ES2990111T3

ES2990111T3 - Composición tópica para el control del dolor en animales

Info

Publication number: ES2990111T3
Application number: ES17798858T
Authority: ES
Inventors: Merle E Olson
Original assignee: Alberta Veterinary Laboratories Ltd
Current assignee: Alberta Veterinary Laboratories Ltd
Priority date: 2016-05-17
Filing date: 2017-05-17
Publication date: 2024-11-28
Anticipated expiration: 2037-05-17
Also published as: EP3458068A1; AU2017267590A1; CA3024548A1; PL3458068T3; EP3458068A4; US20240216268A1; WO2017199181A1; US11964046B2; EP3458068B1; US20190314271A1; EP3458068C0

Abstract

La presente invención es una composición tópica para el tratamiento de animales, particularmente animales con dolor, en donde la composición comprende una cantidad efectiva de un anestésico local (por ejemplo, lidocaína) y un analgésico (por ejemplo, meloxicam). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición tópica para el control del dolor en animales

I. Campo de la invención

Esta invención se relaciona con composiciones tópicas para tratar animales con dolor. Estas composiciones pueden utilizarse en procedimientos de tratamiento del dolor asociado a la castración y la amputación de la cola.

II. Antecedentes de la invención

La castración y la amputación de la cola de los lechones es una práctica de gestión común en las explotaciones porcinas comerciales para prevenir la aparición del olor sexual, los comportamientos agresivos y las infecciones asociadas a la masticación de la cola. Estos procedimientos pueden causar un estrés agudo inducido por el dolor, lo que constituye un problema para el bienestar de los animales, y la percepción pública negativa de que estos procedimientos se realizan sin analgesia ni anestesia es cada vez mayor.

En Canadá y en la mayoría de los países desarrollados, los lechones son sometidos a ciertos procedimientos quirúrgicos electivos. La castración se realiza para eliminar el olor sexual y mejorar la calidad de la carne. La amputación de la cola se realiza para reducir la masticación de la cola, que provoca infecciones, abscesos, morbilidad y mortalidad, así como la condena de los animales y la carne. En Canadá, se castra a unos 15 millones de lechones y se corta la cola a 30 millones.

Está bien establecido que tanto la castración como la amputación de la cola son dolorosos, sin embargo, el uso de anestésicos y analgésicos no se ha utilizado en Canadá desde julio de 2016. Desde julio de 2016, los Códigos de Prácticas de Canadá exigen el uso de anestésicos para el procedimiento de castración y la analgesia postoperatoria de lechones de todas las edades. Actualmente no se exige el uso de anestésicos y analgésicos para la amputación de la cola, pero se espera que se incluya en futuros Códigos de Prácticas. En la actualidad no existen productos adecuados para satisfacer los requisitos de la industria porcina para el control del dolor a corto y largo plazo.

Las investigaciones de Hansson et al. (2011) evaluaron el efecto de la anestesia local y/o analgesia en las respuestas de dolor inducidas por la castración de lechones. Los resultados se muestran en el ejemplo 1.

Basándose en el estudio anterior se ha establecido que la lidocaína y el meloxicam son eficaces en el modelo porcino para el dolor a corto y largo plazo asociado a la castración, sin embargo la manipulación excesiva necesaria para administrar dos inyecciones y las inyecciones en sí mismas crean un nivel de estrés y dolor para los animales. La manipulación excesiva necesaria para administrar dos inyecciones y las inyecciones en sí mismas crean un nivel de estrés y dolor para los animales. La lidocaína es muy ácida y causa mucho dolor cuando se inyecta.

A pesar de la utilidad de los procedimientos descritos anteriormente, sigue existiendo la necesidad de una formulación tópica para el tratamiento del dolor.

El meloxicam es un AINE más reciente del grupo del oxicam que tiene una unión preferente (pero no específica) a los receptores de la ciclooxigenasa-2. Se ha aprobado su uso en lechones en varios países europeos, incluido el Reino Unido, como dosis única IV o SC de 0,4 mg/kg. La lidocaína es un anestésico local común y un fármaco antiarrítmico de clase 1b. La lidocaína se utiliza por vía tópica para aliviar el picor, el ardor y el dolor de las inflamaciones cutáneas, se inyecta como anestésico dental o se emplea como anestésico local en intervenciones quirúrgicas menores. La lidocaína estabiliza la membrana neuronal por medio de la inhibición de los flujos iónicos necesarios para el inicio y la conducción de los impulsos, efectuando así la acción anestésica local.

La lidocaína tópica (L) y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como el meloxicam existen individualmente como productos comerciales y han demostrado su eficacia en humanos, corderos y lechones para el dolor a largo plazo. No existe ninguna combinación tópica que aborde el dolor a corto y largo plazo. No existen productos registrados de este tipo para el tratamiento del dolor a corto y largo plazo asociado a procedimientos realizados en animales destinados a la producción de alimentos.

Consejo Nacional para el Cuidado de los Animales de Granja. 2014. Código de prácticas para el cuidado y manejo de cerdos.

Hansson, M., Lundeheim, N., Nyman, G. y G. Johansson. 2011. Efecto de la anestesia local y/o analgesia sobre las respuestas de dolor inducidas por la castración de lechones. Acta Veterinaria Scandinavica. 53: 34.

Friedman, P.M., Mafong, E.A., Friedman, E.S. y R.G. Geronemus. 2001. Actualización sobre anestésicos tópicos: EMLA y más allá. Dermatol. Surg. 27:12 Dic. El documento US 2011/033545 A1 desvela composiciones que comprenden un anestésico local y un analgésico para el tratamiento del dolor. El documento US 2015/297729A1 desvela composiciones que comprenden un anestésico local de tipo amida, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo de ácido enólico y un vehículo de administración.

III. Sumario de la invención

Esta invención proporciona un producto analgésico/anestésico/antiinflamatorio tópico para controlar el dolor a corto y largo plazo en animales, como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Por lo tanto, sería beneficioso para el bienestar del cerdo y de la industria porcina desarrollar un producto eficaz, tópico y disponible comercialmente que aborde la respuesta fisiológica y conductual al dolor agudo asociado con la castración/la amputación de la cola, para el que actualmente no existe ningún producto registrado para cerdos. La presente invención es un producto analgésico/anestésico/antiinflamatorio tópico para controlar el dolor a corto y largo plazo.

Lidocam (4% de lidocaína y 0,3% de Meloxicam) fue desarrollado para responder a las necesidades de bienestar animal y de producción de la industria porcina canadiense. Lidocam es un gel tópico que contiene una base de lidocaína al 4% y meloxicam al 0,3%, que penetran rápidamente en la piel y proporcionan anestesia local a corto plazo y control del dolor y la inflamación a largo plazo. Este producto está destinado a tratar la castración y la amputación de las colas en lechones. También tiene otras aplicaciones para la industria porcina (por ejemplo, las úlceras de Crate) y la producción de otros animales destinados a la alimentación.

El producto demostró ser eficaz para controlar el dolor y la inflamación en lechones sometidos a castración y amputación de la cola. El uso del producto tuvo beneficios económicos para la producción, ya que los lechones tratados con el producto tuvieron mayores tasas de crecimiento en comparación con los controles no tratados. El producto era fácil de administrar y demostró ser seguro para los lechones, incluso a una dosis 9 veces superior a la requerida. Se realizaron estudios de residuos tisulares y se demostró que los agentes activos se eliminaban de la carne y los órganos en 2 semanas.

Una lidocaína/meloxicam tópica proporcionará a la industria una solución simple, barata y eficaz para cumplir con el Código de Prácticas para el Cuidado y Manejo de Cerdos. No será necesario inyectar a los animales, lo que reducirá su estrés y evitará pinchazos al personal.

Las composiciones de la presente invención muestran la capacidad de producir un gel tópico para su uso en lechones que sería eficaz, seguro, estable y podría pulverizarse sobre el sitio quirúrgico.

Algunas realizaciones de la invención también incluyen productos farmacéuticos para el ganado destinados a tratar el dolor de los animales productores de alimentos que se produce durante los procedimientos de producción, como la castración, la amputación de las colas, el descornado, etc.

Las propiedades de esta formulación han mostrado una liberación de M y L del 98 y 95% respectivamente. La cantidad de producto aplicado que se absorbe a través de la piel para M y L es del 58% y el 52% respectivamente. Los niveles terapéuticos se obtienen en 30 minutos para la L y en una hora para la M. La L tópica y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como la M existen individualmente como productos comerciales y han demostrado su eficacia en humanos, corderos y lechones, pero una combinación abordaría el dolor a corto y largo plazo.

La presente invención alivia los problemas descritos anteriormente y, además, proporciona la mitigación del dolor de otros procedimientos, incluyendo pero no limitado a: cuidado de heridas, tratamiento de heridas, podredumbre de las patas, procedimientos dentales, eliminación de quistes, descornado, desgarrado, descuerne, recorte del pico (incluyendo procedimientos de infrarrojos), marcado, implantación de RFID o etiquetas en las orejas, tatuaje, microchip, canibalismo, automutilación, acicalamiento, reducción de tratamientos antibióticos, aumento de las tasas de crecimiento y reducción de la mortalidad.

Con la siguiente descripción habilitadora de los dibujos, la invención debería resultar evidente para una persona con conocimientos ordinarios en la materia.

IV. Breve descripción de las figuras

No aplicable.

V. Descripción detallada de la invención

La presente invención permite un procedimiento de tratamiento del dolor en un animal que comprende la administración de una composición tópica que comprende una dosis eficaz de un anestésico local y un analgésico. En realizaciones preferentes de la invención, el animal a tratar es un cerdo, más preferentemente cerdos o lechones.

La presente invención es una composición que comprende hasta un 10% en peso de lidocaína y hasta un 3% en peso de meloxicam para su uso en el tratamiento del dolor en un animal de ganado, en el que la composición es un gel, crema, loción o hidrogel, y en el que el dolor está asociado con uno o más de castración, amputación de la cola, descornado, desgarrado, desbebido y recorte de pico. La composición puede comprender aproximadamente 0,3% p/p de meloxicam; y aproximadamente 4% p/p de lidocaína.

También se describe una nueva herramienta que permitirá reducir el dolor y el estrés en los procedimientos de castración y amputación de la cola, de forma no invasiva (tópica frente a inyectable) proporcionando propiedades analgésicas/anestésicas/antiinflamatorias en una sola aplicación. El concepto de analgésico/anestésico/antiinflamatorio tópico se ha utilizado en medicina humana (Friedman et al, 2001), sobre todo por dermatólogos y dentistas, pero la presente invención es una aplicación novedosa para la industria porcina.

Una formulación preferida de la invención es un gel que comprende lidocaína (4%) y meloxicam (0,3%) gel (L/M gel) que potencialmente podría aplicarse a la base de la cola y el escroto 30 minutos antes del corte de la cola y la castración. Esto podría aplicarse con un mínimo de sujeción (por ejemplo, mientras los lechones están amamantando, rociándolos) y, por lo tanto, es menos doloroso y estresante para los animales. Las propiedades de esta formulación han mostrado una liberación de M y L del 98 y 95% respectivamente. La cantidad de producto aplicado que se absorbe a través de la piel para M y L es del 58% y el 52% respectivamente. Los niveles terapéuticos se obtienen en 30 minutos para la lidocaína (L) y en una hora para el meloxicam (M).

Las formulaciones alternativas de la invención incluyen pero no se limitan a: hidrogeles, formulaciones nanocristalinas, microagujas disolubles, microagujas no disolubles, incorporación en parches dérmicos o bandas de castración, tecnologías de anestesia sin chorro de aguja,

Se espera que el tiempo de retirada sea inferior a 7 días. El producto puede suministrarse en dispensadores de dosis múltiples de 250 ml (similar a un compuesto de calafateado) o pulverizarse mediante el uso de un dispensador de pulverización. Se espera que el coste del tratamiento se vea compensado con creces por la mejora del rendimiento, la reducción de los costes de medicación y la prevención de las agujas en los productos cárnicos, como se ha demostrado en estudios anteriores.

Un experto en la materia reconocerá que la invención descrita en la presente memoria descriptiva puede reconfigurarse en diferentes combinaciones, elementos y procesos que se incluyen dentro del alcance de la invención.

Definiciones

Las siguientes definiciones se utilizan en referencia a la invención:

(A) Porcino se utiliza en la presente memoria descriptiva para referirse a los artiodáctilos de pezuña hendida de la familia Suidae. Ejemplos típicos incluyen, pero no se limitan a cerdos y jabalíes.

Ejemplos

Ejemplo 1 (técnica previa)

Las investigaciones de Hansson et al. (2011) evaluaron el efecto de la anestesia local y/o analgesia en las respuestas de dolor inducidas por la castración de lechones. Cuatro lechones machos de cada una de las 141 camadas de cinco piaras fueron asignados aleatoriamente a uno de cuatro tratamientos: castración sin analgésico/anestésico (C, controles), analgesia (M, meloxicam), anestesia local (L, lidocaína) o anestesia local y analgesia (L+M, lidocaína y meloxicam). Se inyectó lidocaína (L, LM) al menos tres minutos antes de la castración y meloxicam (M, LM) después de la castración. Demostraron que los lechones castrados con lidocaína producían llamadas con menor intensidad (p< 0,001) y menos movimientos de resistencia (p< 0,001) durante la castración. Los lechones que recibieron meloxicam tuvieron menos comportamientos relacionados con el dolor tanto el día de la castración (p=0,06, ns) como al día siguiente (p=0,02). La proporción de lechones con amiloide A sérico elevado (una proteína de fase aguda que aumenta con el estrés, los traumatismos, las infecciones o la inflamación) (por encima de los valores umbral 200, 400 mg/I) fue mayor (p=0,005; p=0,05) para C L en comparación con M l M. La temperatura del oído fue elevada (p< 0,01) en los controles en comparación con L y LM. El estudio concluyó que la lidocaína reducía el dolor durante la castración y que el meloxicam reducía el dolor después de la castración.

Ejemplo 2.Fórmula Magistral (Lidocaína Gel Tópico 200 g)

Ejemplo 3.

Lidocam Gel Tópico (4% lidocaína-0,3% meloxicam) es seguro para lechones cuando se suministra a:

A. 1X = 1 mL Lidocam gel en la cola 1 mL Lidocam gel en el escroto o en la zona de la grupa;

B. 2X = 2 mL Lidocam gel en la cola 2 mL Lidocam gel en el escroto o en la grupa;

C. 3X = 3 ml de Lidocam gel en la cola 3 ml de Lidocam gel en el escroto o en la grupa;

D. 1X OT = 1 mL Lidocam gel en la cola 1 mL Lidocam gel en el escroto o zona de la grupa y 2 mL Lidocam oral;

E. Control = 1 mL de gel Control (sin activo) en la cola 1 mL de gel Control (sin activo) en el escroto o en la zona de la grupa.

Esto se basa en la observación clínica, los cambios de peso, los registros electrocardiográficos, la patología clínica, la patología macroscópica y la histopatología.

Ejemplo 4.

a) Determinar la duración de la penetración cutánea de diferentes volúmenes de Lidocaína al 4% y Gel Tópico de Meloxicam al 0,3%.

b) Determinar el tiempo hasta el inicio de la pérdida de sensibilidad dérmica del gel tópico de lidocaína al 4% y meloxicam al 0,3%

c) Determinar el volumen de gel tópico de lidocaína al 4% y meloxicam al 0,3% que debe aplicarse en la base de la cola y la zona escrotal.

El Grupo 1 consistió en 3 animales (3 Machos) que recibieron Lidocaína 4% Meloxicam 0.3 Gel Tópico en dosis de 0.5 mL para ser aplicado en la base de la cola y 0.5 mL para ser aplicado en el área escrotal, administrado una vez. El Grupo 2 consistió en 3 animales (3 Machos) que recibieron Lidocaína 4% Meloxicam 0.3% Gel Tópico a la dosis de 1 mL para ser aplicado en la base de la cola y 1.0 mL para ser aplicado en el área Escrotal, administrado una vez. El Grupo 3 consistió en 3 animales (3 Machos) que recibieron Lidocaína 4% Meloxicam 0.3% Gel Tópico a la dosis de 1,5 mL para ser aplicado en la base de la cola y 1.5 mL para ser aplicado en el área Escrotal, administrado una vez. El Grupo 4 consistió en 3 animales (3 Machos) que recibieron Meloxicam 0.3% Gel Tópico a la dosis de 1 mL para ser aplicado en la base de la cola y 1.0 mL para ser aplicado en el área escrotal, administrado una vez.

El Gel se aplicó en 1) la base de la cola y 2) la zona escrotal y se dispersó por la zona de aplicación. La cobertura del producto sobre la zona quirúrgica prevista se indica en la Tabla 2. Se determinó que 0,5 ml eran insuficientes para cubrir la zona prevista para la administración de anestesia local. El uso de 1,0 ml proporcionó una cobertura adecuada, mientras que 1,5 ml fue excesivo. El gel penetró rápidamente en la piel, ya que no se observó después de 10 minutos, 20 minutos y 30 minutos para las dosis de 0,5 mL, 1 mL y 1,5 mL respectivamente. Tras la penetración del gel, no se observaron residuos ni irritación en la zona de aplicación.

Ejemplo 5.

Objetivo: 1) determinar la concentración ideal de meloxicam y el volumen de gel que debe aplicarse en el escroto y la cola de los lechones sometidos a castración/amputación de la cola. 2) Comparar los niveles de meloxicam en sangre y tejidos de los lechones que reciben meloxicam tópico con los lechones que reciben meloxicam intramuscular.

El Grupo 1 consistió en 3 animales (3 Machos) que recibieron Lidocaína 4% Meloxicam 0.1 % Gel Tópico a la dosis de 1 mL para ser aplicado en la base de la cola y 1.0 mL para ser aplicado en el área escrotal, administrado una vez. El Grupo 2 consistió en 3 animales (3 Machos) que recibieron Lidocaína 4% Meloxicam 0.2% Gel Tópico a la dosis de 1 mL para ser aplicado en la base de la cola y 1.0 mL para ser aplicado en el área escrotal, administrado una vez. El Grupo 3 consistió en 3 animales (3 Machos) que recibieron Lidocaína 4% Meloxicam 0.3% Gel Tópico a la dosis de 1 mL para ser aplicado en la base de la cola y 1.0 mL para ser aplicado en el área escrotal, administrado una vez. El grupo 4 consistió en 3 animales (3 machos) que recibieron Meloxicam 5 mg/mL inyectado intramuscularmente a una dosis de 0,4 mg/kg (inyección de Metacam).

La aplicación tópica de Lidocaína/Meloxicam no produce niveles plasmáticos significativos de Meloxicam. Esto se ha demostrado anteriormente con Meloxicam en perros (4) y diclofenaco epolamina en cerdos (5). Sin embargo, los niveles plasmáticos de meloxicam intramuscular (5 mg/mL) fueron similares a los comunicados previamente en cerdos (6) (Tabla 2).

Los parámetros farmacocinéticos se comparan entre los grupos de tratamiento en las Tablas 6.

El meloxicam tópico penetra rápidamente en la piel y los tejidos subcutáneos con concentraciones máximas a las 2,7 a 3,7 horas. Se concentra en estos tejidos y pasa lentamente al plasma, en el que se metaboliza y se libera. Con las inyecciones intramusculares de meloxicam, el fármaco se distribuye rápidamente por todos los tejidos y luego se elimina. Existe una respuesta a la dosis plasmática y tisular con el meloxicam tópico. La T<1/2>del Meloxicam Tópico Lid 4% Mel 0,3% Gel es la más parecida a la del meloxicam inyectable. La concentración tisular dérmica máxima de Meloxicam Tópico Lid 4% Mel 0,3% Gel es aproximadamente 3 veces la del meloxicam inyectable. Esto es similar a lo observado con el diclofenaco tópico y otros AINE que se ha demostrado clínicamente que reducen el dolor y la inflamación en humanos (5, 7-12).

Sobre la base de los productos AINE tópicos humanos, es deseable tener una alta concentración local de AINE y bajas concentraciones sistémicas. De este modo, hay menos efectos adversos potenciales asociados a daños gástricos, hepáticos y renales (11, 12). Es necesario realizar estudios de seguridad en lechones para confirmar la seguridad del meloxicam tópico en lechones. Basándose en la vida media y los niveles en los tejidos, se concluye que el meloxicam tópico al 0,3% es la concentración que proporcionará niveles óptimos en los tejidos para controlar el dolor y la inflamación en lechones tras la castración y el corte de la cola.

Ejemplo 6.

La lidocaína, el meloxicam y las muestras de gel (estudios de solubilidad y estabilidad) se cuantificaron por medio de un procedimiento HPLC propio. La fase móvil comprendía metanol/amortiguador acetato pH 4,5 (45:55, V/V). El caudal y el volumen de inyección utilizados fueron de 1,3 mL min-1 y 20 mL, respectivamente. La longitud de onda de detección se fijó en 363 nm (meloxicam) y 230 nm (lidocaína). En estas condiciones, el procedimiento fue lineal en el intervalo de concentración de 0,2-100 mg mL-1; los valores LOD y LOQ fueron de 0,1 y 0,33 mg por mL, respectivamente.

Se seleccionó NMP como vehículo para formular el gel de Lidocaína y Meloxicam. Para formular el gel 4% Lidocaína - 0,3% Meloxicam 0,3 %, se disolvió Lidocaína y Meloxicam en cantidades variables de NMP (8-15 %, p/p). Carbopol Uitrez 10® se dispersó en agua bajo agitación continua mediante el uso de un agitador de hélice a 1000 rpm hasta obtener una dispersión homogénea. A la solución de Lidocaína - Meloxicam, se añadió la dispersión de Carbopol Uitrez 10® (0,5-1 %,p/p) bajo agitación continua para obtener una dispersión homogénea, que a su vez se neutralizó con trietanoiamina para obtener un gel transparente. Se formularon formulaciones de gel de meloxicam con diferentes cantidades de NMP y Carbopol Uitrez 10®. La formulación F4 (Tabla I) se seleccionó para estudios posteriores en función de su transparencia, composición y viscosidad.

Para determinar el contenido de fármaco, se pesó aproximadamente 1 g de gel de Lidocaína - Meloxicam en un matraz aforado de 100 ml, se disolvió en metanol y se diluyó adecuadamente antes del análisis por HPLC. La viscosidad del gel de Meloxicam se determinó mediante el uso de un viscosímetro sincroieléctrico Brookfieid, modelo RVT (Brookfieid Engineering Laboratories, Inc., EE.UU.). Para determinar la capacidad de dispersión del gel Lidocaína - Meloxicam, se colocaron 0,5 g de gel dentro de un círculo de 1 cm de diámetro marcado previamente en una placa de vidrio, sobre la que se colocó una segunda placa de vidrio. Se dejó reposar un peso de 500 g sobre la placa de vidrio superior durante 5 min. Se observó el aumento del diámetro debido a la extensión del gel. El pH del gel al 10%(p/p)se determinó con un pH-metro digital.

La estabilidad fisicoquímica del gel de lidocaína-meloxicam se estudió sometiendo las muestras a condiciones de estabilidad acelerada a 25 °C/60 % HR, 30 °C/60 % HR y 40 °C/75 % HR según las directrices ICH durante un período de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses y 24 meses. Las muestras de estabilidad (n = 3) se analizaron para determinar el contenido de fármaco, el pH, la viscosidad, la liberación y la untabilidad.

Debido a la mayor concentración de NMP, las formulaciones F4 y F5 tenían un aspecto transparente en comparación con F1, F2 y F3 (Tabla I). La concentración de Carbopoi Ultrez-10® se optimizó en función de la viscosidad y untabilidad deseadas. Carbopoi Ultrez- 10® a una concentración del 0,5 %,p/p,produjo un gel de consistencia fluida, mientras que a una concentración del 1 %,p/p, se obtuvo un gel de alta viscosidad y menor untabilidad.

La viscosidad y untabilidad óptimas se obtuvieron con una concentración de Carbopoi Ultrez-10® de 0,75 %,p/p. Las formulaciones F4 y F5 eran transparentes en apariencia y tenían la viscosidad deseada; sin embargo, la F4 fue seleccionada para estudios posteriores debido a su menor concentración de NMP Se comprobó que el contenido de lidocaína-meloxicam del gel F4 era del 100,0 ± 1,5%(n= 3) del valor teórico (1 %,p/p). La viscosidad del gel de meloxicam fue de 7,9 *10® mPas. El pH del gel de Meloxicam fue de 7,6 ± 0,1 (n = 3), que es un pH fisiológicamente aceptable y, en principio, carente de irritación cutánea. La extensibilidad de la formulación de aplicación tópica es una propiedad importante si se tiene en cuenta el cumplimiento por parte del paciente. Las formulaciones con valores de untabilidad más elevados facilitan la aplicación y, por tanto, aumentan la superficie disponible para la permeación del fármaco. El aumento del diámetro del gel de Meloxicam tras la prueba de untabilidad fue de 7,8 cm(n =3), lo que indica una buena untabilidad.

El gel de lidocaína - meloxicam sometido a condiciones de estabilidad acelerada exhibió una estabilidad aceptable con respecto a la concentración del fármaco. Los valores de ensayo de Lidocaína y Meloxicam para las muestras almacenadas a 25 °C/60 % HR oscilaron entre 100,0 y 99,4 % después de 1, 2, 3, 6, 12, 18 y 24 meses de almacenamiento y, en comparación con el valor inicial de 100,3 %, las diferencias observadas en los valores de ensayo no fueron estadísticamente significativas. Los valores de ensayo de las muestras de lidocaína y meloxicam almacenadas a 40 °C/75 % HR se situaron entre el 95 % y el 100 % después de 1,2, 3 y 6 meses.

Los resultados presentan un gel tópico fisicoquímicamente estable y no irritante de Lidocaína-Meloxicam que podría administrar una cantidad significativa de Meloxicam a través de la piel.

Ejemplo 7.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO:1 ) Determinar la concentración ideal de meloxicam y el volumen de gel que debe aplicarse en el escroto y la cola de los lechones sometidos a castración/amputación de la cola. 2) Comparar los niveles de meloxicam en sangre y tejidos de los lechones que reciben meloxicam tópico con los lechones que reciben meloxicam intramuscular.

Tratamiento:El Grupo 1 consistió en 3 animales (3 machos) que recibieron Lidocaína 4% Meloxicam 0,1%Gel Tópico en dosis de 1 ml para aplicar en la base de la cola y 1,0 ml para aplicar en la zona escrotal. El Grupo 2 consistió en 3 animales (3 machos) que recibieron Lidocaína 4% Meloxicam 0,2 % Gel Tópico en dosis de 1 ml para aplicar en la base de la cola y 1,0 ml para aplicar en la zona escrotal. El Grupo 3 consistió en 3 animales (3 Machos) que recibieron Lidocaína 4% Meloxicam 0.3% Gel Tópico en dosis de 1 mL para ser aplicado en la base de la cola y 1.0 mL para ser aplicado en el área escrotal. El grupo 4 consistirá en 3 animales (3 machos) que recibirán Meloxicam 5 mg/mL inyectado por vía intramuscular a una dosis de 0,4 mg/kg (inyección de Metacam)

Recogida de muestras:Sangre: La sangre se extrajo por venopunción de la vena cava anterior. Se extrajo sangre en los siguientes momentos: 0, 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h y 24 h. Tejido: La piel y el tejido subcutáneo se recogieron de la zona escrotal en la que se aplicó el gel mediante el uso de un punzón de biopsia desechable de 3 mm (Dormer). Tejido: 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h y 24 h .

Procesamiento de muestras:Las muestras se sometieron a análisisin vitropara la cuantificación de meloxicam por medio de un procedimiento validado mediante el uso de un sistema de cromatografía líquida de alta resolución (HPLc ) de acuerdo con un procedimiento validado previamente comunicado. Para todos los análisis se utilizó un HPLC Agilent 1200 (Mississauga, Ontario) equipado con una bomba cuaternaria, un muestreador automático, un detector UV y el software Chem Station. El teloxicam se utilizó como patrón interno.

Resultados:Farmacocinética/farmacodinámica de Lidocam tópico en lechones

La aplicación tópica de Lidocaína/Meloxicam no produce niveles plasmáticos significativos de Meloxicam. Esto se ha demostrado anteriormente con Meloxicam en perros (15) y diclofenaco epolamina en cerdos (16). Sin embargo, los niveles plasmáticos de meloxicam intramuscular (5 mg/ml) fueron similares a los registrados previamente en cerdos (17) (Tabla 1)

Los parámetros farmacocinéticos se comparan entre los grupos de tratamiento en las Tablas 1.

El meloxicam tópico penetra rápidamente en la piel y los tejidos subcutáneos con concentraciones máximas a las 2,7 a 3,7 horas. Se concentra en estos tejidos y pasa lentamente al plasma, en el que se metaboliza y se libera. Con las inyecciones intramusculares de meloxicam, el fármaco se distribuye rápidamente por todos los tejidos y luego se elimina. Existe una respuesta a la dosis plasmática y tisular con el meloxicam tópico. La T<1/2>del Meloxicam Tópico Lid 4% Mel 0,3% Gel es la más parecida a la del meloxicam inyectable. La concentración tisular dérmica máxima de Meloxicam Tópico Lid 4% Mel 0,3% Gel es aproximadamente 3 veces la del meloxicam inyectable. Esto es similar a lo observado con el diclofenaco tópico y otros AINE que han demostrado clínicamente que reducen el dolor y la inflamación en humanos.

Sobre la base de los productos AINE tópicos humanos, es deseable tener una alta concentración local de AINE y bajas concentraciones sistémicas. De este modo se reducen los posibles efectos adversos asociados a daños gástricos, hepáticos y renales. Basándose en la semivida y los niveles en los tejidos, se concluye que el meloxicam tópico al 0,3% es la concentración que proporcionará niveles óptimos en los tejidos para controlar el dolor y la inflamación en lechones tras la castración y el corte de la cola.

Tabla 1. Sumario comparativo de los parámetros farmacocinéticos

Ejemplo 8.

Objetivos: 1) Determinar la duración de la penetración cutánea de diferentes volúmenes de Lidocam (4% Lidocaína y 0,3% Meloxicam) Gel Tópico. 2) Determinar el tiempo transcurrido hasta el inicio de la pérdida de sensibilidad dérmica del gel tópico Lidocam (Lidocaína al 4% y Meloxicam al 0,3%). 3) Determinar el volumen de Lidocam (4% Lidocaína y 0,3% Meloxicam) Gel Tópico a aplicar en la base de la cola y en la zona escrotal.

Tratamiento:El grupo 1 consistió en 3 animales (3 machos) que recibieron Lidocam Gel Tópico en dosis de 0,5 mL para aplicar en la base de la cola y 0,5 mL para aplicar en la zona escrotal, administrados una vez. El Grupo 2 consistió en 3 animales (3 Machos) que recibieron Lidocam Gel Tópico a la dosis de 1 mL para ser aplicado en la base de la cola y 1.0 mL para ser aplicado en el área escrotal, administrado una vez. El Grupo 3 consistió en 3 animales (3 Machos) que recibieron Lidocam Gel Tópico a la dosis de 1,5 mL para ser aplicado en la base de la cola y 1.5 mL para ser aplicado en el área escrotal, administrado una vez. El Grupo 4 consistió en 3 animales (3 Machos) que recibieron Meloxicam 0.3% Gel Tópico a la dosis de 1 mL para ser aplicado en la base de la cola y 1.0 mL para ser aplicado en el área escrotal, administrado una vez.

Respuesta a la estimulación cutánea:La estimulación cutánea se realizó de acuerdo con el procedimiento de Fierheller et al (13). Se utilizó un estimulador nervioso periférico de salida variable (Sun Medical Microstimulator) y un electrodo de monitorización infantil para estimular la piel sobre la zona de incisión de la cola del lechón o la zona escrotal. Se estableció que el estímulo uniformemente eficaz era el ajuste de 90 mAmp. Brevemente, se colocó a los lechones en una mesa de exploración y se les sujetó ligeramente con la mano. Después de que el lechón se hubiera relajado, se colocó la sonda del electrodo contra la zona de prueba. Se estimuló a los animales con una ráfaga de estímulos de 4 * 90 mAmp. El monitor del estímulo observó una respuesta positiva al estímulo que incluía vocalización (chillido), movimiento del cuerpo y movimiento de la cola o una respuesta negativa.

Para cada lechón se realizó estimulación electrocutánea cada 10 minutos desde el tiempo 0 hasta el tiempo 120 minutos.

Observación dérmica:La base de la cola y la zona escrotal se observaron cada 2 horas. Se registró el grado de irritación. Determinación del inicio, duración y eficacia del gel tópico de lidocaína al 4% y meloxicam al 0,3% en lechones. El resumen del inicio y la duración de la anestesia local figura en el cuadro 2 (a continuación).

Tabla 2. Sumario de electroestimulación cutánea de la base de la cola y el escroto

El Gel de Lidocaína tiene una extensa historia de uso en humanos (21 -23). Se ha demostrado que la lidocaína base es ideal para la anestesia local de la piel (21 -23), ya que las moléculas hidrófobas atraviesan fácilmente la barrera cutánea intacta. 1.0 mL es el volumen ideal para el parto en el escroto y la base de la cola. El gel tópico no causó irritación en la piel y se absorbió rápidamente en la dermis.

Escroto: En este estudio, el inicio de la anestesia local en la piel se produjo a los 36,7 minutos en los lechones que recibieron 0,5 ml de Lidocaína 4% Meloxicam 0,3% Gel Tópico y el efecto de la anestesia local se produjo durante 53,3 minutos. Los lechones que recibieron 1 mL y 1,5 mL de Lidocaína 4% Meloxicam 0,3% Gel Tópico tuvieron un tiempo de inicio de la anestesia local dérmica de 30 minutos y una duración de 90 minutos.

Base de cola: En este estudio, el inicio de la anestesia local en la piel se produjo a los 40 minutos en los lechones que recibieron 0,5 ml de Lidocaína 4% Meloxicam 0,3% Gel Tópico y el efecto de la anestesia local se produjo durante 56,7 minutos. Los lechones que recibieron 1 mL y 1,5 mL de Lidocaína 4% Meloxicam 0,3% Gel Tópico tuvieron un tiempo de inicio de la anestesia local dérmica de 30 minutos y una duración de 86,7 a 90 minutos.

No hubo diferencia en los efectos anestésicos locales del gel tópico en el escroto y la base de la cola. No hubo anestesia cutánea en los lechones que recibieron Gel con sólo 0,3% de Meloxicam. El gel tópico sin lidocaína no tuvo actividad anestésica local.

Esta investigación establece un volumen de 1 mL en el escroto y la base de la cola y un tiempo para la castración y el corte de la cola entre 30 y 90 minutos.

Ejemplo 9. Seguridad de Lidocam Gel Tópico en lechones

Objetivo:Determinar la seguridad de Lidocam para lechones.

Tratamiento:En el estudio se utilizaron los siguientes grupos de tratamiento: Grupo 1 (4 machos, 4 hembras): los lechones (control) recibieron Lidocam aplicado tópicamente; Grupo 2 (4 machos, 4 hembras): los lechones (dosis nominal) recibieron 1 gel de Lidocam aplicado tópicamente; Grupo 3 (4 machos, 4 hembras): los lechones (3X) recibieron 3 mL de gel de L/M aplicado tópicamente; Grupo 4 (4 machos, 4 hembras): los lechones (nominal) recibieron 1 mL de gel de L/M aplicado oralmente (en caso de que los animales se laman el producto unos a otros). Todos los animales fueron tratados diariamente durante 3 días.

Recogida de datos:Se recogió sangre para hematología y química clínica (día -2), 0, 1, 2, 3. Los animales fueron examinados clínicamente en los días -2 a 3. Se realizaron electrocardiogramas en cada animal para determinar si había un efecto cardiaco tóxico del Lidocam. Todos los animales fueron observados diariamente para detectar signos clínicos adversos. El día 3 se realizó una autopsia completa de todos los animales. Se realizó un examen macroscópico e histopatológico.

Resultados:

Toxicidad de la lidocaína en lechones

Existen pocos informes en la literatura sobre la toxicidad de la lidocaína en lechones. Los datos sobre toxicidad que figuran en la bibliografía proceden principalmente de datos sobre seres humanos o animales de laboratorio.

La inyección intravascular directa accidental durante la realización de un bloqueo nervioso periférico de gran volumen o anestesia epidural con un anestésico local causa toxicidad sistémica debido a un exceso de concentración plasmática del fármaco. Con menor frecuencia, la absorción del anestésico local desde el lugar de la inyección da lugar a una concentración plasmática excesiva. El grado de absorción sistémica depende de: (a) la dosis administrada en el tejido, (b) la vascularidad del lugar de inyección, (c) la presencia de adrenalina (epinefrina) en la solución, y (d) las propiedades fisicoquímicas del fármaco (3). Afectación del SNC y del sistema cardiovascular. Los anestésicos locales disminuyen la actividad eléctrica de las células excitables inhibiendo la conductancia de los canales de sodio. A dosis bajas, todos los anestésicos locales son anticonvulsivos eficaces, que también tienen efectos sedantes. A medida que aumenta el nivel plasmático, se produce la excitación del SNC. Las respuestas tóxicas en el sistema cardiovascular se producen cuando los anestésicos se encuentran en niveles más altos en la sangre en comparación con los niveles que provocan respuestas tóxicas en el SNC.

La toxicidad tópica de Lidocaína ha tenido notables pocos reportes de eventos adversos. Hasta la fecha se han notificado casos de toxicidad sistémica en seres humanos que reciben anestésicos locales tópicos. Se han descrito casos de uso excesivo del producto en zonas dérmicas extensas (24).

En perros la toxicidad de lidocaína causa una disminución en el intervalo QT pero ningún cambio en PT y frecuencia cardiaca (25). Los lechones recién nacidos que recibieron lidocaína intravenosa no presentaron efectos cardiovasculares, pero se indujeron convulsiones con dosis elevadas (26).

Observaciones clínicas:No se observaron signos clínicos anormales asociados al uso de meloxicam tópico (1X, 2X, 3X) y oral. No se observaron signos clínicos anormales de toxicidad neurológica, gastrointestinal o cardiovascular. Todos los lechones estuvieron activos y amamantando durante todo el estudio. No hubo indicios de irritación dérmica (enrojecimiento) ni de comportamientos asociados a la irritación dérmica (rascarse, morderse). Esto respalda la seguridad de Lidocam Gel Tópico.

Peso corporal y comportamiento alimentario: No hubo diferencias en el aumento de peso entre los grupos de tratamiento. Fue una sorpresa la tendencia de los animales tratados a ganar más peso durante el periodo de 5 días que los controles. Esto respalda la seguridad de Lidocam Gel Tópico.

Patología macroscópica:No hubo observaciones de patología macroscópica anormal asociadas al uso de meloxicam tópico (1X, 2X, 3X) y oral. La ulceración gastrointestinal sería la patología consistente esperada asociada a los AINE. A pesar de un cuidadoso examen del tracto gastrointestinal, no había evidencia de los daños que se han descrito con los AINE. Esto respalda la seguridad de Lidocam Gel Tópico.

Conclusión general

Lidocam Gel Tópico (4% lidocaína-0.3% meloxicam) es seguro para lechones cuando se suministra a

Ejemplo 10. Estudio de residuos de Lidocam Gel Tópico en lechones

Objetivo:Establecer un periodo de retirada de tejido para Lidocam.

Tratamiento:El estudio implica el uso del siguiente tratamiento de lechones de 3-9 días (16 machos y 16 hembras) con 1 ml de Lidocam Gel aplicado en la base de la cola y 1 ml aplicado en el escroto el escroto.

Análisis:Los animales fueron eutanasiados a los 2, 5, 7 y 10 días. Los tejidos (hígado, riñón, músculo, piel) fueron recolectados, homogeneizados y analizados para determinar el nivel de meloxicam mediante el uso de un procedimiento HPLC validado y aprobado por la CFIA. A partir de esta información se obtuvo un periodo de retirada.

Resultados:

Todos los análisis de tejidos fueron realizados por Silliker, JR Laboratories de acuerdo con los procedimientos operativos estándar y CFIA CVDR-M-3025-01. Los resultados del informe se resumen en el Cuadro 5. El Límite de detección de >0,1 ppb y el Límite de cuantificación resulta de >0,5 ppb.

Los resultados del análisis de los tejidos figuran en la Tabla 3.

TABLA 3. MELOXICAM EN HÍGADO, RIÑÓN, MÚSCULO Y GRASA DESPUÉS DE 1

LA ASMINISTRACIÓN DE SUSPENCIÓN ORAL DE MELOXICAM (PPB)

{< MDL= MENOR QUE EL NIVEL DE DETECCIÓN MÍNIMO)

Conclusión

Tras un único tratamiento de Lidocam Gel Tópico en la piel del escroto (1 mL) y en la piel de la base de la cola (1 mL) se obtuvieron las siguientes observaciones:

El hígado: Las concentraciones de Meloxicam en el hígado estaban por debajo del Límite Máximo de Residuos (LMR) de 60 ppb a los 2 días post-tratamiento.

Riñón: Las concentraciones de Meloxicam en el riñón estaban por debajo del Límite Máximo de Residuos (LMR) de 200 ppb a los 2 días post-tratamiento.

Musculo: Las concentraciones de Meloxicam en músculo estaban por debajo del Límite Máximo de Residuos (LMR) de 20 ppb a los 4 días post-tratamiento.

Piel: Las concentraciones de Meloxicam en la piel estaban por debajo del Límite Máximo de Residuos (LMR) de 20 ppb a más de 10 días post-tratamiento. Se requerirán cerdos adicionales para obtener un tiempo de retirada.

Ejemplo 11. Eficacia en el control del dolor y la inflamación en un modelo de castración

Objetivo:Determinar la eficacia de Lidocam en el control del dolor y la inflamación tras la castración.

Tratamiento:A los 3 -7 d de edad (± 1 d), se asignaron cerdos macho (aprox. 2,0 kg) a 2 grupos de tratamiento (n = 30/tratamiento). Se aplicó en el escroto un ml de gel Lidocam (tratamiento del grupo 1) o un ml de gel simulado de control (sin analgésicos ni anestesia). Después de 30 min, se castró a los lechones.

Antes de la castración, se realizó una estimulación electrocutánea de la zona quirúrgica y se puntuó la reacción. También se realizó estimulación electrocutánea en la zona quirúrgica a las 3 y 24 horas de la castración. Esto midió los efectos a corto y largo plazo de Lidocam.

Respuesta fisiológica:A las -1 h, 3 h y 24 h después de la castración se recogió una muestra de sangre de 1 mL para determinar los niveles de cortisol y sustancia P en sangre.

Respuesta del comportamiento:Todos los cerdos serán devueltos a su corral de origen al mismo tiempo y se registrará el comportamiento de cada uno de ellos por medio de muestras de escaneado de 1 minuto (observaciones directas) durante los primeros 30 minutos tras el procesamiento y, a continuación, a intervalos de 90 minutos. Las observaciones incluyen: tumbado con contacto, tumbado sin contacto, amamantamiento, sentado, de pie, caminando.

Vocalizaciones de estrés:Se grabarán las vocalizaciones durante el procedimiento de castración. Se utilizó un micrófono para grabar las vocalizaciones antes y durante la administración de todos los tratamientos, tanto en los experimentos de fisiología como de comportamiento. Las vocalizaciones se analizaron por medio de un sistema automático de monitorización de llamadas de estrés (STREMODO, Forschungsinstitut fur die Biologie landwirtschaftlicher Nutztiere, Dummerstorf, Alemania). El sistema STREMODO se describe detalladamente en Schon et al. (2004). Brevemente, el sistema calcula el porcentaje de vocalizaciones de estrés (alta frecuencia) emitidas por los cerdos en periodos de 10 s y diferencia entre los sonidos de alta frecuencia emitidos por el cerdo y los sonidos de fondo de alta frecuencia.

Peso corporal, cicatrización de heridas e inflamación:Todos los cerdos fueron pesados antes del tratamiento, el día 7 y el día 14. Se observó a todos los cerdos y se puntuó la cicatrización de las heridas para evaluar cualquier efecto perjudicial (por ejemplo, abscesos) causado por cualquiera de los procedimientos de alivio de la castración cada dos días durante 14 días después de la castración. Las heridas de castración se puntuaron de 1 a 6, siendo 6 una herida sangrante sin costra y 1 una herida completamente cicatrizada. La inflamación se puntuó de 1 a 6, siendo 6 la inflamación grave y 1 la ausencia de inflamación.

Resultados:Se recopilaron y analizaron los datos. Esto se resume en la Tabla 4.

Tabla 4. Sumario de los datos de eficacia de los lechones castrados

Lidocam actuó para reducir el dolor en el momento del procedimiento de castración (reacción reducida a la estimulación electrocutánea y vocalización de estrés). El cortisol plasmático y la sustancia P no se redujeron significativamente, pero se observó una tendencia a la reducción de los niveles en los animales tratados con Lidocam. Los comportamientos no fueron diferentes, pero debido a la recogida múltiple de datos sólo pudieron observarse durante 30 minutos. Lidocam produjo un aumento del peso corporal a las 2 semanas de la castración. Lidocam no perjudicó la cicatrización.

Ejemplo 12. Eficacia en el control del dolor y la inflamación en un modelo de amputación de la cola

Se realizó el mismo estudio descrito anteriormente pero se aplicó 1 mL de gel en la base de la cola y se realizó el acoplamiento de la cola. Se recopilaron y analizaron los datos. Esto se resume en la Tabla 5

Tabla 5. Sumario de los datos de eficacia de los lechones a los que se les cortó la cola

Lidocam actuó para reducir el dolor en el momento del procedimiento de amputación de la cola (reacción reducida a la estimulación electrocutánea y vocalización de estrés). El cortisol plasmático y la sustancia P no se redujeron significativamente, pero se observó una tendencia a la reducción de los niveles en los animales tratados con Lidocam. Los comportamientos no fueron diferentes, pero debido a la recogida múltiple de datos sólo pudieron observarse durante 30 minutos. Lidocam produjo un aumento del peso corporal a las 2 semanas de la amputación de la cola. Lidocam no perjudicó la cicatrización.

Ejemplo 13. Eficacia en el control del dolor y la inflamación en un modelo de castración/amputación de la colaSe realizó el mismo estudio descrito anteriormente pero se aplicó 1 mL de gel en la base de la cola y 1 mL de gel en el escroto. Transcurridos 30 minutos, se procedió al corte de la cola y a la castración.

Resultados:Se recopilaron y analizaron los datos. Esto se resume en la Tabla 6.

TABLA 6. SUMARIO DE LOS DATOS DE EFICACIA DE LECHONES QUE FUERON

CASTRADOS

i

I

:

*

•

j

i

j

:

j i

1

Lidocam actuó para reducir el dolor en el momento de la castración y el procedimiento de amputación de la cola (reducción de la reacción a la estimulación electrocutánea y vocalización de estrés). El cortisol plasmático y la sustancia P se redujeron significativamente. Los comportamientos no fueron diferentes, pero debido a la recogida múltiple de datos sólo pudieron observarse durante 30 minutos. Lidocam produjo un aumento del peso corporal a las 2 semanas de la amputación de la cola. Lidocam no perjudicó la cicatrización.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende hasta un 10% en peso de lidocaína y hasta un 3% en peso de meloxicam para su uso en el tratamiento del dolor en un animal de ganado, en el que la composición es un gel, crema, loción o hidrogel, y en el que el dolor se asocia con uno o más de castración, amputación de la cola, descornado, desclavado, descuerne y recorte de pico.

2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición comprende aproximadamente 0,3% en peso de meloxicam y aproximadamente 4% en peso de lidocaína.

3. La composición para uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el animal es un cerdo.