180 (100 %).
20 :H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 1,47 (d, J = 6,8, 3H) , 1,87 (br s, 1H) , 3,03 (dd, J = 2,8, 12,8), 3,17 (dt, J = 4,0, 12,4, 1H), 3,43 - 3,47 (m, 1H), 3,80 (dt, J = 3,2, 11,6), 4,10 (d, J = 2,2, 1H), 4,70 (q, J = 6,8, 1H), 4,87 (d, J = V ; 2,2, 1H) , 6,99 - 7,03 (m, 2H) , 7,23 - 7,27 (m, 2H) , 7,63 :.V 25 (s, 2H) , 7,66 (s, 1H) .
2- (R) - (1- (R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) fenyyli) etoksi) -3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliinille: : Massaspektri (FAB): m/Z 438 (M+H, 75 %) , 180 (100 %) .
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,16 (d, J = 6,8), 1,80 (br 30 s, 1H) , 3,13 (dd, J= 3,2, 12,4), 3,23 (dt, J= 3,6, .·. : 12,4), 3,63 (dd, J = 2,4, 11,2), 4,01 (d, J = 2,4, 1H) , I./ 4,13 (dt, J = 3,2, 12,0), 4,42 (d, J = 2,4, 1H), 4,10 (q, ·;·* J = 6,8, 1H) , 7,04 - 7,09 (m, 2H) , 7,27 - 7,40 (m, 4H) , ·*,··; 7,73 (s, 1H) .
1 ♦ »» 109532
Esimerkki 75 2-(R)-(1-(R)- (3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)-etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-l,2,4-triat-solo)metyylimorfOliini 5 Otsikon yhdiste valmistettiin 79 %:n saannolla 2- (R) -(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3- (S) -(4-fluori)fenyylimorfoliinista (esimerkistä 74) käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 70 kanssa. Massaspektri (FAB): m/Z 535 (M+H, 100 %), 277 (60 %).
10 Ή-NMR (CDC13 + CD3OD, 400 MHz, ppm) : δ 1,48 (d, J = 6,8, 3H) , 2,52 (app. t, J = 10,4, 1H) , 2,85 - 2,88 (m, 2H) , 3,47 (d, J = 2,8, 1H) , 3,63 (d, J = 14,4, 1H) , 3,70 (dd, J = 2,0, 11,6, 1H), 4,24 (app. t, J = 10,8, 1H), 4,35 (d, J = 2,8, 1H) , 4,91 (q, J = 6,8, 1H) , 7,07 (app. t, J = 15 8,4, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,37 - 7,40 (m, 2H), 7,65 (s, 1H).
Analyysi laskettu C23H21F7N4O3: lie: C 51,69, H 3,96, N 10,48, F 24,88.
Todettu: C 51,74, H 4,04, N 10,50, F 24,59.
Esimerkki 76 20 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)- etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-l,2,4-triat-solo)metyylimorfOliini
Otsikon yhdiste valmistettiin 60 %:n saannolla 2- * * · ; (R)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3- * · 25 (S) - (4-f luori) f enyylimorfoliinista (esimerkistä 74) käyt- ".· täen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 70 kanssa.
Massaspektri (FAB) : m/Z 535 (M+H, 50 %) , 293 (100 %) .
: aH-NMR (CDCI3 + CD3OD, 400 MHz, ppm): 6 1,11 (d, J = 6,4, .·!·. 3H) , 2,49 (dt, J= 2,4, 11,2), 2,83 (app. d, J = 11,2, • · · 30 1H) , 2,95 (d, J = 14,4, 1H) , 2,48 - 2,58 (m, 3H) , 3,99 . . (app. t, J = 9,6, 1H), 4,61 (q, J = 6,4, 1H), 4,81 (d, J = * · # 2,4, 1H) , 7,09 (t, J = 8,8, 2H) , 7,50 - 7,53 (m, 2H) , 7,75 • · ·;·* (app. s, 3H) , 10,40 (br s, 1H) , 11,0 (br s, 1H) .
• · • · · • 1 I * 1 · * *.. * » » · · • · 130 1 0 9 5 3k
Esimerkki 77 2-(R)-(1-(R)-(3-(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3 - (S) -fenyyli-4- (3 - (5-okso-l, 2,4-triatsolo)metyylimortoliini 5 Vaihe A: 2-(R)-(1-(R)-(3-(trifluorimetyyli)fenyy li) etoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini
Otsikon yhdiste valmistettiin 25 %:n saannolla 3-(S)-fenyyli-4-bentsyyli-2-morfolinonista (esimerkistä 14) käyttäen menetelmiä, jotka ovat analogisia esimerkkien 10 67 - 69 kanssa.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 1,39 (d, J = 6,6, 3H) , 1,93 (br s, 1H) , 3,10 (dd, J = 3,0, 12,7, 1H) , 3,20 (dt, J = 3,6, 12,4, 1H) , 3,58 (ddd, J= 1,1, 3,8, 11,2, 1H) , 4,00 (d, J = 2,4, 1H) , 4,12 (dt, J = 3,0, 11,2, 1H) , 4,44 (d, 15 J = 2,4, 1H) , 4,79 (q, J = 6,6, 1H) , 6,72 (d, J = 7,7, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,09 (t, J = 7,7, 1H), 7,18 - 7,25 (m, 2H), 7,25 - 7,3 (m, 3H), 7,34 (d, J = 7,7, 1H).
Analyysi laskettu C19H19F3N102: lie: C 65,14, H 5,47, N 4,00, F 16,27.
20 Todettu: C 64,89, H 5,73, N 3,83, F 15,95.
Vaihe B: 2-(R)-(1-(R)-(3-(trifluorimetyyli)fenyy li) etoksi) -3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-l,2,4-triatsolo)me-tyylimorfOliini • * > V ’ Otsikon yhdiste valmistettiin 90 %:n saannolla 2- *, V 25 (R)-(1-(R)-(3-(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fe- 'j* nyylimorfoliinista (esimerkin 77 vaiheesta A) käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 70 kanssa.
• · . 1H-NMR (CDCI3, 400 MHZ, ppm): δ 1,40 (d, J = 6,3, 3H) , 2,53 (br t, J = 11,2, 1H) , 2,86 (app. d, J = 12,2, 1H) , 2,94 « · · 30 (d, J = 14,3, 1H) , 3,44 (br s, 1H) , 3,63 (br d, J = 14, 2H) , 4,27 (app. t, J = 11,5, 1H) , 4,34 (d, J= 2,1, 1H) , 4,76 (q, J= 6,7, 1H) , 6,63 (d, J= 7,7, 1H) , 6,93 (s, « · 1H) , 7,06 (t, J = 7,6, 1H) , 7,25 - 7,45 (m, 6H) , 9,63 (br s, 1H) , 9,74 (br s, 1H) .
1 · I » * * * » I I * tl* t » » » * 131 109532
Analyysi laskettu C22H22F3N403: lie: C 59,06, H 4,96, N 12,52, F 12,74. Todettu: C 58,84, H 5,17, N 12,37 F 12,50.
Esimerkki 78 5 2- (R) - (l- (R) - (3- (fluori) -5- (trifluorimetyyli) fenyy- li)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-l,2,4-triatsolo)me-tyylimorfOliini
Vaihe A: 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)-5-(trifluorime- tyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini 10 Otsikon yhdiste valmistettiin 44 %:n saannolla 3- (S)-fenyyli-4-bentsyyli-2-morfolinonista (esimerkistä 14) käyttäen menetelmiä, jotka ovat analogisia esimerkkien 67 - 69 kanssa.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 5 1,38 (d, J = 6,6, 3H), 1,90 15 (br s, 1H) , 3,17 (dd, J = 3,0, 12,7, 1H) , 3,18 (dt, J = 3,6, 12,7, 1H) , 3,58 (ddd, J= 1,1, 3,8, 11,2, 1H) , 4,02 (d, J= 2,3, 1H) , 4,11 (dt, J= 3,0, 11,2, 1H) , 4,44 (d, J = 2,3, 1H) , 4,78 (q, J = 6,6, 1H) , 6,29 (d, J = 9,2, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4, 1H), 7,18 - 7,26 (m, 20 2H), 7,26 - 7,3 (m, 3H).
Analyysi laskettu lie: C 61,95, H 4,93, N 3,80, F 20,63.
Todettu: C 61,78, H 5,14, N 3,71, F 20,35.
Vaihe B: 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)-5-(trifluorime- ' '. 25 tyyli) f enyyli) etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-i,2,4- triatsolo)metyylimorfoliini ’· _* Otsikon yhdiste valmistettiin 77 %:n saannolla 2- (R) -(1- (R) -(3-(fluori) -5-(tr if luorimetyyli) f enyyli) etok-*.' * si) -3- (S) -f enyylimorfoliinista (esimerkin 78 vaiheesta A) 30 käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 70 kans-sa.
^-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 6 1,40 (d, J = 6,3, 3H) , 2,54 * · * .' . (br t, J = 11, 1H), 2,87 (app. d, J = 12, 1H), 2,94 (app.
d, J = 14, 1H) , 3,47 (br s, 1H) , 3,63 (br t, J = 14, 2H) , ·:·’ 35 4,25 (app. t, J = 11, 1H) , 4,35 (d, J = 1,5, 1H) , 4,75 (q, • · · » · » ί j i t i 109532 132 J = 6,3, 1H) , 6,62 (d, J = 6,7, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 7,01 (d, J = 8,4, 1H), 7,24 (d, J = 3,8, 1H), 7,35 (br S, 4H), 9,61 (br s, 1H), 9,89 (br s, 1H).
Analyysi laskettu C22H21F4N,,03: lie: 5 C 56,77, H 4,55, N 12,04, F 16,33.
Todettu: C 56,57, H 4,65, N 11,94, F 16,13.
Esimerkki 79 2- (S) - (3-fluori-5-trifluorimetyyli)bentsoyylioksi) - 3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-bentsyylimorfoliini 10 Otsikon yhdiste valmistettiin 57 %:n saannolla 3- (S) -(4-fluori)fenyyli-4-bentsyyli-2-morfolinonista (esimerkistä 59) käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 67 kanssa.
Massaspektri (CI): m/Z 478 (M+H, 100 %).
15 XH-NMR (CDC13, 360 MHz, ppm) : δ 2,50 (dt, J = 3,3, 12,0, 1H), 2,96 (d, J = 12,0, 1H), 2,98 (d, J = 13,6, 1H), 3,75 (dd, J = 1,7, 11,5, 1H), 3,80 (d, J = 13,6, 1H), 3,75 (dd, J = 1,7, 11,5, 1H) , 3,80 (d, J = 2,5, 1H) , 3,92 (d, J = 13,6, 1H), 4,19 (dt, J = 2,1, 12,0, 1H), 6,20 (d, J « 2,5, 20 1H) , 6,99 (t, J = 8,7, 2H) , 7,2 - 7,37 (m, 5H) , 7,51 - I 7,55 (m, 3H), 7,89 (d, J = 8,4, 1H), 8,09 (s, 1H).
Esimerkki 80 2- (S) - (l- (3-f luori-5—trif luorimetyyli) fenyyli) ete-nyylioksi) -3- (S) - (4-f luori) f enyyli-4-bentsyylimorfOliini 25 Otsikon yhdiste valmistettiin 85 %:n saannolla 2-(S)-(3-f luori-5-trif luorimetyyli) bentsoyylioksi) -3- (S) - (4-f luori) fenyyli-4-bentsyylimorfoliinista (esimerkistä 79) käyt- ;;; täen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 68 kanssa.
* 1 1 ’·' 1 Massaspektri (CI) : m/Z 476 (M+H, 100 %) .
30 ^-NMR (CDCI3, 360 MHz, ppm): δ 2,42 (dt, J = 3,6, 12,0, 1H) , 2,90 (d, J= 12,0, 1H) , 2,91 (d, J= 13,6, 1H) , 3,60 - 3,62 (m, 1H) , 3,72 (d, J = 2,6, 1H) , 3,92 (d, J = .·’ : 13,6, 1H) , 4,09 (dt, J = 2,4, 12,0, 1H) , 4,67 (d, J = 2,9, * · · 1H) , 4,76 (d, J = 2,9, 1H) , 5,28 (d, J = 2,61, 1H) , 7,07 35 (t, J = 8,7, 2H), 7,2 - 7,37 (m, 7H), 7,53 (s, 1H), 7,57 - · 1 133 1 0 9 5 3k 7,61 (m, 2H).
Esimerkki 81 2- (S) - (1- (S) - (3-fluori-5-trifluorimetyyli) fenyyli) -etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini ja 2-(S)-(l-(R)-5 (3-fluori-5-trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4- fluori)fenyylimorfoliini
Otsikon yhdisteet valmistettiin 2-(S) - (1- (3-f luori- 5-trif luorimetyyli) fenyyli) etenyylioksi) -3- (S) - (4-f luori) -fenyyli-4-bentsyylimorfoliinista (esimerkistä 80) käyttäen 10 menetelmää, joka on analoginen esimerkin 74 kanssa, mutta käyttäen 10-%:ista palladiumia puuhiilellä katalyyttinä.
2- (S) - (1- (S) - (3-f luori-5-trif luorimetyyli) fenyyli) etoksi) - 3- (S)-(4-fluori)fenyylimorfoliinille:
Massaspektri (CI): m/Z 388 (M+H, 100 %).
15 1H-NMR (CDC13, 360 MHz, ppm) : 5 1,12 (d, J = 6,5, 1H) , 1,83 (s, 1H), 3,02 (d, J = 10,1, 1H), 3,16 (dt, J = 3,6, 12,5, 1H) , 3,43 (dd, J= 2,7, 11,4, 1H) , 3,81 (dt, J= 2,9, j 11,7, 1H), 4,09 (d, J = 2,1, 1H), 4,62 (q, J = 6,5, 1H), 4,84 (d, J = 2,1, 1H), 7,05 (t, J = 8,8, 2H), 7,2 (d, J = 20 8,8, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 5,5, 8,5, 2H).
2- (S) - (1- (R) - (3-f luori-5-trif luorimetyyli) fenyyli) etoksi) - 3- (S)-(4-fluori)fenyylimorfoliinille: *:*. Massaspektri (CI) : m/Z 387 (M+, 100 %) .
TH-NMR (CDCI3, 360 MHz, ppm): δ 1,42 (d, J = 6,6, 3H) , 1,91 ’j 25 (s, 1H), 3,11 (dd, J = 3,2, 12,4, 1H), 3,22 (dt, J = 3,6, 12,4, 1H) , 3,58 - 3,62 (m, 1H) , 4,01 (d, J= 2,3, 1H) , » · · ** / 4,11 (dt, J = 3,2, 12,0, 1H) , 4,41 (d, J = 2,3, 1H) , 4,80 :;j;: (q, J= 6,6, 1H) , 6,41 (d, J= 9,2, 1H) , 6,86 (s, 1H) , V : 7,02 (t, J = 8,7, 2H), 7,08 (d, J = 9,2, 2H), 7,21 - 7,26 30 (m, 2H).
rt» « · · • * • · · « 4 * • · » · · * · 134 1 0 9 5 3k
Esimerkki 82 2- (S) - (l- (R) - (3-f luori-5-trif luorimetyyli) fenyyli) -etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-l,2,4-triatsolo)metyylimorfOliini 5 Otsikon yhdiste valmistettiin 2 — (S)-(1-(R)-(3-fluo- ri-5-trif luorimetyyli) fenyyli) etenyylioksi) -3- (S) - (4—f luo-ri)fenyylimorfoliinista (esimerkistäsi) käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 70 kanssa, sp. 209 -211 °C.
10 [ä]D = +65,1 (c = 1,0, metanoli).
^-NMR (CDC13, 360 MHz, ppm) : δ 1,32 (d, J = 6,4, 1H) , 2,38 (t, J = 11,9, 1H) , 2,76 (d, J = 13,9, 1H) , 2,84 (d, J= 11,5, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,40 (d, J = 13,9, 1H), 3,49 (s, 1H) , 3,61 (d, J = 11,2, 1H) , 4,11 (t, J = 11,3, 1H) , 4,8 15 (q, J = 6,4, 1H) , 6,57 (d, J = 9,4 1H) , 6,94 (s, 1H) , 7,1 (t, J = 8,7, 2H) , 7,39 (d, J = 8,7, 2H) , 7,51 (s, 2H) , 11,26 (s, 1H), 11,38 (s, 1H).
Esimerkki 83 2 —(S) — (1-(R) — (3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)-20 etoksi) -3- (S) - (4-fluori) fenyyli-4- (4- (2-okso-l, 3-imidatso- lo)metyylimorfoliini
Vaihe A: N,N-diasetyyli-4-bromimetyyli-2-imidatso-
Ioni
Otsikon yhdiste valmistettiin Dolan ja Dushinskyn • 1 · 25 menetelmän mukaisesti (Journal of the American Chemical Society, 2Ώ., 657 (1948)).
' Vaihe B: 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)- fenyyli) etoksi) -3- (S) - (4-f luori) fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-’·' 1 imidatsolo)metyylimorfoliini 30 Seosta, jonka muodostivat 1,00 g (2,28 mmol) 2-(S)- • · (1- (R) - (3,5-bis (tr if luorimetyyli) fenyyli) etoksi) -3- (S) - (4- • · : fluori)fenyylimorfoliinia (esimerkistä 74), 0,62 g (2,40 I · · · ; mmol) N,N-diasetyyli-4-bromimetyyli-2-imidatsolonia (esi- merkin 83 vaiheesta A) ja 0,63 g (4,56 mmol) kaliumkar-35 bonaattia 10 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 109532 135 huoneenlämpötilassa 15 minuutin ajan. Reaktioseos laimennettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin vedellä, kylläisellä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. 5 Saatu öljy liuotettiin 10 ml:aan etanolia, saatua liuosta käsiteltiin 1,05 ml:11a 33-%:ista etanolipitoista metyy-liamiiniliuosta ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 minuutin ajan. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä aine. Uudelleenkiteytyksestä etyyli-10 asetaatti/metanolista saatiin 0,63 g otsikon yhdistettä, sp. 192 - 194 °C.
1H-NMR (ds-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,35 (d, J06,5, 3H), 2,25 (dt, J= 9,7, 1H) , 2,60 (d, J= 13,8, 1H) , 2,89 (d, J = 11,6, 1H) , 3,28 - 3,36 (m, 2H) , 3,62 (d, J = 10,2, 1H) , 15 4,1 (t, J = 10,0, 1H), 4,31 (d, J = 2,7, 1H), 4,92 (q, J = 6,5, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 7,06 (t, J = 8,8, 2H) , 7,36 (s, 2H), 7,65 - 7,85 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,8 (S, 1H).
Esimerkki 84 20 2- (S)-(1-(R)-(3-f luori-5-(trifluorimetyyli)fenyy- li) etoksi) -3 - (S) - (4-f luori) f enyyli-4- (4 - (2-okso-l, 3-imi-datsolo)metyylimorfOliini ·". Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(S)-(l-(R)-(3-fluo- ri-5 -tr if luorimetyyli) fenyyli) etoksi) -3- (S) - (4-f luori) -' 25 fenyylimorfoliinista (esimerkistä 82) käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 83 kanssa, sp. 209 - 210 °C.
» * · • / [<x]D = +92,8 (c = 1,0, metanoli) .
XH-NMR (d6-DMSO, 360 MHz, ppm) Ö 1,31 (d, J = 6,5, 3H) , ; 2,24 (dt, J = 3,0, 11,9, 1H) , 2,6 (d, J = 13,9, 1H) , 3,61 30 (d, J = 11,2, 1H) , 4,1 (t, J = 11,0, 1H) , 4,29 (d, J = 2.3, 1H), 4,8 (q, J = 6,5, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,55 (d, J = 9.3, 1H) , 6,94 (S, 1H) , 7,11 (t, J= 8,7, 2H) , 7,39 (d, J = 8,4, 1H), 7,51 (s, 2H), 9,59 (s, 1H), 9,84 (s, 1H).
136 1 0 9 5 3k
Esimerkki 85 2-(S)-(1-(S)- (3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)-etoksi) -3- (R) - (4-f luori) fenyyli) -4- (3- (5-okso-lH, 4H-1,2,4-tridatsolo)metyylimorfOliini 5 Otsikon yhdiste valmistettiin (R)-(4-fluori)fenyy- liglysiinistä käyttäen menetelmiä, jotka ovat analogisia esimerkin 59, 67, 68, 69 ja 70 kanssa.
[ä]D = -67,7 (c = 0,7, MeOH, 20 °C).
Esimerkki 86 10 Seuraavat yhdisteet valmistetaan 3-(S)-fenyyli-4- bentsyyli-2-morfoliinista (esimerkistä 14) tai 3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-bentsyyli-2-morfolinonista (esimerkistä 59) käyttäen menetelmiä, jotka ovat analogisia esimerkkien 15, 67 - 69 ja 74 kanssa. 1-(substituoitu aryyli)etenyy-15 lioksivälituotteiden hydraus voidaan tehdä 10-%risen palladiumin hiilellä (esimerkki 70) tai 5-%risen rodium alumiinilla -katalyytin kanssa (esimerkki 74), jolloin saatiin enolieetterin nopea pelkistyminen. 4-bentsyylisubsti-tuentin poistaminen voidaan tehdä katalyyttisesti käyttäen 20 laajennettua hydrausta 10-%risen palladiumin hiilellä tai 5-%risen rodium alumiinilla -katalyytin kanssa tai (kun eetterin dehalogenointi tai pilkkoutuminen voi tapahtua) toisessa vaiheessa 1-kloorietyyliklooriformaatin kanssa, kuten esimerkin 44 vaiheessa C.
25 1) 2-(R) - (1-(R) - (3-(kloori)-5-(trif luorimetyyli) - fenyyli) etoksi) -3- (S) -fenyylimorfoliini; 15) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(fluori) fenyyli) etoksi) -3- (S) -fenyylimorfoliini; '·* 16) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4- 30 (kloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; \'·· 17) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(dikloori) fenyyli) etoksi)-3- \ : (S)-fenyylimorfoliini; : 18) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluori)fenyyli)etoksi)-3- (S)-fenyylimorfOliini; 35 27) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fe- 137 10953 v nyylietoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 28) 2- (R) -(1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini; 31) 2- (R) -(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-5 nyylietoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 32) 2-(R)-(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)f e-nyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini; 39) 2-(R)-(1-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 10 40) 2-(R)-(1-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-(4- fluori)fenyylimorfoliini; 43) 2- (R) - (1- (R) - (3-kloori) fenyylietoksi) -3-(S) -fenyylimorfoliini ; 44) 2-(R)-(l-(R) - (3-kloori) fenyylietoksi) -3- (S) -(4-15 fluori)fenyylimorfoliini; 53) 2- (R) - (1- (R) - (3- (tr if luorimetyyli) fenyyli) etok-si)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini; 54) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluori)-5-(trifluorimetyyli)-fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini; 20 55) 2-(R)-(1-(R)-(3-(kloori)-5-(trifluorimetyyli)- fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini; 69) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyy1i)-4- /·’; (fluori) fenyyli) etoksi) -3 - (S) - (4-fluori) fenyylimorfoliini; 70) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis (trifluorimetyyli) -4-25 (kloori) fenyyli) etoksi)-3-(S) - (4-fluori) fenyylimorfoliini; 71) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(dikloori) fenyyli) etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini; 72) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluori) fenyyli)etoksi)-3- '·' (S) - (4-fluori) fenyylimorfoliini; 30 83) 2-(R)-(l-(R)-(fenyyli) etoksi)-3-(S)-fenyylimor- • · Y*: f Oliini; 84) 2-(R)-(1-(R) - (fenyyli) etoksi)-3-(S) - (4-fluori)- .·’ : fenyylimorfoliini; » » * !..] 85) 2-(R)-(1-(R) - (3-(fluori) fenyyli) etoksi)-3-(S) - ‘I* 35 fenyylimorfoliini; » I · » · > · » · · » · · • · 138 109532 86) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini; 87) 2-(R)-(1-(R)-(4-fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S) -fenyylimorfoliini; 5 88) 2-(R)-(1-(R)-(4-fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)- (4-fluori)fenyylimorfoliini; 89) 2-(R)-(1-(R)- (3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli) etoksi)-3-(S)-(3-fluori)fenyylimorfoliini; 90) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy-10 li)etoksi)-3-(S)-(3,4-difluori)fenyylimorfoliini; 91) 2-(R)- (l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli) etoksi)-3-(S)-(3,4-dikloori)fenyylimorfoliini.
Esimerkki 87
Seuraavat yhdisteet valmistetaan vastaavista 2-(S)-15 (substituoitu bentsyylioksi)-3-(S)-aryylimorfoliineista tai 2-(R)-(1-(R)-(substituoitu aryyli)etoksi)-3-(S)-aryylimorfoliineista (esimerkistä 86) käyttäen menetelmiä, jotka ovat analogisia esimerkkien 17, 18, 36, 38, 83 kanssa tai, 4-(5-tetratsoi)metyylisubstituoitujen morfoliinien 20 tapauksessa, alkyloimalla morfoliini (esimerkistä 86) klooriasetonitriilillä tertiäärisen amiiniemäksen ollessa läsnä asetonitriilissä, minkä jälkeen muodostamalla loppu-t‘:': tuote saattamalla saatu nitriili reagoimaan joko natrium- atsidin tai trimetyylisilyyliatsidin kanssa sopivassa 25 liuottimessa.
1) 2-(R) - (1-(R) - (3-(kloori)-5-(trif luorimetyylife- nyyli) etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4- triatsolo) metyylimor f oliini; '·’ 15) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli)-4- 30 (fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H- • · \'·· 1,2,4-triatsolo) metyylimorf oliini; ‘if<! 16) 2-(R) - (l-(R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli)-4- ,·’ ; (kloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H- !./ 1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; *;1 35 17) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(dikloori) fenyyli) etoksi)-3- t · · 139 10953k (S) -fenyyli-4- (3- (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo)metyylimor-foliini; 18) 2-(R)-(1-(R)-(3;5-(difluori)fenyyli)etoksi)-3-(S) -fenyyli-4-(3-(5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo)metyylimor-5 foliini; 27) 2-(R)- (1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli-morfoliini; 28) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)-10 fenyylietoksi)-3-(s) - (4-fluori)fenyyli-4-(3-(1,2,4- triatsolo)metyylimorfoliini; 31) 2-(R) - (1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fenyyl ietoksi) -3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo) metyylimorfoliini; 15 32) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fe- nyylietoksi) -3-(S) -(4-fluori) fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H- 1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 35) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi) -3-(S) -fenyyli-4-(4 - (2-okso-l, 3-imidatsolo)me- 20 tyylimorfoliini; 36) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi) -3-(S) - (4-fluori) fenyyli-4- (4- (2-okso-l, 3-imi-datsolo) metyylimorf oliini; 39) 2-(R)-(l-(R)- (2-f luori-5-tr if luorimetyyli) f e- ,:. 25 nyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(2-imidatsolo) metyylimorfo- T1. liini; • · · * 40) 2-(R) - (1-(R) - (2-f luori-5-trif luorimetyyli) fe-• · · nyylietoksi) —3 — (S) - (4-fluori) fenyyli-4 - (2-imidatsolo) me- * 1 · ’·' 1 tyylimorfoliini; 30 43) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fe- :.1·· nyylietoksi) -3- (S) -fenyyli-4- (4-imidatsolo) metyylimorfo- liini; : 44) 2-(R) - (1-(R) - (2-f luori-5-trif luorimetyyli) fe- nyylietoksi) -3 - (S) - (4-fluori) fenyyli-4 - (4-imidatsolo )me-‘Γ 35 tyylimorfoliini; · 140 10953k 47) 2-(R) -(1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi) -3-(S) -fenyyli-4- (5-tetratsolo) metyylimorfo-liini; 48) 2-(R)- (1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fe-5 nyylietoksi) -3-(S) - (4—f luori) fenyyli-4- (5-tetratsolo)me- tyylimorfoliini; 51) 2-(R) — C1—(R)-(2-fluöri-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol-4-yyli)me-tyylimorfoliini; 10 52) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fe- nyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol- 4-yyli)metyylimorfoliini; 55) 2-(R) -(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli- 15 morfoliini; 56) 2-(R) -(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatso-lo)metyylimorfoliini; 59) 2- (R) -(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-20 nyylietoksi) -3- (S) -fenyyli-4 - (3-(5-okso-lH, 4H-1,2,4-triat- solo)metyylimorfoliini; 60) 2 - (R) - (l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi) -3- (S) - (4-f luori) fenyyli-4 - (3 - (5-okso-lH, 4H- * 1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; *,*, 25 63) 2-(R) - (l-(R) - (2-kloori-5-trif luorimetyyli) fe- k*': nyylietoksi) -3-(S) -fenyyli-4- (4- (2-okso-l, 3-imidatsolo)me- • I » ' .* tyylimorfoliini; » · » 64) 2-(R) - (1-(R) - (2-kloori-5-trif luorimetyyli) fe- < · » ’ nyylietoksi)-3-(S) - (4-fluori) fenyyli-4-(4-(2-okso-l, 3-imi- j 30 datsolo)metyylimorfoliini; •Λ; 67) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe- ‘i<f5 nyylietoksi) -3-(S) -fenyyli-4- (2-imidatsolo)metyylimorfo- : liini; 68) 2-(R)-(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe- t · '!* 35 nyylietoksi) -3-(S) - (4-f luori) fenyyli-4-(2-imidatsolo)me- I · » I I t I · * 141 10950k.
tyylixnorfoliini; 71) 2- (R) -(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)f e-nyylietoksi) -3-(S) -fenyyli-4 - (4-imidatsolo)metyylimorfo-liini; 5 72) 2-(R)-(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe- nyylietoksi) -3- (S) - (4-f luori) fenyyli-4- (4-imidatsolo)me-tyylimorfoliini; 75) 2-(R)-(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi) -3 - (S) -fenyyli-4 - (5-tetratsolo) metyylimorfo- 10 liini; 76) 2- (R) -(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi) -3 - (S) - (4-f luori) fenyyli-4-(5-tetratsolo)me-tyylimorfoliini; 79) 2- (R) -(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe- 15 nyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol-4-yyli)me- tyylimorfoliini; 80) 2-(R) -(1-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fe-nyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol- 4-yyli)metyylimorfoliini; 20 111) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)- fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 112) 2-(R)-(1-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S) -(4-fluori) fenyyli-4 -(3 -(l, 2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 115) 2-(R) - (1-(R) - (3-bromi) fenyylietoksi)-3-(S)-.;· 25 fenyyli-4 - (3 - (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) metyylimorfo- : liini; /,·] 116) 2 - (R) - (1- (R) - (3-bromi) fenyylietoksi) -3- (S) - (4- | /!!, fluori) fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l, 2,4-triatsolo)metyyli- * morfoliini; 30 119) 2-(R)-(1-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)- " fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyylimorfoliini; 120) 2-(R) - (1-(R) - (3-bromi) fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori) fenyyli-4-(4-(2-okso-l, 3-imidatsolo)metyylimorfo- • · .*·. liini; // 35 123) 2-(R)-(1-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)- 142 1 0 9 5 3,.
fenyyli-4-(2-imidatsolo)metyylimorfoliini; 124) 2-(R)-(1-(R)-(3-bromi)fenyylletoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(2-imidatsolo)metyylimorfoliini; 127) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-5 fenyyli-4-(4-imidatsolo)metyylimorfoliini; 128) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylletoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4-imidatsolo)metyylimorfoliini; 131) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(5-tetratsolo)metyylimorfoliini; 10 132) 2- (R) - (1- (R) - (3-bromi) fenyyl letoksi) -3-(S)-(4- fluori)fenyyli-4-(5-tetratsolo)metyylimorfoliini; 135) 2-(R)-(l-(R)- (3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol-4-yyli)metyylimorfoliini; 136) 2-(R)- (1-(R)-(3-bromi)fenyylletoksi)-3-(S)-(4-15 fluori) fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol-4-yyli) metyylimorfoliini ; 139) 2-(R)-(1-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 140) 2-(R)-(1-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)- 20 (4-f luori) fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo) metyylimorf oliini; 143) 2-(R)-(1-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4- (3- (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo)metyylimorfo- • · · · '· : liini; 144) 2-(R) - (1- (R) - (3-kloori) fenyylietoksi) -3-(S) - .:. 25 (4-f luori) fenyyli-4-(3-(5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo)me- .·. : tyylimorfoliini; /,·* 147) 2-(R) - (1-(R) - (3-kloori) fenyylietoksi) -3-(S) - !!! fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyylimorfoliini; • ’ 148) 2-(R)-(1-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)- 30 (4-fluori)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyylimor- *· *: foliini; ’...· 151) 2-(R) - (1-(R) - (3-kloori) fenyylietoksi) -3-(S) - fenyyli-4-(2-imidatsolo) metyylimorfoliini; ,···. 152) 2-(R) - (1-(R) - (3-kloori) fenyylietoksi) -3-(S) - 35 (4-fluori) fenyyli-4-(2-imidatsolo)metyylimorfoliini; j 143 10953k fenyyli-4-(4-imidatsolo)metyylimorfoliini; 155) 2- (R)-(1-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-imidatsolo)metyylimorfoliini; 156) 2- (R) - (1-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)- 5 (4-fluori)fenyyli-4-(4-imidatsolo)metyylimorfoliini; 159) 2-(R)-(1-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(5-tetratsolo)metyylimorfoliini; 160) 2-(R)-(1-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(5-tetratsolo)metyylimorfoliini; 10 163) 2-(R) - (1-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)- fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol-4-yyli)metyylimorfoliini; 164) 2-(R)- (1-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori) fenyyli-4- (2-okso-5H-pyrrol-4-yyli) metyylimorfoliini ; 15 167) 2-(R)- (1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok- si) -3 - (S) -fenyyli-4 - (3- (1,2,4-triatsolo) metyylimorfoliini; 168) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietoksi) -3- (S) - (4-f luori) fenyyli-4 - (3 - (1,2,4-triatsolo) metyylimorfoliini ; 20 172) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok- si)- 3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; : 175) 2-(R)-(i-(R)-(3-trif luorimetyyli) fenyylietok- :Y: si)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyylimor- 25 foliini; : 176) 2-(R)-(1-(R) - (3-trif luorimetyyli) fenyylietok- • * · si)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)-‘.V. metyylimorfoliini; * 179) 2-(R)-(i-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok- 30 si)-3-(S)-fenyyli-4-(2-imidatsolo)metyylimorfoliini; " 180) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok- si) -3 - (S) - (4-f luori) fenyyli-4 - (2-imidatsolo) metyylimorfo-liini; 183) 2-(R) - (1-(R) - (3-trif luorimetyyli) fenyylietok-35 si)-3-(S)-fenyyli-4-(4-imidatsolo)metyylimorfoliini; 144 109 5 ö 2 184) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok-si)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4-imidatsolo)metyylimorfo-liini; 187) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok- 5 si)-3-(S)-fenyyli-4-(5-tetratsolo)metyylimorfOliini; 188) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok-si)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(5-tetratsolo)metyylimorfo-liini; 191) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok- 10 si) -3-(S) -fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol-4-yy li) metyylimorf ο- Ι iini; 192) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietok-si) -3- (S) - (4-fluori) fenyyli-4- (2-okso-5H-pyrrol-4-yyli) metyylimorf oliini; 15 233) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluori)-5-(trifluorimetyyli)- etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyylimorfOliini; 234) 2-(R) -(1-(R)-(3-(fluori)-5-(trifluorimetyyli)-etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)me-20 tyylimorfoliini; 23 5) 2- (R) -(1-(R)-(3-(fluori)-5-(trifluorimetyyli)-etoksi) -3 - (S) - (4-fluori) fenyyli-4 - (4 - (2-okso-l, 3-imidat-solo) metyylimorf oliini; 236) 2-(R)-(l-(R)-(3-(kloori)-5-(trifluorimetyyli)- 25 etoksi) -3-(S) -(4-fluori) fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4- .·. : triatsolo)metyylimorfoliini; • * · 237) 2-(R)-(l-(R)-(3-(kloori)-5-(trifluorimetyyli)- !!! etoksi) -3-(S) - (4-f luori) fenyyli-4 - (3-(1,.2,4-triatsolo) me tyylimorf oliini; 30 238) 2-(R)-(l-(R)-(3-(kloori)-5-(trif luorimetyyli)- *· '· etoksi) -3- (S) - (4-f luori) fenyyli-4 - (4 - (2-okso-l, 3-imidatso- ...* lo)metyylimorfoliini; 275) 2-(R)-(1-(R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli)-4- • · .·*·. (fluori) fenyyli) etoksi) -3 - (S) - (4-f luori) fenyyli-4 - (3 - (5- 35 okso-lH,4H-l, 2,4-triatsolo) metyylimorfoliini; i 145 10953k 276) 2-(R)-(1-(R)—(3,5—bis(trifluorimetyyli)-4-fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 277) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4- 5 (fluori) fenyyli) etoksi) - 3- (S) - (4-f luori) fenyyli-4 - (4 - (2- okso-1,3-imidatsolo)metyylimorfoliini; 278) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(kloori) fenyyli) etoksi) -3- (S) - (4-f luori) fenyyli-4-(3-(5-okso-ΙΗ,4H-1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 10 279) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4- (kloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 280) 2-(R)-(l—(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(kloori) fenyyli) etoksi) -3 - (S) - (4-f luori) fenyyli-4-(4-(2- 15 okso-l,3-imidatsolo)metyylimorfoliini; 281) 2-(R) -(1-(R)-(3,5-(dikloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)- (4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatso-lo)metyylimorfoliini; 282) 2-(R)- (1-(R)-(3,5- (dikloori)fenyyli)etoksi)-3- 20 (S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyylimorfo liini; 283) 2-(R) -(l-(R)-(3,5-(dikloori)fenyyli)etoksi)-3- » · t : (S)-(4-fluori) fenyyli-4-(4-(2-okso-l, 3-imidatsolo)metyyli- :V: morfoliini; ··· 25 284) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(difluori) fenyyli) etoksi) -3- (S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatso-. .·. lo)metyylimorfoliini; 285) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluori) fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyylimorfo-30 liini; ’· ’· 286) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluori) fenyyli)etoksi)-3- (S) - (4-f luori) fenyyli-4-(4-(2-okso-l, 3-imidatsolo)metyyli-:*·.· morfoliini; 317) 2-(R)-(1-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-;t 35 (3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 145 10953k 146 318) 2- (R) - (1-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 319) 2-(R) -(1-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyylimorfoliini; 5 320) 2-(R)-(1-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluo- ri)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo)metyylimor-foliini; 3 21) 2- (R) -(1-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluo-ri)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 10 322) 2-(R)-(l-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluo- ri)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyylimorfoliini; 323) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4 - (3 - (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo)metyylimorfo-liini; 15 324) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)- fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 325) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyylimorfoliini; 32 6) 2- (R) -(1-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)- 20 (4-fluori) fenyyli-4-(3- (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) metyylimorf oliini; 327) 2-(R) - (1—(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)- I : (4-fluori) fenyyli-4 - (3 - (1,2,4-triatsolo) metyylimorf oliini; 328) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)- .:. 25 (4-fluori) fenyyli-4-(4-(2-okso-l, 3-imidatsolo)metyylimor- : foliini; .... 329) 2-(R)-(l-(R) - (4 - (fluori) f enyyli) etoksi) —3 — (S) — l'.’.' fenyyli-4- (3- (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) metyylimorfo- » · · liini; 30 330) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluori)fenyyli)etoksi)—3—(S)— ’· '· fenyyli-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 331) 2- (R) - (1- (R) - (4 - (fluori) fenyyli) etoksi) -3- (S) -: fenyyli-4 - (4- (2-okso-l, 3-imidatsolo) metyylimorf oliini; .·*·. 332) 2-(R)-(l-(R)-(4 - (fluori) f enyyli) etoksi) -3 - (S) - 35 (4-fluori) fenyyli-4 - (3 - (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) me-
• · I
147 10953k tyylimorfoliini; 332) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori) fenyyli-4-(3-(l, 2,4-triatsolo) metyylimorfoliini; 333) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S) -5 (4-fluori)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyylimor- foliini; 334) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli) etoksi)-3-(S)-(3-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H- 1.2.4- triatsolo)metyylimorfoliini; 10 335) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy li) etoksi)-3-(S)-(3-fluori)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo) metyylimorfoliini; 336) 2-(R) -(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli) etoksi) -3 - (S) - (3-f luori) fenyyli-4 - (4 -(2-okso-l,3-imi- 15 datsolo)metyylimorfoliini; 337) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli) etoksi) -3-(S) -(3,4-difluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H, 1.2.4- triatsolo)metyylimorfoliini; 338) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy-20 li)etoksi)-3-(S)-(3,4-difluori)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo) metyylimorfoliini; 339) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy-li) etoksi) -3 - (S) - (3,4-dif luori) fenyyli-4 - (4 - (2-okso-l, 3-imidatsolo) metyylimorfoliini; .:. 25 340) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis (trif luorimetyyli) fenyy- ,·, : li) etoksi) -3- (S) -(3,4-dikloori) fenyyli-4- (3- (5-okso-lH, 4H- • · · /·* 1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 341) 2-(R)-( 1-(R)- (3,5-bis (trif luorimetyyli) fenyyli) etoksi)-3-(S)-(3,4-dikloori)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triat- 30 solo)metyylimorfoliini; 342) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy-li) etoksi) -3-(S) -(3,4-dikloori) fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3- : imidatsolo)metyylimorfoliini; ,···, 352) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)-5-(trifluorimetyyli)- ’·’ 35 etoksi) —3 — (S) -fenyyli-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyylimorfo- 148 1 0 9 5 3k liini; 353) 2-(R)-(1-(R) -(3-(fluori) -5- (trifluorimetyyli) -etoksi) -3- (S) -f enyyli-4- (4- (2-okso-l, 3-imidatsolo) metyyli-morfoliini; 5 354) 2-(R) - (1-(R) - (3-(kloori)-5-(trif luorimetyyli) - etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyylimorfo-liini; 355) 2-(R) - (l-(R) - (3-(kloori) -5-(trifluorimetyyli) -etoksi) -3-(S) -fenyyli-4-(4-(2-okso-l, 3-imidatsolo)metyyli-10 morfoliini; 368) 2- (R) - (1- (R) - (3 - (kloori) fenyyli) etoksi) -3-(S)-fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 380) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(fluori) fenyyli) etoksi) -3- (S) -fenyyli-4- (3- (1,2,4-triatso- 15 lo)metyylimorfoliini; 381) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyylimorfoliini; 382) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis (trifluorimetyyli)-4-20 (kloori) fenyyli) etoksi) -3 - (S) -fenyyli-4- (3- (1,2,4-triatsolo) metyylimorf oli ini; 383) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4- « « · V : (kloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3- * : : imidatsolo) metyylimorf oliini; ·;· 25 384) 2- (R) - (1- (R) -(3,5- (dikloori) fenyyli) etoksi) -3- (S) -fenyyli-4 - (3 - (1,2,4-triatsolo) metyylimorf oliini; , 385) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dikloori)fenyyli)etoksi)-3- (S) -fenyyli-4-(4- (2-okso-l, 3-imidatsolo) metyylimorf oliini; 386) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluori)fenyyli)etoksi)-, . 30 3-(S)-fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; ' 387) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluori)fenyyli)etoksi)-3- ···* (S) -fenyyli-4-(4-(2-okso-l, 3-imidatsolo) metyylimorf oliini; I · 1 * » » i i 149 10953k
Esimerkki 88 2-(R)-(2,5-bis(trifluorimetyyli)bentsoyylioksi)-3-(S)-(4-fluorifenyyli)-4-bentsyylimorfoliini
Otsikon yhdiste valmistettiin 3-(S)-(4-fluorifenyy-5 li)-4-bentsyyli-2-morfolinonista (esimerkistä 59) käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 67 kanssa. Massaspektri (CI): m/Z 528 (M+H).
1H-NMR (CDC13, 360 MHz, ppm) : δ 2,46 (dt, 1H) , 2,90 (dd, 2H), 3,76 (dd, J = 11,6, 2,0, 1H), 3,88 (d, J = 13,6, 1H), 10 4,18 (t, 1H) , 6,20 (d, J = 2,8, 1H) , 7,04 (d, J = 8,4, 2H), 7,24 - 7,32 (m, 5H), 7,50 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,88 (dd, 2H).
Esimerkki 89 2-(R)-(l-(2,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etenyy- 15 lioksi)-3-(S)-(4-fluorifenyyli)-4-bentsyylimorfoliini
Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(R)-(2,5-bis(tri-f luorimetyyli) bentsoyylioksi) -3- (S) - (4-f luorifenyyli) -4-bentsyyli-2-morfoliinista (esimerkistä 88) käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 68 kanssa.
20 XH-NMR (CDC13, 250 MHz, ppm): δ 2,30 (dt, J= 3,5, 11,9, 1H) , 2,74 (app. d, J = 9,4, 1H) , 2,82 (d, J = 13,5, 1H) , 3,66 - 3,60 (m, 2H), 3,72 (d, J = 13,5, 1H), 4,10 (dt, J = 2,4, 11,7, 1H) , 4,22 (d, J = 2,7, 1H) , 4,67 (d, J = 2,8, :Y: 1H) , 5,18 (d, J = 2,8, 1H), 6,90 (t, J = 8,7, 2H), 7,08 • · 25 (s, 1H) , 7,13 - 7,23 (m, 5H) , 7,36 (dd, J = 5,6, 8,7, 2H) , 7,62 (d, J = 8,4, 1H) , 7,72 (d, J = 8,4, 1H) .
• · « , ,·, Esimerkki 90 .'!! 2- (R) - (1- (R) - (2,5-bis (trifluorimetyyli) fenyyli) - ' etoksi)-3-(S)-(4-fluorifenyyli)morfoliini 30 Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(R)-(1-(2,5-bis- '· ’· (trifluorimetyyli) fenyyli) etenyylioksi) -3- (S) -(4-fluorife- nyyli)-4-bentsyyli-2-morfoliinista (esimerkistä 89) käyt-täen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 74 kanssa.
.**·. Massaspektri (CI) : m/Z 438 (M+H) .
·’ 35 1H-NMR spektri (HCl-suola, d6-DMS0, 360 MHz, ppm): δ 1,47 10953k 150 I (d, J = 8,7, 3H) , 3,88 (d, J = 11,8, 1H) , 4,20 (dt, J = ! 3,7, 11,8, 1H) , 4,50 (s, 1H) , 4,58 (s, 1H) , 5,17 (m, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 7,23 (t, J= 8,8, 2H) , 7,55 (m, 2H) , 7,77 (d, J = 8,1, 1H), 7,88 (d, J = 8,3, 1H), 10,1 (br S, 1H). 5 Esimerkki 91 2—(R)—(1—(R)—(2,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)-etoksi)-3 - (S)-(4-fluorifenyyli)-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2/4-triatsolo)metyylimorfoliini
Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(R)-(1-(R)-(2,5-10 bis (trif luorimetyyli) fenyyli) etoksi) -3- (S) - (4-f luorif enyyli) morfoliinista (esimerkistä 90) käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 70 kanssa, sp. 162 - 168 °C. ^-NMR (d6-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,37 (d, J = 6,4, 3H), 2,40 (dt, J = 3,3, 11,9, 1H), 2,77 (d, J = 14,0, 1H), 2,86 15 (d, J = 11,5, 1H) , 3,37 (d, J = 14,4, 1H) , 3,48 (d, J = 2,7, 1H) , 3,64 (d, J = 11,0, 1H) , 4,11 (t, J = 9,8, 1H) , 4,18 (d, J= 2,8, 1H) , 5,16 (q, J= 6,2, 1H) , 6,90 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8,8, 2H), 7,50 (br t, 1H), 7,74 (d, J = 8,3, 1H), 7,85 (d, J = 8,3, 1H), 11,25 (s, 1H), 11,35 (s, 20 1H) .
Esimerkki 92 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)-etoksi) -3- (S) - (4-f luorif enyyli) -4- (3- (1,2,4-triatsolo)me-tyylimorfoliini 25 Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(R)-(1-(R)-(2,5- ; bis (trif luorimetyyli) fenyyli) etoksi) -3- (S) - (4-f luorifenyy- » » · li)morfoliinista (esimerkistä 90) käyttäen menetelmää, * · · * joka on analoginen esimerkin 17 kanssa, sp. 98 - 100 °C.
’·' ’ Massaspektri (CI) : m/Z 519 (M+H) .
30 1H-NMR (d6-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,36 (d, J = 6,4, 3H) , 2,46 (dt, J= 3,26, 11,9, 1H) , 2,89 (d, J= 11,0, 1H) , 3,16 (d, J = 13,9, 1H), 3,57 - 3,64 (m, 3H), 4,09 (t, J = : 10,5, 1H) , 4,18 (d, J = 2,6, 1H) , 5,14 (q, J = 6,4, 1H), • i i .!··’. 6,90 (s, 1H) , 7,11 (t, J = 8,7, 2H) , 7,48 (m, 2H) , 7,72 35 (d, J = 8,3, 1H), 7,83 (d, J = 8,3, 1H), 8,36 (br s), 13,8 151 109502 (s, 1H).
Esimerkki 93 2-(R)-(1-(R)-(2,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)-etoksi) -3- (S) - (4-f luorif enyyli) -4-(4-(2-okso-l,3-imidatso- 5 lo)metyylimorfoliini
Otsikon yhdiste valmistettiin 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis (trif luorimetyyli) fenyyli) etoksi) -3- (S) - (4-f luorif enyyli) morfoliinista (esimerkistä 90) käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 83 kanssa. Näyte uudelleenki-10 teytettiin vesipitoisesta etanolista, sp. 203 - 205 °C.
1H-NMR (d6-DMSO, 360 MHz, ppm) : 6 1,35 (d, J = 6,4, 3H) , 2,25 (dt, J = 3,1, 11,8, 1H), 2,58 (d, J = 13,9, 1H), 2,88 (d, J= 11,6, 1H) , 3,24 (d, J= 14,0, 1H) , 3,35 (d, J = 2,7, 1H) , 3,64 (dd, J = 9,6, 1H) , 4,09 (t, J = 9,8, 1H) , 15 4,16 (d, J = 2,7, 1H) , 5,14 (q, J = 6,5, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 7,07 (t, J = 8,7, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7,72 (d, J = 8,1, 1H) , 7,83 (d, J = 8,3, 1H) , 9,57 (s, 1H), 9,80 (S, 1H).
Esimerkki 94 20 Tyypillisiä farmaseuttisia koostumuksia, jotka si sältävät keksinnön yhdisteen A: Kuivatäytetyt kapselit, jotka sisältävät 5 mg /:*: aktiivista aineosaa kapselia kohti
Aineosa Määrä kapselia kohti_(mg).
• · 25 Aktiivinen aineosa 5 • · « « .·. : Laktoosi 194 * ti • · , (·# Magnesiumstearaatti 1 • · ·
Kapseli (koko nro 1) 200 • · · * Aktiivinen aineosa voidaan jauhaa hienoksi nro 60 30 jauheeksi, ja laktoosi ja magnesiumstearaatti voidaan sit- *. *: ten viedä nro 60 imukankaan läpi jauheeseen. Yhdistettyjä aineosia voidaan sitten sekoittaa noin 10 minuuttia ja j täyttää nro 1 kuivagelatiinikapseli.
• » B: Tabletti • · ”·[ 35 Tyypillinen tabletti sisältäisi aktiivisen aineosan 152 10953k (25 mg), esigelatinisoidun tärkkelyksen USP (82 mg), mik-rokiteisen selluloosan (82 mg) ja magnesiumstearaatin (1 mg).
C: Peräpuikko 5 Tyypilliset peräpuikkoformulaatiot rektaalia anta mista varten sisältävät aktiivisen aineosan (0,08 - 1,0 mg), dinatriumkalsiumedetaatin (0,25 - 0,5 mg) ja po-lyetyleeniglykolin (775 - 1 600 mg) . Muut peräpuikkoformulaatiot voidaan tehdä korvaamalla dinatriumkalsiumedetaat-10 ti esimerkiksi butyloidulla hydroksitolueenilla (0,04 -0,08 mg) ja polyetyleeniglykoli hydratulla kasvisöljyllä (675 - 1 400 mg), kuten Suppocire L, Wecobee FS, Wecobee M, Witerpsolit ja niiden kaltaiset.
D: Injektio 15 Tyypillinen injektoitava formulaatio sisältää ak tiivisen aineosan, natriumfosfaatin kaksiemäksinen vedetön (11,4 mg), bentsyylialkoholin (0,01 ml) ja veden injektiota varten (1,0 ml).
Vaikka keksintöä on kuvattu ja havainnollistettu 20 viittauksella sen tiettyihin erityisiin toteutusmuotoihin, alan ammattimies ymmärtää, että erilaisia menetelmien ja protokollojen mukaelmia, muutoksia, modifikaatioita, kor-vauksia, poistoja tai lisäyksiä voidaan tehdä ilman, että erotaan keksinnön ajatuksesta ja piiristä. Esimerkiksi • · 25 tehokkaat annokset, jotka ovat muita kuin tässä edellä V . mainitut erityiset annokset, voivat olla käyttökelpoisia * · · seurauksena variaatioista nisäkkään alttiudessa, jota ni- • · · “I säkästä hoidetaan minkä tahansa oireen vuoksi edellä mai- • · · **" ’ nituilla keksinnön yhdisteillä. Samalla tavalla havaitut 30 spesifiset farmakologiset vasteet voivat vaihdella tietty- •V*! jen valittujen aktiivisten yhdisteiden tai farmaseuttisten *,11· kantajien mahdollisen läsnäolon, samoin kuin käytetyn for- ,·. ; mulaatiotyypin ja antamismallin mukaisesti ja niistä riip- t·..’ puen, ja tällaisia odotettuja muunnelmia ja eroavuuksia • · 35 tuloksissa tarkastellaan tämän keksinnön kohteiden ja käy- » * » 153 10956k täntöjen mukaisesti. Siksi on tarkoitus, että keksintö määritetään seuraavilla patenttivaatimusten piirillä ja että tällaiset patenttivaatimukset tulkitaan niin laajasti kuin on järkevää.
i · · • · t · · * * · • * 9 • · • r « * · * • * c « • · • · · • I ·
• I
• t · « · · » * * ♦ * »
« # · t t I
• · • · * • * · « t
Iti » * • I f > 9 » I · * • * · I > I · · f · I · III 1 * * * * » * * I t > » * » » ·

Claims (10)

154 109531
1 H,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli)morfol i i ni; 258) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; j 261) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3- 25 imidatsolo)metyyli)morfoliini; *.·. 262) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyyIietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4-(2- okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; * 265) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(2-imidatsolo)- • t · metyylimorfoliini; * 30 266) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(2- imidatsolo)metyylimorfoliini; •,·I 269) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-imidatsolo)- ' : metyylimorfoliini; *' ; 270) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4- 35 imidatsolo)metyylimorfoliini; ;* 273) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(5-tetratsolo)- metyylimorfoliini; 163 10 9 5 ό z; 274) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(5-tetratsolo)metyylimorfoliini; 277) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol-4-yyli)metyylimorfoliini; 5 278) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(2- okso-5H-pyrrol-4-yyli)metyylimorfoliini; 281) 2-(R)-(l-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 282) 2-(R)-(l-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfolii-ni; 10 285) 2-(R)-(l-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyIi-4-(3-(l,2,4-triat- solo)metyyii)morfoliini; 286) 2-(R)-(l-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 289) 2-(R)-(l-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-15 lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 290) 2-(R)-( 1 -(R)-(3 -kloori)fenyy 1 ietoksi)-3 -(S)-(4-£luori)fenyyli-4-(3 -(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 293) 2-(R)-(l-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 20 294) 2-(R)-(l-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyIi-4-(4-(2- okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 297) 2-(R)-(l-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(2-imidatsolo)-| metyylimorfoliini; /:*. 298) 2-(R)-(l-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(2- 25 imidatsolo)metyylimorfoliini; \ jt 301) 2-(R)-(l-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-imidatsolo)- ! · T*. metyylimorfoliini; ’ / 302) 2-(R)-(l-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4- * || · * imidatsolo)metyylimorfoliini; '·' * 30 305) 2-(R)-(I-(R)-(3-kioori)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(5-tetratsolo)- metyylimorfoliini; "·· 306) 2-(R)-(l-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(5- ’ : tetratsolo)metyylimorfoliini; t·’ ; 309) 2-(R)-(l-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(2-okso-5H- ···’ pyrrol-4-yyli)metyylimorfbliini; 310) 2-(R)-(l-(R)-(3-kloori)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(2-:,.,: okso-5H-pyrrol-4-yyli)metyylimorfoliini; 164 109532 313) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyylimorfolii-ni; 314) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyy-limorfoliini; 5 317) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3- lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 318) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyy-li-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 321) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-10 okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 322) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyy-li-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 325) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 15 326) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyy- li-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 329) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(2-imidatsolo)metyylimorfo!iini; 330) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyy- 20 li-4-(2-imidatsolo)metyylimorfoliini; 333) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-trifIuorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyy li-4-(4-imidatsolo)metyylimorfoliini; 334) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyy- •: . li-4-(4-imidatsolo)metyylimorfoliini; ! ^ 25 337) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(5- ' ; tetratsolo)metyylimorfo]iini; 338) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyy-'· li-4-(5-tetratsolo)metyylimorfoliini; ’.:.· 341) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyIi-4-(2- ·.· * 30 okso-5H-pyrrol-4-yyli)metyylimorfoliini; 342) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyy-: * ·, i li-4-(2-okso-5H-pyrrol-4-yyli)metyylimorfoliini; •" ‘; 378) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori- , fenyyli)morfoliini; I 35 379) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori- *···* fenyyli)-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; :”’: 380) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori- :*·,· fenyyli)-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; • t 165 10953k 381) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori-fenyyli)-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 398) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)-5-(trifluorirnetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluorifenyyli)morfoliini; 5 399) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)-5-(trifluorimetyyli) fenyylietoksi)-3-(S)-(4- fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 400) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)-5-(trifluorimetyyli) fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3'(l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 401) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)-5-(trifluorimetyyli) fenyylietoksi)-3-(S)-(4-10 fluori)fenyyli-4-(4~(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 402) 2-(R)-(l-(R)-(3-(kloori)-5-(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini; 403) 2-(R)-(l-(R)-(3-(kloori)-5-(trifluorimetyyli) fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 15 404) 2-(R)-(l-(R)-(3-(kloori)-5-(trifluorimetyyli) fenyylietoksi)-3-(S)-(4- fluori)fenyyli-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 405) 2-(R)-(l-(R)-(3-(kloori)-5-(trifluorimetyyli) fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfolimi; 454) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)- 20 (4-fluori)fenyylimorfoliini; 455) 2-(R)-(l-(R)-(3J5-bis(trifluorimetyyli)-4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-iriatsolo)meiyyli)morfoliini; 456) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)- *:·. (4-fluori)fenyyli-4-(3-(l,2,4-triaisolo)metyyli)morfoliini; 25 457) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)- • * · I * ; (4-fluori)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; * * * ! *;·^ 458) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(kloori)fenyyli)etoksi)-3- 1 # * * *· '·’ (S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini; ! · ; 459) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(kloori)fenyyli)etoksi)-3- : 30 (S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 460) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(kloori)fenyyli)etoksi)-3- I (S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 461) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(kloori)fenyyli)etoksi)-3- ,· , (S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; ' "· 35 462) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dikloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyy- I » ’··' limorfoliini; 463) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dikloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-;' · i - (3-(5-okso- 1H,4H- l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; I * 166 109502 464) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dikloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fIuori)fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 465) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dikloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 5 466) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyy- limorfoliini; 467) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(difluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsoIo)metyyli)morfoiiini; 468) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4- 10 (3-(1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 469) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 510) 2-(R)-(l-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 511) 2-(R)-(l-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H- 15 l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 512) 2-(R)-(l-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(l,2,4-triatsolo)me-tyyli)morfoliini; 513) 2-(R)-(l-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-1,3-imidat-solo)metyyli)morfoli ini; 20 514) 2-(R)-(l-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini; 515) 2-(R)-(l-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyy!i)morfoliini; 516) 2-(R)-(l-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 25 517) 2-(R)-(l-(R)-(fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fIuori)fenyyli-4-(4-(2-okso- l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; ,·]*; 518) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 519) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-| ;;; lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; j "·* 30 520) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(l,2,4- triatsolo)metyyli)morfoliini; 521) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-' t"‘ l,3-imidatsolo)metyy]i)morfoliini; ; 522) 2-(R)-(l-(R)-(3-fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfolii- ,···[ 35 ni; 523) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fIuori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 167 10953/ 524) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(1,2,4-tri at sol o) metyy 1 i) morfol i i ni; 525) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 5 526) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 527) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 528) 2-(R)-(l-(R)'(4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 10 529) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso- l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 530) 2-(R)-( 1 -(R)-(4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3 -(S)-(4-fluori)fenyylimorfo- liini; 531) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-15 (5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 532) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 533) 2-(R)-( 1 -(R)-(4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 20 534) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorirnetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(3-fluo- ri)fenyylimorfoliini; 535) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(3-fluo-ri)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 536) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(3-fluo- 25 ri)fenyyli-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoIiini; ! 537) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluori metyy 1 i)fenyyl i)etoksi)-3 -(S)-(3 -fluo- ’;". ri)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; *· *· 538) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(3,4-di- * * · fluori)fenyylimorfoliini; : 30 539) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(3,4-di- fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; :/.: 540) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(3,4-di- •' ”: fluori)fenyyli-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; . 541) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(3,4-di- 35 fluori)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfbliini; 542) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(3,4-di-i : kloori)fenyylimorfoliini; • > 168 109532 543) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyJi)etoksi)-3-(S)-(3,4-di-kloori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 544) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(3,4-di-kloori)fenyyli-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 5 545) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(3,4-di- kloori)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 558) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluorifenyyli)-5-(trifluorimetyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 559) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluorifenyyli)-5-(trifluorimetyyli)etoksi)-3-(S)-10 fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 560) 2-(R)-(l-(R)-(3-(kloorifenyyli)-5-(trifluorimetyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 561) 2-(R)-(l-(R)-(3-(kloorifenyyli)-5-(trifluorimetyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 15 586) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)- fenyyli-4-(3-(lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 587) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 588) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyIi)-4-(kloori)fenyyli)etoksi)-3-20 (S)-fenyyli-4-(3-(lH,4H-l,2,4-triatsoIo)metyyli)morfoliini; 589) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(kloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 590) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dikloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3- •: , (1H,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; a · · t 25 591) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dikloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2- 4 a · ! okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; *; · *. 592) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(difluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(1,2,4- a a a '· ’· triatsolo)metyyli)morfoliini; ;.i.: 593) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(4-(2- I · a · 30 okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on rakennekaava IV: 5 R6 f| JlL_R7 Βγ0γΥ βΛλλ „
10 R' Xjn R
13 R'2 R13 IV tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa:
15 R1 valitaan ryhmästä, joka koostuu seuraavista: (1) vety; (2) Ci-6-alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu substituentilla, joka valitaan seuraavista: (k) -CONR9R10, jossa R9 ja R10 valitaan itsenäisesti seuraavista: 20 (i) vety, ja ·:·. (ϋ) Cj-6-alkyyli, • · ♦ . ·. ·. (m) -C02R9, jossa R9 on edellä määritelty, .:. (n) heterorengas, jossa heterorengas valitaan ryhmästä, joka koostuu : seuraavista: * «I . 25 (F) imidatsolyyli, * I * (N) pyridyyli, (P) pyrrolyyli : ‘ ·,; (R) tetratsolyyli * : (V) triatsolyyli, : 30 (AA) piperidinyyli, . ’". ja jossa heterorengas on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla .!. substituentilla, jotka valitaan seuraavista: 1 ‘. (i) Cι-6-alkyyli, joka on substituoitu fenyylillä, (ui) okso, 155 10953 k R2 ja R3 ovat vety: R6, R7 ja R8 valitaan itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu seuraavista: vety, halogeeni ja CF3 R1, R2 ja R3 ovat itsenäisesti vety tai halogeeni 5 Y on -0- Z on metyyli tunnettu siitä, että a) kaavan V mukainen yhdiste 10 a3 r' 2 H0\NY^°f\l2s6 ΓϊI V\ R R8 R/ R« r2 15 v jossa R1, R2, R3, R6, R7, R8, R1, R2 jaR3 ovat edellä määriteltyjä saatetaan kosketuksiin epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, jotka valitaan ryhmästä, joka koostuu: 20 tolueenisulfonihaposta, metaanisulfonihaposta, rikkihaposta, kloorivety- •: ·. haposta ja niiden seoksista, , ·. ·. aproottisessa liuottimessa, joka valitaan ryhmästä, joka koostuu: ! * * .:. tolueenista, bentseenistä, dimetyyliformamidista, tetrahydrofiiraanista, dietyylieetteristä, dimetoksietaanista, etyyliasetaatista ja niiden seoksista, : : *: 25 lämpötilassa 0 °C:sta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan riittävän ajan tuot- IM : : ’: tamaan rakennekaavan IV mukainen yhdiste, tai b) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on rakennekaava XI: ^ ^R6 n7 O·; 30 ί -j-R" :·: R yjKJ 2 • R13 R 3 XI 156 109532 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa R , R , R , R , R7, R8, Ru, R12, R13 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan IX mukainen yhdiste
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R1 on Ci^-alkyyli, joka on substituoitu substituentilla, joka valitaan seuraavista: 15 heterorengas, jossa heterorengas valitaan ryhmästä, joka koostuu seuraavista: (H) pyridyyli, (L) triatsolyyli ja (M) piperidinyyli, 20 ja jossa heterorengas on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka valitaan seuraavista: .;. (i) Ci-6-alkyyli, joka on substituoitu fenyylillä, ! . tai • * * * (iii) okso. ····’ 25
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että '· **. valmistetaan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R1 valitaan ryhmästä, joka koostuu :,j.: seuraavista: s ” tJQ . H • · · * » * ; - * * ; 35 ,58 10953k H H H N-N /ΤΛ Μ-N · b^H^O N H S H Π3. n:.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että val mistetaan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R1 valitaan ryhmästä, joka koostuu: (l,2,4-triatsolo)metyylistä; ja (5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyylistä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ettäval-15 mistetaan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R1 valitaan ryhmästä, joka koostuu: (l,3-imidatsolo)metyylistä; ja (2-okso-l,3-imidatsolo)metyylistä.
5 R γΟγΟ r2"Vtv· R' R13 IX 10 jossa R1, R2, R3, R11, R12 jaR13 ovat edellä määriteltyjä saatetaan kosketuksiin hydridipelkistysaineen kanssa, joka valitaan ryhmästä, joka koostuu: di-isobutyy-lialumiinihydridistä, litiumtri(sec-butyyli)boorihydridistäja litiumalumiinihydridistä; orgaanisessa liuottimessa alhaisessa lämpötilassa, minkä jälkeen asyloidaan saatu 15 alkoholi/alkoksidi substituoidulla bentsoyylihalogenidilla, substituoidulla bentsoe-happoanhydridillä, substituoidulla bentsoehapposeka-anhydridillä tai substituodulla aktivoidulla bentsoaattiesterillä (esim. p-nitrofenyyliesteri tai N-hydroksisukkinimi-diesteri), jossa näiden asylointiaineiden fenyylirengas on substituoitu ryhmällä R6, R7 ja R8, kuten edellä on määritelty, orgaanisessa liuottimessa alhaisessa lämpötilassa 20 riittävän ajan tuottamaan yhdiste, jolla on rakennekaava X: ! :·. R6 n S* RiT r1 w ,2 j . . R’3 R12 * » · x '.,, · ja myöhemmin kaavan X mukainen yhdiste saatetaan kosketuksiin titaaniylidin ; ‘ · t · 30 kanssa (tuotettu reagensseista, jotka valitaan: p-kloori-p-metyleeni(bis(syklo- : “ ‘; pentadienyyli)titaani)dimetyylialumiinista tai dimetyylititanoseenistä; tai reagens- » * f .···. sista, joka valmistetaan pelkistämällä 1,1-dibromialkaani sinkillä ja titaanitetraklori- : dilla N,N,N',N'-tetrametyy!ietyleenidiamiinin ollessa läsnä), jolloin saadaan enoli- eetteri, jota sitten hydrataan katalyytin ollessa läsnä, joka valitaan palladiumista hii- i 157 10953k lellä, platinasta hiilellä tai rodiumista hiilellä, jolloin saadaan kaavan XI mukainen yhdiste, tai c) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)-fenyyli-4-(3-(5-okso-l,2,4-triatsolo)metyylimorfoliinin tai sen farmaseuttisesti 5 hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini saatetaan reagoimaan N-metyyli-karboksi-2-kloori-asetamidriatsonin kanssa, N-metyyli-karboksi-2-kloori-aset-amidriatsonijohdannaisen muodostamiseksi, joka johdannainen kuumennetaan ksyleeneissä palautusjäähdyttäen 2-(R)-(l-(R)- 3,5-bis(trifluorimetyyli)-fenyyli)-10 etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-l,2,4-triatsoli)metyylimorfoliinin muodostamiseksi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan IV mukainen yhdiste, jolla on rakennekaava: 20 γγ/V . . 25 R2 : : ; ' 1 I —R11 Rl R b13 R12 ;;; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, '·* 30 Y ja Z ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ettäval- •. ’ ·: mistetaan kaavan IV mukainen yhdiste, jolla on rakennekaava II: 35 159 10953k R13 R II tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13 10 ja Z ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan III mukainen yhdiste
15 RV°^-"0v^iR7 \ * t r>... ' r12
20 R13 R III tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13 ja Z ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmis- 25 tetaan yhdiste, joka valitaan ryhmästä, joka koostuu seuraavista: 87) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli- morfoliini; 88) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli- ;;; morfoliini; '·’ 30 89) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifIuorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4- j (3-(5-okso- 1H,4H-1,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; | ·,·· 90) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4- (3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; ,. : 93) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)- i./ 35 fenyylimorfoliini; '!* 94) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)- fenyylimorfoliini; ,. 10953k 95) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluo-ri)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 99) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)-5-(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 5 100) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluori)-5-(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fe- nyy 1 i-4-(3 -(5-okso-1 H,4H-1,2,4-triatsolo)metyyl i morfoli i ni; 101) 2-(R)-(l-(R)-(3-(kloori)-5-(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi-3-(S)-fenyylimorfoliini; 102) 2-(R)-(l-(R)-(3-(kloori)-5-(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)- 10 fenyyli-4-(3 -(5-okso-1 H,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli morfol i i ni; 129) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(fluori)fenyyli)etoksi-3-(S)-fenyylimorfoliini; 130) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-(fluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 15 131) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-kloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)- fenyylimorfoliini; 132) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)-4-kloori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 133) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dikloori)fenyyli)etoksi-3-(S)-fenyylimorfoliini; 20 134) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dikloori)fenyyIi)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5- okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; : 135) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 136) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluori)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 25 153) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyIi)fenyylietoksi-3-(S)-fenyyli- ,:. morfoliini; 154) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fenyyiietoksi)-3-(S)-(4-fluo- • · · ri)fenyylimorfoliini; I ;;; 157) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-fenyy- ’ 30 li-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyyIi)morfoliini; 158) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluo-•. ’ ·: ri)fenyyli-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; ! ’"S 161) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli- ,·. : 4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; i.." 35 162) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluo- ’ I * ri)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 165) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-·/.· 4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; i 161 10953 k 166) 2-(R)-(l-(R)-(2-f]uori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluo- ri)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 169) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifIuorirnetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli- 4-(2-imidatsolo)metyylimorfoliini; 5 170) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fenyyIietoksi)-3-(S)-(4-fluo- ri)fenyyli-4-(2-imidatsolo)metyylimorfoliini; 173) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli- 4-(4-imidatsolo)metyylimorfoliini; 174) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorirnetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluo-10 ri)fenyyli-4-(4-imidatsolo)metyylimorfoliini; 177) 2-(R)-(l-(R)-(2-fIuori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(5-tetratsolo)metyylimorfoliini; 178) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluo-ri)fenyyli-4-(5-tetratsolo)metyylimorfoliini; 15 181) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli- 4-(2-okso-5H-pyrrol-4-yyli)metyylimorfoliini; 182) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluo-ri)fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol-4-yyli)metyylimorfoliini; 185) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyy- 20 limorfoliini; 186) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorirnetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfoliini; 189) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyy-! li-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 25 190) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4- .:. fluori)fenyyli-4-(3-(I,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; 193) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyy-li-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; ;;; 194) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4- *·* * 30 fluori)fenyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli)morfoliini; j 197) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyy- ! li-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morioliini; j 198) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4- : fluori)fenyyli-4-(4-(2-okso-l,3-imidatsolo)metyyli)morfoliini; • » · ,·.·] 35 201) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyy- li-4-(2-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 202) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(2-imidatsolo)metyyli)morfoliini; 162 10953k 205) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifIuorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyy-li-4-(4-imidatsolo)metyylimorfoliini; 206) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(4-imidatsolo)metyylimorfoliini; 5 209) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyIi)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyy- li-4-(5-tetratsolo)metyylimorfoliini; 210) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifIuorimetyyIi)fenyyIietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyl i-4-(5-tetratsolo)metyy 1 i morfol iin i; 213) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyy-10 li-4-(2-okso-5H-pyrrol-4-yyli)metyylimorfoliini; 214) 2-(R)-(l-(R)-(2-kloori-5-trifluorimetyyli)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(2-okso-5H-pyrrol-4-yyli)metyylimorfoIiini; 249) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyylimorfoliini; 250) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyylimorfolii- 15 ni; 253) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(l,2,4-triat-solo)metyylimorfoliini; 254) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-(4-fluori)fenyyli-4-(3-(l,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini; 20 257) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromi)fenyylietoksi)-3-(S)-fenyyli-4-(3-(5-okso-
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ettäval-mistetaan 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)etoksi)-3-(S)-(4-fluori)fe-. nyyli-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyylimorfoliini tai sen farmaseuttisesti * · a 35 hyväksyttävä suola. a · * a a a i a a a a t a a aa a a 169 109552
FI962489A 1993-12-17 1996-06-14 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten morfoliinitakykiniinireseptoriantagonistien valmistamiseksi FI109532B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16988993A 1993-12-17 1993-12-17
US16988993 1993-12-17
PCT/US1994/014497 WO1995016679A1 (en) 1993-12-17 1994-12-13 Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US9414497 1994-12-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI962489A0 FI962489A0 (fi) 1996-06-14
FI962489A7 FI962489A7 (fi) 1996-08-13
FI109532B true FI109532B (fi) 2002-08-30

Family

ID=22617632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI962489A FI109532B (fi) 1993-12-17 1996-06-14 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten morfoliinitakykiniinireseptoriantagonistien valmistamiseksi

Country Status (40)

Country Link
EP (1) EP0734381B1 (fi)
JP (1) JP3245424B2 (fi)
KR (1) KR100335704B1 (fi)
CN (1) CN1057296C (fi)
AT (1) ATE194336T1 (fi)
AU (1) AU701862B2 (fi)
BG (1) BG64775B1 (fi)
BR (1) BR9408351A (fi)
CA (1) CA2178949C (fi)
CO (1) CO4340628A1 (fi)
CY (2) CY2203B1 (fi)
CZ (1) CZ295381B6 (fi)
DE (2) DE122004000019I1 (fi)
DK (1) DK0734381T3 (fi)
ES (1) ES2147840T3 (fi)
FI (1) FI109532B (fi)
FR (1) FR04C0010I2 (fi)
GR (1) GR3034095T3 (fi)
HR (1) HRP941000B9 (fi)
HU (1) HU224014B1 (fi)
IL (1) IL111960A (fi)
LT (1) LTC0734381I2 (fi)
LU (1) LU91069I9 (fi)
LV (1) LV11617B (fi)
MY (1) MY115164A (fi)
NL (1) NL300146I2 (fi)
NO (3) NO308742B1 (fi)
NZ (1) NZ278222A (fi)
PL (1) PL182521B1 (fi)
PT (1) PT734381E (fi)
RO (1) RO118203B1 (fi)
RU (1) RU2201924C2 (fi)
SA (1) SA95150523B1 (fi)
SI (1) SI0734381T1 (fi)
SK (1) SK282800B6 (fi)
TW (1) TW419471B (fi)
UA (1) UA47397C2 (fi)
WO (1) WO1995016679A1 (fi)
YU (1) YU49037B (fi)
ZA (1) ZA9410008B (fi)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1067683C (zh) * 1993-12-29 2001-06-27 默克·夏普-道姆公司 取代的吗啉衍生物及其作为治疗剂的用途
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5747491A (en) * 1994-05-05 1998-05-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
ES2157337T3 (es) * 1994-08-15 2001-08-16 Merck Sharp & Dohme Derivados de morfolina y su uso como agentes terapeuticos.
GB9417956D0 (en) * 1994-09-02 1994-10-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9505491D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9511031D0 (en) * 1995-06-01 1995-07-26 Merck Sharp & Dohme Chemical process
GB9513118D0 (en) * 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523244D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
TR199903299T2 (xx) * 1997-07-02 2000-07-21 Merck & Co., Inc. Ta�ikinin resept�r antagonisti 2-(R)-(1-(R)- (3,5-Bis(triflorometil) Fenil)Etoksi-3-(S)- (4-Floro)Fenil-4- (3-5(-okso-1H,4H-1,2,4-Triazolo) metilmorfolin'in polimorfik formu.
ZA985765B (en) 1997-07-02 1999-08-04 Merck & Co Inc Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist.
GB9813025D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
DK1035115T3 (da) 1999-02-24 2005-01-24 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og anvendelse deraf som NK-1-receptorantagonister
IL144717A0 (en) 1999-02-24 2002-06-30 Hoffmann La Roche Phenyl-and pyridinyl derivatives
TR200102489T2 (tr) 1999-02-24 2002-04-22 F.Hoffmann-La Roche Ag 3-Fenilpiridin Türevleri ve bunların NK-1 alıcı antagonistler olarak kullanılması
US6291465B1 (en) 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
DK1246806T3 (da) 1999-11-03 2008-06-16 Amr Technology Inc Aryl- og heteroarylsubstituerede tetrahydroisoquinoliner og anvendelse deraf til blokering af genoptagelse af norepinefrin, dopsmin og serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
ES2208205T3 (es) * 1999-11-29 2004-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
US6452001B2 (en) 2000-05-25 2002-09-17 Hoffmann-La Roche Inc. Diazapane derivatives useful as antagonists of neurokinin 1 receptor and methods for their formation
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
AR030284A1 (es) * 2000-06-08 2003-08-20 Merck & Co Inc Proceso para la sintesis de (2r, 2-alfa-r,3a) -2-[1-(3,5-bis(trifluorometil) fenil) etoxi]-3-(4-fluorofenil)-1,4-oxazina; dicho compuesto y sus formas polimorficas
WO2002004455A2 (en) 2000-07-11 2002-01-17 Albany Molecular Research, Inc 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
HRP20030003B1 (en) 2000-07-14 2011-01-31 F. Hoffmann - La Roche Ag N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
YU39503A (sh) 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
DE60227657D1 (de) 2001-05-14 2008-08-28 Hoffmann La Roche 1-OXA-3,9-DIAZASPIROc5.5ÜUNDECAN-2-ONDERIVATE UND ZEPTORS
US6849624B2 (en) 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
NZ532993A (en) * 2001-12-07 2006-09-29 Pfizer Prod Inc Citric acid salt of a therapeutic compound and pharmaceutical compositions thereof
UA76810C2 (uk) * 2001-12-10 2006-09-15 Мерк Енд Ко., Інк. Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок
AR039625A1 (es) * 2002-04-18 2005-03-02 Merck & Co Inc Proceso para la preparacion de 5-((2(r)--(1(r)- (3,5-bis (trifluormetil) fenil)etoxi-3 (s) - (4-fluorfenil) -4-morfolinil) metil) -1,2-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona
ATE366576T1 (de) * 2003-01-31 2007-08-15 Hoffmann La Roche Neue kristallmodifikation von 2-(3,5-bis- trifluormethyl-phenyl)-n-6-(1,1-dioxo-1lamda-6-
GB0310881D0 (en) * 2003-05-12 2003-06-18 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical formulation
ES2291891T3 (es) 2003-07-03 2008-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Antagonistas duales de nk1/nk3 para tratamiento de esquizofrenia.
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
KR101389246B1 (ko) 2004-07-15 2014-04-24 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
CA2601935C (en) 2005-02-22 2013-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Nk1 antagonists
DE602006005624D1 (de) 2005-03-23 2009-04-23 Hoffmann La Roche Metaboliten für nk-i-antagonisten zur emesis
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
NZ565111A (en) 2005-07-15 2011-10-28 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
DE602006011485D1 (de) 2005-09-23 2010-02-11 Hoffmann La Roche Neue dosierformulierung
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
WO2007044829A2 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of aprepitant
WO2007088483A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Glenmark Pahrmaceuticals Limited Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2057151A4 (en) * 2006-08-28 2010-07-21 Hetero Drugs Ltd PROCESS FOR PURIFYING APREPITANT
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
CA2674436C (en) 2007-01-10 2012-07-17 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
AU2008208920A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or R(-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an NK1
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
WO2008128891A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
RU2010106974A (ru) 2007-08-07 2011-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Ариловые эфиры пирролидина в качестве антагонистов рецепторов nk3
WO2009104080A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
NZ593648A (en) 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
NZ617066A (en) 2008-12-23 2015-02-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
AU2010247763B2 (en) 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
ES2528404T3 (es) 2009-05-12 2015-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos
ES2446971T3 (es) 2009-05-12 2014-03-11 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso
US8859776B2 (en) 2009-10-14 2014-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
ES2644990T3 (es) 2010-03-31 2017-12-01 Gilead Pharmasset Llc Síntesis estereoselectiva de principios activos que contienen fósforo
US8487102B2 (en) 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
HRP20191232T1 (hr) 2010-08-17 2019-11-01 Sirna Therapeutics Inc Inhibicija, posredovana rna interferencijom, ekspresije gena virusa hepatitisa b (hbv) korištenjem kratkih interferirajućih nukleinskih kiselina (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
CA2846460C (en) 2010-09-23 2019-01-08 Nuformix Limited Aprepitant l-proline composition and cocrystal
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
AU2012245455A1 (en) 2011-04-21 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor inhibitors
WO2012146692A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Sandoz Ag Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9532993B2 (en) 2011-11-25 2017-01-03 Nuformix Limited Aprepitant L-proline solvates—compositions and cocrystals
WO2013087964A1 (es) 2011-12-13 2013-06-20 Servicio Andaluz De Salud Uso de agentes modificadores del ambiente peritumoral para el tratamiento del cáncer
CZ304770B6 (cs) 2012-03-13 2014-10-08 Zentiva, K.S. Způsob výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-onu (Aprepitantu) v polymorfní formě II
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
KR102196882B1 (ko) 2012-12-20 2020-12-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN103694146B (zh) * 2013-12-04 2015-10-28 深圳万乐药业有限公司 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
US10005803B2 (en) 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
PH12018502524B1 (en) 2016-06-06 2022-04-27 Helsinn Healthcare Sa Physiologically balanced injectable formulations of fosnetupitant
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
CN112805006B (zh) 2018-08-07 2024-09-24 默沙东有限责任公司 Prmt5抑制剂
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US20230190740A1 (en) 2020-04-03 2023-06-22 Nerre Therapeutics Limited An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
EP4157270A1 (en) 2020-06-02 2023-04-05 NeRRe Therapeutics Limited Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2534915B1 (fr) * 1982-10-26 1985-10-25 Lafon Labor Nouveaux derives de 2-(phenoxymethyl)-morpholine, utilisation en therapeutique et procede de preparation
EP0600952B1 (en) * 1991-08-20 1996-04-17 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2099233A1 (en) * 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
JPH08506823A (ja) * 1993-02-18 1996-07-23 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド アザ環式化合物、該化合物を含む組成物及びタキキニン拮抗剤としての該化合物の使用

Also Published As

Publication number Publication date
KR100335704B1 (ko) 2002-11-18
SI0734381T1 (en) 2000-10-31
AU701862B2 (en) 1999-02-04
DE69425161D1 (de) 2000-08-10
PT734381E (pt) 2000-12-29
RU2201924C2 (ru) 2003-04-10
IL111960A (en) 1999-12-22
CY2203B1 (en) 2002-11-08
NO2018011I1 (no) 2018-04-04
AU1437595A (en) 1995-07-03
HRP941000A2 (en) 1997-06-30
BG100715A (bg) 1997-01-31
LU91069I9 (en) 2018-07-24
BG64775B1 (bg) 2006-03-31
LTPA2004002I1 (lt) 2016-11-10
SA95150523B1 (ar) 2006-03-15
HU9601634D0 (en) 1996-08-28
CO4340628A1 (es) 1996-07-30
CA2178949A1 (en) 1995-06-22
TW419471B (en) 2001-01-21
CZ295381B6 (cs) 2005-07-13
BR9408351A (pt) 1997-08-26
MY115164A (en) 2003-04-30
PL182521B1 (pl) 2002-01-31
NO2004003I1 (no) 2004-06-28
DE122004000019I1 (de) 2004-09-30
NZ278222A (en) 1998-05-27
JPH09506628A (ja) 1997-06-30
HU224014B1 (hu) 2005-04-28
KR960706483A (ko) 1996-12-09
RO118203B1 (ro) 2003-03-28
SK75396A3 (en) 1996-12-04
HRP941000B1 (en) 2001-04-30
NO962523L (no) 1996-08-16
ATE194336T1 (de) 2000-07-15
YU49037B (sh) 2003-07-07
PL315153A1 (en) 1996-10-14
CN1142819A (zh) 1997-02-12
CY2004012I1 (el) 2010-07-28
SK282800B6 (sk) 2002-12-03
IL111960A0 (en) 1995-03-15
NO308742B1 (no) 2000-10-23
UA47397C2 (uk) 2002-07-15
CZ177296A3 (en) 1996-12-11
YU74694A (sh) 1997-08-22
ZA9410008B (en) 1996-07-15
EP0734381A1 (en) 1996-10-02
LV11617A (lv) 1996-12-20
CY2004012I2 (el) 2017-04-05
WO1995016679A1 (en) 1995-06-22
JP3245424B2 (ja) 2002-01-15
LU91069I2 (fr) 2004-04-07
HUT76476A (en) 1997-09-29
NO962523D0 (no) 1996-06-14
HK1009046A1 (en) 1999-05-21
LTC0734381I2 (lt) 2017-04-25
FR04C0010I2 (fr) 2004-12-17
DE69425161T2 (de) 2001-02-15
NO2018011I2 (no) 2018-12-14
EP0734381B1 (en) 2000-07-05
DK0734381T3 (da) 2000-09-18
HRP941000B9 (hr) 2014-11-07
GR3034095T3 (en) 2000-11-30
CA2178949C (en) 2006-03-21
CN1057296C (zh) 2000-10-11
FI962489A7 (fi) 1996-08-13
NL300146I2 (nl) 2004-07-01
LV11617B (en) 1997-04-20
FR04C0010I1 (fi) 2004-05-21
NO2004003I2 (no) 2006-10-04
ES2147840T3 (es) 2000-10-01
NL300146I1 (nl) 2004-06-01
FI962489A0 (fi) 1996-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109532B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten morfoliinitakykiniinireseptoriantagonistien valmistamiseksi
RU2170233C2 (ru) Замещенные морфолины или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ противодействия веществу р или блокирования рецепторов нейрокинина-1
EP0577394B1 (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5872116A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
HK1009046B (en) Morpholine tachykinin receptor antagonists
HK1009268B (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Supplementary protection certificate application filed

Spc suppl protection certif: L20040006

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Free format text: MERCK SHARP & DOHME CORP.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP.

MA Patent expired
SPCE Application for extension of a supplementary protection certificate [pediatric extension]

Spc suppl protection certif: L20040006

SPCP Extension of a supplementary protection certificate [pediatric extension]

Spc suppl protection certif: 243

Extension date: 20190511

SPCX Supplementary protection certificate: correction

Spc suppl protection certif: 243

Extension date: 20190513