ES2796370T3

ES2796370T3 - Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration

Info

Publication number: ES2796370T3
Application number: ES17189271T
Authority: ES
Inventors: Ulrich Reinhold; Marc Schiller; Eva Cornelia Wulsten; Sabine Karine Katrien Inghelbrecht; Roger Carolus Augusta Embrechts; Ulrich Feil
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2011-03-04
Filing date: 2012-03-02
Publication date: 2020-11-26
Anticipated expiration: 2032-03-02
Also published as: HUE049350T2; HK1250655A1

Abstract

Una composición farmacéutica acuosa que contiene tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y que está adaptada para administración por vía oral, donde la composición contiene adicionalmente un conservante, donde el contenido del conservante es como máximo 90 % del contenido que sería necesario según la Farmacopea Europea con el fin de conservar suficientemente la composición farmacéutica en ausencia de tapentadol.An aqueous pharmaceutical composition that contains tapentadol or a physiologically acceptable salt thereof and that is adapted for oral administration, where the composition additionally contains a preservative, where the preservative content is at most 90% of the content that would be necessary according to the Pharmacopoeia European in order to sufficiently preserve the pharmaceutical composition in the absence of tapentadol.

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Formulación farmacéutica acuosa de tapentadol para administración por vía oralAqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration

La invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa que contiene tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y que está adaptada para administración por vía oral.The invention relates to an aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol or a physiologically acceptable salt thereof and which is adapted for oral administration.

El tapentadol es un analgésico de acción central con un modo de acción dual como agonista del receptor opioide p y como inhibidor de la recaptación de norepinefrina (cf. T.M. Tzschentke y col., Drugs of the future, 2006, 12, 1053 1061). Las formas de dosificación oral en estado sólido son conocidas de la técnica anterior, por ejemplo, de los documentos WO 02/067651, WO 03/035053, WO 2006/002886, WO 2007/128412, WO 2007/128413, WO 2008/110323, WO 2009/092601, WO 2009/067703, y US 2007-128412.Tapentadol is a centrally acting analgesic with a dual mode of action as a p-opioid receptor agonist and as a norepinephrine reuptake inhibitor (cf. T.M. Tzschentke et al., Drugs of the future, 2006, 12, 1053-1061). Solid state oral dosage forms are known from the prior art, for example from WO 02/067651, WO 03/035053, WO 2006/002886, WO 2007/128412, WO 2007/128413, WO 2008/110323 , WO 2009/092601, WO 2009/067703, and US 2007-128412.

Sin embargo, las formas de dosificación oral en estado sólido que contienen tapentadol no son satisfactorias en todos los aspectos y existe una demanda de formulaciones farmacéuticas que tienen ventajas en comparación con las formas de dosificación oral en estado sólido conocidas.However, solid state oral dosage forms containing tapentadol are not satisfactory in all respects and there is a demand for pharmaceutical formulations which have advantages compared to known solid state oral dosage forms.

La estabilidad del principio activo en el producto final es una preocupación principal para el formulador. En general, las sustancias farmacológicas son menos estables en medios acuosos que las formas de dosificación sólida, y es importante estabilizar y conservar correctamente formulaciones acuosas líquidas tales como soluciones, suspensiones, y emulsiones. Las reacciones de ácido-base, las catálisis ácidas o básicas, la oxidación y la reducción pueden producirse en estos productos. Estas reacciones pueden surgir de interacciones de sustancias farmacológicasingredientes, de ingrediente-ingrediente o interacciones de recipiente-producto. Para los compuestos sensibles al pH, cualquiera de estas interacciones puede alterar el pH y puede provocar precipitación.The stability of the active ingredient in the final product is a primary concern for the formulator. In general, drug substances are less stable in aqueous media than solid dosage forms, and it is important to properly stabilize and preserve aqueous liquid formulations such as solutions, suspensions, and emulsions. Acid-base reactions, acid or base catalysis, oxidation and reduction can all occur in these products. These reactions can arise from drug-ingredient, ingredient-ingredient interactions, or container-product interactions. For pH sensitive compounds, any of these interactions can alter the pH and can cause precipitation.

Las sustancias farmacológicas lábiles oxidativas o vitaminas, aceites esenciales, y casi todas las grasas y aceites pueden ser oxidados por autooxidación. Tales reacciones pueden ser iniciadas por calor, luz, peróxidos, u otros compuestos lábiles o metales pesados, tales como cobre o hierro.Oxidative labile drug substances or vitamins, essential oils, and almost all fats and oils can be oxidized by autoxidation. Such reactions can be initiated by heat, light, peroxides, or other labile compounds or heavy metals, such as copper or iron.

El efecto de metales traza se puede minimizar mediante el uso de agentes quelantes, tales como EDTA. Los antioxidantes pueden retardar o retrasar la oxidación mediante la reacción rápida con los radicales libres a medida que se forman (inactivación). Los antioxidantes comunes incluyen propilo, octilo y dodecilésteres de ácido gálico, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido ascórbico, ascorbato de sodio, monotioglicerol, metabisulfito de potasio o sodio, ácido propiónico, galato de propilo, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, y los tocoferoles o vitamina E.The effect of trace metals can be minimized by the use of chelating agents, such as EDTA. Antioxidants can slow or delay oxidation by rapidly reacting with free radicals as they form (inactivation). Common antioxidants include propyl, octyl, and dodecyl esters of gallic acid, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), ascorbic acid, sodium ascorbate, monothioglycerol, potassium or sodium metabisulfite, propionic acid, propyl gallate, sodium bisulfite , sodium sulfite, and tocopherols or vitamin E.

Además de la estabilización de preparaciones farmacéuticas contra la degradación química y física, las preparaciones líquidas y semisólidas, particularmente las preparaciones de dosificación múltiple, deben por lo general ser protegidas contra la contaminación microbiana. A diferencia de las preparaciones sólidas, las soluciones acuosas, jarabes, emulsiones, y suspensiones a menudo proporcionan excelentes medios de cultivo para microorganismos, tales como mohos, levaduras y bacterias (por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa, E. Coli, Salmonella spp., Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger). La contaminación por estos microorganismos se puede producir durante la fabricación o cuando una dosis es tomada de una formulación de dosificación múltiple. El crecimiento de los microorganismos se produce cuando está presente en la formulación una cantidad suficiente de agua.In addition to stabilizing pharmaceutical preparations against chemical and physical degradation, liquid and semisolid preparations, particularly multiple-dose preparations, must generally be protected against microbial contamination. Unlike solid preparations, aqueous solutions, syrups, emulsions, and suspensions often provide excellent growth media for microorganisms, such as molds, yeasts, and bacteria (eg, Pseudomonas aeruginosa, E. Coli, Salmonella spp., Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger). Contamination by these microorganisms can occur during manufacture or when a dose is taken from a multiple dosage formulation. The growth of microorganisms occurs when a sufficient amount of water is present in the formulation.

Las preparaciones oftálmicas e inyectables normalmente se esterilizan en autoclave o por filtración. Sin embargo, muchas de ellas requieren la presencia de un conservante antimicrobiano para mantener condiciones asépticas durante toda su vida útil de almacenamiento indicada, específicamente para preparaciones de dosificación múltiple. Cuando se requiere un conservante, su selección se basa en varias consideraciones, en particular, el lugar de uso ya sea interno, externo u oftálmico (para más detalles se puede hacer referencia a, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins, 2005).Ophthalmic and injectable preparations are usually sterilized by autoclaving or by filtration. However, many of them require the presence of an antimicrobial preservative to maintain aseptic conditions throughout their stated shelf life, specifically for multiple-dose preparations. When a preservative is required, its selection is based on several considerations, in particular, the place of use whether internal, external or ophthalmic (for more details reference can be made to, for example, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

Muchas formulaciones líquidas para administración por vía oral, particularmente formulaciones de dosificación múltiple, contienen parabenos como conservantes, por ejemplo, metil parabeno (metil-4-hidroxibenzoato) y propil parabeno (propil-4-hidroxibenzoato). Por ejemplo, en la República Federal de Alemania, las formulaciones orales líquidas que contienen parabenos se comercializan con las marcas registradas: ben-u-ron®; Cetirizin-ratiopharm®; Pipamperon Hexal®; Sedotussin®; TALOXA®; Truxal®; XUSAL®; Talvosilen®; y Timonil®. Otras formulaciones líquidas comercializadas contienen ácido sórbico o su sal de potasio como conservante, por ejemplo, formulaciones líquidas de ibuprofeno y formulaciones líquidas de morfina. Many liquid formulations for oral administration, particularly multiple dosage formulations, contain parabens as preservatives, for example, methyl paraben (methyl-4-hydroxybenzoate) and propyl paraben (propyl-4-hydroxybenzoate). For example, in the Federal Republic of Germany, liquid oral formulations containing parabens are marketed under the trademarks: ben-u-ron®; Cetirizin-ratiopharm®; Pipamperon Hexal®; Sedotussin®; TALOXA®; Truxal®; XUSAL®; Talvosilen®; and Timonil®. Other commercially available liquid formulations contain sorbic acid or its potassium salt as a preservative, for example liquid ibuprofen formulations and liquid morphine formulations.

Debido a la cantidad de excipientes y aditivos en estas preparaciones, se recomienda que todos los ingredientes se enumeren en el recipiente para reducir los riesgos a los que se enfrentan los pacientes hipersensibles cuando se administran estos productos.Due to the amount of excipients and additives in these preparations, it is recommended that all ingredients be listed on the container to reduce the risks hypersensitive patients face when these products are administered.

Los conservantes cloruro de benzalconio y sorbato de potasio también se utilizan ampliamente, por ejemplo, en gotas nasales y aerosoles. Recientemente, se notificaron los efectos secundarios que resultan del daño en la mucosa causado por cloruro de benzalconio y sorbato de potasio (cf. C.Y. Ho y col., Am J Rhinol. 2008, 22(2), 125-9). En lo que se refiere a las reacciones de hipersensibilidad de los conservantes en las terapias oftálmicas tópicas, los amonios cuaternarios (cloruro de benzalconio) se asocian comúnmente con reacciones tóxicas irritantes, mientras que los compuestos organomercuriales (timerosal) y los alcoholes (clorobutanol) tienen asociaciones altas, respectivamente, con las respuestas alérgicas (cf. J. Hong y col., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009, 9(5), 447-53). Los parabenos han estado implicados en numerosos casos de sensibilidad de contacto asociados con una exposición cutánea (cf. M.G. Soni y col., Food Chem Toxicol. 2001, 39(6), 513-32) y se han notificado por ejercer una actividad estrogénica débil (cf. S. Oishi, Food Chem Toxicol. 2002, 40(12), 1807-13 y M.G. Soni y col., Food Chem Toxicol. 2005, 43(7), 985-015).The preservatives benzalkonium chloride and potassium sorbate are also widely used, for example in nasal drops and sprays. Recently, side effects resulting from mucosal damage caused by benzalkonium chloride and potassium sorbate have been reported (cf. C.Y. Ho et al., Am J Rhinol. 2008, 22 (2), 125-9). With regard to hypersensitivity reactions to preservatives in topical ophthalmic therapies, quaternary ammoniums (benzalkonium chloride) are commonly associated with irritating toxic reactions, while organomercurial compounds (thimerosal) and alcohols (chlorobutanol) have high associations, respectively, with allergic responses (cf. J. Hong et al., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009, 9 (5), 447-53). Parabens have been implicated in numerous cases of contact sensitivity associated with skin exposure (cf. MG Soni et al., Food Chem Toxicol. 2001, 39 (6), 513-32) and have been reported to exert estrogenic activity. weak (cf. S. Oishi, Food Chem Toxicol. 2002, 40 (12), 1807-13 and MG Soni et al., Food Chem Toxicol. 2005, 43 (7), 985-015).

Debido a estos efectos secundarios no deseados de conservantes conocidos, es deseable proporcionar composiciones farmacéuticas para administración por vía oral que presenten una vida útil de almacenamiento suficiente y estabilidad en uso en ausencia de conservantes o al menos en presencia de cantidades comparativamente bajas de los mismos.Due to these unwanted side effects of known preservatives, it is desirable to provide pharmaceutical compositions for oral administration which exhibit sufficient shelf life and stability in use in the absence of preservatives or at least in the presence of comparatively low amounts thereof.

El documento WO 2008/110323 describe una composición para administración parenteral de 20 g de clorhidrato de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol en 1 l de agua para fines de inyección que ha sido isotonizada mediante la adición de NaCl.Document WO 2008/110323 describes a composition for parenteral administration of 20 g of (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol hydrochloride in 1 l of water for purposes injection that has been isotonized by adding NaCl.

Un objetivo de la invención consiste en proporcionar formulaciones farmacéuticas de tapentadol que tienen ventajas sobre las formulaciones farmacéuticas de la técnica anterior. Las formulaciones farmacéuticas no deben tener los efectos secundarios debido a los conservantes anteriores que normalmente se observan con las formulaciones farmacéuticas que contienen conservantes, tales como reacciones alérgicas.An object of the invention is to provide tapentadol pharmaceutical formulations which have advantages over prior art pharmaceutical formulations. The pharmaceutical formulations should not have the side effects due to the above preservatives that are normally seen with the pharmaceutical formulations containing preservatives, such as allergic reactions.

Este objeto ha sido alcanzado por la materia objetivo de las reivindicaciones de patente.This object has been achieved by the subject matter of the patent claims.

Se ha descubierto sorprendentemente que el tapentadol, como tal, presenta propiedades conservantes y, por tanto, cuando se formulan composiciones relativamente lábiles, particularmente composiciones líquidas o semisólidas acuosas, los conservantes pueden ser omitidos por completo o al menos necesitan estar presentes en cantidades relativamente bajas con el fin de conseguir la vida útil de almacenamiento indicada.It has surprisingly been discovered that tapentadol, as such, exhibits preservative properties and therefore, when formulating relatively labile compositions, particularly aqueous liquid or semi-solid compositions, preservatives can be omitted entirely or at least need to be present in relatively low amounts. in order to achieve the indicated shelf life.

Un primer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa que contiene tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y que se está adaptada para administración por vía oral, donde la composición contiene adicionalmente un conservante, donde el contenido del conservante es como máximo un 90 % del contenido que sería necesario según la Farmacopea Europea con el fin de conservar suficientemente la composición farmacéutica en ausencia de tapentadol.A first aspect of the invention relates to an aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol or a physiologically acceptable salt thereof and which is adapted for oral administration, where the composition additionally contains a preservative, where the content of the preservative is at most 90% of the content that would be necessary according to the European Pharmacopoeia in order to sufficiently preserve the pharmaceutical composition in the absence of tapentadol.

Para fines de la memoria descriptiva, el término "tapentadol" incluye la base libre ((1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol), así como cualquier sal fisiológicamente aceptable del mismo, particularmente el clorhidrato, clorhidrato de ((1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol hidrocloruro). Por tanto, a menos que se indique expresamente lo contrario, el término "tapentadol" no solo se refiere a la base libre sino también a cualquier sal fisiológicamente aceptable. Además, a menos que se indique expresamente lo contrario, todas las cantidades, contenidos y concentraciones son equivalentes en relación con la base libre de tapentadol.For the purpose of the specification, the term "tapentadol" includes the free base ((1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol), as well as any physiologically acceptable salt thereof, particularly the hydrochloride, ((1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) -phenol hydrochloride) hydrochloride. Therefore, unless expressly stated otherwise, the term "tapentadol" refers not only to the free base but also to any physiologically acceptable salt. In addition, unless expressly stated otherwise, all amounts, contents, and concentrations are equivalent relative to tapentadol free base.

La composición según la invención es acuosa. Para fines de la memoria descriptiva, el término "acuoso" significa que su contenido de agua es preferiblemente superior al contenido de agua típico de las formas de dosificación farmacéutica en estado sólido que se humidifican a partir de la atmósfera debido a las propiedades higroscópicas más o menos pronunciadas de sus constituyentes.The composition according to the invention is aqueous. For the purpose of the specification, the term "aqueous" means that its water content is preferably higher than the typical water content of solid state pharmaceutical dosage forms that humidify from the atmosphere due to more or more hygroscopic properties. less pronounced of its constituents.

Preferiblemente, el contenido de agua de la composición es al menos 0,5 % en peso, más preferiblemente al menos 1,0 % en peso, aún más preferiblemente al menos 2,0 % en peso, incluso aún más preferiblemente al menos 3,0 % en peso, lo más preferiblemente al menos 4,0 % en peso y en particular al menos 5,0 % en peso, basado en el peso total de la composición. Preferably, the water content of the composition is at least 0.5% by weight, more preferably at least 1.0% by weight, even more preferably at least 2.0% by weight, even more preferably at least 3, 0% by weight, most preferably at least 4.0% by weight and in particular at least 5.0% by weight, based on the total weight of the composition.

En una realización preferida, el contenido de agua de la composición es al menos 5 % en peso, más preferiblemente al menos 10 % en peso, aún más preferiblemente al menos 20 % en peso, incluso aún más preferiblemente al menos 30 % en peso, lo más preferiblemente al menos 40 % en peso y en particular al menos 50 % en peso, basado en el peso total de la composición.In a preferred embodiment, the water content of the composition is at least 5 % by weight, more preferably at least 10% by weight, even more preferably at least 20% by weight, even more preferably at least 30% by weight, most preferably at least 40% by weight and in particular at least 50% by weight, based on the total weight of the composition.

En otra realización preferida, el contenido de agua de la composición está dentro del intervalo de 35±30 % en peso, más preferiblemente 35±25 % en peso, aún más preferiblemente 35±20 % en peso, incluso aún más preferiblemente 35±15 % en peso, lo más preferiblemente 35±10 % en peso y en particular 35±5 % en peso, basado en el peso total de la composición.In another preferred embodiment, the water content of the composition is within the range of 35 ± 30% by weight, more preferably 35 ± 25% by weight, even more preferably 35 ± 20% by weight, even still more preferably 35 ± 15 % by weight, most preferably 35 ± 10% by weight and in particular 35 ± 5% by weight, based on the total weight of the composition.

En otra realización preferida, el contenido de agua de la composición está dentro del intervalo de 45±30 % en peso, más preferiblemente 45±25 % en peso, aún más preferiblemente 45±20 % en peso, incluso aún más preferiblemente 45±15 % en peso, lo más preferiblemente 45±10 % en peso y en particular 45±5 % en peso, basado en el peso total de la composición.In another preferred embodiment, the water content of the composition is within the range of 45 ± 30% by weight, more preferably 45 ± 25% by weight, even more preferably 45 ± 20% by weight, even more preferably 45 ± 15%. % by weight, most preferably 45 ± 10% by weight and in particular 45 ± 5% by weight, based on the total weight of the composition.

En otra realización preferida, el contenido de agua de la composición está dentro del intervalo de 55±30 % en peso, más preferiblemente 55±25 % en peso, aún más preferiblemente 55±20 % en peso, incluso aún más preferiblemente 55±15 % en peso, lo más preferiblemente 55±10 % en peso y en particular 55±5 % en peso, basado en el peso total de la composición.In another preferred embodiment, the water content of the composition is within the range of 55 ± 30% by weight, more preferably 55 ± 25% by weight, even more preferably 55 ± 20% by weight, even more preferably 55 ± 15%. % by weight, most preferably 55 ± 10% by weight and in particular 55 ± 5% by weight, based on the total weight of the composition.

En otra realización preferida, el contenido de agua de la composición está dentro del intervalo de 65±30 % en peso, más preferiblemente 65±25 % en peso, aún más preferiblemente 65±20 % en peso, incluso aún más preferiblemente 65±15 % en peso, lo más preferiblemente 65±10 % en peso y en particular 65±5 % en peso, basado en el peso total de la composición.In another preferred embodiment, the water content of the composition is within the range of 65 ± 30% by weight, more preferably 65 ± 25% by weight, even more preferably 65 ± 20% by weight, even still more preferably 65 ± 15 % by weight, most preferably 65 ± 10% by weight and in particular 65 ± 5% by weight, based on the total weight of the composition.

En otra realización preferida, el contenido de agua de la composición está dentro del intervalo de 75±24 % en peso, más preferiblemente 75±22 % en peso, aún más preferiblemente al menos 75±20 % en peso, incluso aún más preferiblemente 75±15 % en peso, lo más preferiblemente 75±10 % en peso y en particular 75±5 % en peso, basado en el peso total de la composición.In another preferred embodiment, the water content of the composition is within the range of 75 ± 24% by weight, more preferably 75 ± 22% by weight, even more preferably at least 75 ± 20% by weight, even more preferably 75 ± 15% by weight, most preferably 75 ± 10% by weight and in particular 75 ± 5% by weight, based on the total weight of the composition.

En otra realización preferida, el contenido de agua de la composición está dentro del intervalo de 85±14 % en peso, más preferiblemente 85±12 % en peso, aún más preferiblemente 85±10 % en peso, lo más preferiblemente 85±7,5 % en peso y en particular 85±5 % en peso, basado en el peso total de la composición.In another preferred embodiment, the water content of the composition is within the range of 85 ± 14% by weight, more preferably 85 ± 12% by weight, even more preferably 85 ± 10% by weight, most preferably 85 ± 7, 5% by weight and in particular 85 ± 5% by weight, based on the total weight of the composition.

En otra realización preferida, el contenido de agua de la composición está dentro del intervalo de 95±4,75 % en peso, más preferiblemente 95±4,5 % en peso, aún más preferiblemente 95±4 % en peso, incluso aún más preferiblemente 95±3,5 % en peso, lo más preferiblemente 95±3 % en peso y en particular 95±2,5 % en peso, basado en el peso total de la composición.In another preferred embodiment, the water content of the composition is within the range of 95 ± 4.75% by weight, more preferably 95 ± 4.5% by weight, even more preferably 95 ± 4% by weight, even more. preferably 95 ± 3.5% by weight, most preferably 95 ± 3% by weight and in particular 95 ± 2.5% by weight, based on the total weight of the composition.

En una realización preferida, el contenido de agua de la composición está dentro del intervalo de 75 a 99,99 % en peso, más preferiblemente 80 a 99,98 % en peso, aún más preferiblemente 85 a 99,95 % en peso, incluso aún más preferiblemente 90 a 99,9 % en peso, lo más preferiblemente 95 a 99,7 % en peso y en particular 96,5 a 99,5 % en peso, basado en el peso total de la composición.In a preferred embodiment, the water content of the composition is within the range of 75 to 99.99% by weight, more preferably 80 to 99.98% by weight, even more preferably 85 to 99.95% by weight, even even more preferably 90 to 99.9% by weight, most preferably 95 to 99.7% by weight and in particular 96.5 to 99.5% by weight, based on the total weight of the composition.

En una realización preferida, la composición tiene una viscosidad dentro del intervalo de 15±12 mPas, más preferiblemente 15±10 mPas, aún más preferiblemente 15±8 mPas, incluso aún más preferiblemente 15±6 mPas, lo más preferiblemente 15±4 mPas, y en particular 15±2 mPas.In a preferred embodiment, the composition has a viscosity within the range of 15 ± 12 mPas, more preferably 15 ± 10 mPas, even more preferably 15 ± 8 mPas, even more preferably 15 ± 6 mPas, most preferably 15 ± 4 mPas. , and in particular 15 ± 2 mPas.

En otra realización preferida, la composición tiene una viscosidad dentro del intervalo de 30±28 mPas, más preferiblemente 30±20 mPas, aún más preferiblemente 30±16 mPas, incluso aún más preferiblemente 30±12 mPas, lo más preferiblemente 30±8 mPas, y en particular 30±4 mPas.In another preferred embodiment, the composition has a viscosity within the range of 30 ± 28 mPas, more preferably 30 ± 20 mPas, even more preferably 30 ± 16 mPas, even more preferably 30 ± 12 mPas, most preferably 30 ± 8 mPas. , and in particular 30 ± 4 mPas.

En otra realización preferida, la composición tiene una viscosidad dentro del intervalo de 60±56 mPas, más preferiblemente 60±40 mPas, aún más preferiblemente 60±32 mPas, incluso aún más preferiblemente 60±24 mPas, lo más preferiblemente 60±16 mPas, y en particular 60±8 mPas.In another preferred embodiment, the composition has a viscosity within the range of 60 ± 56 mPas, more preferably 60 ± 40 mPas, even more preferably 60 ± 32 mPas, even more preferably 60 ± 24 mPas, most preferably 60 ± 16 mPas. , and in particular 60 ± 8 mPas.

En otra realización preferida, la composición tiene una viscosidad dentro del intervalo de 120±112 mPas, más preferiblemente 120±80 mPas, aún más preferiblemente 120±64 mPas, incluso aún más preferiblemente 120±48 mPas, lo más preferiblemente 120±32 mPas, y en particular 120±16 mPas. In another preferred embodiment, the composition has a viscosity within the range of 120 ± 112 mPas, more preferably 120 ± 80 mPas, even more preferably 120 ± 64 mPas, even more preferably 120 ± 48 mPas, most preferably 120 ± 32 mPas. , and in particular 120 ± 16 mPas.

En otra realización preferida, la composición tiene una viscosidad dentro del intervalo de 240±224 mPas, más preferiblemente 240±160 mPas, aún más preferiblemente 240±128 mPas, incluso aún más preferiblemente 240±96 mPas, lo más preferiblemente 240±64 mPas, y en particular 240±32 mPas.In another preferred embodiment, the composition has a viscosity within the range of 240 ± 224 mPas, more preferably 240 ± 160 mPas, even more preferably 240 ± 128 mPas, even more preferably 240 ± 96 mPas, most preferably 240 ± 64 mPas. , and in particular 240 ± 32 mPas.

En otra realización preferida, la composición tiene una viscosidad dentro del intervalo de 500±400 mPas, más preferiblemente 500±300 mPas, aún más preferiblemente 500±200 mPas, incluso aún más preferiblemente 500±150 mPas, lo más preferiblemente 500±100 mPas, y en particular 500±50 mPas.In another preferred embodiment, the composition has a viscosity within the range of 500 ± 400 mPas, more preferably 500 ± 300 mPas, even more preferably 500 ± 200 mPas, even more preferably 500 ± 150 mPas, most preferably 500 ± 100 mPas. , and in particular 500 ± 50 mPas.

Un experto en la materia sabe cómo medir la viscosidad de las composiciones farmacéuticas. Preferiblemente, la viscosidad se mide a temperatura ambiente.One skilled in the art knows how to measure the viscosity of pharmaceutical compositions. Preferably, the viscosity is measured at room temperature.

Además del agua, la composición según la invención puede contener disolventes adicionales.In addition to water, the composition according to the invention may contain additional solvents.

Disolventes adecuados adicionales incluyen todas las sustancias fisiológicamente aceptables que son normalmente líquidas a temperaturas ambiental o ambiente. Preferiblemente, el disolvente adicional es soluble en agua o miscible en agua. Los disolventes adicionales pueden seleccionarse de entre el grupo que consiste en propilenglicol, etanol, poli(etilenglicol) o PEG, carbonato de propileno, éter monoetílico de dietilenglicol, poloxámero, glicofurol, glicerol, y mezclas de los mismos.Additional suitable solvents include all physiologically acceptable substances that are normally liquid at ambient or ambient temperatures. Preferably, the additional solvent is water soluble or water miscible. Additional solvents may be selected from the group consisting of propylene glycol, ethanol, poly (ethylene glycol) or PEG, propylene carbonate, diethylene glycol monoethyl ether, poloxamer, glycofurol, glycerol, and mixtures thereof.

Otros disolventes incluyen tensoactivos (emulsionantes) y/o grasas.Other solvents include surfactants (emulsifiers) and / or fats.

En una realización preferida, la composición contiene un tensioactivo. En una realización preferida, la composición contiene un único tensioactivo. En otra realización preferida, la composición contiene una mezcla de dos o más tensioactivos.In a preferred embodiment, the composition contains a surfactant. In a preferred embodiment, the composition contains a single surfactant. In another preferred embodiment, the composition contains a mixture of two or more surfactants.

Preferiblemente, el tensioactivo tiene un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de al menos 10. Más preferiblemente, el equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) es de al menos 12. Mucho más preferiblemente, el equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) varía entre 14 y 16.Preferably, the surfactant has a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) of at least 10. More preferably, the hydrophilic-lipophilic balance (HLB) is at least 12. Most preferably, the hydrophilic-lipophilic balance (HLB) ranges between 14 and 16.

El tensioactivo puede ser un tensioactivo iónico, un tensioactivo anfótero o un tensioactivo no iónico.The surfactant can be an ionic surfactant, an amphoteric surfactant, or a non-ionic surfactant.

En una realización preferida, el tensioactivo es iónico, en particular aniónico. Los tensioactivos iónicos aniónicos adecuados incluyen, entre otros, lauril sulfato de sodio (dodecil sulfato de sodio), cetilestearil sulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato de sodio) y las sales de potasio o calcio correspondientes de los mismos. En otra realización preferida, el tensioactivo es no iónico. Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen, entre otros, □ ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, por ejemplo ésteres mono- y tri-laurílico, palmítico, estearílico y oleílico, como el tipo conocido con el nombre de "polisorbato" y disponible comercialmente con el nombre comercial "Tween®", incluyendo los tensioactivos tween 20 [monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán], tween 40 [monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitán], 60 [monoestearato de polioxietilen (20) sorbitán], tween 65 [tristearato de polioxietilen (20) sorbitán], tween 80 [monooleato de polioxietilen (20) sorbitán], tween 85 [trioleato de polioxietilen (20) sorbitán], tween 21 [monolaurato de polioxietilen (4) sorbitán] y tween 81 [monooleato de polioxietilen (5) sorbitán];In a preferred embodiment, the surfactant is ionic, in particular anionic. Suitable anionic ionic surfactants include, but are not limited to, sodium lauryl sulfate (sodium dodecyl sulfate), sodium cetylstearyl sulfate, dioctylsulfosuccinate sodium (docusate sodium), and the corresponding potassium or calcium salts thereof. In another preferred embodiment, the surfactant is nonionic. Suitable nonionic surfactants include, but are not limited to, □ polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, for example mono- and tri-lauryl, palmitic, stearyl and oleyl esters, such as the type known by the name of "polysorbate" and commercially available under the trade name "Tween®", including the surfactants tween 20 [polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate], tween 40 [polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate], 60 [polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate], tween 65 [polyoxyethylene sadarate polyoxyethylene (20) sorbitan], tween 80 [polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate], tween 85 [polyoxyethylene (20) sorbitan trioleate], tween 21 [polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate] and tween 81 [polyoxyethylene monooleate ( 5) sorbitan];

- ésteres de ácido graso de polioxietileno, el ácido graso tiene preferiblemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 18 átomos de carbono, por ejemplo, ésteres de polioxietileno del ácido 12-hidroxiesteárico, tal como el tipo conocido y disponible comercialmente con el nombre comercial "Solutol®";polyoxyethylene fatty acid esters, the fatty acid preferably has from about 8 to about 18 carbon atoms, for example polyoxyethylene esters of 12-hydroxystearic acid, such as the known type and commercially available under the trade name "Solutol® ";

- ésteres de polioxietileno de succinato de alfa-tocoferilo, por ejemplo, succinato de D-alfa tocoferil PEG 1000 (TPGS); - glicéridos poliglicolizados, tales como los tipos conocidos y disponibles comercialmente con los nombres comerciales "Gelucire®" y "Labrasol®";- polyoxyethylene esters of alpha-tocopheryl succinate, for example, D-alpha tocopheryl succinate PEG 1000 (TPGS); - polyglycolized glycerides, such as the types known and commercially available under the trade names "Gelucire®" and "Labrasol®";

- productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, tales como los diversos tensioactivos líquidos conocidos y disponibles comercialmente con el nombre comercial "Cremophor®";- reaction products of a natural or hydrogenated castor oil and ethylene oxide, such as the various liquid surfactants known and commercially available under the trade name "Cremophor®";

- ésteres de ácido graso glicerol, por ejemplo, ésteres mono- y tri-laurílico, palmitílico, estearílico y oleílico, tales como, por ejemplo, monooleato de glicerilo 40, conocido y disponible comercialmente con el nombre comercial "Peceol®". - glycerol fatty acid esters, for example mono- and tri-lauryl, palmityl, stearyl and oleyl esters, such as, for example, glyceryl monooleate 40, known and commercially available under the trade name "Peceol®".

Los ejemplos de grasas incluyen monoestearato de glicerol, monopalmitato de glicerol, ácido esteárico, estearato de diglicol, trioleato de glicerol, cera de carnauba, cera de abejas, alcohol cetilestearílico y similares.Examples of fats include glycerol monostearate, glycerol monopalmitate, stearic acid, diglycol stearate, glycerol trioleate, carnauba wax, beeswax, cetylstearyl alcohol, and the like.

Preferiblemente, sin embargo, el agua es el único constituyente líquido de la composición según la invención.Preferably, however, water is the only liquid constituent of the composition according to the invention.

La composición según la invención está adaptada para administración por vía oral. En este sentido, la administración por vía oral incluye toda administración a través de la cavidad oral, tal como peroral, sublingual, bucal, y similares. Preferiblemente, la administración por vía oral tiene el propósito de administrar tapentadol de forma sistémica al tragar. El término "composición farmacéutica" incluye cualquier preparación o formulación farmacéutica que se haya personalizado para ser administrada a un ser humano o animal. Preferiblemente, la composición contiene uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, preferiblemente agua, y/o excipientes. La composición farmacéutica puede ser una subunidad de una forma de dosificación farmacéutica, por ejemplo, el núcleo líquido de una cápsula.The composition according to the invention is adapted for oral administration. In this sense, oral administration includes all administration through the oral cavity, such as peroral, sublingual, buccal, and the like. Preferably, oral administration is for the purpose of administering tapentadol systemically by swallowing. The term "pharmaceutical composition" includes any pharmaceutical preparation or formulation that has been customized for administration to a human or animal. Preferably, the composition contains one or more physiologically acceptable carriers, preferably water, and / or excipients. The pharmaceutical composition can be a subunit of a pharmaceutical dosage form, for example, the liquid core of a capsule.

Preferiblemente, la composición según la invención está tamponada, es decir, contiene uno o más tampones y sistemas de tampón (es decir, pares conjugados de ácido-base), respectivamente. Los sistemas de tampón preferidos se derivan de los siguientes ácidos: ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido málico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tártrico; o ácidos inorgánicos, tales como ácido fosfórico. Resultan especialmente preferidos el ácido cítrico o el ácido cítrico monohidratado. Cuando los sistemas de tampón se derivan de cualquiera de los ácidos anteriores, el sistema de tampón está constituido por dicho ácido y su base conjugada.Preferably, the composition according to the invention is buffered, that is, it contains one or more buffers and buffer systems (that is, conjugated acid-base pairs), respectively. Preferred buffer systems are derived from the following acids: organic acids, such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, malic acid, mandelic acid, citric acid, tartaric acid; or inorganic acids, such as phosphoric acid. Citric acid or citric acid monohydrate are especially preferred. When the buffer systems are derived from any of the above acids, the buffer system consists of said acid and its conjugate base.

Sorprendentemente, se ha descubierto que la actividad antimicrobiana de tapentadol depende del valor del pH. Preferiblemente, la composición tiene un valor de pH dentro del intervalo de 3,0 a 6,5, más preferiblemente 3,0 a 6,0, aún más preferiblemente 3,0 a 5,5, incluso aún más preferiblemente 3,0 a 5,0, lo más preferiblemente 3,2 a 4,8 y, en particular 3,4 a 4,6. Los valores de pH superiores también son posibles, por ejemplo, 3,0 a 9,0, 3,0 a 8,5, 3,0 a 8,0 o 3,0 a 7,5.Surprisingly, it has been found that the antimicrobial activity of tapentadol depends on the pH value. Preferably the composition has a pH value within the range of 3.0 to 6.5, more preferably 3.0 to 6.0, still more preferably 3.0 to 5.5, even more preferably 3.0 to 5.0, most preferably 3.2 to 4.8, and in particular 3.4 to 4.6. Higher pH values are also possible, eg 3.0 to 9.0, 3.0 to 8.5, 3.0 to 8.0 or 3.0 to 7.5.

En una realización preferida, la composición tiene un valor de pH dentro del intervalo de 3,0±1,4 o 3,0±1,3, más preferiblemente 3,0±1,2 o 3,0±1,1, aún más preferiblemente 3,0±1,0 o 3,0±0,9, incluso aún más preferiblemente 3,0±0,8 o 3,0±0,7, incluso más preferiblemente 3,0±0,6 o 3,0±0,5, lo más preferiblemente 3,0±0,4 o 3,0±0,3, y en particular 3,0±0,2 o 3,0±0,1.In a preferred embodiment, the composition has a pH value within the range of 3.0 ± 1.4 or 3.0 ± 1.3, more preferably 3.0 ± 1.2 or 3.0 ± 1.1, even more preferably 3.0 ± 1.0 or 3.0 ± 0.9, even more preferably 3.0 ± 0.8 or 3.0 ± 0.7, even more preferably 3.0 ± 0.6 or 3.0 ± 0.5, most preferably 3.0 ± 0.4 or 3.0 ± 0.3, and in particular 3.0 ± 0.2 or 3.0 ± 0.1.

En una realización preferida, la composición tiene un valor de pH dentro del intervalo de 3,5±1,4 o 3,5±1,3, más preferiblemente 3,5±1,2 o 3,5±1,1, aún más preferiblemente 3,5±1,0 o 3,5±0,9, incluso aún más preferiblemente 3,5±0,8 o 3,5±0,7, incluso más preferiblemente 3,5±0,6 o 3,5±0,5, lo más preferiblemente 3,5±0,4 o 3,5±0,3, y en particular 3,5±0,2 o 3,5±0,1.In a preferred embodiment, the composition has a pH value within the range of 3.5 ± 1.4 or 3.5 ± 1.3, more preferably 3.5 ± 1.2 or 3.5 ± 1.1, even more preferably 3.5 ± 1.0 or 3.5 ± 0.9, even more preferably 3.5 ± 0.8 or 3.5 ± 0.7, even more preferably 3.5 ± 0.6 or 3.5 ± 0.5, most preferably 3.5 ± 0.4 or 3.5 ± 0.3, and in particular 3.5 ± 0.2 or 3.5 ± 0.1.

En una realización preferida, la composición tiene un valor de pH dentro del intervalo de 4,0±1,4 o 4,0±1,3, más preferiblemente 4,0±1,2 o 4,0±1,1, aún más preferiblemente 4,0±1,0 o 4,0±0,9, incluso aún más preferiblemente 4,0±0,8 o 4,0±0,7, incluso más preferiblemente 4,0±0,6 o 4,0±0,5, lo más preferiblemente 4,0±0,4 o 4,0±0,3, y en particular 4,0±0,2 o 4,0±0,1.In a preferred embodiment, the composition has a pH value within the range of 4.0 ± 1.4 or 4.0 ± 1.3, more preferably 4.0 ± 1.2 or 4.0 ± 1.1, even more preferably 4.0 ± 1.0 or 4.0 ± 0.9, even more preferably 4.0 ± 0.8 or 4.0 ± 0.7, even more preferably 4.0 ± 0.6 or 4.0 ± 0.5, most preferably 4.0 ± 0.4 or 4.0 ± 0.3, and in particular 4.0 ± 0.2 or 4.0 ± 0.1.

En una realización preferida, la composición tiene un valor de pH dentro del intervalo de 4,5±1,4 o 4,5±1,3, más preferiblemente 4,5±1,2 o 4,5±1,1, aún más preferiblemente 4,5±1,0 o 4,5±0,9, incluso aún más preferiblemente 4,5±0,8 o 4,5±0,7, incluso más preferiblemente 4,5±0,6 o 4,5±0,5, lo más preferiblemente 4,5±0,4 o 4,5±0,3, y en particular 4,5±0,2 o 4,5±0,1.In a preferred embodiment, the composition has a pH value within the range of 4.5 ± 1.4 or 4.5 ± 1.3, more preferably 4.5 ± 1.2 or 4.5 ± 1.1, even more preferably 4.5 ± 1.0 or 4.5 ± 0.9, even more preferably 4.5 ± 0.8 or 4.5 ± 0.7, even more preferably 4.5 ± 0.6 or 4.5 ± 0.5, most preferably 4.5 ± 0.4 or 4.5 ± 0.3, and in particular 4.5 ± 0.2 or 4.5 ± 0.1.

En una realización preferida, la composición tiene un valor de pH dentro del intervalo de 5,0±1,4 o 5,0±1,3, más preferiblemente 5,0±1,2 o 5,0±1,1, aún más preferiblemente 5,0±1,0 o 5,0±0,9, incluso aún más preferiblemente 5,0±0,8 o 5,0±0,7, incluso más preferiblemente 5,0±0,6 o 5,0±0,5, lo más preferiblemente 5,0±0,4 o 5,0±0,3, y en particular 5,0±0,2 o 5,0±0,1.In a preferred embodiment, the composition has a pH value within the range of 5.0 ± 1.4 or 5.0 ± 1.3, more preferably 5.0 ± 1.2 or 5.0 ± 1.1, even more preferably 5.0 ± 1.0 or 5.0 ± 0.9, even more preferably 5.0 ± 0.8 or 5.0 ± 0.7, even more preferably 5.0 ± 0.6 or 5.0 ± 0.5, most preferably 5.0 ± 0.4 or 5.0 ± 0.3, and in particular 5.0 ± 0.2 or 5.0 ± 0.1.

En una realización preferida, la composición tiene un valor de pH dentro del intervalo de 5,5±1,4 o 5,5±1,3, más preferiblemente 5,5±1,2 o 5,5±1,1, aún más preferiblemente 5,5±1,0 o 5,5±0,9, incluso aún más preferiblemente 5,5±0,8 o 5,5±0,7, incluso más preferiblemente 5,5±0,6 o 5,5±0,5, lo más preferiblemente 5,5±0,4 o 5,5±0,3, y en particular 5,5±0,2 o 5,5±0,1.In a preferred embodiment, the composition has a pH value within the range of 5.5 ± 1.4 or 5.5 ± 1.3, more preferably 5.5 ± 1.2 or 5.5 ± 1.1, even more preferably 5.5 ± 1.0 or 5.5 ± 0.9, even more preferably 5.5 ± 0.8 or 5.5 ± 0.7, even more preferably 5.5 ± 0.6 or 5.5 ± 0.5, most preferably 5.5 ± 0.4 or 5.5 ± 0.3, and in particular 5.5 ± 0.2 or 5.5 ± 0.1.

En una realización preferida, la composición tiene un valor de pH dentro del intervalo de 6,0±1,4 o 6,0±1,3, más preferiblemente 6,0±1,2 o 6,0±1,1, aún más preferiblemente 6,0±1,0 o 6,0±0,9, incluso aún más preferiblemente 6,0±0,8 o 6,0±0,7, incluso más preferiblemente 6,0±0,6 o 6,0±0,5, lo más preferiblemente 6,0±0,4 o 6,0±0,3, y en particular 6,0±0,2 o 6,0±0,1.In a preferred embodiment, the composition has a pH value within the range of 6.0 ± 1.4 or 6.0 ± 1.3, plus preferably 6.0 ± 1.2 or 6.0 ± 1.1, even more preferably 6.0 ± 1.0 or 6.0 ± 0.9, even more preferably 6.0 ± 0.8 or 6, 0 ± 0.7, even more preferably 6.0 ± 0.6 or 6.0 ± 0.5, most preferably 6.0 ± 0.4 or 6.0 ± 0.3, and in particular 6.0 ± 0.2 or 6.0 ± 0.1.

En una realización preferida, la composición tiene un valor de pH dentro del intervalo de 6,5±1,4 o 6,5±1,3, más preferiblemente 6,5±1,2 o 6,5±1,1, aún más preferiblemente 6,5±1,0 o 6,5±0,9, incluso aún más preferiblemente 6,5±0,8 o 6,5±0,7, incluso más preferiblemente 6,5±0,6 o 6,5±0,5, lo más preferiblemente 6,5±0,4 o 6,5±0,3, y en particular 6,5±0,2 o 6,5±0,1.In a preferred embodiment, the composition has a pH value within the range of 6.5 ± 1.4 or 6.5 ± 1.3, more preferably 6.5 ± 1.2 or 6.5 ± 1.1, even more preferably 6.5 ± 1.0 or 6.5 ± 0.9, even more preferably 6.5 ± 0.8 or 6.5 ± 0.7, even more preferably 6.5 ± 0.6 or 6.5 ± 0.5, most preferably 6.5 ± 0.4 or 6.5 ± 0.3, and in particular 6.5 ± 0.2 or 6.5 ± 0.1.

En una realización preferida, la composición tiene un valor de pH dentro del intervalo de 7,0±1,4 o 7,0±1,3, más preferiblemente 7,0±1,2 o 7,0±1,1, aún más preferiblemente 7,0±1,0 o 7,0±0,9, incluso aún más preferiblemente 7,0±0,8 o 7,0±0,7, incluso más preferiblemente 7,0±0,6 o 7,0±0,5, lo más preferiblemente 7,0±0,4 o 7,0±0,3, y en particular 7,0±0,2 o 7,0±0,1.In a preferred embodiment, the composition has a pH value within the range of 7.0 ± 1.4 or 7.0 ± 1.3, more preferably 7.0 ± 1.2 or 7.0 ± 1.1, even more preferably 7.0 ± 1.0 or 7.0 ± 0.9, even more preferably 7.0 ± 0.8 or 7.0 ± 0.7, even more preferably 7.0 ± 0.6 or 7.0 ± 0.5, most preferably 7.0 ± 0.4 or 7.0 ± 0.3, and in particular 7.0 ± 0.2 or 7.0 ± 0.1.

En una realización preferida, la composición tiene un valor de pH dentro del intervalo de 7,5±1,4 o 7,5±1,3, más preferiblemente 7,5±1,2 o 7,5±1,1, aún más preferiblemente 7,5±1,0 o 7,5±0,9, incluso aún más preferiblemente 7,5±0,8 o 7,5±0,7, incluso más preferiblemente 7,5±0,6 o 7,5±0,5, lo más preferiblemente 7,5±0,4 o 7,5±0,3, y en particular 7,5±0,2 o 7,5±0,1.In a preferred embodiment, the composition has a pH value within the range of 7.5 ± 1.4 or 7.5 ± 1.3, more preferably 7.5 ± 1.2 or 7.5 ± 1.1, even more preferably 7.5 ± 1.0 or 7.5 ± 0.9, even more preferably 7.5 ± 0.8 or 7.5 ± 0.7, even more preferably 7.5 ± 0.6 or 7.5 ± 0.5, most preferably 7.5 ± 0.4 or 7.5 ± 0.3, and in particular 7.5 ± 0.2 or 7.5 ± 0.1.

En una realización preferida, la composición tiene un valor de pH dentro del intervalo de 8,0±1,4 u 8,0±1,3, más preferiblemente 8,0±1,2 u 8,0±1,1, aún más preferiblemente 8,0±1,0 u 8,0±0,9, incluso aún más preferiblemente 8,0±0,8 u 8,0±0,7, incluso más preferiblemente 8,0±0,6 u 8,0±0,5, lo más preferiblemente 8,0±0,4 u 8,0±0,3, y en particular 8,0±0,2 u 8,0±0,1.In a preferred embodiment, the composition has a pH value within the range of 8.0 ± 1.4 or 8.0 ± 1.3, more preferably 8.0 ± 1.2 or 8.0 ± 1.1, even more preferably 8.0 ± 1.0 or 8.0 ± 0.9, even more preferably 8.0 ± 0.8 or 8.0 ± 0.7, even more preferably 8.0 ± 0.6 u 8.0 ± 0.5, most preferably 8.0 ± 0.4 or 8.0 ± 0.3, and in particular 8.0 ± 0.2 or 8.0 ± 0.1.

En una realización preferida, la composición tiene un valor de pH dentro del intervalo de 8,5±1,4 u 8,5±1,3, más preferiblemente 8,5±1,2 u 8,5±1,1, aún más preferiblemente 8,5±1,0 u 8,5±0,9, incluso aún más preferiblemente 8,5±0,8 u 8,5±0,7, incluso más preferiblemente 8,5±0,6 u 8,5±0,5, lo más preferiblemente 8,5±0,4 u 8,5±0,3, y en particular 8,5±0,2 u 8,5±0,1.In a preferred embodiment, the composition has a pH value within the range of 8.5 ± 1.4 or 8.5 ± 1.3, more preferably 8.5 ± 1.2 or 8.5 ± 1.1, even more preferably 8.5 ± 1.0 or 8.5 ± 0.9, even more preferably 8.5 ± 0.8 or 8.5 ± 0.7, even more preferably 8.5 ± 0.6 u 8.5 ± 0.5, most preferably 8.5 ± 0.4 or 8.5 ± 0.3, and in particular 8.5 ± 0.2 or 8.5 ± 0.1.

En una realización preferida, la composición tiene un valor de pH dentro del intervalo de 9,0±1,4 o 9,0±1,3, más preferiblemente 9,0±1,2 o 9,0±1,1, aún más preferiblemente 9,0±1,0 o 9,0±0,9, incluso aún más preferiblemente 9,0±0,8 o 9,0±0,7, incluso más preferiblemente 9,0±0,6 o 9,0±0,5, lo más preferiblemente 9,0±0,4 o 9,0±0,3, y en particular 9,0±0,2 o 9,0±0,1.In a preferred embodiment, the composition has a pH value within the range of 9.0 ± 1.4 or 9.0 ± 1.3, more preferably 9.0 ± 1.2 or 9.0 ± 1.1, even more preferably 9.0 ± 1.0 or 9.0 ± 0.9, even more preferably 9.0 ± 0.8 or 9.0 ± 0.7, even more preferably 9.0 ± 0.6 or 9.0 ± 0.5, most preferably 9.0 ± 0.4 or 9.0 ± 0.3, and in particular 9.0 ± 0.2 or 9.0 ± 0.1.

Preferiblemente, la concentración del tampón y del sistema de tampón, respectivamente, preferiblemente ácido cítrico o su monohidrato, se ajusta para proporcionar una capacidad de tampón suficiente.Preferably, the concentration of the buffer and the buffer system, respectively, preferably citric acid or its monohydrate, is adjusted to provide a sufficient buffer capacity.

Preferiblemente, el contenido del tampón y del sistema de tampón, respectivamente, preferiblemente ácido cítrico o su monohidrato, está dentro del intervalo de 0,0001 a 5,0 % en peso, más preferiblemente 0,0005 a 4,5 % en peso, aún más preferiblemente 0,001 a 4,0 % en peso, incluso aún más preferiblemente 0,005 a 3,5 % en peso, lo más preferiblemente 0,01 a 3,0 % en peso y en particular 0,05 a 2,5 % en peso, basado en el peso total de la composición. En una realización preferida, el tampón y el sistema de tampón, respectivamente, preferiblemente ácido cítrico o su monohidrato, tiene una concentración dentro del intervalo de 1,0±0,6 mg/ml, más preferiblemente 1,0±0,5 mg/ml, aún más preferiblemente 1,0±0,4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 1,0±0,3 mg/ml, lo más preferiblemente 1,0±0,2 mg/ml, y, en particular 1,0±0,1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.Preferably, the content of the buffer and the buffer system, respectively, preferably citric acid or its monohydrate, is within the range of 0.0001 to 5.0% by weight, more preferably 0.0005 to 4.5% by weight, even more preferably 0.001 to 4.0% by weight, even more preferably 0.005 to 3.5% by weight, most preferably 0.01 to 3.0% by weight and in particular 0.05 to 2.5% by weight, based on the total weight of the composition. In a preferred embodiment, the buffer and the buffer system, respectively, preferably citric acid or its monohydrate, has a concentration within the range of 1.0 ± 0.6 mg / ml, more preferably 1.0 ± 0.5 mg. / ml, even more preferably 1.0 ± 0.4 mg / ml, even more preferably 1.0 ± 0.3 mg / ml, most preferably 1.0 ± 0.2 mg / ml, and in particular 1.0 ± 0.1 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En otra realización preferida, el tampón y el sistema de tampón, respectivamente, preferiblemente ácido cítrico o su monohidrato, tiene una concentración dentro del intervalo de 1,5±0,6 mg/ml, más preferiblemente 1,5±0,5 mg/ml, aún más preferiblemente 1,5±0,4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 1,5±0,3 mg/ml, lo más preferiblemente 1,5±0,2 mg/ml, y, en particular 1,5±0,1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In another preferred embodiment, the buffer and the buffer system, respectively, preferably citric acid or its monohydrate, has a concentration within the range of 1.5 ± 0.6 mg / ml, more preferably 1.5 ± 0.5 mg. / ml, even more preferably 1.5 ± 0.4 mg / ml, even more preferably 1.5 ± 0.3 mg / ml, most preferably 1.5 ± 0.2 mg / ml, and in particular 1.5 ± 0.1 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En otra realización preferida, el tampón y el sistema de tampón, respectivamente, preferiblemente ácido cítrico o su monohidrato, tiene una concentración dentro del intervalo de 2,0±0,6 mg/ml, más preferiblemente 2,0±0,5 mg/ml, aún más preferiblemente 2,0±0,4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 2,0±0,3 mg/ml, lo más preferiblemente 2,0±0,2 mg/ml, y, en particular 2,0±0,1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In another preferred embodiment, the buffer and the buffer system, respectively, preferably citric acid or its monohydrate, has a concentration within the range of 2.0 ± 0.6 mg / ml, more preferably 2.0 ± 0.5 mg. / ml, even more preferably 2.0 ± 0.4 mg / ml, even more preferably 2.0 ± 0.3 mg / ml, most preferably 2.0 ± 0.2 mg / ml, and in particular 2.0 ± 0.1 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En otra realización preferida, el tampón y el sistema de tampón, respectivamente, preferiblemente ácido cítrico o su monohidrato, tiene una concentración dentro del intervalo de 2,5±0,6 mg/ml, más preferiblemente 2,5±0,5 mg/ml, aún más preferiblemente 2,5±0,4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 2,5±0,3 mg/ml, lo más preferiblemente 2,5±0,2 mg/ml, y, en particular 2,5±0,1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In another preferred embodiment, the buffer and the buffer system, respectively, preferably citric acid or its monohydrate, has a concentration within the range of 2.5 ± 0.6 mg / ml, more preferably 2.5 ± 0.5 mg. / ml, even more preferably 2.5 ± 0.4 mg / ml, even more preferably 2.5 ± 0.3 mg / ml, most preferably 2.5 ± 0.2 mg / ml, and in particular 2.5 ± 0.1 mg / ml, based on the total volume of the composition.

Un experto en la materia es plenamente consciente de que los ácidos multiprotónicos pueden formar más de un sistema de tampón único. Por ejemplo, el ácido cítrico es un ácido triprotónico de manera que forma los pares conjugados de ácido-base ácido cítrico-dihidrogencitrato, dihidrógencitrato-hidrogencitrato e hidrogencitrato-citrato. En otras palabras, cualquiera de los ácidos cítricos, dihidrogencitratos e hidrogencitratos puede ser el ácido de un sistema de tampón con la base conjugada. Para los fines de la memoria descriptiva, la expresión "tampón y sistema de tampón, respectivamente" se refiere preferiblemente a la cantidad de ambos, el ácido y su base conjugada. Además, un experto en la materia es plenamente consciente de que se puede establecer un sistema de tampón, por ejemplo, el sistema conjugado de ácido cítrico/dihidrogencitrato de sodio, ya sea añadiendo ácido cítrico y una cantidad apropiada de hidróxido de sodio o ácido cítrico y dihidrogencitrato de sodio como tal.One skilled in the art is fully aware that multiprotonic acids can form more than one single buffer system. For example, citric acid is a triprotonic acid such that it forms the acid-base pairs citric acid-dihydrogen citrate, dihydrogen citrate-hydrogen citrate and hydrogen citrate citrate. In other words, any of the citric acids, dihydrogen citrates, and hydrogen citrates can be the acid of a conjugated base buffer system. For the purposes of the specification, the term "buffer and buffer system, respectively" preferably refers to the amount of both the acid and its conjugate base. Furthermore, one of skill in the art is fully aware that a buffer system, for example the conjugated citric acid / sodium dihydrogen citrate system, can be established by either adding citric acid and an appropriate amount of sodium hydroxide or citric acid. and sodium dihydrogen citrate as such.

En una realización preferida, el contenido de tapentadol está dentro del intervalo de 0,01 a 50 % en peso, más preferiblemente 0,05 a 45 % en peso, aún más preferiblemente 0,1 a 40 % en peso, incluso aún más preferiblemente 0,5 a 35 % en peso, lo más preferiblemente 1,0 a 30 % en peso y en particular 5,0 a 25 % en peso, basado en el peso total de la composición.In a preferred embodiment, the content of tapentadol is within the range of 0.01 to 50% by weight, more preferably 0.05 to 45% by weight, even more preferably 0.1 to 40% by weight, even more preferably 0.5 to 35% by weight, most preferably 1.0 to 30% by weight and in particular 5.0 to 25% by weight, based on the total weight of the composition.

En otra realización preferida, el contenido de tapentadol está dentro del intervalo de 0,0001 a 5,0 % en peso, más preferiblemente 0,0005 a 4,5 % en peso, aún más preferiblemente 0,001 a 4,0 % en peso, incluso aún más preferiblemente 0,005 a 3,5 % en peso, lo más preferiblemente 0,01 a 3,0 % en peso y en particular 0,05 a 2,5 % en peso, basado en el peso total de la composición. En una realización preferida, el contenido de tapentadol está dentro del intervalo de 0,01 a 3,0 % en peso, más preferiblemente 0,05 a 2,8 % en peso, aún más preferiblemente 0,1 a 2,6 % en peso, incluso aún más preferiblemente 0,2 a 2,4 % en peso, lo más preferiblemente 0,3 a 2,2 % en peso y en particular 0,4 a 2,0 % en peso, basado en el peso total de la composición.In another preferred embodiment, the content of tapentadol is within the range of 0.0001 to 5.0% by weight, more preferably 0.0005 to 4.5% by weight, even more preferably 0.001 to 4.0% by weight, even more preferably 0.005 to 3.5% by weight, most preferably 0.01 to 3.0% by weight and in particular 0.05 to 2.5% by weight, based on the total weight of the composition. In a preferred embodiment, the content of tapentadol is within the range of 0.01 to 3.0% by weight, more preferably 0.05 to 2.8% by weight, even more preferably 0.1 to 2.6% by weight. weight, even more preferably 0.2 to 2.4% by weight, most preferably 0.3 to 2.2% by weight and in particular 0.4 to 2.0% by weight, based on the total weight of the composition.

Preferiblemente, la concentración de tapentadol es igual o inferior a 200 mg/ml, más preferiblemente igual o inferior a 150 mg/ml, aún más preferiblemente igual o inferior a 100 mg/ml, incluso aún más preferiblemente igual o inferior a 75 mg/ml, y lo más preferiblemente igual o inferior a 50 mg/ml, y en particular igual o inferior a 30 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.Preferably, the tapentadol concentration is equal to or less than 200 mg / ml, more preferably equal to or less than 150 mg / ml, even more preferably equal to or less than 100 mg / ml, even more preferably equal to or less than 75 mg / ml. ml, and most preferably equal to or less than 50 mg / ml, and in particular equal to or less than 30 mg / ml, based on the total volume of the composition.

Preferiblemente, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 0,5 a 200 mg/ml, más preferiblemente dentro del intervalo de 1,0 a 150 mg/ml, aún más preferiblemente dentro del intervalo de 1,5 a 100 mg/ml, incluso aún más preferiblemente dentro del intervalo de 2,0 a 75 mg/ml, lo más preferiblemente dentro del intervalo de 2,5 a 50 mg/ml, y en particular dentro del intervalo de 3,0 a 25 mg/ml, basado en el volumen total de la composición. En una realización preferida, la concentración de tapentadol es igual o inferior a 20 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.Preferably, the tapentadol concentration is within the range of 0.5 to 200 mg / ml, more preferably within the range of 1.0 to 150 mg / ml, even more preferably within the range of 1.5 to 100 mg / ml. , even more preferably within the range of 2.0 to 75 mg / ml, most preferably within the range of 2.5 to 50 mg / ml, and in particular within the range of 3.0 to 25 mg / ml, based on the total volume of the composition. In a preferred embodiment, the tapentadol concentration is equal to or less than 20 mg / ml, based on the total volume of the composition.

Se ha descubierto que el efecto antimicrobiano de tapentadol, su efecto conservante, es una función del valor del pH. Por tanto, a un valor de pH dado, una cierta concentración mínima de tapentadol ya es suficiente con el fin de lograr el efecto conservante deseado, mientras que a otro valor de pH es necesaria otra concentración mínima de tapentadol con el fin de lograr el mismo efecto conservante. Esta concentración mínima para un valor de pH dado puede ser determinada por experimentación rutinaria.The antimicrobial effect of tapentadol, its preservative effect, has been found to be a function of the pH value. Therefore, at a given pH value, a certain minimum concentration of tapentadol is already sufficient in order to achieve the desired preservative effect, while at another pH value another minimum concentration of tapentadol is necessary in order to achieve the same. preservative effect. This minimum concentration for a given pH value can be determined by routine experimentation.

En una realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 20±6 mg/ml, más preferiblemente 20±5 mg/ml, aún más preferiblemente 20±4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 20±3 mg/ml, lo más preferiblemente 20±2 mg/ml, y en particular 20±1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In a preferred embodiment, the tapentadol concentration is within the range of 20 ± 6 mg / ml, more preferably 20 ± 5 mg / ml, even more preferably 20 ± 4 mg / ml, even more preferably 20 ± 3 mg / ml , most preferably 20 ± 2 mg / ml, and in particular 20 ± 1 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En otra realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 17,5±6 mg/ml, más preferiblemente 17,5±5 mg/ml, aún más preferiblemente 17,5±4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 17,5±3 mg/ml, lo más preferiblemente 17,5±2 mg/ml, y en particular 17,5±1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición. En otra realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 15±6 mg/ml, más preferiblemente 15±5 mg/ml, aún más preferiblemente 15±4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 15±3 mg/ml, lo más preferiblemente 15±2 mg/ml, y en particular 15±1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In another preferred embodiment, the tapentadol concentration is within the range of 17.5 ± 6 mg / ml, more preferably 17.5 ± 5 mg / ml, even more preferably 17.5 ± 4 mg / ml, even more preferably 17.5 ± 3 mg / ml, most preferably 17.5 ± 2 mg / ml, and in particular 17.5 ± 1 mg / ml, based on the total volume of the composition. In another preferred embodiment, the tapentadol concentration is within the range of 15 ± 6 mg / ml, more preferably 15 ± 5 mg / ml, even more preferably 15 ± 4 mg / ml, even more preferably 15 ± 3 mg / ml , most preferably 15 ± 2 mg / ml, and in particular 15 ± 1 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En otra realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 12,5±6 mg/ml, más preferiblemente 12,5±5 mg/ml, aún más preferiblemente 12,5±4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 12,5±3 mg/ml, lo más preferiblemente 12,5±2 mg/ml, y en particular 12,5±1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición. In another preferred embodiment, the tapentadol concentration is within the range of 12.5 ± 6 mg / ml, more preferably 12.5 ± 5 mg / ml, even more preferably 12.5 ± 4 mg / ml, even more preferably 12.5 ± 3 mg / ml, most preferably 12.5 ± 2 mg / ml, and in particular 12.5 ± 1 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En otra realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 10±6 mg/ml, más preferiblemente 10±5 mg/ml, aún más preferiblemente 10±4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 10±3 mg/ml, lo más preferiblemente 10±2 mg/ml, y en particular 10±1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In another preferred embodiment, the tapentadol concentration is within the range of 10 ± 6 mg / ml, more preferably 10 ± 5 mg / ml, even more preferably 10 ± 4 mg / ml, even more preferably 10 ± 3 mg / ml , most preferably 10 ± 2 mg / ml, and in particular 10 ± 1 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En otra realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 7,5±6 mg/ml, más preferiblemente 7,5±5 mg/ml, aún más preferiblemente 7,5±4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 7,5±3 mg/ml, lo más preferiblemente 7,5±2 mg/ml, y en particular 7,5±1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In another preferred embodiment, the concentration of tapentadol is within the range of 7.5 ± 6 mg / ml, more preferably 7.5 ± 5 mg / ml, even more preferably 7.5 ± 4 mg / ml, even more preferably 7.5 ± 3 mg / ml, most preferably 7.5 ± 2 mg / ml, and in particular 7.5 ± 1 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En una realización preferida adicional, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 4±3 mg/ml, más preferiblemente 4±2,5 mg/ml, aún más preferiblemente 4±2 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 4±1,5 mg/ml, lo más preferiblemente 4±1 mg/ml, y en particular 4±0,5 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In a further preferred embodiment, the concentration of tapentadol is within the range of 4 ± 3 mg / ml, more preferably 4 ± 2.5 mg / ml, even more preferably 4 ± 2 mg / ml, even more preferably 4 ± 1 5 mg / ml, most preferably 4 ± 1 mg / ml, and in particular 4 ± 0.5 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En otra realización preferida, la concentración de tapentadol es igual o inferior a 20 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In another preferred embodiment, the tapentadol concentration is equal to or less than 20 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En una realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 22,5±6 mg/ml, más preferiblemente 22,5±5 mg/ml, aún más preferiblemente 22,5±4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 22,5±3 mg/ml, lo más preferiblemente 22,5±2 mg/ml, y en particular 22,5±1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición. En otra realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 25±6 mg/ml, más preferiblemente 25±5 mg/ml, aún más preferiblemente 25±4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 25±3 mg/ml, lo más preferiblemente 25±2 mg/ml, y en particular 25±1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In a preferred embodiment, the tapentadol concentration is within the range of 22.5 ± 6 mg / ml, more preferably 22.5 ± 5 mg / ml, even more preferably 22.5 ± 4 mg / ml, even more preferably 22.5 ± 3 mg / ml, most preferably 22.5 ± 2 mg / ml, and in particular 22.5 ± 1 mg / ml, based on the total volume of the composition. In another preferred embodiment, the tapentadol concentration is within the range of 25 ± 6 mg / ml, more preferably 25 ± 5 mg / ml, even more preferably 25 ± 4 mg / ml, even more preferably 25 ± 3 mg / ml , most preferably 25 ± 2 mg / ml, and in particular 25 ± 1 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En otra realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 27,5±6 mg/ml, más preferiblemente 27,5±5 mg/ml, aún más preferiblemente 27,5±4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 27,5±3 mg/ml, lo más preferiblemente 27,5±2 mg/ml, y en particular 27,5±1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición. En otra realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 30±6 mg/ml, más preferiblemente 30±5 mg/ml, aún más preferiblemente 30±4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 30±3 mg/ml, lo más preferiblemente 30±2 mg/ml, y en particular 30±1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In another preferred embodiment, the tapentadol concentration is within the range of 27.5 ± 6 mg / ml, more preferably 27.5 ± 5 mg / ml, even more preferably 27.5 ± 4 mg / ml, even more preferably 27.5 ± 3 mg / ml, most preferably 27.5 ± 2 mg / ml, and in particular 27.5 ± 1 mg / ml, based on the total volume of the composition. In another preferred embodiment, the tapentadol concentration is within the range of 30 ± 6 mg / ml, more preferably 30 ± 5 mg / ml, even more preferably 30 ± 4 mg / ml, even more preferably 30 ± 3 mg / ml , most preferably 30 ± 2 mg / ml, and in particular 30 ± 1 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En otra realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 32,5±6 mg/ml, más preferiblemente 32,5±5 mg/ml, aún más preferiblemente 32,5±4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 32,5±3 mg/ml, lo más preferiblemente 32,5±2 mg/ml, y en particular 32,5±1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición. En otra realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 35±6 mg/ml, más preferiblemente 35±5 mg/ml, aún más preferiblemente 35±4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 35±3 mg/ml, lo más preferiblemente 35±2 mg/ml, y en particular 35±1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In another preferred embodiment, the concentration of tapentadol is within the range of 32.5 ± 6 mg / ml, more preferably 32.5 ± 5 mg / ml, even more preferably 32.5 ± 4 mg / ml, even more preferably 32.5 ± 3 mg / ml, most preferably 32.5 ± 2 mg / ml, and in particular 32.5 ± 1 mg / ml, based on the total volume of the composition. In another preferred embodiment, the tapentadol concentration is within the range of 35 ± 6 mg / ml, more preferably 35 ± 5 mg / ml, even more preferably 35 ± 4 mg / ml, even more preferably 35 ± 3 mg / ml , most preferably 35 ± 2 mg / ml, and in particular 35 ± 1 mg / ml, based on the total volume of the composition.

Para fines de la memoria descriptiva, un "conservante" se refiere preferiblemente a cualquier sustancia que se añade habitualmente a composiciones farmacéuticas con el fin de conservarlas contra la degradación microbiana o el crecimiento microbiano. En este sentido, el crecimiento microbiano desempeña normalmente un papel esencial, es decir, el conservante sirve a la finalidad principal de evitar la contaminación microbiana. Como aspecto secundario, también puede ser deseable evitar cualquier efecto de los microbios sobre los principios activos y excipientes, respectivamente, es decir, para evitar la degradación microbiana.For purposes of the specification, a "preservative" preferably refers to any substance that is routinely added to pharmaceutical compositions in order to preserve them against microbial degradation or microbial growth. In this regard, microbial growth normally plays an essential role, that is, the preservative serves the primary purpose of preventing microbial contamination. As a secondary aspect, it may also be desirable to avoid any effect of microbes on the active ingredients and excipients, respectively, that is, to avoid microbial degradation.

Los ejemplos representativos de conservantes incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol, propionato de sodio, timerosal, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, butil parabeno, isobutil parabeno, bencil parabeno, ácido sórbico, y sorbato de potasio. Resulta particularmente preferido el benzoato de sodio.Representative examples of preservatives include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzoic acid, sodium benzoate, benzyl alcohol, bronopol, cetrimide, cetylpyridinium chloride, chlorhexidine, chlorobutanol, chlorocresol, chloroxylenol, cresol, ethyl alcohol, glycerin, hexidurea. , phenol, phenoxyethanol, phenylethyl alcohol, phenylmercuric nitrate, propylene glycol, sodium propionate, thimerosal, methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben, butyl paraben, isobutyl paraben, benzyl paraben, sorbic acid, and potassium sorbate. Sodium benzoate is particularly preferred.

Para fines de la memoria descriptiva, se distingue preferiblemente entre la vida útil de almacenamiento y la estabilidad en uso. La vida útil de almacenamiento se refiere preferiblemente a la estabilidad durante el almacenamiento de un recipiente cerrado de la composición farmacéutica. La estabilidad en uso se refiere preferiblemente al recipiente para almacenamiento que contiene una preparación de dosis múltiple que ha sido utilizada por primera vez. Normalmente, la vida útil de almacenamiento de una preparación de dosis múltiple es mucho mayor que su estabilidad en uso. La composición contiene adicionalmente un conservante, que se selecciona preferiblemente de entre el grupo que consiste en cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol, propionato de sodio, timerosal, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, butil parabeno, isobutil parabeno, bencil parabeno, ácido sórbico, y sorbato de potasio.For the purpose of the specification, a distinction is preferably made between shelf life and in-use stability. Shelf life preferably refers to the storage stability of a closed container of the pharmaceutical composition. In-use stability preferably refers to the storage container containing a multiple dose preparation that has been used for the first time. Typically, the shelf life of a multiple dose preparation is much greater than its in-use stability. The composition additionally contains a preservative, which is preferably selected from the group that consists of benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzoic acid, sodium benzoate, benzyl alcohol, bronopol, cetrimide, cetylpyridinium chloride, chlorhexidine, chlorobutanol, chlorocresol, chloroxylenol, cresol, ethyl alcohol, glycerin, hexetidine, imidurea, phenoxyethanol, phenoxyethanol , phenylethyl alcohol, phenylmercuric nitrate, propylene glycol, sodium propionate, thimerosal, methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben, butyl paraben, isobutyl paraben, benzyl paraben, sorbic acid, and potassium sorbate.

Sorprendentemente, se ha descubierto que las composiciones acuosas de tapentadol que contienen benzoato de sodio muestran una disminución menor en conservante a 50 °C y menos productos de degradación en comparación con composiciones acuosas de tapentadol que contienen parabenos.Surprisingly, it has been found that aqueous tapentadol compositions containing sodium benzoate show less decrease in preservative at 50 ° C and less degradation products compared to aqueous tapentadol compositions containing parabens.

Por tanto, el benzoato de sodio es un conservante particularmente preferido según la invención.Therefore, sodium benzoate is a particularly preferred preservative according to the invention.

Preferiblemente, el contenido del conservante es como máximo 5,0 % en peso, más preferiblemente como máximo 4,0 % en peso, aún más preferiblemente como máximo 3,0 % en peso, incluso aún más preferiblemente como máximo 2,0 % en peso, lo más preferiblemente como máximo 1,0 % en peso y en particular como máximo 0,5 % en peso, basado en el peso total de la composición.Preferably, the content of the preservative is at most 5.0% by weight, more preferably at most 4.0% by weight, even more preferably at most 3.0% by weight, even more preferably at most 2.0% by weight, most preferably not more than 1.0% by weight and in particular not more than 0.5% by weight, based on the total weight of the composition.

En una realización preferida, el conservante, preferiblemente ácido benzoico o su sal de sodio, tiene una concentración dentro del intervalo de 1,0±0,6 mg/ml, más preferiblemente 1,0±0,5 mg/ml, aún más preferiblemente 1,0±0,4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 1,0±0,3 mg/ml, lo más preferiblemente 1,0±0,2 mg/ml, y en particular 1,0±0,1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In a preferred embodiment, the preservative, preferably benzoic acid or its sodium salt, has a concentration within the range of 1.0 ± 0.6 mg / ml, more preferably 1.0 ± 0.5 mg / ml, even more preferably 1.0 ± 0.4 mg / ml, even more preferably 1.0 ± 0.3 mg / ml, most preferably 1.0 ± 0.2 mg / ml, and in particular 1.0 ± 0, 1 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En otra realización preferida, el conservante, preferiblemente ácido benzoico o su sal de sodio, tiene una concentración dentro del intervalo de 1,5±0,6 mg/ml, más preferiblemente 1,5±0,5 mg/ml, aún más preferiblemente 1,5±0,4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 1,5±0,3 mg/ml, lo más preferiblemente 1,5±0,2 mg/ml, y en particular 1,5±0,1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In another preferred embodiment, the preservative, preferably benzoic acid or its sodium salt, has a concentration within the range of 1.5 ± 0.6 mg / ml, more preferably 1.5 ± 0.5 mg / ml, even more preferably 1.5 ± 0.4 mg / ml, even more preferably 1.5 ± 0.3 mg / ml, most preferably 1.5 ± 0.2 mg / ml, and in particular 1.5 ± 0, 1 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En otra realización preferida, el conservante, preferiblemente ácido benzoico o su sal de sodio, tiene una concentración dentro del intervalo de 2,0±0,6 mg/ml, más preferiblemente 2,0±0,5 mg/ml, aún más preferiblemente 2,0±0,4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 2,0±0,3 mg/ml, lo más preferiblemente 2,0±0,2 mg/ml, y en particular 2,0±0,1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In another preferred embodiment, the preservative, preferably benzoic acid or its sodium salt, has a concentration within the range of 2.0 ± 0.6 mg / ml, more preferably 2.0 ± 0.5 mg / ml, even more preferably 2.0 ± 0.4 mg / ml, even more preferably 2.0 ± 0.3 mg / ml, most preferably 2.0 ± 0.2 mg / ml, and in particular 2.0 ± 0, 1 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En otra realización preferida, el conservante, preferiblemente ácido benzoico o su sal de sodio, tiene una concentración dentro del intervalo de 2,5±0,6 mg/ml, más preferiblemente 2,5±0,5 mg/ml, aún más preferiblemente 2,5±0,4 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 2,5±0,3 mg/ml, lo más preferiblemente 2,5±0,2 mg/ml, y en particular 2,5±0,1 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In another preferred embodiment, the preservative, preferably benzoic acid or its sodium salt, has a concentration within the range of 2.5 ± 0.6 mg / ml, more preferably 2.5 ± 0.5 mg / ml, even more preferably 2.5 ± 0.4 mg / ml, even more preferably 2.5 ± 0.3 mg / ml, most preferably 2.5 ± 0.2 mg / ml, and in particular 2.5 ± 0, 1 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En una realización preferida, la relación en peso relativa de tapentadol al conservante está dentro del intervalo de 10:1 a 0.25:1, más preferiblemente 9:1 a 0,33:1, aún más preferiblemente 8:1 a 0,5:1, incluso aún más preferiblemente 7:1 a 0,66:1, lo más preferiblemente 6:1 a 0,75:1 y en particular 5:1 a 1:1. Preferiblemente, la relación de peso relativa de tapentadol al conservante está dentro del intervalo de 5:1 a 1:1, más preferiblemente 4,5:1 a 1:1, aún más preferiblemente 4:1 a 1:1, incluso aún más preferiblemente 3,5:1 a 1:1, lo más preferiblemente 3:1 a 1:1 y en particular 2,5:1 a 1:1.In a preferred embodiment, the relative weight ratio of tapentadol to the preservative is within the range of 10: 1 to 0.25: 1, more preferably 9: 1 to 0.33: 1, even more preferably 8: 1 to 0.5: 1, even more preferably 7: 1 to 0.66: 1, most preferably 6: 1 to 0.75: 1 and in particular 5: 1 to 1: 1. Preferably, the relative weight ratio of tapentadol to the preservative is within the range of 5: 1 to 1: 1, more preferably 4.5: 1 to 1: 1, even more preferably 4: 1 to 1: 1, even more. preferably 3.5: 1 to 1: 1, most preferably 3: 1 to 1: 1 and in particular 2.5: 1 to 1: 1.

Preferiblemente, la suma de la concentración de tapentadol y la concentración de conservante es igual o inferior a 50 mg/ml, preferiblemente igual o inferior a 20 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.Preferably, the sum of the tapentadol concentration and the preservative concentration is equal to or less than 50 mg / ml, preferably equal to or less than 20 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En una realización preferida, la suma de la concentración de tapentadol y la concentración de conservante está dentro del intervalo de 4,0±3,5 mg/ml, más preferiblemente 4,0±3,0 mg/ml, aún más preferiblemente 4,0±2,5 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 4,0±2,0 mg/ml, lo más preferiblemente 4,0±1,5 mg/ml, y en particular 4,0±1,0 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In a preferred embodiment, the sum of the tapentadol concentration and the preservative concentration is within the range of 4.0 ± 3.5 mg / ml, more preferably 4.0 ± 3.0 mg / ml, even more preferably 4 , 0 ± 2.5 mg / ml, even more preferably 4.0 ± 2.0 mg / ml, most preferably 4.0 ± 1.5 mg / ml, and in particular 4.0 ± 1.0 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En otra realización preferida, la suma de la concentración de tapentadol y la concentración de conservante está dentro del intervalo de 6,0±3,5 mg/ml, más preferiblemente 6,0±3,0 mg/ml, aún más preferiblemente 6,0±2,5 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 6,0±2,0 mg/ml, lo más preferiblemente 6,0±1,5 mg/ml, y en particular 6,0±1,0 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In another preferred embodiment, the sum of the tapentadol concentration and the preservative concentration is within the range of 6.0 ± 3.5 mg / ml, more preferably 6.0 ± 3.0 mg / ml, even more preferably 6 , 0 ± 2.5 mg / ml, even more preferably 6.0 ± 2.0 mg / ml, most preferably 6.0 ± 1.5 mg / ml, and in particular 6.0 ± 1.0 mg / ml, based on the total volume of the composition.

En otra realización preferida, la suma de la concentración de tapentadol y la concentración de conservante está dentro del intervalo de 8,0±3,5 mg/ml, más preferiblemente 8,0±3,0 mg/ml, aún más preferiblemente 8,0±2,5 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 8,0±2,0 mg/ml, lo más preferiblemente 8,0±1,5 mg/ml, y en particular 8,0±1,0 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In another preferred embodiment, the sum of the tapentadol concentration and the preservative concentration is within the range of 8.0 ± 3.5 mg / ml, more preferably 8.0 ± 3.0 mg / ml, even more preferably 8 , 0 ± 2.5 mg / ml, even more preferably 8.0 ± 2.0 mg / ml, most preferably 8.0 ± 1.5 mg / ml, and in particular 8.0 ± 1.0 mg / ml, based in the total volume of the composition.

El contenido del conservante es como máximo 90 %, más preferiblemente como máximo 80 %, aún más preferiblemente como máximo 70 %, incluso aún más preferiblemente como máximo 60 %, lo más preferiblemente como máximo 50 % y en particular como máximo 40 % del contenido que sería necesario según la Farmacopea Europea con el fin de conservar suficientemente la composición farmacéutica en ausencia de tapentadol.The content of the preservative is at most 90%, more preferably at most 80%, even more preferably at most 70%, even more preferably at most 60%, most preferably at most 50% and in particular at most 40% of the content which would be necessary according to the European Pharmacopoeia in order to sufficiently preserve the pharmaceutical composition in the absence of tapentadol.

Preferiblemente, la composición según la invención presenta una robustez antimicrobiana que cumple con los requisitos de la Farmacopea Europea, preferiblemente en su versión para 2010. Preferiblemente, la robustez antimicrobiana se logra contra E. coli, S. aureus, Ps. Aeruginosa, S. spp., C. albicans, y/o A. niger, satisfaciendo preferiblemente el requisito de reducción logarítmica de 1 después de 14 y ningún aumento después de 28 días. En una realización particularmente preferida, la robustez antimicrobiana se consigue contra bacterias satisfaciendo el requisito de reducción logarítmica de 3 después de 14 días y contra mohos y levaduras de reducción logarítmica de 1 después de 14 días.Preferably, the composition according to the invention exhibits an antimicrobial robustness that meets the requirements of the European Pharmacopoeia, preferably in its version for 2010. Preferably, the antimicrobial robustness is achieved against E. coli, S. aureus, Ps. Aeruginosa, S. spp., C. albicans, and / or A. niger, preferably satisfying the requirement of 1 log reduction after 14 and no increase after 28 days. In a particularly preferred embodiment, antimicrobial robustness is achieved against bacteria by satisfying the 3 log reduction requirement after 14 days and against 1 log reduction mold and yeast after 14 days.

Preferiblemente, la composición según la invención presenta una vida útil de almacenamiento en condiciones de almacenamiento acelerado de al menos 1 mes, más preferiblemente de al menos 2 meses, aún más preferiblemente de al menos 3 meses, incluso aún más preferiblemente de al menos 4 meses, lo más preferiblemente de al menos 5 meses y en particular de al menos 6 meses. Preferiblemente, la vida útil de almacenamiento se determina según la Farmacopea Europea, particularmente como se describe en la sección experimental. Las condiciones de almacenamiento acelerado significan preferiblemente 40 °C/75 % de HR.Preferably, the composition according to the invention has a shelf life under accelerated storage conditions of at least 1 month, more preferably of at least 2 months, even more preferably of at least 3 months, even more preferably of at least 4 months , most preferably at least 5 months and in particular at least 6 months. Preferably the shelf life is determined according to the European Pharmacopoeia, particularly as described in the experimental section. Accelerated storage conditions preferably mean 40 ° C / 75% RH.

Preferiblemente, la composición según la invención presenta una vida útil de almacenamiento en condiciones ambiente de al menos 6 meses, más preferiblemente de al menos 12 meses, aún más preferiblemente de al menos 15 meses, incluso aún más preferiblemente de al menos 18 meses, lo más preferiblemente de al menos 21 meses y en particular de al menos 24 meses.Preferably, the composition according to the invention has a shelf life under ambient conditions of at least 6 months, more preferably of at least 12 months, even more preferably of at least 15 months, even more preferably of at least 18 months, which more preferably at least 21 months and in particular at least 24 months.

Preferiblemente, la composición según la invención es una preparación de dosificación múltiple que presenta una estabilidad en uso en condiciones ambiente de al menos 1 semana, más preferiblemente de al menos 2 semanas, aún más preferiblemente de al menos 3 semanas, incluso aún más preferiblemente de al menos 4 semanas, lo más preferiblemente de al menos 5 semanas y en particular de al menos 6 semanas.Preferably, the composition according to the invention is a multiple dosage preparation exhibiting a stability in use under ambient conditions of at least 1 week, more preferably of at least 2 weeks, even more preferably of at least 3 weeks, even more preferably of at least 4 weeks, most preferably at least 5 weeks and in particular at least 6 weeks.

Preferiblemente, la composición según la invención es líquida o semisólida.Preferably, the composition according to the invention is liquid or semi-solid.

Preferiblemente, la composición según la invención se selecciona de entre el grupo que consiste en jarabes, gotas, soluciones, dispersiones, suspensiones y emulsiones. Las emulsiones pueden ser de tipo ac/a (aceite en agua) o de tipo a/ac (agua en aceite).Preferably, the composition according to the invention is selected from the group consisting of syrups, drops, solutions, dispersions, suspensions and emulsions. Emulsions can be of the ac / a type (oil in water) or of the a / ac type (water in oil).

Cuando la composición farmacéutica es una solución, puede ser seleccionada de entre el grupo que consiste en aguas aromáticas, ácidos acuosos, ácidos diluidos, lavados vaginales, enemas, gárgaras, enjuagues bucales, jugos, y soluciones de irrigación.When the pharmaceutical composition is a solution, it can be selected from the group consisting of aromatic waters, aqueous acids, dilute acids, vaginal washes, enemas, gargles, mouthwashes, juices, and irrigation solutions.

Preferiblemente, la composición pertenece al grupo de soluciones acuosas dulces y otras soluciones acuosas viscosas que abarcan jarabes, mieles, mucílagos, y jaleas.Preferably, the composition belongs to the group of sweet aqueous solutions and other viscous aqueous solutions that include syrups, honeys, mucilages, and jellies.

Otros ejemplos de composiciones según la invención incluyen colodiones, elixires, glicerinas, linimentos y licores. En una realización preferida, la composición según la invención es una emulsión, preferiblemente seleccionada de entre el grupo que consiste en emulsiones convencionales, emulsiones múltiples, microemulsiones y liposomas. En otra realización preferida, la composición según la invención es una suspensión, preferiblemente seleccionada de entre el grupo que consiste en suspensiones de liberación sostenida, geles y magmas, y lociones.Other examples of compositions according to the invention include collodions, elixirs, glycerines, liniments, and liqueurs. In a preferred embodiment, the composition according to the invention is an emulsion, preferably selected from the group consisting of conventional emulsions, multiple emulsions, microemulsions and liposomes. In another preferred embodiment, the composition according to the invention is a suspension, preferably selected from the group consisting of sustained release suspensions, gels and magmas, and lotions.

Preferiblemente, la composición es una forma de dosificación múltiple, es decir, adaptada para más de una única administración.Preferably, the composition is a multiple dosage form, that is, adapted for more than a single administration.

Con fines de memoria descriptiva, "de dosificación múltiple" significa preferiblemente que la composición abarca más de una unidad de dosificación única.For the purpose of specification, "multiple dosage" preferably means that the composition encompasses more than a single dosage unit.

Por ejemplo, cuando la composición es una solución oral de dosificación múltiple, su volumen total es mayor que el volumen que se debe administrar normalmente por vía oral de una sola vez. En cambio, la solución oral de dosificación múltiple se adapta para ser dividida en una multitud de unidades de dosificación que se han de administrar durante un intervalo de tratamiento que suele abarcar varios días. Por ejemplo, cuando la forma oral de dosificación múltiples que se contiene en un recipiente de almacenamiento tiene un volumen total de 250 ml y la unidad de dosificación prescrita es de 25 ml una vez al día, en el día 1 del intervalo de tratamiento, el paciente toma 25 ml para que queden 225 ml en el recipiente de almacenamiento; en el día 2 del intervalo de tratamiento, el paciente toma otros 25 ml para que queden 200 ml en el recipiente de almacenamiento; y así sucesivamente, hasta que en el día 10 el paciente toma toda la cantidad.For example, when the composition is a multiple-dose oral solution, its total volume is greater than the volume that should normally be administered orally at one time. Instead, the multiple-dose oral solution is adapted to be divided into a multitude of dosage units to be administered over a treatment interval typically spanning several days. For example, when the oral multiple dosage form that is contained in a storage container has a total volume of 250 ml and the prescribed dosage unit is 25 ml once a day, on day 1 of the treatment interval, the patient takes 25 ml so that 225 ml remains in the storage container; on day 2 of the treatment interval, the patient takes another 25 ml so that 200 ml remains in the storage container; and so on, until on day 10 the patient takes the entire amount.

En una realización preferida, la composición según la invención está lista para su uso, es decir, no requiere etapas de tratamiento particulares, tales como disolución en un disolvente antes de que se pueda administrar por vía oral al paciente.In a preferred embodiment, the composition according to the invention is ready for use, that is, it does not require particular treatment steps, such as dissolution in a solvent before it can be administered orally to the patient.

Un experto en la materia reconoce que la composición acuosa según la invención, alternativamente, puede ser comercializada como un precursor en forma de un polvo seco que se va a disolver o dispersar en una cantidad apropiada de agua antes de la primera utilización.One skilled in the art recognizes that the aqueous composition according to the invention, alternatively, can be marketed as a precursor in the form of a dry powder to be dissolved or dispersed in an appropriate amount of water before the first use.

Preferiblemente, la composición según la invención comprende adicionalmente un componente potenciador del sabor. En una realización preferida, el componente potenciador del sabor comprende al menos un edulcorante, preferiblemente seleccionado de entre el grupo que comprende ciclamato (E 952), sacarina (E 954) o sacarina de sodio, aspartamo (E 951), sucralosa (E 955), neotamo, taumatina (E 957), neohesperidina (E 959), acesulfamo potásico (acesulfamo K, E 950) y sal de acesulfamo-aspartamo (E 962), y sorbitol (E 420). Resulta particularmente preferida la sucralosa.Preferably, the composition according to the invention additionally comprises a flavor enhancing component. In a preferred embodiment, the flavor enhancer component comprises at least one sweetener, preferably selected from the group comprising cyclamate (E 952), saccharin (E 954) or sodium saccharin, aspartame (E 951), sucralose (E 955 ), neotame, thaumatin (E 957), neohesperidine (E 959), acesulfame potassium (acesulfame K, E 950) and acesulfame-aspartame salt (E 962), and sorbitol (E 420). Sucralose is particularly preferred.

Preferiblemente, el contenido del edulcorante asciende a preferiblemente < 20 % en peso, más preferiblemente < 15 % en peso, aún más preferiblemente < 10 % en peso, lo más preferiblemente < 5,0 % en peso, y en particular < 1,0 %, basado en el peso total de la composición.Preferably, the content of the sweetener is preferably <20% by weight, more preferably <15% by weight, still more preferably <10% by weight, most preferably <5.0% by weight, and in particular <1.0 %, based on the total weight of the composition.

En una realización preferida, la concentración del edulcorante, preferiblemente sucralosa, está dentro del intervalo de 2,0±1,5 mg/ml, más preferiblemente 2,0±1,25 mg/ml, aún más preferiblemente 2,0±1,0 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 2,0±0,75 mg/ml, lo más preferiblemente 2,0±0,5 mg/ml, y en particular 2,0±0,25 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In a preferred embodiment, the concentration of the sweetener, preferably sucralose, is within the range of 2.0 ± 1.5 mg / ml, more preferably 2.0 ± 1.25 mg / ml, even more preferably 2.0 ± 1 , 0 mg / ml, even more preferably 2.0 ± 0.75 mg / ml, most preferably 2.0 ± 0.5 mg / ml, and in particular 2.0 ± 0.25 mg / ml, based in the total volume of the composition.

En una realización preferida, la concentración del edulcorante, preferiblemente sucralosa, está dentro del intervalo de 2,5±1,5 mg/ml, más preferiblemente 2,5±1,25 mg/ml, aún más preferiblemente 2,5±1,0 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 2,5±0,75 mg/ml, lo más preferiblemente 2,5±0,5 mg/ml, y en particular 2,5±0,25 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In a preferred embodiment, the concentration of the sweetener, preferably sucralose, is within the range of 2.5 ± 1.5 mg / ml, more preferably 2.5 ± 1.25 mg / ml, even more preferably 2.5 ± 1 , 0 mg / ml, even more preferably 2.5 ± 0.75 mg / ml, most preferably 2.5 ± 0.5 mg / ml, and in particular 2.5 ± 0.25 mg / ml, based in the total volume of the composition.

En una realización preferida, el componente potenciador del sabor comprende al menos un agente saborizante. Los agentes saborizantes son conocidos por el experto en la materia. En este contexto, se puede hacer referencia, por ejemplo, a la Comisión Europea: Decisión de la Comisión relativa a un registro de los agentes saborizantes utilizados en o sobre los productos alimenticios, del 23 de febrero de 1999; última versión consolidada con fecha de 29.03.06. Los aromatizantes de fruta naturales o idénticos a su naturaleza resultan particularmente preferidos. Los ejemplos de agentes saborizantes adecuados son sabor a naranja, sabor a naranja sanguina, sabor a limón, sabor a lima, sabor a pomelo, sabor a fresa, sabor a frambuesa, sabor a grosella negra, sabor a grosella roja, sabor a piña, sabor a arándano, sabor a cereza, sabor a aspérula, sabor a vainilla y mezclas de los mismos, tales como sabor a bayas silvestres o sabor a fresa-vainilla. Resulta particularmente preferido el sabor a frambuesa.In a preferred embodiment, the flavor enhancing component comprises at least one flavoring agent. Flavoring agents are known to those skilled in the art. In this context, reference can be made, for example, to the European Commission: Commission Decision on a registration of flavoring agents used in or on food products, dated February 23, 1999; latest consolidated version dated 03.29.06. Natural or nature-identical fruit flavors are particularly preferred. Examples of suitable flavoring agents are orange flavor, blood orange flavor, lemon flavor, lime flavor, grapefruit flavor, strawberry flavor, raspberry flavor, blackcurrant flavor, red currant flavor, pineapple flavor, blueberry flavor, cherry flavor, woodruff flavor, vanilla flavor, and mixtures thereof, such as wild berry flavor or strawberry-vanilla flavor. The raspberry flavor is particularly preferred.

En una realización preferida, la concentración del agente saborizante, preferiblemente sabor a frambuesa, está dentro del intervalo de 2,0±1,5 mg/ml, más preferiblemente 2,0±1,25 mg/ml, aún más preferiblemente 2,0±1,0 mg/ml, incluso aún más preferiblemente 2,0±0,75 mg/ml, lo más preferiblemente 2,0±0,5 mg/ml, y en particular 2,0±0,25 mg/ml, basado en el volumen total de la composición.In a preferred embodiment, the concentration of the flavoring agent, preferably raspberry flavor, is within the range of 2.0 ± 1.5 mg / ml, more preferably 2.0 ± 1.25 mg / ml, even more preferably 2, 0 ± 1.0 mg / ml, even more preferably 2.0 ± 0.75 mg / ml, most preferably 2.0 ± 0.5 mg / ml, and in particular 2.0 ± 0.25 mg / ml, based on the total volume of the composition.

Las composiciones pueden incluir uno o más excipientes adicionales seleccionados de entre el grupo que comprende agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes isotonizantes, componentes tensioactivos, agentes solubilizantes, agentes espesantes, agentes colorantes, y componentes antioxidantes.The compositions may include one or more additional excipients selected from the group consisting of wetting agents, emulsifying agents, isotonizing agents, surfactant components, solubilizing agents, thickening agents, coloring agents, and antioxidant components.

Un agente humectante o componente tensioactivo se puede incluir en las composiciones líquidas de la presente invención que, cuando se utiliza, incluye uno o más compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio; TPGS, dioctil sulfosuccinato de sodio; éteres alquilfenílicos de polioxietileno, tales como nonoxinol 9, nonoxinol 10, y octoxinol 9; poloxámeros (copolímeros en bloque de polioxietileno y polioxipropileno); glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno y aceites, tales como monoy diglicéridos caprílico/cáprico de polioxietileno de polioxietileno (8), aceite de ricino de polioxietileno (35) y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (40); éteres alquílicos de polioxietileno, tales como éter cetoestearílico de polioxietileno (20); ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, tales como estearato de polioxietileno (40); ésteres de sorbitán de polioxietileno, tales como polisorbato 20 y polisorbato 80; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, tales como laureato de propilenglicol; lauril sulfato de sodio; ácidos grasos y sales de los mismos, tales como ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina; ésteres de ácidos grasos de glicerilo, por ejemplo monoestearato de glicerilo; ésteres de sorbitán, tales como monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán; tiloxapol; lecitina; estearil trietanolamina; ácido laurilaminopropiónico; y mezclas de los mismos. Dicho componente tensioactivo o agente humectante, si está presente, forman normalmente entre sí aproximadamente 0,25 % en peso a aproximadamente 15 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,4 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 5 % en peso, del peso total de la composición.A wetting agent or surfactant component can be included in the liquid compositions of the present invention which, when used, include one or more quaternary ammonium compounds, such as sodium chloride. benzalkonium, benzethonium chloride, and cetylpyridinium chloride; TPGS, dioctyl sodium sulfosuccinate; polyoxyethylene alkylphenyl ethers, such as nonoxynol 9, nonoxynol 10, and octoxynol 9; poloxamers (block copolymers of polyoxyethylene and polyoxypropylene); polyoxyethylene fatty acid glycerides and oils, such as polyoxyethylene caprylic / capric mono- and diglycerides of polyoxyethylene (8), polyoxyethylene castor oil (35), and hydrogenated polyoxyethylene castor oil (40); polyoxyethylene alkyl ethers, such as polyoxyethylene (20) cetostearyl ether; polyoxyethylene fatty acid esters, such as polyoxyethylene (40) stearate; polyoxyethylene sorbitan esters, such as polysorbate 20 and polysorbate 80; propylene glycol fatty acid esters, such as propylene glycol laureate; sodium lauryl sulfate; fatty acids and salts thereof, such as oleic acid, sodium oleate, and triethanolamine oleate; glyceryl fatty acid esters, for example glyceryl monostearate; sorbitan esters, such as sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate, sorbitan monopalmitate, and sorbitan monostearate; tyloxapol; lecithin; stearyl triethanolamine; laurylaminopropionic acid; and mixtures thereof. Said surfactant component or wetting agent, if present, normally form about 0.25% by weight to about 15% by weight, preferably from about 0.4% by weight to about 10% by weight, and more preferably from about 0.5% by weight to about 5% by weight, of the total weight of the composition.

Un agente espesante o agente potenciador de la viscosidad puede ser incluido para espesar generalmente la composición líquida, que normalmente mejora la sensación en boca de la composición, y/o para ayudar a recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Si bien cualquier agente espesante adecuado puede ser incluido en las composiciones de la presente invención, un agente espesante preferido, cuando se utiliza, incluye uno o más de acacia, bentonita de ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio o sodio, alcohol cetostearílico, metilcelulosa, etilcelulosa, glicerina, goma guar para gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, tragacanto de almidón y goma xantana, y cualquier combinación de los mismos. Los agentes espesantes más preferidos son glicerina, hidroxipropilmetilcelulosa, y goma xantana, y cualquier combinación de los mismos. Tal agente espesante, si está presente, formará normalmente aproximadamente de 0,1 % en peso a 20 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,3 % en peso a aproximadamente 15 % en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 % en peso a 4 % en peso, del peso total de la composición.A thickening agent or viscosity enhancing agent may be included to generally thicken the liquid composition, which normally improves the mouthfeel of the composition, and / or to help coat the lining of the gastrointestinal tract. While any suitable thickening agent may be included in the compositions of the present invention, a preferred thickening agent, when used, includes one or more of acacia, alginic acid bentonite, carbomer, sodium or calcium carboxymethyl cellulose, cetostearyl alcohol, methyl cellulose , ethylcellulose, glycerin, guar gum for gelatin, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, maltodextrin, polyvinyl alcohol, povidone, propylene carbonate, propylene glycol alginate, sodium alginate, starch glycolate and sodium xanthan gum, sodium starch glycolate, and any sodium xcanthus combination thereof. The most preferred thickening agents are glycerin, hydroxypropylmethylcellulose, and xanthan gum, and any combination thereof. Such a thickening agent, if present, will normally form from about 0.1% by weight to 20% by weight, preferably from about 0.3% by weight to about 15% by weight, and more preferably from about 0.5% by weight. weight to 4% by weight, of the total weight of the composition.

Un agente colorante, cuando se incluye, puede proporcionar a las composiciones un aspecto más estético y/o distintivo. Los agentes colorantes preferibles para su inclusión en la presente invención incluyen uno o más aditivos alimentarios orgánicos sintéticos solubles en agua (por ejemplo, colorantes alimentarios, tales como colorantes alimentarios rojo n.° 2 y 3, la colorantes alimentarios amarillo n.° 4 y 5 y colorantes alimentarios azul n.° 1 y 2), colorantes lacados insolubles en agua (por ejemplo, sales de aluminio de los anteriores aditivos alimentarios orgánicos sintéticos solubles en agua, etc.), y pigmentos naturales (por ejemplo, beta-caroteno, clorofila, óxido de hierro rojo, etc.). Tal agente colorante, si está presente, formará normalmente aproximadamente de 0,001 % en peso a aproximadamente 1 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,001 % en peso a aproximadamente 0,5 % en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 0,0075 % en peso a 0,25 % en peso, del peso total de la composición.A coloring agent, when included, can provide the compositions with a more aesthetic and / or distinctive appearance. Preferable coloring agents for inclusion in the present invention include one or more water-soluble synthetic organic food additives (for example, food colors, such as red food colors # 2 and 3, yellow food colors # 4 and 5 and blue food dyes # 1 and 2), water-insoluble lacquer dyes (for example, aluminum salts of the above water-soluble synthetic organic food additives, etc.), and natural pigments (for example, beta-carotene , chlorophyll, red iron oxide, etc.). Such a coloring agent, if present, will normally form from about 0.001% by weight to about 1% by weight, preferably from about 0.001% by weight to about 0.5% by weight, and more preferably from about 0.0075% by weight. to 0.25% by weight, of the total weight of the composition.

Los ejemplos de un componente antioxidante adecuado, si se utiliza, incluyen uno o más de los siguientes: sulfitos; ácido ascórbico; ascorbatos, tales como ascorbato de sodio, ascorbato de calcio, o ascorbato de potasio; palmitato de ascorbilo; ácido fumárico; ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o sus sales de sodio o calcio; tocoferol; galatos, tales como galato de propilo, galato de octilo, o galato de dodecil; vitamina E; y mezclas de los mismos. El componente antioxidante proporciona estabilidad a largo plazo para las composiciones líquidas. La adición del componente antioxidante puede ayudar a mejorar y asegurar la estabilidad de las composiciones y hace que las composiciones sean estables incluso después de seis meses a 40 °C. Una cantidad adecuada del componente antioxidante, si está presente, es de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 3 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,05 % en peso a aproximadamente 2 % en peso, del peso total de la composición.Examples of a suitable antioxidant component, if used, include one or more of the following: sulfites; ascorbic acid; ascorbates, such as sodium ascorbate, calcium ascorbate, or potassium ascorbate; Ascorbyl Palmitate; fumaric acid; ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) or its sodium or calcium salts; tocopherol; gallates, such as propyl gallate, octyl gallate, or dodecyl gallate; Vitamin E; and mixtures thereof. The antioxidant component provides long-term stability for liquid compositions. The addition of the antioxidant component can help to improve and ensure the stability of the compositions and makes the compositions stable even after six months at 40 ° C. A suitable amount of the antioxidant component, if present, is from about 0.01% by weight to about 3% by weight, preferably from about 0.05% by weight to about 2% by weight, of the total weight of the composition.

Los agentes solubilizantes y emulsionantes pueden ser incluidos para facilitar la dispersión más uniforme del principio activo u otro excipiente que no es generalmente soluble en el vehículo líquido. Los ejemplos de un agente emulsionante adecuado, si se utiliza, incluye, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metilcelulosa, carbómero, el alcohol cetostearílico, alcohol cetílico, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de un agente solubilizante adecuado incluyen glicol, glicerina, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio, acetato de sodio, y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el agente solubilizante incluye glicerina. El agente solubilizante o emulsionante está/están generalmente presente(s) en una cantidad suficiente para disolver o dispersar el principio activo, es decir, tapentadol, en el vehículo. Las cantidades típicas cuando se incluye un solubilizante o un emulsionante son de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 80 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 65 % en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 25 % en peso a aproximadamente 55 % en peso, del peso total de la composición.Solubilizing and emulsifying agents can be included to facilitate more uniform dispersion of the active ingredient or other excipient that is not generally soluble in the liquid carrier. Examples of a suitable emulsifying agent, if used, include, for example, gelatin, egg yolk, casein, cholesterol, acacia, tragacanth, chondrus, pectin, methyl cellulose, carbomer, ketostearyl alcohol, cetyl alcohol, and mixtures of the themselves. Examples of a suitable solubilizing agent include glycol, glycerin, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate, and mixtures of the themselves. Preferably, the solubilizing agent includes glycerin. The solubilizing or emulsifying agent is / are generally present in an amount sufficient to dissolve or disperse the active ingredient, ie tapentadol, in the vehicle. Typical amounts when a solubilizer or emulsifier is included are from about 1% by weight to about 80% by weight, preferably from about 20% by weight to about 65% by weight, and more preferably from about 25% by weight to about 55 % by weight, of the total weight of the composition.

Un agente isotonizante adecuado, si se utiliza, incluye cloruro sódico, glicerina, D-manitol, D-sorbitol, glucosa, y mezclas de los mismos. Una cantidad adecuada del agente isotonizante, cuando se incluye, es normalmente de aproximadamente de 0,01 % en peso a aproximadamente 15 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0,3 % en peso a aproximadamente 4 % en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 % en peso a 3 % en peso, del peso total de la composición.A suitable isotonizing agent, if used, includes sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose, and mixtures thereof. A suitable amount of the isotonizing agent, when included, is usually from about 0.01% by weight to about 15% by weight, more preferably from about 0.3% by weight to about 4% by weight, and more preferably from about 0.5% by weight to 3% by weight, of the total weight of the composition.

Las composiciones E1 a E8 se resumen en la tabla a continuación. Solo las composiciones que contienen adicionalmente un conservante forman parte de la invención reivindicada.Compositions E1 to E8 are summarized in the table below. Only compositions containing additionally a preservative form part of the claimed invention.

Las composiciones F1 a F8 se resumen en la tabla a continuación. Solo las composiciones que contienen adicionalmente un conservante forman parte de la invención reivindicada.Compositions F1 to F8 are summarized in the table below. Only compositions containing additionally a preservative form part of the claimed invention.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que comprende la composición farmacéutica según la invención. Todas las realizaciones preferidas que se han descrito anteriormente en relación con la composición según la invención también se aplican a la forma de dosificación según la invención. Preferiblemente, la forma de dosificación se selecciona de entre el grupo que consiste en soluciones orales, geles orales, suspensiones, emulsiones, cápsulas rellenas de líquido o gel, pastillas rellenas de líquido, dispositivos de dosificación de líquido dosificado, atomizadores, nebulizadores, aerosoles, y cápsulas comestibles que liberan líquido. En comparación con las formas de dosificación sólida, las formas de dosificación líquida tienen varias ventajas. Pueden ser dosis exactas, por ejemplo, según el peso corporal de los pacientes, lo que puede resultar particularmente importante en los pacientes pediátricos. Además, se pueden administrar por medio de sondas, por ejemplo, cuando el paciente es joven o tiene problemas al tragar.A further aspect of the invention relates to a pharmaceutical dosage form comprising the pharmaceutical composition according to the invention. All the preferred embodiments described above in relation to the composition according to the invention also apply to the dosage form according to the invention. Preferably, the dosage form is selected from the group consisting of oral solutions, oral gels, suspensions, emulsions, liquid or gel filled capsules, liquid filled tablets, metered liquid dispensing devices, atomizers, nebulizers, aerosols, and edible liquid-releasing capsules. Compared to solid dosage forms, liquid dosage forms have several advantages. They can be exact doses, for example according to the body weight of the patients, which can be particularly important in pediatric patients. In addition, they can be administered by means of tubes, for example, when the patient is young or has problems swallowing.

Es más, las formas de dosificación líquida tienden a tener una liberación más rápida, es decir, la concentración del principio activo en el suero o plasma aumenta más rápido que después de administración de una forma de dosificación sólida (inicio rápido), incluso si la forma de dosificación sólida es calificada como forma de dosificación de liberación inmediata (IR). Tal inicio rápido es particularmente deseable en el tratamiento del dolor, ya que el alivio del dolor se ha de lograr tan rápido como sea posible.Furthermore, liquid dosage forms tend to have a more rapid release, that is, the concentration of the active ingredient in serum or plasma increases faster than after administration of a solid dosage form (rapid start), even if the Solid dosage form is qualified as immediate release (IR) dosage form. Such a rapid onset is particularly desirable in pain management, since pain relief is to be achieved as quickly as possible.

Preferiblemente, la forma de dosificación según la invención está adaptada para la administración una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, cinco veces al día, seis veces al día o incluso más frecuentemente. En una realización preferida, la forma de dosificación según la invención está adaptada para la administración a pacientes pediátricos. Para fines de memoria descriptiva, los pacientes pediátricos abarcan preferiblemente a los lactantes, niños y adolescentes. Preferiblemente, el límite superior de edad de estos pacientes es de 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21.Preferably, the dosage form according to the invention is adapted for administration once a day, twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day or even more frequently. In a preferred embodiment, the dosage form according to the invention is adapted for administration to pediatric patients. For purposes of specification, pediatric patients preferably encompass infants, children, and adolescents. Preferably, the upper age limit for these patients is 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, or 21.

En este sentido, las propiedades conservantes sorprendentes de tapentadol son aún más beneficiosas, ya que las autoridades de homologación de fármacos han establecido normas más estrictas en cuanto a la presencia de conservante en medicamentos para pacientes pediátricos. Además, puesto que tapentadol es adecuado para el tratamiento del dolor en pacientes que padecen enfermedades graves, por ejemplo, para el tratamiento del dolor por cáncer, tales pacientes, incluyendo pacientes pediátricos generalmente son tratados simultáneamente con otros medicamentos, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos que tienen efectos secundarios graves. Bajo estas circunstancias, es aún más deseable no exponer a estos pacientes pediátricos a los conservantes, si es evitable. Un aspecto adicional de la invención se refiere a la composición farmacéutica según la invención, como se ha descrito anteriormente, o la forma de dosificación farmacéutica según la invención, como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento del dolor.In this regard, the surprising preservative properties of tapentadol are even more beneficial, as the drug approval authorities have established stricter regulations regarding the presence of preservative in medicines for pediatric patients. Furthermore, since tapentadol is suitable for pain treatment in patients suffering from serious diseases, for example, for the treatment of cancer pain, such patients, including pediatric patients, are generally treated simultaneously with other drugs, for example, chemotherapeutic agents that have serious side effects. Under these circumstances, it is even more desirable not to expose these pediatric patients to preservatives, if avoidable. A further aspect of the invention relates to the pharmaceutical composition according to the invention, as described above, or the pharmaceutical dosage form according to the invention, as described above for use in the treatment of pain.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de tapentadol para la fabricación de la composición farmacéutica según la invención, como se ha descrito anteriormente, o la forma de dosificación farmacéutica según la invención, como se ha descrito anteriormente para el tratamiento del dolor.A further aspect of the invention relates to the use of tapentadol for the manufacture of the pharmaceutical composition according to the invention, as described above, or the pharmaceutical dosage form according to the invention, as described above for the treatment of pain.

Preferiblemente, el dolor se selecciona de entre el grupo que consiste en dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor de migraña y dolor por cáncer.Preferably, the pain is selected from the group consisting of inflammatory pain, neuropathic pain, acute pain, chronic pain, visceral pain, migraine pain, and cancer pain.

Además, se describe el uso de tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo como conservante.Furthermore, the use of tapentadol or a physiologically acceptable salt thereof as a preservative is described.

Los siguientes ejemplos ilustran aún más la invención, pero no deben interpretarse como una limitación de su alcance.The following examples further illustrate the invention, but should not be construed as limiting its scope.

Ejemplo 1:Example 1:

Determinación de la concentración efectiva antimicrobiana de clorhidrato de tapentadolDetermination of the effective antimicrobial concentration of tapentadol hydrochloride

Se ha revelado en estudios iniciales que el clorhidrato de tapentadol en una concentración de 10 mg/ml de base libre presenta una alta actividad antimicrobiana y una alta actividad contra la levadura. La actividad contra el moho (Aspergillus niger) es menor pero aún dentro de los límites de los requisitos de la Farmacopea Europea. La actividad de clorhidrato de tapentadol contra Aspergillus niger se ha evaluado a concentraciones farmacológicas más bajas y a un pH 4,0 y 5,0 en formulaciones que contienen ácido cítrico como sistema de tampón y ácido clorhídrico e hidróxido de sodio para ajustar el pH.Tapentadol hydrochloride in a concentration of 10 mg / ml free base has been revealed in initial studies to have high antimicrobial activity and high activity against yeast. The activity against mold ( Aspergillus niger) is lower but still within the limits of the requirements of the European Pharmacopoeia. The activity of tapentadol hydrochloride against Aspergillus niger has been evaluated at lower pharmacological concentrations and at pH 4.0 and 5.0 in formulations containing citric acid as a buffer system and hydrochloric acid and sodium hydroxide to adjust the pH.

Resultados:Results:

A pH 5 hay una mejor actividad antimicrobiana de clorhidrato de tapentadol que a pH 4 después de 14 y 28 días (véase la Tabla 1).At pH 5 there is better antimicrobial activity of tapentadol hydrochloride than at pH 4 after 14 and 28 days (see Table 1).

Tabla 1 reducción lo arítmica de As er illus ni er 14 28 días des ués de la inoculaciónTable 1 arithmic reduction of As er illus ni er 14 28 days after inoculation

Los requisitos de la Farmacopea Europea para soluciones orales (reducción logarítmica de 1 después de 14 y ningún aumento después de 28 días en relación con el moho de A. niger) se cumplen a pH 4 para las concentraciones de tapentadol iguales o superiores a 8 mg/ml y a pH 5 para concentraciones iguales o superiores a 4 mg/ml.European Pharmacopoeia requirements for oral solutions (1 log reduction after 14 and no increase after 28 days relative to A. niger mold) are met at pH 4 for tapentadol concentrations equal to or greater than 8 mg / ml and at pH 5 for concentrations equal to or greater than 4 mg / ml.

Conclusión: Conclusion:

A pH 4, la concentración mínima de 8 mg/ml de tapentadol es necesaria para cumplir con los requisitos de la Farmacopea Europea con respecto a Aspergillus niger. Hay un límite de concentración de 4-8 mg/ml para la eficacia antimicrobiana de tapentadol en función del pH.At pH 4, the minimum concentration of 8 mg / ml of tapentadol is necessary to meet the requirements of the European Pharmacopoeia regarding Aspergillus niger. There is a concentration limit of 4-8 mg / ml for the antimicrobial efficacy of tapentadol as a function of pH.

Ejemplo 2:Example 2:

Prueba de la robustez antimicrobiana de 20 mg/ml de solución oral de tapentadolAntimicrobial robustness test of 20 mg / ml tapentadol oral solution

La solución de tapentadol de 20 mg/ml ha sido sometida a una prueba de robustez antimicrobiana. A medida que la sustancia farmacológica clorhidrato de tapentadol actúa como el conservante, se determinó la actividad antimicrobiana de la formulación a 100 % y 90 % de la sustancia farmacológica en tres niveles diferentes de pH (diana, límite superior e inferior - 3,5 - 4 - 4,5). Las siguientes composiciones de la formulación se utilizaron para la prueba de la robustez antimicrobiana (Tabla 2):The 20 mg / ml tapentadol solution has been tested for antimicrobial robustness. As the drug substance tapentadol hydrochloride acts as the preservative, the antimicrobial activity of the formulation was determined at 100% and 90% of the drug substance at three different pH levels (target, upper and lower limit - 3.5 - 4-4.5). The following formulation compositions were used for the antimicrobial robustness test (Table 2):

Tabla 2 Com osición de las formulaciones concentraciones en m /mlTable 2 Com osition of formulations concentrations in m / ml

Los resultados de la prueba revelaron que 20 mg/ml de solución oral de tapentadol tiene un alto efecto antibacteriano y un alto efecto sobre la inhibición del crecimiento de C. albicans en los tres niveles de pH probados, incluso a una concentración inferior a 90 %. El efecto sobre A. niger es menor, pero se cumple para ambas concentraciones los requisitos de la Farmacopea Europea y USP, que muestra el espectro global de clorhidrato de tapentadol como conservante.The test results revealed that 20 mg / ml of tapentadol oral solution has a high antibacterial effect and a high effect on inhibiting the growth of C. albicans at the three pH levels tested, even at a concentration below 90%. . The effect on A. niger is minor, but the requirements of the European Pharmacopoeia and USP, which show the global spectrum of tapentadol hydrochloride as a preservative, are met for both concentrations.

Ejemplo 3:Example 3:

Prueba de robustez antimicrobiana de 4 mg/ml de solución oral de tapentadol (menor concentración de benzoato de sodio) Tapentadol Oral Solution 4mg / ml Antimicrobial Robustness Test ( Lower Sodium Benzoate Concentration )

La solución de tapentadol de 4 mg/ml también ha sido sometida a una prueba de robustez antimicrobiana. En esta concentración, el efecto antimicrobiano de la sustancia de farmacológica clorhidrato de tapentadol no es suficientemente pronunciado. Por lo tanto, el benzoato de sodio se ha utilizado como conservante en la formulación. La actividad antimicrobiana de la formulación se determinó con 100 % al pH diana de 4 y con 80 % de benzoato de sodio en los límites de pH de 3,5 y 4,5.The 4 mg / ml tapentadol solution has also been tested for antimicrobial robustness. At this concentration, the antimicrobial effect of the drug substance tapentadol hydrochloride is not sufficiently pronounced. Therefore, sodium benzoate has been used as a preservative in the formulation. The antimicrobial activity of the formulation was determined with 100% at the target pH of 4 and with 80% sodium benzoate at the pH limits of 3.5 and 4.5.

Las siguientes composiciones de la formulación se utilizaron para la prueba de robustez antimicrobiana (Tabla 3).The following formulation compositions were used for the antimicrobial robustness test (Table 3).

Tabla 3 Com osición de las formulaciones concentraciones en m /mlTable 3 Com osition of formulations concentrations in m / ml

Los resultados de la prueba revelaron que la solución oral de tapentadol de 4 mg/ml incluyendo 1,77 mg/ml de benzoato de sodio a pH diana no cumplía con los requisitos de la USP y la Farmacopea Europea tras haberse observado un aumento de Ps. Aeruginosa del día 14 al día 28.The test results revealed that the 4 mg / ml tapentadol oral solution including 1.77 mg / ml sodium benzoate at target pH did not meet the requirements of the USP and the European Pharmacopoeia after an increase in Ps . Aeruginosa from day 14 to day 28.

Ambas formulaciones que contienen 80 % de conservante en los límites de pH se cumplieron, sin embargo, la reducción logarítmica obtenida de 3,3 para E. coli está en el límite.Both formulations containing 80% preservative at the pH limits were met, however, the obtained log reduction of 3.3 for E. coli is borderline.

Ejemplo 4:Example 4:

Prueba de robustez antimicrobiana de 4 mg/ml de solución oral de tapentadol (mayor concentración de benzoato de sodio) Tapentadol Oral Solution 4 mg / ml Antimicrobial Robustness Test ( Higher Sodium Benzoate Concentration)

Basándose en los resultados obtenidos, se repitió la prueba utilizando una formulación que contiene una mayor concentración de 2,36 mg/ml de conservante en lugar de 1,77 mg/ml de benzoato de sodio.Based on the results obtained, the test was repeated using a formulation containing a higher concentration of 2.36 mg / ml of preservative instead of 1.77 mg / ml of sodium benzoate.

El estudio anterior del ejemplo 3 se repitió utilizando una formulación de 4 mg/ml de tapentadol y 2,36 mg/ml de benzoato de sodio (correspondiente a 2 mg/ml de ácido benzoico). La actividad antimicrobiana de la formulación se determinó con 100 % al pH diana de 4 y con 80 % de benzoato de sodio en los límites de pH de 3,5 y 4,5.The above study of Example 3 was repeated using a formulation of 4 mg / ml of tapentadol and 2.36 mg / ml of sodium benzoate (corresponding to 2 mg / ml of benzoic acid). The antimicrobial activity of the formulation was determined with 100% at the target pH of 4 and with 80% sodium benzoate at the pH limits of 3.5 and 4.5.

Las siguientes composiciones de la formulación se utilizaron para la prueba de robustez antimicrobiana (Tabla 4).The following formulation compositions were used for the antimicrobial robustness test (Table 4).

Tabla 4 Com osición de las formulaciones concentraciones en m /mlTable 4 Com osition of formulations concentrations in m / ml

Los resultados de la prueba revelaron que todos los requisitos de la USP y la Farmacopea Europea se cumplen al pH diana 4 y 100 % de benzoato de sodio, así como para las otras dos formulaciones (límites de pH a 80 % de benzoato de sodio). Por lo tanto, se puede concluir que 2,36 mg/ml de benzoato de sodio (correspondiente a 2 mg/ml de ácido benzoico) es suficiente para proporcionar eficacia antimicrobiana para una solución oral de tapentadol de 4 mg/ml.The test results revealed that all USP and European Pharmacopoeia requirements are met at the target pH 4 and 100% sodium benzoate, as well as for the other two formulations (pH limits at 80% sodium benzoate) . Therefore, it can be concluded that 2.36 mg / ml of sodium benzoate (corresponding to 2 mg / ml of benzoic acid) is sufficient to provide antimicrobial efficacy for a 4 mg / ml tapentadol oral solution.

Ejemplo 5:Example 5:

Estudio de estabilidad en uso con 20 mg/ml de solución oral de tapentadolIn-use stability study with 20 mg / ml tapentadol oral solution

Para la solución oral de tapentadol destinada a ser utilizada como una forma de dosificación múltiple, un estudio de estabilidad en uso se realizó con el foco en la estabilidad microbiana. Por lo tanto, durante un periodo de 4 semanas, aprox. 1 ml de producto se extrajo 2 veces en cada día de trabajo en un entorno no controlado por simulación de las condiciones domésticas para los pacientes. La prueba se realizó en una cantidad total de 10 botellas. La solución se retiró de forma representativa (por pipeta de dosificación) y las botellas se almacenaron a temperatura ambiente después de cada extracción. Después del periodo de 4 semanas, un recuento microbiano se realizó en la solución residual de todas las botellas probadas.For tapentadol oral solution intended to be used as a multiple dosage form, an in-use stability study was conducted with the focus on microbial stability. Therefore, over a period of 4 weeks, approx. 1 ml of product was extracted 2 times in each working day in an environment not controlled by simulating the domestic conditions for the patients. The test was carried out on a total quantity of 10 bottles. The solution was representatively removed (by dosing pipet) and the bottles were stored at room temperature after each extraction. After the 4 week period, a microbial count was performed on the residual solution from all tested bottles.

No se observó ningún crecimiento microbiano en ninguna de las botellas que muestran las buenas propiedades antimicrobianas en general de tapentadol en una solución oral de 20 mg/ml. Se pudo demostrar que la formulación muestra un efecto antimicrobiano suficiente procedente de la sustancia farmacológica incorporada.No microbial growth was observed in any of the bottles showing the overall good antimicrobial properties of tapentadol in a 20 mg / ml oral solution. It could be shown that the formulation shows a sufficient antimicrobial effect from the incorporated drug substance.

Ejemplo 6:Example 6:

Determinación de la estabilidad química de 10 mg/ml de solución oral de tapentadolDetermination of Chemical Stability of Tapentadol Oral Solution 10 mg / ml

Las propiedades químicas de una formulación preliminar que contiene tapentadol en la concentración de 10 mg/ml han sido evaluadas a diferentes temperaturas durante un periodo de almacenamiento de 6 meses. Como conservantes, se utilizó benzoato de sodio en la estrategia de formulación, mientras que los metil- y propil parabenos se utilizaron en una estrategia de formulación separada.The chemical properties of a preliminary formulation containing tapentadol in the concentration of 10 mg / ml have been evaluated at different temperatures during a storage period of 6 months. As preservatives, sodium benzoate was used in the formulation strategy, while methyl- and propyl parabens were used in a separate formulation strategy.

Resultados:Results:

Después de 1, 3 y 6 meses a temperatura ambiente (25 °C) y alta temperatura (50 °C) la solución de 10 mg/ml se evaluó con respecto a los parámetros de ensayo de IFA tapentadol, productos de degradación, así como el ensayo de los conservantes. El ensayo de IFA permanece estable dentro de los 6 meses de duración en almacenamiento. Para la formulación de parabeno, se observó un producto de degradación después de 3 meses con mayor nivel a temperatura más alta.After 1, 3 and 6 months at room temperature (25 ° C) and high temperature (50 ° C) the 10 mg / ml solution was evaluated with respect to IFA tapentadol test parameters, degradation products, as well as the preservative test. The IFA test remains stable within 6 months of storage life. For the paraben formulation, a degradation product was observed after 3 months with higher level at higher temperature.

Conclusión:Conclusion:

La formulación que contiene benzoato de sodio mostró menos productos de degradación en comparación con la formulación de parabenos. Por lo tanto, el benzoato de sodio se utiliza como conservante seleccionado para el desarrollo adicional.The formulation containing sodium benzoate showed less degradation products compared to the paraben formulation. Therefore, sodium benzoate is used as a selected preservative for further development.

Ejemplo 7:Example 7:

Estabilidad química de la solución oral de tapentadol de 4 y 20 mg/mlChemical Stability of 4 and 20 mg / mL Tapentadol Oral Solution

Para investigar la estabilidad química de soluciones orales de tapentadol en diferentes concentraciones (4 y 20 mg/ml), se realizaron estudios de estabilidad de durante 3 meses que evalúan los siguientes aspectos de parámetro, ensayo de tapentadol, degradación, conservante de ensayo (solo para la formulación de 4 mg/ml) y pH a 25 °C/60 % de HR, 40 °C/75 % de HR y 50 °C. Además, para la solución de 4 mg/ml, se realizaron estudios cíclicos de 2 semanas (de -15 °C a 30 °C, así como de 5 °C a 40 °C).To investigate the chemical stability of oral tapentadol solutions at different concentrations (4 and 20 mg / ml), stability studies were performed for 3 months evaluating the following parameter aspects, tapentadol test, degradation, test preservative (only for the 4 mg / ml formulation) and pH at 25 ° C / 60% RH, 40 ° C / 75% RH and 50 ° C. In addition, for the 4 mg / ml solution, 2-week cyclical studies (-15 ° C to 30 ° C as well as 5 ° C to 40 ° C) were performed.

Resultados:Results:

No son evidentes las tendencias de estabilidad para ambas formulaciones (4 y 20 mg/ml) de solución oral de tapentadol independiente sobre el sabor utilizado (sabor a frambuesa o enmascarante del sabor) después de un tiempo de almacenamiento de 3 meses que muestren la buena estabilidad del IFA clorhidrato de tapentadol en solución. Ejemplo 8: Stability trends for both formulations (4 and 20 mg / ml) of tapentadol oral solution independent on the flavor used (raspberry flavor or flavor masker) are not evident after a storage time of 3 months showing good stability of IFA tapentadol hydrochloride in solution. Example 8:

Efecto antimicrobiano de tapentadol a pH 3 y pH 8Antimicrobial effect of tapentadol at pH 3 and pH 8

Se preparó una solución de tapentadol con una concentración de 15 mg/ml de tapentadol (base libre). El valor del pH se ajustó al valor diana de 3 u 8 utilizando ácido cítrico y solución de NaOH 1 N, respectivamente. No se añadió ningún sistema de tampón adicional. Para asegurar que la solución de placebo no muestra un efecto antimicrobiano por sí misma, se preparó una solución de placebo con pH 8, con el foco en el mismo valor del pH, a pesar de que se utilizó una cantidad diferente de solución de NaOH 1 N para ajustar el pH.A tapentadol solution was prepared with a concentration of 15 mg / ml tapentadol (free base). The pH value was adjusted to the target value of 3 or 8 using citric acid and 1N NaOH solution, respectively. No additional buffer system was added. To ensure that the placebo solution does not show an antimicrobial effect by itself, a placebo solution with pH 8 was prepared, with the focus on the same pH value, even though a different amount of NaOH 1 solution was used. N to adjust the pH.

Se prepararon las formulaciones, llenadas en botellas de vidrio y esterilizadas en un autoclave durante 30 min a 121 °C y 2 bar. Las botellas de vidrio esterilizadas fueron enriquecidas con Staphylococcus aureus (Staph. aureus), Pseudomonas aeruginosa (Ps. aerouginosa), Aspergillus niger (Asp. niger) and Candida albicans para la prueba de "Efficacy of antimicrobial preservation" sobre la base de la Farmacopea Europea 6.6 monografía 5.1.3.The formulations were prepared, filled into glass bottles and sterilized in an autoclave for 30 min at 121 ° C and 2 bar. The sterilized glass bottles were enriched with Staphylococcus aureus ( Staph. Aureus), Pseudomonas aeruginosa ( Ps. Aerouginosa), Aspergillus niger ( Asp. Niger) and Candida albicans for the "Efficacy of antimicrobial preservation" test based on the Pharmacopoeia European 6.6 monograph 5.1.3.

Los criterios de aceptación de prueba de la Farmacopea Europea para las preparaciones parenterales se dan en la Tabla (SA = sin aumento, SR = sin recuperación). El criterio A expresa la eficacia recomendada a alcanzar, en casos justificados donde el criterio A no puede ser alcanzado, por ejemplo, por razones de un aumento del riesgo de reacción adversa, el criterio B debe ser satisfecho. Para reducir la cantidad de experimentos para esta primera puesta en marcha de experimentos del valor de pH, los puntos de prueba a las 6 y 24 horas fueron reemplazados con un punto de prueba a los 30 min (tabla 5).The European Pharmacopoeia test acceptance criteria for parenteral preparations are given in the Table (SA = no increase, SR = no recovery). Criterion A expresses the recommended efficacy to be achieved, in justified cases where criterion A cannot be achieved, for example, for reasons of an increased risk of adverse reaction, criterion B must be satisfied. To reduce the number of experiments for this first start-up In the course of pH value experiments, the test points at 6 and 24 hours were replaced with a test point at 30 min (Table 5).

Tabla 5 Criterio de aceptación para preparaciones parenterales para "Efficacy of antimicrobial preservation" (Farmacopea Europea)Table 5 Acceptance criteria for parenteral preparations for "Efficacy of antimicrobial preservation" (European Pharmacopoeia)

Se dan los resultados para la prueba microbiana de las soluciones para cada bacteria/hongo en las Tablas 6 a 9.The results for the microbial test of the solutions for each bacteria / fungus are given in Tables 6 to 9.

Tabla 6 Crecimiento microbiano de Sta h. aureus Table 6 Microbial growth of Sta h. aureus

Tabla 7 Crecimiento microbiano de Ps. aeru inosa Table 7 Microbial growth of Ps. aeru inosa

Tabla 8 Crecimiento microbiano de As . ni er Table 8 Microbial growth of As. nor er

Tabla 9 Crecimiento microbiano de Candida albicans Table 9 Microbial growth of Candida albicans

En ausencia de conservantes adicionales, la solución tapentadol con pH 3 no está suficientemente conservada según la Farmacopea Europea (crit. A y B) para Asp. nigery Cand. albicans, mientras que la solución de tapentadol con pH 8 aprobó los crit. A y B para todas las bacterias y hongos ensayados. La solución de placebo con pH 8 no muestra ningún efecto conservante de la solución en sí, de modo que el efecto antimicrobiano de la formulación que contiene HCl de tapentadol es una consecuencia de la cantidad añadida de HCl de tapentadol. Teniendo en cuenta estos resultados, se pudo demostrar una clara dependencia del valor del pH en el efecto conservante de la solución de HCl de tapentadol.In the absence of additional preservatives, the tapentadol solution with pH 3 is not sufficiently preserved according to the European Pharmacopoeia (crit. A and B) for Asp. niger and Cand. albicans, while the tapentadol solution with pH 8 passed the crit. A and B for all bacteria and fungi tested. The pH 8 placebo solution does not show any preservative effect of the solution itself, so the antimicrobial effect of the formulation containing tapentadol HCl is a consequence of the added amount of tapentadol HCl. Taking these results into account, a clear dependence of the pH value on the preservative effect of the tapentadol HCl solution could be demonstrated.

La solución de HCl de tapentadol con un valor de pH mayor de 8 tiene un efecto antimicrobiano mejorado con respecto a la solución de pH 3, por lo que se descubrió una clara dependencia del valor del pH de la solución en el efecto conservante de tapentadol. The tapentadol HCl solution with a pH value greater than 8 has an improved antimicrobial effect over the pH 3 solution, thus a clear dependence of the pH value of the solution on the preservative effect of tapentadol was found.

Claims

1. An aqueous pharmaceutical composition that contains tapentadol or a physiologically acceptable salt thereof and that is adapted for oral administration, where the composition additionally contains a preservative, where the preservative content is at most 90% of the content that would be necessary according to the European Pharmacopoeia in order to sufficiently preserve the pharmaceutical composition in the absence of tapentadol.

2. The composition according to claim 1, which

(i) additionally contains a buffer; me

(ii) has a pH value within the range of 3.0 to 6.5.

The composition according to claim 1 or 2, wherein the concentration of tapentadol is equal to or less than 50 mg / ml, based on the total volume of the composition.

4. The composition according to any of the preceding claims, wherein the preservative is selected from the group consisting of benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzoic acid, sodium benzoate, benzyl alcohol, bronopol, cetrimide, cetylpyridinium chloride, chlorhexidine , chlorobutanol, chlorocresol, chloroxylenol, cresol, ethyl alcohol, glycerin, hexetidine, imidurea, phenol, phenoxyethanol, phenylethyl alcohol, phenylmercuric nitrate, propylene glycol, sodium propionate, thimerosal, methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben, isobyl paraben, isobyl paraben, isobyl paraben , benzyl paraben, sorbic acid, and potassium sorbate.

The composition according to any of the preceding claims, wherein the content of the preservative is at most 5.0% by weight, based on the total weight of the composition.

The composition according to any of the preceding claims, wherein the sum of the tapentadol concentration and the preservative concentration is equal to or less than 50 mg / ml, based on the total volume of the composition.

The composition according to any of the preceding claims, which has a shelf life under accelerated storage conditions of at least 3 months.

8. The composition according to any of the preceding claims, which is selected from the group consisting of syrups, drops, solutions, dispersions, suspensions and emulsions.

9. A pharmaceutical dosage form comprising the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8.

The dosage form according to claim 9, which is selected from the group consisting of oral solutions, oral gels, suspensions, emulsions, and liquid or gel filled capsules.

The dosage form according to claim 9 or 10, which is adapted for administration to pediatric patients.

12. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8 or the pharmaceutical dosage form according to any one of claims 9 to 11 for use in the treatment of pain.

The pharmaceutical composition or pharmaceutical dosage form according to claim 12, wherein the pain is selected from the group consisting of acute pain and chronic pain.