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ES3031684T3 - Method for preparing co-processed excipient granules - Google Patents

Method for preparing co-processed excipient granules

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Publication number
ES3031684T3
ES3031684T3 ES22758239T ES22758239T ES3031684T3 ES 3031684 T3 ES3031684 T3 ES 3031684T3 ES 22758239 T ES22758239 T ES 22758239T ES 22758239 T ES22758239 T ES 22758239T ES 3031684 T3 ES3031684 T3 ES 3031684T3
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ES
Spain
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binder
extruder
zone
superdisintegrant
granules
Prior art date
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Active
Application number
ES22758239T
Other languages
English (en)
Inventor
Gerrit Albert Hebbink
Haandel Mara Maria Wilhelmina Van
Maarten Jaspers
Laarhoven Bas Van
Sri Sharath Kulkarni
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DFE Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
DFE Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DFE Pharma GmbH and Co KG filed Critical DFE Pharma GmbH and Co KG
Application granted granted Critical
Publication of ES3031684T3 publication Critical patent/ES3031684T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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Abstract

La invención se refiere a un método para preparar gránulos de excipiente coprocesados mediante una extrusora de doble tornillo corrotante, en el que se granulan conjuntamente al menos un aglutinante y al menos un superdesintegrante, y en el que el aglutinante y el superdesintegrante se introducen en la extrusora en diferentes puntos. La invención también se refiere a los gránulos de excipiente coprocesados obtenidos o que pueden obtenerse mediante el método. La invención también se refiere al uso de los gránulos de excipiente coprocesados en un proceso de tableteado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método para preparar gránulos de excipientes coprocesados
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un método para preparar gránulos de excipientes coprocesados, a gránulos de excipientes coprocesados que pueden obtenerse mediante dicho método y al uso de gránulos de excipientes coprocesados que pueden obtenerse según la invención, en un proceso de formación de comprimidos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En la industria farmacéutica, el método usado con la mayor frecuencia para administrar un principio activo farmacéutico (abreviado como “API”) es un comprimido. Un comprimido de este tipo se elabora comprimiendo una mezcla de uno o más API y uno o más excipientes farmacéuticos para dar un comprimido. Pueden distinguirse varios tipos de excipientes, que tienen cada uno su propia contribución técnica en la preparación de comprimidos, pero también durante la disgregación del comprimido, por ejemplo, en agua, o en la cavidad oral. Pueden identificarse diferentes clases de excipientes:
- cargas, aglutinantes o diluyentes, que sirven para proporcionar una matriz que mantiene unido el comprimido tras la compresión y para proporcionar volumen (“relleno”) al comprimido; ejemplos son lactosa, celulosa (microcristalina), manitol, almidones, sacarosa, éteres de celulosa y fosfato de dicalcio;
- lubricantes, que sirven para prevenir la adherencia de polvos a superficies de equipos y fomentar la expulsión de los comprimidos del molde tras la compresión; ejemplos son estearato de magnesio, talco, sílice, estearilfumarato de magnesio;
- superdisgregantes, que posibilitan que el comprimido se disgregue rápidamente cuando se pone en contacto con agua o la saliva en la cavidad oral; ejemplos son glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica y polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona).
En la técnica, a lo largo de los años, el uso de componentes excipientes que contienen más de un excipiente ha adquirido importancia. Tales combinaciones pueden elaborarse mediante el mezclado simple los excipientes individuales, pero también están disponibles como denominados excipientes coprocesados, en los que la mezcla de excipientes se ha sometido a un proceso especial, por ejemplo, aglomeración o granulación en húmedo o seco, que no solo combina múltiples excipientes en un producto, sino que también mejora sus propiedades funcionales, tales como el flujo o la compactación, en comparación con una mezcla física simple. Esto hace que tales excipientes coprocesados sean particularmente adecuados para procesos de compresión directa. Además, el procesamiento conjunto de múltiples excipientes previene también la segregación de los componentes individuales.
La industria farmacéutica está, por un lado, buscando continuamente mejoras en las mezclas de excipientes que tengan propiedades mejoradas, tales como una buena capacidad de compresión, una rápida liberación de un API cuando se disuelva, o, por ejemplo, como formulación de ODT (comprimidos de disgregación oral).
Por otro lado, la producción de excipientes coprocesados también necesita mejora. La mayoría de los excipientes coprocesados comerciales actuales se preparan mediante una suspensión de diversos constituyentes individuales. La suspensión se seca por pulverización para obtener los gránulos coprocesados. Este proceso es esencialmente un proceso continuo, pero tiene el inconveniente de que las suspensiones requieren alguna forma de atomización en el secador por pulverización. Por tanto, la viscosidad de las suspensiones es limitada, limitando a su vez la relación de constituyentes disueltos y no disueltos.
Un proceso de producción lote a lote tal como se usa, por ejemplo, en la granulación en lecho fluido, puede sufrir una variación de lote a lote, ofrece una flexibilidad limitada en el tamaño de lote y tiene una mala relación costeeficacia.
Además, en los procesos de producción de excipientes coprocesados que contienen superdisgregantes es un reto mantener los últimos en una forma física activa ya que, comprensiblemente, estos son muy sensibles a la humedad si esta se usa en algunos procesos de aglomeración y de granulación.
El alto cizallamiento que se usa frecuentemente en procesos de granulación es también desfavorable, porque esto puede provocar una degradación mecánica de componentes individuales, dando como resultado una pérdida de funcionalidad y estabilidad. Además, dado que la granulación de alto cizallamiento es un proceso por lotes, la escala del proceso tiene un gran impacto sobre las propiedades del producto.
Por tanto, existe la necesidad de un proceso mejorado para elaborar un excipiente coprocesado que alivie una o más de las desventajas mencionadas anteriormente.
El documento WO 2008/020990 muestra un proceso en el que se usa una mezcla física de excipientes en un proceso de formación de comprimidos. Una mezcla física tiene la desventaja de que puede ser propensa a la segregación de las partículas. Además, el mezclado físico de excipientes no mejora su fluidez u otras propiedades funcionales y por tanto puede requerirse una etapa de granulación cuando la mezcla se combina con un API de escasa fluidez.
El documento WO 2012/075455 describe un proceso de granulación para preparar granulados de un alcohol de azúcar o sacárido, un superdisgregante y un aditivo multifuncional.
El documento US 10792634 proporciona un proceso con una extrusora de doble husillo, en el que se preparan gránulos de excipientes usando vapor.
El documento EP 3445337 B1 da a conocer un proceso de granulación en seco para producir formulaciones sólidas, usando una extrusora de doble husillo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Se ha descubierto ahora que mediante la modificación del proceso de producción por extrusión con doble husillo de excipientes coprocesados, se encontró sorprendentemente una funcionalidad mejorada de un excipiente coprocesado que comprende al menos un aglutinante y al menos un superdisgregante. Un aspecto importante de la invención reside en el hecho de que en el procesamiento, la introducción del aglutinante y del superdisgregante se realiza done en ubicaciones diferentes en la extrusora que se usa en el proceso.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención se refiere a un método para preparar gránulos de excipientes coprocesados usando una extrusora de doble husillo de rotación conjunta, teniendo la extrusora de doble husillo al menos una zona de transporte, una zona de amasado y una zona de mezclado, comprendiendo el método las etapas de
a. alimentar al menos un aglutinante a la zona de transporte de la extrusora;
b. transportar el aglutinante hacia la zona de amasado;
c. alimentar un disolvente a al menos un punto entre el principio y el fin de la zona de transporte de la extrusora, humedeciendo de ese modo el aglutinante;
d. amasar el aglutinante humedecido en la zona de amasado de la extrusora para formar aglomerados de aglutinante;
e. transportar los aglomerados de aglutinante humedecidos, amasados, a la zona de mezclado;
f. alimentar uno o más superdisgregantes a la zona de mezclado, formando de ese modo aglomerados de aglutinante y del uno o más superdisgregantes;
g. recoger los aglomerados de aglutinante y superdisgregante de la extrusora; y
h. secar los aglomerados de aglutinante y superdisgregante para formar los gránulos de excipientes coprocesados;
seleccionándose el aglutinante del grupo que consiste en
(i) disacáridos;
(ii) monosacáridos;
(iii) polioles;
(iv) derivados de celulosa seleccionados del grupo que consiste en fibras de celulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y mezclas de las mismas;
(v) almidones;
(vi) sales inorgánicas;
y mezclas de los mismos;
y seleccionándose el superdisgregante del grupo que consiste en glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, polisacáridos de soja, polacrilina potásica, alginato de calcio, ácido algínico y mezclas de los mismos.
En un segundo aspecto, la invención se refiere a gránulos de excipientes coprocesados que pueden obtenerse mediante el método de la invención.
En un tercer aspecto, la invención se refiere al uso de gránulos de excipientes coprocesados obtenidos mediante el método según la invención en un proceso de formación de comprimidos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones.
“API” tiene su significado convencional en la técnica y se refiere a un principio activo farmacéutico.
“Compresión directa” tiene su significado convencional en la técnica y se refiere a un proceso de formación de comprimidos en el que una mezcla de un API y excipientes adecuados se comprime directamente sin ninguna granulación en húmedo o en seco precedente.
Un “aglutinante” tiene su significado convencional en la técnica y se refiere a un excipiente que mantiene unida la formulación de, por ejemplo, un comprimido. Un aglutinante puede proporcionar también volumen a ciertos comprimidos de dosificación activa baja.
Un “superdisgregante” tiene su significado convencional en la técnica y se refiere a un excipiente que facilita la disgregación de un comprimido en un disolvente o la cavidad oral, y garantiza una disolución rápida de los componentes del comprimido.
“ODT” es un comprimido que se disgrega oralmente y tiene su significado convencional en la técnica y se refiere a comprimidos que están elaborados para disgregarse rápidamente en la boca.
Una “extrusora de doble husillo de rotación conjunta” tiene su significado convencional en la técnica y se refiere a una extrusora en la que dos husillos engranados rotan en el mismo sentido.
Elementosde transporte: Elementos con forma de husillo que están diseñados para transportar el material a través de la extrusora al tiempo que confieren fuerzas de cizallamiento bajas al material. El paso del husillo determina la capacidad de transporte, pudiendo dar cabida un paso más largo a un rendimiento más alto.
Zona de amasado/elementos de amasado: La zona de amasado está constituida por elementos de amasado individuales que aplican una energía mecánica alta a la masa de polvo humedecida. Pares de elementos de amasado proporcionan una región de compactación en la región de engranado de los husillos. La compactación entre elementos de amasado provoca densificación y estruja líquido al exterior del gránulo permitiendo un crecimiento a través consolidación. Los elementos de amasado están normalmente desfasados a ángulos de 30°, 60° o 90°.
Elementos mezcladores: Comúnmente se usan diferentes tipos de elementos mezcladores de distribución en un proceso de extrusión con doble husillo. Los elementos mezcladores distribuyen y recombinan corrientes de flujo en la extrusora a fuerzas de cizallamiento bajas, proporcionando tanto el mezclado como el transporte de los materiales. La energía mecánica aplicada al material mediante los elementos mezcladores de peine es mucho menor en comparación con los elementos de amasado. Los ejemplos de elementos mezcladores incluyen elementos mezcladores de peine, elementos mezcladores de husillo, elementos mezcladores dentados y otros elementos de mezclado de distribución.
Los elementos mezcladores de peine se componen de anillos dispuestos en perpendicular al sentido de flujo, conteniendo cortes angulares para permitir el paso de material a través del elemento. Los elementos mezcladores de husillo consisten en un perfil de husillo estándar con hendiduras cortadas por toda la punta de vuelto para aumentar el flujo de fuga, lo que proporcionar un mezclado de distribución de corrientes de material dentro de la extrusora. Los elementos mezcladores de husillo también dan como resultado un reflujo de material, dando como resultado un tiempo de residencia aumentado.
El término “humedecimiento” o “humedecido” se refiere al proceso de poner en contacto las partículas de aglutinante con un disolvente en general, lo que significa que el término “humedecimiento” no está restringido a humedecer solo mediante agua, sino que incluye poner en contacto el aglutinante con un disolvente orgánico, con una mezcla de disolventes orgánicos, o con una mezcla de agua y uno o más disolventes orgánicos.
Métodos.
- Definición de la prueba de disgregación:
° El tiempo de disgregación se midió en un aparato de prueba de disgregación Erweka (ZT122, Alemania) con agua desmineralizada a una temperatura de 37°C como medio. El tiempo de disgregación se notificó en segundos cuandoel comprimidoestá disuelto. Se realizaron mediciones en seis comprimidos y el valor se notifica como el promedio de los seis comprimidos.
- Método de tinción de los gránulos de excipientes coprocesados:
° Los gránulos se humedecieron con una mezcla de disolución Lugol (yodo/yodo potásico en agua) y glicerol. Posteriormente se observaron los gránulos bajo un microscopio estereoscópico.
La presente invención se refiere a un método mejorado para producir gránulos de excipientes coprocesados, que proporciona una mejor funcionalidad con respecto al tiempo de disgregación de comprimidos prensados con los gránulos preparados según la invención. Además, el proceso de la invención puede ejecutarse de manera continua, preferiblemente en un estado estacionario, en un espacio confinado y opcionalmente con más de una extrusora funcionando simultáneamente, convirtiéndolo en un proceso altamente eficiente y escalable. Adicionalmente, los gránulos de excipientes coprocesados preparados con el método de la invención permiten una alta consistencia y repetibilidad con respecto a la composición y la funcionalidad de los gránulos de excipiente. Un proceso continuo también permite el uso de sensores de proceso en línea para monitorizar y controlar la calidad del producto. En el caso de defectos, la corriente de producto afectada puede rechazarse. Una vez que se ha alcanzado de nuevo una calidad de producto adecuada, se continúa con la producción comercial.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención se refiere a un método para preparar gránulos de excipientes coprocesados usando una extrusora de doble husillo de rotación conjunta, teniendo la extrusora de doble husillo al menos una zona de transporte, una zona de amasado y una zona de mezclado, comprendiendo el método las etapas de
a. alimentar al menos un aglutinante a la zona de transporte de la extrusora;
b. transportar el aglutinante hacia la zona de amasado;
c. alimentar un disolvente a al menos un punto entre el principio y el fin de la zona de transporte de la extrusora, humedeciendo de ese modo el aglutinante;
d. amasar el aglutinante humedecido en la zona de amasado de la extrusora para formar aglomerados de aglutinante;
e. transportar los aglomerados de aglutinante humedecidos, amasados, a la zona de mezclado;
f. alimentar uno o más superdisgregantes a la zona de mezclado, formando de ese modo aglomerados de aglutinante y del uno o más superdisgregantes;
g. recoger los aglomerados de aglutinante y superdisgregante de la extrusora; y
h. secar los aglomerados de aglutinante y superdisgregante para formar los gránulos de excipientes coprocesados;
seleccionándose el aglutinante del grupo que consiste en (i) disacáridos; (ii) monosacáridos; (iii) polioles; (iv) derivados de celulosa seleccionados del grupo que consiste en fibras de celulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y mezclas de las mismas; (v) almidones; (vi) sales inorgánicas; y mezclas de los mismos;
y seleccionándose el superdisgregante del grupo que consiste en glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, polisacáridos distintos de almidón de soja, polacrilina potásica, alginato de calcio, ácido algínico y mezclas de los mismos.
El experto en la técnica estará al tanto de que, en el proceso según la invención, la zona de mezclado está aguas abajo de la zona de amasado.
La extrusora de doble husillo de rotación conjunta usada en la presente invención es un aparato conocido en la técnica y el experto en la técnica está al tanto del modo de funcionamiento de un dispositivo de este tipo. Están configurados habitualmente como máquinas modulares, lo que significa que ciertas partes de la configuración de husillos pueden intercambiarse. Los husillos están montados preferiblemente sobre un árbol estriado, preferiblemente en un tambor cerrado.
La zona de transporte, la zona de amasado y la zona de mezclado de la extrusora están comprendidas en un tambor, y preferiblemente la longitud del tambor es igual a la longitud de las zonas mencionadas anteriormente tomadas conjuntamente. Preferiblemente, la relación de longitud con respecto a diámetro (L/D) del tambor es de entre 20 y 40.
Un ejemplo de la configuración general de una extrusora de doble husillo de rotación conjunta que incluye los términos técnicos usados para tales extrusoras se representa en https://extruders.leistritz.com/enrow/extrusion/brochures/leistritz-zse-maxx-en.pdf.
En el método de la presente invención, la extrusora comprende al menos una zona de transporte que comprende preferiblemente dos husillo de rotación conjunta, engranados. Una o más unidades de husillo pueden estar instaladas en el árbol para ajustar la longitud de la zona de transporte. La zona de transporte se usa preferiblemente para transportar el al menos un aglutinante hacia la zona de amasado.
El aglutinante puede alimentarse preferiblemente a la extrusora con un alimentador volumétrico o gravimétrico a una tasa de alimentación constante. La tasa de alimentación de aglutinante puede variarse para aumentar o disminuir el rendimiento del proceso.
La zona de amasado de la extrusora comprende preferiblemente elementos de amasado, preferiblemente 3-10 elementos de amasado. Preferiblemente, el ángulo de desfase de los elementos de amasado está en el intervalo de 302-902.
La zona de amasado sirve para aglomerar el aglutinante en presencia del disolvente, añadido al aglutinante en un punto antes del elemento de amasado.
El disolvente usado en el método de la invención puede seleccionarse del grupo que consiste en agua, un disolvente orgánico y mezclas de los mismos.
El disolvente preferido es agua.
En otra realización, preferiblemente, el disolvente es un disolvente orgánico, más preferiblemente elegido del grupo de etanol, acetona, n-propanol, isopropanol y mezclas de los mismos. El más preferido como disolvente orgánico es el isopropanol.
Los elementos de amasado aplican altas fuerzas de cizallamiento al aglutinante cuando pasa a través de los mismos y también proporcionan el mezclado del aglutinante y del disolvente. La combinación de mezclado con disolvente y alta fuerza de cizallamiento da como resultado la granulación de las partículas de aglutinante para dar aglomerados de aglutinante más grandes.
Preferiblemente, una segunda zona de transporte puede estar presente en la extrusora, ubicada entre la zona de amasado y la zona de mezclado. Esta segunda zona de transporte sirve para transportar los aglomerados de aglutinante formados en el elemento de amasado hacia la zona de mezclado.
La zona de mezclado de la extrusora de doble husillo de rotación conjunta comprende preferiblemente al menos un elemento mezclador, más preferiblemente un elemento mezclador de peine o un elemento mezclador de husillo. En la zona de mezclado, uno o más superdisgregantes se añaden a los aglomerados de aglutinante formados, aglomerados que preferiblemente se han transportador desde la zona de amasado hasta la zona de mezclado a través de la segunda zona de transporte.
El al menos un elemento mezclador proporciona preferiblemente un mezclado de distribución del aglutinante y del superdisgregante.
En la zona de mezclado, se forman aglomerados de aglutinante y superdisgregantes. Se ha encontrado que en la zona de mezclado, el superdisgregante empieza a adherirse a la superficie de los aglomerados de aglutinante. Preferiblemente, en una realización, una tercera zona de transporte que comprende elementos de transporte tales como husillos de rotación conjunta engranados está presente en la extrusora, ubicada después de la zona de mezclado, transportando elementos de transporte los aglomerados de aglutinante y superdisgregante hasta la salida de la extrusora.
La velocidad de husillo de la extrusora se mantiene preferiblemente constante, más preferiblemente constante a una tasa de entre 100 - 1000 rpm.
Preferiblemente, la velocidad angular del husillo se fija a un valor de entre 1 - 42 rad/s, más preferiblemente 15 -37 rad/s, lo más preferiblemente 21 - 31 rad/s.
El experto en la técnica está al tanto de cómo fijar la velocidad de husillo y/o la velocidad angular del husillo.
Se ha encontrado que las etapas a. - g. pueden ejecutarse a temperaturas relativamente bajas, convirtiendo el método en eficiente desde el punto de vista energético, y provoca un daño mínimo al aglutinante y al superdisgregante. Por tanto, la temperatura en las etapas a. - g. se mantiene preferiblemente entre 10°C - 60°C, más preferiblemente entre 15°C - 50°C, lo más preferiblemente entre 20°C - 30°C.
Preferiblemente, los aglomerados de aglutinante y superdisgregante se recogen de la salida de la extrusora.
El secado de los aglomerados de aglutinante y superdisgregante para formar los gránulos de excipientes coprocesados tiene lugar preferiblemente en un secador adecuado, más preferiblemente en un secador de lecho fluido. Preferiblemente, el secado tiene lugar durante al menos 5 minutos, más preferiblemente durante entre 5 - 10 minutos. La temperatura de secado se encuentra preferiblemente entre 40°C y 80°C.
Preferiblemente, los gránulos de excipientes coprocesados se someten adicionalmente a una etapa de molienda y/o de tamizado, para controlar la distribución de tamaño de partícula de los gránulos. Más preferiblemente, la etapa de tamizado se realiza para retirar gránulos demasiado grandes, por ejemplo, mayores de 600 gm.
Preferiblemente, la etapa de molienda se realiza para romper partículas demasiado grandes, por ejemplo, para reducir el tamaño de gránulo promedio a menos de 200 gm.
La etapa de molienda puede ir seguida preferiblemente por una etapa de tamizado.
Se prefiere que la mediana del tamaño de partícula de los gránulos de excipientes coprocesados, definida como x50, se encuentre entre 100-200 gm.
La mediana del tamaño de partícula, definida como x50, es el tamaño al que la mitad de las partículas son mayores y la otra mitad son menores tal como se determina por medio de difracción láser.
Se prefiere que el aglutinante esté en estado sólido a aproximadamente 25°C. El aglutinante es más preferiblemente un polvo o un granulado.
Tal como ya se ha indicado, el aglutinante según la invención se selecciona del grupo que consiste en (i) disacáridos; (ii) monosacáridos; (iii) polioles; (iv) derivados de celulosa seleccionados del grupo que consiste en fibras de celulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y mezclas de las mismas; (v) almidones; (iv) sales inorgánicas; y mezclas de los mismos. En una realización preferida, el aglutinante comprende un disacárido.
En una realización incluso más preferida, el aglutinante es un disacárido seleccionado del grupo que consiste en lactosa, sacarosa, maltosa y mezclas de las mismas.
Lo más preferiblemente, el disacárido comprende lactosa. Se ha encontrado que el uso de lactosa proporciona buenos resultados con respecto a las propiedades de disolución de los comprimidos, comprimidos con los gránulos de excipientes coprocesados según la invención. Si se usa lactosa, puede usarse cualquier tipo de lactosa en forma de polvo. Por ejemplo, pueden usarse tipos de lactosa molida con una mediana del tamaño de partícula (x50) de 40 y 30 micras, tal como se mide mediante mediciones de difracción láser, pero también pueden usarse otros tipos o calidades. Un instrumento de difracción láser adecuado es un Sympatec Helos R, equipado con una unidad de dispersión de polvo seco Podos.
Lo más preferiblemente, la lactosa usada es monohidrato de lactosa.
Un tipo adecuado de monohidrato de lactosa es f.i. Pharmatose 200M, Pharmatose 350M o Lactochem Fine Powder de DFE Pharma, Alemania.
En otra realización, el aglutinante es un monosacárido, preferiblemente es glucosa. En aún otra realización, el aglutinante es un poliol, preferiblemente es un poliol seleccionado del grupo que consiste en manitol, sorbitol, eritritol, xilitol y mezclas de los mismos. El poliol más preferido es manitol. Un manitol adecuado puede obtenerse de Roquette o SPl Pharma, por ejemplo, Pearlitol 50C de Poquette.
En aún otra realización, el aglutinante es un derivado de celulosa, seleccionado del grupo que consiste en fibras de celulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y mezclas de las mismas. En una realización incluso más preferida, el derivado de celulosa es celulosa microcristalina, el más preferido es celulosa microcristalina con una x50 de entre 50 pm y 100 pm. Tipos adecuados son Pharmacel 101 y Pharmacel 102, ambos de DFE Pharma, Alemania.
Los almidones preferidos como aglutinante se eligen del grupo que consiste en almidón natural, almidón parcialmente gelatinizado, almidón totalmente pregelatinizado y mezclas de los mismos.
Los almidones se derivan preferiblemente de maíz, patata o arroz, y mezclas de los mismos. Si el aglutinante es una sal inorgánica, es preferiblemente fosfato de dicalcio.
El superdisgregante usado en el método de la invención se selecciona del grupo que consiste en glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, polisacáridos distintos de almidón de soja, polacrilina potásica, alginato de calcio, ácido algínico y mezclas de los mismos. Se prefiere glicolato de almidón sódico o croscarmelosa sódica o una combinación de estos dos. El más preferido es glicolato de almidón sódico.
Un glicolato de almidón sódico adecuado es Primojel de DFE Pharma, Alemania; una croscarmelosa sódica adecuada es Primellose de DFE Pharma, Alemania; una crospovidona adecuada es Polyplasdone XL de Ashland, EE. UU.
Con fines de claridad, con respecto a la presente invención, tiene que entenderse que un aglutinante y un superdisgregante no son los mismos compuestos.
Así, por tanto estará claro para el experto en la técnica con respecto a las realizaciones con hidroxipropilcelulosa como aglutinante e hidroxipropilcelulosapoco sustituidacomo superdisgregante, que estos dos compuestos son componentes químicamente diferentes, que difieren entre sí en su grado de sustitución con grupos hidroxipropilo. La hidroxipropilcelulosa, que es adecuada para su uso como aglutinante según la presente invención, es celulosa parcialmente O-(2-hidroxipropilada) que está caracterizada por un contenido de no menos del 53,4% y no más del 80,5% de grupos hidroxipropilo (-OCH<2>CHOHCH<3>), calculado en base seca, tal como se define en la Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos, fase 6, armonización, oficial, diciembre de 2014.
El método de análisis del contenido de hidroxipropilo de la HPC se describe también en dicho documento de la USP. La hidroxipropilcelulosa poco sustituida, que es adecuada para su uso como superdisgregante según la presente invención, es una celulosa O-(2-hidroxipropilada) poco sustituida caracterizada por un contenido de no menos del 5,0% y no más del 16,0% de grupos hidroxipropilo (-OCH<2>CHOHCH<3>), calculado en una base seca, tal como se define en la Convención de la Farmacopea de los EE. UU., fase 4, armonización, oficial, 1 de mayo de 2019.
El método de análisis del contenido de hidroxipropilo de la HPC poco sustituida se describe también en dicho documento de la USP.
Para un buen rendimiento del gránulo de excipiente coprocesado, la relación p/p del aglutinante con respecto al superdisgregante es importante. Por tanto, la relación p/p de aglutinante con respecto a superdisgregante en el proceso es preferiblemente de entre 99/1 y 80/20, más preferiblemente de entre 99/1 y 90/10, lo más preferiblemente de entre 98/2 y 94/6.
El experto en la técnica entenderá que la tasa de alimentación del aglutinante y del superdisgregante a las zonas de extrusora aplicables se fijan de tal manera que se obtenga la relación en peso deseada de aglutinante con respecto a superdisgregante en los gránulos de excipientes coprocesados.
Con el fin de granular el aglutinante y formar así gránulos de aglutinante, en la etapa de amasado, puede añadirse una cantidad de disolvente al aglutinante en la etapa de proceso c. Por consiguiente, en el método de la invención, la relación p/p del disolvente con respecto al binder es preferiblemente de entre 1/100 y 50/100, más preferiblemente de entre 3/100 - 30/100, lo más preferiblemente de entre 5/100 - 25/100.
Se prefiere que en el método de preparación, el disolvente se añada en la etapa c. de un modo controlado, preferiblemente usando un sistema de dosificación medido y/o una bomba, a la zona de transporte, donde se pone en contacto con el aglutinante.
Tal como se ha descrito anteriormente, el disolvente se alimenta a al menos un punto entre el principio y el fin de la zona de transporte de la extrusora, humedeciendo de ese modo el aglutinante. En una realización, junto con dicho disolvente, se añade un aglutinante. En ese caso, preferiblemente, el aglutinante usado en la etapa c. es el mismo aglutinante que se usó en la etapa a. En otra realización según la invención, el aglutinante usado en la etapa c. es un aglutinante diferente del usado en la etapa a.
La invención se refiere además a gránulos de excipientes coprocesados que pueden obtenerse mediante el método de la invención.
Los gránulos de excipientes coprocesados que pueden obtenerse mediante el método de la invención comprenden preferiblemente al menos un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en (i) disacáridos; (ii) monosacáridos; (iii) polioles; (iv) derivados de celulosa seleccionados del grupo que consiste en fibras de celulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y mezclas de las mismas; (v) almidones; (vi) sales inorgánicas; y mezclas de los mismos, y un superdisgregante seleccionado del grupo que consiste en glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, polisacáridos distintos de almidón de soja, polacrilina potásica, alginato de calcio, ácido algínico y mezclas de los mismos. En una realización preferida, el aglutinante es o comprende un disacárido, preferiblemente lactosa. En otra realización, el aglutinante es o comprende un derivado de celulosa seleccionado del grupo que consiste en fibras de celulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y mezclas de las mismas, más preferiblemente el aglutinante es o comprende celulosa microcristalina. En otra realización preferida, el superdisgregante preferido es glicolato de almidón sódico o croscarmelosa sódica o una combinación de estas dos. El más preferido es glicolato de almidón sódico.
La invención se refiere también al uso de gránulos de excipientes coprocesados obtenidos o que pueden obtenerse mediante el método de la invención, en un proceso de formación de comprimidos. Preferiblemente, el proceso de formación de comprimidos es un proceso de compresión directa. Se prefiere que en el proceso de formación de comprimidos se use al menos un principio activo farmacéutico. Preferiblemente, en una realización, el proceso de formación de comprimidos es un proceso para preparar comprimidos que se disgregan oralmente.
Los componentes adicionales, las cantidades y/o las realizaciones de los gránulos de excipientes coprocesados de la invención son los mismos que los usados en el método de la invención.
En virtud de sus características físicas, y las propiedades de disgregación observadas cuando se aplican en un comprimido, los gránulos según la invención son novedosos y diferentes y tienen un mejor rendimiento que los excipientes coprocesados que se elaboran usando un proceso de extrusión de una etapa, o un proceso de aglomeración en lecho fluidizado. En los gránulos según la invención, el superdisgregante se une predominantemente a la superficie de los gránulos, lo que es diferente del proceso de extrusión de una etapa en el que el aglutinante y el superdisgregante se combinan por adelantado y se procesan conjuntamente desde el principio del proceso de extrusión, o un proceso de aglomeración en lecho fluidizado. En ambos de estos métodos de la técnica anterior, el superdisgregante está atrapado dentro del gránulo. Esta diferencia puede, por ejemplo, cuando el disgregante comprende glicolato de almidón sódico, verificarse usando un método de tinción con yodo que provoca que el superdisgregante asuma un color púrpura. Como resultado, en los gránulos de la invención, usando un microscopio, son visibles puntos púrpura oscuro diferenciados en la superficie del gránulo de excipiente coprocesado. Por otro lado, el color en los gránulos de excipiente elaborados mediante los otros dos métodos muestra una neblina púrpura difusa, lo que indica que el superdisgregante está distribuido uniformemente dentro del gránulo, y no está presente como puntos diferenciados sobre la superficie de los gránulos.
Alternativamente, los gránulos pueden analizarse usando tecnología de microscopio electrónico de barrido (SEM).
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fig. 1. Dibujo esquemático de la configuración de extrusión de doble husillo usada para elaborar productos de superdisgregante de lactosa coprocesados.
1 = Alimentador de polvo de lactosa, 2 = bomba peristáltica, 3 = agua purificada MilliQ, 4 = punto de adición de superdisgregante, 5 = elementos de transporte, 6 = elementos de amasado, 7 = control de temperatura del tambor, 8 = salida de producto.
Fig. 2. Fotografía de la configuración de husillos usada en la extrusora, que indica las diferentes zonas de husillo y los puntos de adición de los tres componentes.
Fig. 3. Imágenes microscópicas de excipientes coprocesados teñidos con yodo según la invención. El superdisgregante (Primojel) se ha teñido con yodo dando como resultado un color púrpura. Las imágenes muestran un gránulo de lactosa de varios 100 de micrómetros con partículas de Primojel unidas a la superficie. Fig. 4. Imágenes microscópicas de lactosa granulada (Pharmatose 350M) con un 4% de superdisgregante (Primojel) incorporado de manera intragranular. La tinción con yodo de Primojel muestra que el superdisgregante está incorporado homogéneamente dentro de los gránulos. Las barras de escala representan 1 mm (imagen superior) y 200 gm (imagen inferior). Los excipientes coprocesados teñidos con yodo se elaboraron mediante extrusión con doble husillo, con lo que el aglutinante y el superdisgregante en primer lugar se mezclaron y entonces se sometieron a extrusión con husillo (no según la invención).
SECCIÓN EXPERIMENTAL
Ejemplo 1.
Preparación de gránulos de excipientes coprocesados de lactosa y superdisgregante, según la invención. Véase también la fig. 1. La granulación se realizó en una extrusora de doble husillo de rotación conjunta (longitud: diámetro=25:1) (Eurolab 16, Thermo Fisher Scientific). Se alimentó polvo de monohidrato de lactosa (el aglutinante) a la zona de transporte de la extrusora con un alimentador volumétrico a una tasa de alimentación constante. La tasa de alimentación de lactosa puede variarse para aumentar o disminuir el rendimiento del proceso. Las calidades de lactosa usadas fueron Pharmatose 200M y Pharmatose 350M (todas de DFE Pharma), con tamaños de partícula promedio de 40 um y 30 um respectivamente. El tamaño de partícula de la lactosa usada como material de partida no tiene un impacto significativo sobre el producto final, de modo que también pueden usarse calidades de lactosa más finas o más gruesas. El disolvente acuoso (agua Milli-Q a temperatura ambiente) se alimentó a la zona de transporte, pero justo antes de la zona de amasado de la extrusora de doble husillo a través de una segunda abertura usando una bomba peristáltica (Sci-Q 300, Watson-Marlow, Reino Unido). La relación p/p de agua/lactosa puede variarse controlando la velocidad de la bomba, dando una cantidad mayor como resultado gránulos más grandes. La relación p/p de agua/lactosa usada en los experimentos actuales es de 1/10. El superdisgregante se añadió a la zona de mezclado de la extrusora manualmente, a través de una tercera abertura. La cantidad de superdisgregante puede variarse para elaborar productos con diferentes relaciones de lactosa/superdisgregante. En los experimentos actuales, la cantidad de superdisgregante se fijó al 4% en peso de la cantidad de lactosa usada. La velocidad de husillo y la temperatura del tambor de la extrusora se mantuvieron constantes a 250 rpm y 20°C respectivamente.
La configuración de husillos usada para la granulación en la extrusora consistía en cuatro zonas. La primera zona consistía en elementos de transporte solo. Estos elementos de transporte se usaron para transportar la lactosa desde el alimentador hasta la segunda abertura en la extrusora, donde se añadió el agua. La segunda zona de la configuración de husillos consistía en 5 elementos de amasado, que estaban escalonados a un ángulo delantero de 60° y posicionados directamente después del punto en el que se añadió el agua a la extrusora. Los elementos de amasado aplicaron altas fuerzas de cizallamiento al polvo cuando pasó a través de los mismos y también proporcionaron el mezclado del polvo de lactosa y del agua. La combinación de mezclado con agua y alta fuerza de cizallamiento dio como resultado la granulación de las partículas de lactosa para dar gránulos de lactosa más grandes. La tercera zona de la configuración de husillos consistía de nuevo en elementos de transporte que se usaron para transportar el material al tercer orificio de la extrusora, donde se añade el superdisgregante. Después del punto de adición de superdisgregante, la cuarta zona de la configuración de husillos consistía en una combinación de elementos de transporte y elementos mezcladores de peine. Estos elementos mezcladores de peine proporcionaron un mezclado de distribución de la lactosa y del superdisgregante y los elementos de transporte se usaron para transportar el producto final hasta la salida de la extrusora, donde se recogió el producto. Tras la recogida, el producto se secó en un secador de lecho fluido durante 5-10 minutos a una temperatura de 60°C para retirar el agua. Para controlar el tamaño de partícula del producto final, se molió para romper los gránulos de tamaño excesivo. La mediana del tamaño de partícula (x50) del producto final era de aproximadamente 200 pm.
Los gránulos se tiñeron con yodo, véase la figura 3. Eran claramente visibles los puntos de superdisgregante en el exterior de los gránulos.
Ejemplo comparativo 2.
Preparación de gránulos de excipientes coprocesados de lactosa y superdisgregante, no según la invención.
Se mezclaron previamente lactosa (Pharmatose 350M) y glicolato de almidón sódico (Primojel) en un frasco de 2 litros usando un mezclador Turbula a 96 rpm durante 10 minutos. La cantidad de superdisgregante se fijó al 4% en peso de la cantidad de lactosa usada. La mezcla resultante se alimentó a la zona de transporte de la extrusora con un alimentador volumétrico a una tasa de alimentación constante. El disolvente acuoso (agua Milli-Q a temperatura ambiente) se alimentó a la zona de transporte, pero justo antes de la zona de amasado de la extrusora de doble husillo a través de una segunda abertura usando una bomba peristáltica (Sci-Q 300, Watson-Marlow, Reino Unido). La relación p/p de agua/lactosa usada en el experimento actual es de 1/10. La velocidad de husillo y la temperatura del tambor de la extrusora se mantuvieron constantes a 250 rpm y 20°C respectivamente. La configuración de husillos usada es la misma que en el ejemplo 1. El producto se recoge de la extrusora y posteriormente se seca en un secador de lecho fluido durante 5-10 minutos a una temperatura de 60°C para retirar el agua. Para controlar el tamaño de partícula del producto final, se molió para romper los gránulos de tamaño excesivo. La mediana del tamaño de partícula (x50) del producto final era de aproximadamente 200 pm.
Estos gránulos se tiñeron también con yodo (fig. 4) y muy claramente las partículas muestran una neblina púrpura difusa, lo que indica que el superdisgregante estaba distribuido uniformemente dentro de los gránulos.
Ejemplo 3.
Preparación de comprimidos ODT con las muestras del ejemplo 1 y 2.
Antes de la formación de los comprimidos, todos los materiales se acondicionaron en una cámara climática a una temperatura de 20°C y una humedad relativa del 30% durante la noche (HPP110, Memmert). Posteriormente, se añadió un 0,5% p/p de estearato de magnesio y se mezcló en un mezclador Turbula a 96 rpm durante 2 minutos. Se comprimieron comprimidos con la prensa de comprimidos rotatoria (PoTab T, Luxner) usando una frecuencia de rotación de 25 rpm y una velocidad de torreta de 13 rpm, dando como resultado unos tiempos de parada de 60 ms. La profundidad de llenado del molde se ajustó para obtener comprimidos de 250 (±2) mg cada uno. Los punzones usados eran planos, biselados, con un diámetro de 9 mm (iHolland). Los comprimidos se compactaron a tres fuerzas de compresión diferentes de 5 kN, 10 kN y 15 kN.
Ejemplo 4.
Los comprimidos se analizaron mediante un aparato de prueba de comprimidos automatizado (Sotax AT50) para su peso, diámetro, grosor y resistencia al aplastamiento. La resistencia al aplastamiento de los comprimidos es la fuerza máxima requerida para romper los comprimidos y esta fuerza se midió a una velocidad constante de 120 mm/min. La resistencia a la tracción de los comprimidos (TTS) se calculó a partir de la resistencia al aplastamiento de los comprimidos, el diámetro y el grosor de los comprimidos. Los valores notificados son en promedio de veinte comprimidos.
El tiempo de disgregación se midió en un aparato de prueba de disgregación Erweka (ZT122, Alemania) con agua desmineralizada a una temperatura de 37°C como medio. El tiempo de disgregación se notificó en segundos cuando el comprimido está disuelto. Se realizaron mediciones en seis comprimidos y el valor se notifica como el promedio de los seis comprimidos.
Resultados de resistencia a la tracción de los comprimidos:
Resultados de tiempo de disgregación (segundos):
Los resultados muestran que los comprimidos elaborados usando los gránulos de excipientes coprocesados según la invención (ejemplo 1) se disgregan mucho más rápido que los comprimidos elaborados con los gránulos de excipientes coprocesados de referencia (ejemplo comparativo 2), mientras que los valores de resistencia a la tracción a una fuerza de compresión de 10 y 15 kN son suficientes.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Método para preparar gránulos de excipientes coprocesados usando una extrusora de doble husillo de rotación conjunta, teniendo la extrusora de doble husillo al menos una zona de transporte, una zona de amasado y una zona de mezclado, comprendiendo el método las etapas de
    a. alimentar al menos un aglutinante a la zona de transporte de la extrusora;
    b. transportar el aglutinante hacia la zona de amasado;
    c. alimentar un disolvente a al menos un punto entre el principio y el fin de la zona de transporte de la extrusora, humedeciendo de ese modo el aglutinante;
    d. amasar el aglutinante humedecido en la zona de amasado de la extrusora para formar aglomerados de aglutinante;
    e. transportar los aglomerados de aglutinante humedecidos, amasados, a la zona de mezclado;
    f. alimentar uno o más superdisgregantes a la zona de mezclado, formando de ese modo aglomerados de aglutinante y del uno o más superdisgregantes;
    g. recoger los aglomerados de aglutinante y superdisgregante de la extrusora; y
    h. secar los aglomerados de aglutinante y superdisgregante para formar los gránulos de excipientes coprocesados;
    seleccionándose el aglutinante del grupo que consiste en
    (i) disacáridos;
    (ii) monosacáridos;
    (iii) polioles;
    (iv) derivados de celulosa seleccionados del grupo que consiste en fibras de celulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y mezclas de las mismas;
    (v) almidones;
    (vi) sales inorgánicas;
    y mezclas de los mismos;
    y seleccionándose el superdisgregante del grupo que consiste en glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, polisacáridos distintos de almidón de soja, polacrilina potásica, alginato de calcio, ácido algínico y mezclas de los mismos.
  2. 2. - Método según la reivindicación 1, en el que
    aglutinante comprende un disacárido.
  3. 3. - Método según la reivindicación 2, en el que
    disacárido comprende lactosa.
  4. 4. - Método según la reivindicación 1, en el que
    aglutinante es celulosa microcristalina.
  5. 5. - Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en el que la temperatura en las etapas a. - g. se mantiene entre 10°C - 60°C.
  6. 6. - Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en el que la relación p/p de aglutinante con respecto a superdisgregante es de entre 99/1 y 80/20.
  7. 7. - Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en el que la relación p/p del disolvente con respecto al binder es de entre 1/100 y 50/100.
  8. 8. - Método según una cualquiera de la reivindicación 1 - 7, en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en agua, un disolvente orgánico y mezclas de los mismos.
  9. 9. - Método según la reivindicación 8, en el que el disolvente es agua.
  10. 10. - Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, en el que los gránulos de excipientes coprocesados se someten adicionalmente a una etapa de molienda y/o de tamizado.
  11. 11. - Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, en el que la zona de mezclado comprende además al menos un elemento mezclador de peine o elemento mezclador de husillo.
  12. 12. - Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, en el que la velocidad de husillo de la extrusora se mantiene constante, preferiblemente a una tasa de 100 - 1000 rpm.
  13. 13. - Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, en el que la velocidad angular del husillo se fija a un valor de entre 1 - 42 rad/s.
  14. 14.- Gránulos de excipientes coprocesados que pueden obtenerse mediante una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13.
  15. 15.- Uso de gránulos de excipientes coprocesados obtenidos mediante el método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 en un proceso de formación de comprimidos.
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