ES2846003T3 - Procedimientos para tratar afecciones pruriginosas mediadas por receptores de histamina H-4 - Google Patents
Procedimientos para tratar afecciones pruriginosas mediadas por receptores de histamina H-4 Download PDFInfo
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Abstract
El RS-norketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento del prurito relacionado con el receptor de histamina H-4 en un mamífero que necesite dicho tratamiento, comprendiendo dicho procedimiento administrar oralmente al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho RS-norketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el prurito relacionado con el receptor de histamina H-4 está a) asociado con un trastorno dérmico seleccionado de dermatitis autoinmunitaria, dermatitis de contacto, esclerodermia dérmica, foliculitis, una picadura de insecto, melanoma, parásito, sarna, quemaduras solares, una verruga, xerosis, un lunar y prurito idiopático o b) asociado con un trastorno nervioso seleccionado de esclerosis múltiple, una neuropatía, una cicatriz y herpes zóster.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimientos para tratar afecciones pruriginosas mediadas por receptores de histamina H-4
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a procedimientos de tratamiento con norketotifeno de afecciones médicas que están mediadas por receptores de histamina H-4 en mamíferos.
Antecedentes
Se han identificado cuatro receptores de histamina (H-1, H-2, H-3, H-4), todos los cuales son receptores acoplados a proteína G. Los cuatro receptores diferentes se expresan en varios tipos de células y ejercen sus efectos a través de diferentes mecanismos de señalización intracelular, que pueden estar relacionados en parte con los diversos efectos de la histamina en diferentes células, tejidos y órganos.
El receptor de histamina H-4 humano está activo constitutivamente, como también es el caso de los receptores de histamina H-1, H-2 y H-3 humanos. Por tanto, como todos los demás inhibidores del receptor de histamina, los inhibidores del receptor de histamina H-4 son agonistas inversos de los receptores de histamina humanos.
Se han descrito varios ligandos del receptor de histamina H-4 potentes y selectivos, como por ejemplo JNJ 7777120, JNJ 10191584 y 4-metilhistamina. Dichos ligandos se unirán a todos los receptores de histamina H-4 humanos, en donde sea que esos receptores se expresen en el cuerpo, como por ejemplo, en la médula ósea y los glóbulos blancos. La desventaja de estos compuestos es que actúan con alta potencia inhibiendo los receptores de histamina H-4 en todo el cuerpo, lo que aumenta la probabilidad de efectos secundarios sistémicos no deseados.
Lo que se necesita son procedimientos mejorados de tratamiento selectivo de afecciones médicas asociadas con los receptores de histamina H-4 en las biofases de esas afecciones. Tenga en cuenta que el documento WO01/19367A1 divulga isómeros ópticamente activos de ketotifeno y metabolitos terapéuticamente activos del mismo y que el documento WO2008/153761A1 divulga procedimientos para tratar una reacción alérgica grave mediante el uso de un estabilizador de mastocitos (por ejemplo, ketotifeno).
Sumario
La invención reivindicada proporciona RS-norketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento del prurito relacionado con el receptor de histamina H-4 en un mamífero que necesita dicho tratamiento, dicho método comprende la administración oral al mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho RS-norketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el prurito relacionado con el receptor de histamina H-4 está a) asociado con un trastorno dérmico seleccionado de dermatitis autoinmunitaria, dermatitis de contacto, esclerodermia dérmica, foliculitis, una picadura de insecto, melanoma, un parásito, sarna, quemaduras solares, una verruga, xerosis, un lunar y prurito idiopático o b) asociado con un trastorno nervioso seleccionado de esclerosis múltiple, una neuropatía, una cicatriz y herpes zóster. Las realizaciones preferentes se exponen en las reivindicaciones dependientes adjuntas. Se espera que la administración de la cantidad terapéuticamente eficaz de RS-norketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo evite los efectos adversos sistémicos del fármaco relacionado con la histamina-H-4, porque la cantidad del fármaco administrada por vía oral se acumula en la piel, que es el órgano más grande en el cuerpo.
Además, se describe un procedimiento para tratar a un mamífero que necesita tratamiento para el prurito relacionado con el receptor de histamina H-4 sin inducir efectos secundarios sistémicos que comprende la administración oral al mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del receptor de histamina H-4 selectivo de la biofase, en el que el inhibidor del receptor de histamina H-4 selectivo de la biofase es norketotifeno, un isómero de norketotifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de norketotifeno racémico o isomérico. El prurito (picor) es una sensación que provoca el deseo o reflejo de rascarse. El dolor y el prurito tienen similitudes anatómicas y fisiológicas, pero mientras que el dolor evoca un reflejo de abstinencia, el prurito crea un reflejo de rascado. A menudo se evocan múltiples rascados, generalmente llamados "episodios de rascado". La palabra "prurito" en latín significa "picazón".
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra los efectos de los artículos de prueba sobre el prurito inducido por histamina en ratones. (N = 8, si no se indica de manera diferente)
Descripción detallada
Se sabe que los receptores de histamina H-4 se expresan en la piel, así como en los tejidos pulmonares y gastrointestinales de humanos y animales. Los receptores de histamina H-4 también se expresan en la médula ósea
y se cree que los efectos secundarios graves, como por ejemplo, agranulocitosis, están relacionados con la actividad de potentes inhibidores del receptor de histamina H-4. Sin apegarse a la teoría, se cree que los efectos adversos sistémicos serán menos pronunciados para los compuestos que se distribuyen selectivamente a órganos o tejidos de biofases específicas donde los compuestos pueden acumularse en concentraciones que son más altas que la concentración plasmática sistémica. Dichos compuestos alcanzarán concentraciones que inhiben los receptores de histamina H-4 localmente en los órganos o tejidos específicos, lo que reduce de este modo la exposición sistémica y la incidencia de efectos secundarios sistémicos. Por tanto, en lugar de aumentar la potencia o la dosis de ligandos del receptor de histamina H-4, puede ser ventajoso usar un inhibidor del receptor de histamina H-4 que se acumule en la(s) biofase(s) para enfermedades. Dichos compuestos expresarán selectivamente la actividad agonista inversa del receptor H-4 de histamina donde se acumulan, mientras evitan los efectos adversos de ligandos distribuidos uniformemente con alta afinidad por los receptores de histamina H-4.
Como se usa en la presente memoria, el término biofase se refiere al(a los) sitio(s) donde un fármaco expresa su actividad terapéutica. Por ejemplo, si un receptor está asociado con un trastorno en la piel, entonces la biofase es la piel.
Como se usa en la presente memoria, un potente agonista inverso del receptor de histamina H-4 tiene una Ki menor que 3,0E-7M, mientras que los compuestos moderadamente activos tienen una Ki entre 3,0E-6M y 3,0E-7M.
Es muy ventajoso que los compuestos con actividad moderada del receptor de histamina H-4 se acumulen donde son anatómicamente y terapéuticamente activos; la actividad moderada no expresará efectos adversos sistémicos, como por ejemplo agranulocitosis. Dichos compuestos se denominan en la presente memoria ligandos del receptor de histamina H-4 selectivos de la biofase o inhibidores de histamina H-4 selectivos de la biofase o agonistas inversos de histamina H-4 selectivos de la biofase.
Se ha encontrado específicamente que después de la administración oral, el norketotifeno racémico (RS-norketotifeno) y los isómeros del mismo (R-norketotifeno, S-norketotifeno) se acumulan en la piel. La piel es la biofase de las enfermedades dérmicas y se ha descubierto que los parámetros de exposición farmacocinética - área bajo la curva, vidas medias y tiempos de residencia medios - del norketotifeno en esta biofase superan significativamente los parámetros correspondientes en la circulación sistémica (ver, por ejemplo, el Ejemplo 4). Las altas concentraciones de estos compuestos en la piel (ver, por ejemplo, el Ejemplo 4) inhibirán los receptores histamínicos H-4 (ver, por ejemplo, los Ejemplos 2 y 3), particularmente porque estos compuestos disminuyen de manera potente las concentraciones de histamina disponible en la biofase (ver, por ejemplo, el Ejemplo 1). Por tanto, RS-, R y S-norketotifeno, así como otros inhibidores del receptor de histamina H-4 que se distribuyen en altas concentraciones en la piel, pueden usarse ventajosamente para tratar enfermedades o afecciones médicas asociadas con los receptores dérmicos de histamina H-4.
Además, el norketotifeno y los isómeros del mismo tienen una afinidad moderada por los receptores de histamina H-4. Esta afinidad moderada combinada con la localización en las biofases de la piel y los pulmones evita los efectos adversos inducidos por inhibidores del receptor de histamina H-4 sistémicamente activos.
En la presente memoria se divulga un procedimiento para tratar a un mamífero que necesita tratamiento para el prurito relacionado con el receptor de histamina H-4, que comprende administrar por vía oral al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del receptor H-4 específico de la biofase. Opcionalmente, los inhibidores del receptor de histamina H-4 selectivos de la biofase son RS-, R- o S-norketotifeno, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, específicamente RS-norketotifeno o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Opcionalmente, el trastorno relacionado con el receptor de histamina H4 no está relacionado con la histamina H-1.
Los trastornos dérmicos ilustrativos relacionados con el receptor de histamina H-4 incluyen trastornos pruriginosos relacionados con el receptor de histamina H-4. La activación de los receptores de histamina H-4 dérmicos por la histamina u otros agonistas del receptor H-4 endógeno, como por ejemplo CCL16, da como resultado prurito provocado por mecanismos pruriginosos que están regulados por los receptores de histamina H-4.
También se describe un procedimiento para tratar a un mamífero que necesita tratamiento para el prurito relacionado con el receptor de histamina H-4 que comprende administrar por vía oral al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del receptor de histamina H-4 selectivo de la biofase, en el que el inhibidor del receptor de histamina H-4 selectivo de la biofase es norketotifeno, un isómero de norketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, el prurito relacionado con el receptor de histamina H-4 es resistente al tratamiento con inhibidores del receptor de histamina H-1.
El prurito (picazón) es una sensación desagradable, que a diferencia del dolor, provoca el deseo de rascarse. El prurito relacionado con el receptor de histamina H-4 puede asociarse con diversos trastornos y afecciones, como por ejemplo:
Efectos adversos de los medicamentos recetados: antibióticos, antifúngicos, analgésicos;
Trastornos dérmicos: dermatitis autoinmunitaria, dermatitis de contacto, esclerodermia dérmica, foliculitis, dermatitis idiopática, infecciones, picaduras de insectos, melanoma, parásitos, sarna, quemaduras solares, verrugas, xerosis y afecciones dérmicas tales como lunares, hiperpigmentación, hipopigmentación y erupciones; Trastornos sistémicos: anemia, colestasis, diabetes, linfoma de Hodgkin, deficiencia de hierro, insuficiencia renal crónica, esclerodermia sistémica, esclerosis múltiple, uremia y estados como el embarazo;
Trastornos nerviosos: esclerosis múltiple, prurito neuropático, cicatrices, herpes;
Desórdenes psicológicos: ansiedad, depresión, estrés emocional, neurodermatitis, trauma psicológico, psicosis; y Prurito idiopático: varias formas de prurito, donde la causa de la picazón no se ha determinado con éxito.
El comportamiento de rascarse es un signo de prurito y puede estudiarse en humanos y ratones después de inyecciones intradérmicas de histamina. Los inhibidores de histamina H-1, como la desloratadina (Clarinex® Merck Sharp & Dohme), la difenhidramina (Benadryl® McNeil) o la fexofenadina (Allegra® Sanofi Aventis) no inhiben el prurito después de las inyecciones de histamina. El prurito inducido por histamina se inhibe de manera potente con inhibidores del H-4 de histamina, como por ejemplo JNJ7777120 y norketotifeno (Ejemplo 5).
Los procedimientos para el tratamiento del prurito, divulgados en la presente memoria, son útiles en el tratamiento de seres humanos y no humanos. Aunque es bien sabido que el receptor H-4 de histamina humano expresa actividad constitutiva, es posible que los receptores H-4 de histamina no humanos no expresen actividad constitutiva. Si se confirma que el receptor H-4 de histamina canino y felino no expresa actividad constitutiva y/o que el norketotifeno por lo tanto, no demuestra ser un agonista inverso del receptor H-4 de histamina en el receptor H-4 de histamina canino, la terminología correcta en la presente memoria será "antagonista" o "inhibidor" en lugar de "agonista inverso". Por tanto, y para mejorar la claridad con respecto a los receptores de histamina H-4, los términos antagonista, inhibidor y agonista inverso se considerarán en la presente memoria como homólogos y se usarán alternativamente. El receptor de histamina H-4 humano tiene una alta homología con el receptor de histamina H-4 canino, donde la homología es del 71 por ciento.
Otra ventaja del uso de norketotifeno y sus isómeros es que esos compuestos expresan actividades inhibidoras tanto en los receptores de histamina H-1 como en los receptores de histamina H-4. Es beneficioso inhibir las actividades de los receptores H-1 y H-4, ya que la coadministración de inhibidores del receptor de histamina H-1 y de histamina H-4 puede inhibir completamente algunos efectos pruriginosos, como por ejemplo los tipos de prurito con altas concentraciones intradérmicas de histamina. Se cree que la actividad pruriginosa mediada por el receptor de histamina H-4 se inicia localmente en la piel, donde los mediadores pruritogénicos activan los receptores en las fibras C neuronales. Sin embargo, actualmente no se comprenden los mecanismos de las actividades antipruriginosas potenciadas de los inhibidores del receptor de histamina H-1 y de los inhibidores del receptor de histamina H-4.
A pesar de las ventajas de las combinaciones de compuestos que inhiben los receptores de histamina H-1 con compuestos que inhiben los receptores H-4, hasta donde sabemos, no se ha descrito previamente ningún compuesto con una combinación de actividades inhibidoras del receptor de histamina H-1 y del receptor de histamina H-4. El norketotifeno y los isómeros del mismo tienen tales actividades combinadas.
No todos los tipos de prurito son inhibidos por la inhibición del receptor de histamina H-4. Así, por ejemplo, el inhibidor selectivo del receptor de histamina-4 JNJ7777120 no pudo inhibir el prurito inducido por la interleucina-31 (IL-31) en un estudio reciente.
El norketotifeno se puede preparar a partir de procedimientos conocidos en la técnica, como se describe en la patente de Estados Unidos núm. 3,682,930.
Los isómeros de norketotifeno se pueden preparar como se describe en la Patente de Estados Unidos núm.
7,226,934 y en la Patente de Estados Unidos núm. 7,557,128.
El norketotifeno es el metabolito activo del ketotifeno, que es un antihistamínico de primera generación. El ketotifeno puede ser el antihistamínico más potente jamás comercializado, pero también es el más sedante de todos los antihistamínicos comercializados. Los efectos sedantes del ketotifeno limitan estrictamente la dosis y rara vez se usan dosis superiores a 1 mg dos veces al día. Actualmente se cree que se forman aproximadamente 0,5 mg de norketotifeno en el cuerpo humano por cada 1 mg de ketotifeno que se administra. El metabolismo, una desmetilación del nitrógeno de la piperidina, tiene lugar en el hígado. La sedación por el ketotifeno es provocada por el ketotifeno per se (el "profármaco") mientras que se cree que los efectos modificadores de la enfermedad del fármaco se deben al metabolito norketotifeno. Las dosis terapéuticas de ketotifeno que se usan actualmente (1 mg dos veces al día para los seres humanos) no son lo suficientemente altas para ofrecer actividad terapéutica mediante la inhibición de la actividad del receptor de histamina H-4. (Ver, por ejemplo, el Ejemplo 3, Tabla 3).
Se han realizado estudios farmacológicos y toxicológicos de dosis repetidas en perros y sorprendentemente se ha encontrado que se pueden administrar dosis diarias de hasta 20 mg/kg/día de norketotifeno racémico o isomérico de forma crónica a perros sin provocar sedación u otros eventos adversos. Las dosis de hasta 28 mg/kg/día no provocaron sedación y fueron toleradas por los perros, pero se prefieren dosis orales únicas de norketotifeno de 4 mg/kg a 20 mg/kg para obtener la inhibición de los receptores H-4 en los pulmones y en la piel de los perros. Los perros vomitan espontáneamente por una variedad de razones benignas: para expulsar contenido no deseado de su estómago, como resultado de la irritación gástrica o en respuesta a la irritación del colon. En estudios toxicológicos recientes en perros de varios fármacos, incluido el norketotifeno isomérico, se produjeron vómitos tanto en los grupos control como en los grupos de fármacos y pueden haber estado relacionados con el tratamiento, más que con el fármaco. Se cree que la toxicidad sistémica inesperadamente baja del norketotifeno y los isómeros del mismo se debe a las bajas concentraciones sistémicas (en plasma), provocada por el hecho de que el norketotifeno y los isómeros del mismo no circulan en el plasma sino que se acumulan en la piel, que es el mayor órgano en el cuerpo. De manera similar, se ha encontrado que dosis de 5 mg y 10 mg de norketotifeno en humanos tampoco producen sedación cuando se prueban en sujetos humanos.
Actualmente se estima que la inhibición de la actividad del receptor de histamina H-4 en las biofases en mamíferos que padecen trastornos dérmicos o pulmonares relacionados con el receptor de histamina H-4, se producirá a dosis orales de norketotifeno o un isómero del mismo desde aproximadamente 2 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día, lo que deja un amplio margen de seguridad. Las dosis útiles de norketotifeno racémico o isomérico para pacientes humanos que padecen dichos trastornos están entre 2 mg/día y 500 mg/día. Se prefiere más una dosis oral diaria de 2 mg/día a 40 mg/día para un paciente humano y se prefiere más una dosis humana de 2 mg/día a 20 mg/día de norketotifeno o isómeros del mismo para pacientes humanos que padecen de enfermedades dérmicas o pulmonares relacionadas con el receptor H-4.
Las dosis orales útiles de norketotifeno racémico o un isómero del mismo son de 2 mg/kg/día a 28 mg/kg/día para perros que padecen prurito. Se prefieren más las dosis orales que van desde 4 mg/kg/día a 20 mg/kg/día de norketotifeno racémico, o un isómero del mismo, para perros que padecen enfermedades pruriginosas.
También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto norketotifeno, sus isómeros y sales, formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral de formas de dosificación sólidas incluyen cápsulas, gránulos, píldoras, polvos y tabletas. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables (como por ejemplo citrato de sodio o fosfato dicálcico), cargas o extensores (como por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico), aglutinantes (como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia), humectantes (como por ejemplo glicerol), agentes retardantes de la solución (como por ejemplo parafina), agentes desintegrantes (como por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio, almidón, ácido algínico, silicatos y carbonato de sodio), aceleradores de la absorción (como por ejemplo compuestos de amonio cuaternario), agentes humectantes (como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol), absorbentes (como por ejemplo caolín y arcilla de bentonita), agentes lubricantes (como por ejemplo talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles, laurilsulfato de sodio) y/u otros excipientes como por ejemplo agentes amortiguadores.
Las formas sólidas de cápsulas, gránulos, píldoras y tabletas pueden tener revestimientos y/o cubiertas (como por ejemplo, revestimientos entéricos) conocidos en la técnica. Las composiciones también pueden diseñarse para liberar el(los) ingrediente(s) activo(s) en una determinada parte del tracto gastrointestinal o de una manera de liberación controlada, liberación lenta o liberación retardada. El(Los) compuesto(s) activo(s) pueden estar microencapsulados con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente o con otro excipiente apropiado. Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden ser formas de administración preferentes para niños que padecen prurito. Tales formulaciones incluyen, por ejemplo, soluciones farmacéuticamente aceptables, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. La forma de dosificación líquida también puede contener excipientes conocidos por los expertos en la técnica de formulaciones de fármacos,
como por ejemplo diluyentes (como por ejemplo agua, otros solventes y agentes solubilizantes y mezclas de los mismos), y emulsionantes (como por ejemplo etanol, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, butilenglicol, dimetilformamida, aceites, ácido oleico, glicerol, polietilenglicoles, ésteres grasos de sorbitán y mezclas de los mismos). Las composiciones orales también pueden incluir otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
Las composiciones aquí descritas también pueden incluir otros fármacos con actividad antipruriginosa, como por ejemplo un corticosteroide. Debido a la actividad antipruriginosa del norketotifeno o de los isómeros del mismo, será posible un efecto economizador de esteroides beneficioso cuando se trate a pacientes que padecen diversos tipos de trastornos pruriginosos.
La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos no limitantes, observando que la invención reivindicada se limita a RS-norketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento como se establece en la reivindicación 1 de las reivindicaciones adjuntas. Ejemplo 1. Inhibición de la liberación de histamina de células proinflamatorias.
La histamina se libera excesivamente de los granulocitos en pacientes con enfermedades pruriginosas. Se estudió la inhibición de la liberación de histamina de los granulocitos humanos (leucocitos; capa leucocitaria) por los artículos de prueba. Se obtuvieron leucocitos de sangre de voluntarios humanos sanos y se indujo la liberación de histamina mediante incubación (20 min/37 °C) de las capas leucocitarias con el ionóforo de calcio A23187 (5 j M) en presencia o ausencia de un artículo de prueba. La histamina se analizó mediante ensayos inmunoenzimáticos, con el uso de kits disponibles comercialmente y un lector de microplacas (MRX, Dynatech). Los artículos de prueba se evaluaron, por duplicado, a cinco concentraciones.
T l 1. Inhi i i n l li r i n hi min l r n l i h m n
El norketotifeno fue aproximadamente 10 veces más potente que el ketotifeno como inhibidor de la liberación de histamina de las células inflamatorias humanas. Por tanto, el norketotifeno reducirá de forma potente la concentración de histamina en tejidos inflamados.
Ejemplo 2. Unión a receptores de histamina H-1
Las afinidades de los compuestos de prueba por los receptores de histamina H-1 humanos periféricos se evaluaron con el uso de ensayos de unión al receptor. La unión específica del ligando radioactivo al receptor se definió como la diferencia entre la unión total y la unión no específica, determinada en presencia de un exceso de ligando no marcado. Los valores de Ki se determinaron de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prusoff.
Tabla 2. Inhibición del rece tor de histamina H-1 humano IC50
El norketotifeno y los isómeros del mismo tuvieron una alta afinidad por los receptores de histamina H-1, similar a la desloratadina y mejor que la difenhidramina.
Los efectos de los compuestos de referencia (ketotifeno, loratadina, desloratadina y difenhidramina) verifican las actividades de unión al receptor previamente conocidas de estos compuestos, lo que valida de este modo la metodología de prueba.
Ejemplo 3. Unión a receptores de histamina H-4
Las afinidades de los compuestos de prueba por los receptores de histamina H-4 humanos periféricos se evaluaron con el uso de ensayos de unión al receptor. La unión específica del ligando radioactivo al receptor se definió como la diferencia entre la unión total y la unión no específica, determinada en presencia de un exceso de ligando no marcado. Se usó [3H]-histamina como ligando en este estudio y los valores de afinidad se determinaron de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prusoff.
T l . Afini r l r r hi min H-4 h m n
RS-, S- y R-norketotifeno tuvieron afinidad por el receptor H-4, aunque menor afinidad que los valores correspondientes publicados para compuestos activos de receptores H-4 selectivos superpotentes y sistémicamente activos, como por ejemplo, JNJ 7777120. No se cree que RS-, S- y R-norketotifeno expresen una inversión sistémica de la actividad de los receptores H-4 a menos que los compuestos aparezcan en altas concentraciones en los sitios receptores.
Como saben los expertos en la técnica de la farmacología, en estos estudios se necesitan altas concentraciones de agonistas ya que la ecuación de Cheng-Prusoff da como resultado valores erróneos a bajas concentraciones de agonistas.
Se cree que es de importancia terapéutica que el norketotifeno inhiba tanto los receptores de histamina H-4 como los receptores de histamina H-1 ya que se ha informado en la técnica de una potenciación de la actividad antipruriginosa de la inhibición de histamina H-4 por inhibición de la histamina H-1, aunque la inhibición de la histamina H-1 por sí misma no tiene efectos antipruriginosos, como se describe en la técnica y como se muestra en los presentes resultados (Ejemplo 5; Figura 1).
Ejemplo 4: Acumulación dérmica de fármacos después de la administración oral
En el estudio se usaron cinco perros beagle machos, con un peso de 11,2 a 13,9 kg (de 2 a 4 años). A todos los animales se les administró cápsulas de gelatina que contenían dosis orales del artículo de prueba, 8,0 mg/kg/día como una sal de hidrogenofumarato que equivale a 5,6 mg/kg/día de la base libre. Los animales recibieron las dosis una vez al día durante cuatro semanas consecutivas, seguido de observaciones diarias durante un período adicional de dos semanas de reposo farmacológico.
Se tomaron múltiples muestras de plasma y biopsias de piel de cada perro el día 1 y el día 28 de la administración del fármaco. Los muestreos de plasma y piel se realizaron antes de la dosis y a las 2, 6, 12 y 24 horas después de la dosis. También se tomaron muestras de plasma y piel de forma intermitente a intervalos predeterminados durante el período de dosificación de 28 días y hasta el último día del estudio, que fue el día 42. Se tomaron muestras de sangre de v. cephalica antebrachii. Se tomaron biopsias de piel del área comprendida entre las áreas ventral media y abdominal lateral, con el uso de un dispositivo de biopsia de piel de 6 mm (diámetro) (Acu-Punch®, Acuderm® Inc., Fort Lauderdale, FL 33309). Se obtuvieron múltiples muestras de plasma y biopsia de cada uno de los 4 o 5 perros. Los depósitos de grasa subcutánea se recortaron cuidadosamente de las muestras de piel y se pesaron las muestras de piel. Todas las muestras de piel y plasma se conservaron
Las muestras de plasma y las muestras de biopsia de piel se analizaron con el uso de la metodología LC/MS/MS. Todos los análisis farmacocinéticos se realizaron con el software Pharsight WinNonlin® Professional v5.2.1.
Tabla 4: Parámetros farmacocinéticos PK en el día 28 de la dosificación.
Dado que el norketotifeno inhibe de forma potente la liberación de histamina de las células proinflamatorias (Ejemplo 1) y actúa como un agonista inverso en los receptores de histamina H-4 (Ejemplo 3), y dado que el norketotifeno se acumula en la piel (Tabla 4), los expertos en la técnica se darán cuenta de que la disponibilidad disminuida de histamina junto con la actividad inhibidora en el sitio del receptor de histamina H-4 actuará sinérgicamente para reducir la señalización mediada por proteínas G de los receptores de histamina H-4 dérmicos.
Ejemplo 5. Actividad antipruriginosa
Se probaron los efectos antipruriginosos in vivo en ratones CD-1, hembras, de 10 - 12 semanas, de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica. El pelo se recortó sobre la parte rostral del dorso al nivel interescapular de los ratones un día antes de la dosificación. Antes de la prueba, los ratones se colocaron en jaulas individuales de plástico transparente durante al menos una hora para aclimatarlos. Después de ayunar durante 1,5 horas, los animales recibieron una dosis oral del artículo de prueba, disuelto en un vehículo que consistía en metilcelulosa/agua al 1 %, 10 ml/kg de peso corporal. Sesenta minutos después de la dosificación oral, se administró una inyección intradérmica de histamina (300 nmol en 20 pl de una solución salina amortiguadora de fosfato (PBS), pH 7,4). Inmediatamente después de la inyección de histamina, se contaron los episodios de rascado durante 40 min. El rascado inducido por el vehículo de la histamina PBS sirvió como control.
El norketotifeno se probó en dosis crecientes y en una dosis supramáxima de 100 mg/kg. El JNJ7777120 y la desloratadina se dosificaron por vía oral con 20 mg/kg, que está dentro de los intervalos de dosis murina usados para esos compuestos en la técnica. El vehículo para el compuesto de referencia JNJ7777120 fue hidroxipropil-pciclodextrina al 20 % en agua. El vehículo para el compuesto de referencia desloratadina fue el mismo que el vehículo para norketotifeno (10 ml/kg de metilcelulosa al 1 % en agua). Los resultados de la prueba se muestran en la Figura 1. El número de episodios pruriginosos se expresa en porcentaje del vehículo (100 % corresponde a 112 episodios pruriginosos). Una prueba del vehículo para JNJ7777120 demostró 112 episodios de prurito (no se muestra en la Figura 1), que coincidentemente fue exactamente el mismo número de episodios obtenido para el vehículo de metilcelulosa. El compuesto de referencia desloratadina es un inhibidor selectivo de la histamina H-1 y el compuesto de referencia JNJ7777120 es un inhibidor selectivo de la histamina H-4.
El norketotifeno inhibió de forma dependiente de la dosis el prurito inducido por histamina y una dosis supramáxima (100 mg/ kg) demostró una inhibición completa. Los rascados inducidos por el vehículo PBS sin histamina (no se muestra en la Figura 1) sirvieron como control (4 ± 2 episodios de rascado; n = 6)
Se llegó a la conclusión de que el norketotifeno redujo el prurito inducido por histamina de forma potente y dependiente de la dosis. Los resultados de las pruebas de un inhibidor selectivo del histamina-4 y de un inhibidor selectivo del histamina-1 demuestran que la inhibición del H-4 de histamina, pero no la inhibición de1H-1 de histamina, bloquea el prurito inducido por la histamina. La inhibición inesperadamente potente del prurito por el norketotifeno puede deberse en parte a la potenciación provocada por la expresión simultánea de la inhibición del receptor de histamina H-1 y de histamina H-4 por el norketotifeno.
Ejemplo 6. Formulación de dosis oral ilustrativa
Se han desarrollado formulaciones para la administración oral de norketotifeno (como por ejemplo tabletas, cápsulas y jarabes).
Tabla 5. Formulaciones de tabletas
El ingrediente activo se mezcla con lactosa y celulosa hasta que se forma una mezcla uniforme. El blue lake se agrega y luego se mezcla. Finalmente, se mezcla el estearato de calcio y la mezcla resultante se comprime en tabletas, con el uso de por ejemplo, un punzón cóncavo poco profundo de 9/32 pulgadas (7 mm). Pueden prepararse tabletas de otras presentaciones, alterando la proporción entre el ingrediente activo y los excipientes o el peso final de la tableta.
Los expertos en la técnica se dan cuenta de que las formulaciones orales pueden estar en forma de, por ejemplo, una tableta, una cápsula, una golosina para perros, una golosina para gatos, un jarabe u otra forma de formulación líquida.
Como se usa en la presente memoria, los términos "sales farmacéuticamente aceptables" o "una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" se refieren a sales de norketotifeno, que se han preparado a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables e ilustrativas para el compuesto de la presente invención incluyen sales de ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, p-toluenosulfónico, succínico, sulfúrico, tartárico y similares. Se prefieren particularmente la sal hidrocloruro y la sal hidrogenofumarato.
El uso de los términos "un", "una" y "el/la" y referentes similares (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se deben interpretar que abarcan tanto el singular como el plural, a menos que se indique de cualquier otra manera en la presente memoria o se contradiga evidentemente por el contexto. Los términos primero, segundo, etc., tal como se usan en la presente memoria, no pretenden indicar ningún orden en particular, sino simplemente por conveniencia para indicar una pluralidad de, por ejemplo, capas. Los términos "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" deben interpretarse como términos abiertos (es decir, que significan "que incluyen pero sin limitarse a") a menos que se indique lo contrario. Como se usa en la presente memoria, el término mamífero incluye humanos, perros y gatos. La mención de los intervalos de valores simplemente pretende servir como un procedimiento abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que se encuentre dentro del intervalo, a menos que se indique de cualquier otra forma en la presente memoria y cada valor separado se incorpora en la memoria descriptiva como si se hubiera mencionado individualmente en la presente memoria. Los puntos finales de todos los intervalos están incluidos dentro del intervalo y pueden combinarse de forma independiente. Todos los procedimientos descritos en la presente memoria pueden realizarse en un orden adecuado a menos que se indique de cualquier otra forma en la presente memoria o el contexto lo contradiga claramente de cualquier otra forma. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, “tal como”) simplemente tienen el propósito de ilustrar mejor la invención y no representa una limitación en el ámbito de la invención al menos que se reivindique de cualquier otra forma. Ningún lenguaje en la memoria descriptiva debe interpretarse como indicativo de que algún elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la invención como se usa en la presente memoria.
La invención incluirá todas las realizaciones que caigan dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (6)
1. El RS-norketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento del prurito relacionado con el receptor de histamina H-4 en un mamífero que necesite dicho tratamiento, comprendiendo dicho procedimiento administrar oralmente al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho RS-norketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el prurito relacionado con el receptor de histamina H-4 está a) asociado con un trastorno dérmico seleccionado de dermatitis autoinmunitaria, dermatitis de contacto, esclerodermia dérmica, foliculitis, una picadura de insecto, melanoma, parásito, sarna, quemaduras solares, una verruga, xerosis, un lunar y prurito idiopático o b) asociado con un trastorno nervioso seleccionado de esclerosis múltiple, una neuropatía, una cicatriz y herpes zóster.
2. El RS-norketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el prurito relacionado con el receptor de histamina H-4 es resistente al tratamiento con agonistas inversos del H-1 de histamina.
3. El RS-norketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el mamífero es un ser humano.
4. El RS-norketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz de RS-norketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 2 a 500 mg/día.
5. El RS-norketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el mamífero es un perro.
6. El RS-norketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz de RS-norketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 2 mg/kg/día a 28 mg/kg/día.
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