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ES2738148T3 - Derivado de ácido hidroxámico - Google Patents

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ES2738148T3
ES2738148T3 ES11772045T ES11772045T ES2738148T3 ES 2738148 T3 ES2738148 T3 ES 2738148T3 ES 11772045 T ES11772045 T ES 11772045T ES 11772045 T ES11772045 T ES 11772045T ES 2738148 T3 ES2738148 T3 ES 2738148T3
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ES
Spain
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group
alkyl
substituted
amino
substituents
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Application number
ES11772045T
Other languages
English (en)
Inventor
Hajime Takashima
Risa Tsuruta
Tetsuya Yabuuchi
Yusuke Oka
Hiroki Urabe
Yoichiro Suga
Masato Takahashi
Fumito Uneuchi
Hironori Kotsubo
Muneo Shoji
Yasuko Kawaguchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en donde R1 representa un grupo alquilo C1-C6, en donde el grupo alquilo C1-C6 puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno que son iguales o diferentes, R2 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo, R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 representa un grupo metilo, A1 representa un grupo fenileno, L representa -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CH=CH-, -CH=CH-C=C-, -C=C-CH=CH-, un grupo etileno, o un enlace, A2 representa un grupo arilo divalente, un grupo heterocíclico divalente, un grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado parcialmente saturado divalente, un grupo cicloalquileno C3-C8, un grupo cicloalquenileno C3-C8, un grupo alquileno C1-C4, o un grupo alquenileno C2-C4, en donde el grupo arilo divalente, el grupo heterocíclico divalente, el grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado parcialmente saturado divalente, el grupo cicloalquenileno C3-C8, el grupo cicloalquileno C3-C8, el grupo alquileno C1-C4, y el grupo alquenileno C2-C4 pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del siguiente grupo de sustituyentes, Rb: el grupo de sustituyentes, Rb, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi protegido opcionalmente, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo formilo protegido opcionalmente, un grupo carboxi protegido opcionalmente, un grupo carbamoilo, un grupo sulfo, un grupo ureido, un grupo guanidino, a un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil(C1-C6)amino, un grupo di(alquilC1-C6)amino, un grupo alcoxi(C1-6)carbonilo, un grupo alcanoilo C2-C6, y un grupo arilo, W representa R6-X1-, o Q-X1-Y2-X3-, Y2 representa -O-, -NR7-, -CO-, -NR7CO-, -CONR7-, -S(O)n-, -OCO-, -COO-, - NR7SO2-, -SO2-NR7-, -OCOO-, -OCONR7-, -NR7CONR8-, o un enlace, X1 y X3 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquileno C1-C10, un grupo alquenileno C2-C10, un grupo alquinileno C2-C10, un grupo cicloalquileno C3-C8, -alquileno(C1-C6)-cicloalquileno(C3- C8)-alquileno(C1-C6)-, o un enlace, en donde el grupo alquileno C1-C10, el grupo alquenileno C2-C10, el grupo alquinileno C2-C10, el grupo cicloalquileno C3-C8, y el -alquileno(C1-C6)-cicloalquileno(C3-C8)- alquileno(C1-C6)- pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo, Q representa un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico, en donde el grupo cicloalquilo C3-C8, el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo, y el grupo heterocíclico puede tener los diferentes átomos de carbono en el anillo unidos mediante puentes con un grupo alquleno C1-C6 o -alquleno(C1-C6)-O-alquileno(C1-C6)-, R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi protegido opcionalmente, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo formilo protegido opcionalmente, un grupo carboxi protegido opcionalmente, un grupo carbamoilo, un grupo sulfo, un grupo fosfato protegido opcionalmente, un grupo ureido, un grupo guanidino, R7-O-NR8- CO-, R8-ON=CR9-, R8-ON=CR9-NH-, R7-O-NR8-CH=N-, (R7)(R8)N-N=CH-, R8-O-NR8-, N≡C-NR8- o un grupo alcoxi C1-C6, en donde el grupo alcoxi puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico, en donde el grupo alquilo C1-C6, el grupo cicloalquilo C3-C8, el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo, R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo amino, o un grupo alquil(C1-C6)amino, y el grupo de sustituyentes, Rc, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo ureido, un grupo guanidino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalcoxi C3-C8, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilamino, un grupo alcanoilo C2-C6, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo, un grupo alquil(C1- C6)tio, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquilideno C1-C6, un grupo cicloalquilideno C3-C8, un grupo heterociclideno saturado monocíclico y un grupo hidroxiaminocarbonilo; en donde el grupo amino puede estar sustituido con un grupo alcanoilo C2-C6 o uno o dos grupos alquilo C1-C6; el grupo alquilo C1-C6 puede estar sustituido con un grupo heterocíclico; el grupo alcoxi puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo arilo y un grupo heterocíclico; el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo carboxi y un grupo alquilo C1-C6; el grupo alquilideno C1-C6 puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C6; el grupo heterociclideno saturado heterocíclico puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de ácido hidroxámico
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos derivados de ácido hidroxámico o sales de los mismos, que exhiben actividad para inhibir la uridildifosfo(UDP)-3-O-acil-N-acetilglucosamina desacetilasa (LpxC) y productos farmacéuticos antimicrobianos que comprenden los mismos.
Técnica anterior
Las bacterias gramnegativas tienen una membrana externa compuesta de una bicapa lipídica inexistente en las bacterias grampositivas y, por lo tanto, tienden a ser más resistentes a los fármacos, en comparación con las bacterias grampositivas, debido al problema de la permeabilidad al medicamento. También se sabe que las bacterias gramnegativas tienen una pluralidad de proteínas de descarga de fármacos, que se sabe que están implicadas en la resistencia a fármacos (Documento No Relacionado con Patentes 1). Además, el lipopolisacárido (LPS), uno de los principales constituyentes de la membrana externa, participa en gran medida en la toxicidad una endotoxina.
Entre las bacterias gramnegativas, se sabe que Pseudomonas aeruginosa, en particular, tiene una fuerte tendencia a mostrar resistencia natural a diversos agentes antimicrobianos. Pseudomonas aeruginosa es una especie bacteriana débilmente tóxica que se encuentra comúnmente en el medio natural y en el medio vital, pero normalmente no es patógena para personas sanas. Sin embargo, Pseudomonas aeruginosa es un microorganismo patógeno que causa una infección aguda grave, tal como sepsis, en pacientes con enfermedades subyacentes graves; pacientes, denominados anfitriones comprometidos, que utilizan inmunosupresores debido a un trasplante o similares; o pacientes sometidos a atención médica, tal como cateterización médica, intubación endotraqueal u operación quirúrgica. Por lo tanto, Pseudomonas aeruginosa es uno de los microorganismos importantes que causan infecciones oportunistas o infecciones nosocomiales. En los últimos años, Pseudomonas aeruginosa, que ha adquirido resistencia a los fármacos de carbapenemo, quinolonas o aminoglucósidos que se esperaba que fueran esencialmente efectivos contra Pseudomonas aeruginosa, se ha aislado clínicamente en entornos médicos (Documento No Relacionado con Patentes 2). Además, se ha aislado Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiples fármacos que ha obtenido resistencia a estos tres tipos de fármacos (Documento No Relacionado con Patentes 3). Las infecciones por Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiples fármacos han planteado problemas importantes en todo el mundo tales como enfermedades infecciosas intratables, debido a que ha habido pocos fármacos terapéuticos útiles. Por lo tanto, existe una gran demanda para el desarrollo de un medicamento que tenga un mecanismo de acción novedoso.
La UDP-3-O-acil-N-acetilglucosamina desacetilasa (LpxC) es una enzima encargada de la síntesis de lípido A (ancla hidrófoba de LPS, que es el componente de la membrana externa). La biosíntesis del lípido A consiste en reacciones en 10 etapas, y LpxC cataliza la segunda etapa de las reacciones de biosíntesis para eliminar el grupo acetilo de la UDP-3-O-acil-N-acetilglucosamina (Documento No Relacionado con Patentes 4). El lípido A es un componente esencial para la formación de la membrana externa y, por lo tanto, es indispensable para la supervivencia de bacterias gramnegativas (Documento No Relacionado con Patentes 5). LpxC es una de las enzimas importantes que determinan la velocidad durante el proceso de biosíntesis de lípido A, y es una enzima indispensable para la biosíntesis de lípido A. Por lo tanto, se espera que un fármaco que inhiba la actividad de LpxC sea capaz de convertirse en un agente antimicrobiano eficaz contra las bacterias gramnegativas, incluida la Pseudomonas aeruginosa, particularmente contra la Pseudomonas aeruginosa resistente a fármacos, debido a que dicho fármaco tiene un mecanismo de acción diferente al de los fármacos convencionales.
Los inhibidores de LpxC hasta ahora se conocían a partir de los Documentos Relacionados con Patentes 1 a 4 y los Documentos No Relacionados con Patentes 6 a 10 que ilustran inhibidores con estructuras de amida, el Documento Relacionado con Patentes 5 que ilustra un inhibidor con una estructura de urea, y el Documento Relacionado con Patentes 6 que ilustra un inhibidor con una estructura de éter. Sin embargo, no se sabe que el compuesto de la presente invención tenga actividad inhibidora de LpxC.
El documento US 2007/0066646 A1 se refiere a inhibidores de amina oxidasa que contiene cobre y su uso terapéutico en enfermedades inflamatorias, diabetes y sus complicaciones asociadas, aterosclerosis, enfermedades neurodegenerativas, obesidad, hipertensión y cáncer.
Los inhibidores de metaloproteinasas de matriz, TNF-a y agrecanasa se describen en el documento WO 00/59874.
Lista de referencias
Documentos relacionados con patentes
Documento Relacionado con Patentes 1: folleto de la Publicación Internacional 04/062601
Documento Relacionado con Patentes 2: folleto de la Publicación Internacional 07/069020
Documento Relacionado con Patentes 3: folleto de la Publicación Internacional 08/154642
Documento Relacionado con Patentes 4: folleto de la Publicación Internacional 10/031750
Documento Relacionado con Patentes 5: folleto de la Publicación Internacional 10/017060
Documento Relacionado con Patentes 6: folleto de la Publicación Internacional 10/032147
Documentos no relacionados con patentes
Documentos No Relacionados con Patentes 1: Antimicrobial Resistance (2002) Mar 1, 34, pág. 634-640. Documentos No Relacionados con Patentes 2: J. Antimicrob. Chemother. (2003) Jan 14, 51, pág. 347-352. Documentos No Relacionados con Patentes 3: Jpn. J. Antibiotics (2006), 59(5), pág. 355-363.
Documentos No Relacionados con Patentes 4: J. Biol. Chem. (1995) 22 de dic , 270, pág. 30384-30391. Documentos No Relacionados con Patentes 5: J. Bacteriol. (1987), 169, pág. 5408-5415.
Documentos No Relacionados con Patentes 6: J. Med. Chem. (2002), 45, pág. 3112-3129.
Documentos No Relacionados con Patentes 7: Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2007), 104, pág. 18433-18438. Documentos No Relacionados con Patentes 8: Chem. Biol. (2011), 18, pág. 38-47.
Documentos No Relacionados con Patentes 9: Bioorg. Med. Chem. (2011), 19, pág. 852-860.
Documentos No Relacionados con Patentes 10: Bioorg. Med. Chem. Lett. (2011), 21, pág. 1155-1161.
Compendio de la invención
Problemas técnicos
Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto que exhiba una potente actividad antimicrobiana contra bacterias gramnegativas, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, y sus cepas resistentes a fármacos mediante la inhibición de LpxC, y que sea útil como fármaco.
Solución a los problemas
Los autores de la presente invención han realizado estudios en profundidad en un intento de descubrir un compuesto que tenga actividad inhibidora de LpxC. Como resultado, han encontrado que un compuesto representado por la siguiente fórmula general [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo logra el objetivo anterior. En base a este hallazgo, han logrado la presente invención. La presente invención se describirá a continuación.
La presente invención proporciona
(1) un compuesto representado por la siguiente fórmula general [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula química 1]
Figure imgf000003_0001
en donde
R1 representa un grupo alquilo C1-C6 , en donde el grupo alquilo C1-C6 puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno que son iguales o diferentes,
R2 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo,
R3 representa un átomo de hidrógeno,
R4 representa un grupo metilo,
A1 representa un grupo fenileno,
L representa -C=C-, -C=C-C=C-, -CH=CH-, -CH=CH-C=C-, -C=CH=CH-, un grupo etileno, o un enlace, A2 representa un grupo arilo divalente, un grupo heterocíclico divalente, un grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado parcialmente saturado divalente, un grupo cicloalquileno C3-C8, un grupo cicloalquenileno C3-C8 , un grupo alquileno C1-C4 , o un grupo alquenileno C2-C4, en donde el grupo arilo divalente, el grupo heterocíclico divalente, el grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado parcialmente saturado divalente, el grupo cicloalquenileno C3-C8 , el grupo cicloalquileno C3-C8, el grupo alquileno C1-C4, y el grupo alquenileno C2-C4 pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del siguiente grupo de sustituyentes, Rb: el grupo de sustituyentes, Rb, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi protegido opcionalmente, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo formilo protegido opcionalmente, un grupo carboxi protegido opcionalmente, un grupo carbamoilo, un grupo sulfo, un grupo ureido, un grupo guanidino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo haloalquilo C1-Ca, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil(C1-C6)amino, un grupo di(alquil C1-C6)amino, un grupo alcoxi(C1-Ca)carbonilo, un grupo alcanoilo C2-Ca, y un grupo arilo,
W representa Ra-X1-, o Q-X1-Y2-X3-,
Y2 representa -O-, -NR7-, -CO-, -NR7CO-, -CONR7-, -S(O)n-, -OCO-, -COO-, - NR7SO2-, -SO2-NR7-, -OCOO-, -OCONR7-, -NR7CONR8-, o un enlace,
X1 y X3 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquileno C1-C10, un grupo alquenileno C2-C10, un grupo alquinileno C2-C10, un grupo cicloalquileno C3-C8 , -alquileno(C1-Ca)-cicloalquileno(C3-C8)-alquileno(C1-Ca)-, o un enlace, en donde el grupo alquileno C1-C10, el grupo alquenileno C2-C10, el grupo alquinileno C2-C10, el grupo cicloalquileno C3-C8 , y el -alquileno(C1-Ca)-cicloalquileno(C3-C8)-alquileno(C1-Ca)- pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo,
Q representa un grupo cicloalquilo C3-C8 , un grupo arilo, o un grupo heterocíclico, en donde el grupo cicloalquilo C3-C8, el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo, y el grupo heterocíclico puede tener los diferentes átomos de carbono en el anillo unidos mediante puentes con un grupo alquleno C1-Ca o -alquleno(C1-Ca)-O-alquileno(C1-Ca)-,
Ra representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi protegido opcionalmente, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo formilo protegido opcionalmente, un grupo carboxi protegido opcionalmente, un grupo carbamoilo, un grupo sulfo, un grupo fosfato protegido opcionalmente, un grupo ureido, un grupo guanidino, R7-O-NR8-CO-, R8-ON=CR9-, R8-ON=CR9-NH-, R7-O-NR8-CH=N-, (R7)(R8)N-N=CH-, R8-O-NR8-, NeC-NR8- o un grupo alcoxi C1-Ca, en donde el grupo alcoxi puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-Ca, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico, en donde el grupo alquilo C1-Ca, el grupo cicloalquilo C3-C8, el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo,
R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-Ca, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo amino, o un grupo alquil(C1-Ca)amino, y
el grupo de sustituyentes, Rc, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo ureido, un grupo guanidino, un grupo alquilo C1-Ca, un grupo hidroxialquilo C1-Ca, un grupo haloalquilo C1-Ca, un grupo cicloalquilo C3-C8 , un grupo alcoxi C1-Ca, un grupo cicloalcoxi C3-C8, un grupo alcoxi(C1-Ca)carbonilo, un grupo alcoxi(C1-Ca)carbonilamino, un grupo alcanoilo C2-Ca, un grupo alquil(C1-Ca)sulfonilo, un grupo alquil(Cr Ca)tio, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquilideno CrCa, un grupo cicloalquilideno C3-C8 , un grupo heterociclideno saturado monocíclico y un grupo hidroxiaminocarbonilo; en donde el grupo amino puede estar sustituido con un grupo alcanoilo C2-Ca o uno o dos grupos alquilo C1-Ca; el grupo alquilo C1-Ca puede estar sustituido con un grupo heterocíclico; el grupo alcoxi puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-Ca, un grupo arilo y un grupo heterocíclico; el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo carboxi y un grupo alquilo C1-Ca; el grupo alquilideno C1-Ca puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-Ca; el grupo heterociclideno saturado heterocíclico puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-Ca;
(2) el compuesto representado por la siguiente fórmula general [1] o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el apartado (1) anterior:
[Fórmula química 2]
en donde
R1 representa un grupo metilo,
R2 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo,
R3 representa un átomo de hidrógeno,
R4 representa un grupo metilo,
A1 representa un grupo fenileno,
L representa -C=C-, -C=C-C=C-, o un enlace,
A2 representa un grupo arilo divalente, un grupo heterocíclico divalente, un grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado parcialmente saturado divalente, un grupo cicloalquileno C3-C8, un grupo alquileno C1-C4, o un grupo alquenileno C2-C4, en donde el grupo arilo divalente, el grupo heterocíclico divalente, el grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado parcialmente saturado divalente, el grupo cicloalquileno C3-C8, el grupo alquileno C1-C4 , y el grupo alquenileno C2-C4 pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del siguiente grupo de sustituyentes, Rb: el grupo de sustituyentes, Rb, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi protegido opcionalmente, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo formilo protegido opcionalmente, un grupo carboxi protegido opcionalmente, un grupo carbamoilo, un grupo sulfo, un grupo ureido, un grupo guanidino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6 , un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil(C1-C6)amino, un grupo di(alquil C1-C6)amino, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo alcanoilo C2-C6, y un grupo arilo,
W representa R6-X1-,
X1 representa un grupo alquileno C1-C10, un grupo alquenileno C2-C10, un grupo alquinileno C2-C10, un grupo cicloalquileno C3-C8, -alquileno(C1-C6)-cicloalquileno(C3-C8)-alquileno(C1-C6)- o un enlace, en donde el grupo alquileno C1-C10, el grupo alquenileno C2-C10, el grupo alquinileno C2-C10, el grupo cicloalquileno C3-C8, y el -alquileno(C1-C6)-cicloalquileno(C3-C6)-alquileno(C1-C6)- pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo,
R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi protegido opcionalmente, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo formilo protegido opcionalmente, un grupo carboxi protegido opcionalmente, un grupo carbamoilo, un grupo sulfo, un grupo fosfato protegido opcionalmente, un grupo ureido, un grupo guanidino, R7-O-NR8-CO-, R8-ON=CR9-, R8-ON=CR9-NH-, R7-O-NR8-CR=N-, (R^)(R8)N-N=CH-, R8-O-NR8-, N=C-NR8- o un grupo alcoxi C1-C6, en donde el grupo alcoxi puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico, en donde el grupo alquilo C1-C6 , el grupo cicloalquilo C3-C8 , el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo,
R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 , un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo amino, o un grupo alquil(C1-C6)amino, y
el grupo de sustituyentes, Rc, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo ureido, un grupo guanidino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalcoxi C3-C8, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilamino, un grupo alcanoilo C2-C6, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo, un grupo alquil(C1-C6)tio, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquilideno C1-C6, un grupo cicloalquilideno C3-C8, un grupo heterociclideno saturado monocíclico y un grupo hidroxiaminocarbonilo; en donde el grupo amino puede estar sustituido con un grupo alcanoilo C2-C6 o uno o dos grupos alquilo C1-C6; grupo heterocíclico; el grupo alcoxi puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo arilo y un grupo heterocíclico; el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo carboxi y un grupo alquilo C1-C6; el grupo alquilideno C1-C6 puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C6; el grupo heterociclideno saturado heterocíclico puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6;
(3) el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el apartado (1) o (2) anteriores, en donde
W es R56-X1-,
X1 es un grupo metileno o un enlace,
R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi protegido opcionalmente, o R8-ON=CR91023-,
R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 , en donde el grupo alquilo C1-C6 pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo,
R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo amino, o un grupo alquil(C1-C6)amino, y
el grupo de sustituyentes, Rc, consiste en un átomo de halógeno y un grupo hidroxi;
(4) el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el apartado (1) anterior, en donde W es Q-X1-Y2-X3-,
Y2 es -O-, -NR7-, o un enlace,
X1 es un grupo alquileno C1-C4 o un enlace, en donde el grupo alquileno C1-C4 puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo,
X1 es un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo cicloalquileno C3-C8 , o un enlace, en donde el grupo metileno y el grupo etileno pueden estar sustituidos con 1 a 2 grupos metilo,
Q es un grupo cicloalquilo C3-C8 , un grupo arilo, o un grupo heterocíclico, en donde el grupo cicloalquilo C3-C8 , el grupo arilo, o el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo de sustituyentes, Rc, mostrado más abajo
R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8 , en donde el grupo alquilo C1-C6 y el grupo cicloalquilo C3-C8 pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del siguiente grupo de sustituyentes, Rc, y
el grupo de sustituyentes, Rc, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6 , un grupo cicloalcoxi C3-C8, un grupo alcanoilo C2-C6 , un grupo alquilideno C1-C6 y un grupo hidroxiaminocarbonilo; en donde el grupo alcoxi puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi o átomos de halógeno; el grupo alquilideno C1-C6 puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C6.
(5) el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el apartado (1) o (2) anterior, en donde
W es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 , o un grupo alquil(C1-C6)amino, en donde el grupo alquilo C1-C6, el grupo alcoxi y el grupo alquil(1-C6)amino pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo morfolino;
(6) el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (5) anteriores, en donde R2 es un átomo de hidrógeno;
(7) el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (5) anteriores, en donde R2 es un grupo metilo;
(8) el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (7) anteriores, en donde L es un enlace o -CEC-;
(9) el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el apartado (8) anterior, en donde L es un enlace;
(10) el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el apartado (8) anterior, en donde L es -C=C-;
(11) una composición farmacéutica que comprende el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (10) anteriores;
(12) in inhibidor de LpxC que comprende el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (10) anteriores; y
(13) un agente antimicrobiano que comprende el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (10) anteriores.
Efectos ventajosos de la invención
El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención tienen una fuerte acción inhibidora de LpxC, y muestra una potente actividad antimicrobiana contra bacterias gramnegativas, incluyendo Pseudomonas aeruginosa. Por lo tanto, el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable son útiles como una composición farmacéutica y como un agente antimicrobiano contra estas bacterias como bacterias causantes.
Descripción de la realización
La presente invención se describirá con más detalle a continuación.
Primero se explicarán los términos y frases utilizados en este documento.
En la presente invención, "n-" significa normal, "i-" iso, "s-" secundario, "t-" terciario, "c-" ciclo, "o-" orto, "m-" meta, y "p-" para.
El "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. El "grupo alquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Sus ejemplos son un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo npentilo , un grupo n-hexilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo t-butilo, un grupo s-butilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo t-pentilo y un grupo 1,2-dimetilpropilo.
El "grupo hidroxialquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del "grupo alquilo C1-C6" anteriormente mencionado ha sido o han sido sustituidos con un grupo hidroxi o varios grupos hidroxi. Sus ejemplos son un grupo hidroximetilo, un grupo 1 -hidroxietilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo hidroxibutilo, un grupo 2-hidroxibutilo, un grupo 3-hidroxibutilo, un grupo 4-hidroxibutilo, un grupo 1-hidroxipentilo, un grupo 5-hidroxipentilo, un grupo 1-hidroxihexilo, un grupo 6-hidroxihexilo, un grupo 2-hidroximetil-1-hidroxipropilo, un grupo 2,2-dihidroximetil-1-hidroxipropilo, y un grupo 2-hidroximetil-1-hidroxipentilo.
El "grupo haloalquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del "grupo alquilo C1-C6" ha sido o han sido sustituidos con un átomo de halógeno o varios átomos de halógeno. Sus ejemplos son un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo 3,3,3-trifluoropropilo, un grupo perfluoropropilo, un grupo 4-fluorobutilo, un grupo 4-clorobutilo y un grupo 4-bromobutilo.
El "grupo cicloalquilo C3-C8" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Sus ejemplos son un grupo c-propilo, un grupo c-butilo, un grupo c-pentilo, un grupo c-hexilo, un grupo c-heptilo y un grupo coctilo.
El "grupo alcoxi C1-C6" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Sus ejemplos son un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo 1-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo 1-butoxi, un grupo 1-metil-1-propoxi, un grupo t-butoxi y un grupo 1 -pentiloxi.
El "grupo cicloalcoxi C3-C8" se refiere a un grupo cicloalcoxi que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Sus ejemplos son un grupo c-propiloxi, un grupo c-butiloxi, un grupo c-pentiloxi y un grupo c-hexiloxi.
El "grupo alquil(C1-C6)tio" se refiere a un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Sus ejemplos son un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo nbutiltio, un grupo s-butiltio, un grupo t-butiltio, un grupo 1,1 -dimetilpropiltio, un grupo n-pentiltio, un grupo isopentiltio y un grupo n-hexiltio.
El "grupo alquil(C1-C6)amino "se refiere a un grupo alquilamino de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Sus ejemplos son un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo n-propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo n-butilamino, un grupo s-butilamino, un grupo t-butilamino, un grupo 1,1-dimetilpropilamino, un grupo n-pentilamino, un grupo isopentilamino y un grupo n-hexilamino.
El "grupo di(alquil C1-C6)amino" se refiere a un grupo dialquilamino que tiene dos grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen cada uno de 1 a 6 átomos de carbono. Sus ejemplos son un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo di(n-propil)amino, un grupo diisopropilamino, un grupo di(n-butil)amino, un grupo di(sbutil)amino, un grupo di(t-butil)amino, un grupo di(1,1-dimetiletil)amino, un grupo di(n-pentil)amino, un grupo diisopentilamino y un grupo di (n-hexil)amino.
El "grupo alcanoilo C2-C6" se refiere a un grupo alcanoilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Sus ejemplos son un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo y un grupo pivaloilo. El "grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo" se refiere a un grupo carbonilo que tiene un grupo alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Sus ejemplos son un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo y un grupo isopropoxicarbonilo.
El "grupo alcoxi(C1-C6)carbonilamino" se refiere a un grupo amino que tiene un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo. Sus ejemplos son un grupo metoxicarbonilamino, un grupo etoxicarbonilamino, un grupo n-propoxicarbonilamino, un grupo isopropoxicarbonilamino y un grupo t-butoxicarbonilamino.
El "grupo alquil(C1-C6)sulfonilo" se refiere a un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Sus ejemplos son un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo y un grupo propilsulfonilo.
El "grupo arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monocíclico a tetracíclico compuesto de 6 a 18 átomos de carbono. Sus ejemplos son un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo antrilo, un grupo fenantrenilo, un grupo tetracenilo y un grupo pirenilo.
El "grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado" se refiere a un grupo carbocíclico bicíclico a tetracíclico que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, no solo un arilo grupo bicíclico a tetracíclico, tal como un grupo naftilo, un grupo antracilo, un grupo fenantenilo , un grupo tetracenilo, o un grupo pirenilo, sino también un grupo fluorenilo, un grupo indenilo y un grupo acenaftilenilo.
El "grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado parcialmente saturado" se refiere a un grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado que tiene una porción hidrogenada. Sus ejemplos son un grupo indanilo y un grupo acenaftenilo.
El "grupo heterocíclico" se refiere a un "grupo heterocíclico monocíclico", un "grupo heterocíclico de anillo fusionado", o un "grupo de anillo espiroheterocíclico" que contiene, como átomo o átomos constitutivos del anillo, cualquiera de 1 a 5 átomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Si el heteroátomo es un átomo de azufre, también se incluye un compuesto dióxido en la presente invención.
El "grupo heterocíclico monocíclico" se refiere a un grupo heterocíclico de tipo monocíclico, en el que el número de átomos en el anillo es de 3 a 8, entre los "grupos heterocíclicos" mencionados anteriormente. El grupo heterocíclico monocíclico incluye un "grupo heterocíclico saturado monocíclico", un "grupo heterocíclico aromático monocíclico" y un "grupo heterocíclico aromático monocíclico parcialmente saturado".
El "grupo alquileno C1-C4" se refiere a un grupo alquileno de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Sus ejemplos son -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH2)4-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, y -CH(CH3)-(CH2)2-.
El "grupo alquileno C1-C6 "se refiere a un grupo alquileno de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Sus ejemplos son -(CH2)5-, -(CH2)3-CH(CH3)-, -(CH2)2-CH(C2Hs)-, -(CH2)6-, -(CH2)3-CH(CH3)-CH2-, y -CH2-CH(CH3)-(CH2)3-, además de los ejemplos antes mencionados del "grupo alquileno C1-C4".
El "grupo alquileno C1-C10" se refiere a un grupo alquileno de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Sus ejemplos son -(CH2)7-, -(CH2)5-CH(CH3)-, -(CH2)4-CH(C2H5)-, -(CH2)b-, -(CH2)6-CH(CH3)-CH2-, y -CH2-CH(CH3)-(CH2)7-, además de los ejemplos antes mencionados del "grupo alquileno C1-C6".
El "grupo cicloalquileno C3-C8" se refiere a un grupo divalente formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un cicloalcano que tiene 3 a 8 átomos de carbono. Sus ejemplos son un grupo 1,1-c-propileno, un grupo 1,2-cpropileno, un grupo 1,1-c-butileno, un grupo 1,2-c-butileno, un grupo 1,3-c-butileno, un grupo 1,2-c-pentileno, un grupo 1,1-c-hexileno, un grupo 1,2-c-hexileno, un grupo 1,3-c-hexileno, un grupo 1,4-c-hexileno y un grupo 1,3-cheptileno.
El "grupo alquenileno C2-C4" se refiere a un grupo alquenileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono que tiene uno o más enlaces dobles en la cadena. Sus ejemplos son -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -(CH2)2-CH=CH-, - CH(CH3)-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, y -CH=CH-CH=CH-.
El "grupo alquenileno C2-C10" se refiere a un grupo alquenileno de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 2 a 10 átomos de carbono que tiene uno o más enlaces dobles en la cadena. Sus ejemplos son -(CH2)5-CH=CH-, -(CH2)5-CH=C(CH3)-, -(CH2)6-CH=CH-, y -(CH2)6-CH=C(C2H5)-, además de los ejemplos del "grupo alquenileno C2-C6" mencionado anteriormente.
El "grupo cicloalquenileno C3-C8" se refiere a un grupo cicloalquileno que tiene 3 a 8 átomos de carbono que tiene uno o más enlaces dobles en cualquier posición o posiciones del "grupo cicloalquileno C3-C8" mencionado anteriormente. Sus ejemplos son un grupo c-butenileno, un grupo c-pentenileno, un grupo c-hexenileno, un grupo chexadienileno, un grupo c-heptenileno y un grupo c-octenileno.
El "grupo alquinileno C2-Ci0" se refiere a un grupo alquinileno de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono que tiene uno o más enlaces triples en la cadena. Su ejemplo es un grupo divalente que tiene un enlace triple formado al eliminar adicionalmente un átomo de hidrógeno del átomo de carbono en el radical de doble enlace del "grupo alquenileno C2-C10" mencionado anteriormente.
El "-alquileno(C1-C6)-cicloalquileno(C3-C8)-alquileno(C1-C6)-" se refiere a un grupo divalente compuesto por un grupo alquileno C1-C6 , un grupo cicloalquileno C3-C8, y un grupo alquileno C1-C6 unidos entre sí. Sus ejemplos son los grupos divalentes representados por la siguiente fórmula [3]:
[Fórmula Química 3]
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El "grupo alquilideno C1-C6" se refiere a un grupo alquilideno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, un grupo metilideno, un grupo etilideno, un grupo n-propilideno, un grupo n-butilideno, un isopropilideno grupo, un grupo n-pentilideno, y un grupo n-hexilideno.
El "grupo cicloalquilideno C3-C8" se refiere a un grupo cicloalquilideno que tiene 3 a 8 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, un grupo ciclopropilideno, un grupo ciclobutilideno, un grupo ciclopentilideno, un grupo ciclohexilideno, un grupo cicloheptilideno y un grupo ciclooctilideno.
El "grupo heterociclideno saturado monocíclico" se refiere a un grupo divalente formado eliminando adicionalmente un átomo de hidrógeno, que se ha unido a un átomo de carbono que proporciona una valencia libre, de un grupo heterocíclico saturado monocíclico. Sus ejemplos son un grupo azetidin-3-ilideno, un grupo pirrolidin-3-ilideno, un grupo piperidin-3-ilideno, un grupo piperidin-4-ilideno, un grupo homopiperidin-4-ilideno, un grupo tetrahidrofuran-3-ilideno, y un grupo tetrahidropiran-4-ilideno.
El "grupo arilo divalente" se refiere a un grupo divalente formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo carbocíclico aromático monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico compuesto de 6 a 18 átomos de carbono. Sus ejemplos son grupos divalentes formados eliminando dos átomos de hidrógeno cualquiera del benceno, naftaleno, azuleno, fluoreno, fenantreno, antraceno y pireno.
El "grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado parcialmente saturado divalente" se refiere a un grupo divalente formado eliminando adicionalmente cualquier átomo de hidrógeno del grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado parcialmente saturado mencionado anteriormente. Sus ejemplos son grupos divalentes formados eliminando cualquier átomo de hidrógeno de un grupo indanilo y un grupo acenaftenilo.
El "grupo heterocíclico divalente" se refiere a un grupo divalente formado eliminando adicionalmente cualquier átomo de hidrógeno del "grupo heterocíclico" mencionado anteriormente. Sus ejemplos incluyen un "grupo heterocíclico monocíclico divalente", un "grupo heterocíclico de anillo fusionado divalente" y un "grupo de anillo espiroheterocíclico divalente".
El "grupo hidroxi opcionalmente protegido" significa un grupo hidroxi no protegido o protegido.
El "grupo hidroxi protegido" significa un grupo hidroxi protegido con un "grupo protector para un grupo hidroxi". El "grupo protector para un grupo hidroxi" incluye todos los grupos utilizables usualmente como grupos protectores para un grupo hidroxi, e incluye, por ejemplo, los grupos descritos por P.G.M. Wuts et al., en Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, 2006, John Wiley & Sons, Inc. Sus ejemplos son un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-C6 (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo tbutoximetilo), un grupo benciloximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo bencilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre "un átomo de halógeno, a grupo alcoxi C1-C6 y un grupo nitro" (p. ej., un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo p-nitrobencilo y un grupo p-clorobencilo), un grupo alcoxi(Ci-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre "un átomo de halógeno y un grupo arilo" (p. ej., un grupo metoxicarbonilo, un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tridoroetoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo y un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo), un grupo benzoilo, un grupo alcanoílo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., un grupo acetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo tricloroacetilo, un grupo trifluoroacetilo y un grupo pivaloilo) y un grupo sililo que tiene 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre "un grupo alquilo C1-C6 y un grupo arilo" (p. ej., un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo, un grupo t-butildimetilsililo y un grupo t-butildifenilsililo).
El "grupo amino opcionalmente protegido" significa un grupo amino no protegido o protegido.
El "grupo amino protegido" significa un grupo amino protegido con un "grupo protector para un grupo amino".
El "grupo protector para un grupo amino" incluye todos los grupos utilizables usualmente como grupos protectores para un grupo amino, e incluye, por ejemplo, los grupos descritos por P.G.M. Wuts et al., en Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, 2006, John Wiley & Sons, Inc. Sus ejemplos son un grupo bencilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre "un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo nitro" (p. ej., un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo p-nitrobencilo y un grupo p-clorobencilo), un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre "un átomo de halógeno y un grupo arilo" (p. ej., un grupo metoxicarbonilo, un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo y un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo), un grupo arilo, un grupo dialquilaminoalquilideno (p. ej., un grupo N,N-dimetilaminometileno y un grupo N,N-dietilaminometileno), un grupo formilo, un grupo alcanoílo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., un grupo acetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo tricloroacetilo, un grupo trifluoroacetilo y un grupo pivaloilo) y un grupo benzoilo.
El "grupo carboxi opcionalmente protegido" significa un grupo carboxi desprotegido o protegido.
El "grupo carboxi protegido" significa un grupo carboxi protegido con un "grupo protector para un grupo carboxi". El "grupo protector para un grupo carboxi" incluye todos los grupos utilizables usualmente como grupos protectores para un grupo carboxi, e incluye, por ejemplo, los grupos descritos por P.G.M. Wuts et al., en Protective Groups in Organic Synthesis, 4 a edición, 2006, John Wiley & Sons, Inc. Sus ejemplos son un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-C6 (p. ej., un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo t-butilo, un grupo metoximetilo y un grupo t-butoximetilo) y un grupo bencilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre "un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo nitro "(p. ej., un grupo bencilo, un grupo pmetoxibencilo, un grupo p-nitrobencilo y un grupo p-clorobencilo).
El "grupo fosfato opcionalmente protegido" significa un grupo fosfato no protegido o protegido.
El "grupo fosfato protegido" significa un grupo fosfato protegido con un "grupo protector para un grupo fosfato". El "grupo protector para un grupo fosfato" incluye todos los grupos utilizables generalmente como grupos protectores para un grupo fosfato, e incluye, por ejemplo, los grupos descritos por P.G.M. Wuts et al., en Protective Groups in Organic Synthesis, 4 a edición, 2006, John Wiley & Sons, Inc. Sus ejemplos son un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo ciano (p. ej., un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo t-butilo y un grupo 2-cianoetilo) y un grupo bencilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre "un átomo de halógeno y un grupo nitro" (p. ej., un grupo bencilo, un grupo p-clorobencilo y un grupo p-nitrobencilo).
El "grupo formilo opcionalmente protegido" significa un grupo formilo desprotegido o protegido.
El "grupo formilo protegido" incluye un grupo formilo protegido con cualquiera de los grupos utilizables como grupos protectores de formilo habituales, y pueden nombrarse los grupos descritos por P.G.M. Wuts et al., en Protective Groups in Organic Synthesis, 4 a edición, 2006, John Wiley & Sons, Inc. Sus ejemplos son un grupo 1,1-dimetoximetilo, un grupo 1,1-dietoximetilo, un grupo 1,3-dioxanilo, un grupo 1,3-dioxolanilo, un grupo 1,3-ditianilo y un grupo 1,3-ditiolanilo.
El "grupo protector para un grupo acetileno" incluye todos los grupos utilizables usualmente como grupos protectores para un grupo acetileno, e incluye, por ejemplo, los grupos descritos por P.G.M. Wuts et al., en Protective Groups in Organic Synthesis, 4 a edición, 2006, John Wiley & Sons, Inc. Su ejemplo es un grupo sililo que tiene 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre "un grupo alquilo C1-C6 y un grupo arilo "(p. ej., un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo, un grupo triisopropilsililo, un grupo t-butildimetilsililo y un grupo t-butildifenilsililo). El "grupo eliminable" incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo metilsulfoniloxi, un grupo trifluorometilsulfoniloxi y un grupo p-toluenosulfoniloxi.
El "agente antimicrobiano" se refiere a una sustancia que tiene la capacidad de actuar sobre las bacterias, tales como las bacterias grampositivas o las bacterias gramnegativas, suprimiendo así su crecimiento o destruyéndolas. El agente antimicrobiano puede ser uno que mantenga baja la propagación de bacterias, o que destruya algunas bacterias para disminuir su recuento. Los ejemplos de bacterias grampositivas son el género Staphylococcus (p. ej., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), el género Streptococcus (p. ej., Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae), y el género Enterococcus (p. ej. Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium). Los ejemplos de bacterias gram-negativas son el género Pseudomonas (p. ej. Pseudomonas aeruginosa), el género Escherichia (p. ej. Escherichia coli), el género Klebsiella (p. ej. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca), el género Haemophilus (p. ej. Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae), el género Bordetella (p. ej. Bordetella pertussis, Bordetella bronchiseptica), el género Serratia (p. ej. Serratia marcescens), el género Proteus (p. ej. Proteus mirabilis), el género Enterobacter (p. ej. Enterobacter cloacae), el género Campylobacter (p. ej. Campylobacter jejuni), el género Citrobacter, el género Vibrio (p. ej. Vibrio parahaemolyticus, Vibrio cholerae), el género Morganella (p. ej. Morganella morganii), el género Salmonella (p. ej. Salmonella typhi, Salmonella paratyphi), el género Shigella (p. ej. Shigella dysenteriae), el género Acinetobacter (p. ej. Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus), el género Legionella (p. ej. Legionella pneumophila), el género Bacteroides (p. ej. Bacteroides fragilis), el género Neisseria (p. ej. Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides), el género Moraxella (p. ej. Moraxella catarrhalis), el género Chlamydia (p. ej. Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci), y el género Helicobacter (p. ej. Helicobacter pylori).
Las realizaciones del compuesto de acuerdo con la presente invención son las siguientes:
R1 es un grupo alquilo Ci-C6 (el grupo alquilo Ci-C6 puede estar sustituido con el mismo o diferente 1 a 3 átomos de halógeno),
y se puede esperar que mejore la actividad antibacteriana in vitro o in vivo y aumente la solubilidad en agua. El R1 preferido es un grupo metilo o un grupo etilo, y el R1 más preferido es un grupo metilo.
R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y el R2 preferido es un grupo metilo.
R3 es un átomo de hidrógeno.
R4 es un grupo metilo.
A1 es un grupo fenileno. El A1 más preferido es un grupo fenileno, siempre que el grupo fenileno esté unido preferiblemente como en la siguiente fórmula [4]:
[Fórmula Química 4]
Figure imgf000011_0001
L es -C=C-, -C=CC=C-, -CH=CH-, -CH=CH-C=C-, -C=C-CH=CH-, un grupo de etileno, o un enlace, y el L preferido es -C=C- o un enlace.
A2 es un grupo arilo divalente, un grupo heterocíclico divalente, un grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado parcialmente saturado divalente, un grupo cicloalquileno C3-C8, un grupo cicloalquenileno C3-C8, un grupo alquileno C1-C4 , o un grupo alquenileno C2-C4, en donde el grupo arilo divalente, el grupo heterocíclico divalente, el grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado parcialmente saturado divalente, el grupo cicloalquenileno C3-C8 , el grupo cicloalquileno C3-C8 , el grupo alquileno C1-C4 , y el grupo alquenileno C2-C4 pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del siguiente grupo de sustituyentes, Rb: el grupo de sustituyentes, Rb, consta de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi opcionalmente protegido, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo formilo opcionalmente protegido, un grupo carboxi opcionalmente protegido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfo , un grupo ureido, un grupo guanidido, un grupo alquilo C1-C6 , un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil(C1-C6)amino, un grupo di(alquil C1-C6)amino, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo alcanoilo C2-C6, y un grupo arilo.
El A2 preferido es un grupo arilo divalente (el grupo arilo divalente puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre "un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino y un grupo alquilo C1-C6"), un grupo heterocíclico aromático monocíclico divalente (el grupo heterocíclico aromático monocíclico divalente contiene, como átomo o átomos constitutivos, cualquiera de 1 a 3 átomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre "un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino y un grupo alquilo C1-C6"), un grupo heterocíclico aromático con anillo fusionado divalente, o un grupo heterocíclico con anillo fusionado divalente que tiene un monociclo parcialmente saturado (el grupo heterocíclico aromático con anillo fusionado divalente, y el grupo heterocíclico con anillo fusionado divalente que tiene un monociclo parcialmente saturado contienen, como átomo que constituye el anillo, de 1 a 4 átomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, tienen un anillo de benceno o un anillo de piridina como al menos uno de los anillos que constituyen el anillo fusionado, y pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre "un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino y un grupo alquilo Ci-C6").
Una realización más preferida de A2 es un grupo fenileno o un grupo funcional divalente representado por la siguiente fórmula [5]
Figure imgf000012_0001
donde Z1 y Z2 son iguales o diferentes y cada uno representa -CH2-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, o -S-, con la excepción de un caso donde Z1 y Z2 representan ambos -CH2-.
Otra realización más preferida de A2 es un grupo fenileno, un grupo piridindiilo, un grupo pirimidindiilo, un grupo 2,4-furandiilo, un grupo pirazoldiilo, un grupo pirroldiilo, un "grupo heterocíclico aromático de anillo fusionado divalente compuesto de un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros", o un "grupo heterocíclico de anillo fusionado divalente que tiene un monociclo parcialmente saturado, que está compuesto por un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros "(el grupo fenileno, el grupo piridindiilo, el grupo pirimidindiilo, el grupo 2,4-furandiilo, el grupo pirazoldiilo, el grupo pirroldiilo, el "grupo heterocíclico aromático de anillo fusionado divalente compuesto por un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros", y el "grupo heterocíclico anillo de fusión fusionado divalente que tiene un monociclo parcialmente saturado, que está compuesto de un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros "puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre "un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino y un grupo alquilo C1-C6"). El A2 más preferido es un grupo fenileno o un grupo 2,4-furandiilo.
W es R6-X1-, o Q-X1-Y2-X3-,
Y2 representa -O-, -NR7-, -CO-, -NR7CO-, -CONR7-, -(SO)„-, -OCO-, -COO-, -NR7SO2-, -SO2-NR7-, -OCOO-,
-OCONR7-, -NR7CONR8-, o un enlace,
X1 y X3 son iguales o diferentes y cada una representa un grupo alquileno C1-C10, un grupo alquenileno C2-C10, un grupo alquinileno C2-C10, un grupo cicloalquileno C3-C8, -alquileno(C1-C6)-cicloalquileno(C3-C8)-alquileno(C1-C6)-, o un enlace, en donde el grupo alquileno C1-C10, el grupo alquenileno C2-C10, el grupo alquinileno C2-C10, el grupo cicloalquileno C3-C8, y el -alquileno(C1-C6)-cicloalquileno(C3-C8)-alquileno(C1-C6)- pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo,
Q representa un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico, en donde el grupo cicloalquilo C3-C8, el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo, y el grupo heterocíclico puede tener los diferentes átomos de carbono en el anillo puenteado con un grupo alquileno C1-C6 o -alquileno(C1-C6)-O-alquileno(C1-C6)-,
R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi opcionalmente protegido, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo formilo opcionalmente protegido, un grupo carboxi opcionalmente protegido, un grupo carbamoílo, un grupo sulfo, un grupo fosfato opcionalmente protegido, un grupo ureido, un grupo guanidido, R7-O-NR8-CO-, R8-ON=CR9-, R8-ON=CR9-NH-, R7-O-NR8-CH = N-, (R7) (R8) N-N=CH-, R8O-NR8-, NeC-NR8- o un grupo alcoxi C1-C6 , en donde el g puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 , un grupo cicloalquilo C3-C8 , un grupo arilo, o un grupo heterocíclico, en donde el grupo alquilo C1-C6, el grupo cicloalquilo C3-C8, el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo,
R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 , un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo amino o un grupo alquil(C1-C6)amino, y
el grupo de sustituyentes, Rc, consta de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo ureido, un grupo guanidido, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalcoxi C3-C8, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilamino, un grupo alcanoilo C2-C6, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo, un grupo alquil(C1-C6)tio, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquilideno C1-C6, un grupo cicloalquilideno C3-C8, un grupo heterociclideno monocíclico saturado y un grupo hidroxiaminocarbonilo; en donde el grupo amino puede estar sustituido con un grupo alcanoilo C2-C6 o uno o dos
grupos alquilo C1-C6 ; el grupo alquilo C1-C6 puede estar sustituido con un grupo heterocíclico; el grupo alcoxi C1-C6 puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6 , un grupo arilo y un grupo heterocíclico; el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo carboxi y un grupo alquilo C1-C6; el grupo alquilideno C1-C6 puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C6 ; el grupo heterociclideno saturado monocíclico puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6.
Una realización preferida de W es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 , un grupo alquil(C1-C6)amino (el grupo alquilo C1-C6 , el grupo alcoxi C1-C6, y el grupo alquili(C1-C6)amino pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre "un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, y un grupo morfolino").
Otra realización preferida de W es R6-X1-dónde
X1 representa un grupo metileno o un enlace,
R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi opcionalmente protegido o R8-ON=CR9-,
R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 (el grupo alquilo C1-C6 puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo),
R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 , un grupo cicloalquilo C3-C8 , un grupo amino o un grupo alquil(C1-C6)amino, y
el grupo de sustituyentes, Rc, consiste en un átomo de halógeno y un grupo hidroxi.
Otra realización preferida de W es Q-X1-Y2-X3-,
dónde
Y2 representa -O-, -NR7-, o un enlace,
X1 representa un grupo alquileno C1-C4 (el grupo alquileno C1-C4 puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo), o un enlace,
X3 representa un grupo metileno, un grupo etileno (el grupo metileno y el grupo etileno pueden estar sustituidos con 1 a 2 grupos metilo), un grupo ciclopropileno o un enlace,
Q representa un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico (el grupo cicloalquilo C3-C8, el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo de sustituyentes, Rc, mostrado a continuación,
R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8 (el grupo alquilo C1-C6 y el grupo cicloalquilo C3-C8 pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del siguiente grupo de sustituyentes, Rc), y
el grupo de sustituyentes, Rc, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6 (el grupo alcoxi C1-C6 puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi o átomos de halógeno), un grupo cicloalcoxi C3-C8, un grupo alcanoilo C2-C6, un grupo alquilideno C1-C6 (el grupo alquilideno C1-C6 puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C6), y un grupo hidroxiaminocarbonilo.
Cuando W es Q-X1-Y2-X3-, otra realización preferida es una en la que
Y2 es un enlace,
X1 es un enlace,
X3 es un grupo metileno, un grupo etileno (el grupo metileno y el grupo etileno pueden estar sustituidos con 1 a 2 grupos metilo), un grupo ciclopropileno o un enlace,
Q es un grupo heterocíclico (el grupo heterocíclico puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo de sustituyentes, Rc, mostrado abajo), y
el grupo de sustituyentes, Rc, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 , un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 , un grupo alcoxi C1-C6 (el grupo alcoxi C1-C6 puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi o átomos de halógeno), un grupo cicloalcoxi C3-C8, un grupo alcanoilo C2-C6, un grupo alquilideno C1-C6 (el grupo alquilideno C1-C6 puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C6), y un grupo hidroxiaminocarbonilo, siempre que
el grupo heterocíclico sea
un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros representado por la siguiente fórmula [6]
[Fórmula Química 6]
Figure imgf000014_0001
donde ni denota 0, 1,2, 3 o 4, y Rc se define como antes, o
un grupo de anillo espiro saturado que contiene nitrógeno representado por la siguiente fórmula [7]:
[Fórmula Química 7]
Figure imgf000014_0002
Cuando W es Q-X1-Y2-X3-, otra realización preferida es una en la que
Y2 representa -NR7-,
X1 representa un grupo alquileno C1-C4 (el grupo alquileno C1-C4 puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo), o un enlace,
X3 representa un grupo metileno, un grupo etileno (el grupo metileno y el grupo etileno pueden estar sustituidos con 1 a 2 grupos metilo), un grupo ciclopropileno o un enlace,
Q representa un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazinilo, un grupo furanilo, un grupo oxazolilo o un grupo isoxazolilo (el grupo cicloalquilo C3-C8, el grupo fenilo, el grupo piridilo, el grupo pirimidilo, el grupo pirazinilo, el grupo furanilo, el grupo oxazolilo y el grupo isoxazolilo pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre grupo de sustituyentes, Rc, mostrado a continuación),
R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8 (el grupo alquilo Ci-C6 y el grupo cicloalquilo C3-C8 pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del siguiente grupo de sustituyentes, Rc), y
el grupo de sustituyentes, Rc, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6 (el grupo alcoxi C1-C6 puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi o átomos de halógeno), un grupo cicloalcoxi C3-C8, un grupo alcanoilo C2-C6, un grupo alquilideno C1-C6 (el grupo alquilideno C1-C6 puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C6), y un grupo hidroxiaminocarbonilo.
Una realización preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención es la siguiente:
[Fórmula Química 8]
Figure imgf000014_0003
donde las definiciones y la realización preferida de R1, R2, R3, R4, L, Re, Rf, e, f y Wse describen como antes.
Otra forma preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención es la siguiente:
[Fórmula Química 9]
Figure imgf000015_0001
dónde
las definiciones y formas preferidas de R1, R2, R3, R4, L, Re, e, y W se describen como antes,
Rh representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino o un grupo alquilo C1-C6, y h denota 0, 1, 2 o 3.
En la fórmula [9], el W particularmente preferido representa
(1) R6-X1-dónde
X1 representa un grupo metileno o un enlace,
R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi opcionalmente protegido o R8-ON=CH-,
R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 (el grupo alquilo C1-C6 puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del siguiente grupo de sustituyentes, Rc), y
el grupo de sustituyentes, Rc, consiste en un átomo de halógeno y un grupo hidroxi;
(2) Q-X1-Y2-X3-,
donde
Y2 representa -O- o -NH-,
X1 representa un grupo alquileno C1-C4 o un enlace,
X3 representa un grupo metileno, un grupo etileno (el grupo metileno y el grupo etileno pueden estar sustituidos con 1 a 2 grupos metilo), un grupo ciclopropileno o un enlace,
Q representa un grupo cicloalquilo C3-C8 (el grupo cicloalquilo C3-C8 puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del siguiente grupo de sustituyentes, Rc), y el grupo de sustituyentes, Rc, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6 (el grupo alcoxi C1-C6 puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi o átomos de halógeno), un grupo cicloalcoxi C3-C8 , un grupo alcanoilo C2-C6 , un grupo alquilideno C1-C6 (el grupo alquilideno C1-C6 puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C6), y un grupo hidroxiaminocarbonilo; o
(3) Q-X1-Y2-X3-,
dónde
Y2 es un enlace,
X1 es un enlace,
X3 es un grupo metileno, un grupo etileno (el grupo metileno y el grupo etileno pueden estar sustituidos con 1 a 2 grupos metilo), un grupo ciclopropileno o un enlace,
Q es un grupo heterocíclico (el grupo heterocíclico puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del siguiente grupo de sustituyentes, Rc), y el grupo de sustituyentes, Rc, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6 (el grupo alcoxi C1-C6 puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi o átomos de halógeno), un grupo cicloalcoxi C3-C8, un grupo alcanoilo C2-C6, un grupo alquilideno C1-C6 (el grupo alquilideno C1-C6 puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C6), y un grupo hidroxiaminocarbonilo, siempre que
el grupo heterocíclico sea
un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros representado por la siguiente fórmula [6]
[Fórmula Química 6]
Figure imgf000016_0001
donde ni denota 0, 1,2, 3 o 4, y Rc se define como antes.
Ejemplos de los compuestos preferidos en la presente invención son los siguientes:
(2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida, (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{[4 -({4-[(oxetan-3-ilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida, (2s)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carboni¡]amino}propanodiamida,
(2S)-N-hidroxi-2-{[(4-{[5-(metoximetil) furan-3-il]etinil}fenil)carbonil](metil) amino}-N',2-dimetilpropanodiamida, (2S)-2-[{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinN)fenN]carbonil}(metN)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida , (2S)-N-hidroxi-2-[{[4-({4-[(3-metoxiazetidin-1-N)metil]fenN}etinN)fenN]carbonN}(metN)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida y
(2S)-2-[{[4-({5-[(cidopropilamino)metil]furan-3-il}etinN)fenil]carbonil}(metN)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida.
Los compuestos representados por la fórmula [1] de la presente invención tienen carbono asimétrico. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en forma racémica o como un enantiómero específico.
Como enantiómero específico, se prefieren los compuestos representados por la siguiente fórmula [10]:
[Fórmula Química 10]
Figure imgf000016_0002
donde las definiciones y formas preferidas de R1, R2, R3, R4, A1, A2, L y W se describen como antes.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros, estereoisómeros tales como isómeros geométricos e isómeros ópticos, y la presente invención los incluye. La presente invención también incluye diversos hidratos, solvatos y sustancias polimórficas de los compuestos de la invención y sus sales.
En la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables se refieren a sales que se utilizan en quimioterapia y prevención de infecciones bacterianas. Sus ejemplos son sales con ácidos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido etilsuccínico, ácido malónico, ácido lactobiónico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico (ácido tósico), ácido laurilsulfúrico, ácido málico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido adípico, cisteína, N-acetilisina, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido yodhídrico, ácido nicotínico, ácido oxálico, ácido pícrico, ácido tiociánico, ácido undecanoico, polímero acrílico y polímero carboxivinílico; sales con bases inorgánicas tales como sal de litio, sal de sodio, sal de potasio, sal de magnesio y sal de calcio; sales con aminas orgánicas tales como morfolina y piperidina; y sales con aminoácidos.
Entre los compuestos de la presente invención se encuentran compuestos que funcionan como profármacos cuando se administran. Los compuestos preferidos que funcionan como profármacos son aquellos que tienen un grupo fosfato como R6 Se prefiere que un grupo de los compuestos, que funcionan como profármacos, tenga las siguientes características:
(1) El propio compuesto profármaco puede tener actividad inhibidora de la enzima LpxC o actividad antimicrobiana, pero dicha actividad no es esencial.
(2) Después de que se administra el compuesto, un grupo funcional que funciona como un profármaco se corta con una enzima adecuada in vivo y, por lo tanto, se convierte en un compuesto que exhibe la actividad farmacológica deseada. Si, en esta ocasión, el propio profármaco tiene actividad antimicrobiana, puede mostrar un efecto farmacológico en la forma de profármaco, sin sufrir escisión por la enzima in vivo. Además, el compuesto profármaco y el compuesto formado mediante corte con la enzima in vivo pueden ser coexistentes.
(3) Se puede esperar que la provisión como profármaco aumente la solubilidad en agua, aumente y prolongue la eficacia del fármaco, reduzca las reacciones adversas y la toxicidad, y mejore la estabilidad. De manera particularmente preferible, se puede esperar un aumento de la solubilidad en agua. Si el profármaco se utiliza como inyección o infusión por goteo, por ejemplo, es posible lograr mejoras en las condiciones de administración, tal como una disminución en la cantidad del líquido administrado, esperando así una mayor eficacia atribuida a un aumento de la cantidad de ingrediente activo y un aumento de su nivel en sangre. El compuesto de la presente invención se puede preparar en una preparación medicinal combinada con uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales portadores, excipientes y diluyentes incluyen agua, lactosa, dextrosa, fructosa, sacarosa, sorbitol, manitol, polietilenglicol, propilenglicol, almidón, goma, gelatina, alginato, silicato de calcio, fosfato de calcio, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alquilparahidroxibenzosorbato, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, glicerina, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de soja y otros aceites de semillas. Además, los portadores, excipientes o diluyentes anteriores se pueden mezclar, según sea necesario, con aditivos de uso común tales como espesantes, aglutinantes, disgregantes, reguladores de pH y disolventes, y se pueden preparar como un fármaco oral o parenteral, tal como comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, líquidos, emulsiones, suspensiones, pomadas, inyecciones o parches para la piel, por medio de una tecnología farmacéutica habitual.
El compuesto de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral a un paciente adulto a una dosis de 1 a 5.000 mg como dosis diaria única o como porciones divididas por día. Esta dosis se puede aumentar o disminuir, según corresponda, de acuerdo con, p. ej. el tipo de enfermedad que se vaya a tratar, o la edad, el peso corporal, los síntomas del paciente. El compuesto de la presente invención también se puede utilizar combinado con otros fármacos.
El compuesto de la presente invención se puede sintetizar, por ejemplo, mediante los métodos que se muestran a continuación, pero la presente invención no está limitada de ninguna manera a estos métodos de fabricación del compuesto.
(Esquema 1)
Figure imgf000017_0001
Un compuesto representado por la fórmula general (1a) (donde R1a es un grupo protector para un grupo carboxi, y los otros símbolos se definen como antes) se hacen reaccionar con hidroxilamina en presencia o ausencia de una base, tal como metóxido de sodio, por medio de lo cual se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] .
(Esquema 2)
Figure imgf000017_0002
Un compuesto representado por la fórmula general (2a) (donde R2a es un grupo protector para un grupo carboxi, y los otros símbolos se definen como antes) se somete a una reacción de desprotección en condiciones apropiadas de acuerdo con el tipo del grupo protector para el grupo carboxi, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (2b) (donde los símbolos se definen como antes). A continuación, el compuesto de fórmula general (2b) se hace reaccionar con un compuesto de hidroxilamina representado por la fórmula general (2c) (donde R2b es un grupo protector para un grupo hidroxi o un átomo de hidrógeno), en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (2d) (donde los símbolos se definen como antes). Alternativamente, un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido del compuesto representado por la fórmula general (2b) se hace reaccionar con el compuesto de hidroxilamina representado por la fórmula general (2c) en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (2d). Además, cuando R2b es el grupo protector para un grupo hidroxi, se realiza una reacción de desprotección en condiciones apropiadas de acuerdo con el tipo de este grupo protector, con lo cual se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1].
Los compuestos representados por las fórmulas generales (1a), (2a) y (2d) se pueden obtener, por ejemplo, mediante el método descrito en el Esquema 3, 4a, 4b, 5a, 5b, 6 o 7.
(Esquema 3)
Figure imgf000018_0001
Un compuesto representado por la fórmula general (3a) (donde R3a es un grupo carboxi protegido, o -CONH-OR3b (donde R3b es un grupo protector para un grupo hidroxi), y los otros símbolos se definen como antes), y un compuesto representado por la fórmula general (3b) (donde los símbolos se definen como antes) se hacen reaccionar en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (3c) (donde los símbolos son como se han definido anteriormente). Alternativamente, un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido del compuesto representado por la fórmula general (3b) se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula general (3a) en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general (3c).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (3c), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 1 o 2.
(Esquema 4a)
Figure imgf000018_0002
Un compuesto representado por la fórmula general (4aa) (donde R4AA es un grupo carboxi protegido, o -CONH-OR4ab (donde R4ab es un grupo protector para un grupo hidroxi) y los otros símbolos se definen como antes, y un compuesto representado por la fórmula general (4ab) (donde X4aA es un grupo eliminable, y los otros símbolos se definen como antes) se hacen reaccionar en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (4ac) (donde los símbolos se definen como antes). Alternativamente, se hacen reaccionar un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido del compuesto representado por la fórmula general (4ab) con el compuesto representado por la fórmula general (4aa) en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general (4ac). A continuación, el compuesto de fórmula general (4ac) se somete a una reacción de acoplamiento con un compuesto representado por la fórmula general (4ad) (donde los símbolos se definen como antes) en presencia de un catalizador, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio o dicloruro de (1,3-bis (2,6-diisopropilfenil)imidazoliden)(3-cloropiridil)paladio(N), en presencia o ausencia de una base, y en presencia o ausencia de un ligando, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (4ae) (donde los símbolos se definen como antes).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (4ae), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 1 o 2.
(Esquema 4b)
Figure imgf000019_0001
Un compuesto representado por la fórmula general (4ba) (donde R4ba es un grupo carboxi protegido, o -CONH-OR4bb (donde R4bb es un grupo protector para un grupo hidroxi), y los otros símbolos se definen como antes), y un compuesto representado por la fórmula general (4bb) (donde los símbolos se definen como antes) se hacen reaccionar en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (4bc) (donde los símbolos se definen como antes). Alternativamente, el compuesto representado por la fórmula general (4ac) que se muestra en el Esquema 4a se somete a una reacción de acoplamiento con un compuesto de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bistetrakis(trifenilfosfina)paladio(II), en presencia o ausencia de una base, y en presencia o ausencia de un ligando, por medio de lo cual se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general (4bc). El compuesto de fórmula general (4bc) se somete a una reacción de acoplamiento con un compuesto representado por la fórmula general (4bd) (donde X4ba es un grupo eliminable, y los otros símbolos se definen como antes) en presencia de un catalizador, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio o dicloruro (1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolideno)(3-cloropiridil)paladio(II), en presencia o ausencia de una base, y en presencia o ausencia de un ligando, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (4be) (donde los símbolos se definen como antes).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (4be), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 1 o 2.
(Esquema 5a)
Figure imgf000019_0002
Un compuesto representado por la fórmula general (5aa) (donde R5AA es un grupo carboxi protegido, o -CONH-OR5ab (donde R5ab es un grupo protector para un grupo hidroxi), y los otros símbolos se definen como antes y un compuesto representado por la fórmula general (5ab) (donde X5aA es un grupo eliminable, y los otros símbolos se definen como antes) se hacen reaccionar en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (5ac) (donde los símbolos se definen como antes). Alternativamente, se hace reaccionar un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido del compuesto representado por la fórmula general (5ab) con el compuesto representado por la fórmula general (5aa) en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general (5ac). A continuación, el compuesto de fórmula general (5ac) se somete a una reacción de acoplamiento con un compuesto representado por la fórmula general (5ad) (donde los símbolos se definen como antes) en presencia de un catalizador, tal como bis(trifenilfosfina), dicloropaladio y yoduro de cobre, en presencia o ausencia de una base, y en presencia o ausencia de un ligando, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (5ae) (donde los símbolos se definen como antes).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (5ae), el compuesto representado por la fórmula general [1] se puede obtener de acuerdo con el método del Esquema 1 o 2.
Es uema 5b
Figure imgf000020_0001
(5ba) (5bc) (5bd) (5bf)
Un compuesto representado por la fórmula general (5ba) (donde R5ba es un grupo carboxi protegido, o -CONH-OR5bb (donde R5bb es un grupo protector para un grupo hidroxi), y los otros símbolos se definen como antes y un compuesto representado por la fórmula general (5bb) (donde R5bc es un grupo protector para un grupo acetileno, y los otros símbolos se definen como antes) se hacen reaccionar en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (5bc) (donde los símbolos se definen como antes). Alternativamente, un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido del compuesto representado por la fórmula general (5bb) se hacen reaccionar con el compuesto representado por la fórmula general (5ba) en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general (5bc) (donde los símbolos se definen como antes). Alternativamente, el compuesto representado por la fórmula general (5ac) que se muestra en el Esquema 5a se hace reaccionar con R5bc-acetileno protegido en presencia de un catalizador, tal como bis(trifenilfosfina)dicloropaladio y yoduro de cobre, en presencia o ausencia de una base, y en presencia o ausencia de un ligando, por medio de lo cual se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general (5bc). El compuesto de fórmula general (5bc) se somete a una reacción de desprotección en condiciones apropiadas según el tipo de grupo protector R5bc, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (5bd) (donde los símbolos se definen como antes). Además, el compuesto de fórmula general (5bd) se somete a una reacción de acoplamiento con un compuesto representado por la fórmula general (5be) (donde X5ba es un grupo eliminable, y los otros símbolos se definen como antes) en presencia de un catalizador, tal como bis(trifenilfosfina)dicloropaladio y yoduro de cobre, en presencia o ausencia de una base, y en presencia o ausencia de un ligando, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (5bf) (donde los símbolos se definen como antes).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (5bf), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 1 o 2.
(Esquema 6)
Figure imgf000020_0002
Un compuesto representado por la fórmula general (6a) (donde X6a es un grupo eliminable, R6a es un grupo carboxi protegido, o -CONH-OR6b (donde R6b es un grupo protector para un grupo hidroxi), y los otros símbolos se definen como antes, y un compuesto representado por la fórmula general (6b) (donde X6b es un grupo eliminable, y los otros símbolos se definen como antes) se hacen reaccionar en presencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (6c).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (6c), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 4a o 5a.
(Esquema 7)
Figure imgf000021_0001
Un compuesto representado por la fórmula general (7a) (donde R7a y R7b son los mismos o diferentes grupos protectores para un grupo carboxi, y los otros símbolos se definen como antes), y un compuesto representado por la fórmula general (7b) (donde los símbolos se definen como antes) se hacen reaccionan en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (7c) (donde los símbolos se definen como antes). El compuesto de fórmula general (7c) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (7d) (donde los símbolos se definen como antes) en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (7c) (donde los símbolos se definen como antes). Alternativamente, el compuesto de fórmula general (7c) se somete a una reacción de desprotección, en la que solo se elimina R7b, en condiciones apropiadas de acuerdo con los tipos de los dos grupos protectores R7a y R7b para un grupo carboxi, para formar un compuesto ácido monocarboxílico representado por la fórmula general (7f) (donde los símbolos se definen como antes). A continuación, el compuesto de fórmula general (7f) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula general (7d) en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general (7e). Cuando R7a y R7b son ambos grupos etilo, por ejemplo, solo se puede eliminar R7b para la desprotección realizando la reacción en etanol absoluto disolvente con el uso de un equivalente de hidróxido de potasio, como se describe en la bibliografía (Bioorg. Med. Chem. (2007), 15, pág. 63-76.).
Por otro lado, el compuesto representado por la fórmula general (7c) y un compuesto representado por la fórmula general (7g) (donde X7a es un grupo eliminable, y los otros símbolos se definen como antes) se hacen reaccionar en presencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (7h) (donde los símbolos se definen como antes). El compuesto de la fórmula general (7h) se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula general (7d) en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (7i) (donde los símbolos se definen como antes). El compuesto de la fórmula general (7h) se somete a una reacción de desprotección, en la que solo se elimina R7b, en condiciones apropiadas de acuerdo con los tipos de los dos grupos protectores R7a y R7b para un grupo carboxi, para formar un compuesto ácido monocarboxílico. A continuación, este compuesto ácido monocarboxílico se hace reaccionar con el compuesto de fórmula general (7d) en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general (7i). Alternativamente, el compuesto representado por la fórmula general (7e) se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula general (7g) en presencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general (7i).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (7e) o (7i), el compuesto representado por la fórmula general [1] se puede obtener de acuerdo con el método del Esquema 1 o 2.
Los compuestos representados por las fórmulas generales (3a), (4aa), (4ba), (5aa), (5ba) y (7a) se pueden obtener, por ejemplo, mediante el método descrito en el Esquema 8, 9, 10 o 11.
(Esquema 8)
Figure imgf000022_0001
Un compuesto representado por la fórmula general (8a) (donde X8a es un grupo eliminable, y R8a y R8b son grupos protectores iguales o diferentes para un grupo carboxi), y un compuesto representado por la fórmula general (8b) reacciona en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se pueden obtener un compuesto representado por la fórmula general (8c) (donde los símbolos se definen como antes) y un compuesto representado por la fórmula general (8d) (donde los símbolos se definen como antes). El compuesto de la fórmula general (8c) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (8e) en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (8f) (donde los símbolos se definen como antes). Alternativamente el compuesto de fórmula general (8a) se somete a una reacción de desprotección, en la que solo se elimina R8b , en condiciones apropiadas de acuerdo con los tipos de los dos grupos protectores R8a y R8b para un grupo carboxi, para formar un compuesto ácido monocarboxílico. A continuación, el compuesto ácido monocarboxílico se hace reaccionar con el compuesto de fórmula general (8e) en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general (8f).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (8d) o (8f), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 3, 4a, 4b, 5a o 5b.
(Esquema 9)
Figure imgf000022_0002
Un compuesto representado por la fórmula general (9a) (donde los símbolos se definen como antes), y el benzaldehído se hacen reaccionar en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio, en presencia o ausencia de un sal metálica, tal como cloruro de zinc, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (9b) (donde los símbolos se definen como antes). A continuación, el compuesto de fórmula general (9b) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (9c) (donde X9a es un grupo eliminable, y R9a y R9b son grupos protectores iguales o diferentes para un grupo carboxi) en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (9d) (donde los símbolos se definen como antes). El compuesto de la fórmula general (9d) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (9e) (donde los símbolos se definen como antes) en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (9f) (donde los símbolos se definen como antes). Alternativamente, el compuesto de fórmula general (9d) se somete a una reacción de desprotección, en la que solo se elimina R , en condiciones apropiadas de acuerdo con los tipos de los dos grupos protectores R y R para un grupo carboxi, para formar un compuesto ácido monocarboxílico. A continuación, el compuesto ácido monocarboxílico se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (9h) en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general (9f). El compuesto de fórmula general (9f) se desbencila en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio, y en presencia de hidrógeno o ácido fórmico, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (9g) (donde los símbolos se definen como antes).
Por otro lado, el compuesto de fórmula general (9f) reacciona con el compuesto representado por la fórmula general (9h) (donde X9b es un grupo eliminable, y los otros símbolos se definen como antes) en presencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (9i) (donde los símbolos se definen como antes). El compuesto de fórmula general (9i) se desbencila en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio, y en presencia de hidrógeno o ácido fórmico, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (9j) (donde los símbolos se definen como antes).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (9g) o (9j), el compuesto representado por la fórmula general [1] se puede obtener de acuerdo con el método del Esquema 3, 4a, 4b, 5a o 5b.
(Esquema 10)
Figure imgf000023_0001
Un compuesto representado por la fórmula general (10a) (donde R10a y R10b son los mismos o diferentes grupos protectores para un grupo carboxi, Bn es un grupo bencilo, y los otros símbolos se definen como antes), que se ha obtenido de acuerdo con el método del Esquema 9, se desbencila en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio, y en presencia de hidrógeno o ácido fórmico. A continuación, se lleva a cabo una reacción de protección para un grupo amino en condiciones apropiadas según el tipo de grupo protector para un grupo amino (p. ej., un grupo t-butoxicarbonilo). Como resultado, se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (10b) (donde R10c es un grupo protector para un grupo amino, y los otros símbolos se definen como antes). El compuesto de fórmula general (10b) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (10c) (donde los símbolos se definen como antes) en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (10d) (donde los símbolos se definen como antes). Alternativamente, el compuesto de fórmula general (10b) se somete a una reacción de desprotección, en la que solo se elimina R10b , en condiciones apropiadas de acuerdo con los tipos de los dos grupos protectores R10a y R10b para un grupo carboxi, para formar un compuesto ácido monocarboxílico. A continuación, el compuesto ácido monocarboxílico se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula general (10c) en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general (10d). El compuesto de fórmula general (10d) se somete a una reacción de desprotección en condiciones apropiadas de acuerdo con el tipo de grupo protector para un grupo amino, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (10e) (donde los símbolos se definen como antes).
El compuesto de fórmula general (10d) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (10f) (donde X10b es un grupo eliminable, y los otros símbolos se definen como antes) en presencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (10g) (donde los símbolos se definen como antes). El compuesto de la fórmula general (10g) se somete a una reacción de desprotección en condiciones apropiadas según el tipo del grupo protector para un grupo amino, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (10h) (donde los símbolos se definen como antes)).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (10e) o (10h), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 3, 4a, 5b, 5a o 5b.
(Esquema 11)
Figure imgf000024_0001
Un compuesto representado por la fórmula general (11a) (donde R11a es un grupo protector para un grupo carboxi, y los otros símbolos se definen como antes), que se ha obtenido de acuerdo con el método del Esquema 8, 9 o 10, se somete a una reacción para la protección de un grupo amino en condiciones apropiadas según el tipo de grupo protector para un grupo amino. Como resultado, se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (11b) (donde R11b es un grupo protector para un grupo amino, y los otros símbolos se definen como antes). El compuesto de fórmula general (11b) se puede someter a una reacción de desprotección en condiciones apropiadas según el tipo de grupo protector para el grupo carboxi, y a continuación se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (11c) (donde R11c es un grupo protector para un grupo hidroxi) en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (11d) (donde los símbolos se definen como antes). A continuación, el compuesto de fórmula general (11d) se somete a una reacción de desprotección en condiciones apropiadas según el tipo del grupo protector para el grupo amino, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (11e) (donde los símbolos son los siguientes) definido anteriormente). A partir del compuesto representado por la fórmula general (11e), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 3, 4a, 4b, 5a o 5b.
Los compuestos representados por las fórmulas generales (3b), (4ad), (4bb), (5ad) y (7b) se pueden obtener, por ejemplo, mediante el método descrito en el Esquema 12a o 12b.
(Esquema 12a)
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Un compuesto representado por la fórmula general (12aa) (donde x 12AA es un grupo eliminable, y los otros símbolos se definen como antes) se hace reaccionar con un compuesto diboro, como bis(pinacolato) diboro, en presencia de un catalizador, tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio, en la presencia o ausencia de una base, y en presencia o ausencia de un ligando, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (12ab) (donde los símbolos se definen como antes). A continuación, un compuesto representado por la fórmula general (12ac) (donde X12ab es un grupo eliminable, R12a es un grupo carboxi, un grupo carboxi protegido o un grupo ciano, y los otros símbolos se definen como antes) se somete a una reacción de acoplamiento con el compuesto de la fórmula general (12ab) o un compuesto representado por la fórmula general (12ad) ) (donde los símbolos se definen como antes) en presencia de un catalizador, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio, en presencia o ausencia de una base, y en presencia o ausencia de un ligando, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por el se puede obtener una fórmula general (12ae) (donde los símbolos se definen como antes). Además, cuando r12AA del compuesto de fórmula general (12ae) es un grupo protector para el grupo carboxi o es un grupo ciano, este compuesto se hidroliza en condiciones alcalinas o ácidas, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (12af) (donde los símbolos son como se define arriba) se puede obtener. Las reacciones pueden intercambiarse y su secuencia puede cambiarse de manera que el compuesto de fórmula general (12ac) se convierta en un éster de ácido borónico, que a continuación reacciona con el compuesto de fórmula de generación (12aa), con lo que el compuesto del compuesto Puede obtenerse la fórmula general (12af).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (12ab) o (12af), el compuesto representado por la fórmula general [1] se puede obtener de acuerdo con el método del Esquema 3, 4a, 4b o 7.
(Esquema 12b)
Figure imgf000025_0001
Un compuesto representado por la fórmula general (12ba) (donde X12ba es un grupo eliminable, y los otros símbolos se definen como antes) se somete a una reacción de acoplamiento con un compuesto representado por la fórmula general (12bb) (donde R12ba es un grupo protector para un grupo acetileno), en presencia de un catalizador, tal como bis(trifenilfosfina)dicloropaladio y yoduro de cobre, en presencia o ausencia de una base, y en presencia o ausencia de un ligando. A continuación, el producto de reacción se somete a una reacción de desprotección en condiciones apropiadas de acuerdo con el tipo de grupo protector R12ba, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (12bc) (donde los símbolos se definen como antes). Además, el compuesto de fórmula general (12bc) se somete a una reacción de acoplamiento con un compuesto representado por la fórmula general (12bd) (donde X12bb es un grupo eliminable, R12 b es un grupo carboxi, un grupo carboxi protegido o un grupo ciano, y los otros símbolos se definen como antes) en presencia de un catalizador, tal como bis(trifenilfosfina)dicloropaladio y yoduro de cobre, en presencia o ausencia de una base , y en presencia o ausencia de un ligando, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (12be) (donde los símbolos se definen como antes). Además, cuando R12bb del compuesto representado por la fórmula general (12be) es un grupo protector para el grupo carboxi o es un grupo ciano, este compuesto se hidroliza en condiciones alcalinas o ácidas, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (12bf) (donde los símbolos son como se define arriba). La secuencia de las reacciones se puede cambiar de modo que el compuesto de fórmula general (12bd) se convierta en un compuesto de acetileno, que a continuación reacciona con el compuesto de fórmula de generación (12ba), por medio de lo cual se puede obtener el compuesto de fórmula general (12bf).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (12bc) o (12bf), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 3, 5a, 5b o 7.
Los compuestos descritos en los Esquemas 1 a 12 también se pueden obtener, por ejemplo, mediante los métodos descritos en los Esquemas 13 a 23.
(Esquema 13)
Figure imgf000026_0001
Un compuesto representado por la formula general (13a) (donde X 13a es un grupo eliminable, R 13a es un grupo carboxi, un grupo carboxi protegido o -CONH-OR13b (donde R13b es un grupo protector para un grupo hidroxi, y los otros símbolos se definen como antes), que se ha obtenido de acuerdo con el método del Esquema 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b o 7, se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (13b) (donde R13c es R9-X2-, R9-X -Y -X , Q-X - o Q-X -Y -X -, y los otros símbolos se definen como antes), en presencia o ausencia de un catalizador, en presencia o ausencia de una base, y en presencia o ausencia de un ligando, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (13c ) (donde los símbolos se definen como antes).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (13c), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 1 o 2.
(Esquema 14)
Figure imgf000026_0002
Un compuesto representado por la fórmula general (14a) (donde X14a y X14b son grupos que se deben eliminar y los otros símbolos se definen como antes) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (14b) (donde R14a es R9-X2-, R9-X4-Y1-X2-, Q-X1- o Q-X1-Y1-X2-, y los otros símbolos se definen como antes), en presencia o ausencia de un catalizador, en presencia o ausencia de una base, y en presencia o ausencia de un ligando, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (14c) (donde los símbolos se definen como antes).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (14c), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 4b, 5b, 12a o 12b.
(Esquema 15)
Figure imgf000026_0003
Un compuesto representado por la fórmula general (15a) (donde X15a es un grupo que, junto con un grupo metileno adyacente, forma -X1- o -X2-Y3-X3-, R15a es un grupo carboxi protegido o un grupo ciano, y los otros símbolos se definen como antes), que se han obtenido de acuerdo con el método del Esquema 12a o 12b, se hacen reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (15b) (donde X15b es -X2- o -X4-, y los otros símbolos se definen como antes), en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio, y en presencia o ausencia de una sal metálica, como cloruro de zinc, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (15c) (donde los símbolos se definen como antes). A continuación, el compuesto de fórmula general (15c) se hidroliza en condiciones alcalinas o ácidas, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (15d) (donde los símbolos se definen como antes).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (15d), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 3 o 7.
(Esquema 16)
Figure imgf000027_0003
Un compuesto representado por la fórmula general (16a) (donde X16a es un grupo que, junto con un grupo metileno adyacente, forma -X1- o -X2-Y3-X3-, R16a es un grupo carboxi protegido o un grupo ciano, y los otros símbolos se definen como antes), que se ha obtenido de acuerdo con el método del Esquema 12a o 12b, se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (16b) (donde los símbolos se definen como antes), en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio, y en presencia o ausencia de una sal metálica, como cloruro de zinc, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula (16c) (donde los símbolos se definen como antes). Aquí, la fórmula (16b)
[Fórmula Química 16b]
Figure imgf000027_0001
representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros (en donde q denota 0, 1, 2, 3 o 4, y los otros símbolos se definen como antes). A continuación, el compuesto de la fórmula general (16c) se hidroliza en condiciones alcalinas o ácidas, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (16d) (donde los símbolos se definen como antes).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (16d), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 3 o 7.
(Esquema 17)
Figure imgf000027_0002
Un compuesto representado por la fórmula general (17a) (donde X 17a es un grupo que, junto con un grupo metileno adyacente, forma -X - o -X -Y -X -, X es un grupo eliminable, y los otros símbolos se definen como antes) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (17b) (X17c es -X2- o -X4-, y los otros símbolos se definen como antes), en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio, y en presencia o ausencia de una sal metálica, como cloruro de zinc, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (17c) (donde los símbolos se definen como antes).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (17c), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 4b, 5b, 12a o 12b.
(Esquema 18)
Figure imgf000028_0001
Un compuesto representado por la formul 18a 1 2 3 3 18ha general (18a) (donde X es -X - o -X-Y -X-, X es un grupo eliminable, R18a es un grupo protector para un grupo hidroxi, y los otros símbolos se definen como antes), que se ha obtenido de acuerdo con el método del Esquema 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b o 7, se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (18b) (donde X18c es -X2- o -X4-, y los otros símbolos se definen como antes), en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (18c) (donde los símbolos se definen como antes).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (18c), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 2.
(Esquema 19)
Figure imgf000028_0002
Un compuesto representado por la fórmula general (19a) (donde X19a es -X1-Y2-X3- o -X1-Y1-X2-Y3-X3-, X ,1 '99bb es un grupo eliminable, R19a es un grupo protector para un grupo hidroxi, y los otros símbolos se definen como antes), que se ha obtenido de acuerdo con el método del Esquema 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b o 7, se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (19b) (donde los símbolos se definen como antes), en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (19c) (donde los símbolos se definen como antes).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (19c), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 2.
(Esquema 20)
Figure imgf000028_0003
acuerdo con el método del Esquema 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b o 7, se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (20b) (donde los símbolos se definen como antes), en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio, y en presencia o ausencia de una sal metálica, como cloruro de zinc, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (20c) (donde los símbolos se definen como antes).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (20c), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 1 o 2.
(Esquema 21)
Figure imgf000029_0001
Un compuesto representado por la fórmula general (21a) (donde X21a es un grupo que, junto con un grupo metileno adyacente, forma -X1- o -X2-Y3-X3-, R21a es un grupo carboxi, un grupo carboxi protegido o -CONH-OR21b (donde R21b es un grupo protector para un grupo hidroxi, y los otros símbolos se definen como antes), que se ha obtenido de acuerdo con el método del Esquema 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b o 7, se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (21b) (donde X21b es -X2- o -X4-, y los otros símbolos se definen como antes), en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio, y en presencia o ausencia de una sal metálica, como cloruro de zinc, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (21c) (donde los símbolos se definen como antes).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (21c), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 1 o 2.
(Esquema 22)
Figure imgf000029_0002
Un compuesto representado por la fórmula general (22a) (donde X22a es -X1- o -X2-Y3-X3-, X22b es un grupo eliminable, R22a es un grupo carboxi protegido o un grupo ciano, y los otros símbolos se definen como antes), que se han obtenido de acuerdo con el método del Esquema 12a o 12b, se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (22b) (donde X22c es -X2- o -X4-, y los otros símbolos se definen como antes), en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (22c) (donde los símbolos se definen como antes). A continuación, el compuesto de fórmula general (22c) se hidroliza en condiciones alcalinas o ácidas, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (22d) (donde los símbolos se definen como antes).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (22d), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 3 o 7.
(Esquema 23)
(R%
O h
(Rc)q
(23b) Hidrólisis
X23b A1
''X 23a ^L-^A ' R23a‘
""A2" 0 NV^ x l3a ^ L ^ A 'R23a
"'A2'
(23a) (23c)
Figure imgf000030_0001
Un compuesto representado por la fórmula general (23a) (donde X23a es -X1-Y2-X3- o -X1-Y1-X2-Y3-X3-, X23b es un grupo eliminable, R23a es un grupo carboxi protegido o un grupo ciano, y los otros símbolos se definen como antes), que se han obtenido de acuerdo con el método del Esquema 12a o 12b, se hacen reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (23b) (donde los símbolos se definen como antes), en presencia o ausencia de una base, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (23c) (donde los símbolos se definen como antes). A continuación, el compuesto de fórmula general (23c) se hidroliza en condiciones alcalinas o ácidas, por medio de lo cual se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (23d) (donde los símbolos se definen como antes).
A partir del compuesto representado por la fórmula general (23d), se puede obtener el compuesto representado por la fórmula general [1] de acuerdo con el método del Esquema 3 o 7.
En los métodos de síntesis que se muestran más arriba, la secuencia de las etapas de reacción se puede cambiar según sea necesario. Si están presentes un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo formilo y un grupo carboxi en los compuestos obtenidos en las respectivas etapas de reacción y sus intermedios, las reacciones se pueden realizar, eliminándose los grupos protectores para los mismos para la desprotección o utilizándose en combinaciones apropiadamente cambiadas.
A menos que se especifique lo contrario, los ejemplos de la base utilizada en cualquiera de las reacciones anteriores son carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, acetato de sodio, acetato de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, amiduro de sodio, metóxido de sodio, t-butóxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de litio, trietilamina, diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, piridina, pirrolidinay N-metilmorfolina.
Los ejemplos del ácido son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácido polifosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fórmico y ácido acético. .
Los ejemplos del agente de condensación son hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,,N',N'-tetrametiluronio, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida carbonildiimidazol, yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina, hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitris-pirrolidino-fosfonio.
Los ejemplos del activador utilizado en el empleo del método llevado a cabo a través de un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido son cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de fosforilo, anhídrido acético y ésteres clorofórmicos.
Los ejemplos del catalizador son acetato de paladio, cloruro de paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio, bis(acetonitrilo)dicloropaladio,
bis(benzonitrilo)dicloropaladio, tris(dibencilidenacetona)paladio, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio, bis(triciclohexilfosfina)dicloropaladio, bis(tri-o-tolilfosfina)dicloropaladio, bis(tri-t-butilfosfina)dicloropaladio, dicloruro de (1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolideno)(3-cloropiridil)paladio(N), paladio sobre carbono, hidróxido de paladio y yoduro de cobre.
Los ejemplos de ligando son tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina, trifenilfosfina, tritolilfosfina, tributilfosfito, triciclohexilfosfito, trifenilfosfito, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 2-(di-t-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo.
Los ejemplos de agentes oxidantes son los peróxidos orgánicos e inorgánicos, como el permanganato de potasio, el óxido de cromo, el dicromato de potasio, el peróxido de hidrógeno, el ácido m-cloroperbenzoico, el aducto de peróxido de hidrógeno de urea / anhídrido ftálico, el hidroperóxido de t-butilo y el hidroperóxido de cumeno, el dióxido de selenio, el plomo. (IV) acetato, hipoclorito de t-butilo, hipoclorito de sodio y 1,1,1 -triacetoxi-1,1 -dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona.
Los ejemplos de agente reductor son compuestos complejos hidrogenados tales como hidruro de litio y aluminio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, borohidruro de litio e hidruro de diisobutilaluminio, boranos, sodio y amalgama de sodio.
Los ejemplos de la sal metálica son cloruro de zinc, cloruro de circonio, cloruro de indio y cloruro de magnesio. El disolvente no está limitado, si es estable en las condiciones de reacción en cuestión, es inerte y no impide la reacción. Los ejemplos del disolvente son disolventes polares (p. ej., agua y disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol e isopropanol), disolventes inertes (p. ej., disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, cloruro de metileno, dicloroetano y tetracloruro de carbono, disolventes basados en éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y dimetoxietano, disolventes apróticos tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetato de t-butilo, acetonitrilo y propionitrilo, aromaticos tales como benceno, tolueno y anisol, o hidrocarburos tales como ciclohexano), y mezclas de estos disolventes.
La reacción se puede realizar a una temperatura apropiada seleccionada de un intervalo de -78°C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado en la reacción, a presión normal o bajo condiciones presurizadas, y bajo, p. ej. irradiación de microondas.
A continuación, la presente invención se describirá con más detalle mediante ejemplos de síntesis de intermedios, Ejemplos y Ejemplos de Ensayo. Los compuestos de la presente invención no están limitados de ninguna manera a los compuestos descritos en los Ejemplos presentados a continuación. Los ejemplos 9 a 14, 109 a 152, 155, 158, 160, 164 y 186 no están dentro del alcance de las reivindicaciones.
A menos que se describa lo contrario, el soporte utilizado en la cromatografía en gel de sílice fue Silica Gel 60N producida por KANTO CHEMICAL CO., INC., El soporte utilizado en la cromatografía en gel de sílice de tipo NH fue Chromatorex NH-DM1020 producido por FUJI SIlYs IA CHEMICAL LTD., y el soporte utilizado en la cromatografía en gel de sílice de fase inversa fue ODS-A-AA12S50 de YMC CO., LTD. La cromatografía en capa fina de gel de sílice preparativa utilizó PLC Plate Silicica Gel 6 0 F254 producido por Merck Ltd. Cellpure utilizado fue un producto de Advanced Minerals Corporation, un separador de fase utilizado fue un producto de Biotage Ltd. El espectro de RMN se mostró mediante RMN de protón, en los cuales se utilizó tetrametilsilano como un patrón interno, y el valor de 8 se mostró en ppm.
En LC-MS, la HPLC se realizó con Agilent 1100 y la MS (ESI) se realizó utilizando MicroMass Platform LC. Se utilizaron la siguiente columna, disolvente y condiciones de medición:
Columna: Waters, SunFire ™ C18 , 2,5 pm, columna de 4,6x50 mm
Disolvente: CH3CN (CF3COOH al 0,10%), H2O (CF3COOH al 0,10%)
Condiciones de medición: elución en gradiente de 0 a 0,5 min (10% CH)3CN) ^ 5,5 min (CH)3CN al 80%) ^ 6,0 a 6,3 min (99% CH3CN)
El procedimiento de LC preparativa utilizó el sistema GILSON Preparative HPLC. La columna, el disolvente y las condiciones de medición utilizadas en el procedimiento de preparación de la CL fueron los siguientes:
Columna: Waters, SunFire™ Prep C18 , OBD™ 5,0 pm, Columna 30x50 mm
Disolvente: CH3CN (CF3COOH al 0,1%), H2O (CF3COOH al 0,1%)
Condiciones de medición: elución en gradiente de 0 a 2 min (CH3CN al 10%) ^ 11 min (CH3CN al 80%) ^ 13,5 min (CH3CN al 95%)
Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos se muestran a continuación.
(+)-CSA: Ácido (+)-10-canforsulfónico
AcOEt: Acetato de etilo
AcOBu: Acetato de n-butilo
APCI: Ionización química a presión atmosférica
ac.: Solución acuosa
Boc: t-Butoxicarbonilo
Bn: Bencilo
Bu: Butilo
DEAD: Azodicarboxilato de dietilo
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO-d6: Dimetilsulfóxido hexadeuterado
ESI: Ionización por electropulverización
Et: Etilo
HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBt • H2O: Monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol
IPA: Alcohol isopropílico
IPE: Diisopropil éter
LC: Cromatografía líquida
LDA: Diisopropilamiduro de litio
Me: Metilo
NMP: 1 -Metil-2-pirrolidona
PEPPSI: Dicloruro de (1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolideno)(3-cloropiridil)paladio(N)
PdCh(dppf) • CH2Ch: Complejo de diclorometano-cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) PdCl2(PPh3)2: Dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)
PPTS: 4-Metilbencenosulfonato de piridina
(p-Tol)3P: Tri(4-metilfenil)fosfina
p-TsOH ■ H2O: monohidrato de ácido p-toluenosulfónico
TBAF: Fluoruro de tetra-n-butilamonio
TEA: Trietilamina
AGT: Ácido trifluoroacético
THF: Tetrahidrofurano
THP: Tetrahidropiranilo
TMS: Trimetilsililo
TIPS: Triisopropilsililo
TsCl: Cloruro de 4-metilbencenosulfonilo
WSC ■ HCl: Hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
s: Singlete
br.s.: Singlete ancho
d: Doblete
dd: Doblete doble
dt: Triplete doble
m: Multiplete
t: Triplete
td: Doblete triple
tt: Triplete triple
q: Cuarteto
quin: Quinteto
Primero, se presentará una descripción de los métodos para sintetizar intermedios compartidos utilizados al sintetizar los compuestos de la presente invención. Los esquemas para la síntesis de los intermedios se muestran a continuación.
Figure imgf000033_0002
Síntesis del intermedio 1-1
[Bencil(metil)amino]propanodioato de dietilo
Figure imgf000033_0001
Utilizando bromopropanodioato de dietilo (8,5 g), se realizó el mismo procedimiento que en el método descrito en la bibliografía (Tetrahedron, 2005, vol. 61, pág. 8722-8739) para obtener [bencil(metil)amino]propanodioato de dietilo (Intermedio 1-1, aceite incoloro) (6,7 g, 67%).
MS (ESI): 280 (M H)+
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 - 1,35 (6 H, m), 2,46 (3 H, s), 3,82 (2 H, s), 4,16 (1 H, s), 4,21 -4,31 (4 H, m), 7,22-7,41 (5 H, m)
Síntesis del Intermedio 1-2
[Bencil(metil)amino]propanodioato de dimetilo
Figure imgf000034_0001
A una solución en acetonitrilo (60 mL) de N-metilbencilamina (15 mL), se le añadió gota a gota una solución en acetonitrilo (10 mL) de bromomalonato de dimetilo (12 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Se añadió tolueno (0,20 L), la materia insoluble se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo, se le añadieron tolueno (0,10 L) y gel de sílice de tipo OH (6,0 g), y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y a continuación se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener [bencil(metil)amino]propanodioato de dimetilo (aceite de color amarillo pálido) (14 g, 96%).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,46 (3 H, s), 3,60 - 4,00 (2 H, m), 3,79 (6 H, br. s.), 4,20 (1 H, s), 7,20 - 7,50 (5 H, m)
Síntesis del intermedio 2-2
({[1-Metoxi-3-(metilamino]-1,3-dioxopropan-2-il](metil)amino}metil)benceno
Figure imgf000034_0002
A una solución metanólica (39 mL) de [bencil(metil)amino]propanodioato de dimetilo (Intermedio 1-2, 13 g), se le añadió una solución de 9 moles/L-metilamina-metanol (14 mL) a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla durante 26 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después de lo cual se añadieron acetato de etilo y agua al residuo resultante para aislar la capa orgánica. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (hexano/acetato de etilo = 50/50 ^ cloroformo/acetona = 95/5) para obtener ({[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropano-2-il](metil)amino}metil)benceno (aceite de color amarillo pálido) (7,1 g, 56%).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,37 (3 H, s), 2,87 (3 H, d, J=5,1 Hz), 3,60 - 3,85 (2 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,98 (1 H. s), 6,90 - 7,00 (1 H, m), 7,20 - 7,40 (5 H, m)
Síntesis (1) del intermedio 3-1
[(t-Butoxicarbonil)(metil)amino]propanodioato de dietilo
Figure imgf000034_0003
El (metilamino)propanodioato de dietilo se obtuvo por medio del mismo método que el método de síntesis descrito en la bibliografía (Tetrahedron, 2005, vol. 61, pág. 8722-8739). A una solución de cloroformo (1,7 L) de este (metilamino)propanodioato de dietilo (0,17 kg), se le añadieron t Ea (0,25 L) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,18 kg). Después de agitar la mezcla durante 14 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 97/3 ^ 80/20) para obtener [(t-butoxicarbonil)(metil)amino]propanodioato de dietilo (Intermedio 3-1, aceite de color amarillo) (0,21 kg, 82%). MS (ESI): 312 (M Na)+
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 - 1,34 (6 H, m), [1,44], 1,48 (9 H, s), 2,95 (3 H, s), 4,23 - 4,31 (4 H, m), [5,11], 5,51 (1 H, s)
Síntesis (2) del intermedio 3-1
[(t-Butoxicarbonil)(metil)amino]propanodioato de dietilo
H2
Figure imgf000035_0001
Et
Se añadieron Pd-C al 10% (0,16 kg) y dicarbonato de di-t-butilo (0,42 kg) a una solución etanólica (5,3 L) de [bencil(metil)amino]propanodioato de dietilo (Intermedio 1-1, 0,55 kg), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadió Pd-C al 10% (71 g) a una solución etanólica (3,5 L) del residuo resultante, y la mezcla se agitó nuevamente en una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 98/2 ^ 60/40) para obtener [(tbutoxicarbonil)(metil)amino]propanodioato de dietilo (Intermedio 3-1, aceite incoloro) (0,42 kg, 74%).
MS (ESI): 312 (M Na)+, 288 (M-H)-1H RMN(600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 - 1,34 (6 H, m), [1,44], 1,48 (9 H, s), 2,95 (3 H, s), 4,19 - 4,32 (4 H, m), [5,11], 5,51 (1 H, s)
Síntesis del intermedio 4-2
n2-(t-butoxicarbonil)-N,N2,O-trimetil-3-oxoserinamida
Figure imgf000035_0002
Se añadió una solución de metilamina-metanol al 40% (67 mL) a una solución metanólica (2,1 L) de [(tbutoxicarbonil)(metil)amino]propanodioato de dietilo (Intermedio 3-1, 0,21 kg) y la mezcla se agitó, durante 19 horas a temperatura ambiente. Adicionalmente, se añadió una solución de metilamina-metanol al 40% (23 mL) y la mezcla se agitó durante 4 días a la misma temperatura. A continuación, se añadió acetato de etilo (0,30 L) y se añadió lentamente monohidrato de ácido cítrico (81 g) enfriando con hielo, seguido de agitación de la mezcla durante 30 minutos enfriando con hielo. El sólido precipitado se filtró y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 75/25 ^ 15/85) para obtener N2-(t-butoxicarbonil)-N,N2,O-trimetil-3-oxoserinamida (Intermedio 4-2, aceite de color amarillo) (63 g, 34%).
MS (ESI): 283 (M Na)+
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,44 (9 H, br. s.), 2,86 (3 H, br. s.), 2,99 (3 H, br. s.), 3,80 (3 H, s), [4,64], 5,11 (1 H, br. s.), [6,85], 7,13 (1 H, br. s.)
Síntesis (1) del Intermedio 5-2
Hidrocloruro de N,N2,O-trimetil-3-oxoserinamida
Figure imgf000035_0003
Se añadió una solución de 4,0 moles/L de ácido clorhídrico-acetato de etilo (0.13 L) a una solución en acetato de etilo (0,19 L) de N2-(t-butoxicarbonil)-N,N2,O-trimetil-3-oxoserinamida (Intermedio 4-2, 62 g), y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El sólido precipitado se separó mediante filtración y se lavó con acetato de etilo para obtener hidrocloruro de N,N2,O-trimetil-3-oxoserinamida (Intermedio 5-2, sólido de color blanco) (39 g, 84%). MS (ESI): 161 (M H)+
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,71 (3 H, d, J=4,58 Hz), 3,34 (3 H, s), 3,79 (3 H, s), 4,81 (1 H, s), 8,97 (1 H, br. s.), 9,69 (1 H, br. s.)
Síntesis (2) del intermedio 5-2
Hidrocloruro de N,N2,O-trimetil-3-oxoserinamida
Figure imgf000036_0003
Se añadieron dicarbonato de di-t-butilo (19 mL) e hidróxido de paladio al 20% (1,4 g) a una solución metanólica (50 mL) de ({[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)amino}metil)benceno (Intermedio 2-2, 7.1 g), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se concentró a presión reducida. A una solución en THF (20 mL) del residuo resultante, se le añadió gota a gota una solución de ácido clorhídrico-1,4-dioxano de 5,7 moles/L (50 mL) enfriando con agua, y la mezcla se agitó durante 1 hora y 15 minutos. a temperatura ambiente. Se añadió IPE (0,15 L) y la mezcla se agitó durante 15 minutos enfriando con hielo. El sólido precipitado se separó mediante filtración y se lavó con una mezcla disolvente de acetato de etilo-IPE (1:2) para obtener hidrocloruro de N,N2,O-trimetil-3-oxoserinamida (sólido de color naranja pálido) (4,9 g, 88%).
RMN H1 (400 MHz, D2O) 5 ppm 2,63 (3 H, s), 2,70 (3 H, s), 3,75 (3 H, s)
Síntesis del intermedio 6-2
1-Yodo-4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil)benceno
Figure imgf000036_0001
Se añadió DIPEA (27 mL) a una suspensión en cloroformo (0,20 L) de cloruro de 4-yodobenzoilo (13 g) e hidrocloruro de N,N2,O-trimetil-3-oxoserinamida (Intermedio 5-2, 10 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 70/30 ^ 0/100) para obtener 1-yodo-4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}benceno (Intermedio 6-2, sólido de color blanco) (14 g, 68%).
MS (ESI): 391 (M H)+, 389 (M-H)- RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,88 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,11 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 5,45 (1 H, br. s), 7,16 - 7,34 (3 H, m), 7,71 - 7,86 (2 H, m)
Síntesis del Intermedio 7-1
N-(t-butoxicarbonil)-O-etil-N-metil-3-oxoserina
Figure imgf000036_0002
Se añadió una solución etanólica (4,0 mL) de hidróxido de potasio (0,19 g) preparada enfriando con hielo a una solución etanólica (2,0 mL) de [(t-butoxicarbonil)(metil)amino]propanodioato de dietilo (Intermedio 3-1, 1,0 g). ), y la mezcla se agitó durante 23 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió una solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio 1,0 moles/L, seguido de extracción de la mezcla con acetato de etilo. La capa acuosa se enfrió con agua helada y se añadió hidrogenosulfato de potasio para ajustarla a pH 2, y a continuación se extrajo la mezcla con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el desecante se filtró. A continuación, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener N-(t-butoxicarbonil)-O-etil-N-metil-3-oxoserina (Intermedio 7-1, aceite de color amarillo claro) (0,26 g, 29%). MS (ESI): 284 (M Na)+, 260 (M-H)-RMN H1(600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,18- 1,23 (3 H, m), [1,35], 1,42 (9 H, s), [2,81], 2,84 (3 H, s), 4,14-4,20 (2 H, m), [5,01], 5,23(1 H, s)
Síntesis del intermedio 8-2
N2-(t-butoxicarbonil)-N,N2,O,2-tetrametil-3-oxoserinamida
Boc
Figure imgf000037_0002
Se añadieron yodometano (1,4 mL) y carbonato de potasio (1,6 g) a una solución en acetonitrilo (5,0 mL) de N2-(tbutoxicarbonil)-N,N2,O-trimetil-3-oxoserinamida (Intermedio 4-2, 2,0 g), y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente en condiciones cerradas. Se añadió yodometano (2,8 mL) y la mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente en condiciones cerradas. Adicionalmente, se añadió yodometano (2,8 mL) y la mezcla se agitó durante 1 día a temperatura ambiente en condiciones cerradas, y a continuación se agitó durante 9 horas a 50°C. Después de agitar la mezcla de reacción durante 14 horas a temperatura ambiente, se eliminó mediante filtración el carbonato de potasio. A continuación, el sistema se lavó con acetato de etilo y la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 70/30 ^ 100/0) para obtener N2-(t-butoxicarbonil)-N,N2,O,2-tetrametil-3-oxoserinamida (Intermedio 8-2, aceite de color amarillo) (1,5 g, 78%).
MS (ESI): 275 (M H)+, 297 (M Na)+
RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,40 (9 H, s), 1,64 (3 H, s), 2,85 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,04 (3 H, s), 3,74 (3 H, s) 8,02 (1 H, br. s.)
Síntesis del intermedio 9-1
O-etil-N,N2,2-trimetil-3-oxoserinamida
Figure imgf000037_0001
Se añadió una solución de 2,0 moles/L de metilamina-THF (21 mL) a una solución en THF (9,0 mL) de bromo(metil)propanodioato de dietilo (3,0 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente bajo condiciones cerradas. El sólido precipitado se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 100/0 ^ 93/7) para obtener O-etil-N,N2,2-trimetil-3-oxoserinamida (Intermedio 9­ 1, aceite de color amarillo) (2,0 g, 89%).
MS (ESI): 189 (M H)+
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 - 1,32 (3 H, m), 1,51 (3 H, s), 2,30 (3 H, s), 2,82 (3 H, d, J=5,0 Hz), 4,13 - 4,33 (2 H, m), 7,17 - 7,25 (1 H, m)
Síntesis del intermedio 9-2
Hidrocloruro de N,N2,O,2-tetrametil-3-oxoserinamida
CONHMe HCL 4N /dioxano
dioxano CONHMe
Boc. Me ------------- HCI
N' COO HN • T ' f COOMe
Se añadió una solución de 4,0 moles/L de ácido clorhídrico-dioxano (5,0 mL) a una solución en dioxano (5,0 mL) de N2-(t-butoxicarbonil)-N,N2,O,2-tetrametil-3-oxoserinamida (Intermedio 8-2, 1,5 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se concentró para obtener N,N2,O,2-tetrametil-3-oxoserinamida hidrocloruro (Intermedio 9-2, sólido de color blanco) (1,1 g, 98%).
MS (ESI): 175 (M H)+
RMN H1(200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,75 (3 H, s), 2,46 (3 H, s), 2,68 (3 H, d, J=4,4 Hz), 3,80 (3 H, s) 8,60 -8,67 (1 H, m), 9,85 (1 H, br. s.)
Síntesis del intermedio 10-1
1 -{[1 -etoxi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}-4-yodobenceno
Figure imgf000038_0001
Se añadieron DIPEA (0,34 mL) y cloruro de 4-yodobenzoilo (0,13 g) a una solución en cloroformo (2,3 mL) de O-etil-N,N2,2-trimetil-3-oxoserinamida (Intermedio 9-1, 0,25 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de tipo NH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 70/30 ^ 35/65) para obtener 1-{[1-etoxi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}-4-yodobenceno (Intermedio 10-1, aceite de color amarillo) (0,20 g, 72%). MS (ESI): 419 (M H)+, 417 (M H)-RMN H1(600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 - 1,28 (3 H, m), 1,75 (3 H, s), 2,88 (3 H, d, J=4,5 Hz), 3,13 (3 H, s), 4,13 - 4,29 (2 H, m), 7,18 - 7,24 (2 H, m), 7,72 - 7,81 (2 H, m), 8,09 - 8,23 (1 H, m)
Síntesis del intermedio 10-2
1-{[1-Metoxi-2-metil-3-(metilamino)-3,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}-4-yodobenceno
Figure imgf000038_0002
Se añadió yodometano (1,7 mL) a una solución en DMF (25 mL) de 1-yodo-4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}benceno (Intermedio 6-2, 2,6 g). Se añadió carbonato de potasio (1,4 g) enfriando con agua y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadieron yodometano (0,40 mL) y carbonato de potasio (0,46 g), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo, y la materia insoluble se separó mediante filtración. Se añadió agua al producto filtrado, y la mezcla se ajustó a pH 5 utilizando 1 mol/L de ácido clorhídrico, de modo que la capa orgánica se aisló. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/acetona = 100/0 ^ 80/20) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/acetona = 196/4 ^ 175/25) para obtener 1-{[1-metoxi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamolil}-4-yodobenceno (aceite incoloro) (2,3 g, 82%).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,75 (3 H, s), 2,88 (3 H, d, J=4,9 Hz), 3,13 (3 H, s), 3,75 (3 H, s), 7,21 - 7,25 (2 H, m), 7,74 - 7,80 (2 H, m), 8,09 - 8,19 (1 H, m)
Síntesis del intermedio 11
1-{[2-carboxi-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il](metil)carbamoil}-4-yodobenceno
Figure imgf000038_0003
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio de 1,7 moles/L (0,55 mL) a una solución en THF (1,0 mL)-MeOH (1,0 mL) de 1-{[1-metoxi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}-4-yodobenceno (Intermedio 10-2, 0.12 g), y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a pH 5 con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y se extrajo con una mezcla de cloroformo-metanol. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se filtró y a continuación el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener 1-{[2-carboxi-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il](metil)carbamoil}-4-yodobenceno (Intermedio 11, sólido de color naranja) (91 mg, 80%).
MS (ESI): 413 (M Na)+
RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,80 (3 H, s), 2,84 (3 H, d, J=4,8 Hz) 3,22 (3 H, s), 7,12 - 7,37 (3 H, m), 7,69- 7,82 (2 H, m)
Síntesis del Intermedio 12
2-[(4-yodobenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida
Figure imgf000039_0001
Se añadieron DIPEA (0,11 mL) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (24 mg) a una solución en DMF (5,0 mL) de 1-{[2-carboxi-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il](metil)carbamoil}-4-yodobenceno (Intermedio 11, 81 mg) y HATU (120 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. A continuación, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El desecante se retiró mediante filtración y a continuación el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de tipo NH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 100/0 ^ 95/5) para obtener 2-[(4-yodobenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (Intermedio 12, aceite de color amarillo claro) (59 mg, 57%). MS (ESI): 512 (M Na)+, 488 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,50 - 1,99 (6 H, m), [1,80], 1,81 (3 H, s), 2,76 - 2,92 (3 H, m), [3,14], 3,17 (3 H, s), 3,51 - 3,70 (1 H, m), 3,80 - 4,06 (1 H, m), 4,89 - 5,03 (1 H, m), 7,18 - 7,31 (2 H, m), [6,97], 7,61 (1 H, br. s.) 7,72 - 7,83 (2 H, m), [10,04], 10,46 (1 H, s)
Aislamiento del Intermedio 13-1.
1-{[(2S)-1-etoxi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamolil}-4-yodobenceno
Figure imgf000039_0002
Se aisló 1- {[1-etoxi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamolil}-4-yodobenceno (Intermedio 10-1, 0,26 kg) y se purificó mediante cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). La purificación se realizó en las siguientes condiciones: (Condiciones de aislamiento: columna: CHIRALCEL OZ-H, tamaño de columna: 3 cm D.I.x25 cm L, fase móvil: CO2/etanol/acetonitrilo = 80/16/4 <v/v/v>, velocidad de flujo: 85 mL/min, temperatura de columna: 25°C, longitud de onda de detección: 240 nm). Como resultado, se obtuvo 1-{[(2S)-1-etoxi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamolil}-4-yodobenceno (Intermedio 13-1 aceite de color amarillo claro (0,12 kg). [a]ü; -37,4 (C: 0,10, cloroformo)
Síntesis del Intermedio 14
1 -{[(2S)-2-carboxi-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il](metil)carbamolil}-4-yodobenceno
Figure imgf000039_0003
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de potasio (15 g) en agua (54 mL) a una solución en THF (72 mL)-metanol (36 mL) de 1-{[(2S)-1-etoxi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}-4-yodobenceno (Intermedio 13-1, 36 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una mezcla de agua (0,36 L) y 12 moles/L de ácido clorhídrico (36 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo. El precipitado se separó mediante filtración y se lavó con agua enfriada con hielo. Una suspensión de los sólidos resultantes en acetato de etilo (75 mL) y agua (25 mL) se agitó durante 30 minutos, a continuación se separó mediante filtración y se lavó con acetato de etilo para obtener 1-{[(2S)-2-carboxi-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il](metil)carbamolil}-4-yodobenceno (Intermedio 14, sólido de color blanco) (21 g, 62%).
MS (ESI): 413 (M Na)+, 389 (M-H)-RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,82 (3 H, s), 2,87 (3 H, d, J=4,9 Hz), 3,26 (3 H, s), 6,70 - 6,85 (1 H, m), 7,22 - 7,26 (2 H, m), 7,76 - 7,82 (2 H, m)
Síntesis del intermedio 15
(2S)-2-[(4-yodobenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida
Figure imgf000040_0001
Se añadió DIPEA (5,3 mL) a una solución en DMF (16 mL) de 1-{[(2S)-2-carboxi-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il](metil)carbamoil}-4-yodobenceno (Intermedio 14, 4,0 g) y O-(tetrahidropiran-2-il)hidroxilamina (1,6 g) y se añadió hAt U (5,9 g) enfriando con agua. La mezcla se agitó durante 2 horas enfriando con hielo y a continuación se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron sucesivamente agua y acetato de etilo, y se aisló la capa orgánica. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se añadió gel sílice de tipo OH (4,0 g) y la mezcla se filtró durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación, el gel de sílice se filtró y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadió una mezcla disolvente (IPE:acetato de etilo = 10:1) al residuo resultante y se eliminó el sobrenadante. Este procedimiento se repitió dos veces, y a continuación se añadió una mezcla disolvente de acetato de etilo (6,0 mL) e IPA (6,0 mL) al residuo resultante. Los sólidos se recogieron mediante filtración para obtener (2S)-2-[(4-yodobenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (Intermedio 15, sólido de color blanco) (1,3 g, 26%). Adicionalmente, el residuo obtenido a partir del producto filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (acetato de etilo/hexano = 50/50 ^ gradiente de elución con cloroformo/acetona = 100/0 ^ 85/15) para obtener (2S)-2-[(4-yodobenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (Intermedio 15, sólido de color blanco) (1,7 g, 34%).
MS (ESI): 512 (M Na)+, 488 (M-H)-RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,50- 2,00 (6 H, m), [1,83], 1,84 (3 H, s), 2,85- 2,90 (3 H, m), [3,18], 3,20 (3 H, s), 3,55 - 3,72 (1 H, m), 3,85 - 4,10 (1 H, m), 4,95 - 5,05 (1 H, m), [7,01], 7,66 (1 H, br. s.), 7,25 - 7,32 (2 H, m), 7,81 (2 H, d, J=8,3 Hz), [10,10], 10,52 (1 H, s)
Síntesis del intermedio 16
[(4-Yodobenzoil)(metil)amino](metil)propanodioato de dietilo
Figure imgf000040_0002
Se añadió una solución de 2,0 moles/L de metilamina-THF (0,51 L) a una solución en THF (0,23 L) de bromo(metil)propanodioato de dietilo (81 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente bajo condiciones cerradas. El sólido precipitado se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 100/0 ^ 92/8) para obtener un aceite de color amarillo (38 g). Se añadieron DIPEA (86 mL) y cloruro de 4-yodobenzoilo (53 g) a una solución de cloroformo (0,53 L) del aceite de color amarillo (38 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después de lo cual La mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de tipo NH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 30/70 ^ 0/100). Tras la adición de IPE, el sólido precipitado se recogió mediante filtración y se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 100/0 ^ 95/5) para obtener [(4-yodobenzoil)(metil)amino](metil)propanodioato de dietilo (Intermedio 16-1, sólido de color blanco) (3,3 g, rendimiento después de las 2 etapas: 1.1%).
RMN H1(600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,30 (6 H, t, J=7,0 Hz), 1,81 (3 H, s), 2,93 (3 H, s), 4,17-4,36 (4 H, m), 7,20 - 7,28 (2 H, m), 7,71 - 7,81 (2 H, m)
A continuación, el procedimiento para preparar el compuesto de la presente invención se describirá en detalle con referencia a los Ejemplos.
Ejemplo 1
2-[(Bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 1)
Figure imgf000041_0001
(1) Se añadió poco a poco cloruro de 4-fenilbenzoilo (2,23 g) a una solución en cloroformo (20 mL) de hidrocloruro de N,N2,O-trimetil-3-oxoserinamida (Intermedio 5-2, 2,02 g) y trietilamina (2,18 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y durante 1 hora, elevando la temperatura a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el sistema se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el desecante se filtró, después de lo cual el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 98/2 ^ 90/10) para obtener 4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan- 2-il](metil)carbamoil}bifenilo (sólido de color amarillo) (3,0 g, 86%).
MS (ESI): 363 (M Na)+, 339 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,90 (3 H, d, J=4,58 Hz), 3,20 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), [5,14], 5,50 (1 H, br. s., 7,18 - 7,23 1 H, m, 7,39 1 H, d, J=7,34 Hz, 7,46 2 H, t, J=7,79 Hz, 7,55 - 7,69 6 H, m)
Figure imgf000041_0002
(2) Se añadió una solución acuosa al 50% (0,20 mL) de hidroxilamina a una solución en THF (0,25 mL)-etanol (0,20 mL) de 4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenilo (30 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 1-(1), y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina de gel de sílice (cloroformo/metanol = 8/1). Tras la adición de IPE, el sólido precipitado se separó mediante filtración y se secó para obtener 2-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 1, sólido de color amarillo claro) (17 mg, 59%).
MS (ESI): 364 (M Na)+340 (M-H)-RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,88 (3 H, br. s.), 3,06 (3 H, br. s.), [5,16], 5,59 (1 H, br. s.), 7,30 - 7,73 (9 H, m), 10,87 (1 H, br. s.)
Ejemplo 2
N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{{4'-(metilamino)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida (Compuesto 2)
Figure imgf000041_0003
(1) Se añadieron hidruro de sodio al 60% (0,55 g) y yoduro de metilo (1,2 mL) a una solución en DMF (6,0 mL) de (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamato de t-butilo (2,0 g) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, y se aisló la capa orgánica. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. A continuación, el desecante se retiró mediante filtración, después de lo cual el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadió hexano al residuo y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamato de t-butilo = metilo (sólido de color blanco) (1,46 g, 70%).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,34 (12H, s), 1,45 (9H, s), 3,27 (3H, s), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz)
Figure imgf000042_0001
(2) Se añadieron PdCl2(PPh3)2 (119 mg), trifenilfosfina (89 mg), fosfato de potasio (1,44 g) y agua (1,7 mL) a una solución en DMF (17 mL) de (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamato de t-butilo = metilo (846 mg), como se obtuvo en el Ejemplo 2-(1), y ácido 4-yodobenzoico (420 mg), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3,5 horas a 90°C. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y agua, y la mezcla se ajustó a pH 3 con 1 mol/L de ácido clorhídrico. La capa orgánica se aisló y el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera. El sistema se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, después de la adición de gel de sílice (10,0 g), la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. El desecante y el gel de sílice se filtraron y a continuación el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadió hexano al residuo, y el sólido precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con una mezcla de disolvente IPE/hexano = 1/1. Se añadió iPe al sólido resultante, y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A continuación, el sólido restante se recogió mediante filtración para obtener ácido 4'-((t-butoxicarbonil)(metil)amino)bifenil-4-carboxílico (sólido de color pardo claro) (396 mg, 71%).
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,42 (9H, s), 3,23 (3H, s), 7,41 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,01 (2H, d, J=8,3 Hz), 12,80-13,14 (1H, br. s.) 3
Figure imgf000042_0002
(3) Se añadieron hidrocloruro de N,N2O-trimetil-3-oxoserinamida (Intermedio 5-2, 90 mg), HATU (0.17 g) y DlPEA (0.16 mL) a una solución en DMF (2,0 mL) de ácido 4'-((t-butoxicarbonil)(metil)amino)bifenil-4-carboxílico (0,10 g), como se obtuvo en el Ejemplo 2-(2), y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para aislar la capa orgánica, y el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera. El sistema se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, después de la separación del desecante mediante filtración, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/3) para obtener 4-((t-butoxicarbonil)(metil)amino)-4'-(((2-metoxi-1-((metilamino))carbonil)-2-oxoetil)(metil)amino)carbonil)bifenilo (espuma de color blanco) (73 mg, 51%).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,48 (9H, s), 2,90 (3H, d, J=4,9 Hz), 3,20 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,49 (1H, s), 7,16-7,23 (1H, m), 7,34 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,52 -7,67 (6H, m)
Figure imgf000043_0001
(4) Se añadió TFA (1,0 mL) a una solución en anisol (1,0 mL) de 4-((t-butoxicarbonil)(metil)amino)-4'-(((2-metoxi-1-((metilamino)carbonilo)-2-oxoetil)(metil)amino)carbonil)bifenilo (60 mg), como se obtuvo en el Ejemplo 2-(3), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió IPE a la mezcla de reacción y se eliminó el sobrenadante. Se añadió una solución acuosa al 50% (1,5 mL) de hidroxilamina a una solución metanólica (2,0 mL) del residuo resultante, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se ajustó a pH 6 con 6 moles/L de ácido clorhídrico. A continuación, se añadió acetato de etilo para aislar la capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, después de la separación del desecante mediante filtración, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía preparativa de gel de sílice en capa fina (cloroformo/metanol = 5/1) para obtener N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-(metilamino)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida (Compuesto 2, sólido de color amarillo claro) (20 mg, 42%).
MS (ESI): 393 (M Na)+, 369 (M-H)-RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,80 (6H, br. s.), 3,12 (3H, s), 6,69 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,35 - 7,69 (6H, m)
Ejemplo 3
N-hidroxi-2-[{[4'-(metoximetil)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 4)
Figure imgf000043_0002
(1) Se añadió una solución al 28% de metóxido de sodio-metanol (5,0 g) a una solución metanólica (40 mL) de 1-bromo-4-(bromometil)benceno (5,0 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 21 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con éter dietílico, después de lo cual la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se retiró mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. A una solución en DMSO (40 mL) del residuo resultante, se le añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (7,6 g), PdCl2(dppf) • CH2Cl2 (0,82 g), y acetato de potasio (5,9 g), seguido de agitación de la mezcla durante 4 horas a 100°C. Después de dejar enfriar el sistema, se le añadieron agua (0,10 L) y acetato de etilo (0,10 L) y la materia insoluble precipitada se filtró. El producto filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se filtró y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 90/10 ^ 80/20) para obtener 2-[4-(metoximetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (sólido de color verde claro) (4,1 g, 82%).
MS (ESI): 249 (M H)+
RMN H1(200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,34 (12 H, s), 3,38 (3 H, s), 4,48 (2 H, s), 7,30 - 7,38 (2 H, m), 7,76 - 7,83 (2 H, m) 2
Figure imgf000043_0003
(2) Se añadieron 4-yodobenzoato de etilo (5,5 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1,2 g) y carbonato de cesio (9,8 g) a una solución etanólica (0,10 L) de 2-[4-(metoximetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,1 g), tal como se obtuvo en el Ejemplo 3-(1). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 80°C y a continuación el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (hexano/acetato de etilo = 85/15) para obtener 4'-(metoximetil)bifenil-4-carboxilato de etilo (sólido de color amarillo claro) (3,5 g, 80%).
MS (ESI/APCI Dual): 271 (M H)+
RMN H1(200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,43 (3 H, t, J=7,0 Hz), 3,43 (3 H, s), 4,42 (2 H, q, J=7,0 Hz), 4,51 (2 H, s), 7,41 - 7,45 (2 H, m), 7,57 - 7,70 (4 H, m), 8,06 - 8,15 (2 H, m)
Figure imgf000044_0001
(3) Se añadieron etanol (20 mL) y una solución acuosa de 2,0 moles/L (10 mL) de hidróxido de sodio a una solución en THF (20 mL) de 4'-(metoximetil)bifenil-4-carboxilato de etilo (3,5 g) tal como se obtuvo en Ejemplo 3-(2), y la mezcla se agitó durante 1 hora a 80°C. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico. A continuación, el precipitado se recogió mediante filtración para obtener ácido 4'-(metoximetil)bifenil-4-carboxílico (sólido de color gris) (3,0 g, 96%).
MS (ESI/APCI Dual): 241 (M-H)-RMN H1(600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,32 (3 H, s), 4,46 (2 H, s), 7,41 - 7,43 (2 H, m), 7,69 - 7,72 (4 H, m), 7,97-8,01 (2 H, m)
Figure imgf000044_0002
(4) Se le añadieron el intermedio 5-2 (0,39 g), HATU (0,57 g) y DIPEA (0,80 mL) a una solución en DMF (6,0 mL) de ácido 4-(metoximetil)bifenil-4-carboxílico (0,36 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 3-(3), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 80°C. A continuación, se añadió salmuera a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se retiró mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de tipo NH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 50/50 ^ 0/100) para obtener 4-(metoximetil)-4'-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenilo (aceite de color amarillo) (0,40 g, 69%).
MS (ESI/APCI Dual): 385 (M H)+, 407 (M Na)+, 383 (M-H)-RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,88 (3 H, d, J=4,6 Hz), 3,19 (3 H, s), 3,43 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 4,51 (2 H, s), 5,52 (1 H, s), 7,27 (1 H, br. s.), 7,43 - 7,44 (2 H, m), 7,56 - 7,67 (6 H, m)
Figure imgf000044_0003
(5) Se añadieron etanol (5,0 mL) y una solución acuosa al 50% (5,0 mL) de hidroxilamina a una solución de tetrahidrofurano (5,0 mL) de 4-(metoximetil)-4'-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenilo (0,40 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 3-(4), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía preparativa de gel de sílice en capa fina (cloroformo/metanol = 85/15). Se añadió IPE, y el sólido precipitado se separó mediante filtración y se secó para obtener N-hidroxi-2-[{[4'-(metoximetil)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 4, sólido de color rosa) (0,18 g, 46%).
MS (ESI/APCI Dual): 408 (M Na)+, 384 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,83 (3 H, br. s.), 3,12 (3 H, s), 3,40 (3 H, s), 4,51 (2 H, s), 7,44 (2 H, d, J=8,25 Hz), 7,57 - 7,78 (6 H, m)
Los Compuestos 3, 5, 6, 8, 40, 43, 52, 56, 58, 61, 94, 112, 114, 115, 153, 165, 169, 176, 179 a 185, 187 a 192, 195 a 197, 199 a 203, 208, 211 a 216, 220, 222 a 224, 226 a 231, 233, 236 a 241, 243, 244, 246 a 248, 251 a 262, 265, 266, 269 a 271,278, 279, 281,282, 285 a 287, 290, 291, 298, 299, 308 a 312, 344, 347, 352, 442 a 452, 456 a 460, 462, 463, 467 a 470, 474, 475, 479, 480, 499,502 y 519 se sintetizaron por medio de los mismos métodos que en el Ejemplo 3 con el uso de los materiales correspondientes.
Ejemplo 4
N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida (Compuesto 7)
4-metilbencenosulfonato de N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida (Compuesto 7b)
Figure imgf000045_0001
(1) Se añadieron 2-(3-cloropropoxi)tetrahidro-2H-pirano (11 g), carbonato de potasio (11 g) y yoduro de potasio (4,4 g) a una solución en DMF (0,10 L) de 4'-hidroxibifenil-4-carbonitrilo (10 g), y la mezcla se agitó durante 5 horas a 100°C. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. A continuación, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Se añadió PPTS (1,3 g) a una solución etanólica (0,10 L) del residuo resultante, y la mezcla se agitó durante 1 hora a 60°C. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (gradiente de elución con hexano/acetato de etilo = 80/20 ^ 20/80) para obtener 4'-(3-hidroxipropoxi)bifenil-4-carbonitrilo (sólido de color blanco) (12 g, 88%).
MS (ESI/APCI Dual): 434 (M H)+, 456 (M Na)+432 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,09 (2 H, quin, J=6,0 Hz), 3,87 - 3,91 (2 H, m), 4,19 (2 H, t, J=6,0 Hz), 7,00 - 7,03 (2 H, m), 7,52 - 7,55 (2 H, m), 7,63 - 7,65 (2 H, m), 7,68 - 7,70 (2 H, m)
Figure imgf000045_0002
(2) Se añadieron TsCl (12 g) y piridina (10 mL) a una solución en cloroformo (0,1 L) de 4'-(3-hidroxipropoxi)bifenil-4-carbonitrilo (5,1 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 4-(1), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió cloroformo a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico de 1,0 moles/L y una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio de 1,0 moles/L. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el desecante se separó mediante filtración y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Se añadió IPE al residuo resultante, y el sólido precipitado se recogió mediante filtración. A continuación, se le añadieron etanol (40 mL) y morfolina (8,8 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 80°C. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 50/50 ^ 90/10) para obtener 4'-[3-(morfolin-4)-il)propoxi]bifenil-4-carbonitrilo (sólido de color pardo claro) (5,1 g, 79%).
MS (ESI/APCI Dual): 323 (M H)+
RMN H1(200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,93 - 2,07 (2 H, m), 2,44 - 2,59 (6 H, m), 3,69 - 3,76 (4 H, m), 4,08 (2 H, t, J=6,7 Hz), 6,95 - 7,04 (2 H, m), 7,48 - 7,57 (2 H, m), 7,60 - 7,72 (4 H, m)
Figure imgf000046_0001
(3) Se añadió una solución acuosa (40 mL) de 8,0 moles/L de hidróxido de potasio a una solución etanólica (0,12 L) de 4'-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-carbonitrilo (5,1 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 4-(2), y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 horas. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y se añadió agua (0,20 L) al residuo resultante. Enfriando con hielo, se añadieron ácido clorhídrico concentrado (25 mL) y una solución acuosa de hidrógeno/sulfato de potasio de 1,0 moles/L (30 mL) para neutralizar la mezcla. El sólido precipitado se separó mediante filtración y a continuación se lavó con agua para obtener ácido 4'-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-carboxílico (sólido de color blanco) (5,5 g, 100%). MS (ESI/APCI Dual): 283 (M-H)-RMN H1(600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,12 - 2,24 (2 H, m), 2,91 - 3,61 (6 H, m), 3,75 - 4,04 (4 H, m), 4,13 (2 H, t, J=6,0 Hz), 7,05 - 7,09 (2 H, m), 7,69 - 7,72 (2 H, m), 7,74 - 7,77 (2 H, m), 7,98 - 8,00 (2 H, m)
Figure imgf000046_0002
(4) Se añadieron el intermedio 5-2 (0,24 g), WSC • HCl (0,29 g), HOBt • H2O (0,20 g) y DIPEA (0,27 mL) a una solución en DMF (5,0 mL) de ácido 4'-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-carboxílico (0,34 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 4-(3), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de tipo NH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 50/50 ^ 0/100) para obtener 4-{3-[(4'-{[1-metoxi-3-(metilamino))-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenil-4-il)oxi]propil}morfolina (aceite incoloro) (0,11 g, 23%).
MS (ESI/APCI Dual): 484 (M H)+, 506 (M Na)+, 482 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,01 (2 H, quin, J=6,8 Hz), 2,48 - 2,50 (4H, m), 2,55 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,91 (3 H, d, J=5,0 Hz), 3,20 (3 H, br. s.), 3,73 - 3,75 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 4,09 (2 H, t, J=6,8 Hz), 5,48 (1 H, s), 6,99 - 7,00 (2 H, m), 7,17 - 7,18 (1 H, m), 7,53 - 7,63 (6 H, m)
Figure imgf000046_0003
(5) Se añadieron etanol (1,0 mL) y una solución acuosa al 50% (1,0 mL) de hidroxilamina a una solución en t Hf (1,0 mL) de 4-{3-[(4'-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenil-4-il)oxi]propil}morfolina (0,11 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 4-(4), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía preparativa de gel de sílice en capa fina (cloroformo/metanol = 90/10) y a continuación se recristalizó en acetato de etilo/hexano para obtener N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida (Compuesto 7, sólido de color pardo claro) (43 mg, 39%).
MS (ESI/APCI Dual): 485 (M H)+, 507 (M Na)+, 483 (M-H)-RMN H1(600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,84 - 1,92 (2 H, m), 2,33 - 2,40 (4 H, m), 2,41 - 2,46 (2 H, m), 2,67 (3 H, br. s.), 2,98 (3 H, s), 3,54 - 3,61 (4 H, m), 4,03 - 4,10 (2 H, m), 5,36, [5,84] (1 H, br. s.), 7,01 - 7,06 (2 H, m), 7,32 - 7,74 (6 H, m), 8,14 (1 H, br. s.), 9,04 (1 H, br. s.), 10,85 (1 H, br. s.)
Figure imgf000047_0001
(6) A una suspensión en THF (1,0 mL) de N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida (Compuesto 7, 24 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 4-(5), se le añadió p-TsOH • H2O (9,5 mg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se recogió mediante filtración para obtener 4-metilbencenosulfonato de N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida (Compuesto 7b, sólido de color blanco) (26 mg, 79%). MS (ESI/APCI Dual): 485 (M H)+, 483 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,18 - 2,29 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,83 (3H, br. s.), 3,12 (3H, br. s.), 3,17 -3,40 (8H, m), 3,90 (2H, br. s.), 4,12 - 4,19 (2H, m), 7,04 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,54 - 7,77 (8H, m)
Ejemplo 5
N-hidroxi-N'-metil-2-[metil(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]propanodiamida (Compuesto 168)
Figure imgf000047_0002
(1) Se añadieron 4-etinilbenzaldehído (10 g) obtenido por medio del mismo método que el método de síntesis descrito en la bibliografía (Tetrahedron Letters, 2007, vol. 48(33), pág. 5817-5820), PdCl2(PPh3)2 (3,4 g), Cul (1,5 g) y trietilamina (32 mL) a una solución en THF (0,25 L) de 4-yodobenzoato de etilo (20 g). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/cloroformo = 80/20 ^ 0/100) para obtener 4-[(4-formilfenil)etinil]benzoato de etilo (sólido de color amarillo) (16 g, 69%).
RMN H1(600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,41 (3 H, t, J=7,3 Hz), 4,40 (2 H, q, J=7,3 Hz), 7,62 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,70 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,89 (2 H, d, J=7,8 Hz), 8,05 (2 H, d, J=8,7 Hz), 10,04 (1 H, s) 2
Figure imgf000047_0003
(2) Se añadieron hidrocloruro de 1,4-oxazepano (1,6 g) y ácido acético (0,90 mL) a una solución en cloroformo (20 mL) de 4-[(4-formilfenil)etinil]benzoato de etilo (2,1 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 5-(1), y la mezcla se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente, y a continuación durante 2 horas a 60°C. A continuación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,7 g) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 100/0 ^ 93/7) para obtener 4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoato de etilo (sólido de color amarillo) (1,5 g, 52%). MS (ESI): 364 (M H)+
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,41 (3 H, t, J=6,9 Hz), 1,85 - 1,94 (2 H, m), 2,64 - 2,75 (4 H, m), 3,67 (2 H, s), 3,70 - 3,75 (2 H, m), 3,80 - 3,86 (2 H, m), 4,39 (2 H, q, J=6,9 Hz), 7,36 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,45 - 7,61 (4 H, m), 7,99 - 8,05 (2 H, m)
Figure imgf000048_0001
(3) Se añadió una solución acuosa al 10% (6,6 mL) de hidróxido de sodio a una solución, en THF (15 mL), etanol (15 mL) y agua (10 mL), de 4-{[4-(1,4- oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoato de etilo (1,5 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 5-(2). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y a continuación la mezcla de reacción se neutralizó con ácido acético (5,0 mL). La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua. El sólido precipitado se separó mediante filtración y se secó para obtener ácido 4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoico (sólido de color blanco) (0,92 g, 67%).
MS (ESI): 336 (M H)+, 334 (M H)-RMN H1(600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,77 - 1,84 (2 H, m), 2,58 - 2,67 (4 H, m), 3,58 - 3,73 (6 H, m), 7,40 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,54 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,63 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,95 (2 H, d, J=8,3 Hz)
Figure imgf000048_0002
(4) Se realizó la misma reacción que en el Ejemplo 4-(4) utilizando ácido 4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoico (0,25 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 5-(3) e hidrocloruro de N,N2,O-trimetil-3-oxoserinamida (intermedio 5-2, 0,18 g), para obtener 4-{4-[(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)etinil]bencil}-1,4-oxazepano (sólido de color blanco) (0,11 g, 30%). MS (ESI): 478 (M H)+, 476 (M H)-RMN H1(600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,85 - 1,97 (2 H, m), 2,64 - 2,77 (4 H, m), 2,90 (3 H, d, J=4,6 Hz), 3,12 - 3,18 (3 H, m), 3,66 - 3,78 (4 H, m), 3,80 - 3,87 (5 H, m), 5,46 (1 H, s), 7,12 - 7,22 (1 H, m), 7,36 (2 H, d, J=6,9 Hz), 7,41 - 7,67 (6 H, m) 5
Figure imgf000048_0003
(5) Se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4-(5) utilizando 4-{4-[(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)etinil]bencil}-1,4-oxazepano (0,11 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 5-(4), para obtener N-hidroxi-N'-metil-2-[metil)(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]propanodiamida (Compuesto 168, sólido de color blanco) (40 mg, 37%).
MS (ESI): 479 (M H)+, 477 (M-H)-RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,90 - 1,99 (2 H, m), 2,65 - 2,81 (4 H, m), 2,90 (3 H, d, J=5,0 Hz), 3,01 (3 H, s), 3,68 - 3,78 (4 H, m), 3,81 - 3,86 (2 H, m), 5,58 (1 H, br. s.), 7,38 (2 H, d, J=7,3 Hz), 7,50 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,53 - 7,63 (4 H, m)
Ejemplo 6
2-({(4-(4-Ciclopropilbuta-1,3-diin-1-il)fenil]carbonil}(metil)amino)-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 507)
Figure imgf000049_0001
(1) A una solución en THF (6,5 mL) de éster metílico del ácido 4-(bromoetinil)benzoico (0,65 g) tal como se obtuvo por medio del método descrito en la patente (WO2008/154642), se le añadieron PdCl2(PPh3)2 (95 mg), CuI (52 mg), diisopropilamina (1,5 mL) y etinilciclopropano (0,30 mL) en una atmósfera de nitrógeno enfriando con agua, seguido de agitación de la mezcla durante 1,5 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua, y la mezcla se ajustó a pH 5 con 6 moles/L de ácido clorhídrico para aislar la capa orgánica. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el desecante se filtró. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 95/5 ^ 92/8). Se añadió hexano al sólido resultante, que se filtró para obtener el éster metílico de ácido 4-(4-ciclopropilbuta-1,3-diin-1-il)benzoico (sólido de color pardo claro) (0,31 g, 51%). RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,82 - 0,95 (4 H, m), 1,37 -1,47 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,51 (2 H, d, J=8,2 Hz), 7,96 (2 H, d, J=8,2 Hz)
Figure imgf000049_0002
(2) Se añadieron metanol (3,0 mL), 1,4-dioxano (3,0 mL) y una solución acuosa al 20% (1,5 mL) de hidróxido de sodio a éster metílico de ácido 4-(4-ciclopropilbuta-1,3-diin-1-il)benzoico (0,31 g) obtenido en el Ejemplo 6-(1), después de lo cual la mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y agua, y la mezcla se ajustó a pH 3 con 6 moles/L de ácido clorhídrico para aislar la capa orgánica. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el desecante se filtró. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener ácido 4-(4-ciclopropilbuta-1,3-diin-1-il)benzoico (sólido de color pardo oscuro) (0,28 g, 94%).
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,70 - 1,05 (4 H, m), 1,50 - 1,65 (1 H, m), 7,63 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,92 (2 H, d, J=8,3 Hz), 13,21 (1 H, br. s.)
Figure imgf000049_0003
(3) Se añadieron HATU (1,1 g) y DIPEA (1,0 mL) a una solución en DMF (4.0 mL) de ácido 4-(4-ciclopropilbuta-1,3-diin-1-il)benzoico (0.42 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 6-(2), después de lo cual la mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. A continuación, Se añadió hidrocloruro de N,N23,O-trimetil-3-oxoserinamida (Intermedio 5-2, 0,59 g) y la mezcla se agitó durante 40 minutos a una temperatura de 70 a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y agua para aislar la capa orgánica. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se retiró mediante filtración y a continuación el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener 1 -(4-ciclopropilbuta-1,3-diin-1 -il)-4-{[1 -metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}benceno (aceite de color pardo) (0,81 g).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,81 - 0,95 (4 H, m), 1,37 - 1,51 (1 H, m), 2,88 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,11 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 5,44 (1 H, s), 7,15-7,35 (1 H, m), 7,35- 7,57 (4 H, m)
Figure imgf000050_0001
(4) A una solución metanólica (2,0 mL) de 1-(4-ciclopropilbuta-1,3-diin-1-il)-4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxoprapan-2-il](metil)carbamoil}benceno (0,81 g) obtenido en el Ejemplo 6-(3), se le añadió una solución acuosa al 50% (1,0 mL) de hidroxilamina enfriando con hielo. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos enfriando con hielo, se agitó durante 2,5 horas enfriando con agua. Se añadió una solución acuosa al 50% (1,0 mL) de hidroxilamina, después de lo cual la mezcla se agitó durante 30 minutos enfriando con agua. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se ajustó a pH 5 con 6 moles/L de ácido clorhídrico, después de lo cual se aisló la capa orgánica. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Se añadieron cloroformo e IPE al residuo resultante, y la mezcla se filtró. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (cloroformo/metanol = 10/1) para obtener 2-({[4-(4-ciclopropilbuta-1,3-diin-1-il)fenil]carbonil}(metil)amino)-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 507, sólido de color blanco) (0,16 g, rendimiento después de las 2 etapas: 20%). MS (ESI): 376 (M Na)+, 352 (M-H)-RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,73 - 0,80 (2 H, m), 0,87 - 0,95 (2 H, m), 1,41 - 1,50 (1 H, m), 2,80 (3 H, s), 3,04 (3 H, s), 7,30 - 7,57 (4 H, m)
Los compuestos 476, 484, 492, 493, 500, 509, 511 y 529 se sintetizaron por medio de los mismos métodos que en el Ejemplo 3 con el uso de los materiales correspondientes.
Ejemplo 7
2-[(Bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]propanodiamida (Compuesto 172)
Figure imgf000050_0002
(1) La N-(t-butoxicarbonil)-O-etil-N-metil-3-oxoserina (Intermedio 7-1, 2,3 g), 1-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metanamina (1,0 g ), WSC • HCl (2,4 g), HOBt • H2O (1,9 g) y cloroformo (24 mL) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el desecante se filtró. A continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 98/2 ^ 92/8) para obtener 3-({[N-(t-butoxicarbonil)-O-etil-N-metil-3-oxoseril]amino}metil)-5-metil-1,2-oxazol (aceite de color amarillo pálido) (2,1 g, 67%).
MS (ESI): 378 (M Na)+, 354 (M-H)-RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,24 - 1,34 (3 H, m), [1,38], 1,48 (9 H, br. s.), 2,39 (3 H, s), 2,96 - 3,06 (3 H, m), 4,21 - 4,30 (2 H, m), 4,44 - 4,57 (2 H, m), [4,63], 5,01 (1 H, br. s.), 6,00 (1 H, s), 7,57, [7,81] (1 H, br. s.) 2
Figure imgf000050_0003
(2) Se añadió ácido clorhídrico-acetato de etilo de 4.0 moles/L (1,0 mL) a una solución en acetato de etilo (2,0 mL) de 3-({[N-(t-butoxicarbonil)-O-etil-N-metil-3-oxoseril]amino}metil)-5-metil-1,2-oxazol (0,30 g) obtenido en el Ejemplo 7-(1), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadieron cloroformo (2,0 mL), TEA (0,27 g) y cloruro de 4-fenilbenzoilo (0,18 g) al residuo resultante enfriando con agua helada, después de lo cual la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 98/2 ^ 96/4) para obtener 3-({[N-(bifenil-4-ilcarbonil)-O-etil-N-metil-3-oxoseril]amino}metil)-5-metil-1,2-oxazol (aceite incoloro) (0,15 g, 40%).
MS (ESI): 458 (M Na)+434 (M-H)-RMN H1(600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,22 - 1,30 (m, 3 H), 2,39 (3 H, s), 2,97- 3,04 (3 H, m), 4,17-4,24 (2 H, m), 4,38 (2 H, d, J=5,0 Hz), [5,01], 5,64 (1 H, br. s), 6,10 - 6,18 (1 H, m); 7,36 - 7,82 (10 H, m)
Figure imgf000051_0001
(3) Utilizando 3-({[N-(bifenil-4-ilcarbonil)-O-etil-N-metil-3-oxoseril]amino}metil)-5-metil-1,2-oxazol (0,15 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 7-(2), se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4-(5) para obtener 2-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]propanodiamida (Compuesto 172, sólido de color blanco) (63 mg, 45%).
MS (ESI): 445 (M Na)+, 421 (M-H)-RMN H1(600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,38 (3 H, s), 3,00 (3 H, s), 4,35 (2 H, br. s.) [4,75], 5,45 (1 H, br. s.), 6,19 (1 H, br. s.), 7,36 - 7,61 (5 H, m), 7,67 - 7,80 (4 H, m), 8,85 (1 H, br. s.), 9,10 (1 H, br. s.), 10,93 (1 H, br. s.) Los compuestos 116, 118 a 126, 128 a 147, 149 a 152, 155 a 158, 170 a 173, 175, 177 y 178 se sintetizaron por medio de los mismos métodos que en el Ejemplo 7 con el uso de los materiales correspondientes.
Ejemplo 8
2-[(Bifenil-4-ilcarbonil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 164)
Figure imgf000051_0002
(1) Se añadió poco a poco cloruro de 4-fenilbenzoilo (4,3 g) a una solución en cloroformo (80 mL) de hidrocloruro de aminopropanodioato de dietilo (4,3 g) y TEA (8,4 mL) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el desecante se filtró. A continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (cloroformo/metanol = 20/1) para obtener [(bifenil-4-ilcarbonil)amino]propanodioato de dietilo (sólido de color blanco) (6.7 g, 95%).
MS (ESI): 356 (M H)+, 378 (M Na)+
RMN H1(600 MHz, CLOROFORMOO-d) 5 ppm 1,35 (6 H, t, J=7,2 Hz), 4,28 - 4,39 (4 H, m), 5,38 (1 H, d, J=6,6 Hz), 7,16 (1 H, d, J=6,6 Hz), 7,41 (1 H, tt, J=7,5, 1,3 Hz), 7,48 (2 H, t, J=7,5 Hz), 7,63 (2 H, dd, J=7,5, 1,3 Hz), 7,70 (2 H, d, J=8,5 Hz), 7,94 (2 H,
(2) Se añadió yoduro de metilo (0,18 g) a una suspensión en acetonitrilo (5,0 mL) de ((bifenil-4-ilcarbonil)amino]propanodioato de dietilo (0,36 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 8-(1) y carbonato de potasio (0,20 g). La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente en condiciones cerradas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el desecante se filtró. A continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (gradiente de elusión con hexano/acetato de etilo = 80/20 ^ 50/50) para obtener [(bifenil-4-ilcarbonil)amino](metil)propanodioato de dietilo (sólido de color blanco) (0,24 g, 66%).
MS (ESI): 370 (M H)+
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (6 H, t, J=7,1 Hz), 1,88 (3 H, s), 4,24 - 4,33 (4 H, m), 7,38 (1 H, tt, J=7,7, 1,2 Hz), 7,46 (2 H, t, J=7,7 Hz), 7,58 (1 H, br. s), 7,61 (2 H, dd, J=7,7, 1,2 Hz), 7,67 (2 H, d, J=8,4 Hz), 7,89 2 H, d, J=8,4 Hz
Figure imgf000052_0001
(3) Se añadió una solución de metilamina-metanol al 40% (61 mg) a una solución metanólica (3,0 mL) de [(bifenil-4-ilcarbonil)amino)(metil)propanodioato de dietilo (0,24 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 8-(2), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente en condiciones cerradas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 50/50 ^ 30/70) para obtener 4-{[1-metoxi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il]carbamoil}bifenilo (sólido de color blanco) (70 mg, 31%). MS (ESI): 341 (M Na)+, 375 (M Cl)-RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,92 (3 H, s), 2,89 - 2,92 (3 H, m), 3,79 (3 H, s), 6,34 - 6,39 (1 H, m), 7,37 - 7,41 (1 H, m), 7,45 - 7,49 (2 H, m), 7,60 - 7,64 (2 H, m), 7,66 - 7,70 (2 H, m), 7,89 (1 H, br. s), 7,91 - 7,94 (2 H, m)
Figure imgf000052_0002
(4) Utilizando 4-{[1-metoxi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il]carbamoil}bifenilo (70 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 8-(3), se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4-(5) para obtener 2-[(bifenil-4-ilcarbonil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 164, sólido de color blanco) (10 mg, 15%).
MS (ESI): 364 (M Na)+340 (M-H)-RMN H1(600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,66 (3 H, s), 2,63 (3 H, d, J=4,6 Hz), 7,40 - 7,44 (1 H, m), 7,48 - 7,54 (2 H, m), 7,75 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,80 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,96 (2 H, d, J=8,3 Hz), 8,16 (1 H, br. s.), 8,90 (1 H, br. s.), 10,89 (1 H, br. s.)
Ejemplo 9
2-[(Bifenil-4-ilcarbonil)(ciclopropil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 127)
Figure imgf000052_0003
(1) Se añadió ciclopropilamina (0,30 mL) a una solución en acetonitrilo (10 mL) de bromopropanodioato de dietilo (1,0 g) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El sólido precipitado se retiró mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. A continuación, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 90/10 ^ 70/30) para obtener (ciclopropilamino)propanodioato de dietilo (aceite incoloro) (0,57 g, 63%).
MS (ESI): 216 (M H)+, 214 (M H)-RMN H1(600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,37 - 0,52 (4 H, m), 1,22 - 1,34 (6 H, m), 2,15 - 2,22 (1 H, m), 4,17-4,28 (4 H, m), 4,82 (1 H, s)
Figure imgf000053_0001
(2) Se añadió una solución de metilamina-metanol al 40% (86 ^L) a una solución metanólica (2,0 mL) de (cidopropilamino)propanodioato de dietilo (0,20 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 9-(1), y la mezcla se agitó durante 5 días a temperatura ambiente, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se purificó dos veces mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 100/0 ^ 95/5) para obtener N2-ciclopropil-N,O-dimetil-3-oxoseriamida (aceite incoloro) (58 mg, 31%). MS (ESI): 201 (M H)+
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,29 - 0,34 (1 H, m), 0,42 - 0,53 (3 H, m), 2,14 - 2,20 (1 H, m), 2,80 - 2,83 (3 H, m), 3,83 (3 H, s), 4,00 (1 H, s), 6,94 (1 H, br. s.)
Figure imgf000053_0002
(3) Enfriando con hielo, se añadieron DIPEA (0,11 mL) y cloruro de 4-fenilbenzoilo (78 mg) a una solución en cloroformo (0,70 mL) de N2-ciclopropil-N,O-dimetil-3-oxoseriamida (70 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 9-(2). La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y durante 4,5 horas enfriando con hielo, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se purificó dos veces mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 100/0 ^ 95/5) para obtener una mezcla de 4-{ciclopropil[1-etoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il]carbamoil}bifenilo y 4-{ciclopropil[11-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il]carbamoil}bifenilo (aceite de color amarillo) (34 mg, 26 %).
MS (ESI): 403 (M Na)+, 379 (M-H)-, 389 ((M Na)+, 365 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,41 - 0,70 (4 H, m), 1,24 - 1,36 (3 H, m), 2,13 - 2,21 (1 H, m), [2,80], 2,89(3 H, d, J=5,0 Hz), [3,81, [3,82]] (3 H, s), 4,21 - 4,33 (2 H, m), 4,61, [4,65] (1 H, s), 7,35 - 7,49 (3 H, m), 7,58- 7,95
Figure imgf000053_0003
(4) Utilizando la mezcla (34 mg) de 4-{ciclopropil[1-etoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il]carbamoil)bifenilo y 4-{ciclopropil[1-metoxi-3-(metilamino))-1,3-dioxopropan-2-il]carbamoil}bifenilo obtenido en el Ejemplo 9-(3), se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4-(5) para obtener 2-[(bifenil-4-ilcarbonil)(ciclopropil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 127, sólido de color blanco) (3,2 mg, 10%).
MS (ESI): 390 (M Na)+, 366 (M-H)-RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,44 - 0,69 (4 H, m), 2,88 (3 H, d, J=4,6 Hz), 3,07 - 3,13 (1 H, m), 5,18 (1 H, s), 7,02 - 7,19 (1 H, m), 7,36 - 7,42 (1 H, m), 7,44 - 7,50 (2 H, m), 7,60 - 7,70 (4 H, m), 7,76 (2 H, d, J=8,3 Hz), 10,92 (1 H, br. s.)
Los compuestos 154 y 198 se sintetizaron por medio de los mismos métodos que en el Ejemplo 9 con el uso de los materiales correspondientes.
Ejemplo 10
2-[{[4-({4-[(cidopropilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-n-hidroxi-n'-metilpropanodiamida (Compuesto 301)
Figure imgf000054_0001
(1) Se añadió TEA (46 mL) a una suspensión en THF (0,40 L) de 4-yodobenzoato de etilo (30 g), 4-etinilbenzaldehído (14 g) obtenido por medio del método de síntesis descrito en la bibliografía (Tetrahedron Letters, 2007, vol. 48(33), pág. 5817-5820), PdCl2(PPh3)2 (3,9 g) y CuI (2,1 g), y la mezcla se agitó durante 4 horas a 45°C. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Se añadió hexano/acetato de etilo (1:1 (v/v)) al residuo resultante, la mezcla se agitó, y a continuación el precipitado se filtró y se secó. El producto filtrado se concentró, y a continuación se realizó el mismo procedimiento. Como resultado, se obtuvo 4-[(4-formilfenil)etinil]benzoato de etilo (sólido de color amarillo) (27 g, 88%).
ME (ESI/APCI Dual): 279 (M H)+
RMN H1(200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,41 (3 H, t, J=7,3 Hz), 4,40 (2 H, q, J=7,3 Hz), 7,52 - 7,78 (4 H, m), 7,81 - 8,18 (4 H, m), 10,04 (1 H, s)
Figure imgf000054_0002
(2) Se añadió ortoformiato de trimetilo (51 g) y (+)-CSA (2,3 g) a una mezcla disolvente de metanol (0,40 L)-cloroformo (0,10 L) de 4-[(4-formilfenil)etinil]benzoato de etilo (27 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 10-(1), y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el desecante se filtró. A continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 95/5 ^ 80/20) para obtener 4-{[4-(4) dimetoximetil)fenil]etinil}benzoato de etilo (sólido de color blanco) (21 g, 67%).
MS (ESI/APCI Dual): 325 (M H)+
RMN H1 (200 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,33 (3 H, t, J=7,2 Hz), 3,26 (6 H, s), 4,33 (2 H, q, J=7,2 Hz), 5,43 (1 H, s), 7,36 - 7,78 (6 H, m), 7,91 - 8,07 (2 H, m)
Figure imgf000054_0003
(3) Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio de 2,0 moles/L (0.10 L) a una solución en THF (0,25 L)-metanol (0,25 L) de 4-{[4-(dimetoximetil)fenil)etinil}benzoato de etilo (21 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 10-(2), y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante destilación y a continuación se le añadieron agua y ácido acético al residuo para ajustarlo a pH 4. El precipitado se filtró y se secó. Se añadió hexano/acetato de etilo (3:1 (v/v)), y la mezcla se agitó durante un tiempo. El precipitado se separó mediante filtración y se secó para obtener ácido 4-{[4-(dimetoximetil)fenil]etinil}benzoico (sólido de color blanco) (15 g, 75%).
MS (ESI/APCI Dual): 295 (M-H)-RMN H1(200 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,26 (6 H, s), 5,43 (1 H, s), 7,36 - 7,67 (6 H, m), 7,85 - 8,00 (2 H, m)
Figure imgf000055_0001
una solución en DMF (50 mL) de ácido 4-{[4-(dimetoximetil)fenil]etinil}benzoico (5.0 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 10-(3) y HATU (9,6 g), y la mezcla se agitó durante 2 horas a 80°C. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de tipo NH (gradiente de elución con hexano/acetato de etilo = 50/50 ^ 0/100) para obtener 1-(dimetoximetil)-4-[(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)etinil]benceno (aceite de color amarillo) (6,6 g, 89%).
MS (ESI/APCI Dual): 439 (M H)+, 461 (M Na)+437 (M-H)-RMN H1(200 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,69 (3 H, d, J=4,4 Hz), 2,93 (3 H, s), 3,26 (6 H, s), 3,72 (3 H, s), 5,43 (1 H, s), 5,58 (1 H, s), 7,24 - 7,73 (8 H, m), 8,50 (1 H, br. d, J=4,4 Hz)
Figure imgf000055_0002
(5) Enfriando con hielo, se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico de 1,0 moles/L (4,0 mL) a una solución de acetona (50 mL) de 1-(dimetoximetil)-4-[(4-{(1-metoxi-3-(metilamino))-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)etinil]benceno (6,5 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 10-(4), y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante destilación y a continuación se añadió hexano/AcOEt (20:1 (v/v)) al residuo, después de lo cual la mezcla se agitó por un tiempo. A continuación, el precipitado se filtró y se secó para obtener 1-formil-4-[(4-{([1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)etinil]benceno (sólido de color blanco) (4,6 g, 79%).
MS (ESI/APCI Dual): 393 (M H)+, 415 (M Na)+, 391 (M-H)-RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,90 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,15 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 5,47 (1 H, br. s), 7,20 1 H, br. s., 7,44 - 7,97 8 H, m, 10,03 1 H, s
Figure imgf000055_0003
(6) Se añadieron ciclopropilamina (0,15 g) y ácido acético (0,16 g) a una solución en cloroformo (20 mL) de 1-formil-4-[(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)etinil]benceno (1,0 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 10-(5), y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,89 g) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y a continuación la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 34/66 ^ 1/100) para obtener 1-[(ciclopropilamino)metil]-4-[(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2
il](metil)carbamoil}fenil)etinil]benceno (espuma incolora) (0,84 g, 74%).
MS (ESI/APCI Dual): 434 (M H)+, 456 (M Na)+432 (M-H)-RMN H1(200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,34 - 0,49 (4 H, m), 2,10 - 2,20 (1 H, m), 2,89 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,14 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 3,86 (2 H, s), 5,48 (1 H, s), 7,23 - 7,34 (3 H, m), 7,48 - 7,60 (6 H, m)
Figure imgf000056_0001
(7) Utilizando 1-[(ciclopropilamino)metil]-4-[(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)etinil]benceno (0,84) g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 10-(6), se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4-(5) para obtener 2-[{[4-({4-[(ciclopropilamino)metil}fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 301, sólido de color blanco) (0,56 g, 84%).
MS (ESI/APCI Dual): 435 (M H)+, 457 (M Na)+, 433 (M-H)- RMN H1 (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,38 - 0,41 (2 H, m), 0,46 - 0,49 (2 H, m), 2,14 (1 H, tt, J=6,9, 3,6 Hz), 2,82 (3 H, br. s.), 3,08 (3 H, s), 3,83 (2 H, s), 7,38 -7,39 (2 H, m), 7,42 - 7,64 (6 H, m)
Los compuestos 300, 302 a 305, 313 a 318, 321 a 323, 325 a 334, 336, 337, 353 a 356, 359 a 363, 365, 366, 368 a 374, 378, 383, 384, 386 a 388, 391 a 393, 482, 485, 486, 489, 490, 494, 495, 497, 505, 510, 512, 513, 515, 522, 525, 527, 530, 532, 533, 535, 537 a 540, 542, 543, 546, 551 y 552 se sintetizaron por medio de los mismos métodos que en el Ejemplo 10 con el uso de los materiales correspondientes.
Ejemplo 11
2-{[(4-{[4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 320)
Figure imgf000056_0002
(1) Se añadieron 4-etinilbenzoato de metilo (0,95 g) obtenido por medio del mismo método que el método de síntesis descrito en la bibliografía (Journal of the American Chemical Society, 2010, vol. 132(30), pág. 10391­ 10397), PdCl2(PPhs)2 (0,21 g), Cul (0,11 g) y TEA (2,5 mL) a una solución en THF (35 mL) de 3-(4-yodofenoxi)propano-1,2-diol (1,8 g) obtenido por medio del mismo método que el Método de síntesis descrito en la bibliografía (Russian Journal of Organic Chemistry (Traducción de Zhurnal Organicheskoi Khimii), 2002, vol. 38(2), pág. 213-219), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se añadió acetato de etilo-cloroformo. El sólido precipitado se separó mediante filtración y se secó para obtener 4-{[4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]etinil}benzoato de metilo (sólido de color naranja) (0,92 g, 47%).
MS (ESI): 349 (M Na)+, 361 (M Cl)- RMN H1 (200 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,45 (2 H, t, J=5,7 Hz), 3,73 -4,14 (6 H, m), 4,62 - 4,74 (1 H, m), 4,98 (1 H, d, J=4,8 Hz), 7,01 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,44 - 7,72 (4 H, m), 7,98 (2 H, d, J=8,8 Hz)
(2) Se añadió una solución acuosa al 10% (5,5 mL) de hidróxido de sodio a una solución en THF (25 mL)-MeOH (15 mL) de 4-{[4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]etinil}benzoato de metilo (0,92 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 11 -(1), y la mezcla se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadió ácido acético (1,2 mL) para la neutralización. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua. El sólido precipitado se separó mediante filtración y se secó para obtener ácido 4-{[4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]etinil}benzoico (sólido de color verde claro) (0,80 g, 91%).
MS (ESI): 335 (M Na)+, 311 (M-H)-RMN H1(200 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,42 - 3,53 (3 H, m), 3,65 - 4,17 (4 H, m), 6,80 - 7,98 (8 H, m)
Figure imgf000057_0001
(3) Se añadió hidrocloruro de N,N2,O-trimetil-3-oxoserinamida (Intermedio 5-2, 0,13 g), HATU (0,17 g) y DlPEA (0.33 mL) a una solución en DMF (2.0 mL) de ácido 4-{[4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]etinil}benzoico (0,20 g) obtenido en el Ejemplo 11-(2), y la mezcla se agitó durante 1 hora a 80°C. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de tipo NH (elución en gradiente con acetato de etilo/metanol = 99/1 ^ 88/12) para obtener 1-(2,3-dihidroxipropoxi)-4-[(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)etinil]benceno (sólido de color blanco) (23 mg, 8,0%).
MS (ESI): 477 (M Na)+, 453 (M-H)- RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,86 - 2,93 (3 H, m), 3,15 (3 H, s), 3,83 (3 H, br. s.), 4,01 - 4,18 (5 H. m), 5,45 (1 H, s), 6,85 - 6,95 (2 H, m), 7,17 - 7,23 (1 H, m), 7,42 -7,59 (6 H, m)
Figure imgf000057_0002
(4) Utilizando 1-(2,3-dihidroxipropoxi)-4-[(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)etinil]benceno (23 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 11 -(3), se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4-(5) para obtener 2-{[(4-{[4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 320, sólido de color blanco) (3,0 mg, 14%).
MS (ESI): 478 (M Na)+, 454 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,82 (3 H, br. s.), 3,08 (3 H, s), 3,61 - 3,73 (2 H, m), 3,93 - 4,05 (2 H, m), 4,06 - 4,14 (1 H, m), 6,98 (2 H, d, J=9,2 Hz), 7,40 - 7,65 (6 H, m)
El compuesto 335 se sintetizó mediante los mismos métodos que en el Ejemplo 11 utilizando los materiales correspondientes.
Ejemplo 12
2-[(Bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 324)
Figure imgf000058_0001
(1) Se añadieron DIPEA (1,0 mL) y cloruro de 4-fenilbenzoilo (0,50 g) en este orden a una solución en cloroformo (10 mL) de O-etil-N,N2,2-trimetil-3-oxoserinamida (Intermedio 9-1, 0,69 g), y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual se filtró el desecante y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 60/40 ^ 25/75) para obtener 4-{[1-etoxi-2-metil-3-(metilamino)-1, 3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenilo (aceite incoloro) (0,79 g, 66%).
MS (ESI/APCI Dual): 391 (M Na)+
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,28 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,78 (3 H, s), 2,90 (3 H, d, J=5,0 Hz), 3,19 (3 H, s), 4,13 - 4,32 (2 H, m), 7,33 - 7,50 (3 H, m), 7,52 - 7,70 (6 H, m), 8,14 - 8,24 (1 H, m)
Figure imgf000058_0002
(2) Se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio de 0,84 moles/L (3,0 mL) a una solución en etanol (3,0 mL)-THF (3,0 mL) de 4-{[1-etoxi-2-metil-3-(metilamino)-1, 3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenilo (0,30 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 12-(1), y la mezcla se agitó durante 4,5 horas a temperatura ambiente. Enfriando con hielo, se le añadieron agua y una solución acuosa de hidrógeno sulfato de potasio 2,0 moles/L para ajustar la mezcla a pH 7, y a continuación se extrajo la mezcla con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el desecante se filtró. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener 4-{[2-carboxi-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenilo (sólido de color naranja) (0,29 g, 82%).
MS (ESI/APCI Dual): 363 (M Na)+, 295 (M-CO2-H)-RMN H1(600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,85 (3 H, s), 2,89 (3 H, d, J=4,6 Hz), 3,34 (3 H, s), 6,68 (1 H, br. s.), 7,34 - 7,51 (3 H, m), 7,53 - 7,70 (6 H, m)
Figure imgf000058_0003
(3) Se añadieron DIPEA (0,30 mL), HATU (0,35 g) e hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (0,14 g) en este orden, enfriando con hielo, a una solución en DMF (5,0 mL) de 4-{[2-carboxi-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenilo (0,23 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 12-(2), y la mezcla se agitó durante 1 hora enfriando con hielo y durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual se filtró el desecante y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 70/30 ^ 0/100) y (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 98/2 ^ 95/5) para obtener N-(benciloxi)-2-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida (aceite de color pardo claro) (0,22 g, 75%). Ms (Es I/APCI Dual): 468 (M Na)+, 444 (M-H)-,
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,78 (3 H, s), 2,84 (3 H, d, J=4,6 Hz), 3,21 (3 H, s), [4,84], 4,94 (2 H, s), 7,14 - 7,23 (1 H, m), 7,28 - 7,54 (10 H, m), 7,57 - 7,66 (4 H, m), 10,14 (1 H, s)
Figure imgf000059_0001
(4) Se añadió Pd-C al 10% (36 mg) a una solución metanólica (3,0 mL) de N-(benciloxi)-2-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida (0,10 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 12-(3), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se eliminó por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa de gel de sílice en capa fina (cloroformo/metanol = 14/1) para obtener 2-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 324, sólido de color amarillo) (38 mg, 48%).
MS (ESI/APCI Dual): 378 (M Na)+, 394 (M K)+, 354 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,76 (3 H, s), 2,78 (3 H, s), 3,20 (3 H, s), 7,33 - 7,38 (1 H, m), 7,42 - 7,47 (2 H, m), 7,59 - 7,66 (4 H, m), 7,71 (2 H, d, J=8,7 Hz)
Los compuestos 342, 348 a 350 y 521 se sintetizaron por medio de los mismos métodos que en el Ejemplo 12 utilizando los materiales correspondientes.
Ejemplo 13
(2S)-2-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 341)
Figure imgf000059_0002
(1) La N-(benciloxi)-2-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida (80 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 12-(3) se aisló y se purificó utilizando una columna quiral. (Condiciones de aislamiento: columna: CHlRALPAK a D, tamaño de columna: 2 cm DIx25 cm L, fase móvil: hexano/IPA = 50/50 <v/v>, velocidad de flujo: 10 mL/min, temperatura de la columna: 25°C, longitud de onda de detección: 254 nm). La purificación en estas condiciones obtuvo (2S)-N-(benciloxi)-2-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida (sólido de color blanco) (29 mg , 36%).
[a]D; 26,8 (C: 0,10, cloroformo)
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,78 (3 H, s), 2,84 (3 H, d, J=4,6 Hz), 3,21 (3 H, s), [4,84], 4,94 (2 H, s), 7,16 - 7,23 (1 H, m), 7,28 - 7,67 (14 H, m), 10,10-10,17 (1 H, m)
Figure imgf000059_0003
(2) 10% Se añadió Pd-C(7,0 mg) a una solución metanólica (2,6 mL) de (2S)-N-(benciloxi)-2-{(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida (21 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 13-(1), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía preparativa de gel de sílice en capa fina (cloroformo/metanol = 6/1) para obtener (2S)-2-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 341, sólido de color blanco) (4,2 mg, 27%).
[a]D; 8,3 (C: 0,17, metanol)
MS (ESI): 378 (M Na)+, 354 (M-H)-RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,84 (3 H, s), 2,86 (3 H, d, J=5,0 Hz), 3,27 (3 H, s), 6,72 - 6,77 (1 H, m), 7,36 - 7,42 (1 H, m), 7,44 - 7,50 (2 H, m), 7,58 - 7,63 (4 H, m), 7,63 - 7,68 (2 H, m), 10,56 - 10,67 (1 H, m)
Ejemplo 14
2-K[4-({4-[1-(ciclopropilamino)etil]fenil]etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 357)
Figure imgf000060_0001
(1) Se añadieron cidopropilamina (0,85 g), ácido acético (0,89 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (3,2 g) a una solución en cloroformo (20 mL) de 1-(4-yodofenil)etanona (1,2 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y a continuación la mezcla se extrajo con cloroformo. A continuación, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (hexano/acetato de etilo = 80/20) para obtener N-[1-(4-yodofenil)etil]ciclopropilamina (aceite incoloro) (1,3 g, 95%).
MS (ESI/APCI Dual): 288 (M H)+
RMN H1(200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,22 - 0,41 (4 H, m), 1,34 (3 H, d, J=6,6 Hz), 1,88 - 2,00 (1 H, m), 3,82 (1 H, q, J=6,6 Hz), 7,03 - 7,12 (2 H, m), 7,59 - 7,68 (2 H, m)
Figure imgf000060_0002
(2) Se añadieron etinil(trimetil)silano (80 mg), PdCl2(PPh3)2 (29 mg), Cul (16 mg) y TEA (0,25 g) a una solución en cloroformo (5,0 mL) de N-[1-(4-yodofenil)etil]ciclopropilamina (0,23 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 14-(1), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas a temperatura ambiente. Adicionalmente, la agitación se continuó durante 2 horas a 45°C, y a continuación se añadió PdCl2(PPh3)2 (29 mg). Después de que el sistema se sometió a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (hexano/acetato de etilo = 85/15) para obtener N-(1-{4-[(trimetilsilil)etinil]fenil}etil)ciclopropilamina (aceite de color pardo) (0,14 g, 66%).
MS (ESI/APCI Dual): 258 (M H)+
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,21 - 0,39 (4 H, m), 0,25 (9 H, s), 1,34 (3 H, d, J=6,9 Hz), 1,91 - 1,94 (1 H, m), 3,84 (1 H, q, J=6,9 Hz), 7,24 - 7,25 (2 H, m,), 7,41 - 7,43 (2 H, m)
Figure imgf000060_0003
(3) Se añadió carbonato de potasio (96 mg) a una solución metanólica (3,0 mL) de N-(1-{4-[(trimetilsilil)etinil]fenil}etil)ciclopropilamina (0,12 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 14-(2), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de que el sólido se separó mediante filtración, la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (hexano/acetato de etilo = 95/5) para obtener N-[1-(4-etinilfenil)etil]ciclopropilamina (aceite incoloro) (85 mg, 100%).
MS (ESI/APCI Dual): 186 (M H)+
RMN H1(200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,20 - 0,42 (4 H, m), 1,36 (3 H, d, J=6,9 Hz), 1,88 - 2,00 (1 H, m), 3,04 (1 H, s), 3,85 (1 H, q, J=6,9 Hz), 7,23 - 7,30 (2 H, m), 7,42 - 7,49 (2 H, m)
Figure imgf000061_0001
(4) Se añadieron el intermedio 6-2 (0,11 g), PdCl2(PPh3)2 (10 mg), CuI (5,.0 mg) y TEA (28 mg) a una solución en cloroformo (5,0 mL) de N-[1-(4-etinilfenil)etil]ciclopropilamina (51 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 14-(3), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas a temperatura ambiente, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (acetato de etilo) para obtener 1-[1-(ciclopropilamino)etil]-4-[(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)etinil]benceno (espuma de color amarillo claro) (0,10 g, 85%).
MS (ESI/APCI Dual): 448 (M H)+, 470 (M Na)+, 446 (M-H)-RMN H1(200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,25 - 0,42 (4 H, m), 1,38 (3 H, d, J=6,6 Hz), 1,90 - 2,02 (1 H, m), 2,89 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,14 (3 H, br. s), 3,84 (3 H, s), 3,88 (1 H, q, J=6,6 Hz), 5,48 (1 H, br. s), 7,24 - 7,36 (3 H, m), 7,48 - 7,60 (6 H, m)
Figure imgf000061_0002
(5) Utilizando 1-[1-(ciclopropilamino)etil]-4-[(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-d]oxopropan-2-il)](metil)carbamoil}fenil)etinil]benceno (98 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 14-(4), se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4-(5) para obtener 2-[{[4-({4-{1-(ciclopropilamino)etil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 357, sólido de color blanco) (42 mg, 89%).
MS (ESI/APCI Dual): 449 (M H)+, 471 (M Na)+, 447 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,31 - 0,42 (4 H, m), 1,39 (3 H, d, J=6,9 Hz), 1,96 (1 H, m), 2,82 (3 H, br. s.), 3,08 (3 H, s), 3,90 (1 H, q, J=6,9 Hz), 7,39 - 7,62 (8 H, m)
Los compuestos 358, 367, 375, 379, 381, 382, 385, 407, 455, 461, 464, 465, 471 a 473, 483, 487, 488, 491, 496, 498, 501, 503, 504, 506, 506, 508, 514, 516 a 518, 523, 536, 544, 545, 547, 562 a 564, 568, 572 a 574 y 579 a 582 se sintetizaron por medio de los mismos métodos que en el Ejemplo 14 utilizando los materiales correspondientes.
Ejemplo 15
N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{[(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida (Compuesto 380)
Figure imgf000061_0003
(1) Se añadió una solución de metilamina-metanol al 40% (0,80 mL) a una solución metanólica (90 mL) de {[(4-yodofenil)carbonil]amino}propandioato de dietilo (4,1 g) obtenido por medio del mismo método que el método de síntesis descrito en la bibliografía (Organic & Biomolecular Chemistry, 2005, vol. 3(19), pág. 3531­ 3539), y la mezcla se agitó durante 19 horas a temperatura ambiente. Adicionalmente, se añadió una solución de metilamina-metanol al 40% (0,24 mL) y la mezcla se agitó durante 19 horas a la misma temperatura, seguido de concentración de la mezcla de reacción. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/etanol = 95/5 ^ 90/10) para obtener 1-yodo-4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il]carbamoil}benceno (sólido de color blanco) (1,5 g, 39%).
MS (ESI): 377 (M H)+, 411 (M Cl)-RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,90 (3 H, d, J=5,2 Hz), 3,84 (3 H, s), 5,19 (1 H, d, J=6,2 Hz), 6,44 - 6,50 (1 H, m), 7,38 - 7,44 (1 H, m), 7,58 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,82 (2 H, d, J=8,7 Hz)
Figure imgf000062_0001
(2) Se añadió yoduro de metilo (0,35 mL) a un acetonitrilo (40 mL)-DMF (16 mL) suspensión de 1-yodo-4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il]carbamoil}benceno (1,5 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 15-(1) y carbonato de potasio (0,81 g), y la mezcla se agitó durante 4 días a temperatura ambiente en condiciones cerradas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el desecante se filtró, después de lo cual el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 45/55 ^ 14/86) para obtener 1-yodo-4-{[1-metoxi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il]carbamoil}benceno (aceite incoloro) (1,3 g, 82%).
MS (ESI): 391 (M H)+, 425 (M Cl)-RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,89 (3 H, s), 2,96 (3 H, s), 3,77 (3 H, s), 6,34 (1 H, br. s.), 7,53 - 7,59 (2 H, m), 7,78 - 7,83 (2 H, m), 7,85 (1 H, s)
Figure imgf000062_0002
(3) Se añadieron hidrocloruro de 1,4-oxazepano (1,0 g) y TEA (1,1 mL) a una solución en cloroformo (20 mL) de 4-etinilbenzaldehído (1,0 g) obtenida por medio del mismo método que el método de síntesis descrito en la bibliografía (Tetrahedron Letters, 2007, vol. 48 (33), pág. 5817-5820). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se añadió ácido acético (0,45 mL), seguido de agitación de la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,4 g) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y a continuación la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de tipo NH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 90/10 ^ 60/40) para obtener 4-(4-etinilbencil)-1,4-oxazepano (sólido de color amarillo) (1,4 g , 87%).
MS (ESI): 216 (M H)+
RMN H1(200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,78 - 1,99 (2 H, m), 2,58 - 2,75 (4 H, m), 3,05 (1 H, s), 3,60 -3,75 (4 H, m), 3,77 - 3,91 (2 H, m), 7,26 - 7,50 (4 H, m)
Figure imgf000062_0003
(4) Se añadieron 4-(4-etinilbencil)-1,4-oxazepano (79 mg) obtenido en el Ejemplo 15-(3), PdCl2(PPh3)2 (14 mg), Cul (9,0 mg) y TEA (0,16 mL) a una solución en THF (2,0 mL) de 1-yodo-4-{[1-metoxi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il]carbamoil}benceno (0,16 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 15-(2). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 57/43 ^ 3/97) para obtener 4-{4-[(4-{[1-metoxi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il]carbamoil}fenil)etinil]bencil}-1,4-oxazepano (espuma de color amarillo) (0,12 g, 65%).
MS (ESI): 478 (M H)+, 512 (M Cl)-RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,56 (3 H, s), 1,87 - 1,93 (2 H, m), 2,66 - 2,74 (4 H, m), 2,90 (3 H, d, J=4,5 Hz), 3,67 (2 H, s), 3,70 - 3,74 (2 H, m), 3,77 (3 H, s), 3,80 - 3,88 (2 H, m), 6,32 (1 H, d, J=4,5 Hz), 7,36 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,50 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,60 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,83 (2 H, d, J=8,3 Hz)
Figure imgf000063_0001
(5) Utilizando 4-{4-[(4-{[1-metoxi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il]carbamoil}fenil)etinil]bencil}-1,4-oxazepano (74 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 15-(4), se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4-(5) para obtener N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{[(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida (Compuesto 380, sólido de color blanco) (6,2 mg, 8,0%). MS (ESI): 479 (M H)+, 477 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,77 (3 H, s), 1,88 - 1,95 (2 H, m), 2,68 - 2,75 (4 H, m), 2,77 (3 H, s), 3,69 -3,75 (4 H, m), 3,79 - 3,84 (2 H, m), 7,41 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,51 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,62 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,92 (2 H, d, J=8,7 Hz)
Ejemplo 16
(2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[dimetil(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]propanodiamida (Compuesto 376)
Figure imgf000063_0002
(1) Se añadió gota a gota TEA (10 mL) a una mezcla de (2S)-2-[(4-yodobenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (Intermedio 15, 12 g), 4-etinilbenzaldehído (4,1 g), PdCl2(PPh3) 2 (0,85 g), Cul (0,46 g) y t Hf ( 6 0 mL) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 2 horas y 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (0,20 L), gel sílice de tipo OH (12 g), celulosa (5,9 g) y carbón activado (0,60 g), la materia insoluble se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de tipo OH (acetato de etilo/hexano = 50/50, seguido de elución en gradiente con cloroformo/acetona = 100/0 ^ 80/20). A continuación, se añadieron acetato de etilo e IPE al sólido resultante, y el sólido se filtró y se lavó con IPE para obtener (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (sólido de color pardo amarillo) (9,0 g, 76%).
MS (ESI): 514 (M Na)+, 490 (M-H)-RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,50 - 2,00 ( 6 H, m), [1,82], 1,83 (3 H, s), 2,84 - 2,90 (3 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,52 - 3,70 (1 H, m), 3,80 - 4,10 (1 H, m), 4,94 - 5,02 (1 H, m), [6,95 - 7,05], 7,47 - 7,57 (1 H, m), 7,52 - 7,58 (2 H, m), 7,58 - 7,64 (2 H, m), 7,69 (2 H, d, J=8,0 Hz), 7,89 (2 H, d, J=8,1 Hz), 10,03 (1 H, s), [10,07], 10,49(1 H, s)
Figure imgf000063_0003
(2) Se añadieron TEA (1,6 mL) y ácido acético (0,8 mL) a una solución en cloroformo (13 mL) de (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (3,7 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-(1) e hidrocloruro de homomorfolina (1,6 g). Enfriando con hielo, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2 , 6 g) en porciones divididas en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo, la mezcla se ajustó a pH 7,5 con una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/L, y a continuación se aisló la capa orgánica. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/acetona = 100/0 ^ 60/40, seguido de cloroformo/metanol = 90/10) para obtener (2S)-N,2-dimetil-2-[metil(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (sólido de color amarillo claro)) (3,0 g, 69%).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,50- 2,00 (S H, m), [1,81], 1,82 (3 H, s), 2,66- 2,74 (4 H, m), 2,83 - 2,89 (3 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,50 - 4,10 (8 H, m), 4,93 - 5,03 (1 H, m), [6,95 - 7,05], 7,60 - 7,70 (1 H, m), 7,35 (2 H, d, J=8,0 Hz), 7,46- 7,55 (4 H, m), 7,57 (2 H, d, J=8,0 Hz), [10,09], 10,50 (1 H, s)
Figure imgf000064_0001
(3) Se añadió gota a gota una solución acuosa de 1 mol/L de ácido sulfúrico (16 mL), enfriando con agua, a una suspensión en 1,4-dioxano (6,0 mL) de (2S)-N,2-dimetil-2-[metil(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (3,0 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-(2), y la mezcla se agitó durante 2 horas y 50 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo, y la capa acuosa se aisló. El producto aislado se ajustó a pH 7 con hidróxido de sodio al 20% y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y a continuación se añadieron acetato de etilo y cloruro de sodio, seguido de aislamiento de la capa orgánica. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/acetona = 100/0 ^ 60/40, seguida de elución en gradiente con cloroformo/metanol = 98/2 ^ 90/10) para obtener (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]propanodiamida (Compuesto 376, sólido de color amarillo pálido) (1,7 g, 65%).
MS (ESI): 493 (M H)+, 491 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,77 (3 H, s), 1,89- 1,95 (2 H, m), 2,69 -2,76 (4 H, m), 2,79 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 3,71 (2 H, s), 3,71 - 3,75 (2 H, m), 3,81 (2 H, t, J=6,0 Hz), 7,36 - 7,62 (8 H, m)
Los compuestos 396, 397, 409, 414, 416, 417, 419, 421, 427, 429 a 432, 439 a 441, 531, 534, 541, 548, 549, 553 a 561, 565 a 567, 569 a 571, 577 a 578, 587, 591, 594, 598, 607, 610, 611, 613 a 615, 617 a 620, 625, 631 y 634 se sintetizaron por medio de los mismos métodos que en el Ejemplo 16 con el uso de los materiales correspondientes.
Ejemplo 16-1
(2S)-2-[({4-[(4-{[3-(2-fluoroetoxi)azetidin-1-il]metil]}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 559)
Figure imgf000064_0002
(1) Se añadió hidruro de sodio al 60% (0,18 g) a una solución en DMF (5,0 mL) de éster t-butílico de ácido 3-hidroxiacetidin-1-carboxílico (0,52 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 1-bromo-2-fluoroetano (0,45 mL) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, a continuación durante 1,5 horas a 50°C, y adicionalmente durante 1,5 horas a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, después de lo cual se aisló la capa orgánica. El extracto se lavó con agua y salmuera en este orden y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 80/20 ^ 70/30) para obtener el éster t-butílico del ácido 3-(2-fluoroetoxi)azetidin-1-carboxílico (aceite incoloro) (0,30 g, 46%).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,44 (9 H, s), 3,58 - 3,64 (1 H, m), 3,65 - 3,72 (1 H, m), 3,82 -3,92 (2 H, m), 4,03 - 4,14 (2 H, m), 4,24 - 4,33 (1 H, m), 4,46 - 4,53 (1 H, m), 4,59 - 4,65 (1 H, m)
Figure imgf000065_0001
(2) A una solución en 1,4-dioxano (0,9 mL) de éster t-butílico del ácido 3-(2-fluoroetoxi)azetidin-1-carboxílico (0,30 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-1-(1), se le añadió metanol (0,15 mL) y a continuación se añadió una solución de 4,0 moles/L de HCl-1,4-dioxano (1,7 mL) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió IPE (10 mL) a la mezcla de reacción y se eliminó el sobrenadante. Este procedimiento se repitió 3 veces para obtener hidrocloruro de 3-(2-fluoroetoxi)azetidina (aceite incoloro) (0,20 g, 94%).
RMN H1(600 MHz, D2O) 5 ppm 3,58 - 3,63 (1 H, m), 3,67 - 3,71 (1 H, m), 3,90 - 3,98 (2 H, m), 4,17 - 4,25 (2 H, m), 4,40 - 4,50 (2 H, m), 4,52 - 4,56 (1 H, m)
Figure imgf000065_0002
(3) Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,10 g) a una solución en NMP (1,5 mL) de (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,15 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-(1) e hidrocloruro de 3-(2-fluoroetoxi) azetidina (63 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-1 -(2), enfriando con hielo en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo, y la mezcla se ajustó a pH 7,5 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después de lo cual se aisló la capa orgánica. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/acetona = 80/20 ^ 50/50) para obtener (2S)-2-[{4-[(4-{[3-(2-fluoroetoxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (aceite de color amarillo) (0,14 g, 81%).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,40 - 1,95 (6 H, m), [1,81], 1,82 (3 H, s), 2,80 - 2,90 (3 H, m), 2,95 - 3,05 (2 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,50 - 3,80 (7 H, m), 3,80 - 4,10 (1 H, m), 4,15 - 4,25 (1 H, m), 4,45 -4,65 (2 H, m), 4,90 - 5,05 (1 H, m), [6,95 - 7,05], 7,60 - 7,70 (1 H, m), 7,25 - 7,40 (2 H, m), 7,45 - 7,60 (6 H, m), [10,09], 10,50 (1 H, br. s.)
Figure imgf000065_0003
(4) A partir de (2S)-2-[{4-[(4-{[3-(2-fluoroetoxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,14 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-1-(3), se obtuvo (2S)-2-[({4-[(4-1[3-(2-fluoroetoxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 559, sólido de color amarillo) (77 mg, 60% ) de la misma manera que en el Ejemplo 16-(3).
MS (ESI): 512 (M H)+, 510 (M-H)-RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,77 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,08 - 3,14 (2 H, m), 3,16 (3 H, s), 3,56 - 3,74 (4 H, m), 3,70 (2 H, s); 4,16 - 4,25 (1 H, m), 4,40 - 4,45 (1 H, m), 4,52 - 4,57 (1 H, m), 7,25 - 7,40 (2 H, m), 7,45 - 7,65 (6 H, m)
Ejemplo 16-2
(2S)-2-[{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 557)
Figure imgf000066_0001
(1) A partir de (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,30) g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-(1) e hidrocloruro de 3-etoxiazetidina (0,11 g), se obtuvo (2S)-2-{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (sólido de color amarillo) (0,26 g, 74%) de la misma manera que en Ejemplo 16-1 -(3).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,35 - 1,95 (6 H, m), [1,81), 1,82 (3 H, s), 2,80 - 2,90 (3 H, m), 2,95 - 3,00 (2 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,40 - 3,45 (2 H, m), 3,49 (2 H, s), 3,50 -3,70 (3 H, m), 3,80 - 4,05 (1 H, m), 4,10 - 4,20 (1 H, m), 4,90 - 5,05 (1 H, m), [6,95 - 7,05], 7,60 - 7,70 (1 H, m), 7,25 - 7,35 (2 H, m), 7,45 - 7,60 (6 H, m), [10,08], 1,0,49 (1 H, br. s.)
Figure imgf000066_0002
(2) A partir de (2S)-2-{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)benzoil)(metil)amino}-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro)-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,26 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-2-(1), se obtuvo (2S)-2-[{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 557, sólido de color amarillo) (0,14 g, 62%) de la misma manera que en el Ejemplo 16-(3). MS (ESI): 493 (M H)+, 491 (M-H)- RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,16 (3 H, t, J=7,0 Hz), 1,77 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,06 - 3,12 (2 H, m), 3,16 (3 H, s), 3,35 - 3,50 (2 H, m), 3,58 - 3,76 (4 H, m), 4,08 -4,20 (1 H, m), 7,25 - 7,40 (2 H, m), 7,45 - 7,70 (6 H, m)
Ejemplo 16-3
(2S)-N-hidroxi-2-[{[4-({4-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 567)
Figure imgf000066_0003
(1) A partir de (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil)benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,50 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-(1) e hidrocloruro de 3-metoxiazetidina (0,16 g), se obtuvo (2S)-2-{[4-({4-[(3-metoxiazetidin-1-il)metilo]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (sólido de color amarillo) (0,39 g, 68%) de la misma manera que en Ejemplo 16-1 -(3).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,55 - 1,95 (6 H, m), [1,81], 1,82 (3 H, s), 2,80 - 2,90 (3 H, m), 2,90 - 3,00 (2 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,26 (3 H, s), 3,50 - 3,70 (5 H, m), 3,80 - 4,15 (2 H, m), 4,90 - 5,05 (1 H, m), [6,95 - 7,05], 7,60 - 7,70 (1 H, m), 7,20 - 7,30 (2 H, m), 7,45 - 7,60 (6 H, m), [10,08], 10,49 (1 H, br. s.)
Figure imgf000066_0004
(2) A partir de (2S)-2-{[4-({4-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro)-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,39 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-3-(1), se obtuvo (2S)-N-hidroxi-2-[{[4-({4-{(3-metoxiazetidin)-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 567, sólido de color blanco) (0.26 g, 79%) de la misma manera que en el Ejemplo 16-(3). MS (ESI): 479 (M H)+, 477 (M-H)- RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,77 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,02 - 3,12 (2 H, m), 3,16 (3 H, s), 3,25 (3 H, s), 3,56 - 3,64 (2 H, m), 3,69 (2 H, s), 4,02 - 4,13 (1 H, m), 7,32 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,45 - 7,65 (6 H, m)
Ejemplo 16-4
(2S)-2-[{[4-({4-[(ciclopropilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 553)
Figure imgf000067_0001
(1) A partir de (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,30) g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-(1) y ciclopropilamina (0,19 mL), se obtuvo (2S)-2-{[4-({4-[(ciclopropilamino)metil]fenil}etinil)benzoil](metilo)amino}-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (sólido de color blanco) (0,20 g, 62%) de la misma manera que en el Ejemplo 16-(2). RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,35 - 0,40 (4 H, m), 1,40 - 1,95 (6 H, m), (1,82], 1,83 (3 H, s), 2,10 - 2,20 (1 H, m), 2,80 - 2,90 (3 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,86 (2 H, br. s.), 3,90 - 4,15 (2 H, m), 4,90 -5,05 1 H, m, 7,20 - 7,35 2 H, m, 7,40 - 7,60 6 H, m
Figure imgf000067_0002
(2) A partir de (2S)-2-{[4-({4-[(ciclopropilamino)metil]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0.20 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-4-(1), se obtuvo (2S)-2-[{[4-({4-[(ciclopropilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 553, sólido de color amarillo) (0,11 g, 68%) de la misma manera que en el Ejemplo 16-(3). MS (ESI): 450 (M H)+, 448 (M-H)- RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,35 - 0,50 (4 H, m), 1,77 (3 H, s), 2,08 -2,17 (1 H, m), 2,79 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 3,82 (2 H, s), 7,38 (2 H, d, J=8,5 Hz), 7,46 - 7,61 (6 H, m)
Ejemplo 16-5
(2S)-N-hidroxi-2-[{[4-({4-[(4-metoxipiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 565)
Figure imgf000067_0003
(1) A partir de (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,15) g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-(1) e hidrocloruro de 4-metoxipiperidina (60 mg), se obtuvo (2S)-2-{[4-({4-[(4-metoxipiperidin-1-il)metilo]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (sólido de color amarillo) (0,13 g, 74%) de la misma manera que en Ejemplo 16-1 -(3).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,50- 1,95 (10 H, m), [1,81], 1,82 (3 H, s), 2,05- 2,20 (2 H, m), 2,65 - 2,75 (2 H, m), 2,80 - 2,90 (3 H, m), 3,15 - 3,25 (1 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,34 (3 H, br. s.), 3,45 -3,75 (3 H, m), 3,80 - 4,10 (1 H, m), 4,90 - 5,05 (1 H, m), [6,95 -7,05], 7,60 - 7,70 (1 H, m), 7,30 - 7,35 (2 H, m), 7,45 - 7,60 (6 H, m), [10,08], 10,50 (1 H, br. s.)
Figure imgf000068_0001
(tetrahidro)-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,13 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-5-(1), se obtuvo (2S)-N-hidroxi-2-[{[4-({4-[(4-metoxipiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 565, sólido de color amarillo) (49 mg, 42%) de la misma manera que en el Ejemplo 16-(3). MS (ESI): 507 (M H)+, 505 (M-H)- RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,51 - 1,64 (2 H, m), 1,77 (3 H, s), 1,86- 1,96 (2 H, m), 2,18-2,32 (2 H, m), 2,65-2,85 (2 H, m), 2,79 (3 H, s), 3,17(3 H, s), 3,20­ 3,35 (1 H, m), 3,28 (3 H, s), 3,56 (2 H, s), 7,35 - 7,40 (2 H, m), 7,45 - 7,65 (6 H, m)
Ejemplo 16-6
(2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-({[(3-metiloxetan-3-il)metil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida (Compuesto 578)
Figure imgf000068_0002
(1) A partir de (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,15) g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-(1) y [(3-metiloxetan-3-il)metil]amina (63 mg), se obtuvo (2S)-N,2-dimetil-2-[metil(4-{[4-({[(3-metiloxetan-3-il)metil]amino)metil)fenil]etinil}benzoil)amino]-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (sólido de color amarillo) (0,13 g, 73%) de la misma manera que en el Ejemplo 16-(2).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,32 (3 H, s), 1,40 - 1,95 (9 H, m), 2,63 (2 H, s), 2,80 - 2,90 (3 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,50 - 3,70 (1 H, m), 3,80 - 4,10 (1 H, m), 3,85 (2 H, s), 4,30 - 4,60 (4 H, m), 4,90 -5,05 (1 H, m), 7,15 - 7,40 (2 H, m), 7,45 - 7,70 (6 H, m)
Figure imgf000068_0003
N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,13 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-6-(1), se obtuvo (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-({[(3-metiloxetan-3-il)metil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida (Compuesto 578, sólido de color amarillo) de la misma manera que en el Ejemplo 16-(3) (62 mg, 55%).
MS (ESI): 493 (M H)+, 491 (M-H)-RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,32 (3 H, s), 1,77 (3 H, s), 2,77 (2 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 3,83 (2 H, s), 4,33 (2 H, d, J=5,9 Hz), 4,45 (2 H, d, J= 5,9 Hz), 7,35 - 7,45 (2 H, m), 7,45 - 7,65 (6 H, m) Ejemplo 16-7
(2S)-N-hidroxi-2-[({4-[(4-{[3-(2-metoxietoxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 577)
Figure imgf000069_0001
(1) A partir de (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0.12 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-(1) e hidrocloruro de 3-(2-metoxietoxi)azetidina (60 mg), se obtuvo (2S)-2-[{4-[(4-{[3-(2-metoxietoxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (aceite de color amarillo) (0,10 g, 69%) de la misma manera que en el Ejemplo 16-1-(3).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,40 - 1,95 (6 H, m), [1,81], 1,82 (3 H, s), 2,80 - 2,90 (3 H, m), 2,95 - 3,05 (2 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,35 (3 H, s), 3,45 - 3,70 (9 H, m), 3,75 - 4,10 (1 H, m), 4,15 - 4,25 (1 H, m), 4,90 - 5,05 (1 H, m), [6,95 - 7,05], 7,60 - 7,70 (1 H, m), 7,20 - 7,30 (2 H, m), 7,45 - 7,60 (6 H, m), [10,10], 10,51 (1 H, br. s.)
Figure imgf000069_0002
(2) A partir de (2S)-2-[{4-[(4-{[3-(2-metoxietoxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,10 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-7-(1), se obtuvo (2S)-N-hidroxi-2-[({4-[(4-{[3-(2-metiletoxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 577, sólido de color amarillo) (61 mg, 69%) de la misma manera que en el Ejemplo 16-(3).
MS (ESI): 523 (M H)+, 521 (M-H)-RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,77 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,16 (3 H, s), 3,35 (3 H, s), 3,44 - 3,62 (6 H, m), 3,88 - 3,96 (2 H, m), 4,00 (2 H, s), 4,24 - 4,32 (1 H, m), 7,39 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,52 - 7,65 (6 H, m)
Ejemplo 16-8
(2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(oxetan-3-ilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida (Compuesto 396) )
Figure imgf000069_0003
(1) Se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 16-(2) utilizando (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro)-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,25 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-(1) y oxetan-3-amina (44 mg), con lo que se obtuvo (2S)-N,2-dimetil-2-{metil[4-({4-[(oxetan-3-ilamino)metil]fenil}etinil)benzoil]amino-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (espuma de color amarillo claro) (0,24 g, 85%). MS (ESI): 549 (M H)+547 (M-H)- RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,56-1,91 (9 H, m), 2,82 -2,89 (3 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,53- 3,70 (1 H, m), 3,77 (2 H, s), 3,83 - 4,05 (2 H, m), 4,39 - 4,45 (2 H, m), 4,79 (2 H, t, J=6,8 Hz), 4,92 - 5,03 (1 H, m), 6,99 (1 H, br. s.), 7,31 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,46 - 7,60 (6 H, m), 7,60 - 7,66 (1 H, m)
Figure imgf000070_0001
(2) A una solución metanólica (2,0 mL) de (2S)-N,2-dimetil-2-{metil[4-({4-[(oxetan-3-ilamino)metil]fenil}etinil)benzoil]amino)-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (97 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-8-(1), se le añadió p-TsOH • H2O (43 mg) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Después de añadir una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, el sistema se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual se filtró el desecante y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 98/2 ^ 86/14). A continuación, se añadió IPE, y el sólido precipitado se separó mediante filtración y se secó para obtener (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(oxetan-3-ilamino)metil]fenil}etinil}fenil]carbonil}amino)propanodiamida (Compuesto 396, sólido de color amarillo claro) (45 mg, 55%).
MS (ESI): 465 (M H)+463 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,77 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,14 - 3,19 (3 H, m), 3,72 (2 H, s), 3,95 - 4,04 (1 H, m), 4,39 - 4,48 (2 H, m), 4,66 - 4,73 (2 H, m), 7,37 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,51 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,54 - 7,64 (4 H, m)
Ejemplo 16-9
(2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carboni¡)amino}propanodiamida (Compuesto 416)
Figure imgf000070_0002
(1) Se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 16-(2) utilizando (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil}(metil)amino)-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi-propanodiamida (0,12 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-(1) y una sal de ácido oxálico (71 mg) de 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano, con lo que se obtuvo (2S)-N,2-dimetil-2-[metil(4-([4-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]-N'-(tetrahidro)-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (aceite de color amarillo) (95 mg, 68%). MS (ESI): 575 (M H)+, 573 (M-H)- RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,61 - 1,90 (9 H, m), 2,84 - 2,87 (3 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,36 - 3,39 (4 H, m), 3,51 - 3,70 (3 H, m), 3,83 - 4,07 (1 H, m), 4,72 - 4,77 (4 H, m), 4,93 - 5,01 (1 H, m), 6,96 - 7,03 (1 H, m), 7,24 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,44 - 7,59 (6 H, m), 7,62 (1 H, br. s.)
Figure imgf000070_0003
(2) Se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 16-8-(2) utilizando (2S)-N,2-dimetil-2-[metil(4-{[4-[2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept- 6-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (95 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-9-(1), con lo que se obtuvo (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida (Compuesto 416, sólido de color amarillo claro) (23 mg, 28%). MS (ESI): 491 (M H)+, 489 (M-H)- RMN H1(600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,77 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 3,43 - 3,50 (4 H, m), 3,61 (2 H, s), 4,71 - 4,75 (4 H, m), 7,31 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,50 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,54 - 7,63 (4 H, m)
Ejemplo 16-10
(2S)-2-[({4-[(4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 417)
Figure imgf000071_0001
(1) Se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 16-(2) utilizando (2S)-2-[{4-[(4-formilfenil)etinil]benzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,12 g) obtenida en el Ejemplo 16-(1) y 1-(furan-2-il)metanamina (34 mg), con lo que se obtuvo (2S)-2-[{4-[[4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (aceite de color amarillo) (93 mg, 67%). MS (ESI): 573 (M H)+, 571 (M-H)- RMN H1(600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,57-1,91 (9 H, m), 2,83-2,88 (3 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,53- 3,68 (1 H, m), 3,77 - 4,04 (5 H, m), 4,92 - 5,03 (1 H, m), 6,17 - 6,21 (1 H, m), 6,30 - 6,36 (1 H, m), 6,99 (1 H, br. s.), 7,31 -7,40 (3 H, m), 7,46 - 7,60 (6 H, m), 7,61 - 7,67 (1 H, m)
Figure imgf000071_0002
(2) Se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 16-8-(2) utilizando (2S)-2-[{4-[(4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (93 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 16-10-(1), con lo que se obtuvo (2S)-2-[({4-[(4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 417, sólido de color amarillo claro) (26 mg, 33%).
MS (ESI): 489 (M H)+487 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,77 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 3,71 - 3,83 (4 H, m), 6,23 - 6,41 (2 H, m), 7,37 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,43 - 7,68 (7 H, m)
Ejemplo 17
(2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida (Compuesto 376)
Figure imgf000071_0003
(1) Se añadieron TEA (0,87 mL) y una solución en THF (5,0 mL) de 4-(4-etinilbencil)-1,4-oxazepano (0,45 g) obtenida en el Ejemplo 15-(3) a una suspensión en t Hf (50 mL) de 2-[(4-yodobenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (Intermedio 12, 1,0 g), pdcl2(PPh3)2 (73 mg) y Cul (40 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadieron PdCh(PPh3)2 (73 mg), Cul (40 mg) y TEA (0,87 mL) y se añadió adicionalmente a 60°C una solución en THF (5,0 mL) de 4-(4-etinilbencil)-1,4-oxazepano (0,45 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 15-(3). La mezcla se agitó durante 1,5 horas y a continuación la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de tipo NH (elución en gradiente con acetato de etilo ^ cloroformo/metanol = 100/0 ^ - 95/5) para obtener N,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (espuma de color pardo claro) (1,1 g, 93%).
MS (ESI/APCI Dual): 577 (M H)+, 599 (M Na)+, 575 (M-H)-
Figure imgf000072_0001
(2) A una solución en metanol (10 mL) de N,2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,80 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 17-(1), se le añadió p-TsOH • H2O (0,32 g) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó utilizando un separador de fase y se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de tipo NH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 100/2 ^ 90/10) para obtener N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida (sólido de color amarillo) (0,48 g, 71%).
MS (ESI/APCI Dual): 493 (M H)+, 491 (M-H)-
Figure imgf000072_0002
(3) N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida (0,39 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 17-(2) se aisló y se purificó utilizando una columna quiral. (Condiciones de aislamiento: columna: CHIRALPAkAd-H, tamaño de columna: 2 cm DIx25 cm L, fase móvil: hexano/alcohol isopropílico = 60/40 <v/v>, velocidad de flujo: 10 mL/min, temperatura de la columna: 40°C, longitud de onda de detección: 254 nm.) Los cristales brutos resultantes se lavaron con IPE y a continuación se secaron para obtener (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida (Compuesto 376, sólido de color amarillo) (0,13 g). [a]re; 6,2 (C: 0.10, metanol)
MS (ESI/APCI Dual): 493 (M H)+, 491 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,77 (3 H, s), 1,89 - 1,95 (2 H, m), 2,69 - 2,76 (4 H, m), 2,79 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 3,71 (2 H, s), 3,71 - 3,75 (2 H, m), 3,81 (2 H, t, J=6,0 Hz), 7,36 - 7,62 (8 H, m)
Ejemplo 18
(2S)-N-hidroxi-2-{[(4-{[5-(metoximetil)furan-3-il]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N'2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 550)
Figure imgf000072_0003
(1) Se añadió borohidruro de sodio (0,32 g) en porciones divididas a una solución etanólica (15 mL) de 4-bromofuran-2-carbaldehído (3,0 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron sucesivamente acetona, acetato de etilo y agua, y los disolventes se eliminaron mediante destilación a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo resultante y se aisló la capa orgánica. El extracto se lavó con agua y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener (4-bromofuran-2-il)metanol (aceite de color pardo) (3,1 g, 100%).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,80 - 1,87 (1 H, m), 4,58 (2 H, d, J=5,4 Hz), 6,36 (1 H, s), 7,40 (1 H, br. s.)
Figure imgf000073_0001
(2) Se añadió yodometano (1,6 mL) a una solución en DMF (15 mL) de (4-bromofuran-2-il)metanol (3,0 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 18-(1). Enfriando con hielo, se añadió hidruro de sodio al 60% (0,82 g) en porciones divididas, y la mezcla se agitó durante 1 hora y 40 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y agua, y se aisló la capa orgánica. El extracto se lavó con agua y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el desecante se retiró mediante filtración y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener 4-bromo-2-(metoximetil)furano (aceite de color amarillo) parcialmente purificado (3,9 g).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,36 (3 H, s), 4,36 (2 H, s), 6,38 (1 H, s), 7,39 - 7,43 (1 H, m)
Figure imgf000073_0002
(3) Una mezcla de 4-bromo-2-(metoximetil)furano parcialmente purificado (1,9 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 18-(2), AcOBu (16 mL), Cul (0,33 g), PdCl2(PPh3)2 (0,60 g), se agitó triisopropilsililacetileno (9,6 mL) y TEA (12 mL) en una atmósfera de nitrógeno durante 7,5 horas a 110°C. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo (0,10 L), gel sílice de tipo OH (1,9 g), cellpure (0,95 g) y carbón activado (10 mg). La materia insoluble se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 100/0 ^ 80/20) para obtener un aceite de color amarillo (1,7 g). Se añadió THF (4,0 mL) a este aceite (0,80 g) y se añadió gota a gota una solución de 1 mol/L de TBa F-THF (4,1 mL) a la mezcla enfriando con hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo, y a continuación se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 100/0 ^ 90/10) para obtener 4-etinil-2-(metoximetil)furano (aceite de color amarillo) (0,24 g).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,04 (1 H, s), 3,36 (3 H, s), 4,37 (2 H, s), 6,40 (1 H, s), 7,63 (1 H, s)
Figure imgf000073_0003
(4) Se añadieron PdCl2(PPh3)2 (70 mg), Cul (38 mg) y TEA (1,5 mL) a una solución en THF (7,0 mL) de 4-etinil-2-(metoximetil)furano (0,24 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 18-(3) y (2S)-2-[(4-yodobenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (Intermedio 15, 0,51 g), y la mezcla se agitó durante 5,5 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron acetato de etilo (30 mL), gel sílice de tipo OH (1,9 g), cellpure (0,95 g) y carbón activado (50 mg), la materia insoluble se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con acetato de etilo/hexano = 75/25 ^ 100/0, seguida de elución en gradiente con cloroformo/acetona = 100/0 ^ 70/30) para obtener (2S)-2-[(4-{[5-(metoximetil)furan-3-il]etinil}benzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi))propanodiamida (sólido de color amarillo) (0,43 g, 84%).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,50 - 1,95 (6 H, m), [1,81], 1,82 (3 H, s), 2,82 - 2,88 (3 H, m), [3,17], 3,20 (3 H, s), 3,38 (3 H, s), 3,51 - 3,70 (1 H, m), 3,80 - 4,08 (1 H, m), 4,40 (2 H, s), 4,93 - 5,03 (1 H, m), 6,46 (1 H, d, J=0,5 Hz), [7,00], 7,63 (1 H, br. s.), 7,46 - 7,56 (4 H, m), 7,66 - 7,70 (1 H, m), [10,10], 10,51 (1 H, br. s.)
Figure imgf000074_0001
(5) Se añadió gota a gota una solución acuosa de ácido sulfúrico de 1 mol/L (2,6 mL), enfriando con agua, a una solución en 1,4-dioxano (4,0 mL) de (2S)-2-[(4-{[5-(metoximetil)furan-3-il]etinil}benzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,43 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 18-(4), y la mezcla se agitó durante 3 horas y 45 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y agua, y la mezcla se ajustó a pH 6 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. A continuación, se añadió cloruro de sodio, y la capa orgánica se aisló. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 100/0 ^ 80/20) para obtener (2S)-N-hidroxi-2-{[(4-{[5-(metoximetil)furan-3-il]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 550, sólido de color blanco) (0,25 g, 68%).
MS (ESI): 436 (M Na)+, 412 (M-H)-RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,80 (3 H, s), 2,83 (3 H, d, J=4,6 Hz), 3,17 (3 H, s), 3,38 (3 H, s), 4,39 (2 H, s), 6,45 (1 H, s), 6,80 - 7,00 (1 H, m), 7,30 - 7,60 (5 H, m), 7,68 (1 H, br. s.), 10,54 (1 H, br. s.)
Los compuestos 403, 410, 418, 420, 422, 424, 428, 433, 435, 436, 438, 528, 575, 576, 588, 589, 593, 599, 600, 602 a 605, 609, 612, 616, 622,630 y 633 se sintetizaron por medio de los mismos métodos que en el Ejemplo 18 con el uso de los materiales correspondientes.
Ejemplo 19
(2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil({4'-[2-(morfolin-4-il)etoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida (Compuesto 437)
Figure imgf000074_0002
(1) Se añadió DEAD/tolueno al 40% (2,5 mL) a una solución en THF (30 mL) de 4-yodofenol (1,0 g), 2-morfolinoetanol (0,72 g) y trifenilfosfina (1,4 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 17 Horas a temperatura ambiente. Después de que los disolventes se eliminaron por destilación, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de tipo NH (gradiente de elución con hexano/acetato de etilo = 90/0 ^ 60/40) para obtener 4-[2-(4-yodofenoxi) etil]morfolina (aceite incoloro) (1,4 g, 93%).
MS (ESI/APCI Dual): 334 (M H)+
RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,47 - 2,64 (4 II, m), 2,79 (2 H, t, J=5,7 Hz), 3,64 - 3,81 (4 H, m), 4,07 (2 H, t, J=5,7 Hz), 6,59 - 6,77 (2 H, m), 7,46 - 7,63 (2 H, m)
Figure imgf000074_0003
(2) Una suspensión en ADMSO (5,0 mL) de 4-[2-(4-yodofenoxi)etil]morfolina (0,49 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 19-(1), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (0,56 g), PdCh(dppf) • CH2Cl2 (0,12 g), y acetato de potasio (0,43 g) se agitó durante 4 horas a 90°C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de tipo NH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 90/10 ^ - 70/30) para obtener 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 il)fenoxi)etil}morfolina (espuma incolora) (0,63 g).
MS (ESI/APCI Dual): 334 (M H)+
RMN H1(200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,33 (12 H, s), 2,50 - 2,65 (4 H, m), 2,80 (2 H, t, J=5,7 Hz), 3,65 - 3,80 (4 H, m), 4,14 (2 H, t, J=5,7 Hz), 6,83 - 6,95 (2 H, m), 7,67 - 7,81 (2 H, m)
Figure imgf000075_0001
(3) Una suspensión en dioxano (3,0 mL) de 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil}morfolina (0,55 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 19-(2), 1-{[(2S)-1-etoxi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}-4-yodobenceno (Intermedio 13-1, 0,43 g), PEPPSI (83 mg) y carbonato de potasio (0,51 g) se agitó durante 8 horas a 90°C. Se añadió PEPPSI (83 mg) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 110°C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó utilizando un separador de fase y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de tipo NH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 50/50 ^ 0/100) para obtener 4-{2-[(4'-{[(2S)-1-etoxi-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenil-4-il)oxi]etil}morfolina (aceite de color amarillo claro) (96 mg, rendimiento después de las 2 etapas): 19%).
MS (ESI/APCI Dual): 498 (M H)+, 520 (M Na)-RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 - 1,38 (3 H, m), 1,78 (3 H, s), 2,52 - 2,68 (4 H, m), 2,76 -2,96 (5 H, m), 3,19 (3 H, s), 3,65 - 3,83 (4 H, m), 4,05 - 4,35 (4 H, m), 6,90 - 7,07 (2 H, m), 7,44 - 7,66 (6 H, m), 8,07- 8,29 (1 H, m)
Figure imgf000075_0002
(4) Se añadió una solución acuosa (2,0 mL) de hidróxido de potasio (0,11 g) a una solución en THF (2,0 mL)-metanol (2,0 mL) de 4-{2-[(4'-{[(2S)-1-etoxi)-2-metil-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenil-4-il)oxi]etil}morfolina (93 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 19-(3), y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a pH 6 con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó utilizando un separador de fase, y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener 4-{2-[(4'-{[(2S)-2-carboxi-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenil-4-il)oxi]etil)morfolina (aceite de color pardo claro) (58 mg, 65%). MS (ESI/APCI Dual): 470 (M H)+, 492 (M Na)+
RMN H1(200 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,64 (3 H, s), 2,44 - 2,56 (4 H, m), 2,59 - 2,80 (5 H, m), 3,05 (3 H, s), 3,49 - 3,66 (4 H, m), 4,15 (2 H, t, J=5,7 Hz), 6,95 - 7,15 (2 H, m), 7,46 - 7,79 (6 H, m)
Figure imgf000075_0003
(5) Se añadieron DIPEA (84 ^L) e hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (23 mg) a una solución en DMF (3,0 mL) de 4-{2-[(4'-{[(2S)-2-carboxi-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenil-4-il)oxi]etil}morfolina (56 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 19-(4) y hAt U (68 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 13 horas a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 3 horas a 80°C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y la capa orgánica se separó utilizando un separador de fase, después de lo cual el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de tipo NH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 100/0 ^ 95/5) para obtener (2S)-N-(benciloxi)-N',2-dimetil-2-[metil({4'-[2-(morfolin-4-il)etoxi]bifenil-4-il)carbonil)amino]propanodiamida (sólido de color amarillo claro) (35 mg, 51%). MS (ESI/APCI Dual): 575 (M H)+, 597 (M Na)+, 573 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,77 (3 H, s), 2,56 - 2,64 (4 H, m), 2,81 - 2,87 (5 H, m), 3,20 (3 H, s), 3,73 - 3,78 (4 H, m), 4,17 (2 H, t, J=5,8 Hz), 4,91 - 4,97 (2 H, m), 6,95 - 7,05 (2 H, m), 7,13 - 7,22 (1 H, m), 7,28- 7,62 (11 H, m), 10,14 (1 H, s)
Figure imgf000076_0001
(6 ) Se añadió Pd-C al 10% (5,0 mg) a una solución metanólica (3,0 mL) de (2S)-N-(benciloxi)-N',2-dimetil-2-[metil({4'-[2-(morfolin-4-il)etoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida (27 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 19-(5), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se sometió a aislamiento y purificación por LC para obtener (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil({4'-[2-(morfolin-4-il])etoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida (Compuesto 437, sólido de color amarillo claro) (8,0 mg, 35%). MS (ESI/APCI Dual): 485 (M H)+, 483 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,78 (3 H, s), 2,56 - 2,67 (4 H, m), 2,77 - 2,86 (5 H, m), 3,21 (3 H, s), 3,69 -3,76 (4 H, m), 4,20 (2 H, t, J=5,6 Hz), 6,98 - 7,10 (2 H, m), 7,54 - 7,73 ( 6 H, m)
Los compuestos 399, 401,402, 406, 408, 411 a 413, 415,423, 426, 624, 624, 626 y 629 se sintetizaron por medio de los mismos métodos que en el Ejemplo 19 con el uso de los materiales correspondientes.
Ejemplo 20
N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[3-(morfolin-4-il)prop-1-in-1-il]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida (Compuesto 390)
Figure imgf000076_0002
(1) Utilizando ácido 4'-yodobifenil-4-carboxílico (1.8 g) obtenido por medio del mismo método que el método de síntesis descrito en la bibliografía (Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1981, vol. 17 (12), pág. 2598-2601) e hidrocloruro de N,N2,O-trimetil-3-oxoserinamida (Intermedio 5-2, 1,1 g), se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4-(4) para obtener 4-yodo-4'-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenilo (sólido de color amarillo claro) (1,5 g, 5 8 %).
MS (ESI/APCI Dual): 467 (M H)+, 489 (M Na)+, 465 (M-H)- RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,91 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,18 (3 H, br. s.), 3,85 (3 H, s), 5,49 (1 H, s), 7,20 (1 H, m), 7,31 - 7,35 (2 H, m), 7,56 -7,63 (4 H, m), 7,76- 7,82 (2 H, m)
Figure imgf000076_0003
(2) Se añadieron prop-2-in-1-ol (0,19 g), PdCl2(PPh3) 2 (39 mg), CuI (21 mg) y TEA (0,17 g) a una solución en cloroformo ( 10 mL) de 4-yodo-4'-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenilo (0,52 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 20-(1). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, y a continuación la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 50/50 ^ 0/100) para obtener 4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-4'-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenilo (sólido de color blanco) (0,28 g, 63%).
MS (ESI/APCI Dual): 395 (M H)+, 417 (M Na)+, 393 (M-H)-RMN H1(200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,83 (1 H, t, J=6,2 Hz), 2,91 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,19 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 4,51 (2 H, d, J=6,2 Hz), 5,49 (1 H, s), 7,19 - 7,28 (1 H, m), 7,48 - 7,66 (8 H, m)
Figure imgf000077_0001
(3) Se añadió dióxido de manganeso (0,19 g) a una solución en cloroformo (15 mL) de 4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-4'-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenilo (85 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 20-(2), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Se añadieron morfolina (23 mg) y ácido acético a una solución en cloroformo (5,0 mL) del residuo resultante, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (73 mg) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo, después de lo cual la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 100/0 ^ 90/10) para obtener 4-[3-(4'-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenil-4-il)prop-2-in-1-il]morfolina (espuma de color amarillo claro) (75 mg, 75%).
MS (ESI/APCI Dual): 464 (M H)+, 486 (M Na)+, 462 (M-H)-RMN H1(200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,63 - 2,70 (4 H, m), 2,91 (3 H, d, J=4,8 Hz), 3,18 (3 H, br. s.), 3,54 (2 H, s), 3,76 - 3,82 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 5,48 (1 H, s), 7,14 - 7,24 (1 H, m), 7,49 - 7,67 (8 H, m)
Figure imgf000077_0002
(4) Utilizando 4-[3-(4'-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il)(metil)carbamoil}bifenil-4-il)prop-2-in-1-il]morfolina (75 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 20-(3), se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4-(5) para obtener N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[3-(morfolin-4-il)prop-1-in-1-il]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida (Compuesto 390, sólido de color blanco) (19 mg, 25%).
MS (ESI/APCI Dual): 465 (M H)+, 487 (M Na)+463 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,65 - 2,72 (4 H, m), 2,83 (3 H, br. s.), 3,11 (3 H, s), 3,57 (2 H, s), 3,74 -3,76 (4 H, m), 7,51 - 7,55 (2 H, m), 7,61 - 7,67 (4 H, m), 7,74 - 7,76 (2 H, m)
Los compuestos 389, 398, 400 y 405 se sintetizaron por medio de los mismos métodos que en el Ejemplo 20 con el uso de los materiales correspondientes.
Ejemplo 21
(2S)-2-{[(4-{[4-(1-aminociclopropil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 404)
(1) Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (7,1 mL) a una solución en dietil éter (0,14 L) de 4-yodobenzonitrilo (5,0 g) y, manteniendo la temperatura interna a -60°C o menos, se añadió gota a gota una solución en THF (53 mL) de bromuro de etilmagnesio a 0,90 moles/L. Después de agitar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió dietileterato de trifluoruro de boro (5,4 mL) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la adición de 1,0 moles/L de ácido clorhídrico (65 mL), la capa acuosa se lavó con éter dietílico. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1,0 moles/L a la capa acuosa lavada para llevarla a pH 9. El precipitado se filtró utilizando Celite y el producto filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, después de lo cual se filtró el desecante y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 50/50 ^ 1/99) para obtener 1-(4-yodofenil)ciclopropilamina (sólido de color amarillo claro) (1,3 g, 23%).
MS (ESI/APCI Dual): 260 (M H)+
RMN H1(200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,87- 1,00 (2 H, m), 1,01 - 1,15 (2 H, m), 6,96 - 7,11 (2 H, m), 7,54 - 7,68 (2 H, m)
Figure imgf000078_0001
(2) Se añadió TEA (0,64 mL) a una suspensión en THF (10 mL) de 1-(4-yodofenil)ciclopropilamina (0,40 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 21-(1), PdCl2(PPh3)2 (54 mg) y Cul (29 mg), y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de que el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (gradiente de elución con hexano/acetato de etilo = 70/30 ^ 30/70) para obtener 1-{4-[(trimetilsilil)etinil]fenil}ciclopropilamina (aceite de color pardo) (0,39 g, 100%).
MS (ESI/APCI Dual): 230 (M H)+
RMN H1(200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,24 (9 H, s), 0,90 - 1,04 (2 H, m), 1,05-1,18 (2 H, m), 7,13 -7,29 (2 H, m), 7,32 - 7,49 (2 H, m)
Figure imgf000078_0003
Figure imgf000078_0002
(3) Se añadió carbonato de potasio (0,33 g) a una solución metanólica (10 mL) de 1-{4-[(trimetilsilil)etinil)fenil}ciclopropilamina (0,37 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 21-(2), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de que el carbonato de potasio se separó mediante filtración y se lavó con cloroformo, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/AcOEt = 70/30 ^ 30/70) para obtener 1-(4-etinilfenil)ciclopropilamina (Compuesto 404, sólido de color amarillo) (0,19 g, 76% ).
MS (ESI/APCI Dual): 158 (M H)+
RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,90 - 1,05 (2 H, m), 1,06 - 1,18 (2H, m), 3,05 (1 H, s), 7,14 -7,32 (2 H, m), 7,35- 7,52 (2 H, m)
Figure imgf000078_0004
(4) Se le añadieron TEA (84 ^L) y una solución en THF (1.0 mL) de 1-(4-etinilfenil)ciclopropilamina (32 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 21-(3) a una suspensión en THF (3.0 mL) del Intermedio 15 (0,10 g), PdCl2(PPh3)2 (7.0 mg) y CuI (4,0 mg), y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Después de que el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 100/0 ^ - 95/5) para obtener (2S)-2-{[(4-{[4-(1-aminociclopropil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (sólido de color amarillo claro) (54 mg, 52%).
MS (ESI/APCI Dual): 519 (M H)+, 517 (M-H)-RMN H12(600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,94 - 1,07 (2 H, m), 1,08-1,18 (2 H, m), [1,80], 1,82 (3 H, s), 1,41 -2,21 (6 H, m), 2,77-2,91 (3 H, m), [3,17], 3,19 (3 H, s), 3,50 -3,70 (1 H, m), 3,81 -4,08 (1 H, m), 4,93­ 5,02 (1 H, m), 6,96-7,71 (9 H, m)
Figure imgf000079_0001
(5) A una solución metanólica (3,0 mL) de (2S)-2-{[(4-{[4-(1-aminociclopropil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (34 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 21 -(4), se le añadió p-TsOH • H2O (15 mg) y la mezcla se agitó durante 5,5 horas a temperatura ambiente. Enfriando con agua, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, después de lo cual se aisló el residuo resultante y se purificó por LC para obtener (2S)-2-{[(4-{[4-(1-aminociclopropil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 404, sólido de color blanco) (1,8 mg, 6,0%).
MS (ESI/APCI Dual): 435 (M H)+433 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,00 - 1,05 (2 H, m), 1,07 - 1,13 (2 H, m), 1,77 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 7,32 - 7,39 (2 H, m), 7,43 - 7,63 (6 H, m)
El Compuesto 394 se sintetizó mediante los mismos métodos que en el Ejemplo 21 con el uso de los materiales correspondientes.
Ejemplo 22
2-[({4-[(1E)-4-{4-[(ciclopropilamino)metil]fenil}but-1-en-3-in-1-il]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 477)
Figure imgf000079_0002
(1) Se añadieron 1,2-dicloroetileno (3,0 mL), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,44 g), Cul (73 mg) y piperidina (1,1 mL) a una solución en THF (20 mL) de 4-etinilbenzaldehído (1,0 g) y la mezcla se agitó durante 22,5 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió IPE, la materia insoluble se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (hexano/acetato de etilo/cloroformo = 9/1/1) para obtener 4-((E)-4-clorobut-3-en-1-in-1-il)benzaldehído (sólido de color pardo claro) (0,87 g, 59%). RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 6,18 (1 H, d, J=13,7 Hz), 6,71 (1 H, d, J=13,7 Hz), 7,58 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,60-7,80 (2 H, m), 10,01 (1 H, s)
Figure imgf000079_0003
(2) Se añadieron ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (1,0 g), PdCl2(PPh3)2 (0,18 g), trifenilfosfina (0,13 g) y carbonato de potasio (1,4 g) a una solución en tolueno (5,0 mL)-etanol (2,5 mL) de 4-((E)-4-clorobut-3-en-1-in)-1-il)benzaldehído (0,97 g) obtenido en el Ejemplo 22-(1), y la mezcla se calentó y se calentó a reflujo durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo, la materia insoluble se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió IPE al residuo resultante, y los sólidos se filtraron, después de lo cual se añadieron cloroformo y gel de sílice de tipo OH (10 g). La materia insoluble se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener el éster metílico del ácido 4-[(1E)-4-(4-formilfenil)but-1-en-3-in-1-il]benzoico (sólido de color pardo claro) (1,2 g, 78%). RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,93 (3 H, s), 6,51 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,13 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,50 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,63 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,83 - 7,90 (2 H, m), 8,00 - 8,06 (2 H, m), 10,02 (1 H, s)
Figure imgf000080_0001
(3) Se añadió una solución acuosa al 20% (3,0 mL) de hidróxido de sodio a una solución en metanol (40 mL)-1,4-dioxano (40 mL) de éster metílico de ácido 4-[(1E)-4-(4-formilfenil)but-1-en-3-in-1-il]benzoico (1,2 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 22-(2), y a continuación la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa al 20% (3,0 mL) de hidróxido de sodio, la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa al 20% (3,0 mL) de hidróxido de sodio, después de lo cual la mezcla se agitó durante 25 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y, enfriando con hielo, la mezcla se ajustó a pH 3 con 12 moles/L de ácido clorhídrico. El precipitado se separó mediante filtración y se lavó con agua e IPE para obtener un sólido de color pardo (1,0 g). Se añadieron DMF (10 mL), HATU (2,8 g) y DIPEA (2,5 mL) al sólido resultante, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió hidrocloruro de N,N2,O-trimetil-3-oxoserinamida (Intermedio 5-2, 1,4 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y agua para aislar la capa orgánica. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se retiró mediante filtración y a continuación el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 50/1 ^ 10/1) para obtener 1-formil-4-[(3E)-4-(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)but-3-en-1-in-1-il]benceno (aceite de color amarillo) (0,47 g, 28%).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,90 (3 H, d, J=4,6 Hz), 3,16 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 5,47 (1 H, s), 6,47 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,11 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,17 - 7,27 (1 H, m), 7,40 - 7,59 (4 H, m), 7,62 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,83 - 7,90 (2 H, m), 10,02 (1 H, s) 4
Figure imgf000080_0002
(4) Se añadieron ciclopropilamina (99 ^L), ácido acético (27 ^L) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,10 g) a una suspensión en cloroformo (4,0 mL) de 1-formil-4-[(3E)-4-(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)but-3-en-1-in-1-il]benceno (0,20 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 22-(3), y la mezcla se agitó durante 1 hora y 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,10 g) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua y cloroformo, y se aisló la capa orgánica. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el desecante se filtró. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener 1-[(ciclopropilamino)metil]-4-[(3E)-4-(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)but-3-en-1-in-1-il)benceno (aceite de color naranja) (0,20 g, 91%). MS (ESI): 460 (M H)+, 458 (M-H)-RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,35 - 0,60 (4 H, m), 2,10 - 2,25 (1 H, m), 2,88 (3 H, d, J=4,9 Hz), 3,16 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 3,87 (2 H, br. s.), 5,49 (1 H, s), 6,45 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,03 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,24 - 7,59 (9 H, m)
Figure imgf000081_0001
(5) Se añadió una solución acuosa al 50% (2,0 mL) de hidroxilamina, enfriando con hielo, a una solución metanólica (4,0 mL) de 1-[(ciclopropilamino)metil]-4-[(3E)-4-(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)but-3-en-1-in-1-il]benceno (0,20 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 22-(4), y la mezcla se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo y a continuación se agitó durante 2 horas enfriando con agua. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para aislar la capa orgánica, y el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera. El precipitado se disolvió con metanol y agua, y la capa orgánica se aisló. Se añadieron cloroformo, metanol y sulfato de sodio anhidro al extracto, y el desecante se retiró mediante filtración, después de lo cual los disolventes se eliminaron mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 20/1 ^ 10/1) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía preparativa de gel de sílice en capa fina (cloroformo/metanol = 10/1) para obtener 2-[({4-[(1E)-4-{4-[(ciclopropilamino)metil]fenil}but-1-en-3-in-1-il]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 477, sólido de color amarillo claro) (51 mg, 25%). MS (ESI): 461 (M H)+, 459 (M-H)-RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,39 - 0,55 (4 H, m), 2,12 - 2,20 (1 H, m), 2,85 (3 H, s), 3,12 (3 H, s), 3,85 (2 H, s), 6,64 (1 H, d, J=16,3 Hz), 7,10 (1 H, d, J=16,3 Hz), 7,35 - 7,70 (8 H, m)
Ejemplo 23
2-[[{4-[(3E)-4-{4-[(ciclopropilamino)metil]fenil}but-3-en-1-in-1-il]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 481)
Figure imgf000081_0002
(1) Se añadieron ácido 4-formilfenilborónico (0,49 g), PdCl2(PPh3)2 (0,11 g), trifenilfosfina (78 mg) y carbonato de potasio (0,82 g) a una solución en tolueno (3,5 mL)-etanol (1,8 mL) de éster metílico de ácido 4-((E)-4-clorobut-3-en-1-in-1-il)benzoico (0,70 g) obtenido por medio del método descrito en la patente (WO2008/154642), y la mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo, la materia insoluble se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron IPE e IPA al residuo resultante, y los sólidos se eliminaron mediante filtración, después de lo cual se añadieron cloroformo y gel de sílice de tipo OH (10 g). La materia insoluble se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener el éster metílico del ácido 4-[(E)-4-(4-formilfenil)but-3-en-1-in-1-il)benzoico (sólido de color naranja) (0,59 g, 69%). RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,93 (3 H, s), 6,55 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,12 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,51 - 7,62 (2 H, m), 7,59 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,87 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,98 - 8,06 (2 H, m), 10,01 (1 H, s) 2
Figure imgf000081_0003
(2) Se añadió una solución acuosa al 20% (1,5 mL) de hidróxido de sodio a una solución en metanol (20 mL)-1,4-dioxano (20 mL) de éster metílico de ácido 4-[(E)-4-(4-formilfenil)but-3-en-1-in-1-il)benzoico (0,59 g) obtenido en el Ejemplo 23-(1), y a continuación la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa al 20% (1,5 mL) de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se ajustó a pH 3 con 12 moles/L de ácido clorhídrico. El precipitado se separó mediante filtración para obtener ácido 4-[(E)-4-(4-formilfenil)but-3-en-1-in-1-il-benzoico (sólido de color naranja) (0,55 g, 98%).
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,91 (1 H, d, J=16,3 Hz), 7,26 (1 H, d, J=16,3 Hz), 7,52 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,82 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,88 - 7,95 (4 H, m), 10,00 (1 H, s)
Figure imgf000082_0001
(3) Se añadieron HATU (1,1 g) y DIPEA (1,0 mL) a una solución en DMF (5.0 mL) de ácido 4-[(E-4-(4-formilfenil)but-3-en-1-in-1-il)benzoico (0,54 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 23-(2), y la mezcla se agitó durante 2 horas y 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió HATU (1,1 g) y la mezcla se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. Se añadió hidrocloruro de N,N2,O-trimetil-3-oxoserinamida (Intermedio 5­ 2, 0,57 g) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y agua para aislar la capa orgánica. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se retiró mediante filtración y a continuación el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Se añadieron cloroformo, IPE y acetato de etilo al residuo resultante, la materia insoluble se retiró mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 100/0 ^ 10/1) para obtener 1-formil-4-[(1E)-4-(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)but-1-en-3-in-1-il]benceno (aceite de naranja) (0,61 g, 74%).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,90 (3 H, d, J=4,9 Hz), 3,14 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 5,47 (1 H, s), 6,54 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,10 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,19 - 7,31 (1 H, m), 7,46 - 7,62 (6 H, m), 7,87 (2 H, d, J=8,3 Hz), 10,01 (1 H, s) 4
Figure imgf000082_0002
(4) Se añadieron ciclopropilamina (99 ^L), ácido acético (27 ^L) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,10 g) a una suspensión en cloroformo (4,0 mL) de 1-formil-4-[(1E)-4-(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)but-1-en-3-in-1-il]benceno (0,20 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 23 (3), y la mezcla se agitó durante 1 hora y 10 minutos a temperatura ambiente.
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,10 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora y 15 minutos a temperatura ambiente. Adicionalmente, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,10 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora y 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron agua y cloroformo para aislar la capa orgánica, y el extracto se lavó con agua y salmuera sucesivamente. El extracto lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el desecante se filtró. A continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 50/1 ^ 10/1) para obtener 1-[(ciclopropilamino)metil)-4-[(1E)-4-(4).-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)but-1-en-3-in-3-il-1-il]benceno (aceite de color naranja) (0,18 g, 83%).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,42 - 0,61 (4 H, m), 2,10 - 2,25 (1 H, m), 2,89 (3 H, d, J=4,9 Hz), 3,15 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 3,89 (2 H, br. s.), 5,47 (1 H, s), 6,37 (1 H, d, J=16,1 Hz), 7,06 (1 H, d, J=16,1 Hz), 7,20 - 7,60 (5 H, m), 7,32 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (2 H, d, J=8,0 Hz)
(5) Se añadió una solución acuosa al 50% (2,0 mL) de hidroxilamina, enfriando con hielo, a una solución metanólica (4,0 mL) de 1-[(ciclopropilamino)metil]-4-[(1E)-4-(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)but-1-en-3-in-1-il]benceno (0,18 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 23-(4), y la mezcla se agitó durante 25 minutos enfriando con hielo y a continuación se agitó durante 1,5 horas enfriando con agua. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para aislar la capa orgánica, y el extracto se lavó con agua. El extracto lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 50/1 ^ 10 / 1 ) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía preparativa de gel de sílice en capa fina (cloroformo/metanol = 10/1) para obtener 2-[({4-[(3E)-4-{4-[(ciclopropilamino)metil]fenil]}but-3-en-1-in-1-il]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida (Compuesto 481, sólido de color amarillo claro) (41 mg, 23%).
MS (ESI): 461 (M H)+, 459 (M-H)-RMN H1 (400 MHz, CD3 OD) 5 ppm 0,47 - 0,63 (4 H, m), 2,21 - 2,30 (1 H, m), 2,91 (3 H, s), 3,17 (3 H, s), 3,92 (2 H, s), 6,58 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,17 (1 H, d, J=16,2 Hz), 7,45 (2 H, d, J=8,0 Hz), 7,54 - 7,68 ( 6 H, m)
Ejemplo 24
(2S)-2-[{[4-({5-[(ciclopropilamino)metil]furan-3-il}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 585)
Figure imgf000083_0001
(1) Se añadió gota a gota triisopropilsililacetileno (9,0 mL) a una mezcla de 4-bromofuran-2-carbaldehído (2,0 g), PdCl2(PPh3) 2 (0.40 g), Cul (0,22 g), TEA (7,9 mL) y AcOBu (20 mL) a una temperatura de 110 a 120°C en el transcurso de 6 horas en una atmósfera de nitrógeno, y a continuación la mezcla se agitó durante 2 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo (50 mL), gel sílice de tipo OH (1,0 g), cellpure (1,2 g) y carbón activado (20 mg). La materia insoluble se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 100/0 ^ 65/35) para obtener 4-[(triisopropilsilanil)etinil]furan-2-carbaldehído (aceite de color negro) (2,3 g, 72%).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,95 - 1,15 (21 H, m), 7,26 (1 H, br. s.), 7,83 (1 H, d, J=0,7 Hz), 9,63 (1 H, s)
Figure imgf000083_0002
(2) Se añadió gota a gota una solución de 1 mol/L de TBAF-THF (3,4 mL), enfriando con hielo, a una mezcla de 4-[(triisopropilsilanil)etinil]furan-2-carbaldehído (0,63 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 24-(1), THF (3,0 mL) y ácido acético (0,20 mL) en el transcurso de 1,5 horas. Se añadieron éter dietílico y agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se ajustó a pH 5 con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio para aislar la capa orgánica. El extracto se lavó con salmuera y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo = 100/0 ^ 80/20) para obtener 4-etinilfuran-2-carbaldehído (sólido de color pardo) (0 , 2 2 g, 80%).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,14 (1 H, s), 7,27 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 9,65 (1 H, s) (3) A partir de 4-etinilfuran-2-carbaldehído (0,21 g) obtenido en el Ejemplo 24-(2) y (2S)-2-[(4-yodobenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (Intermedio 15, 0,60 g), se obtuvo (2S)-2-[{4-[(5-formilfuran-3-il)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (sólido de color pardo) (0,46 g, 78%) de la misma manera que en el Ejemplo 16-(1). MS (ESI): 505 (M Na)+, 481 (M-H)-RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,40 - 1,92 (9 H, m), 2,82 - 2,92 (3 H, m), 3,13 - 3,25 (3 H, m), 3,45 - 4,20 (2 H, m), 4,93 - 5,05 (1 H, m), 6,95 - 7,85 (5 H, m), 7,33 (1 H, s), 7,92 (1 H, s), 9,68 (1 H, s), [10,02], 10,70 (1 H, br. s.)
Figure imgf000084_0001
(4) A partir de (2S)-2-[{4-[(5-formilfuran-3-il)etinil]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,11 g) obtenida en el Ejemplo 24-(3) y ciclopropilamina (24 ^L), se obtuvo (2S)-2-{(4-({5-[(ciclopropilamino)metil]furan-3-il}etinil)benzoil](metil)amino}-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (sólido de color amarillo) (62 mg, 52%) de la misma manera que en el Ejemplo 16-(2). MS (ESI): 523 (M H)+, 521 (M-H)-RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,35 - 0,50 (4 H, m), 1,45 - 2,00 (6 H, m), [1,81],1,82 (3 H, s), 2,10 - 2,20 (1 H, m), 2,80 - 2,90 (3 H, m), [3,16], 3,19 (3 H, s), 3,52 - 4,06 (4 H, m), 4,92 - 5,04 (1 H, m), 6,29 -6,35 1 H, m, 6,94 - 7,69 6 H, m, 10,12, 10,52 1 H, br. s.
Figure imgf000084_0002
(5) A partir de (2S)-2-{[4-({5-[(ciclopropilamino)metil]furan-3-il}etinil)benzoil](metil)amino}-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H)-piran-2-iloxi)propanodiamida (62 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 24-(4), se obtuvo (2S)-2-[{[4-({5-[(ciclopropilamino)metil]furan-3-il}etinil)fenil]carbonil](metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 585, sólido de color blanco) (18 mg, 34%) de la misma manera que en el Ejemplo 16-(3).
MS (ESI): 439 (M H)+437 (M-H)-RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 5 ppm - 0,03- 0,02 (2 H, m), 0,08 - 0,13 (2 H, m), 1,39 (3 H, s), 1,75- 1,83 (1 H, m), 2,41 (3 H, s), 2,78 (3 H, s), 3,43 (2 H, s), 6,05 (1 H, s), 7,12 - 7,20 (4 H, m), 7,41 (1 H, s)
Los compuestos 583, 584 y 592 se sintetizaron por medio de los mismos métodos que en el Ejemplo 24 con el uso de los materiales correspondientes.
Ejemplo 25
(2S)-N-hidroxi-2-[{4-[(3E)-7-metoxihept-3-en-1-in-1-il]benzoil}(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 597)
Figure imgf000084_0003
(1) Se añadió gota a gota una solución 1,1 M de LDA-THF/hexano (6,5 mL) a una suspensión en THF (15 mL) de bromuro de (3-trimetilsilil-2-propinil)trifenilfosfonio (2,7 g) enfriando con hielo, y a continuación la mezcla se agitó durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -70°C y se añadió gota a gota una solución en THF (5,0 mL) de 4-metoxibutilaldehído (0,51 g) obtenida por los métodos descritos en una patente (WO2009/7814A1). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y a continuación se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -60°C y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y éter dietílico para aislar la capa orgánica. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el desecante se filtró y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con hexano/éter dietílico = 96/4 ^ 94/6) para obtener ((E)-7-metoxihept-3-en-1-in-1-il)trimetilsilano (aceite de color amarillo) (0,74 g, 76%).
RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,17 (9 H, s), 1,62 - 1,74 (2 H, m), 2,14 - 2,20 (2 H, m), 3,27 -3,44 (2 H, m), 3,32 (3 H, s), 5,48 - 5,57 (1 H, m), 6,16 - 6,27 (1 H, m)
Figure imgf000085_0001
(2) Se añadió carbonato de potasio (0,10 g), enfriando con hielo, a una solución metanólica (3,7 mL) de ((E)-7-metoxihept-3-en-1-in-1-il)trimetilsilano (0,74 g) tal como se obtuvo. en el Ejemplo 25-(1), y la mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron éter dietílico y una solución acuosa de cloruro de amonio para aislar la capa orgánica. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el desecante se retiró mediante filtración y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener (E)-7-metoxihept-3-en-1-in (aceite de color amarillo pálido) (0,34 g, 73%). RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,57-1,78 (2 H, m), 2,14-2,29 (2 H, m), 2,79 (1 H, s), 3,27 - 3,45 2 H, m, 3,33 3 H, s, 5,44 - 5,56 1 H, m, 6,20 - 6,33 1 H, m
Figure imgf000085_0002
(3) A partir de (E)-7-metoxihept-3-en-1-in (0,11 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 25-(2) y (2S)-2-[(4-yodobenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (Intermedio 15, 0,15 g), se obtuvo (2S)-2-[{4-[(3E)-7-metoxihept-3-en-1-in-1-il]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (espuma de color pardo) (0,15 g, 100%) de la misma manera que en el Ejemplo 18-(4). RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,41 - 1,90 (11 H, m), 2,20 - 2,32 (2 H, m), 2,77 - 2,88 (3 H, m), [3,16], 3,18 (3 H, s), 3,28 - 3,45 (2 H, m), 3,35 (3 H, s), 3,50 - 3,70 (1 H, m), 3,80 - 4,07 (1 H, m), 4,90 - 5,00 (1 H, m), 5,67 - 5,76 (1 H, m), 6,23 - 6,34 (1 H, m), [6,93 - 7,03], 7,57 - 7,70 (1 H, m), 7,35 - 7,52 (4 H, m), [10,07], 10,49 (1 H, s)
Figure imgf000085_0003
(4) A partir de (2S)-2-[{4-[(3E)-7-metoxihept-3-en-1-in-1-il]benzoil}(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (0,15 g) tal como se obtuvo en el Ejemplo 25-(3), se obtuvo (2S)-N-hidroxi-2-[{4-[(3E)-7-metoxihept-3- en-1-in-1-il]benzoil}(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida (Compuesto 597, sólido de color amarillo claro) (54 mg, 45%) de la misma manera que en el Ejemplo 18 (5).
MS (ESI): 401 (M-H)-RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,65- 1,73 (2 H, m), 1,75 (3 H, s), 2,20-2,29 (2 H, m), 2,78 (3 H, s), 3,15 (3 H, s), 3,33 (3 H, s), 3,38 - 3,44 (2 H, m), 5,71 - 5,79 (1 H, m), 6,22 - 6,32 (1 H, m), 7,44 - 7,55 (4 H, m)
Los compuestos 590, 595, 596 y 606 se sintetizaron por medio de los mismos métodos que en el Ejemplo 25 con el uso de los materiales correspondientes.
Ejemplo 26
(2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{(E)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida (Compuesto 434)
Figure imgf000086_0001
(1) Se añadió acetato de paladio (12 mg), tris(4-metilfenil)fosfina (24 mg), tri-n-butilamina (0,25 mL) a una solución en DMF (1,2 mL) de (2S)-2-[(4-yodobenzoil)(metil)amino]-N,2-dimetil-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (Intermedio 15, 90 mg) y 4-etenilbenzaldehído (98 mg) obtenido por medio del mismo método que el método de síntesis descrito en la bibliografía (Journal of Electroanalytical Chemistry, 2002, vol.
529(1), pág. 43-50), y la mezcla se agitó durante la noche a 80°C. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel sílice de tipo OH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 100/0 ^ 94/6) para obtener un producto bruto. Se añadieron morfolina (30 ^l) y ácido acético (20 ^l) a una solución en cloroformo (1,0 mL) del producto bruto resultante, y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Adicionalmente, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (62 mg) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de tipo NH (elución en gradiente con cloroformo/metanol = 100/0 ^ 94/6) para obtener (2S)-N,2-dimetil-2-{metil[(4-{(E )-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenil}fenil)carbonil]amino}-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (aceite incoloro) (32 mg, 31% ).
MS (ESI): 565 (M H)+, 563 (M-H)-RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,61 - 1,69 (3 H, m), 1,73 - 1,91 (6 H, m), 2,41 - 2,50 (4 H, m), 2,81 - 2,89 (3 H, m), [3,20], 3,23 (3 H, s), 3,51 (2 H, s), 3,54 - 3,76 (5 H, m), 3,83 - 4,06 (1 H, m), 4,95 - 5,03 (1 H, m), 7,01 (1 H, br. s.), 7,05 - 7,20 (2 H, m), 7,34 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,44 - 7,67 (7 H, m)
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(2) Utilizando (2S)-N,2-dimetil-2-{metil[(4-{(E)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenil}fenil)carbonil]amino}-N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanodiamida (32 mg) tal como se obtuvo en el Ejemplo 26-(1), se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 16-8-(2) para obtener (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{(E)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida (Compuesto 434, sólido de color amarillo claro) (16 mg, 61%).
MS (ESI/APCI Dual): MS (ESI): 481 (M H)+, 479 (M-H)-RMN H1(600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,77 (3 H, s), 2,41 - 2,53 (4 H, m), 2,79 (3 H, s), 3,20 (3 H, s), 3,53 (2 H, s), 3,64 - 3,73 (4 H, m), 7,17 - 7,32 (2 H, m), 7,35 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,51 - 7,60 (4 H, m), 7,66 (2 H, d, J=8,3 Hz) Los compuestos 621, 627 y 628 se sintetizaron por medio de los mismos métodos que en el Ejemplo 26 con el uso de los materiales correspondientes.
Ensayos
Los siguientes ensayos farmacológicos se realizaron para verificarla acción de los compuestos de la invención.
Ensayo 1: Evaluación de la actividad inhibitoria sobre la enzima LpxC de Pseudomonas aeruginosa
Para someter a ensayo la actividad de la enzima LpxC de Pseudomonas aeruginosa, LpxC se hizo reaccionar con su sustrato UDP-3-O-(R-3-hidroxidecanoil)-N-acetilglucosamina y la cantidad del producto de reacción se determinó cuantificando los grupos amino presentes en el mismo.
Específicamente, se mezclaron 12,5 ng de la enzima LpxC de Pseudomonas aeruginosa (adquirida mediante la preparación de ADN cromosómico a partir de Pseudomonas aeruginosa, sometiendo el ADN a PCR (reacción en cadena de la polimerasa) utilizando cebadores específicos de LpxC para adquirir los genes LpxC de Pseudomonas aeruginosa, que incorporan los genes a un vector y expresan los mismos con E. coli) con 80 pmoles/L de UDP-3-O-(R-3-hidroxidecanoil)-N-acetilglucosamina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La reacción se realizó en 40 mmoles/L de solución de tampón Hepes (pH 8,0) complementada con Bridge 35 al 0,02% y 80 pmoles/L de ditiotreitol. Para terminar la reacción, se añadieron 0,2 moles/L de bórax a la mezcla de reacción; después de eso, se añadieron 0,5 mg/ml de fluorescamina disuelta en dioxano anhidro y la cantidad del producto de reacción se midió a longitudes de onda de excitación y fluorescencia de 390 nm y 495 nm, respectivamente. Se construyó una curva de inhibición para cada compuesto de ensayo realizando la reacción mencionada anteriormente a concentraciones variables del compuesto de ensayo. A partir de esta curva de inhibición, la concentración del compuesto de ensayo a la que se eliminó la formación del producto de reacción en un 50% se determinó como la CI50 del compuesto de ensayo, que fue un índice de la actividad inhibidora sobre la enzima LpxC de Pseudomonas aeruginosa. Los resultados para diversos compuestos de ensayo se muestran en las Tablas 1 a 4. Como se muestra, los compuestos de ensayo mostraron al menos 25% de inhibición de la enzima LpxC de Pseudomonas aeruginosa a una concentración de 1000 nM.
Prueba 2: Evaluación de la actividad inhibidora sobre la enzima Lpxc de E. coli
Para someter a ensayo la actividad de la enzima LpxC de E. coli, LpxC se hizo reaccionar con su sustrato UDP-3-O-(R-3-hidroxitetradecanoil)-N-acetilglucosamina y la cantidad del producto de reacción se determinó mediante la cuantificación de los grupos amino presentes en el mismo.
Específicamente, se mezclaron 12,5 ng de la enzima LpxC de E. coli (adquirida al preparar ADN cromosómico de E. coli, sometiendo el ADN a PCR (reacción en cadena de la polimerasa) utilizando cebadores específicos de LpxC para adquirir los genes LpxC de E. coli, que incorporan los genes a un vector, y expresan los mismos con E. coli) con 20 pmoles/L de UDP-3-O-(R-3-hidroxitetradecanoil)-N-acetilglucosamina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 120 minutos. La reacción se realizó en 40 mmoles/L de solución de tampón de ácido 2-morfolinoetanosulfónico (pH 6,5) complementada con Bridge 35 al 0,02% y 80 pmoles/L de ditiotreitol. Para terminar la reacción, se añadieron 0,2 moles/L de bórax a la mezcla de reacción; posteriormente, se le añadieron 0,5 mg/ml de fluorescamina disuelta en dioxano anhidro y la cantidad del producto de reacción se midió a longitudes de onda de excitación y fluorescencia de 390 nm y 495 nm, respectivamente. Se construyó una curva de inhibición para cada compuesto de ensayo realizando la reacción mencionada anteriormente a concentraciones variables del compuesto de ensayo. A partir de esta curva de inhibición, la concentración del compuesto de ensayo a la que se eliminó la formación del producto de reacción en 50% se determinó como la CI50 del compuesto de ensayo, que fue un índice de la actividad inhibidora sobre la enzima LpxC de E. coli. Los resultados del ensayo para compuestos representativos se muestran en la Tabla 4.
Prueba 3: Evaluación de la actividad antimicrobiana.
Para la medición de la concentración inhibidora mínima (CIM), se aplicó el siguiente método de microdilución en caldo, adaptado del procedimiento convencional recomendado por el CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute).
Las bacterias utilizadas fueron Pseudomonas aeruginosa cepa TS88 (producto aislado clínico), E. coli cepa ATCC25922, y Klebsiella pneumoniae cepa ATCC-|3883. Después de cultivar durante la noche en un medio de agar de infusión de corazón, las células de una bacteria sometida a ensayo se rasparon y se suspendieron para proporcionar una turbidez de nivel 0,5 en la escala de McFarland; la suspensión se diluyó a continuación 10 veces para preparar una solución de inóculo. Se inoculó una alícuota de 0,005 mL de la solución de inóculo en un medio de caldo Mueller-Hinton con ajuste de cationes que contenía un compuesto de ensayo y se cultivó a 35°C durante 18 horas. Una concentración mínima de fármaco a la que no se observaba ningún crecimiento celular a simple vista se designó como MIC. Los resultados de los ensayos para los compuestos representativos se muestran en las Tablas 1 y 4.
En las Tablas 1 a 4, NT significa que no se realizó ningún ensayo.
En las Tablas 2 y 3, los resultados de la prueba de actividad inhibidora sobre la enzima LpxC de Pseudomonas aeruginosa se indica de acuerdo con los siguientes criterios.
A: CI 50 de menos de 10 nM;
B: CI50 de al menos 10 nM pero menos de 100 nM;
C: CI50 de al menos 100 nM y 25% o más de inhibición a 1000 nM.
En la Tabla 2, los datos en la columna MS (ESI) acompañados por la indicación de los tiempos de retención de LC MS se refieren a los valores detectados en LC-MS ([M+H]+).
* Ejemplos de referencia que no entran dentro del alcance de las reivindicaciones.
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Tabla 1-2
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Tabla 1-3
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Tabla 1-4
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Tabla 2-1
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Tabla 2-2
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[Tabla 2-3]
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[Tabla 2-4]
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[Tabla 2-5]
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Tabla 2-6
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Tabla 2-7
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Tabla 2-8
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Tabla 2-9
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Tabla 2-10
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Tabla 2-11
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Tabla 2-12
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[Tabla 2-13]
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Tabla 2-14
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[Tabla 2-15]
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Tabla 2-16
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Tabla 2-17;
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Tabla 2-18
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[Tabla 2-19;
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Tabla 2-20
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H, d, J=8,3 Hz),
H, d, J=8,7 Hz), H, d, J=8,5 Hz),
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Tabla 2-21
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Tabla 2-22;
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Tabla 2-23
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Tabla 2-24
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Tabla 2-25
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Tabla 2-26
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Tabla 2-27
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[Tabla 2-28]
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[Tabla 2-29]
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Tabla 2-30
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Tabla 2-31
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Tabla 2-32
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Tabla 2-33;
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Tabla 2-34
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Tabla 2-35
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[Tabla 2-36;
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Tabla 2-37
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Tabla 2-38
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Tabla 2-39
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Tabla 2-40
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Tabla 2-41
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[Tabla 2-42]
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Tabla 2-43
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Tabla 2-44
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Tabla 2-45
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Tabla 3-3
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Tabla 3-4
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Tabla 3-5
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Tabla 3-6
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Tabla 3-7
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[Tabla 3-8]
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Tabla 3-9
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Tabla 3-10
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Tabla 3-11
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Tabla 3-12
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[Tabla 3-13]
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[Tabla 3-14]
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Tabla 3-15
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[Tabla 3-16]
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Tabla 3-17
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Tabla 3-18
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Tabla 3-19
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Tabla 3-20
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[Tabla 3-21]
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[Tabla 3-22]
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Tabla 3-23
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Tabla 3-24
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Tabla 3-25
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[Tabla 3-26]
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Tabla 3-27
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Tabla 3-28
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Tabla 3-29
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Tabla 3-30
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Tabla 3-31
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Tabla 3-32
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Tabla 3-33
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[Tabla 3-34]
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Tabla 3-35
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[Tabla 3-36]
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Tabla 3-37
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Tabla 3-38
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Tabla 3-39
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Tabla 3-40
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Tabla 3-41
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Tabla 3-42
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Tabla 3-43
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Tabla 3-44
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Tabla 3-45
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Tabla 3-46
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[Tabla 3-47]
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Tabla 3-48
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Tabla 3-49
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Tabla 3-50
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Tabla 3-51
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Tabla 3-52
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Tabla 3-53
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Tabla 3-54
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Tabla 3-55
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Tabla 3-56
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Tabla 3-57
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Tabla 4
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Los nombres de los compuestos mostrados en la Tabla 1 son los siguientes:
Compuesto 12-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 2 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-(metilamino)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 32-(bifenil-4-ilmetoxi)-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 4 N-hidroxi-2-[{[4'-(metoximetil)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 5 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4'-metilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 6 2-{[(4'-fluorobifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 7 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida, Compuesto 7b tosilato de N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 8 2-{[4-(1,3-benzodioxol-5-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 40 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)benzoil)amino}propanodiamida, Compuesto 432-[{[4'-(dimetilamino)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 52 N-hidroxi-N-metil-2-(metil{[4-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 56 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 58 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4'-{[5-(morfolin-4-il)pentil]amino}bifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 612-{[(2-fluorobifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 77 N-hidroxi-2-(metil{[4-(metilamino)bifenil-4-ilícarbonil}amino)-N-[(5-metiM,2-oxazol-3-il)metil]propanodiamida,
Compuesto 94 N-hidroxi-2-{[4-(2-metoxi-1,3-benzodioxo]-5-il)benzoil](metil)amino}-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 153 N-hidroxi-2-[{[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 1722-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]propanodiamida,
Compuesto 1882-{[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 218 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(feniletinil)benzoil]amino}propanodiamida,
Compuesto 2372-[{[4'-(fluorometil)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 2712-{[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida.
Los nombres de los compuestos mostrados en la Tabla 2 son los siguientes:
Compuesto 9 N-(ciclopropilmetil)-N'-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 10 N-hidroxi-2-({[4-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N-[2-(propan-2-iloxi)etil]propanodiamida,
Compuesto 11 N-hidroxi-2-({[4-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N-(1,3-tiazol-5-ilmetil)propanodiamida,
Compuesto 12 N-(furan-2-ilmetil)-N'-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 13 N-hidroxi-2-{[(4-{2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi}bifenil-4-il)carbonil]amino}-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 14 N-hidroxi-2-[({4'-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 15 N-hidroxi-2-[({4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi)bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 16 N-hidroxi-N'-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)benzoil]amino}propanodiamida,
Compuesto 172-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metoxi)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 18 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida, Compuesto 19 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(1-metil-1H-indol-5-il)benzoil]amino}propanodiamida, Compuesto 20 N-hidroxi-2-[({4-[(4-hidroxibutil)amino]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 21 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(3-metilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida, Compuesto 22 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(trifluorometoxi)benzoil]amino}propanodiamida,
Compuesto 232-{[(2'-fluoro-4'-metilbifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 24 N-hidroxi-2-{[(3-hidroxibifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 25 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(octiloxi)benzoil]amino}propanodiamida,
Compuesto 26 N-hidroxi-2-[{4-[1-(4-hidroxibutil)-1H-indol-5-il]benzoil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 272-{[(3-fluorobifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 282-{[(3'-fluoro-4'-metilbifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 29 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(3'-metilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida, Compuesto 302-[(4-cidohexilbenzoil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 31 N-hidroxi-2-[{4-[1-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-il]benzoil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 322-[{[4'-(etilamino)bifenil-4-il]-carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 33 N-hidroxi-2-[(4-4-{2-[(metoximetoxi)metil)-1-metil]-1H-indol-5-il}benzoilXmetil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 34 [(1R)-1-(4-{[1-(hidroxiamino)-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenil-4-il)etil]carbamato de terc-butilo,
Compuesto 352-[(4-butoxibenzoil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 36 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(1-metil-1H-indol-6-il)benzoil]amino}propanodiamida, Compuesto 372-[(4-butilbenzoil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 382-[{[3'-fluoro-4'-(metilamino)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 392-{[4-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)benzoil)(metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 41 N-hidroxi-2-[{4-[2-(hidroximetil)-1-metiMH-indol-5-il]benzoil}(metil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 42 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-(metilsulfanil)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 44 (4-{[1-(hidroxiamino)-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}-3-metilbifenil-4-ilmetilcarbamato de terc-butilo,
Compuesto 45 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[3'-metil-4'-(metilamino)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 46 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{4-[1-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]benzoil}amino)propanodiamida,
Compuesto 47 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzoil]amino}propanodiamida, Compuesto 48 N-hidroxi-2-{[(3'-hidroxibifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 49 N-hidroxi-2-{[(4'-hidroxibifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 50 N-hidroxi-2-[{[3-metoxi-4-(metilamino)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 512-[{[4'-(difluorometoxi)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino)-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 53 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-(morfolin-4-il)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 542-[{[4-(dimetilamino)-3-fluorobifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 552-{[(3',4'-dimetoxibifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 572-{[4-(1,2-dimetil-1H-indol-5-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 592-{[(2'-fluorobifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 60 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-(2H-tetrazol-5-ilmetil)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 62 N-bencil-2-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N'-hidroxipropanodiamida,
Compuesto 63 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{4-[(E)-2-feniletenil]benzoil}amino)propanodiamida, Compuesto 64 N-hidroxi-2-{[(4'-{3-[(2-metoxietil)(metil)amino]propoxi}bifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 65 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[(piridin-3-ilmetil)amino]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 6 6 2-[({3'-fluoro-4'-[(2-metoxietil)amino]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 672-[{[2',5-difluoro-4-(metilamino)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 6 8 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-(metilamino)-3'-(trifluorometil)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 692-[{[3',5-difluoro-4-(metilamino)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 702-{[(4-{3-[bencil(metil)amino]propoxi}bifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 71 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 72 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[2',3',5',6'-tetrafluoro-4'-(metilamino)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 732-{[(2,2'-difluorobifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 742-{[(4-{[(2,2-dimetilpropil)amino]metil}bifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 75 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[3-(fenilamino)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida, Compuesto 762-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-(2-feniletil)propanodiamida,
Compuesto 78 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[(propilsulfonil)amino]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida, Compuesto 792-[({4-[(cidopropilmetN)amino]bifeml-4-N}carbomlXmetN)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 802-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N'-hidroxi-N,N-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 812-{[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 82 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)benzoil]amino}propanodiamida,
Compuesto 83 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 84 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[3-(4-fenilpiperazin-1-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 852-[({4-[(ddopropNmetNXmetN)amino]bifeml-4-N}carbonN)(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 8 6 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4'-{[3-(morfolin-4-il)propil]amino}bifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 87 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4'-{[3-(morfolin-4-ilmetil)bencil]oxi}bifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 8 8 2-[({4'-[3-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 89 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4'-{2-[metil(fenil)amino]etoxi}bifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 90 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4'-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]oxi}bifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 91 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4'-{[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]oxi}bifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 922-{[(4'-{3-[(2,6-difluorobencil)(metil)amino]propoxi)bifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 93 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4'-{[4-(1H-tetrazol-5-il)bencil]oxi}bifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 95 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino)propanodiamida,
Compuesto 96 N-hidroxi-2-[({4'-[3-(1H-imidazol-1-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 972-[{[4'-({3-[bencil(metil)amino]propil}amino)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 984-{[(4'-{[1-(hidroxiamino)-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenil-4-il)oxi]metil}benzoato,
Compuesto 99 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[(2-metil,3-oxazol-4-il)metoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 10 0 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4'-{[3-(fenilamino)propil]amino}bifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 1012-[{[2,4'-bis(metilamino)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 102 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4'-{[1-(morfolin-4-ilmetil)ciclopropil]metoxi}bifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 103 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[({2-[(fenilamino)metil]ciclopropil}metil)amino]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 104 (4'-{[1-(hidroxiamino)-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}bifenil-4-il)metilcarbamato de 2 -(fosfonooxi)etilo,
Compuesto 1052-{[4-(furan-3-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 1062-[{[4'-{3-[bencil(metil)amino]propoxi}-2'-(metilamino)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 1072-{[4-(3-fluoropiridin-2-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 1082-{[4-(5-fluoropiridin-2-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 1092-[(bifenil-4-ilcarbonil)amino]-N,N-dihidroxipropanodiamida,
Compuesto 1102-[(bifenil-4-ilcarbonil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 1112-[(bifenil-4-ilcarbonil)amino]-N-hidroxipropanodiamida,
Compuesto 112 N-hidroxi-N'-metil-2-[({4'-[3-(1,4-oxazepan-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 113 N-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 114 N-hidroxi-2-[({4'-[(2-hidroxietil)amino]bifenil-4-il}carbonil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 115 N-hidroxi-2-{[4-({4-[(2-hidroxietil)amino]fenil}etinil})benzoil]amino}-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 116 N-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N'-(piridin-3-il)propanodiamida, Compuesto 117 N-hidroxi-N'-metil-2-[(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]propanodiamida, Compuesto 118 N-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N,N-dimetilpropanodiamida, Compuesto 119 N-terc-butil-N'-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-y]]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 120 N-bencil-N'-hidroxi-2-({(4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 121 - N-cidopropil-N'-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 122 N-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N'-(2-hidroxietil)propanodiamida, Compuesto 123 N-[2-(dimetilamino)etil]-N'-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 124 N-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N'-(piridin-4-ilmetil)propanodiamida, Compuesto 125 N-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N'-(2-feniletil)propanodiamida, Compuesto 126 N-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N'-(3-fenilpropil)propanodiamida, Compuesto 1272-[(bifenil-4-ilcarbonil)(cidopropil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 128 N-(cidobutilmetil)-N'-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 129 N-hidroxi-2-({[4-(2-hidroxietoxi)bifeml)-4-N]carbonN}amino)-N-(pindin-3-ilmetil)propanodiamida,
Compuesto 130 N-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N'-(piridin-2-ilmetil)propanodiamida, Compuesto 131 N-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N'-(2-metoxietil)propanodiamida, Compuesto 132 N-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N'-[2-(metilsulfanil)etil]propanodiamida,
Compuesto 133 N-hidroxi-2-({[4-(2-hidroxietoxi)bifeml-4-N]carboml}amino)-N-[(5-metiM,2-oxazol-3-il)metil]propanodiamida,
Compuesto 134 N-hidroxi-2-({[4-(2-hidroxietoxi)bifeml-4-N]carboml}amino)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)propanodiamida,
Compuesto 135 N-[2-(acetilamino)etil]-N'-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil]amino)propanodiamida,
Compuesto 136 N-(2,2-dimetilpropil)-N'-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 137 N-(2,2-difluoroetil)-N'-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 138 N-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N'-(2-fenoxietil)propanodiamida, Compuesto 139 N-etil-N'-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 140 N-hidroxi-2-({[4-(2-hidroxietoxi)bifeml-4-N]carboml}amino)-N-[(1-metiMH-pirazol-3-il)metil]propanodiamida,
Compuesto 141 N-hidroxi-2-({[4-(2-hidroxietoxi)bifeml-4-N]carboml}amino)-N-[2-oxo-2-(pirroNdin-1-il)etil]propanodiamida,
Compuesto 142 N-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N'-propilpropanodiamida, Compuesto 143 N-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N'-(propan-2-il)propanodiamida, Compuesto 144 N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-N'-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 145 N-{2-[acetil(metil)amino]etil}-N'-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 146 N-hidroxi-2-({[4-(2-hidroxietoxi)bifeml-4-N]carboml}amino)-N-[(1-metiMH-pirazol-5-il)metil]propanodiamida,
Compuesto 147 N-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N' - [(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]propanodiamida,
Compuesto 148 N,N'-dihidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 149 N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil)-N'-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 150 N-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N'-[(6-metilpiridin-2-il)metil]propanodiamida,
Compuesto 151 N-hidroxi-2-({[4-(2-hidroxietoxi)bifeml-4-N]carboml}amino)-N-[2-(pindin-2-il)etil]propanodiamida,
Compuesto 152 N-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N'-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]propanodiamida,
Compuesto 1542-(ddopropN{[4-(2-hidroxietoxi)bifeml-4-N]carboml}amino)-N-hidroxi-N-metNpropanodiamida, Compuesto 155 N-hidroxi-2-({[4-(2-hidroxietoxi)bifeml-4-N]carboml}amino)-N'-((5-metiM,3,4-tiadiazol-2-il)metil]propanodiamida,
Compuesto 156 N-hidroxi-2-({[4-(2-hidroxietoxi)bifeml-4-N}carboml}amino)-N-[(1-metiMH-imidazol-2-il)metil]propanodiamida,
Compuesto 157 N-hidroxi-2-({[4-(2-hidroxietoxi)bifeml-4-N]carboml}amino)-N-(1,3-oxazol-4-ilmetil)propanodiamida,
Compuesto 158 N-hidroxi-2-({[4-(2-hidroxietoxi)bifeml-4-N]carboml}amino)-N-[(1-metiMH-imidazol-4-il)metil]propanodiamida,
Compuesto 1592-[(bifenil-4-ilcarbonil)(etil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 160 N-[(4-bencilmorfolin-2-il)metil]-N'-hidroxi-2-({[4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 1612-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-(piridin-2-ilmetil)propanodiamida, Compuesto 162 N-hidroxi-2-({[4-(2-hidroxietoxi)bifeml-4-N]carboml}amino)-N-(morfoNn-2ilmetil)propanodiamida,
Compuesto 1632-[(bifenil-4-ilcarbonil)(cidobutil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 1642-{(bifenil-4-ilcarbonil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 165 N-hidroxi-2-[{[4-(3-hidroxipropil)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-metilpropanodiamida, Compuesto 1662-[(bifenil-4-ilcarbonil)(2-metoxietil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 167 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]propanodiamida, Compuesto 168 N-hidroxi-N-metil-2-[metil(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]propanodiamida,
Compuesto 169 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(piridin-4-il)benzoil]amino}propanodiamida,
Compuesto 1702-[(bifenil-4-ilcarboni¡Xmetil)amino]-N-hidroxi-N-(pirimidin-2-ilmetil)propanodiamida, Compuesto 1712-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-propilpropanodiamida,
Compuesto 1732-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-N'-hidroxipropanodiamida, Compuesto 1742-[(bifenil-4-ilcarbonil)(2,2-difluoroetil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 1752-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-cidopropil-N'-hidroxipropanodiamida, Compuesto 176 N-hidroxi-2-{[4-(2-{4-[(2-hidroxietil)amino]fenil}etil)benzoil](metil)amino}-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 1772-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-(piridin-3-ilmetil)propanodiamida, Compuesto 1782-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-(piridin-4-ilmetil)propanodiamida, Compuesto 179 N-hidroxi-2-[({4-[(2-hidroxietil)amino]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 180 N-hidroxi-2-[{[4'-(4-hidroxibutoxi)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 1812-[{[4'-(3,4-dihidroxibutoxi)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 182 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida, Compuesto 183 N-hidroxi-2-{[4-({4-[(2-hidroxietil)amino]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 1842-{[4-(1-benzofuran-5-il)benzoil)(metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 185 N-hidroxi-2-[{[3-hidroxi-4-(3-hidroxipropil)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 1862-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxipropanodiamida,
Compuesto 1872-[{[4'-(1,3-dioxolan-2-il)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 1892-{[4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 190 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(6-fenilpiridin-3-il)carbonil]amino}propanodiamida, Compuesto 191 N-hidroxi-2-[{[4'-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 192 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(quinolin-3-il)benzoil]amino}propanodiamida,
Compuesto 1932-[(bifenil-4-ilcarbonil)(2-fluoroetil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 1942-[({4'-[(dimetilamino)metil]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 195 N-hidroxi-2-[({4'-[(E)-(hidroxiimino)metil]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 196 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(1-metil-1H-indazol-5-il)benzoil]amino}propanodiamida, Compuesto 197 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(2-metil-2H-indazol-5-il)benzoil]amino}propanodiamida, Compuesto 1982-[ciclopropil({4'-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 1992-{[4-(1,3-benzotiazol-6-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 200 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(quinolin-6-il)benzoil]amino}propanodiamida,
Compuesto 201 N-hidroxi-2-{[4-(1H-indol-5-il)benzoil](metil)amino}-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 2 0 2 2-{[4-({4-[(dimetilamino)metil]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 203 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(2-metil-1H-indol-5-il)benzoil]amino}propanodiamida, Compuesto 2042-{[(4-{[(2,2-difluoroetil)amino]metil}bifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 2052-[({4'-[(ciclopropilamino)metil]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 206 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-({4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}etinil)benzoil]amino}propanodiamida, Compuesto 207 N-hidroxi-N-metil-2-{metil[4-({4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]fenil}etinil)benzoil]amino}propanodiamida}
Compuesto 2082-[({3-fluoro-4-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 209 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}etil)benzoil]amino}propanodiamida, Compuesto 210 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(2-{4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]fenil}etil)benzoil]amino}propanodiamida,
Compuesto 2112-{[(4'-etoxibifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 212 N-hidroxi-N-metil-2-{metil[(4-propoxibifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida, Compuesto 213 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-(propan-2-iloxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 214 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-(2-metilpropoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 215 N-hidroxi-2-[{[4'-(4-metoxibutoxi)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 2162-{[(3'-fluoro-4'-metoxibifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 2172-[({4-[3-(cidopropilamino)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 219 N-hidroxi-2-[{4-[(6-metoxipiridin-3-il)etinil]benzoil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 220 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(3',4',5'-trifluorobifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida, Compuesto 221 N-hidroxi-N-metil-2-[metil({4-[4-(morfolin-4-il)butil]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida, Compuesto 2222-{[(3',5'-diclorobifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 2232-{[(3'-cloro-4'-fluorobifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 2242-{[(3',4'-diclorobifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 2252-[(2,2-difluoroetil)({4-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 2262-[{[2-fluoro-4-(metilamino)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 2272-[{[3'-cloro-4'-(metilamino)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 228 N-hidroxi-2-[({4-[(3-metoxipropil)amino]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 229 N-hidroxi-2-[{[4-(3-metoxiazetidin-1-il)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 2302-[{[4'-(etilamino)-3'-fluorobifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N' -metil propanodiamida,
Compuesto 2312-[{[3-fluoro-4-(propilamino)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 232 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-(morfolin-4-ilmetil)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 2332-{[(2',6'-difluorobifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 234 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil(4-{[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]propanodiamida, Compuesto 2352-(etil{[4'-(metilamino)bifenil-4-il]carbonil}amino)-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 236 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil({4'-[2-(morfolin-4-il)etil]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida, Compuesto 2382-[{[4'-(2-fluoroetil)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 2392-{[(4-{[acetil(metil)amino]metil}bifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 2402-{[(4'-terc-butilbifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 2412-[({4'-[(acetilamino)metil]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 2422-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-etil-N'-hidroxipropanodiamida,
Compuesto 243 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[2-(morfolin-4-il)etoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida, Compuesto 244 N-hidroxi-2-[{[4-(3-hidroxiazetidin-1-il)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 245 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-(propilamino)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 246 N-hidroxi-2-[{[4-(2-metoxietil)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-metilpropanodiamida, Compuesto 247 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{(4'-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 248 N'-terc-butil-N-[1-(hidroxiaminoamino)-1,3-dioxopropan-2-il)-N-metilbifenil-4,4'-dicarboxamida, Compuesto 249 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(3-fenilazetidin-1-il)benzoil]amino}propanodiamida, Compuesto 2502-{[4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 2512-[{[4'-(1,1-difluoropropil)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 252 N-[1-(hidroxiamino)-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il]-N,N',N-trimetilbifenil-4,4-dicarboxamida,
Compuesto 2532-[{[4'-(1,1-difluoroetil)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 254 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 2552-[{[4'-(2-fluoroetoxi)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 256 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-(pirrolidin-1-il)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 257 N-[1-(hidroxiamino)-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il}-N-metil-N'-propilbifenil-4,4'-dicarboxamida,
Compuesto 2582-{[4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 259 N-hidroxi-2-{[(4-{[metoxi(metil)amino]metil}bifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 260 N-hidroxi-2-[({4'-[(E)-(metoxiimino)metil]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 261 N-hidroxi-2-[{[4'-(1-hidroxietil)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 262 N-hidroxi-2-[{[4-(2-hidroxipropan-2-il)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 2632-[({4'-[3-(3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propoxi)bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'metilpropanodiamida,
Compuesto 2642-[({4'-[3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 2652-[({4'-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 2662-[({4'-[3-(dimetilamino)-3-oxopropil]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 267 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-(4-metilpiperazin-1-il)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 2682-[{[4'-(ciclobutilamino)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 2692-{[4-(2,2-dimetil-1,3-benzodioxol-5-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 2702-{[4-(1-benzofuran-6-il)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 272 N-hidroxi-2-([(4'-([(EHhidroxiamino)metiliden]amino}bifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 2732-[{[4-(4-clorofenil)ciclohexil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N' -metilpropanodiamida, Compuesto 2742-[({4'-[3-(dimetilamino)propoxi]bifenil-4-il }carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 2752-[({4-[(EHdimetilhidraziniliden)metil]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 276 N-hidroxi-2-[({4-[3-(3-metoxiazetidin-1-il)propoxi]bifenil-4-il)carbonilXmetil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 277 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[3-(1,4-oxazepan-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 278 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[3'-(metilamino)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 279 N-hidroxi-2-{[(3'-metoxibifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 280 N-hidroxi-2-[{[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 281 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)benzoil]amino}propanodiamida, Compuesto 282 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[4-(1-metil-1H-benzimidazol-6-il)benzoil]amino}propanodiamida, Compuesto 2832-[({4-[2-fluoro-3-(morfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonilXmetil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 2842-{[(4'-aminobifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 2852-[{[4'-(etoximetil)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 286 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4'-{[3-(morfolin-4-il)propil]sulfanil}bifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 287 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[3-(morfolin-4-ilmetil)pirrolidin-1-il]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 288 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[3-(tiomorfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 2892-[({4'-[3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 2902-[{[4-(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 291 N-hidroxi-2-[({4-[(2-metoxietil)sulfanil]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 292 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-(tiofen-3-il)fenil]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 2932-[{[4-({3-[(2-fluorofenil)amino]propil}amino)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 294 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-({3-[3-(metilamino)fenoxi]propil}amino)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 295 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 296 N-hidroxi-2-[{[4-(6-metoxipiridin-2-il)fenil]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 297 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]fenil}carbonil)amino]propanodiamida, Compuesto 298 N-hidroxi-2-[{[4-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)fenil]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 299 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(5-fenilpirazin-2-il)carbonil]amino}propanodiamida.
Los nombres de los compuestos mostrados en la Tabla 3 son los siguientes:
Compuesto 3002-[({4-[(4-{[(2-fluoroetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 3012-[{[4-({4-[(ciclopropilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 3022-[({4-[(4-{[(2,2-difluoroetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 303 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4-{[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 304 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 3052-[{[4-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 306 N-hidroxi-2-{[(4-([4-(hidroximetil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 307 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 308 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-(tiofen-2-il)fenil]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 309 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-(pirazin-2-il)fenil]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 310 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 311 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-(pirimidin-2-il)fenil]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 3122-[{[4-(1-benzofuran-2-il])fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 3132-[{[4-({4-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 314 N-hidroxi-N-metil-2-[metil({4-[(4-([(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 3152-[({4-[(4-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 3162-[{[4-({4-[(cidobutilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 3172-[{[4-({4-((cidopentilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 3182-[{[4-({4-[(ddohexilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 319 N-hidroxi-2-[({4-[(4-metoxibencil)oxi]fenil}carbonil)(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 3202-{[(4-{[4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 321 N-hidroxi-2-[{[4-({4-[(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 322 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4-{[4-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 323 N-hidroxi-2-[({4-[(4-{[(3-hidroxi-3-metilbutil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 3242-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida, Compuesto 325 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4-{[4-({[3-(2-oxopirrolidin-1-il) propil}amino}metil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 326 N-hidroxi-N-metil-2-{metil[(4-{[4-({[2-(pirrolidin-1-il)etil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 3272-[({4-[(4-{[ciclohexil(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 3282-[{[4-({4-[(terc-butilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 3292-[({4-[(4-{[(2,2-dimetilpropil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 3302-[{[4-({4-[(bencilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 331 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4-{[4-({[2-(morfolin-4-il)etil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 332 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-({4-[(2-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]dec-8-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 333 N-hidroxi-2-[{[4-({4-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 334 N-hidroxi-2-[{[4-({4-[(4-hidroxipiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 3352-[{[4-({4-[(1,3-dihidroxipropan-2-il)oxi]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 3362-{etil[(4-{(4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 337 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-({4-[(oxetan-3-ilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 338 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 3391-{[1-(hidroxiamino)-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}-4-[(4-{[1-metoxi-3-(metilamino)-1,3-dioxopropan-2-il](metil)carbamoil}fenil)etinil]benceno,
Compuesto 3402,2-{etino-1,2-diilbis[benceno-4,1-diilcarbonil(metilimino)]}bis(N1-hidroxi-N3-metilpropanodiamida),
Compuesto 341 (2S)-2-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N,2-dimetilpropanodiamida, Compuesto 3422-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-2-etil-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 343 (2R)-2-[(bifenil-4-ilcarbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida, Compuesto 3442-[{[4-(1,3-benzotiazol-2-il)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 345 N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{[4-(feniletinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 346 N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 3472-[{(4-(1,3-benzoxazol-2-il)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 348 N-hidroxi-2-{[(4'-metoxibifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N',2-dimetilpropanodiamida, Compuesto 349 N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4'-metilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida, Compuesto 350 N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil({4-[3-(morfolin-4-il)propoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 3512-[({4'-[2-(benciloxi)etoxi]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 352 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 3532-({[4-({4-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 354 N-hidroxi-N-metil-2-[metil({4-[(4-{[(3-fenilpropil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 3552-[({4-[(4-{[etil(2-metoxietil)amino]metil}feml)etinilfeml}carboml)(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 356 N-hidroxi-N-metil-2-{metil[(4-{[4-({[(1-metiMH-imidazol-2-il)metil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 3572-[{[4-({4-[1-(cidopropilamino)etil]feml}etinil)feml]carboml}(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 3582-{[(4-{[4-(1-aminoetil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 359 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4-{[4-({[(5-metilpirazin-2-il)metil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 360 N-hidroxi-N-metil-2-[metil({4-((4-{[(pirimidin-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 3612-[({4-[(4-{[(cicloheptilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 3622-[({4-[(4-{[(ciclohexilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 363 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[(4-{[(piridin-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 364 N-hidroxi-2-[{[4'-(4-hidroxibutoxi)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida, Compuesto 3652-[{[4-({4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 3662-[({4-[(4-{[bis(2-metoxietil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino)-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 367 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-({4-[1-(morfolin-4-il)etil]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 368 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[(4-{[metil(2-feniletil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 3 6 9 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4-{[4-({[2-(piridin-4-il)etil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 3702-[({4-[(4-{[(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 371 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-({4-[(tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 372 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[(4-{[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 3732-[{[4-({4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 374 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[(4-{[(piridin-3-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 375 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4-{[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 376 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 377 (2R)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oxazepan-4
ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 378 N-hidroxi-N-metil-2-{metil[(4-([4-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 3792-[{[4-({3-[(cidopropilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 380 N-hidroxi-N',2-dimetil-2-([(4-([4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 381 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-({4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etoxi]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 382 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-({4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 383 N-hidroxi-2-[{[4-({4-[(4-metoxipiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 3842-[({4-[(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 3852-[({4-[(2-ciclopropil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 386 N-hidroxi-N-metil-2-[metil({4-[(4-([4-(trifluorometil)piperidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 387 N-hidroxi-N-metil-2-[metil({4-[(4-([3-(trifluorometil)piperidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 3882-[({4-[(4-{[ciclopropil(2-metoxietil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 389 N-hidroxi-2-[{[4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 390 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[3-(morfolin-4-il)prop-1-in-1-il]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 391 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-({4-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 3922-{[(4-{[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 393 N-hidroxi-2-[{[4-({4-[(3-metoxipirrolidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 3942-{[(4-{[4-(1-aminoddopropil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 395 N-hidroxi-2-[({4-[(4-{[3-(hidroxicarbamoil)azetidin-1-y1]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 396 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(oxetan-3-ilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 397 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil({4-[(4-{[metil(oxetan-3-il)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 3982-[{[4'-(ciclopropiletinil)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 399 (2S)-2-{[(4'-etoxibifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida, Compuesto 400 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4'-{3-{2-(morfolin-4-il)etoxi]prop-1-in-1-il}bifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 401 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{[4-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 402 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{[4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 403 (2S)-N-hidroxi-2-{[(4-{[4-(metoximetil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 404 (2S)-2-{[(4-{[4-(1-aminociclopropil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 405 N-hidroxi-2-[{[4'-(3-metoxiprop-1-in-1-il)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 406 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{[4'-(metilsulfanil)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 407 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4-{[5-(propilamino)piridin-2-il]etinil}fenil)carbonil]amino }propanodiamida,
Compuesto 408 (2S)-N-hidroxi-2-[({4'-[(E)-(metoxiimino)metil]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino)-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 409 (2S)-2-[{[4-({4-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 410 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[2-(morfolin-4
il)etil]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 4l1 (2S)-2-[{[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 412 (2S)-N-hidroxi-2-{[(4'-metoxibifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N',2-dimetilpropanodiamida, Compuesto 413 (2s)-2-[{[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 414 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(metilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 415 (2s)-2-{[(4'-fluorobifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida, Compuesto 416 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil[(4-([4-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilmetil)fenil]etinil}fonil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 417 (2S)-2-[({4-[(4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}fonil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 418 N-hidroxi-N-metil-2-[metil({4-[(1-metiMH-pirazol-3-il)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 419 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil({4-[(4-([(pindin-3-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 420 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4-{[4-(trifluorometil)fenil)etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida, Compuesto 421 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil({4-[(4-([(pindin-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 422 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 423 (2S)-2-{[(4'-etilbifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida, Compuesto 424 N-hidroxi-N-metil}-2-[metil({4-[(1-metiMH-pirrol-3-il)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 425 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 426 (2S)-N-hidroxi-2-[{[4'-(3-hidroxipropil)bifenil-4-il]carbonil}(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 427 (2S)-2-[({4-[(4-{[(2-cianoetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 428 N-hidroxi-2-[({4-[(4-metoxifenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino)-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 429 (2S)-2-[({4-[(4-{[(2,2-difluoroetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino)-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 430 (2S)-2-{[4-({4-[(3-fluoropirrolidin-1-il)metil]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 431 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil}fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 432 (2s)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil({4-[(4-{[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 433 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil({4-[(1-metiMH-pirazol-4-il)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 434 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{(E)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 435 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[1-(metilamino)ddopropil]feml}etmil)feml)carboml}amino)propanodiamida,
Compuesto 436 N-hidroxi-2-[(4-{[5-(metoximetil)tiofen-3-il]etinil}benzoil)(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 437 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil({4'-[2-(morfolin-4-il)etoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 438 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[4-({4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]fenil}etinil)benzoil]amino}propanodiamida,
Compuesto 439 (2S)-2-[{4-[(4-{[(cianometil)amino]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 440 (2S)-2-[(4-{(4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-y]metil)fenil]etinil)benzoil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 441 (2S)-N-hidroxi-2-[{4-[(4-{[(3-metoxipropil)amino]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 442 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(5-feniltiofen-2-il)carbonil]amino}propanodiamida, Compuesto 443 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4-fenoxifenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 4442-[{[4-(cidohex-2-en-1-iloxi)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 4452-{[(4-bencilfenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 446 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}carbonil)amino]propanodiamida, Compuesto 447 N-hidroxi-2-[{[4-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 4482-[{[4-(3-fluoropiridin-4-il)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 449 N-hidroxi-2-[{[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 450 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-(6-metilpiridin-3-il)fenil]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 451 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 452 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{(4-(4-metilpiridin-2-il)fenil]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 453 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[(3-fenilprop-2-in-1-il)oxi]fenil}carbonil)amino]propanodiamida, Compuesto 4542-[{[4-(benciloxi)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 455 N-hidroxi-N5"metil-2-(metil{[5-(feniletinil)piridin-2-il]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 456 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-(5-metilfuran-2-il)fenil]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 4572-[{[5-fluoro-6-(4-metoxifenil})piridin-3-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 4582-[{[6-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 459 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(2,2',4'-trifluorobifenil-4-il)carbonil]amino}propanodiamida, Compuesto 4602-{[(2,2'-difluoro-4'-metilbifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 4612-[{[4-(furan-3-iletinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 4622-[{[4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 4632-[{[4-(5-etil-6-metoxipiridin-3-il)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 464 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[(2-metilpiridin-4-il)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida, Compuesto 465 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-({4-[3-(morfolin-4-il)propoxi]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 466 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil({6-[(E)-2-feniletenil]piridin-3-il}carbonil)amino]propanodiamida, Compuesto 467 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-(6-propoxipiridin-3-il)fenil]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 4682-[({4-[6-(benciloxi)piridin-3-il]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 469 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[6-(metilsulfanil)piridin-3-il]fenil}carbonil)amino]propanodiamida, Compuesto 4702-{[(2,2'-difluoro-4'-metoxibifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 471 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-(quinolin-6-iletinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida, Compuesto 472 N-hidroxi-2-[{[4-(isoquinolin-6-iletinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 473 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 4742-[{[4-(6-butilpiridin-3-il)fenil]carbonil](metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 475 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil({4-[6-(pentilamino)piridin-3-il]fenil}carbonil)amino]propanodiamida, Compuesto 4762-[{[4-(4-{4-[(cidopropilamino)metil]fenil}buta-1,3-diin-1-il)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 4772-[({4-[(1E)-4-{4-[(ciclopropilamino)metil]fenil}but-1-en-3-in-1-il]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 478 N-hidroxi-2-[({4-)[(3E)-4-(6-metoxipiridin-3-il)but-3-en-1-in-1-il]fenil}carbonil)(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 479 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[5-(morfolin-4-ilmetil)furan-2-il]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 480 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[6-(pentiloxi)piridin-3-il]fenil}carbonil)amino]propanodiamida, Compuesto 4812-[({4-[(3E)-4-{4-[(ciclopropilamino)metil]fenil}but-3-en-1-in-1-il]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 482 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4-{[4-({[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 483 N-hidroxi-N'-metil-2-{metil[(4-{[5-(morfolin-4-ilmetil)furan-3-il]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 4842-[({4-[4-(furan-3-il)buta-1,3-diin-1-il]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 485 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[(4-{[(1,3-oxazol-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida, Compuesto 4862-[({4-[(4-{[(4-fluorobencil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 4872-{[(4-{[4-({[2-(4-fluorofenil)etil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 488 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[(5-{[(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}furan-3-il)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 4892-{[(4-{[4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 4902-{[(4-{[4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 491 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[(5-metil-1,2-oxazol-4-il)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 492 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-(4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}buta-1,3-diin-1-il)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 4932-[({4-[4-(4-{[(2,2-dimetilpropil)amino]metil}fenil)buta-1,3-diin-1-il]fenil}carbonil)(metil)amino]N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 4942-[{[4-({4-[(2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)metil)fenil}etinil)fenil)carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 4952-[({4-[(4-{[bencil(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino)-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 496 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-({4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]fenil}etinil)fenil)carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 4972-[({4-[(4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 4982-[{[4-({4-[2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 499 N-hidroxi-2-[({4-[5-(hidroximetil)furan-2-il]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5002-[1[4-(4-{4-[(ciclobutilamino)metil]fenil}buta-1,3-diin-1-il)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5012-[{[4-({5-[(EHetoxiimino)metil]furan-2-il}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 502 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4'-[3-(1,4-oxazepan-4-il)propil]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 5032-[{[4-(ciclopropiletinil)fenil]carbonil}(metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 504 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 505 N-hidroxi-2-[{[4-({4-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil)(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5062-[{[4-({5-[(EHetoxiimino)metil]furan-3-il}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino)-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5072-[{[4-(4-cidopropilbuta-1,3-diin-1-il)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5082-[{[4-({4-[(2-amino-2-metilpropoxi)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 509 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[4-(piridin-4-il)buta-1,3-diin-1-il]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 5102-[({4-[(4-{[(2,2-dimetilpentil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 511 N-hidroxi-N'-metil-2-[metil({4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) buta-1,3-diin-1-il]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 512 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-({4-[(2-metilpirrolidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 5132-[{[4-({4-[(3,3-dimetilpiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 514 N-hidroxi-2-{[(4-([5-(metoximetil)furan-3-il)etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 5152-{[(4-{[4-(3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5162-1[(4-{[(1R)-2-etil-1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5172-[({4-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 518 N-hidroxi-2-{[(4-{[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 519 N-hidroxi-2-[({4-[3-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]bifenil-4-il}carbonil)(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 520 N-hidroxi-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}-N'-(piridin-2-ilmetil)propanodiamida,
Compuesto 521 N-hidroxi-2-metil-2-{metil[(4-{[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}-N'-(piridin-2 -ilmetil)propanodiamida,
Compuesto 5222-[{[4-({4-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5232-[{[4-(ciclohex-1-en-1-iletinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida, Compuesto 5242-{[(4-{[4-(2-azaespiro[3,3]hept-2-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5252-[{[4-({4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 526 N-hidroxi-2-{[(4'-metoxibifenil-4-il)carbonil](metil)amino}-N'-(piridin-2-ilmetil)propanodiamida, Compuesto 5272-{[(4-{[4-(7-azabicido[2,2,1]hept-7-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 528 N-hidroxi-2-{[(4-[[5-(metoximetil)furan-3-il]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 529 N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil({4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)buta-1,3-diin-1-il]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 530 N-hidroxi-2-[({4-[(4-{[3-(2-metoxietiliden)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5312-[{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 532 N-hidroxi-N-metil-2-{metil[(4-([4-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]non-2-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 533 N-hidroxi-2-[{[4-({4-[(3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 534 N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil({4-[(4-([3-(propan-2-iloxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 5352-[{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 5362-{[(4-{[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 5372-[{[4-({4-[(3-etoxi-3-metilazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5382-[{[4-({4-[(3-etil-3-metoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5392-[({4-[(4-{[3-(2-fluoroetoxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5402-[({4-[(4-{[cidopropil(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 5412-[({4-[(4-{[ciclopropil(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 5422-[({4-[(4-{[3-(ciclobutiloxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 543 N-hidroxi-N'-metil-2-(metil{[4-({4-[(3-propilazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 544 N-hidroxi-N-metil-2-{metil[(4-([3-metil-4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 5452-{[(4-{[3-fluoro-4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5462-[({4-[(4-{[(2-fluoroetil)(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5472-{[(4-{[2-fluoro-4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5482-[({4-[(4-{[(2-fluoroetil)(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 5492-[{[4-({4-[(ciclopropilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 550 (2S)-N-hidroxi-2-{[(4-{[5-(metoximetil)furan-3-il]etinil}fenil)carbonil)(metil)amino}-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 5512-[({4-[(4-{[ddobutil(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N-metilpropanodiamida,
Compuesto 5522-[({4-[(4-{[(2,2-dimetilpropil)(metil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 553 (2S)-2-[{[4-({4-[(ciclopropilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N' ,2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 554 (2S)-2-[({4-[(4-{[(2-fluoroetil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 555 (2S)-2-[{[4-({4-[(ciclobutilamino)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 556 (2S)-2-[({4-[(4-{[(2,2-dimetilpropil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 557 (2S)-2-[{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 558 (2S)-N-hidroxi-2-[{[4-({4-[(3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino)-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 559 (2S)-2-[({4-[(4-{[3-(2-fluoroetoxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 560 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(2-metilmorfolin-4-il)metil]fenil}etinil)fenil}carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 561 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil}amino}propanodiamida,
Compuesto 5622-[{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]-3-metilfenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5632-[{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5642-[{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]-2-fluorofenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 565 (2S)-N-hidroxi-2-[{[4-({4-[(4-metoxipiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 566 (2S)-2-[{[4-({4-[(4-etoxipiperidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 567 (2S)-N-hidroxi-2-[{[4-({4-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 5682-[{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]-2-metilfenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 569 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{[4-({4-[(3-propoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 570 (2S)-2-[({4-[(4-{[3-(ciclopropilmetoxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 571 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil({4-[(4-{[(2-metilpropil)amino]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 5722-[{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]-3-metoxifenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5732-[{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5742-[{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 575 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil({4-[(2-metiM,3-oxazol-4-il)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 576 (2S)-N-hidroxi-N,2-dimetil-2-[metil({4-[(5-metiM,2-oxazol-3-il)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 577 (2S)-N-hidroxi-2-[({4-[(4-{(3-(2-metoxietoxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 578 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-({[(3-metiloxetan-3-il)metil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 5792-[{[4-({3-cloro-4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5802-[{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]-2,3-difluorofenil}etinil)fenil)carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5812-[{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)-3-fluorofenil]carbonil}(metil)amino)-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 5822-[{[4-({4-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)-3-metilfenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N'-metilpropanodiamida,
Compuesto 583 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[5-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)furan-3-il)etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 584 (2S)-2-[{[4-({5-[(3-etoxiazetidin-1-il)metil]furan-3-il}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 585 (2S)-2-[{[4-({5-[(ciclopropilamino)metil]furan-3-il}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 586 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil({4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)etinil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 587 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-({[(1-metilciclopentil)metil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 588 (2S)-2-[{[4,(1,3-benzodioxol-5-iletinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida, Compuesto 589 (2S)-2-{[(4-{[4-(difluorometoxi)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 590 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{4-[(3E)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)but-3-en-1-in-1-il]benzoil}amino)propanodiamida,
Compuesto 591 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil(4-{[4-({[(2
metilcidopropil)metil]amino}metil)fenil]etinil}benzoil)amino]propanodiamida,
Compuesto 592 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil(4-[[5-(morfolin-4-ilmetil)furan-3-il]etinil}benzoil)amino]propanodiamida,
Compuesto 593 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetN-2-{metN[4-({4-[2-(2-metNmorfoNn-4-il)etil]fenil}etinil)benzoil]amino}propanodiamida,
Compuesto 594 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metN{4-[(4-{[(2-metilcidopropil)amino]metil}fenil)etinil]benzoil}amino)propanodiamida,
Compuesto 595 a mixture of (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetN-2-(metN{4-[(3E)-4-(5-metil-1,2-oxazol-3-N)but-3-en-1-in-1-il]benzoil}amino)propanodiamida y (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{4-[(3Z)-4-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)but-3-en-1-in-1-il]benzoil}amino)propanodiamida,
Compuesto 596 (2S)-N-hidroxi-2-[(4-{(3E)-4-[2-(metoximetil)ciclopropil)but-3-en-1-in-1-il)benzoil)(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 597 (2S)-N-hidroxi-2-[{4-[(3E)-7-metoxihept-3-en-1-in-1-il]benzoil}(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 598 (2S)-2-[{4-[(4-{[3-(benciloxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 599 (2S)-N-hidroxi-2-{[4-({4-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil]fenil)etinil)benzoil](metil)amino}-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 600 (2S)-2-[(4-{[4-({[1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)oxi}metil)fenil]etinil}benzoil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 601 (2S)-N-hidroxi-2-{[4-(5-metoxipent-1-in-1-il)benzoil](metil)amino}-N',2-dimetilpropanodiamida, Compuesto 602 (2S)-N-hidroxi-2-{[4-({4-[2-(4-metoxipiperidin-1-il)etil]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 603 (2S)-N-hidroxi-2-{[4-({5-[(2-metoxietoxi)metil]furan-3-il}etinil)benzoil](metil)amino}-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 604 (2S)-2-[{4-[(4-{[1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il]oxi}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 605 (2S)-N-hidroxi-2-[(4-{[5-(2-metoxietil)furan-3-il]etinil)benzoil)(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 606 (2S)-2-[({4-[(3E)-4-(1-bendlazetidin-3-N)but-3-en-1-m-1-N]feml}carboml)(metN)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 607 (2S)-2-[({4-[(4-{[3-(furan-2-ilmetoxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 608 (2S)-N-hidroxi-2-[{[4-({4-[3-(3-metoxiazetidin-1-il)propil]fenil}etinil)fenil]carbonil}(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 609 (2S)-N-hidroxi-2-{[(4-{[5-(1-metoxietil)furan-3-il]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 610 (2S)-2-[({4-[(4-acetilfenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 611 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{4-[(4-{[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]metil}fenil)etinil]benzoil}amino)propanodiamida,
Compuesto 6 1 2 (2S)-2-[(4-{[5-(etoximetil)furan-3-il]etinil}benzoil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 613 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{4-[(4-{[3-(propan-2-iloxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]benzoil}amino)propanodiamida,
Compuesto 614 (2S)-N-hidroxi-2-[{4-[(4-{[(2-metoxietil)amino]metil}fenil)etinil]benzoil}(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 615 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{4-[(4-{[(4,4,4-trifluorobutil)amino]metil}fenil)etinil]benzoil}amino)propanodiamida,
Compuesto 616 (2S)-N-hidroxi-2-[(4-{[5-(hidroximetil)furan-3-il]etinil}benzoil)(metil)amino]-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 617 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil(4-{[4-(1-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilmetil)fenil]etinil}benzoil)amino]propanodiamida,
Compuesto 618 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetN-2-{metN[4-({4-[(tetrahidrofuran-3-ilamino)metil]fenil}etinil)benzoil]amino)propanodiamida,
Compuesto 6 1 9 (2S)-2-{[4-({4-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]fenil}etinil)benzoil](metil)amino}-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 620 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{[4-({[(5-metilfuran-2-il)metil]amino}metil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 621 (2S)-2-[({4-[(E)-2-{4-[(ciclopropilamino)metil]fenil}etenil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida
Compuesto 622 (2S)-N-hidroxi-2-{[(4-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N',2-dimetilpropanodiamida
Compuesto 623 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil({4'-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]bifenil-4 il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 624 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil({4'-[4-(morfolin-4-il)butoxi]bifenil-4-il}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 625 (2S)-2-[({4-[(4-{[3-(cidopropiloxi)azetidin-1-il]metil}fenil)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 626 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-(metil{[4'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)bifenil-4-il]carbonil}amino)propanodiamida,
Compuesto 627 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil({4-[(E)-2-{4-[(oxetan-3-ilamino)metil]fenil}etenil]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 6 2 8 (2s)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil[(4-{(E)-2-[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]etenil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida,
Compuesto 629 (2S)-2-[{[2-doro-4-(metNamino)bifeml-4-N]carboml}(metN)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 630 (2S)-N-hidroxi-2-{[(4-{[5-(metoximetil)furan-2-il]etinil}fenil)carbonil](metil)amino)-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 631 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-[metil({4-[5-(3-metiloxetan-3-il)pent-1-in-1-il]fenil}carbonil)amino]propanodiamida,
Compuesto 632 (2S)-N-hidroxi-2-{[(4-{[4-(hidroximetil)fenil]etinil}fenil)carbonil](metil)amino}-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 633 (2S)-2-[({4-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etinil]fenil}carbonil)(metil)amino]-N-hidroxi-N',2-dimetilpropanodiamida,
Compuesto 634 (2S)-N-hidroxi-N',2-dimetil-2-{metil{(4-{[4-(6-oxa-1-azaespiro[3,3]hept-1-ilmetil)fenil]etinil}fenil)carbonil]amino}propanodiamida.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula Química 1]
Figure imgf000205_0001
en donde
R1 representa un grupo alquilo Ci-C6, en donde el grupo alquilo Ci-C6 puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno que son iguales o diferentes,
R2 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo,
R3 representa un átomo de hidrógeno,
R4 representa un grupo metilo,
A1 representa un grupo fenileno,
L representa -C=C-, -C=C-C=C-, -CH=CH-, -CH=CH-C=C-, -C=C-CH=CH-, un grupo etileno, o un enlace, A2 representa un grupo arilo divalente, un grupo heterocíclico divalente, un grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado parcialmente saturado divalente, un grupo cicloalquileno C3-C8 , un grupo cicloalquenileno C3-C8 , un grupo alquileno C1-C4, o un grupo alquenileno C2-C4, en donde el grupo arilo divalente, el grupo heterocíclico divalente, el grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado parcialmente saturado divalente, el grupo cicloalquenileno C3-C8 , el grupo cicloalquileno C3-C8 , el grupo alquileno C1-C4, y el grupo alquenileno C2-C4 pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del siguiente grupo de sustituyentes, Rb:
el grupo de sustituyentes, Rb, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi protegido opcionalmente, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo formilo protegido opcionalmente, un grupo carboxi protegido opcionalmente, un grupo carbamoilo, un grupo sulfo, un grupo ureido, un grupo guanidino, a un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 , un grupo haloalquilo C1-C6 , un grupo hidroxialquilo C1-C6 , un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil(C1-C6)amino, un grupo di(alquilC1-C6)amino, un grupo alcoxi(C1-6 )carbonilo, un grupo alcanoilo C2-C6, y un grupo arilo,
W representa R6-X1-, o Q-X1-Y2-X3-,
Y2 representa -O-, -NR7-, -CO-, -NR7CO-, -CONR7-, -S(O)n-, -OCO-, -COO-, - NR7SO2-, -SO2-NR7-, -OCOO-, -OCONR7-, -NR7CONR8-, o un enlace,
X1 y X3 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquileno C1-C10, un grupo alquenileno C2-C10, un grupo alquinileno C2-C10, un grupo cicloalquileno C3-C8 , -alquileno(C1-C6)-cicloalquileno(C3-C8)-alquileno(C1-C6)-, o un enlace, en donde el grupo alquileno C1-C10, el grupo alquenileno C2-C10, el grupo alquinileno C2-C10, el grupo cicloalquileno C3-C8 , y el -alquileno(C1-C6)-cicloalquileno(C3-C8)-alquileno(C1-C6)- pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo,
Q representa un grupo cicloalquilo C3-C8 , un grupo arilo, o un grupo heterocíclico, en donde el grupo cicloalquilo C3-C8, el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo, y el grupo heterocíclico puede tener los diferentes átomos de carbono en el anillo unidos mediante puentes con un grupo alquleno C1-C6 o -alquleno(C1-C6)-O-alquileno(C1-C6)-,
R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi protegido opcionalmente, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo formilo protegido opcionalmente, un grupo carboxi protegido opcionalmente, un grupo carbamoilo, un grupo sulfo, un grupo fosfato protegido opcionalmente, un grupo ureido, un grupo guanidino, R7-O-NR8-CO-, R8-ON=CR9-, R8-ON=CR9-NH-, R7-O-NR8-CH=N-, (R^)(R8)N-N=CH-, R8-O-NR8-, N=C-NR8- o un grupo alcoxi Ci-C6, en donde el grupo alcoxi puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico, en donde el grupo alquilo C1-C6, el grupo cicloalquilo C3-C8, el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo,
R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo amino, o un grupo alquil(C1-C6)amino, y
el grupo de sustituyentes, Rc, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo ureido, un grupo guanidino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 , un grupo alcoxi C1-C6 , un grupo cicloalcoxi C3-C8, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilamino, un grupo alcanoilo C2-C6 , un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo, un grupo alquil(C1-C6)tio, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquilideno C1-C6 , un grupo cicloalquilideno C3-C8 , un grupo heterociclideno saturado monocíclico y un grupo hidroxiaminocarbonilo; en donde el grupo amino puede estar sustituido con un grupo alcanoilo C2-C6 o uno o dos grupos alquilo C1-C6 ; el grupo alquilo C1-C6 puede estar sustituido con un grupo heterocíclico; el grupo alcoxi puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo arilo y un grupo heterocíclico; el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo carboxi y un grupo alquilo C1-C6; el grupo alquilideno C1-C6 puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C6; el grupo heterociclideno saturado heterocíclico puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6.
2. El compuesto representado por la siguiente fórmula general [1] o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1:
Figure imgf000206_0001
en donde
R1 representa un grupo metilo,
R2 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo,
R3 representa un átomo de hidrógeno,
R4 representa un grupo metilo,
A1 representa un grupo fenileno,
L representa -C=C-, -C=C-C=C-, o un enlace,
A2 representa un grupo arilo divalente, un grupo heterocíclico divalente, un grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado parcialmente saturado divalente, un grupo cicloalquileno C3-C8 , un grupo alquileno C1-C4 , o un grupo alquenileno C2-C4, en donde el grupo arilo divalente, el grupo heterocíclico divalente, el grupo anular hidrocarbonado policíclico fusionado parcialmente saturado divalente, el grupo cicloalquileno C3-C8 , el grupo alquileno C1-C4 , y el grupo alquenileno C2-C4 pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del siguiente grupo de sustituyentes, Rb:
el grupo de sustituyentes, Rb, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi protegido opcionalmente, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo formilo protegido opcionalmente, un grupo carboxi protegido opcionalmente, un grupo carbamoilo, un grupo sulfo, un grupo ureido, un grupo guanidino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6 , un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil(C1-C6)amino, un grupo di(alquilC1-C6)amino, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo alcanoilo C2-C6, y un grupo arilo,
W representa R6-X1-,
X1 representa un grupo alquileno C1-C10, un grupo alquenileno C2-C10, un grupo alquinileno C2-C10, un grupo cicloalquileno C3-C8, -alquileno(C1-C6)-cicloalquileno(C3-C8)-alquileno(C1-C6)- o un enlace, en donde el grupo alquileno C1-C10, el grupo alquenileno C2-C10, el grupo alquinileno C2-C10, el grupo cicloalquileno C3-C8, y el -alquileno(C1-C6)-cicloalquileno(C3-C8)-alquileno(C1-C6)- pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo,
R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi protegido opcionalmente, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo formilo protegido opcionalmente, un grupo carboxi protegido opcionalmente, un grupo carbamoilo, un grupo sulfo, un grupo fosfato protegido opcionalmente, un grupo ureido, un grupo guanidino, R7-O-NR8-CO-, R8-ON=CR9-, R8-ON=CR9-NH-, R7-O-NR8-CH=N-, (R^)(R8)N-N=CH-, R8-O-NR8-, NeC-NR8- o un grupo alcoxi C1-C6, en donde el grupo alcoxi puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico, en donde el grupo alquilo C1-C6 , el grupo cicloalquilo C3-C8, el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo,
R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 , un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo amino, o un grupo alquil(C1-C6)amino, y
el grupo de sustituyentes, Rc, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo ureido, un grupo guanidino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 , un grupo alcoxi C1-C6 , un grupo cicloalcoxi C3-C8, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilamino, un grupo alcanoilo C2-C6 , un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo, un grupo alquil(C1-C6)tio, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquilideno C1-C6 , un grupo cicloalquilideno C3-C8 , un grupo heterociclideno saturado monocíclico y un grupo hidroxiaminocarbonilo; en donde el grupo amino puede estar sustituido con un grupo alcanoilo C2-C6 o uno o dos grupos alquilo C1-C6; el grupo alquilo C1-C6 puede estar sustituido con un grupo heterocíclico; el grupo alcoxi puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo arilo y un grupo heterocíclico; el grupo arilo y el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo carboxi y un grupo alquilo C1-C6 ; el grupo alquilideno C1-C6 puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C6; el grupo heterociclideno saturado heterocíclico puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6.
3. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
W es R6-X1-,
X1 es un grupo metileno o un enlace,
R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi protegido opcionalmente, o R8-ON=CR9-,
R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 , en donde el grupo alquilo C1-C6 pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo,
R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 , un grupo amino, o un grupo alquil(C1-C6)amino, y
el grupo de sustituyentes, Rc, consiste en un átomo de halógeno y un grupo hidroxi.4
4. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
W es Q-X1-Y2-X3-,
Y2 es -O-, -NR7-, o un enlace,
X1 es un grupo alquileno C1-C4 o un enlace, en donde el grupo alquileno C1-C4 puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo de sustituyentes, Rc, que se mostrará más abajo,
X3 es un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo cicloalquileno C3-C8 , o un enlace, en donde el grupo metileno y el grupo etileno pueden estar sustituidos con 1 a 2 grupos metilo,
Q es un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo arilo, o un grupo heterocíclico, en donde el grupo cicloalquilo C3-C8 , el grupo arilo, o el grupo heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo de sustituyentes, Rc, mostrado más abajo
R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8, en donde el grupo alquilo C1-C6 y el grupo cicloalquilo C3-C8 pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del siguiente grupo de sustituyentes, Rc, y
el grupo de sustituyentes, Rc, consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6 , un grupo haloalquilo C1-C6 , un grupo cicloalquilo C3-C8 , un grupo alcoxi C1-C6 un grupo cicloalcoxi C3-C8, un grupo alcanoilo C2-C6, un grupo alquilideno C1-C6 y un grupo hidroxiaminocarbonilo; en donde el grupo alcoxi puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi o átomos de halógeno; el grupo alquilideno C1-C6 puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C6 ,
5. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
W es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, o un grupo alquil(C1-C6)amino, en donde el grupo alquilo C1-C6, el grupo alcoxi y el grupo alquil(C1-C6)amino puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo morfolino.
6. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2 es un átomo de hidrógeno.
7. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2 es un grupo metilo.
8. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde L es un enlace o -CEC-.
9. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 8, en donde L es un enlace.
10. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 8, en donde L es -CEC-.
11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Un inhibidor de LpxC que comprende el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
13. Un agente antimicrobiano que comprende el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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