[go: up one dir, main page]

ES2977281T3 - Formulaciones farmacéuticas sólidas de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina - Google Patents

Formulaciones farmacéuticas sólidas de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina Download PDF

Info

Publication number
ES2977281T3
ES2977281T3 ES20819676T ES20819676T ES2977281T3 ES 2977281 T3 ES2977281 T3 ES 2977281T3 ES 20819676 T ES20819676 T ES 20819676T ES 20819676 T ES20819676 T ES 20819676T ES 2977281 T3 ES2977281 T3 ES 2977281T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formulation
fluorophenyl
chloro
amine
methylpyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20819676T
Other languages
English (en)
Inventor
Anders Holmgren
Annika Kyssä
Corswant Christian Von
Urban Skantze
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2977281T3 publication Critical patent/ES2977281T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Se describen formulaciones farmacéuticas sólidas que incluyen AZD4635. Las formulaciones sólidas pueden incluir un estabilizador polimérico (por ejemplo, una polivinilpirrolidona), un tensioactivo iónico (por ejemplo, docusato de sodio) y un tensioactivo no iónico (por ejemplo, un poloxámero). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones farmacéuticas sólidas de 6-(2-doro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
La adenosina modula varias funciones fisiológicas. De manera intracelular, la adenosina se implica en el metabolismo energético, metabolismo de ácidos nucleicos y el ciclo de metionina; la adenosina extracelular se involucra en la señalización intercelular. Por ejemplo, la adenosina extracelular es un inmunosupresor potente, que previene una respuesta inmunitaria excesiva durante la inflamación e infección. La adenosina también actúa sobre otros sistemas, incluido el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central.
La acción de la adenosina se media por una familia de receptores acoplados a proteína G. Se han identificado al menos cuatro subtipos de receptores de adenosina: A1R, A2aR, A2bR y A3R. Los subtipos A1R y A3 inhiben la actividad de la enzima adenilato ciclasa, en tanto que los subtipos A2a y A2b estimulan la actividad de la misma enzima, modulando de este modo el nivel de AMP cíclico en las células.
En el sistema inmunitario, la participación de los receptores de adenosina A2a y A2b es un mecanismo regulador crítico que protege a los tejidos contra reacciones inmunitarias excesivas. En los tumores, esta vía se secuestra y dificulta la inmunidad antitumoral, promoviendo la progresión de cáncer. Además, en muchos casos, el microambiente tumoral contiene altos niveles de adenosina extracelular. Por lo tanto, el receptor de adenosina, en particular A2aR y A2bR, se han identificado como dianas para las terapias contra cáncer.
El compuesto 1 ,6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina, tiene la siguiente estructura:
y se divulga en WO 2011/095625 y WO2018/237157.
El compuesto 1 es un potente antagonista de A2aR en ensayos clínicos para el tratamiento de cáncer. El compuesto 1 también se conoce como AZD4635 o HTL-1071.
El compuesto 1 es débilmente básico, con la porción de triazina que demuestra un pKa de 1.78. Su valor logP es 2.8. En medios acuosos, el compuesto 1 es poco soluble, con solubilidades que varían de menos de 5 ^g/ml a pH neutro a 29.8 ^g/ml a pH 1.2; en fluido intestinal en ayunas simulado, la solubilidad es 5.8 ^g/ml.
Debido a su probe solubilidad, la biodisponibilidad del compuesto 1 es limitada. Se puede formular como un polvo para dosificar en forma de mezcla y bebida. Sin embargo, las formulaciones de mezcla y bebida sufren de una complejidad relativa de dosificación y una experiencia desagradable para el paciente. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de una formulación farmacéutica sólida del compuesto 1 que proporcione facilidad de dosificación en tanto que mantiene propiedades farmacocinéticas adecuadas.
En un aspecto, una formulación farmacéutica sólida comprende una pluralidad de gránulos de celulosa microcristalina, cada uno recubierto individualmente con una composición que comprende: 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; un estabilizante polimérico; un agente tensioactivo iónico; y un agente tensioactivo no iónico. El estabilizador polimérico puede incluir polivinilpirrolidona.
El agente tensioactivo iónico puede incluir docusato de sodio.
El agente tensioactivo no iónico puede incluir un poloxámero o un fosfolípido PEGilado.
En algunas modalidades, el estabilizador polimérico puede incluir polivinilpirrolidona, el agente tensioactivo iónico puede incluir docusato de sodio y el agente tensioactivo no iónico puede incluir un poloxámero o un fosfolípido PEGilado. El estabilizador polimérico puede ser polivinilpirrolidona K-30.
El agente tensioactivo iónico puede ser docusato de sodio.
El agente tensioactivo no iónico puede ser poloxámero 407.
En algunas modalidades, el estabilizador polimérico puede ser polivinilpirrolidona K-30, el agente tensioactivo iónico puede ser docusato de sodio y el agente tensioactivo no iónico puede ser poloxámero 407.
La composición puede comprender además trehalosa.
La composición puede comprender, en una base de % p/p: de 20 a 75 % de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina.
La composición puede comprender, en una base de % p/p: de 1 a 20 % de polivinilpirrolidona K-30.
La composición puede comprender, en una base de % p/p: de 0.01 a 1.00 % de docusato de sodio.
La composición puede comprender, en una base de % p/p: de 20 a 60 % de poloxámero 407.
En algunas modalidades, la composición puede comprender, en una base de % p/p: de 20 a 75 % de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; de 1 a 20 % de polivinilpirrolidona K-30; de 0.01 a 1.00 % de docusato de sodio; y de 20 a 60 % de poloxámero 407.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 10 a 50 % de celulosa microcristalina.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 20 a 50 % de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 0.1 a 10 % de polivinilpirrolidona K-30.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 0.01 a 1.00 % de docusato de sodio.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 10 a 40 % de poloxámero 407.
En algunas modalidades, la formulación incluye, en una base de % p/p: de 10 a 50 % de celulosa microcristalina; de 20 a 50 % de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; de 0.1 a 10 % de polivinilpirrolidona K-30; de 0.01 a 1.00 % de docusato de sodio; y de 10 a 40 % de poloxámero 407.
La formulación puede comprender además un lubricante. El lubricante puede incluir estearil fumarato de sodio.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 25 a 40 % de celulosa microcristalina.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 25 a 45 % de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 3 a 7 % de PVP K30.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 0.05 a 0.50 % de docusato de sodio.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 15 a 35 % de poloxámero 407.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 0.01 a 0.5 % de estearil fumarato de sodio.
En algunas modalidades, la formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 25 a 40 % de celulosa microcristalina; de 25 a 45 % de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; de 3 a 7 % de PVP K30; de 0.05 a 0.50 % de docusato de sodio; de 15 a 35 % de poloxámero 407; y de 0.01 a 0.5 % de estearil fumarato de sodio.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 30 a 35 % de celulosa microcristalina.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 33 a 39 % de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 4.2 a 5.2 % de PVP K30.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 0.2 a 0.3 % de docusato de sodio.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 22 a 28 % de poloxámero 407.
La formulación puede incluir, en una base de % p/p: de 0.15 a 0.25 % de estearil fumarato de sodio.
En algunas modalidades, la formulación puede incluir, en una base de%p/p: de 30 a 35%de celulosa microcristalina; de 33 a 39 % de 6-(2-doro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; de 4.2 a 5.2 % de PVP K30; de 0.2 a 0.3 % de docusato de sodio; de 22 a 28 % de poloxámero 407; y de 0.15 a 0.25 % de estearil fumarato de sodio.
En otro aspecto, una formulación farmacéutica sólida comprende una pluralidad de gránulos de celulosa microcristalina, cada uno recubierto individualmente con una composición, en donde la composición consiste esencialmente en, en una base de % p/p: 54.44 % de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; 7.08 % de PVP K30; 0.38 % de docusato de sodio; y 38.1 % de poloxámero 407.
En otro aspecto, una formulación farmacéutica sólida comprende 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina, donde una dosis oral de 50 mg de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina a un sujeto humano proporciona un AUC0-48 de 1850 ngh/mL ± 30 %. Esta formulación farmacéutica sólida puede comprender una pluralidad de gránulos de celulosa microcristalina, cada uno recubierto individualmente con una composición que comprende: 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; un estabilizante polimérico; un agente tensioactivo iónico; y un agente tensioactivo no iónico. El estabilizador polimérico puede incluir polivinilpirrolidona. El agente tensioactivo iónico puede incluir docusato de sodio. El agente tensioactivo no iónico puede incluir un poloxámero o un fosfolípido PEGilado. En algunas modalidades, el estabilizador polimérico puede incluir polivinilpirrolidona, el agente tensioactivo iónico puede incluir docusato de sodio y el agente tensioactivo no iónico puede incluir un poloxámero o un fosfolípido PEGilado. En algunas modalidades, la formulación incluye, en una base de % p/p: de 10 a 50 % de celulosa microcristalina; de 20 a 50 % de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; de 0.1 a 10 % de polivinilpirrolidona K-30; de 0.01 a 1.00 % de docusato de sodio; y de 10 a 40 % de poloxámero 407.
En otro aspecto, una formulación farmacéutica sólida comprende 6-(2-cloro-6-metilpi ridi n-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina, en donde una dosis oral de 50 mg de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina a un sujeto humano proporciona una Cmáx de 352 ng/mL ± 30 %. Esta formulación farmacéutica sólida puede comprender una pluralidad de gránulos de celulosa microcristalina, cada uno recubierto individualmente con una composición que comprende: 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; un estabilizante polimérico; un agente tensioactivo iónico; y un agente tensioactivo no iónico. El estabilizador polimérico puede incluir polivinilpirrolidona. El agente tensioactivo iónico puede incluir docusato de sodio. El agente tensioactivo no iónico puede incluir un poloxámero o un fosfolípido PEGilado. En algunas modalidades, el estabilizador polimérico puede incluir polivinilpirrolidona, el agente tensioactivo iónico puede incluir docusato de sodio y el agente tensioactivo no iónico puede incluir un poloxámero o un fosfolípido PEGilado. En algunas modalidades, la formulación incluye, en una base de % p/p: de 10 a 50 % de celulosa microcristalina; de 20 a 50 % de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; de 0.1 a 10 % de polivinilpirrolidona K-30; de 0.01 a 1.00 % de docusato de sodio; y de 10 a 40 % de poloxámero 407.
En otro aspecto, una formulación farmacéutica sólida comprende 6-(2-cloro-6-metilpi ridi n-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina, en donde una dosis oral de 50 mg de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina a un sujeto humano proporciona un AUC0-48 de 1850 ngh/mL ± 30 % y una Cmáx de 352 ng/mL ± 30 %. Esta formulación farmacéutica sólida puede comprender una pluralidad de gránulos de celulosa microcristalina, cada uno recubierto individualmente con una composición que comprende: 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; un estabilizante polimérico; un agente tensioactivo iónico; y un agente tensioactivo no iónico. El estabilizador polimérico puede incluir polivinilpirrolidona. El agente tensioactivo iónico puede incluir docusato de sodio. El agente tensioactivo no iónico puede incluir un poloxámero o un fosfolípido PEGilado. En algunas modalidades, el estabilizador polimérico puede incluir polivinilpirrolidona, el agente tensioactivo iónico puede incluir docusato de sodio y el agente tensioactivo no iónico puede incluir un poloxámero o un fosfolípido PEGilado. En algunas modalidades, la formulación incluye, en una base de % p/p: de 10 a 50 % de celulosa microcristalina; de 20 a 50 % de 6-(2-cloro-6-metilpi ridi n-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; de 0.1 a 10 % de polivinilpirrolidona K-30; de 0.01 a 1.00 % de docusato de sodio; y de 10 a 40 % de poloxámero 407.
En otro aspecto, una forma de dosis unitaria sólida de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina incluye 1 a 200 mg de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina en una cápsula de gelatina. La forma de dosis unitaria sólida de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina puede incluir 50, 75 o 100 mg de 6-(2-cloro-6-metilpiridi n-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina.
Otras características, objetos y ventajas serán evidentes a partir de la descripción y dibujos, y de las reivindicaciones.
La figura 1 es una gráfica que muestra las distribuciones de tamaño de partícula para API molido (barras de la derecha) y redispersado (barras de la izquierda).
La figura 2 es una gráfica que muestra distribuciones de tamaño de partícula para dos formulaciones de nanosuspensión diferentes.
La figura 3 es una gráfica que muestra el % de liberación de API de cuatro formulaciones de tabletas diferentes.
Las figuras 4A-4C son gráficas que muestran el transcurso de tiempo de la concentración plasmática de API en perros de la formulación 1 (figura 4A), formulación 3 (figura 4b) y formulación 4C (figura 4C).
La figura 5 es un diagrama de flujo de proceso para la preparación de cápsulas, por ejemplo, de la formulación 8a.
Las figuras 6A-6D son gráficas que muestran los cursos de tiempo de la concentración plasmática de API en perros de la formulación 1 (figura 6A), formulación 8b (figura 6B), formulación 8a (figura 6C) y formulación 7b (figura 6D).
En la presente se describen formulaciones farmacéuticas sólidas del compuesto 1. Las formulaciones farmacéuticas sólidas son adecuadas para dosificación oral y proporcionan cualidades adecuadas, por ejemplo, disolución y absorción para proporcionar el comportamiento farmacocinético deseado en los sujetos.
Los inventores investigaron múltiples estrategias para elaborar una formulación sólida efectiva, que incluye:
• Tabletas de liberación inmediata convencionales. La exposición a fármaco total se limitó por la baja solubilidad del compuesto 1; no se consideró factible.
• Forma de sal / co-cristal: El examen de sal solo mostró la formación de sal con ácidos fuertes que entonces se disociaron rápidamente en contacto con el agua. El examen de moléculas formadoras de co-cristales no tuvo éxito en la identificación de una forma de co-cristal adecuada.
• Formulación lipídica: El compuesto 1 es una molécula neutra y no lipófila. El examen lipídico no mostró solubilidad significativa en excipientes adecuados para elaborar una formulación lipídica verdadera.
• Formulación de sílice mesoporosa: Estas formulaciones requieren una solubilidad adecuada de API en un solvente adecuado y estabilidad amorfa. Solubilidad del compuesto 1 inadecuada.
• Dispersión sólida amorfa secada por aspersión: El compuesto 1 tiene solubilidad limitada en solventes adecuados para secado por aspersión.
• Dispersión sólida amorfa extruida por fusión en caliente: El examen demostró la estabilidad de estas dispersiones sólidas a bajos niveles de carga de fármaco. La microdisolución y disolución mostraron liberación incrementada y sostenida del compuesto 1 en comparación con el compuesto 1 cristalino.
• Nanopartículas cristalinas: Compuesto nanocristalino 1 recubierto sobre un núcleo insoluble.
Demostró velocidad de disolución mejorada al incrementar el área de superficie.
Las formulaciones de dispersión sólida amorfa de extrusión por fusión en caliente y las formulaciones de nanopartículas cristalinas se desarrollaron adicionalmente como se describe a continuación.
Ejemplo 1: Formulación de fase 1a
Para los estudios de fase 1a, se desarrolló una formulación de mezcla y bebida (formulación 1). El compuesto 1 se molió en perlas húmedas para lograr un tamaño de partícula submicrométrico. Se evaluó una gama de sistemas estabilizadores de nanosuspensión/agentes tensioactivos poliméricos, no iónicos e iónicos. Se eligió el secado por aspersión como el método para transformar la nanosuspensión en un producto sólido. Se adicionó sacarosa a la formulación de nanosuspensión antes del secado por aspersión como un formador de matriz, para prevenir la aglomeración de las nanopartículas de API y mantener las características de disolución rápida de las partículas en la reconstitución de la suspensión. Se desarrolló una suspensión al 1.0 % p/p para uso en el proceso de secado por aspersión para producir un polvo de compuesto 1 al 5.5 % p/p para suspensión oral. El polvo seco se reconstituyó en agua que contiene 2 mg/mL de simeticona antes de la dosificación.
Tabla 1: Formulación 1 nanosuspensión
Ejemplo 2: Nanosuspensión de formulación 2
Ejemplo 2A: Estudio de viabilidad
Se elaboró una suspensión espesa al adicionar primero docusato de sodio, entonces al disolver PVP K30, entonces al adicionar el compuesto 1, seguido de molienda en un molino planetario de recipientes cerámicos en una suspensión de tamaño nanométrico. Ver figura 1. Este experimento mostró que fue posible moler el compuesto 1 para nanodimensionar partículas con esta formulación.
Tabla 2: Formulación 2 nanosuspensión
También demostró que fue posible (pero con dificultades de proceso) recubrir por aspersión la suspensión sobre núcleos de MCC usando trehalosa como formador de matriz. La redispersión de los gránulos recubiertos por aspersión mostró la misma distribución de tamaño de partícula que la suspensión post-molida.
Ejemplo 2B: Distribución del tamaño de partícula
Se compararon las distribuciones de tamaño de partícula para las nanosuspensiones de la formulación 3 y formulación 1. Ver figura 2. La formulación 3 tuvo un tamaño medio más pequeño y fue más monodispersa que la formulación 1.
Tabla 3: Formulación 3 nanosuspensión
Se encontró que la formulación 3 se disuelve rápidamente (>90 % en 10 min) y completamente (98 %) bajo condiciones USP2, pH 1.2, SDS al 2 %, 50 rpm, usando 100 mg del compuesto 1.
Ejemplo 2C: Producto extruido
Se preparó una serie de formulaciones de tabletas extruidas de acuerdo con las tablas 4A-4D. Los perfiles de disolución en fluido intestinal simulado en estado de ayuno (FaSSIF V2) de las tabletas 1-4 correspondientes se muestran en la figura 3.
Tabla 4A: Formulación 4A tableta 1
Tabla 4B: Formulación 4B (tableta 2)
Tabla 4C: Formulación 4C tableta 3
Tabla 4D: Formulación 4D tableta 4
Las tabletas 1-4 lograron menos de 70%de liberación en 30 minutos, y un máximo de -80%de liberación en 90 minutos. Ver figura 3.
Ejemplo 3: Estudio en perros 1
Los parámetros farmacocinéticos de la formulación 1 (figura 4A) y formulación 3 (figura 4B) y formulación 4C (figura 4C) se compararon en perros. La formulación 4C mostró una farmacocinética deficiente e inconsistente. Los resultados para las formulaciones 1 y 3 se resumen en la tabla 4, expresados como relaciones relativas para la formulación 3:formulación 1.
Tabla 4: Es i n rr 1
La formulación 3 tuvo una exposición más baja en comparación con la formulación 1. Se supusó que las posibles causas son:
• La agregación de la formulación 3 en el estómago e intestino delgado conduce a velocidad de disolución disminuida que limita la absorción.
• Los excipientes de la formulación 1 proporcionaron solubilización adicional del compuesto 1 que incrementó el transporte a la pared celular (efecto Ullevi).
• Los excipientes de la formulación 1 mejoraron la absorción del compuesto 1.
Ejemplo 4: Flujo de proceso para gránulos
La figura 5 ilustra el flujo de proceso para la fabricación de gránulos microcristalinos recubiertos y, cuando corresponda, la carga posterior de los gránulos en cápsulas. Inicialmente, el API (compuesto 1) se puede moler en seco en un proceso de molienda con púas opcional. El compuesto 1 molido entonces se mezcló con agua, agente tensioactivo iónico y estabilizador polimérico para formar una suspensión espesa. La suspensión espesa se molió en húmedo, produciendo una nanosuspensión. Entonces, la nanosuspensión se mezcló con agua adicional y agente tensioactivo no iónico. La suspensión resultante entonces se recubrió con celulosa microcristalina en un proceso de recubrimiento en lecho fluido. Los gránulos entonces se pueden usar tal cual, o cuando corresponda, se pueden procesar adicionalmente para cargarlos en cápsulas. Para la carga de cápsula, los gránulos se mezclaron con lubricante (por ejemplo, estearil fumarato de sodio o estearato de magnesio) antes del llenado de cápsula.
Ejemplo 5: Gránulos de formulación 5
Se desarrolló una formulación de gránulos (formulación 5) con base en la formulación 3, cambiando DSPE-PEG2000 por poloxámero 407 y ajustando las relaciones de los componentes. La formulación 5 entonces se formó en gránulos al recubrir con celulosa microcristalina.
Tabla 5: Formulación 5
Ejemplo 6: Nanogránulos de celulosa microcristalina
Siguiendo el método del ejemplo 4, se preparó una suspensión de recubrimiento (formulación 6) y se recubrió con celulosa microcristalina (Vivapur 350, tamaño de partícula aprox. 450 |jm) en un proceso de recubrimiento de lecho fluido, ya sea tal cual (formulación 7a) o con trehalosa (formulación 7b). Los tamaños de partícula adecuados para el API molido son partículas D<90>< 5 jm y D<50>< 2 jm , y más pequeñas.
Tabla 6: Formulación 6
Tabla 7: Formulación 7a formulación 7b
Los gránulos de las formulaciones 7a y 7b se mezclaron con lubricante (estearil fumarato de sodio) de acuerdo con las formulaciones 8a y 8b y se cargaron encapsulados en una cápsula de gelatina, con una dosis de 50 mg del compuesto 1 por cápsula.
Tabla 8: Formulación 8a formulación 8b
Ejemplo 7: Estudio en perros 2
Las propiedades farmacocinéticas de la formulación 1, las cápsulas de la formulación 8a, las cápsulas de la formulación 8b y la formulación 7b como una nanosuspensión se midieron en perros (dosificación oral, perros pretratados con omeprazol). Los resultados se resumen en la tabla 9 (AUC, expresada como F<rel>% en comparación con la formulación 1) y tabla 10 (C<max>, expresada como % en comparación con la formulación 1). Los cursos de tiempo se muestran en la figura 6A (formulación 1), figura 6B (formulación 8b), figura 6C (formulación 8a) y figura 6D (formulación 7b).
Tabla 9: Estudio en erros 2 AUC Fr l %
Tabla 10: Estudio en erros 2 Cm x %
Ambas formulaciones de cápsula 8a y 8b tuvieron AUC relativa > 0.7 en comparación con la formulación 1, y tuvieron Cmax relativa > 0.7 en comparación con la formulación 1. La formulación 8a mostró un AUC mayor que 8b. Además, la formulación 8b exhibió degradación cuando se almacenó a temperaturas de 50 °C. Los gránulos de la formulación 8a se redispersaron en partículas más pequeñas que aquellas de la formulación 8b. La formulación 8a se progresó a un estudio de biodisponibilidad relativa humana.
Ejemplo 8: Estudio de biodisponibilidad relativa humana
Después de la administración de la nanosuspensión de AZD4635 (formulación 1) a sujetos humanos en estado de ayuno, las concentraciones plasmáticas de AZD4635 fueron cuantificables desde el primer punto de tiempo de muestreo de 0.25 horas después de la dosis en todos los sujetos. A partir de entonces, las concentraciones permanecieron cuantificables hasta 24 a 48 horas después de la dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas se presentaron entre 0.5 hora y 2 horas después de la dosis (mediana tmáx de 1 hora). Los valores de media geométrica (CV %) para Cmáx, AUC0-t y AUC fueron 276 ng/mL (16.7), 1670 ng h/mL (29.4) y 1760 ng h/mL (29.8), respectivamente (ver tabla 11).
Después de la administración de la formulación de cápsula oral sólida de AZD4635 (cápsula de formulación 8a) a sujetos humanos en estado de ayuno, las concentraciones plasmáticas de AZD4635 fueron cuantificables entre 0.25 horas y 0.5 horas después de la dosis. A partir de entonces, las concentraciones permanecieron cuantificables hasta la última ocasión de muestreo a 48 horas después de la dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas se presentaron entre 1 hora y 2 horas después de la dosis (mediana tmáx de 1.5 horas). Los valores de media geométrica (CV %) para Cmáx, AUC0-t y<a>U<c>fueron 352 ng/mL (31.0), 1850 ngh/mL (28.3) y 1940 ngh/mL (29.0), respectivamente (ver tabla 11).
La biodisponibilidad relativa de AZD4635 con base en Cmáx y AUC0-48 fue 128 % y 110 %, respectivamente. Las comparaciones estadísticas de las relaciones de medias geométricas (GMR) para Cmáx y AUC0-48 fueron 126.71 % (intervalo de confianza [IC] del 90 %: 111.12 % a 144.48 %) y 110.21 % (104.33 % a 116.42 %), respectivamente, que indica que los niveles de exposición pico y total para la formulación de cápsula oral sólida (formulación 8a) fueron en promedio 27 % y 10 % más altos que la nanosuspensión (formulación 1). La velocidad de absorción fue mayor para la formulación sólida y dio por resultado concentraciones pico más altas.
Tabla 11: Resumen del estudio de biodisponibilidad relativa humana
Otras modalidades están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica sólida que comprende una pluralidad de gránulos de celulosa microcristalina, cada uno recubierto individualmente con una composición que comprende:
6-(2-cloro-6-metilpi ridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina;
un estabilizador polimérico;
un agente tensioactivo iónico; y
un agente tensioactivo no iónico.
2. La formulación de la reivindicación 1, en donde:
el estabilizador polimérico incluye polivinilpirrolidona;
el agente tensioactivo iónico incluye docusato de sodio; y
el agente tensioactivo no iónico incluye un poloxámero o un fosfolípido PEGilado.
3. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde:
el estabilizador polimérico es polivinilpirrolidona K-30;
el agente tensioactivo iónico es docusato de sodio; y
el agente tensioactivo no iónico es poloxámero 407.
4. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición comprende además trehalosa.
5. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición comprende, en una base de % p/p: de 20 a 75%de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
de 1 a 20 % de polivinilpirrolidona K-30;
de 0.01 a 1.00 % de docusato de sodio; y
de 20 a 60 % de poloxámero 407.
6. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la formulación incluye, en una base de % p/p: de 10 a 50 % de celulosa microcristalina;
de 20 a 50 % de 6-(2-cloro-6-metilpi ridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina;
de 0.1 a 10 % de polivinilpirrolidona K-30;
de 0.01 a 1.00 % de docusato de sodio; y
de 10 a 40 % de poloxámero 407.
7. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la formulación comprende además un lubricante.
8. La formulación de la reivindicación 7, en donde el lubricante incluye estearil fumarato de sodio.
9. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, en donde la formulación incluye, en una base de % p/p: de 25 a 40 % de celulosa microcristalina;
de 25 a 45 % de 6-(2-cloro-6-metilpi ridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina;
de 3 a 7 % de PVP K30;
de 0.05 a 0.50 % de docusato de sodio;
de 15 a 35 % de poloxámero 407; y
de 0.01 a 0.5 % de estearil fumarato de sodio.
10. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la formulación incluye, en una base de % p/p: de 30 a 35 % de celulosa microcristalina;
de 33 a 39 % de 6-(2-cloro-6-metilpi ridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina;
de 4.2 a 5.2 % de PVP K30;
de 0.2 a 0.3 % de docusato de sodio;
de 22 a 28 % de poloxámero 407; y
de 0.15 a 0.25 % de estearil fumarato de sodio.
11. La formulación de la reivindicación 1, en donde la composición de recubrimiento consiste esencialmente en, en una base de % p/p:
54.44 % de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
7.08 % de PVP K30;
0.38 % de docusato de sodio; y
38.1 % de poloxámero 407.
12. La formulación de la reivindicación 1, en donde una dosis oral de 50 mg de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina a un sujeto humano proporciona un AUC0-48 de 1850 ng h/mL ± 30 %.
13. La formulación de la reivindicación 1 o reivindicación 12, en donde una dosis oral de 50 mg de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina a un sujeto humano proporciona una Cmáx de 352 ng/mL ± 30 %.
14. Una forma de dosis unitaria sólida de 6-(2-doro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina que comprende la formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la forma de dosis unitaria incluye 1 a 200 mg de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina en una cápsula de gelatina.
15. Una forma de dosis unitaria sólida de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina que comprende la formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la forma de dosis unitaria incluye 50, 75 o 100 mg de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina en una cápsula de gelatina.
ES20819676T 2019-12-02 2020-12-01 Formulaciones farmacéuticas sólidas de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina Active ES2977281T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962942417P 2019-12-02 2019-12-02
PCT/EP2020/084160 WO2021110697A1 (en) 2019-12-02 2020-12-01 Solid pharmaceutical formulations of 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(-4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2977281T3 true ES2977281T3 (es) 2024-08-21

Family

ID=73698812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20819676T Active ES2977281T3 (es) 2019-12-02 2020-12-01 Formulaciones farmacéuticas sólidas de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20230000775A1 (es)
EP (1) EP4069199B1 (es)
JP (1) JP7731883B2 (es)
KR (1) KR20220109430A (es)
CN (1) CN114727963B (es)
AR (1) AR120653A1 (es)
AU (1) AU2020395495B2 (es)
BR (1) BR112022010626A2 (es)
CA (1) CA3162154A1 (es)
ES (1) ES2977281T3 (es)
IL (1) IL293268A (es)
MX (1) MX2022006662A (es)
MY (1) MY207909A (es)
PL (1) PL4069199T3 (es)
TW (1) TWI870511B (es)
WO (1) WO2021110697A1 (es)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20130814A1 (es) * 2006-08-30 2013-08-08 Novartis Ag Sales de benzimidazolil piridil eteres y formulaciones que las contienen
ES2579949T3 (es) 2010-02-05 2016-08-17 Heptares Therapeutics Limited Derivados de 1,2,4-triazin-4-amina
AU2011244783B2 (en) 2010-04-20 2015-11-12 Cipla Limited Pharmaceutical compositions
HK1211217A1 (en) * 2013-01-22 2016-05-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Pharmaceutical composition with improved bioavailability
WO2015152433A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Amorphous solid dispersion comprising paclitaxel, tablet comprising the same, and method for preparing the same
CN107529758B (zh) * 2015-03-10 2021-01-26 盐野义制药公司 固体分散体
WO2018237157A1 (en) * 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
BR112021006033A2 (pt) * 2018-09-27 2021-09-08 iTeos Belgium SA Uso de um inibidor de um transportador da família ent no tratamento de câncer e combinação do mesmo com um antagonista do receptor de adenosina

Also Published As

Publication number Publication date
TW202133859A (zh) 2021-09-16
IL293268A (en) 2022-07-01
US20230000775A1 (en) 2023-01-05
PL4069199T3 (pl) 2024-06-10
WO2021110697A1 (en) 2021-06-10
JP2023505128A (ja) 2023-02-08
KR20220109430A (ko) 2022-08-04
CA3162154A1 (en) 2021-06-10
MX2022006662A (es) 2022-07-05
AR120653A1 (es) 2022-03-09
CN114727963B (zh) 2024-12-27
EP4069199A1 (en) 2022-10-12
CN114727963A (zh) 2022-07-08
TWI870511B (zh) 2025-01-21
JP7731883B2 (ja) 2025-09-01
EP4069199B1 (en) 2024-01-17
BR112022010626A2 (pt) 2022-08-16
AU2020395495A1 (en) 2022-07-14
MY207909A (en) 2025-03-27
AU2020395495B2 (en) 2024-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2820536T3 (es) Composición farmacéutica novedosa
ES2201485T3 (es) Palets que tienen un nucleo recubierto con un agente antifungico y un polimero.
ES2435816T3 (es) Formulación farmacéutica que comprende una Beta-carbolina y su uso para el tratamiento de la disfunción sexual
ES2300845T5 (es) Procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica sólida de administración oral con 5-cloro-N({(5-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida
ES2527225T3 (es) Forma de dosificación oral sólida que contiene nanopartículas y proceso para su formulación utilizando gelatina de pescado
CN101600419B (zh) 含有瑞伐拉赞的固体分散体以及其制备方法
ES2873389T3 (es) Composición farmacéutica de olaparib oral de liberación prolongada y controlada y usos de la misma
CN101232870A (zh) 纳米微粒甲磺酸伊马替尼制剂
JP2018510221A (ja) Ｐａｒｐ阻害剤固形医薬剤型及びその使用
ES2633496T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden everolimus
KR100694667B1 (ko) 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제
HUP9903189A2 (hu) Gyengén oldható vegyületek stabil komplexei
Strojewski et al. Kollidon® VA 64 and Soluplus® as modern polymeric carriers for amorphous solid dispersions
ES2881883T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden derivado de fenilaminopirimidina
WO2018108157A1 (zh) 一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物及其用途
ES2977281T3 (es) Formulaciones farmacéuticas sólidas de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
HK40082493B (en) Solid pharmaceutical formulations of 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine
HK40082493A (en) Solid pharmaceutical formulations of 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine
ES2896150T3 (es) Composiciones líquidas de liberación prolongada de guaifenesina
EP3582778B1 (en) Compositions of gallium (iii) complexes for oral administration
ES2882332T3 (es) Composición farmacéutica que comprende besilato de prasugrel
WO2020116447A1 (ja) 難溶性薬物の固体分散体
Strojewski et al. Kollidon® VA 64 and Soluplus® as modern polymeric carriers for amorphous solid dispersions Kollidon® VA 64 i Soluplus® jako nowoczesne nośniki polimerowe dla amorficznych stałych rozproszeń