FI108131B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen triatsolijohdannaisen valmistamiseksi sekä uusi välituote - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen triatsolijohdannaisen valmistamiseksi sekä uusi välituote Download PDFInfo
- Publication number
- FI108131B FI108131B FI941644A FI941644A FI108131B FI 108131 B FI108131 B FI 108131B FI 941644 A FI941644 A FI 941644A FI 941644 A FI941644 A FI 941644A FI 108131 B FI108131 B FI 108131B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- preparation
- difluorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 18
- -1 2-methanesulfonylpyridin-5-yl Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 7
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- WAOVSAVQGMENDA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-methylsulfanylpyridine Chemical compound CCC1=CC=C(SC)C=N1 WAOVSAVQGMENDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 4
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- BFRAVUDGFVAYJS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=N1 BFRAVUDGFVAYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJRQTQWDGLXCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(6-methylsulfanylpyridin-3-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-en-2-ol Chemical compound C1=NC(SC)=CC=C1C(=C)C(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)CN1N=CN=C1 NUJRQTQWDGLXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFTFIPSATYUJLB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=C(Br)C=N1 JFTFIPSATYUJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 2
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BFRAVUDGFVAYJS-KPZWWZAWSA-N (2r,3s)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=CC=C(S(C)(=O)=O)C=N1 BFRAVUDGFVAYJS-KPZWWZAWSA-N 0.000 description 1
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNKUVPTDGXVDS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-1-(6-methylsulfanylpyridin-3-yl)ethanone Chemical compound C1=NC(SC)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1F GCNKUVPTDGXVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIWINVAKLQGWKC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-1-(6-methylsulfanylpyridin-3-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=NC(SC)=CC=C1C(=O)C(=C)C1=CC=C(F)C=C1F XIWINVAKLQGWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZUQCBRAMYODPI-UHFFFAOYSA-N 5-[1-[2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethenyl]-2-methylsulfanylpyridine Chemical compound C1=NC(SC)=CC=C1C(=C)C1(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)OC1 NZUQCBRAMYODPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFQLRNGQOCXUNF-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)N=C1 XFQLRNGQOCXUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJUKASNMWCZHHA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-methoxy-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 IJUKASNMWCZHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 241000204888 Geobacter sp. Species 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical class [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- CGKGTUNOECJVJP-UHFFFAOYSA-N [2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]-(6-methylsulfanylpyridin-3-yl)methanone Chemical compound C1=NC(SC)=CC=C1C(=O)C1(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)OC1 CGKGTUNOECJVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N methyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
n 108131
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen triatsolijohdannaisen valmistamiseksi sekä uusi välituote Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeut-5 tisesti käyttökelpoisen yhdisteeen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) OH ..... <>> w [ jossa 15 R on fenyyli, joka on substituoitu enintään kolmel la substituentilla, joka on halogeeni tai trifluorimetyy- ii ; R1 on C1-C4-alkyyli; R2 on 20
N-v --N
-nfA-*3 tai 25 R3 on -S (O) mR4; R4 on ^-Ci-alkyyli; ja m on 0, 1 tai 2, tai sen farmaseuttisesti hyväksyt-30 tävän suolan valmistamiseksi. Lisäksi tämän keksinnön koh- - * teenä ovat kyseisessä menetelmässä käyttökelpoiset uudet välituotteet.
- Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat triatsoli johdannaiset , joilla on sieniä vastustavaa aktiivi- 35 suutta.
108131 Täsmällisemmin esitettynä kyseiset yhdisteet ovat 2-fenyyli-3-pyridinyyli-l-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)alkan-2-olijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä sieni-infektioiden hoitamiseksi nisäkkäissä, erityisesti ihmisissä.
5 Kryptokokkisienitartunta on vakava systeeminen sie ni-infektio, jonka aiheuttaa Cryptococcus neoformans muodostamalla ensisijaisesti pesäkkeitä keuhkoissa ja leviää sieltä luonteenomaisesti aivo- ja selkäydinkalvoihin, erityisesti aivokalvoihin ja joskus munuaisiin, luihin ja 10 ihoon. Kryptokokkisienitartunnan aiheuttama aivo-selkä-ydinkalvon tulehdus on hengenvaarallinen sieni-infektio AIDS potilailla aina 30 %:iin asti.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat yllättävän vaikuttavia kliinisesti tärkeitä Cryptococcus 15 spp. -sieniä vastaan ja niillä on lisäksi yllättävän alen tunut maksatoksisuus.
Termi "halogeeni" tarkoittaa atomia F, Cl, Br tai I.
Alkyyliryhmät, joissa on 3 tai useampia hiiliato-20 meja, voivat olla haarautuneita tai haarautumattomia.
Edullisesti R on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenisubstituentilla.
Edullisemmin R on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, kukin riippumatto-25 masti valittuna F:stä ja Clrsta.
Edullisimmin R on 2,4-difluorifenyyli.
Edullisesti R1 on metyyli.
Edullisesti R4 on metyyli.
Edullisesti m on 2.
30 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti • hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka on muodostettu happojen kanssa, jotka muodostavat ei-myrkyllisiä suoloja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydro-jodidi-, sulfaatti-, bisulfaatti-, fosfaatti-, vetyfos-35 faatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, laktaatti-.
3 108131 tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, bentsoaatti-, me-taanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja para-tolu-eenisulfonaattisuoloja. Katsaus sopivista farmaseuttisista suoloista löytyy julkaisusta Berge et ai., J. Pharm. Sei.
5 66, 1-19 (1977).
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metaanisulfonyylipyridin-5-yy-li)-1-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli ja 2-(2,4-dif-luorifenyyli)-3-(5-metaanisulfonyylipyridin-2-yyli)-1- (1H-10 1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttävät suolat.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät vähintäin kaksi kiraliakeskusta ja esiintyvät täten vähintäin kahtena diastereoisomeerisenä enantiomeeriparina. Keksintö 15 käsittää sekä yksittäisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereoisomeerien että niiden seosten valmistuksen. Diastereoisomeerien erottaminen voidaan aikaansaada tavallisten menetelmien avulla esim. jakokiteyttämällä, kroma-tografisesti tai H.P.L.C.:llä diastereoisomeerisestä seok-20 sesta, jossa on kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen sopivaa suolaa tai johdannaista. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen yksittäinen enantiomeeri voidaan myös valmistaa vastaavasta optisesti puhtaasta välituotteesta tai resoloi-malla joko H.P.L.C.:llä rasemaatti käyttäen sopivaa kiraa-25 lista kantoainetta tai jakokiteyttämällä diastereoisomee-ria suoloja, jotka on muodostettu rasemaatin reaktiolla sopivan optisesti aktiivisen hapon kanssa.
Edullisempia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metaani-30 sulfonyylipyridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsoi-l-yyli)bu- - ·"' tan-2-oli ja (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(5- metaanisulfonyylipyridin-2-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-• yyli)butan-2-oli ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
108131 4
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on edullisesti (2R,3S)-koniiguraatio, ts.
Rl H
5 \ __ / yy R
'—N R OH
Edullisimpia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat (2R,3S)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metaanisulfonyylipy-ridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli ja 10 (2R,3S)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3 -(5-metaanisulfonyylipy- ridin-2-yyli) -1- (1H.-1,2,4-triatsol-l-yyli) butan-2-oli ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) raukaisten yhdisteiden 15 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa m on 1 tai 2 ja R, R1 ja R2 ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty kaavan (I) mukaiselle yhdisteel- 20 le, hapetetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa m on 0 tai 1, miten on tarkoituksenmukaista, ja R, R1 ja R2 ovat kuten tässä menetelmässä (a) on määritelty; b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R, R1 ja R2 ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on 25 määritelty kaavan I mukaiselle yhdisteelle, organometal-liyhdiste, jolla on kaava: R2CH(M)R1 (II) 30 jossa M on metalli- tai metallihalogeenijohdannainen ja R1 • ja R2 ovat kuten tässä menetelmässä (b) on määritelty, saa- tetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava: 35 .··· <iv> 35 VnN 0 108131 5 jossa R on kuten tässä menetelmässä (b) on määritelty; c) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R, R1 ja R2 ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on 5 määritelty kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, edellyttäen että R1 ei ole tert-butyyli, pelkistetään yhdiste, jolla on kaava 10 ft 7
OH
.... (Vili)
W T
15 jossa R6 ja R7 ovat kumpikin itsenäisesti H tai C^-Ca-alkyy-20 li, edellyttäen että jos R6 ja R7 ovat molemmat C1-C3-alkyy-li, niin hiiliatomien kokonaislukumäärä molemmissa alkyy-liryhmissä ei ole enemmän kuin 3, ja R ja R2 ovat kuten tässä menetelmässä (c) on määritelty; minkä jälkeen haluttaessa muutetaan kaavan (I) mu-25 kainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak-seen.
Tavallisessa menetelmässä a) sulfidi tai sulfoksi-di, miten on tarkoituksenmukaista, saatetaan reagoimaan sopivan hapettimen, esim. peroksihapon, kuten meta-kloori-30 peroksibentsoehapon kanssa sopivassa orgaanisessa liuot-' * timessa, esim. dikloorimetaanissa. Hapettaminen voidaan toteuttaa huoneenlämpötilassa, mutta jäähdyttäminen on ' usein suotavaa reaktion hillitsemiseksi. Alaan perehtynyt ymmärtää, että muutettaessa sulfidi sulfoksidiksi käytetyn 35 hapettimen määrän tulisi rajoittua n. yhteen mooliekviva- 108131 6 lenttiin suhteessa substraattiin mahdollisen sulfonin muodostumisen pienentämiseksi. Muutettaessa sulfidi tai sul-foksidi sulfoniksi, vaaditaan vastaavasti vähintäin kaksi tai ainakin yksi mooliekvivalentti hapetinta tehokkaan 5 konversion aikaansaamiseksi.
Menetelmässä b) M on sopiva metalli, esim. litium, natrium tai kalium tai metallihalogenidijohdannainen, esim. magnesiumhalogenidijohdannainen (ts. Grinard rea-genssi).
10 Kaavan (II) mukaiset metallo-orgaaniset yhdisteet, joissa M on sopiva metalli, muodostetaan edullisesti in situ deprotonoimalla vastaava alkyyliheterosyklinen yhdiste, jolla on kaava: 15 R^HjR1 (III) jossa R1, R2, R3, R4 ja m ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle sopivalla emäksellä, esim. litiumdi-isopropyyliamidilla tai litium-, natrium-20 tai kaliumbis(trimetyylisilyyli)amidilla.
Kaavan (II) mukaiset metallo-orgaaniset yhdisteet, joissa M on sopiva metallihalogenidijohdannainen, esim. magnesiumhalogenidijohdannainen, voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavaa kaavan (II) mukaista metallo-orgaanis-25 ta yhdistettä, jossa M on litium, in situ sopivalla metal-lihalogenidilla, esim. magnesiumbromidilla.
Reaktio toteutetaan tavallisesti typen tai argonin inertissä ilmakehässä ja sopivassa orgaanisessa liuotti-messa, esim. tetrahydrofuraanissa -80 °C:ssa - -40 °C:ssa, 30 edullisesti -75 °C:ssa - -65 °C:ssa, kun M on sopiva me-·’” talli ja -80 °C:ssa - liuottimen palautusjäähdytyslämpöti- lassa, kun M on sopiva metallihalogenidijohdannainen.
Kaavan (III) mukaiset alkyyliheterosykliset yhdisteet voidaan valmistaa tavallisin menetelmin.
35 Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja, esim. katso EP-A-044 605, EP-A-069 442 tai GB-A- 7 108131 1 464 224, tai ne voidaan valmistaa vastaavilla menetelmillä.
Menetelmässä c) pelkistys suoritetaan tavallisesti käyttäen para-tolueenisulfonihydratsidia sopivassa or-5 gaanisessa liuottimessa, esim. tolueenissa korotetussa lämpötilassa, esim. liuottimen palautusjäähdytyslämpöti-lassa.
Pelkistys voidaan toteuttaa myös katalyyttisellä hydrauksella käyttäen sopivaa katalyyttiä, esim. palla-10 dium/hiiltä sopivassa liuottimessa, esim. Ci-C^-alkanolis-sa.
Tiettyjä kaavan (VIII) mukaisia välituotteita on kuvattu yleisin termein julkaisussa W089/05 581 ja ne on valmistettu tässä kuvatuilla menetelmillä. Muut kaavan 15 (VIII) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa käyttäen samanlaisia menetelmiä.
Kaikki edeltävät reaktiot ovat tavanomaisia ja tarkoituksenmukaiset reagenssit ja reaktio-olosuhteet niiden valmistamiseksi ja menetelmät haluttujen tuotteiden eris-20 tämiseksi ovat hyvin tunnettuja alaan perehtyneille yhdenmukaisesti aikaisemman kirjallisuuden kanssa ja viitaten tässä oleviin esimerkkeihin ja valmistusmenetelmiin.
Farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola valmistetaan helposti sekoittamalla yhteen liuokset, jotka 25 sisältävät vapaata emästä ja haluttua happoa. Suola saos- • tuu tavallisesti liuoksesta ja kerätään suodattamalla tai otetaan talteen haihduttamalla liuotin.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat sieniä vastustavia aineita, jotka ovat hyödyllisiä sieni-30 infektioiden hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi eläimissä, mukaanlukien ihminen. Esimerkiksi ne ovat hyödylli- 4 siä paikallisten sieni-infektioiden, joita aiheuttavat organismit mm. lajit Candida, Trichophyton. Microsporum tai Epidermophvton. tai limakalvotulehduksien, joita aiheuttaa 35 Candida albicans (esim. suun ja emättimen candidiasis) 8 108131 hoidossa. Niitä voidaan myös käyttää systeemisten sieni-infektioiden, joita aiheuttavat esimerkiksi lajit Candida (esim. Candida albicans) , Cryptococcus neoformans. Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides. Para-5 coccidioides. Histoplasma tai Blastomyces. hoidossa.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan yllättävän hyvä aktiivisuus kliinisesti tärkeää Cryp-tococcus spp. -sientä vastaan ja niillä on myös yllättävän alhainen maksatoksisuus.
10 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, joissa m on 0 tai 1 ja R ja R1 - R4 ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) mukaisille yhdisteille, ei ole pelkästään sieniä vastustavaa aktiivisuutta sinänsä vaan ne todennäköisesti myös hapettuvat in vivo antaen vastaavat kaavan (I) mukai-15 set yhdisteet, joissa m on 2 ja R ja R1 - R4 ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle.
Yhdisteiden sieniä vastustavan aktiivisuuden in vitro arviointi voidaan suorittaa määrittämällä minimi inhibiittoripitoisuus (m.i.c.), joka on koeyhdisteiden 20 pitoisuus sopivassa väliaineessa, millä tiettyjen mikro-organismien kasvua ei esiinny. Käytännössä agarmaljojen sarjat tai nesteväliaine mikrotiitterilevyillä, joissa on koeyhdistettä tiettynä pitoisuutena, istutetaan standar-diviljelmällä, esimerkiksi Cryptococcus neoformansilla ja 25 jokaista maljaa tai levyä inkuboidaan sitten 48 tuntia 37 °C-.ssa. Levyt tutkitaan sitten sienen kasvun läsnä ollessa tai sen puuttuessa ja tarkoituksenmukainen m.i.c.-arvo todetaan. Muita tällaisissa testeissä käytettyjä mikro-organismeja voivat olla Candida albicans. Aspergillus 30 fumigatus. Trichophyton spp.. Microsporum spp.. Epidermo-• phvton floccosum. Coccidioides immitis ja Torulopsis glab- rata.
Yhdisteiden in vivo arviointi voidaan toteuttaa sarjalla eri annospitoisuuksia ruoansulatuskanavan ulko-35 puolisella tai laskimonsisäisellä injektiolla tai antamal- 9 108131 la oraalisesti hiirille tai rotille, joihin on istutettu esim. Candida albicansin. Asoercrillus fumiaatuksen tai Cryptococcus neoformansin kantaa. Aktiivisuus voi perustua käsitellyn hiiriryhmän eloonjääneiden lukumäärään suhtees-5 sa kuolleiden ei-käsiteltyjen hiirien ryhmään.
Candida spp . -infektlomalleja varten annostaso, jossa yhdiste antaa 50 %:n suojan infektion tappavaa vaikutusta vastaan (PD50) määritetään myös.
Aspergillus spp. -infektiomalleissa infektiosta pa-10 rantuneiden hiirien lukumäärän määrittäminen tietyn annoksen jälkeen mahdollistaa aktiivisuuden lisämäärittämisen.
Cryptococcus spp . -infektiomalleissa esiintyvien kasvupesäkettä muodostavien yksiköiden lukumäärä määritettiin ja verrattiin kontrolliin yhdisteen tehokkuuden mää-15 rittämiseksi. Potentiaalisen maksamyrkyllisyyden alustava määritys voidaan myös tehdä perustuen maksan painon kasvuun suhteessa kontrolliin.
Ihmiselle kaavan (I) mukaisia sieniä vastustavia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan antaa pelkästään, 20 mutta niitä annetaan tavallisesti seoksessa farmaseuttisen kantoaineen kanssa valittuna perustuen aiottuun antoreit-tiin ja farmaseuttiseen standardikäytäntöön. Esimerkiksi niitä voidaan antaa oraalisesti tablettien muodossa, jotka sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia 25 tai kapseleissa, joko pelkästään tai seoksena täyteainei-den kanssa tai eliksiirien, liuosten tai suspensioiden, jotka sisältävät maku- tai väriaineita, muodossa. Ne voidaan injektoida ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti esim. laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. 30 Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antomuotoa varten niitä käytetään parhaiten steriilinä vesipitoisena liuoksena, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi riittävästi glukoosisuoloja liuoksen tekemiseksi isotooniseksi veren kanssa.
108131 10
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen liukoisuutta vesipitoiseen väliaineeseen voidaan parantaa muodostamalla ) kompleksi syklodekstriinin hydroksialkyylijohdannaisella tarkoituksenmukaisen farmaseuttisen koostumuksen valmis-5 tuksessa. Edullisesti käytetty syklodekstriini on a-, S-tai γ-syklodekstriini,
Oraalista ja ruoansulatuskanavan ulkopuolista käyttöä varten ihmispotilaille päivittäinen annos kaavan (I) mukaisia sieniä vastustavia yhdisteitä ja niiden suo-10 loja on n. 0,01 - 20 mg/kg (yhtenä tai monina annoksina).
Täten yhdisteiden tabletit tai kapselit sisältävät 5 mg -0,5 g vaikuttavaa yhdistettä annettuna kerran tai kaksi kertaa tai useammin tarkoituksenmukaisen ajan kuluessa. Jokaisessa tapauksessa lääkäri määrittää käytetyn annok-15 sen, joka sopii parhaiten kyseiselle potilaalle ja annos vaihtelee potilaan iän, painon ja reagoinnin mukaan. Edeltävät annokset ovat esimerkinomaisia keskimääräisessä tapauksessa; tietenkin voi olla yksittäisiä tapauksia, joissa käytetään suurempia tai alhaisempia annoksia.
20 Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisia sieniä vastus tavia yhdisteitä voidaan antaa peräpuikon tai pessarin muodossa tai niitä voidaan käyttää paikallisesti liuoksen, rasvan, voiteen tai pölyjauheen muodossa. Esimerkiksi ne voidaan sisällyttää voiteesen, joka koostuu vesipitoisesta 25 polyetyleeniglykolien tai nestemäisen parafiinin emulsiosta; tai ne voidaan sisällyttää pitoisuutena 1 - 10 % voiteeseen, joka koostuu valkoisesta vahasta tai valkoisesta pehmeästä parafiinipohjasta yhdessä tarpeellisten stabilointi- tai säilöntäaineiden kanssa.
30 Keksinnön kohteena ovat myös edellä määritellyt, * kaavan (VIII) mukaiset välituotteet.
Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta: 108131 11
Esimerkki 1 (2R, 3S/2S, 3R) -2- (2,4-dif luorifenyyli) -3- (2-metaani-sulfonyylipyridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)bu-tan-2-oli 5 Liuosta, jossa oli (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorife nyyli) -3-(2-metyylitiopyridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triat-sol-l-yyli)butan-2-olia (katso esimerkki 3) (0,5 g, 1,3 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml) -70 °C:ssa, käsiteltiin liuoksella, jossa oli m-klooriperoksibentsoehappoa 10 (80 %:isesti puhdas, 0,62 g, 2,8 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml) . Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan yhdeksi tunniksi ja pestiin sitten vesipitoisella natriumhydroksidil-la (2 N, 20 ml) , kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Raaka tuote trituroitiin etyyliasetaa-15 tiliä antamaan otsikkoyhdiste (0,25 g), sp. 111 - 114 °C. Havaittu: C 52,89; H 4,38; N 13,46; C18H18F2N403S tarvitsee: C 52,94; H 4,44; N 13,72 %.
Esimerkki 2 (2R, 3S/2S,3R) -2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metyyli-20 sulfinyylipyridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)bu- tan-2-oli
Liuosta, jossa oli (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli) -3-(2-metyylitiopyridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triat-sol-l-yyli)butan-2-olia (katso esimerkki 3) (0,9 g, 2,3 25 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml) -70 °C:ssa, käsiteltiin liuoksella, jossa oli m-klooriperoksibentsoehappoa (450 mg) dikloorimetaanissa (10 ml) . Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan yhdeksi tunniksi ja pestiin sitten vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella (2 N, 20 ml) , kuivattiin 30 (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös ' ^ puhdistettiin flash-kromatografisesti piimaalla eluoiden dikloorimetaani/metanolilla (98:2). Jakeet, jotka sisälsivät haluttua tuotetta, yhdistettiin, haihdutettiin alennetussa paineessa ja jälleenkiteytettiin sitten etyyliase-35 taatti/metanolista antamaan otsikkoyhdiste (0,17 g), 12 708131 i sp. 182 - 186 °C. Havaittu: C 54,74; H 4,59; N 13,99;
Ci8H18F2N402S tarvitsee: C 55,09; H 4,62; N 14,28
Esimerkki 3 (2R, 3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-mefcyyli-5 tiopyridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli
Suspensiota, jossa oli 2-(2,4-difluorifenyyli) -3-(2-metyylitiopyridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)- 3-buten-2-olia (katso valmistusmenetelmä 1) (3,5 g, 9,4 mmol) ja p-tolueenisulfonihydratsidia (18,6 g, 100 mmol) 10 tolueenissa (100 ml) , kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Seos jäähdytettiin ja jaettiin sitten etyyliasetaatin (100 ml) ja vesipitoisen natriumhydroksidiliuoksen (2 N, 50 ml) kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin sitten alennetussa paineessa. Jäännös 15 puhdistettiin flash-kromatografisesti piimaalla eluoiden etyyliasetaatilla. Haluttu enantiomeeripari eluoitiin ensin ja tärkeät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Raaka tuote trituroitiin eetterillä antamaan otsikkoyhdiste värittömänä kiinteänä aineena 20 (0,49 g), sp. 120 - 122 °C. Havaittu: C 57,78; H 4,78; N 15,14; C18H18F2N4OS tarvitsee: C 57,43; H 4,82; N 14,88 %.
Esimerkki 4 (2R,3R/2S,3S)- ja (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli) -3-(5-metyylitiopyridin-2-yyli)-1-(1H-1,2,4-triat-25 sol-l-yyli)butan-2-oli
Liuos, jossa oli 2-etyyli-5-metyylitiopyridiiniä (katso valmistusmenetelmä 2) (1,4 g, 9,1 mmol) tetrahydro- furaanissa (THF) (10 ml) , lisättiin liuokseen, jossa oli litiumdi-isopropyyliamidia (valmistettu di-isopropyyli-30 amiinista [1,3 ml, 9,1 mmol] ja n-butyylilitiumliuoksesta • [2,5 M heksaanissa, 3,7 ml] THF:ssä [40 ml]) -70 °C:ssa kuivan N2:n ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin 45 minuuttia -70 °C:ssa ja käsiteltiin sitten tipoittain liuoksella, jossa oli 1-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-35 yyli)etanonia (2,0 g, 9,1 mmol) THF:ssä (25 ml). Liuosta 108131 13 sekoitettiin 30 minuuttia -70 °C:ssa ja lämmitettiin sitten 0 °C:seen ja tukahdutettiin lisäämällä vesipitoista etikkahappoa (10 %:nen, 50 ml) . Seos jaettiin etyyliasetaatin (100 ml) ja veden (100 ml) kesken ja vesipitoinen 5 faasi uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin sitten alennetussa paineessa. Jäännöksen flash-kromatografointi pii-maalla eluoiden etyyliasetaatti/heksaanilla (1:1) antoi tarkoituksenmukaisten jakeiden yhdistämisen ja haihdut-10 tamisen ja eetteri/heksaani trituroinnin jälkeen otsikko-yhdisteen (2R,3S/2S,3R)enantiomeeriparina (0,36 g), sp. 105 - 106 °c. Havaittu: C 57,37; H 4,82; N 14,84;
Ci8H18F2N4OS tarvitsee: C 57,43; H 4,77; N 14,88 %.
^-NMR (300 MHZ, CDC13) : δ = 1,03 (d, 3H) , 2,54 15 (S, 3H) , 3,62 (q, 1H) , 4,04 (d, 1H) , 4,72 (d, 1H) , 6,79 (m, 2H) , 7,22 (m, 2H) , 7,52 (q, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,61 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,43 (d, 1H) ppm.
Pylvään lisäeluoinnin ja tarkoituksenmukaisten jakeiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen saatiin ot-20 sikkoyhdiste (2R,3R/2S,3S)enantiomeeriparina, keltaisena kumimaisena aineena (0,38 g). Havaittu: C 57,79; H 4,98; N 14,39; C18H18F2N4OS tarvitsee: C 57,43; H 4,77; N 14,88 %.
XH-NMR (300 Mhz, CDCl3) : δ = 1,52 (d, 3H) , 2,39 (s, 3H), 3,72 (q, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,43 (td, 25 1H), 6,60 (td, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,02 (q, 1H), 7,03 (le veä s, 1H) , 7,30 (dd, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H) ppm.
Esimerkki 5 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(5-metaani-30 sulfonyylipyridin-2-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)bu- tan-2-oli
Liuosta, jossa oli (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli) -3 -(5-metyylitiopyridin-2-yyli)-1-(1H-1,2,4-tri-atsol-l-yyli)butan-2-olia (katso esimerkki 4) (0,75 g, 35 2 mmol) dikloorimetaanissa (30 ml), käsiteltiin liuoksel- 108131 14 la, jossa oli m-klooriperoksibentsoehappoa (80 %:isesti puhdas, 1,1 g, 5 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml) -60 °C:ssa. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sekoitettiin yksi tunti ja pestiin sitten kyllästetyllä 5 natriumhydroksidiliuoksella (2 M, 50 ml) ja kuivattiin (MgS04) . Orgaaninen kerros haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös jälleenkiteytettiin etyyliasetaatista antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (490 mg, sp. 159 - 161 °C. Havaittu: C 52,91; H 4,34; N 13,65; 10 C18H18F2N403S tarvitsee: C 52,94; H 4,44; N 13,72 %.
Esimerkki 6 (2R,3S)- ja (2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(5-metyylitiopyridin-2-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)bu-tan-2-oli 15 (2R,3S/2S,3R)-enantiomeeripari, joka oli saatu esi merkin 4 mukaisesti, resoloitiin H.P.L.Crllä käyttäen ki-ralia-apuainetta (CHIRACEL AD) (tavaramerkki) ja eluoitiin heksaani/isopropanolilla (85:15) 1 ml/minuutti virtausnopeudella. Yhden enantiomeerin retentioaika oli 13,22 mi- 20 nuuttia ja toisen enantiomeerin retentioaika oli 15,97 minuuttia. Tarkoituksenmukaiset jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin antamaan resoloidut yksittäiset enantiomeerit, jotka molemmat olivat kontaminoituneet kiraalisella apuaineella .
25 Kumpikin epäpuhdas enantiomeeri puhdistettiin sit ten edelleen pylväskromatografisesti piimaalla käyttäen dikloorimetaani/metanolia (95:5) eluenttina. Tarkoituksen mukaiset jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin antamaan puhdistetut, erotetut (2R,3S)- ja (2S,3R)enantiomeerit vä- 30 rittöminä öljyinä, joita ei karakterisoitu.
• ' 108131 15
Esimerkki 7 2- (2,4-difluorifenyyli)-3-(5-metaanisulfonyylipyri-din-2-yyli)-1- (1H-1,2,4—triatsol-l-yyli)butan-2-oli (jonka uskotaan olevan (2S,3R)-enantiomeeri 5 Puhdistettu enantiomeeri H.P.L.C retentioajalla = 13,22 minuuttia esimerkistä 6 hapetettiin samalla menetelmällä kuten esimerkissä 5 antamaan otsikkoyhdiste, sp. 176 - 177 °C, [a]25D +44,1 ° (c = 1 mg/ml metanolissa) .
Havaittu: C 52,52; H 4,35; N 13,42; C18H18F2N403S tarvitsee: 10 C 52,94; H 4,44; N 13,72 %.
Esimerkki 8 2- (2,4-difluorifenyyli)-3-(5-metaanisulfonyylipyri-din-2-yyli)-1-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli (jonka uskotaan olevan (2R,3S)-enantiomeeri) 15 Puhdistettu enantiomeeri H.P.L.C. retentioajalla = 15,97 minuuttia esimerkistä 6 hapetettiin samalla menetelmällä kuten esimerkissä 5 antamaan otsikkoyhdiste, sp. 176 - 177 °C, [a]25D -30,7 ° (c = 1 mg/ml metanolissa) .
Havaittu: C 52,61; H 4,18; N 13,30; C18H18F2N403S tarvitsee: 20 C 52,94; H 4,44; N 13,72 %.
Seuraavat valmistusmenetelmät kuvaavat tiettyjen lähtöaineiden valmistusta, joita käytettiin edeltävissä esimerkeissä: ' « 16 708737
Valmistusmenetelmä 1 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metyylitiopyridin-5-yyli)-1-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-3-buten-2-oli .COOH 1J S0C12 o
5 Γι') 2) CH3NH0CH3.HC1 , _ Ji CH
Jv- jfyx.cH, ( 1 ) cK'Sr CHgflsBr io JL r y I (11)
° M
15 ΛΛ CH3SNa ,DMF
/V ^-sch3 -- ci O < > 1 i) yi
F F
20 (iv) (CH3)2NCH2N(CH3)2, (CH3G0)20 o o <CH3)3C00H, .... 25 jT {T \ (C6H5CH2)(CH3)3N0H, j' jl
§ —— V
F F
30 <C6Hs)3P = CH2,THF C vi) CHp K^^NH P.He °Hjje , 0. Il
35 £ΓΎΪ\ KjC03,0t1F ~XaX
^fr^scH3 Y ^scH, : .. (VI i ) 17 108131 (i) N-metoksi-N-metyyli-6-kloorinikotiiniamidi
Seosta, jossa oli 6-kloorinikotiinihappoa (80 g, 0,48 mmol) ja tionyylikloridia (400 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Jäähdytetty seos haihdu-5 tettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin di-kloorimetaaniin (600 ml) . N,O-dimetyylihydroksyyliamiini hydrokloridia (54,6 g, 0,56 mmol) lisättiin seokseen, joka sitten jäähdytettiin jäissä ja käsiteltiin trietyyliamii-nilla (2 00 ml) . Suspensiota sekoitettiin yksi tunti huo-10 neenlämpötilassa ja suodatettiin sitten. Suodos pestiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella (2 N, 300 ml), suolaliuoksella (200 ml) ja kuivattiin (MgS04) . Liuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja tislattiin sitten antamaan otsikkoyhdiste (90 g), kp. 106 - 110 °C 0,5 mmrssä.
15 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 3,38 (s, 3H) , 3,56 (s, 3H) , 7,39 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,78 (d, 1H) ppm.
(ii) 1-(2-klooripyridxn-5-yyli)-2-(2,4-difluorife-nyyli)etanoni 2,4-difluoribentsyylibromidia (9,0 ml, 70 mmol) 20 lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli magnesiumia (1,8 g, 75 mmol) dietyylieetterissä (50 ml) kuivan typen ilmakehän paineessa riittävällä nopeudella tasaisen palautus jäähdytyksen ylläpitämiseksi. Saatua liuosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa ja lisättiin sitten — 25 tipoittain liuokseen, jossa oli osan (i) tuotetta (10,0 g, 50 mmol) THF:ssä (70 ml) -70 °C:ssa typen ilmakehässä. Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sekoitettiin kaksi tuntia ja tukahdutettiin sitten laimealla vetykloridiha-polla (2 M, 50 ml). Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen 30 faasi uutettiin dietyylieetterillä (2 x 50 ml) . Yhdistetyt ' uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti piimaalla eluoiden eetteri/heksaanilla (1:1). Tarkoituksen mukaiset jakeet yhdistettiin, haihdutettiin alennetussa 35 paineessa ja raaka tuote trituroitiin dietyylieetterissä * 108131 18 antamaan otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä aineena (10,7 g), sp. 93 - 95 °C. Havaittu: C 58,01; H 2,99; N 5,17; C13H8C1F2N0 tarvitsee: C 58,33; H 3,01; N 5,23 %.
^-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 4,26 (s, 2H) , 6,88 (m, 5 2H), 7,20 (q, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 9,00 (d, 1H) ppm.
(lii) 2-(2,4-difluorifenyyli)-1-(2-metyylitiopyri-din-5-yyli)etanoni
Liuosta, jossa oli osan (ii) tuotetta (23,9 g, 89 10 mmol) N,N-dimetyyliformamidissa (DMF) (105 ml) , käsiteltiin natriummetaanitiolaatilla (6,6 g, 94 mmol) ja saatua suspensiota sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin dietyylieetteriin (1 000 ml) ja suspensio pestiin vedellä (2 x 500 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin 15 (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Raaka tuote trituroitiin dietyylieetterissä antamaan otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä aineena (3,3 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 2,65 (s, 3H) , 4,27 (s, 2H) , 6,90 (m, 2H) , 7,23 (q, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 8,08 (dd, 20 1H), 9,07 (d, 1H) ppm.
(iv) 2-(2,4-difluorifenyyli)-1-(2-metyylitiopyri-din-5-yyli)prop-2-en-l-oni Ν.,Ν,Ν',N'-tetrametyylidiaminometaania (5,2 ml, 38 mmol) lisättiin sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli 25 osan (iii) tuotetta (7,2 g, 26 mmol) ja etikkahappoanhyd-ridiä (3,6 ml, 38 mmol) ja reaktiolämpötila pidettiin kohtalaisena käyttäen vesihaudetta yhpäristön lämpötilassa. Yhden tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa keltainen liuos kaadettiin jäihin ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 30 75 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin laimealla vetykloridihapolla (0,2 M, 50 ml), mitä seurasi kyllästetty natriumbikarbonaattiliuos (50 ml) , kuivattiin sitten (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti piimaalla eluoiden 19 108131 eetteri/heksaanilla (1:4) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä aineena (3,8 g).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 2,64 (s, 3H) , 5,95 (s, 1H) , 6,16 (s, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 7,29 5 (d, 1H) , 7,41 (q, 1H), 8,00 (dd, 1H) , 8,90 (d, 1H) ppm.
(v) 2-(2,4-difluorifenyyli)-2-((2-metyylitiopyri-din-5-yyli)karbonyyli)oksiraani
Liuosta, jossa oli osan (iv) tuotetta (3,8 g, 13 mmol) tolueenissa (40 ml), käsiteltiin liuoksella, jossa 10 oli t-butyylihydroperoksidia 2,2,4-trimetyylipentaanis- sa (3 M, 4,7 ml, 14 mmol), mitä seurasi liuos, jossa oli bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidia metanolissa (40-%:inen, 100 μΐ) . Yhden tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös 15 jaettiin dikloorimetaanin (100 ml) ja veden (50 ml) kes ken. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (3,9 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 2,58 (s, 3H) , 3,22 (d, 20 1H) , 3,40 (d, 1H) , 6,80 (m, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H), 7,47 (q, 1H), 8,04 (dd, 1H), 9,03 (d, 1H) ppm.
(vi) 2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1-(2-metyylitiopy-ridin-5-yyli)etenyyli)oksiraani
Suspensiota, jossa oli metyylitrifenyylifosfonium-. 25 bromidia (5,0 g, 14 mmol) THF:ssä (70 ml), käsiteltiin n-butyylilitiumilla (2,5 M liuos heksaanissa, 5,6 ml, 14 mmol) typen ilmakehässä -70 °C:ssa. 15 minuutin kuluttua -70 °C:ssa seos lämmitettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin sitten tipoittain liuoksella, jossa oli osan (v) tuotetta 30 (3,9 g, 13 mmol) THF:ssä (40 ml). Seosta sekoitettiin huo- ,, neenlämpötilassa 18 tuntia ja haihdutettiin sitten alenne tussa paineessa. Jäännös jaettiin dikloorimetaanin (50 ml) ja veden (30 ml) kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Raaka tuote 35 puhdistettiin flash-kromatografisesti piimaalla eluoiden • 20 108131 eetteri/heksaanilla (1:4) antamaan otsikkoyhdiste orans-sisena öljynä (3,6 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 2,56 (s, 3H) , 3,16 (s, 2H) , 5,48 (s, 2H) , 6,78 (m, 1H) , 6,81 (m, 1H) , 7,05 5 (d, 1H), 7,40 (q, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H) ppm.
(vii) 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metyylitiopyri-din-5-yyli) -1- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) -3-buten-2-oli
Liuos, jossa oli osan (vi) tuotetta (3,6 g, 13 mmol) DMF:ssä (30 ml), lisättiin kaliumkarbonaattiin 10 (2,0 g, 15 mmol) ja 1H-1,2,4-triatsoliin (1,0 g, 15 mmol) .
Seosta sekoitettiin 50 °C:ssa 20 tuntia ja kaadettiin sitten etyyliasetaattiin (200 ml) ja pestiin vedellä (2 x 100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgSOJ ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännöksen flash-kromatografia pii-15 maalla eluoiden etyyliasetaatilla antoi otsikkoyhdisteen öljynä (3,5 g).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : Ö = 2,58 (s, 3H) , 4,61 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,32 (leveä s, 1H), 5,35 (s, 1H) , 6,75 (m, 2H) , 7,08 (d, 1H) , 7,42 (m, 1H) , 7,50 20 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,37 (d, 1H) ppm. Valmistusmenetelmä 2 2-etyyli-5-metyylitiopyridiini (i) 5-bromi-2-etyylipyridiini
Liuos, jossa oli etyylimagnesiumkloridia (2 M di-• 25 etyylieetterissä, 21,1 ml, 42,2 mmol), lisättiin kuivaan THF:ään (75 ml) ja käsiteltiin sitten sinkkikloridiliuok-sella (1,0 M dietyylieetterissä, 42,2 ml, 42,2 mmol). Suspensiota sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja jäähdytettiin sitten jäissä. Tetrakis(trifenyylifosfiini)-30 palladiumia(0) (0,5 g) lisättiin suspensioon, mitä seurasi . liuos, jossa oli 2,5-dibromipyridiiniä (5,0 g, 21,1 mmol) THF:ssä (25 ml). Seosta sekoitettiin viisi tuntia 5 °C:ssa ja ravisteltiin sitten suspension, jossa oli etyleenidi-amiinitetraetikkahappodinatriumsuola dihydraattia (7,9 g, 35 21 mmol) vedessä (100 ml), kanssa. Kerrokset erotettiin ja « 108131 21 vesipitoinen faasi uutettiin dikloorimetaanilla (50 ml) . Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös tislattiin alennetussa paineessa (60 mm) uunin lämpötilassa 180 °C käyt-5 täen Kugelrohr (tavaramerkki) -laitteistoa antamaan otsik-koyhdiste (2,25 g).
XH-NMR (300 MHz, CDCl3) : 5 = 1,27 (t, 3H) , 2,79 (q, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H) ppm.
(ii) 2-etyylx-5-metyylitiopyridxini 10 Liuosta, jossa oli 5-bromi-2-etyylipyridiiniä (katso osa (i)) (3,0 g, 16,2 mmol) kuivassa DMFrssä (4,5 ml), käsiteltiin natriummetaanitiolaatilla (1,8 g, 24,3 mmol) ja suspensiota kuumennettiin 100 °C:ssa kolme tuntia. Jäähdytetty seos laimennettiin dietyylieetterillä (200 15 ml) , pestiin vedellä (4 x 100 ml) , sitten kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti piimaalla eluoiden dikloorimetaanilla. Tarkoituksenmukaiset jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu öljy 20 tislattiin alennetussa paineessa (60 mm) uunin 150 °C:n lämpötilassa käyttäen Kugelrohr (tavaramerkki) -laitteistoa antamaan otsikkoyhdiste (1,4 g).
^H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 1,27 (t, 3H) , 2,44 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 8,40 ·"· 25 (d, 1H) ppm.
Vertailevat farmakologiset tiedot Tämän julkaisun esimerkin 5 yhdiste testattiin yhdessä julkaisun EP-A-0 357 241 esimerkin 2 yhdisteen diastereomeerisen parin B ja esimerkin 2 yhdisteen, EP-A-30 0 440 372 enantiomeeriparin B kanssa in vivo aktiivisuu- ' delle Crvntococcus neoformansia vastaan rotissa käyttäen seuraavaa menetelmää ja tulokset on ilmoitettu taulukossa I .
Ryhmä rottia istutettiin kallonsisäisesti Crvoto-35 coccus neoformans -kannalla. Sitten kutakin rottaa käsi- 22 1 08737 teltiin spesifisellä annoksella tiettyä testattavaa yhdistettä kolme tuntia infektion jälkeen ja sitten b.i.d. yhdeksän päivää. Rotat tutkittiin kymmenentenä päivänä poistamalla aivokudos. Kudos homogenoitiin ja muodostuneiden 5 pesäkkeiden lukumäärä/ml (C.F.U./ml) laskettiin ja verrattiin lukumäärään C.F.U./ml, joka oli havaittu käsittelemättömän kontrolliryhmän rottien aivokudoksessa. Tulokset on esitetty logaritmisena paremmuusvertailuna suhteessa kontrolliin.
10 Taulukko I
Yhdiste Annos Log.paremmuus tämän julkaisun 10 5,6 15 esimerkki 5 5 5,17 1 4,08 0,1 2,13 EP-A-0 357 241 esimerkki 2, diastereoisomeerinen pari B 25 3,99 20 P-A-0440372 esimerkki 2, 20 4,01 ____ enantiomeerinen pari B 10 3,28 5 3,37 25 (
Claims (10)
- 23 108731 - 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 OH ?l ..... U> W I 10. j ossa R on fenyyli, joka on substituoitu enintään kolmella substituentilla, joka on halogeeni tai 15 trifluorimetyyli; R1 on Ci-C4-alkyyli; R2 on _A~V-R) ^ 20 R3 on -S (0)mR4; R4 on Ci-C4-alkyyli; ja m on 0, 1 tai 2, tai sen farmaseuttisesti 25 hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa m on 1 tai 2 ja R, R1 ja R2 ovat kuten tässä patenttivaatimuksessa on määritelty kaavan (I) mukaiselle 30 yhdisteelle, hapetetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa m on 0 tai 1, miten on tarkoituksenmukaista, ja R, R1 ja R2 ovat kuten tässä menetelmässä (a) on määritelty; b) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R, R1 ja R2 ovat kuten tässä patenttivaatimuksessa 35 on määritelty kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, 7 08 7 3 7 24 organometalliyhdiste, jolla on kaava: R2CH (M) R1 (II) 5 jossa M on metalli- tai metallihalogenidijohdannainen ja R1 ja R2 ovat kuten tässä menetelmässä (b) on määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava: ---- UV)10 VrtN o jossa R on kuten tässä menetelmässä (b) on määritelty; c) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R, R1 ja R2 ovat kuten tässä patenttivaatimuksessa 15 on määritelty kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, edellyttäen että R1 ei ole tert-butyyli, pelkistetään yhdiste, jolla on kaava 0H .... (vim ^—N ! jossa R6 ja R7 ovat kumpikin itsenäisesti H tai C1-C3-25 alkyyli, edellyttäen että jos R6 ja R7 ovat molemmat C1-C3-? alkyyli, niin hiiliatomien kokonaislukumäärä molemmissa alkyyliryhmissä ei ole enemmän kuin 3, ja R ja R2 ovat kuten tässä menetelmässä (c) on määritelty; minkä jälkeen haluttaessa muutetaan kaavan (I) 30 mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak-seen. • · « m
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa (a) hapettaminen toteutetaan käyttäen peroksihappoa hapetti-35 mena. • «— 25 1087 3]
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa (b) kun M on metalli, se on litium, natrium tai kalium ja kun se on metallihalogenidijohdannainen, se on magnesiumhalo- • 5 genidijohdannainen.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa (c) pelkistys toteutetaan käyttäen para-tolueenisulfonihydr-atsidia pelkistimenä.
- 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenisubsti-tuentilla.
- 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että R on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joka on itsenäisesti fluori tai kloori.
- 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on 2,4-difluorifenyyli ja20 R1 ja R4 ovat molemmat metyyliryhmiä.
- 8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että m on 2.
- 9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2- 25 (2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metaanisulfonyylipyridin-5- yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli tai 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(5-metaanisulfonyylipyridin-2-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 10. Yhdiste, jolla on kaava r* r7 0H ] ..... (Vili) Ν</ΝχΝ-""' """ 35. f \-N 108137 26 ° ' tunnettu siitä, että R ja R2 ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty ja ' R5 ja R7 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai C1-C3-5 alkyyli, edellyttäen, että jos R6 ja R7 ovat molemmat Ci-C3-alkyyliryhmiä, niin hiiliatomien kokonaislukumäärä molemmissa alkyyliryhmissä ei ole enemmän kuin 3. 27 7 o 8 7 v υ ' ο 7
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9121456 | 1991-10-10 | ||
| GB919121456A GB9121456D0 (en) | 1991-10-10 | 1991-10-10 | Triazole antifungal agents |
| PCT/EP1992/002278 WO1993007139A1 (en) | 1991-10-10 | 1992-10-01 | Triazole antifungal agents |
| EP9202278 | 1992-10-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI941644L FI941644L (fi) | 1994-04-08 |
| FI941644A0 FI941644A0 (fi) | 1994-04-08 |
| FI108131B true FI108131B (fi) | 2001-11-30 |
Family
ID=10702663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI941644A FI108131B (fi) | 1991-10-10 | 1994-04-08 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen triatsolijohdannaisen valmistamiseksi sekä uusi välituote |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5541203A (fi) |
| EP (1) | EP0607193B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07502022A (fi) |
| AT (1) | ATE196293T1 (fi) |
| CA (1) | CA2118937C (fi) |
| DE (1) | DE69231445T2 (fi) |
| DK (1) | DK0607193T3 (fi) |
| ES (1) | ES2149777T3 (fi) |
| FI (1) | FI108131B (fi) |
| GB (1) | GB9121456D0 (fi) |
| GR (1) | GR3034769T3 (fi) |
| PT (1) | PT100942B (fi) |
| WO (1) | WO1993007139A1 (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9317491D0 (en) * | 1993-08-23 | 1993-10-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compound and a process for preparation thereof |
| NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| GB9512961D0 (en) * | 1995-06-26 | 1995-08-30 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| GB9605705D0 (en) * | 1996-03-19 | 1996-05-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| KR100889937B1 (ko) * | 2007-08-06 | 2009-03-20 | 한미약품 주식회사 | 보리코나졸의 제조방법 |
| GB2452049A (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-25 | Alpharma Aps | Process for the preparation of voriconazole |
| EP3067350B1 (en) * | 2011-06-19 | 2018-06-13 | Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| PH12013502624A1 (en) * | 2011-06-19 | 2014-02-17 | Viamet Pharmaceuticals Inc | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| WO2013109998A1 (en) * | 2012-01-20 | 2013-07-25 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| TWI561515B (en) * | 2012-03-16 | 2016-12-11 | Viamet Pharmaceuticals Inc | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| MX378499B (es) | 2015-05-18 | 2025-03-11 | Mycovia Pharmaceuticals Inc | Compuestos antifungicos. |
| WO2018098222A1 (en) * | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Vps-3, Inc. | Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals |
| JP2019535752A (ja) * | 2016-11-22 | 2019-12-12 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | テンサイの斑点病の防除のための殺真菌剤としてのジフルオロ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン化合物の使用 |
| EP3544428A4 (en) * | 2016-11-22 | 2020-04-15 | Dow AgroSciences LLC | FUNGICIDE COMPOUNDS AND MIXTURES FOR CONTROLLING MUSHROOMS IN CEREALS |
| CA3044386A1 (en) * | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Dow Agrosciences Llc | Use of a difluoro-(2-hydroxypropyl)pyridine compound as a fungicide for control of phytopathogenic fungi of corn |
| RU2019118627A (ru) * | 2016-11-22 | 2020-12-25 | ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи | Применение соединения дифтор-(2-гидроксипропил)пиридина в качестве фунгицида для борьбы с фитопатогенным грибком риса |
| UA125304C2 (uk) * | 2016-11-22 | 2022-02-16 | ДАУ АГРОСАЙЄНСІЗ ЕлЕлСі | Фунгіцидні сполуки і суміші для боротьби із грибковими захворюваннями зернових культур |
| CN109982564A (zh) * | 2016-11-22 | 2019-07-05 | 美国陶氏益农公司 | 用于谷物中真菌防治的杀真菌化合物和混合物 |
| WO2018098243A1 (en) * | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Vps-3, Inc. | Use of a difluoro-(2-hydroxypropyl)pyridine compound as a fungicide for control of phytopathogenic fungi of wheat |
| EP3544434A4 (en) * | 2016-11-22 | 2020-04-15 | Dow AgroSciences LLC | USE OF A DIFLUORO- (2-HYDROXYPROPYL) PYRIDINE COMPOUND AS A FUNGICIDE FOR THE CONTROL OF PHYTOPATHOGENIC BARLEY FUNGI |
| JP7084396B2 (ja) | 2016-11-22 | 2022-06-14 | コルテバ アグリサイエンス エルエルシー | 殺真菌組成物および穀類における真菌防除のための混合物 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE322526C (de) * | 1918-08-31 | 1920-07-01 | Hermann Meyer | Sicherheitskettenverschluss fuer Korridortueren u. dgl. |
| EP0052424B2 (en) * | 1980-11-19 | 1990-02-28 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
| ES8503680A1 (es) * | 1982-06-17 | 1985-04-01 | Pfizer | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas |
| DE3245504A1 (de) * | 1982-12-09 | 1984-06-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung |
| US4952232A (en) * | 1987-04-29 | 1990-08-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
| DE3813841A1 (de) * | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Bayer Ag | Heterocyclische hydroxyethylazole |
| DE3732385A1 (de) * | 1987-09-25 | 1989-04-06 | Bayer Ag | Hydroxyalkylcyclopropyl1-1,2,4-triazolyl- oder -imidazolyl-derivate und ihre verwendung als antimykotische mittel |
| WO1989005801A1 (en) * | 1987-12-17 | 1989-06-29 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
| FI97382C (fi) * | 1988-03-04 | 1996-12-10 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| GB8819308D0 (en) * | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
-
1991
- 1991-10-10 GB GB919121456A patent/GB9121456D0/en active Pending
-
1992
- 1992-10-01 DK DK92920368T patent/DK0607193T3/da active
- 1992-10-01 JP JP5506608A patent/JPH07502022A/ja not_active Withdrawn
- 1992-10-01 DE DE69231445T patent/DE69231445T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-01 WO PCT/EP1992/002278 patent/WO1993007139A1/en not_active Ceased
- 1992-10-01 EP EP92920368A patent/EP0607193B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-01 ES ES92920368T patent/ES2149777T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-01 AT AT92920368T patent/ATE196293T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-01 US US08/211,609 patent/US5541203A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-01 CA CA002118937A patent/CA2118937C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-09 PT PT100942A patent/PT100942B/pt active IP Right Grant
-
1994
- 1994-04-08 FI FI941644A patent/FI108131B/fi active
-
2000
- 2000-11-07 GR GR20000402458T patent/GR3034769T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI941644L (fi) | 1994-04-08 |
| ATE196293T1 (de) | 2000-09-15 |
| DK0607193T3 (da) | 2000-10-09 |
| JPH07502022A (ja) | 1995-03-02 |
| CA2118937C (en) | 1998-04-28 |
| DE69231445D1 (de) | 2000-10-19 |
| GR3034769T3 (en) | 2001-02-28 |
| US5541203A (en) | 1996-07-30 |
| EP0607193A1 (en) | 1994-07-27 |
| DE69231445T2 (de) | 2001-01-11 |
| GB9121456D0 (en) | 1991-11-27 |
| ES2149777T3 (es) | 2000-11-16 |
| WO1993007139A1 (en) | 1993-04-15 |
| PT100942A (pt) | 1993-10-29 |
| CA2118937A1 (en) | 1993-04-15 |
| FI941644A0 (fi) | 1994-04-08 |
| PT100942B (pt) | 1999-07-30 |
| EP0607193B1 (en) | 2000-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI108131B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen triatsolijohdannaisen valmistamiseksi sekä uusi välituote | |
| FI96859B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi | |
| US5962476A (en) | Azolylamine derivative | |
| US5567817A (en) | Triazole antifungal agents | |
| JP2997947B2 (ja) | トリアゾール化合物およびその用途 | |
| JP2657114B2 (ja) | トリアゾール抗真菌剤 | |
| FR2458545A1 (fr) | Procede de preparation de derives de benzylimidazole, nouveaux produits ainsi obtenus, et leur utilisation pour leurs activites antimycotique et fongicide | |
| NO171272B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser | |
| US4661507A (en) | Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones | |
| EP1654254A4 (en) | Antifungal azole derivatives having a fluorovinyl moiety and process for the preparation thereof | |
| US4059705A (en) | Derivatives of substituted n-alkyl imidazoles | |
| CA2217516C (en) | Triazole antifungal agent | |
| JP2680319B2 (ja) | 新規アゾール誘導体、その製造法及び該誘導体を活性成分として含有する農園芸用殺菌剤 | |
| US5177094A (en) | Triazole compounds having antifungal properties | |
| DK157929B (da) | 2-perfluoralkyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkan-2-oler, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe mod svampeinfektion | |
| US4421758A (en) | Anti-microbial diazole derivatives | |
| AU713049B2 (en) | Azole compounds endowed with antimycotic activity for human and veterinary use | |
| JPH04356471A (ja) | トリアゾール化合物およびその用途 | |
| JP3437695B2 (ja) | アゾリルアミン誘導体 | |
| US5206364A (en) | Triazole antifungal agents | |
| AP875A (en) | Azole compounds with antimycotic activity for human and veterinary use. | |
| JPH07614B2 (ja) | 新規な三環性アゾ−ル誘導体、その製造法及び該誘導体を活性成分とする農園芸用殺菌剤 | |
| HU190877B (en) | Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds | |
| JPWO1994026734A1 (ja) | アゾリルアミン誘導体 | |
| JPH0784464B2 (ja) | 新規な三環性アゾ−ル誘導体、その製造法及び該誘導体を活性成分とする農園芸用殺菌剤 |