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ES3031570T3 - Amorphous solid dispersion comprising 6- (1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)nicotinamide - Google Patents

Amorphous solid dispersion comprising 6- (1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)nicotinamide

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ES3031570T3
ES3031570T3 ES19881429T ES19881429T ES3031570T3 ES 3031570 T3 ES3031570 T3 ES 3031570T3 ES 19881429 T ES19881429 T ES 19881429T ES 19881429 T ES19881429 T ES 19881429T ES 3031570 T3 ES3031570 T3 ES 3031570T3
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ES
Spain
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compound
asd
sdd
pharmaceutically acceptable
dissolution
Prior art date
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Active
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ES19881429T
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English (en)
Inventor
Xiangyang Chen
Zuopeng Wang
Liqin Yu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Innocare Pharma Tech Co Ltd
Original Assignee
Beijing Innocare Pharma Tech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Beijing Innocare Pharma Tech Co Ltd filed Critical Beijing Innocare Pharma Tech Co Ltd
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Abstract

Una dispersión sólida amorfa comprende 6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil) nicotinamida (Compuesto I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un polímero farmacéuticamente aceptable. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden la dispersión sólida amorfa, que es estable durante el almacenamiento y ofrece una mejor velocidad de disolución y biodisponibilidad en comparación con la forma cristalina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Dispersión sólida amorfa que comprende 6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenM)nicotinamida
La presente invención se refiere a dispersiones sólidas amorfas de 6-( 1 -acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida.
Antecedentes de la invención
6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (compuesto I) es un inhibidor de la nicotinamida sustituido de la tirosina cinasa de Bruton (BTK). La preparación del compuesto I y su uso en el tratamiento del cáncer, inflamación y enfermedad autoinmunitaria se describe en la patente WO 2015/028662. La patente US2018193274 A1 expone formulaciones que administran inhibidores de cinasas covalentes reversibles e irreversibles, en particular inhibidores de BTK, en el intestino delgado y específicamente en el íleon y el yeyuno del intestino delgado.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra los comportamientos de disolución del cristal de tipo A, el cristal de tipo F y la HPMCAS-20-SDD (ASD con una carga de fármaco del 20 % obtenida mediante una dispersión secada por pulverización).
La Figura 2 muestra la XRPD de la HPMCAS-20-SDD.
La Figura 3 muestra los comportamientos de disolución de HPMCAS-20-SDD, HPMCAS-40-SDD, HPMCAS-60-SDD y PVPVA-20-HME.
La Figura 4 muestra la farmacocinética de HPMCAS-20-SDD y HPMCAS-40-SDD tras la administración oral de 10 ml de suspensión de SDD en metilcelulosa al 0,5 % a una dosis de 30 mg/kg en tres ratas Sprague Dawley hembras alimentadas.
La Figura 5 muestra los diagramas de XRD de la ASD almacenados en diferentes condiciones durante una semana: (A) PVPVA-20-HME; (B) HMPCAS-20-SDD; (C) HMPCAS-40-SDD; (D) HMPCAS-60-SDD.
La Figura 6 muestra los perfiles de disolución de HPMCAS-20-SDD en FaSSIF después de almacenar la muestra a (A) 25 °C y 60 % de humedad relativa abierta, (B) 25 °C y 60 % de humedad relativa sellada y (C) 40 °C y 75 % de humedad relativa sellada, durante 0-58 días.
La Figura 7 muestra los comportamientos de disolución de HPMCAS-20-SDD en una formulación en comprimidos antes y después de un mes de almacenamiento a 25 °C y 60 % de humedad relativa.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una forma de dispersión sólida amorfa (ASD) que comprende 20-40 % p/p de 6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (compuesto I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 60-80 % p/p de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS).
Compuesto I
Los inventores han descubierto que la forma de ASD del compuesto I presenta ventajas con respecto a la forma cristalina para su uso en la preparación de una formulación farmacéutica. La forma de a Sd del compuesto I presenta una buena biodisponibilidad, buena solubilidad, buena disolución y es químicamente y físicamente estable.
Forma cristalina de tipo A
La forma cristalina de tipo A se prepara a partir de un material de partida, el compuesto I, como se describe en la patente WO2015/048662. Puede prepararse una forma cristalina de tipo A disolviendo el material de partida, compuesto I, en diclorometano; después precipitar con acetato de etilo.
Los datos de difracción de rayos X en polvo XRPD de tipo A se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
El tipo A de la presente exposición muestra una solubilidad de 0,013 mg/ml después de alcanzar el equilibrio en agua a temperatura ambiente durante 24 horas.
Forma cristalina de tipo F
El tipo F puede prepararse a partir del tipo A mediante una suspensión acuosa en un disolvente o una mezcla de disolventes (p. ej., metanol, etanol, acetonitrilo, metanol/agua o etanol/agua).
Los datos de XRPD de tipo F se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
El tipo F es un anhidrato.
El tipo F de la presente exposición muestra una solubilidad de 0,004 mg/ml después de alcanzar el equilibrio en agua a temperatura ambiente durante 24 horas.
El tipo F es una forma cristalina estable y resulta útil como ingrediente farmacéutico activo (PA) para formulaciones farmacéuticas. Sin embargo, su disolución es lenta y su biodisponibilidad es baja (20 %).
Dispersión sólida amorfa (ASD)
La forma de ASD del compuesto I comprende el compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero farmacéuticamente aceptable que es succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS). La forma de ASD del compuesto I es estable en forma amorfa en estado sólido durante largos períodos de tiempo, lo que permite su uso en la preparación de formulaciones farmacéuticas. La forma de ASD del compuesto I presenta un perfil farmacéutico deseable y es respetuosa en condiciones de fabricación.
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto I adecuadas para usar en la ASD de la presente invención son sales no tóxicas convencionales y pueden incluir una sal de adición de ácido inorgánico (p. ej., clorhidrato, bromohidrato, sulfato, fosfato, etc.); una sal de adición de ácido carboxílico o sulfónico orgánico (p. ej., formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, etc.) o una sal con un aminoácido ácido tal como el ácido aspártico, el ácido glutámico, etc.).
El polímero farmacéuticamente aceptable se incluye en la ASD para estabilizar el compuesto y la dispersión. Según la presente invención, el polímero farmacéuticamente aceptable es el succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS), que funciona como polímero portador hidrófilo. Otros polímeros farmacéuticamente aceptables adecuados que, sin embargo, no son objeto de las presentes reivindicaciones, incluyen polímeros basados en celulosa (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, hipromelosa), etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hipromelosa (HPMCP), acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, celulosa, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada), polímeros basados en almidón (p. ej., almidón hidroxipropílico, almidones (incluidos almidones de cualquier origen, tal como maíz, patata, arroz, trigo, que pueden ser totalmente pregelatinizados y parcialmente gelatinizados)), polietilenglicol, ácido poliacrílico, poliacrilamida, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, glicéridos poliglicolizados, polimetacrilatos, hidrocoloides (p. ej., carragenina, quitosana, ácido algínico, ácido hialurónico, ácido pectínico).
Como se mencionó anteriormente, el polímero según la presente invención es succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS). Otros polímeros adecuados que, sin embargo, no son el objeto de las presentes reivindicaciones incluyen el copolímero de acetato de vinilo de polivinilpirrolidona (PVP-VA), la polivinilpirrolidona (PVP) y la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
La cantidad de compuesto I en la ASD (carga de fármaco) es del 20-40 % p/p, tal como, un 20 % o un 40 % en peso.
La relación de peso del compuesto I y el polímero farmacéuticamente aceptable (es decir, HPMC-AS) se encuentra, generalmente, en el intervalo de 1:1 a 1:10, o de 1:1 a 1:4.
Por ejemplo, la forma de ASD del compuesto I comprende de 20-40 % p/p de compuesto I y de 60-80 % p/p de HPMC-AS.
En una realización preferida, la ASD de la presente invención no incluye ningún tensioactivo.
En otra realización, la ASD de la presente invención puede incluir un tensioactivo para mejorar la solubilidad y/o mejorar la estabilidad física. Un tensioactivo generalmente se encuentra en una cantidad del 5-40 % p/p, preferiblemente del 10-30 % p/p de la ASD. Un tensioactivo farmacéuticamente aceptable útil como aditivo en la dispersión sólida puede incluir polisorbato (p. ej., polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 80, polisorbato 85, polisorbato 60, etc.), ciclodextrina, estearato de polioxilo 20, aceite de ricino polioxilo 35, poloxámero, monoisoestearato de polioxietileno sorbitán, diisoestearato de polietilenglicol 40 sorbitán, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40, poloxámero 331, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, aceite de ricino polioxil 40, poloxámero 188, polioxietileno polioxipropileno 1800, ácido oleico, desoxicolato de sodio, laurilsulfato de sodio, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, trioleato de sorbitán, N-carbamoil metoxipolietilenglicol 2000-1,2-distearol, ácido mirístico, esteareth, ácido esteárico, estearato de polioxil 40, estearato de polioxil 60, estearato de sacarosa, tocoferol, aceite de ricino polioxilado, triglicérido sintético, trimiristina, tristearina, estearato de magnesio, lecitina, lauril sulfato, vitamina E, fosfátidos de yema de huevo, docusato sódico, dimiristoil fosfatidilglicerol, dimiristoil lecitina, Capryol 90 (monocaprilato de propilenglicol), Capryol PGMC (monocaprilato de propilenglicol), desoxicolato, colesterol, Cremophor EL, alginato de propilenglicol, Croval A-10 (PEG 60 glicéridos de almendra), Labrafil 1944 (oleoil macrogol-6 glicéridos), Labrafil 2125 (linoleoil macrogol-6 glicéridos), Labrasol (caprilocaproil macrogol-8 glicéridos), Lauroglycol 90 (monolaurato de propilenglicol), Lauroglycol FCC (laurato de propilenglicol), estearato de calcio, lecitina Centromix E, lecitina Centrophase 152, lecitina Centrol 3F21B, glicerina POE 26, Olepal isosteárico (isoestearato de PEG-6), Plurol diisosteárico (poliglicerol-3-diisostearato), Plurol Oleique CC, POE 20 trioleato de sorbitán, Tagat TO (trioleato de polioxietilenglicerol) o Solutol (macrogol-15 hidroxiestearato), o una mezcla de los mismos. Los tensioactivos preferidos son polisorbato y p-ciclodextrina.
Las propiedades termoquímicas de la ASD se analizan con un calorímetro diferencial de barrido (DSC). Los resultados muestran que la ASD del compuesto I solo tiene una temperatura de transición vítrea y no presenta ningún pico endotérmico (pico de fusión), lo que confirma que el compuesto I es amorfo en la ASD. La ASD resultante puede formularse en composiciones farmacéuticas que exhiben una alta biodisponibilidad.
La ASD de la presente invención proporciona una mejor tasa de disolución cuando se disuelve en fluido intestinal simulado en estado de ayuno que el cristalino de tipo A, que a su vez es mejor que el cristalino de tipo F.
La ASD de la presente invención es estable y permanece amorfa durante al menos una semana a 25-40 °C con una humedad relativa del 60-75 %.
En una realización, la ASD de la presente invención es químicamente estable y exhibe menos del aproximadamente 5 % de degradación cuando se almacena a 25 °C en un 60 % durante al menos un año.
Método para preparar la ASD
La ASD de la presente invención puede prepararse mediante deshidratación por pulverización, extrusión de fundido caliente o técnica de liofilización.
La matriz sólida tiene el compuesto I finamente disperso (dispersión molecular) de tal modo que se maximiza la disolución del compuesto, mejorando por lo tanto la biodisponibilidad del compuesto.
En una realización, la ASD de la presente invención se prepara disolviendo el compuesto I en una cantidad suficiente de un disolvente orgánico y mezclando la solución resultante con una solución que contiene un polímero farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, un potenciador de la solubilidad, tal como un tensioactivo, preparando de este modo una solución para pulverización. A continuación, se puede evaporar el disolvente, dejando el fármaco disperso/disuelto en la matriz.
En una realización, el método comprende las etapas de: (a) disolver el compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un polímero farmacéuticamente aceptable en un disolvente; y (b) secar la solución obtenida en la etapa (a).
En una realización, la etapa (a) comprende: disolver el compuesto I en una cantidad suficiente de un disolvente orgánico; disolver un polímero farmacéuticamente aceptable en un disolvente; y mezclar las dos soluciones.
En una realización, se utilizan disolventes orgánicos para disolver el compuesto I y el polímero. Los disolventes orgánicos pueden incluir un alcohol, un haloalcano, acetona, ácido acético, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, DMSO, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, el alcohol es metanol, etanol, propanol o isopropanol. Por ejemplo, el haloalcano es diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono.
En una realización, se utiliza agua o una mezcla de agua y un disolvente orgánico para disolver el compuesto I y el polímero.
En una realización, la etapa (b) comprende la deshidratación por pulverización. En otra realización, la etapa (b) comprende la deshidratación por pulverización junto con un lecho fluidizado. En otra realización adicional, la etapa (b) comprende la evaporación del disolvente utilizando un rotavapor.
En una realización, el disolvente puede eliminarse por evaporación mediante una técnica de deshidratación por pulverización. El término «deshidratación por pulverización» se utiliza de forma convencional y se refiere en términos generales a los procesos que implican la fragmentación de mezclas líquidas en pequeñas gotículas (atomización) y la eliminación rápida del disolvente de la mezcla en un aparato de secado por pulverización (p. ej., una boquilla) donde existe una fuerte fuerza motriz para la evaporación del disolvente de las gotículas. En un proceso típico de deshidratación por pulverización, el líquido de alimentación puede ser una solución, una suspensión acuosa, una emulsión, un gel o una pasta, siempre que sea bombeable y pueda atomizarse.
Los procesos de secado por pulverización y los equipos de secado por pulverización se describen generalmente en el Perry's Chemical Engineers' Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (sexta edición, 1984). La fuerza motriz para la eliminación o evaporación del disolvente se proporciona usualmente manteniendo la presión parcial del disolvente en el equipo de secado por pulverización sustancialmente por debajo de la presión de vapor del disolvente a la temperatura de las gotículas de deshidratación.
Una vez finalizada la pulverización, se detienen la alimentación y la atomización, y la dispersión sólida resultante se recoge y se seca además si es necesario en un horno a aproximadamente 40-60 °C.
En una realización, la ASD se prepara mediante extrusión de fundido caliente. En este método, el compuesto I y un polímero se mezclan primero de manera uniforme. La mezcla se introduce en un extrusor y se extruye a una temperatura superior a 100 °C. El sólido recogido se tritura y se pasa por un filtro de malla para producir polvo de ASD.
Composición farmacéutica
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto I en forma de ASD y un portador farmacéuticamente aceptable en forma sólida.
Los portadores farmacéuticamente aceptables, que son componentes inactivos, pueden seleccionarse por los expertos en la técnica usando criterios convencionales. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, disoluciones, suspensiones, emulsiones, microemulsiones, disoluciones micelares, geles y ungüentos no acuosos. Los portadores farmacéuticamente aceptables también pueden contener ingredientes que incluyen, aunque no de forma limitativa, soluciones salinas y de electrolitos acuosos; agentes osmóticos iónicos y no iónicos, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerol y dextrosa; agentes de ajuste del pH y tampones tales como sales de hidróxido, fosfato, citrato, acetato, borato y trolamina; antioxidantes tales como sales, ácidos y/o bases de bisulfito, sulfito, metabisulfito, tiosulfito, ácido ascórbico, acetilcisteína, cisteína, glutatión, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, tocoferoles y palmitato de ascorbilo; tensioactivos tales como lecitina, fosfolípidos, que incluyen, aunque no de forma limitativa, a fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y fosfatidilinositol; poloxámeros y poloxaminas, polisorbatos tales como polisorbato 80, polisorbato 60 y polisorbato 20, poliéteres tales como polietilenglicoles y polipropilenglicolglicoles; polivinilos tales como alcohol polivinílico y povidona; derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa y sus sales; derivados del petróleo tales como aceite mineral y vaselina blanca; grasas tales como lanolina, aceite de cacahuete, aceite de palma, aceite de soja; mono-, di- y triglicéridos; polímeros de ácido acrílico tales como gel de carboximetilpolimetileno, y copolímero de acrilato reticulado modificado hidrófobamente; polisacáridos tales como dextranos y glucosaminoglicanos tales como hialuronato de sodio. Tales portadores farmacéuticamente aceptables pueden conservarse contra la contaminación bacteriana usando conservantes bien conocidos, estos incluyen, aunque no de forma limitativa, cloruro de benzalconio, ácido etilendiaminotetraacético y sus sales, cloruro de bencetonio, clorhexidina, clorobutanol, metilparabeno, timerosal y alcohol feniletílico, o pueden formularse como una formulación no conservada para un uso individual o múltiple.
Por ejemplo, una formulación en comprimidos o en cápsulas que comprenda el compuesto I puede contener otros excipientes que no tengan bioactividad ni reaccionen con el compuesto activo. Los excipientes de un comprimido pueden incluir cargas, aglutinantes, lubricantes y deslizantes, desintegrantes, agentes humectantes y modificadores de la velocidad de liberación. Los aglutinantes promueven la adhesión de partículas de la formulación y son importantes para la formulación de comprimidos. Algunos ejemplos de aglutinantes incluyen, aunque no de forma limitativa, carboximetilcelulosa, celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, goma karaya, almidón y goma tragacanto, poli(ácido acrílico) y polivinilpirrolidona.
En otra realización adicional, la composición se presenta en forma de comprimidos.
En una realización, una formulación en comprimidos comprende la ASD de la presente invención en un intervalo en peso del 10-75 %, preferiblemente del 20-60 % o del 45-55 %.
En una realización, una formulación en comprimidos comprende uno o más materiales de carga, por ejemplo lactosa y/o celulosa microcristalina, en un intervalo de porcentaje en peso total del 10-80 %, preferiblemente del 20-70 % o del 30-60 %.
En una realización, una formulación en comprimidos comprende un disgregante en un porcentaje en peso del 4-10 %, preferiblemente del 4-9 % y más preferiblemente del 5-7 %.
En una realización, una formulación en comprimidos comprende un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, en un intervalo de porcentaje en peso de 0,25-2,0 %, preferiblemente de 0,25-1,0 %, y más preferiblemente de 0,25 0,75 %.
Los siguientes ejemplos ilustran además la presente invención. Estos ejemplos pretenden ser meramente ilustrativos de la presente invención y no deben considerarse como limitativos.
Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación del tipo A
El material de partida, el compuesto I, se preparó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 3 de la patente WO2015/048662. El material de partida, el compuesto I, se disolvió en diclorometano y, a continuación, se añadió acetato de etilo gota a gota con agitación hasta que el sólido precipitó. El sólido se aisló por filtración y se lavó con acetato de etilo para obtener la forma cristalina de tipo A.
Ejemplo 2. Preparación del tipo F
Se añadieron 100,1 mg de tipo A a 2,5 ml de acetonitrilo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 días. El tipo F se obtuvo después de la centrifugación y deshidratación.
Ejemplo 3. Preparación de la ASD mediante dispersión por deshidratación por pulverización (20 % de carga de fármaco)
Se disolvieron 2,02 g del compuesto I en 270 ml de metanol a temperatura ambiente. Mientras se agitaba a 100 rpm, se añadieron lentamente 8,00 g de HPMC-AS (AS-MF). Después de la adición, se continuó agitando durante 3-4 h hasta obtener una solución transparente. La solución se colocó, a continuación, en un secador por pulverización Yamato ADL 311SA para la preparación de la ASD, que se ajustó con una temperatura de entrada de 80 °C, una temperatura de salida de 50-54 °C, un caudal de 7-8 ml/min y una presión de aire de pulverización de 0,1 MPa. El material secado por pulverización se transfirió a una placa de vidrio, se cubrió y se secó al vacío durante la noche, obteniéndose 5,64 g de polvo de ASD.
(Referencia) Ejemplo 4. Preparación de la ASD mediante extrusión de fundido caliente (20 % de carga de fármaco)
Se mezclaron uniformemente 2,40 g del compuesto I y 9,60 g de PVP-VA. Después de pasar por un filtro de malla 40, la mezcla se introdujo en un extrusor Thermo MiniCTW para la preparación de la ASD a una temperatura de 150 160 °C y una velocidad de 30 rpm. El sólido amarillo obtenido se trituró y se filtró a través de un filtro de malla 40, obteniéndose 5,50 g de polvo de ASD.
Ejemplo 5. Comportamientos de disoluciones de tipo A, tipo F y ASD
Se añadieron 10 mg de muestras pesadas con precisión de tipo A y tipo F y 50 mg de HPMCAS-20-SDD (ASD con un 20 % de carga de fármaco obtenida mediante dispersión por secado por pulverización, véase el Ejemplo 3) a 20 ml de solución de fluido intestinal simulado en ayunas (FaSSIF) (pH 6,5) en un tubo de centrífuga de 50 ml. El tubo se colocó en un agitador y se mantuvo agitando a 100 rpm a 37 °C. A diferentes intervalos de tiempo (10, 30, 60, 120, 240 min), se retiraron 350 j l de suspensión y se centrifugaron a 13000 rpm durante 3 minutos para obtener una solución clara que después se analizó mediante HPLC. Los resultados (promedio de tres repeticiones) se muestran en la Figura 1. Los resultados muestran que la disolución de la ASD en FaSSIF es considerablemente superior a la del tipo A, que a su vez es superior a la del tipo F.
Ejemplo 6. Temperatura de transición vitrea
Se prepararon muestras pesadas con precisión (que contenían 5 mg del compuesto I; véase la Tabla 3) según los protocolos de los Ejemplos 3 y 4, excepto por la variación en la cantidad de polímero y fármaco. Cada uno de los ejemplos se colocó en una cubeta de<d>S<c>(TA Instruments), que después se selló y se introdujo en un Q2000 de TA Instruments. La cubeta se calentó a 105 °C durante 3 minutos y después se enfrió rápidamente hasta 0 °C durante 1 minuto. El análisis de DSC se llevó a cabo a entre 0 y 180 °C a una velocidad de 10 °C/min. Las temperaturas de transición vitrea (Tg) se resumen en la Tabla 3. HPMCAS-60-SDD, PVPVA-20-HME, PVPVA-40-HME y PVPVA-50-HME son productos de referencia.
Tabla 3
Las curvas de DSC mostraron que solo había una temperatura de transición vitrea sin pico de fusión observable, lo que indica que el compuesto I existía en estado amorfo entre los polímeros fabricados mediante ambas técnicas. Cuando el porcentaje de carga de fármaco aumentó del 20 % al 60 %, la Tg disminuyó, por lo tanto, aumentó el riesgo de separación de fases. Sería deseable mantener baja la carga de fármaco para garantizar la estabilidad física.
La XRPD de HPMCAS-20-SDD se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 7. Disolución de ASD con diferentes polímeros y diferentes cargas de fármaco
Se analizaron muestras de HPMCAS-20-SDD, HPMCAS-40-SDD, HPMCAS-60-SDD, PVPVA-20-HME para determinar su disolución según los protocolos del Ejemplo 5. Los resultados se muestran en la Figura 3.
Los resultados muestran que las SDD con una carga del 20 % y del 40 % presentaron una mejor disolución que las que tenían una carga del 60 %. Las tres SDD tuvieron una mejor disolución que la ASD con una carga del 20 % mediante HME.
Ejemplo 8. FC in vivo
Se evaluó la farmacocinética de las muestras de HPMCAS-20-SDD y HPMCAS-40-SDD tras la administración oral (PO) de 10 ml de suspensión de SDD en metilcelulosa al 0,5 % en una dosis de 30 mg/kg en tres ratas Sprague Dawley hembras alimentadas. Se tomaron muestras de sangre a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis. Las concentraciones del compuesto I se cuantificaron mediante análisis LC-MS/MS utilizando un espectrómetro de masas API-4500. El límite de cuantificación (LOQ) del ensayo en plasma fue de 2 ng/ml. Los parámetros de FC se determinaron mediante métodos no compartimentales utilizando WinNonlin. Los resultados se resumen en la Tabla 4 y la Figura 4. Los resultados muestran que la SDD con una carga de fármaco del 20 % y del 40 % presentó una exposición in vivo comparable.
Tabla 4.
Ejemplo 9. Valoración de estabilidad de la ASD
Los viales de vidrio marrón, conteniendo cada uno una muestra de ASD (A, PVPVA-20-HME; B, HMPCAS-20-SDD; C, HMPCAS-40-SDD; o D, HMPCAS-60-SDD) se colocaron dentro de desecadores abiertos o sellados. Algunos desecadores contenían una solución saturada de bromuro de potasio en el fondo para mantener una humedad relativa (HR) del 60 %, mientras que otros contenían una solución saturada de cloruro de sodio en el fondo para mantener una humedad relativa del 75 %. Los desecadores se almacenaron, a continuación, en hornos de secado con una temperatura controlada de 25 °C o 40 °C. Después de 7-58 días, las muestras se evaluaron mediante XRPD, DSC y disolución.
Resultados de XRPD
La Figura 5 muestra los diagramas de XRD de la ASD almacenados en diferentes condiciones durante una semana: (A) PVPVA-20-HME; (B) HMPCAS-20-SDD; (C) HMPCAS-40-SDD; (D) HMPCAS-60-SDD.
La XRPD del cristalino de tipo A también se muestra en la Figura 5. Los resultados muestran que no se observó ningún pico cristalino en la muestra de ASD después de una semana de almacenamiento en diferentes condiciones, lo que indica que las cuatro muestras de ASD permanecieron en estado amorfo durante al menos una semana.
Resultados de DSC
Se analizaron las curvas de DSC de HPMCAS-20-SDD después de su almacenamiento a (A) 25 °C y 60 % de humedad relativa, abierta; (B) 25 °C y 60 % de humedad relativa, sellada; y (C) 40 °C y 75 % de humedad relativa sellada durante 0-58 días. Los resultados muestran que solo se observó una Tg sin pico de fusión adicional, lo que indica que la ASD permaneció amorfo durante 58 días en las tres condiciones de almacenamiento.
Se analizó la curva de DSC de PVPVA-20-HME después de su almacenamiento a (A) 25 °C y 60 % de humedad relativa abierta, (B) 25 °C y 60 % de humedad relativa sellada y (C) 40 °C y 75 % de humedad relativa sellada durante 0-14 días. No se observa ningún pico de fusión adicional en diferentes condiciones de almacenamiento durante dos semanas. Por lo tanto, la ASD es relativamente estable.
Resultados de la disolución
La Figura 6 muestra los perfiles de disolución de HPMCAS-20-SDD en FaSSIF después de almacenar la muestra a (A) 25 °C y 60 % de humedad relativa abierta, (B) 25 °C y 60 % de humedad relativa sellada y (C) 40 °C y 75 % de humedad relativa sellada, durante 0-58 días.
Se analizaron los perfiles de disolución de HPMCAS-20-SDD en FaSSIF después de almacenar la muestra a (A) 25 °C y 60 % de humedad relativa abierta, (B) 25 °C y 60 % de humedad relativa sellada y (C) 40 °C y 75 % de humedad relativa sellada, durante diferentes períodos de tiempo (0, 7, 14, 28 y 56 días). Los resultados se resumen en la Figura 6. Los resultados muestran que no se produjo ningún cambio en la disolución de la ASD después de su almacenamiento a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante 8 semanas. Sin embargo, se observó una disminución significativa de la disolución en condiciones de almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa a las 8 semanas.
Además, se analizaron los perfiles de disolución de PVPVA-20-HME en FaSSIF después de su almacenamiento a (A) 25 °C y 60 % de humedad relativa abierta; (B) 25 °C y 60 % de humedad relativa, sellada; y (C) 40 °C y 75 % de humedad relativa sellada, durante diferentes períodos de tiempo (0, 7 y 14 días). Los resultados mostraron que no se produjo ningún cambio en la disolución de la ASD después de su almacenamiento a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante 2 semanas.
Ejemplo 10. Formulación de comprimidos
Se formuló un prototipo de comprimido que consiste en HPMCAS-20-SDD y algunos excipientes comunes, tales como celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de sodio, como se muestra en la Tabla 5, con el fin de evaluar el comportamiento de disolución y la estabilidad.
Tabla 5. Ejemplos de formulaciones de comprimidos que contienen 100 mg del compuesto I por comprimido
Valoraciones de disolución
Se colocaron viales de vidrio marrón sellados que contenían comprimidos de la Tabla 5 dentro de desecadores que tenían una solución saturada de bromuro de potasio en el fondo para mantener una humedad relativa (HR) del 60 % y se almacenaron en hornos de secado con una temperatura controlada de 25 °C. Después de un mes, se añadió un comprimido a 500 ml de tampón con PBS que contenía un 0,1 % de Tween 80 a un pH de 6,5. La mezcla se agitó después a 75 rpm a 37 °C. A diferentes intervalos de tiempo (10, 30, 60, 120, 240 min), se extrajeron 2 ml de líquido y se pasaron por un filtro de 0,45 um y el filtrado se analizó mediante HPLC. Los resultados (promedio de tres repeticiones) se muestran en la Figura 7. Después de almacenarse a menos de 25 °C y 60 % de humedad relativa durante un mes, no se observaron cambios aparentes en el comportamiento de disolución del comprimido analizado.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES i.Una dispersión sólida amorfa comprende 20-40%p/p del compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 60-80 % p/p de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS).
    Compuesto I 2. La dispersión sólida amorfa según la reivindicación 1, que comprende el 20 % p/p o el 40 % p/p del compuesto I. 3. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y la dispersión sólida amorfa según la reivindicación 1. 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en forma de comprimido o cápsula. 5. Un método para preparar la dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, que comprende las etapas: (a) disolver el compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y HPMC-AS en un disolvente orgánico para formar una solución; y (b) deshidratar por pulverización la solución para formar la dispersión sólida amorfa.
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