ES2615460T3

ES2615460T3 - Bromuro de tiotropio cristalino micronizado

Info

Publication number: ES2615460T3
Application number: ES07102206.5T
Authority: ES
Inventors: Michael Trunk; Michael Walz; Helmut Bender; Hagen Graebner; Konrad Schindler
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-03-20
Filing date: 2003-03-10
Publication date: 2017-06-07
Anticipated expiration: 2023-03-10
Also published as: AU2003212327B2; EP1785422A8; IL163841A; DK1785422T3; RS57551B1; PL220730B1; MXPA04009056A; SI1487832T2; LT1785422T; CN101220025A; CN1642952A; UY27725A1; BR0308513A; EP1785422B1; ECSP045310A; ME02764B; TW200305421A; JP4331619B2; KR20100135983A; NO344427B1

Abstract

Material micronizado de bromuro de tiotropio cristalino de la fórmula (I)**Fórmula** caracterizado por un tamaño de partículas X50 comprendido entre 1,0 μm y 3,5 μm a un valor de Q(5,8) mayor que 60 %, por un valor de la superficie específica situado en el intervalo comprendido entre 2 m2/g y 5 m2/g, por un calor específico de disolución mayor que 65 Ws/g, así como por un contenido en agua de alrededor de 1 % a alrededor de 4,5 %.

Description

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DESCRIPCION

Bromuro de tiotropio cristalino micronizado

El invento se refiere a un material micronizado cristalino de bromuro de (1a,2p,4p,5a,7p)-7-[(hidroxidi-2- tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.024]nonano, asf como a su uso para la preparacion de un medicamento, en particular para la preparacion de un medicamento con efecto anticolinergico.

Antecedentes del invento

El compuesto bromuro de (1a,2p,4p,5a,7p)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo-

[3.3.1.02,4]nonano, es conocido por la solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura qmmica:

+ Me

Me^N

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H

Br

(I)

El compuesto posee valiosas propiedades farmacologicas y es conocido por el nombre de bromuro de tiotropio (BA679). El bromuro de tiotropio constituye un agente anticolinergico muy activo y, por lo tanto, puede desarrollar una utilidad terapeutica en la terapia del asma o de la COPD (de chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar obstructiva cronica).

La aplicacion del bromuro de tiotropio se efectua preferiblemente por la via de inhalacion. En este caso, pueden pasar a emplearse apropiados polvos para inhalacion que, envasados en capsulas (inhaletas) apropiadas, se aplican mediante correspondientes aparatos inhaladores de polvos. Alternativamente a ello, una utilizacion por inhalacion puede efectuarse tambien mediante aplicacion de apropiados aerosoles para inhalacion. Entre ellos se cuentan tambien aerosoles para inhalacion en forma de polvos, que contienen, por ejemplo, HFA134a, HFA227 o su mezcla como gas propulsor.

En lo que se refiere a la aplicacion por inhalacion de bromuro de tiotropio, es necesario poner a disposicion la sustancia activa en una forma finamente dividida (o bien micronizada). Preferiblemente, la sustancia activa tiene en tal caso un tamano medio de partfculas de 0,5 a 10 pm, de modo preferido de 1 a 6 pm, de modo especialmente preferido de 1,5 a 5 pm.

Los tamanos de partfculas precedentemente mencionados se consiguen por regla general mediante una molienda (la denominada micronizacion) de la sustancia activa. El envasado de bromuro de tiotropio previamente micronizado como parte de una formulacion de polvo para inhalacion en correspondientes capsulas de gelatina para uso en un aparato inhalador de polvos se describe, p. ej., en la solicitud de patente internacional WO 00/47200 (vease el Ejemplo 93).

Puesto que como fenomeno acompanante de la micronizacion, a pesar de las duras condiciones que se necesitan en el transcurso del procedimiento, tiene que evitarse de modo muy amplio una descomposicion de la sustancia activa medicamentosa, una alta estabilidad de la sustancia activa frente al proceso de molienda constituye una necesidad indispensable. En tal caso, se debe tomar en consideracion el hecho de que en el transcurso del proceso de molienda pueden aparecer en ciertas circunstancias alteraciones de las propiedades como materiales solidos de la sustancia activa, que pueden tener una cierta influencia sobre las propiedades farmacologicas de la forma medicamentosa que se ha de aplicar por inhalacion.

Procedimientos para la micronizacion de sustancias activas medicamentosas se conocen como tales en el estado de la tecnica, p. ej., del documento FR 2 779 347. Es ahora mision del presente invento poner a disposicion un bromuro de tiotropio micronizado en una forma que satisfaga los altos requisitos que se han de establecer para una sustancia activa aplicada por inhalacion, y que tenga en cuenta en tal contexto a las propiedades espedficas del bromuro de tiotropio.

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Descripcion detallada del invento

Se encontro que el bromuro de tiotropio, dependiendo de la eleccion de las condiciones, que se pueden aplicar al efectuar la limpieza y la purificacion del producto bruto obtenido de acuerdo con la preparacion a escala tecnica, resulta en forma de diferentes modificaciones cristalinas, las denominadas polimorfas.

Se encontro, ademas, que estas diferentes modificaciones se pueden obtener de modo deliberado decisivamente por eleccion de los disolventes empleados para la cristalizacion, asf como por eleccion de las condiciones de procedimiento que se escogen en el proceso de cristalizacion.

Para la finalidad del presente invento, de poner a disposicion el bromuro de tiotropio en una forma micronizada, apropiada para la inhalacion, se manifesto como especialmente apropiado el monohidrato cristalino del bromuro de tiotropio, que se puede obtener en forma cristalina mediante la eleccion de condiciones espedficas de reaccion.

Para la preparacion de este monohidrato cristalino, es necesario recoger en agua el bromuro de tiotropio, que se ha obtenido por ejemplo de acuerdo con la prescripcion de preparacion divulgada en el documento Ep 418.716 A1, calentarlo, llevar a cabo una purificacion con carbon activo y, despues de haber separado el carbon activo, cristalizar lentamente el monohidrato de bromuro de tiotropio mediando lento enfriamiento. Preferiblemente se procede tal como se describe a continuacion. En un recipiente de reaccion apropiadamente dimensionado, el disolvente se mezcla con bromuro de tiotropio que se ha obtenido, por ejemplo, de acuerdo con la prescripcion de preparacion divulgada en el documento EP 418 716 A1.

Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan como disolvente de 0,4 a 1,5 kg, de modo preferido de 0,6 a 1 kg, de modo especialmente preferido alrededor de 0,8 kg de agua.

La mezcla obtenida se calienta mediando agitacion, de modo preferido a mas de 50°C, de modo especialmente preferido a mas de 60°C. La maxima temperatura elegible se determina mediante el punto de ebullicion del disolvente utilizado, agua. Preferiblemente, la mezcla se calienta a un intervalo de 80-90°C.

En esta solucion se incorpora carbon activo, seco o humedo con agua. De modo preferido, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se emplean de 10 a 50 g, de modo especialmente preferido de 15 a 35 g, de modo sumamente preferido alrededor de 25 g de carbon activo. Eventualmente, el carbon activo, antes de su incorporacion en la solucion que contiene bromuro de tiotropio, se suspende en agua. Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan para suspender el carbon activo de 70 a 200 g, de modo preferido de 100 a 160 g, de modo especialmente preferido alrededor de 135 g de agua. Si el carbon activo, antes de su incorporacion en la solucion que contiene bromuro de tiotropio, es suspendido previamente en agua, se recomienda enjuagar posteriormente con la misma cantidad de agua.

A una temperatura constante, despues de haberse efectuado la adicion del carbon activo, se sigue agitando durante entre 5 y 60 minutos, de modo preferido entre 10 y 30 minutos, de modo especialmente preferido alrededor de 15 minutos, y la mezcla obtenida se filtra, a fin de eliminar el carbon activo. A continuacion, el filtro se enjuaga posteriormente con agua. Para ello, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan de 140 a 400 g, de modo preferido de 200 a 320 g, de modo sumamente preferido alrededor de 270 g de agua.

El material filtrado, a continuacion, se enfna lentamente, de modo preferido a una temperatura de 20-25°C. El enfriamiento se lleva a cabo de modo preferido a un regimen de enfriamiento de 1 a 10°C por 10 a 30 minutos, de modo preferido de 2 a 8°C por 10 a 30 minutos, de modo especialmente preferido de 3 a 5°C por 10 a 20 minutos, de modo sumamente preferido de 3 a 5°C por alrededor de 20 minutos. Eventualmente, despues del enfriamiento a 20 hasta 25°C puede seguir un enfriamiento adicional hasta por debajo de 20°C, de modo especialmente preferido a 10 hasta 15°C.

Despues de haberse efectuado el enfriamiento, se sigue agitando durante un perrodo de tiempo comprendido entre 20 minutos y 3 horas, de modo preferido entre 40 minutos y 2 horas, de modo especialmente preferido durante alrededor de una hora, a fin de completar la cristalizacion.

Los cristales resultantes se afslan finalmente por filtracion o por filtracion con succion del disolvente. Si fuese necesario someter los cristales obtenidos a una etapa de lavado adicional, se recomienda utilizar agua o acetona como disolvente para lavado. Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado, pueden encontrar utilizacion para lavar los cristales obtenidos de monohidrato de bromuro de tiotropio de 0,1 a 1,0 L, de modo preferido de 0,2 a 0,5 L, de modo especialmente preferido alrededor de 0,3 L del disolvente. Eventualmente, la etapa de lavado se puede llevar a cabo repetidas veces. El producto obtenido se seca en vado o mediante aire circulante caliente hasta que se alcance un contenido de agua de 2,5 - 4,0 %.

El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, asf obtenido, se emplea en el subsiguiente proceso de molienda (micronizacion) seguidamente descrito. Para la realizacion de este proceso pueden pasar a emplearse molinos corrientes. De modo preferido, la micronizacion se lleva a cabo en tal caso mediando exclusion de la humedad, de modo especialmente preferido mediando empleo de un correspondiente gas inerte, tal como por ejemplo nitrogeno. Como especialmente preferida se ha manifestado la utilizacion de molinos de chorros de aire, en los que el

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desmenuzamiento del material de molienda se efectua por choque redproco de las pardculas unas con otras asf como por choque de las partfculas sobre las paredes del recipiente de molienda. Como gas de molienda pasa a utilizarse conforme al invento de modo preferido nitrogeno. El material a moler se transporta mediante el gas de molienda bajo presiones espedficas (a la presion de molienda). Dentro del marco del presente invento, la presion de molienda se ajusta usualmente a un valor comprendido entre alrededor de 2 y alrededor de 8 bar, de modo preferido entre alrededor de 3 y alrededor de 7 bar, de modo especialmente preferido entre alrededor de 3,5 y alrededor de 6,5 bar. La incorporacion del material a moler en el molino de chorros de aire se efectua por medio del gas de alimentacion bajo presiones espedficas (presion de alimentacion). Dentro del marco del presente invento se ha acreditado una presion de alimentacion comprendida entre alrededor de 2 y alrededor de 8 bar, de modo preferido entre alrededor de 3 y alrededor de 7 bar, de modo especialmente preferido entre alrededor de 3,5 y alrededor de 6 bar. Como gas de alimentacion pasa a utilizarse de modo preferido asimismo un gas inerte, de modo especialmente preferido asimismo nitrogeno. La aportacion del material a moler (monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino) se puede efectuar en tal caso en un regimen de transporte de alrededor de 5-35 g/min, de modo preferido con alrededor de 10-30 g/min.

Por ejemplo y sin limitar a ello el objeto del invento, se ha acreditado como una posible forma de realizacion de un molino de chorros de aire el siguiente aparato: un micronizador de 2 pulgadas (5,08 cm) con un anillo de molienda que tiene un anima de 0,8 mm, de la entidad Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, EE.UU. Mediando utilizacion de este aparato, el proceso de molienda se lleva a cabo de modo preferido con los siguientes parametros de molienda:

Presion de molienda: alrededor de 4,5 - 6,5 bar; presion de alimentacion: alrededor de 4,5 - 6,5 bar; aportacion del material a moler: alrededor de 17 - 21 g/min.

El material a moler asf obtenido se trata ulteriormente a continuacion en las condiciones espedficas que seguidamente se mencionan. Para ello, el material micronizado se somete a una temperatura de 15 - 40°C, de modo preferido de 20 - 35°C, de modo especialmente preferido de 25 - 30°C, a un vapor de agua con una humedad relativa de por lo menos 40 %.

De modo preferido, la humedad se ajusta a un valor de H.R. de 50 - 95 %, de modo preferido a una H.R. de 60 - 90 %, de modo especialmente preferido a una H.R. de 70 - 80 %.

Por humedad relativa (H.R.) se entiende, dentro del marco del presente invento, el cociente entre la presion parcial del vapor de agua y la presion de vapor del agua a la correspondiente temperatura. De modo preferido, el material micronizado obtenible a partir del proceso de molienda precedentemente descrito se somete a las condiciones del recinto que antes se mencionan, por lo menos durante un penodo de tiempo de 6 horas. De modo preferido, el material micronizado se somete a las mencionadas condiciones del recinto, no obstante, durante 12 hasta 48 horas, de modo preferido durante 18 hasta 36 horas, de modo especialmente preferido durante 20 hasta 28 horas.

El material micronizado del bromuro de tiotropio conforme al invento, obtenible de acuerdo con el precedente modo de proceder, presenta un tamano caractenstico de partfculas X50 comprendido entre 1,0 pm y 3,5 pm, de modo preferido entre 1,1 pm y 3,3 pm, de modo especialmente preferido entre 1,2 pm y 3,0 pm y un valor de Q(5,8) mayor que 60 %, de modo preferido mayor que 70 %, de modo especialmente preferido mayor que 80 %. En este caso el valor caractenstico X50 designa al valor de la mediana del tamano de partfculas, por debajo del que se encuentra un 50 % de la cantidad de partfculas, referida a la distribucion en volumen de las partfculas individuales. El valor caractenstico de Q(5,s) corresponde a la cantidad de las partfculas que se encuentran por debajo de 5,8 pm referido a la distribucion en volumen de las partfculas. Los tamanos de partfculas se determinaron dentro del marco del presente invento mediante difraccion de rayos laser (difraccion de Fraunhofer). Datos mas detallados acerca de ello pueden obtenerse de las descripciones experimentales del invento.

Son asimismo caractensticos para el material micronizado de tiotropio conforme al invento, que se habfa preparado segun el proceso anterior, unos valores de la superficie espedfica situados en el intervalo comprendido entre 2 m2/g y 5 m2/g, en grado especial unos valores comprendidos entre 2,5 m2/g y 4,5 m2/g y en grado especialmente sobresaliente comprendidos entre 3,0 m2/g y 4,0 m2/g.

La realizacion del proceso conduce al material micronizado del bromuro de tiotropio conforme al invento, que esta caracterizado por los siguientes calores espedficos de disolucion. Estos presentan de modo preferido un valor mayor que 65 Ws/g, de modo preferido mayor que 71 Ws/g. De modo especialmente preferido, el valor del calor de disolucion del material micronizado conforme al invento supera la magnitud de 74 Ws/g. Datos mas detallados acerca de la determinacion de las entalpfas de disolucion se pueden obtener a partir de las descripciones experimentales del invento.

El material micronizado de bromuro de tiotropio, que se puede obtener con ayuda del procedimiento anterior, se distingue ademas por el hecho de que el contenido en agua del material micronizado esta situado entre alrededor de 1 % y alrededor de 4,5 %, de modo preferido entre alrededor de 1,4 % y 4,2 %, de modo especialmente preferido entre alrededor de 2,4 % y 4,1 %. De modo especialmente preferido conforme al invento, el material micronizado de bromuro de tiotropio esta caracterizado porque el contenido en agua del material micronizado esta situado entre

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alrededor de 2,6 % y alrededor de 4,0 %, de modo particularmente preferido entre alrededor de 2,8 % y 3,9 %, de modo especialmente preferido entre alrededor de 2,9 % y 3,8 %.

Un aspecto del presente invento se refiere a un material micronizado de bromuro de tiotropio, que presenta las caractensticas precedentemente mencionadas.

Dentro del marco del presente invento, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, una referencia a un material micronizado de bromuro de tiotropio ha de entenderse como referencia al material micronizado cristalino del bromuro de tiotropio, que presenta las caractensticas precedentemente mencionadas, y que es obtenible de acuerdo con el procedimiento conforme al invento precedentemente descrito (micronizacion y subsiguiente tratamiento ulterior de acuerdo con los parametros antes descritos).

Un aspecto adicional del presente invento se refiere, en virtud de la actividad farmaceutica del material micronizado conforme al invento, a la utilizacion del material micronizado de bromuro de tiotropio conforme al invento como medicamento.

Un aspecto adicional del presente invento se refiere a polvos para inhalacion que estan caracterizados por un cierto contenido de un material micronizado de bromuro de tiotropio conforme al invento.

Por causa de la actividad anticolinergica del bromuro de tiotropio, un aspecto adicional del presente invento se dirige a la utilizacion del material micronizado de bromuro de tiotropio conforme al invento para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, en las que puede desarrollar una utilidad terapeutica la aplicacion de un agente anticolinergico. Es preferida la correspondiente utilizacion para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento del asma o de la COPD.

El material micronizado de bromuro de tiotropio obtenible de acuerdo con el procedimiento conforme al invento es apropiado de manera sobresaliente para la preparacion de formulaciones farmaceuticas. De modo especialmente preferido, este puede encontrar utilizacion para la preparacion de polvos para inhalacion.

Correspondientemente, el presente invento tiene como meta polvos para inhalacion que contienen por lo menos alrededor de 0,03 %, de modo preferido debajo de 5 %, de modo especialmente preferido debajo de 3 % del material micronizado de bromuro de tiotropio obtenible de acuerdo con el procedimiento precedentemente descrito, en mezcla con un material auxiliar fisiologicamente inocuo, caracterizado porque el material auxiliar consta de una mezcla de un material auxiliar mas grueso con un tamano medio de partfculas de 15 a 80 pm y un material auxiliar mas fino con un tamano medio de partfculas de 1 a 9 pm, siendo de 1 a 20 % la proporcion del material auxiliar mas fino en la cantidad total de materiales auxiliares.

En el caso de los datos porcentuales precedentemente mencionados, se trata de tantos por ciento en peso.

Son preferidos conforme al invento los polvos para inhalacion, que contienen alrededor de 0,05 a alrededor de 1 %, de modo preferido de alrededor de 0,1 a alrededor de 0,8 %, de modo especialmente preferido de alrededor de 0,2 a alrededor de 0,5 % de un material micronizado de bromuro de tiotropio, que es obtenible de acuerdo con el procedimiento precedentemente descrito y que presenta las caractensticas distintivas del material micronizado obtenible conforme al invento.

Los polvos para inhalacion que contienen el material micronizado conforme al invento estan caracterizados de modo preferido porque el material auxiliar consta de una mezcla de un material auxiliar mas grueso con un tamano medio de partfculas de 17 a 50 pm, de modo especialmente preferido de 20 a 30 pm, y de un material auxiliar mas fino con un tamano medio de partfculas de 2 a 8 pm, de modo especialmente preferido de 3 a 7 pm. En tal caso, por el concepto de tamano medio de partfculas en el sentido aqm utilizado se entiende el valor de 50 % a partir de la distribucion en volumen, medida mediante difraccion de rayos X conforme al metodo de dispersion en seco. Son preferidos los polvos para inhalacion, en los que la proporcion del material auxiliar mas fino en la cantidad total de materiales auxiliares es de 3 a 15 %, de modo especialmente preferido de 5 a 10 %.

Si, dentro del marco del presente invento, se hace referencia a la denominacion de mezcla, ha de entenderse en este caso siempre una mixtura que se habfa obtenido por mezclamiento de componentes claramente definidos antes. De modo correspondiente, por ejemplo como una mezcla de materiales auxiliares a base de porciones de materiales auxiliares mas gruesos y mas finos, han de entenderse solamente las mezclas que se obtienen por mezclamiento de un componente de material auxiliar mas grueso con un componente de material auxiliar mas fino.

Las porciones de materiales auxiliares mas gruesos y mas finos pueden constar de una sustancia qmmicamente igual o de sustancias qmmicamente diferentes, siendo preferidos los polvos para inhalacion en los que la porcion de material auxiliar mas grueso y la porcion de material auxiliar mas fino constan del mismo compuesto qmmico.

Como materiales auxiliares fisiologicamente inocuos, que pueden pasar a utilizarse para la produccion de los polvos para inhalacion que contienen el material micronizado conforme al invento, se han de mencionar por ejemplo: monosacaridos (p.ej. glucosa o arabinosa), disacaridos (p.ej. lactosa, sacarosa, maltosa o trehalosa), oligo- y poli- sacaridos (p.ej. dextranos), polialcoholes (p.ej. sorbita, manita, xilita), sales (p.ej. cloruro de sodio, carbonato de

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calcio), o mezclas de estos materiales auxiliares entre ellos. De modo preferido, pasan a utilizarse mono- o di- sacaridos, siendo preferida la utilizacion de lactosa, glucosa o trehalosa, de modo preferido lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. Como especialmente preferido en el sentido del invento pasa a utilizarse como material auxiliar lactosa, de modo sumamente preferido monohidrato de lactosa.

Los polvos para inhalacion que contienen el material micronizado conforme al invento se pueden aplicar por ejemplo mediante inhaladores, que dosifican una dosis individual procedente de una reserva mediante una camara de medicion (p.ej. de acuerdo con el documento de patente de los EE.UU. US 4570630A) o por medio de otras disposiciones de aparatos (p.ej. de acuerdo con el documento de solicitud de patente alemana De 36 25 685 A). No obstante, de modo preferido, los polvos para inhalacion se envasan en capsulas (para formar las denominadas inhaletas), que pasan a utilizarse en aparatos inhaladores tal como por ejemplo se describen en el documento de solicitud de patente internacional WO 94/28958.

Si los polvos para inhalacion conformes al invento deben ser envasados en el sentido de la aplicacion preferida precedentemente mencionada en capsulas (inhaletas) asf como otras formas de envases, que ofrecen dosis individuales, se recomiendan unas cantidades de carga de 1 a 15 mg, de modo preferido de 3 a 10 mg, de modo sumamente preferido de 4 a 6 mg de polvo para inhalacion por capsula.

Los polvos para inhalacion que contienen el material micronizado de bromuro de tiotropio conforme al invento estan caracterizados por un alto grado de homogeneidad en el sentido de la exactitud de las dosificaciones individuales. Esta se encuentra en un margen de < 8 %, de modo preferido de < 6 %, de modo especialmente preferido de < 4 %.

Los polvos para inhalacion que contienen el material micronizado de bromuro de tiotropio conforme al invento son obtenibles de acuerdo con el modo de proceder que seguidamente se describe.

Despues de haber pesado e introducido los materiales de partida, se efectua en primer lugar la produccion de la mezcla de materiales auxiliares a partir de las fracciones definidas del material auxiliar mas grueso y del material auxiliar mas fino. A continuacion, se efectua la produccion de los polvos para inhalacion conformes al invento a partir de la mezcla de materiales auxiliares y de la sustancia activa. Si el polvo para inhalacion se debe aplicar mediante inhaletas en aparatos inhaladores apropiados para ello, a la produccion de los polvos para inhalacion le sigue la produccion de las capsulas que contienen polvos.

En el caso de los procedimientos de preparacion seguidamente descritos, los componentes mencionados se emplean en las proporciones en peso, que se habfan descrito en las composiciones precedentemente descritas de los polvos para inhalacion conformes al invento.

La produccion de los polvos para inhalacion conformes al invento se efectua por mezclamiento de las proporciones de materiales auxiliares mas gruesos con las proporciones de materiales auxiliares mas finos y por subsiguiente mezclamiento de las mezclas de materiales auxiliares asf obtenidas con la sustancia activa.

Para la preparacion de la mezcla de materiales auxiliares, las proporciones de materiales auxiliares mas gruesos y mas finos se introducen en un recipiente mezclador apropiado. La adicion de los dos componentes se efectua de modo preferido a traves de un granulador con tamiz que tiene una anchura de mallas de 0,1 a 2 mm, de modo especialmente preferido de 0,3 a 1 mm, de modo sumamente preferido de 0,3 a 0,6 mm. De modo preferido, se dispone previamente el material auxiliar mas grueso y a continuacion se introduce en el recipiente mezclador la porcion de material auxiliar mas fino. De modo preferido, en este procedimiento de mezcladura la adicion de los dos componentes se efectua en porciones, siendo dispuesta previamente en primer lugar una parte del material auxiliar mas grueso y anadiendose a continuacion de manera alternada el material mas fino y el material auxiliar mas grueso. Es especialmente preferida en la produccion de la mezcla de materiales auxiliares la introduccion con tamizado por capas, alternada, de los dos componentes. De modo preferido, el tamizado de los dos componentes se efectua alternadamente cada vez en 15 a 45, de modo especialmente preferido cada vez en 20 a 40 capas. El proceso de mezcladura de los dos materiales auxiliares se puede efectuar ya durante la adicion de los dos componentes. De modo preferido, sin embargo se mezcla tan solo despues de haber introducido con tamizado por capas los dos constituyentes.

Despues de haber preparado la mezcla de materiales auxiliares, esta y la sustancia activa, es decir el material micronizado de bromuro de tiotropio conforme al invento, se introducen en un recipiente mezclador apropiado. La sustancia activa utilizada presenta un tamano medio de partfculas de 0,5 a 10 pm, de modo preferido de 1 a 6 pm, de modo especialmente preferido de 1,5 a 5 pm. La adicion de los dos componentes se efectua de modo preferido a traves de un granulador de tamiz que tiene una anchura de mallas de 0,1 a 2 mm, de modo especialmente preferido de 0,3 a 1 mm, de modo sumamente preferido de 0,3 a 0,6 mm. De modo preferido, la mezcla de materiales auxiliares se dispone previamente y a continuacion la sustancia activa se introduce en el recipiente mezclador. De modo preferido, en este procedimiento de mezclamiento, la adicion de los dos componentes se efectua en porciones. Es especialmente preferida en el caso de la preparacion de la mezcla de materiales auxiliares la introduccion con tamizado por capas, alternada, de los dos componentes. De modo preferido la introduccion con tamizado de los dos componentes se efectua alternadamente cada vez en 25 a 65, de modo especialmente preferido cada vez en 30 a 60 capas. El proceso de mezclamiento de la mezcla de materiales auxiliares con la

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sustancia activa se puede efectuar ya durante la adicion de los dos componentes. No obstante, de modo preferido se mezcla despues de haber introducido con tamizado por capas los dos constituyentes.

La mezcla de polvos, que asf se ha obtenido, se puede hacer pasar de nuevo una vez o una multiples veces a traves de un granulador de tamiz y se puede someter en cada caso a continuacion a un proceso ulterior de mezclamiento.

Un aspecto adicional del presente invento se refiere a un polvo para inhalacion, que contiene el material micronizado de bromuro de tiotropio conforme al invento y que es obtenible de acuerdo con los modos de proceder precedentemente descritos.

Las siguientes realizaciones experimentales detalladas sirven para una explicacion mas amplia del presente invento, pero sin limitar la extension del invento, no obstante, a las formas de realizacion dadas a modo de ejemplo que se presentan seguidamente.

Parte experimental

A) Preparacion de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino

En un apropiado recipiente de reaccion, en 25,7 kg de agua se introducen 15,0 kg de bromuro de tiotropio, que es obtenible por ejemplo conforme al modo de proceder experimental divulgado en la Solicitud de Patente Europea EP- 418 716 A1. La mezcla se calienta a 80-90°C y se agita a una temperatura constante durante tanto tiempo, hasta que resulta una solucion transparente. Carbon activo (0,8 kg), humedo con agua, se suspende en 4,4 kg de agua, esta mezcla se introduce en la solucion que contiene bromuro de tiotropio y se enjuaga posteriormente con 4,3 kg de agua. La mezcla asf obtenida se agita durante por lo menos 15 min a 80-90°C y a continuacion se filtra a traves de un filtro calentado en un aparato previamente calentado a una temperatura de la envoltura de 70°C. El filtro se enjuaga posteriormente con 8,6 kg de agua. El contenido del aparato se enfna a razon de 3-5°C por 20 minutos a una temperatura de 20-25°C. Con enfriamiento por agua fna, el aparato se enfna adicionalmente a 10-15°C y la cristalizacion se completa mediante agitacion posterior durante por lo menos una hora. El material cristalizado se afsla a traves de un secador de filtro con succion, la papilla cristalina aislada se lava con 9 L de agua fna (10-15°C) y con acetona fna (10-15°C). Los cristales obtenidos se secan a 25°C durante 2 horas en una corriente de nitrogeno.

Rendimiento: 13,4 kg de monohidrato de bromuro de tiotropio (86 % del teorico)

B) Caracterizacion del monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino

El monohidrato de bromuro de tiotropio obtenible de acuerdo con el modo de proceder precedentemente descrito se sometio a una investigacion mediante una DSC (de Differential Scanning Calorimetry = calorimetna de barrido diferencial). El diagrama de DSC presenta dos senales caractensticas. La primera senal endotermica, relativamente ancha, entre 50 y 120°C ha de ser atribuida a la deshidratacion del monohidrato de bromuro de tiotropio para dar la forma anhidra. El segundo maximo endotermico, relativamente puntiagudo a 230 ± 5°C, ha de coordinarse con la fusion de la sustancia. Estos datos se obtuvieron mediante un aparato Mettler DSC 821 y se valoraron con el paquete de software STAR de Mettler. Los datos se obtuvieron con un regimen de calentamiento de 10 K/min. Puesto que la sustancia se funde mediando descomposicion (= proceso de fusion incongruente), el punto de fusion observado depende en gran manera del regimen de calentamiento. Con menores regfmenes de calentamiento, el proceso de fusion y/o descomposicion se observa a unas temperaturas manifiestamente mas bajas, por ejemplo con un regimen de calentamiento de 3K/min a 220 ± 5°C. Puede suceder ademas que el pico de fusion se presente en forma hendida. El hendimiento aparece tanto mas intensamente cuanto menor es el regimen de calentamiento en el experimento de DSC.

El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino fue caracterizado mediante espectroscopia de IR (infrarrojos). Los datos se obtuvieron mediante un espectrometro FTIR (de infrarrojos con transformada de Fourier) de Nicolet y con el paquete de software OMNIC de Nicolet, version 3.1. La medicion se llevo a cabo con 2,5 pmol de monohidrato de bromuro de tiotropio en 300 mg de KBr.

La Tabla 1 recopila algunas de las bandas esenciales del espectro de IR

Tabla 1: Coordinacion de bandas espedficas

Numero de ondas (cm ): Coordinacion Tipo de oscilacion

3750, 3410: O-H Oscilacion alargada

3105: C-H de Arilo Oscilacion alargada

1730: C=O Oscilacion alargada

1260: C-O de Epoxido Oscilacion alargada

5

10

1035 C-OC de Ester Oscilacion alargada

720 Tiofeno Oscilacion anular

El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino fue caracterizado mediante un analisis de la estructura por rayos X. Las mediciones de la intensidad de difraccion de rayos X se llevaron a cabo en un difractometro circular AFC7R-4 (de Rigaku) mediando utilizacion de radiacion Ka monocromatizada de cobre. La resolucion de la estructura y el afinamiento de la estructura cristalina se efectuaron mediante metodos directos (programa SHELXS86) y por afinamiento FMLQ (programa TeXsan). Los detalles experimentales acerca de la estructura cristalina, asf como la resolucion y el afinamiento de la estructura se recopilan en la Tabla 2.

Tabla 2: Datos experimentales acerca del analisis de la estructura cristalina del monohidrato de bromuro de tiotropio.

Datos de los cristales Formula empmca: [C19H22NO4S2] Br ■ H2O

Peso molecular de formula: 472,43 + 18,00

Color, forma de los cristales: Incoloro, prismatica

Dimensiones de los cristales: 0,2 x 0,3 x 0,3 mm

Sistema cristalino: monoclmico

Tipo de reticula: Primitiva

Grupo espacial: P 2i/n

Constantes de reticula: a = 18,0774 A

: b = 11,9711 A c = 9,9321 A P = 102,691° V = 2096,96 A3

Unidades de formula por celda elemental

B. Mediciones de las intensidades

Difractometro: Rigaku AFC7R

Generador de rayos X: Rigaku RU200

Longitud de onda: X = 1,54178A (radiacion Ka monoc de cobre)

Tension, intensidad: 50 kV, 100 mA

de corriente electrica

Angulo de despegue: 6°

Montaje de los cristales: Capilar saturado con vapor de agua

Distancia entre: 235 mm

el cristal y el detector

Abertura del detector: 3,0 mm vertical y horizontalmente

Temperatura: 18°

4

5

10

Determinacion de las constantes de reticula Tipo de exploracion Velocidad de exploracion Anchura de exploracion 2©max Mediciones

Reflejos independientes Correcciones

25 reflejos (50,8 < 2© < 56,2°)

w - 2©

8,0 32,0 /min en w (0,58 + 0,30 tan©)+

120°

5193

3281 (Rint = 0,051)

Polarizacion de Lorentz Absorcion

(factores de transmision 0,56 - 1,00) declinacion de los cristales 10,47 % de disminucion

C. Afinamiento

Reflejos (I > 3d) Variable Relacion entre reflejos y parametros Valores de R: R, Rw

1978

254

7,8

0,062, 0,066

El analisis realizado de la estructura por rayos X dio por resultado que el hidrato de bromuro de tiotropio cristalino tiene una celda monoclmica sencilla con las siguientes dimensiones:

a = 18,0774 A, b = 11,9711 A, c = 9,9321 A, p = 102,691°, V = 2096,96 A3.

Mediante el precedente analisis de la estructura por rayos se determinaron las coordenadas atomicas descritas en la Tabla 3:

Tabla 3: Coordenadas

Atomo: x y z u (eq)

Br(1): 0,63938(7) 0,0490(1) 0,2651(1) 0,0696(4)

S(1): 0,2807(2) 0,8774(3) 0,1219(3) 0,086(1)

S(2): 0,4555(3) 0,6370(4) 0,4214(5) 0,141(2)

O(1): 0,2185(4) 0,7372(6) 0,4365(8) 0,079(3)

O(2): 0,3162(4) 0,6363(8) 0,5349(9) 0,106(3)

O(3): 0,3188(4) 0,9012(5) 0,4097(6) 0,058(2)

O(4): 0,0416(4) 0,9429(6) 0,3390(8) 0,085(3)

5

10

15

20

25

30

35

Continuacion de la Tabla 3: Coordenadas

Atomo: x V z u (eq)

O(5): 0,8185(5) 0,0004(8) 0,2629(9) 0,106(3)

N(1): 0,0111(4) 0,7607(6) 0,4752(7) 0,052(2)

C(1): 0,2895(5) 0,7107(9) 0,4632(9) 0,048(3)

C(2): 0,3330(5) 0,7876(8) 0,3826(8) 0,048(3)

C(3): 0,3004(5) 0,7672(8) 0,2296(8) 0,046(3)

C(4): 0,4173(5) 0,7650(8) 0,4148(8) 0,052(3)

C(5): 0,1635(5) 0,6746(9) 0,497(1) 0,062(3)

C(6): 0,1435(5) 0,7488(9) 0,6085(9) 0,057(3)

C(7): 0,0989(6) 0,6415(8) 0,378(1) 0,059(3)

C(8): 0,0382(5) 0,7325(9) 0,3439(9) 0,056(3)

C(9): 0,0761(6) 0,840(1) 0,315(1) 0,064(3)

C(10): 0,1014(6) 0,8974(8) 0,443(1) 0,060(3)

C(11): 0,0785(5) 0,8286(8) 0,5540(9) 0,053(3)

C(12): -0,0632(6) 0,826(1) 0,444(1) 0,086(4)

C(13): -0,0063(6) 0,6595(9) 0,554(1) 0,062(3)

C(14): 0,4747(4) 0,8652(9) 0,430(1) 0,030(2)

C(15): 0,2839(5) 0,6644(9) 0,1629(9) 0,055(3)

C(16): 0,528(2) 0,818(2) 0,445(2) 0,22(1)

C(17): 0,5445(5) 0,702(2) 0,441(1) 0,144(6)

C(18): 0,2552(6) 0,684(1) 0,019(1) 0,079(4)

C(19): 0,2507(6) 0,792(1) -0,016(1) 0,080(4)

H(1): -0,0767 0,8453 0,5286 0,102

H(2): -0,0572 0,8919 0,3949 0,102

H(3): -0,1021 0,7810 0,3906 0,102

H(4): -0,0210 0,6826 0,6359 0,073

H(5): -0,0463 0,6178 0,4982 0,073

H(6): 0,0377 0,6134 0,5781 0,073

H(7): 0,1300 0,7026 0,6770 0,069

H(8): 0,1873 0,7915 0,6490 0,069

H(9): 0,1190 0,6284 0,2985 0,069

H(10): 0,0762 0,5750 0,4016 0,069

H(11): 0,1873 0,6082 0,5393 0,073

H(12): -0,0025 0,7116 0,2699 0,066

H(13): 0,1084 0,8383 0,2506 0,075

5

10

15

20

25

30

H(14): 0,1498 0,9329 0,4626 0,071

H(15): 0,0658 0,8734 0,6250 0,063

H(16): 0,2906 0,5927 0,2065 0,065

H(17): 0,2406 0,6258 -0,0469 0,094

H(18): 0,2328 0,8191 -0,1075 0,097

H(19): 0,4649 0,9443 0,4254 0,037

H(20): 0,5729 0,8656 0,4660 0,268

H(21): 0,5930 0,6651 0,4477 0,165

H(22): 0,8192 -0,0610 0,1619 0,084

H(23): 0,7603 0,0105 0,2412 0,084

x, y, z: coordenadas fraccionarias;

u(eq) amplitud cuadratica media del movimiento atomico en el cristal;

C) Preparacion del material micronizado de bromuro de tiotropio conforme al invento

El monohidrato de bromuro de tiotropio obtenible de acuerdo con el modo de proceder precedentemente descrito se somete a micronizacion con un molino de chorros de aire del tipo Microniser de 2 pulgadas (5,08 cm) con un anillo de molienda que tiene un anima de 0,8 mm, de la entidad Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover MA 02239, EE.UU. Mediando utilizacion de nitrogeno como gas a moler se ajustan en tal caso por ejemplo los siguientes parametros de molienda:

Presion de molienda: 5,5 bar; presion de alimentacion: 5,5 bar; aportacion (del monohidrato cristalino) o velocidad de fluencia : 19 g/min.

El material a moler obtenido se esparce a continuacion sobre chapas de solera en un espesor de capa de alrededor de 1 cm y se somete durante 24 - 24,5 horas a las siguientes condiciones climaticas: temperatura: 25 - 30°C; humedad relativa: 70 - 80 %.

D) Tecnicas de medicion para la caracterizacion del material micronizado de bromuro de tiotropio conforme al invento

Los parametros que caracterizan al material micronizado de bromuro de tiotropio conforme al invento, que se mencionan en la memoria descriptiva, se obtuvieron de acuerdo con las tecnicas de medicion y los metodos que se describen seguidamente:

D.1) Determinacion del contenido de agua segun Karl-Fischer (bromuro de tiotropio):

Aparato valorador Sustancia calibradora: Valorante:

Disolvente Metodo de medicion Cantidad de la muestra: Tiempo de agitacion:

Tipo Mettler DL 18 con Dihidrato de tartrato de disodio Valorante Hydranal 5 (Riedel deHaen) Disolvente Hydranal (Riedel-deHaen)

50 -100 mg 60 s

El tiempo de agitacion antes del comienzo de la valoracion sirve para garantizar la disolucion total de la muestra. El contenido en agua de la muestra se calcula en tanto por ciento y se emite por el aparato.

D.2) Determinacion de los tamanos de pardculas mediante difraccion de laser (difraccion de Fraunhofer)

Metodo de medicion:

Para la determinacion del tamano de partfculas, el polvo se aporto mediante una unidad dispersadora a un espectrometro de difraccion de laser.

Aparato de medicion: Software:

Unidad dispersadora:

Espectrometro de difraccion por laser (HELOS), entidad Sympatec

WINDOX version 3.3/REL 1

RODOS / presion de dispersion: 3 bar

Parametros del aparato Detector:

Metodo:

Distancia focal:

Intervalo de medicion: Modalidad de evaluacion: Dispersador en seco de Rodos Inyector:

Presion:

Depresion del inyector: Aspiracion:

Dosificador:

Tasa de transporte Altura del lecho:

Numero de revoluciones:

Detector de elementos multiples (31 anillos de forma semicircular) Dispersion en aire 100 mm

RS 0,5/ 0,9 -175 pm Modalidad HRLD

4 mm 3 bar

maxima (~ 100 mbar)

Nilfilsk (marcha previa 5 s)

Vibri

40 % (aumento manual hasta 100 %)

2 mm 0

D.3) Determinacion de la superficie espedfica (metodo B.E.T. de 1 punto):

Metodo de medicion

La determinacion de la superficie espedfica se efectua sometiendo la muestra de polvos a una atmosfera de 10 nitrogeno y helio a diferentes presiones. Mediante enfriamiento de la muestra se efectua una condensacion de las moleculas de nitrogeno sobre la superficie de las partfculas. La cantidad condensada de nitrogeno se determina a traves de la modificacion de la conductibilidad termica de la mezcla de nitrogeno y helio, y la superficie de la muestra se determina a traves de la ocupacion de superficie del nitrogeno. A traves de este valor y de la cantidad pesada e introducida de muestra se calcula la superficie espedfica.

Aparatos y materiales.

Aparato de medicion: Monosorb, entidad Quantachrome

Aparato de calefaccion: Monotektor, entidad Quantachrone

Gas de medicion y desecacion: Nitrogeno (5,0) / helio (4,6) 70/30, entidad Messer

Griesheim

Material adsorbido: Nitrogeno al 30 % en helio

10

15

Agente frigonfico:

Celda de medicion:

Jeringa de calibracion :

Bascula analttica:

Calculo de la superficie espedfica

Nitrogeno Uquido

con un tubo capilar, entidad W. Pabisch GmbH & Co. KG

1.000 |jl, entidad Precision Sampling Corp R 160 P, entidad Sartorius

Los valores medidos son indicados por el aparato en [m2] y se convierten por calculo en el ordenador en [cm2/g] en la cantidad pesada e introducida (como masa seca)

imagen2

As,

superficie espedfica [cm2/g]

MW = valor medido [m2]

Mtr = masa seca [g]

10000 = factor de conversion en calculo [cm2/m2]

D.4) Determinacion del calor de disolucion (entalpfa de disolucion) Ec:

La determinacion de la entalpfa de disolucion se efectua mediante un calonmetro de disolucion 2225 Precision Solution Calorimeter de la entidad Thermometric.

El calor de disolucion se calcula con ayuda de la modificacion de temperatura que aparece - por causa del proceso de disolucion - y de la modificacion de la temperatura condicionada por el sistema que se calcula a partir de la lmea de base.

Antes y despues de la rotura de las ampollas se lleva a cabo cada vez una calibracion electrica con una resistencia calefactora integrada que tiene una potencia exactamente conocida. En este caso se entrega al sistema una potencia termica conocida durante un penodo de tiempo fijamente establecido y se determina el salto de temperatura.

Parametros del metodo y del aparato. Calonmetro de disolucion:

Celda de reaccion:

Resistencia del termistor:

Velocidad del agitador:

Termostato :

2225 Precision Solution Calorimeter, entidad Thermometric 100 ml

30,0 kQ (a 25°C)

600 rpm

Termostato del Monitor de Actividad Termica 2277 TAM, entidad Thermometric

Temperatura:

Ampollas de medicion:

Hermetizacion:

Cantidad pesada introducida: Disolvente:

Volumen de disolvente: Temperatura del bano: Resolucion de temperatura: Temperatura inicial:

Interfaz:

Software:

25°C ± 0,0001°C (durante 24 h)

Ampollas de trituracion con una capacidad de 1 ml, entidad Thermometric

Tapon de silicona y cera de abejas, entidad Thermometric 40 a 50 mg

Agua, qmmicamente pura

100 ml

25°C

Alta

-40 mK (± 10 mK) desfase de temperatura

Interfaz accesoria de 2280-002 TAM 50 Hz, entidad Thermometric

SolCal V 1.1 para WINDOWS

5

10

15

20

25

30

35

Evaluacion: Evaluacion automatica con punto de menu EXPERIMENTO DE

CALCULO / ANALISIS. (Dinamica de la lmea de base; calibracion despues de la rotura de las ampollas)

Calibracion electrica:

La calibracion electrica se efectua durante la medicion, una vez antes y una vez despues de la rotura de las ampollas. Para la evaluacion se aprovecha la calibracion despues de la rotura de las ampollas.

Cantidad de calor: 2,5 Ws

Potencia : 250 mW

Duracion de la calefaccion: 10 s

Duracion de las lmeas de base: 5 min (antes y despues de calentar)

Evaluacion para el material micronizado de bromuro de tiotropio

Puesto que la masa del material micronizado de bromuro de tiotropio pesado e introducido se debe corregir por el contenido en agua del material, las ampollas no cerradas se dejan abiertas durante por lo menos 4 h junto con aprox. 1 g de la sustancia de ensayo. Despues de este penodo de tiempo de equilibracion, las ampollas se cierran con el tapon de silicona y se determina el contenido en agua de la muestra a granel mediante una valoracion de Karl-Fischer.

La ampolla llenada y cerrada se pesa de retorno en la bascula. La correccion de la muestra se efectua de acuerdo con la siguiente formula:

,100% - x

m = (---------------) • m

c 100% w

en ella son: mc masa corregida

mw masa de la muestra pesada e introducida en la ampolla

x contenido de agua en tanto por ciento (determinado paralelamente mediante valoracion

segun Karl-Fischer).

La masa corregida mc determinada segun este calculo se utiliza como valor de entrada (pesada e introduccion) para el calculo de la entalpfa de disolucion medida.

E) Preparacion de la formulacion de polvos, que contiene el material micronizado de bromuro de tiotropio conforme al invento

En los siguientes Ejemplos se utiliza como material auxiliar mas grueso monohidrato de lactosa (200 M). Este puede ser adquirido por ejemplo de la entidad DMV International, 5460 Veghel / Holanda bajo la denominacion de producto Pharmatose 200M.

En los siguientes Ejemplos se utiliza como material auxiliar mas fino monohidrato de lactosa (de 5 |j). Este se puede obtener mediante procedimientos corrientes (de micronizacion) a partir del monohidrato de lactosa 200M. El monohidrato de lactosa 200M se puede adquirir por ejemplo de la entidad DMV International, 5460 Veghel / Holanda bajo la denominacion de producto Pharmatose 200M.

Equipamiento de aparatos

Para la produccion del polvo para inhalacion que contiene el material micronizado de bromuro de tiotropio conforme al invento pueden encontrar utilizacion por ejemplo las maquinas y los aparatos siguientes:

Recipiente mezclador o mezclador de polvos respectivamente:

Mezclador de rueda gigante 200L; tipo: DFW80N-4; fabricante: entidad Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Granulador de tamiz:

Quadro Comil; tipo: 197-S; fabricante: entidad Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.

E.1) Preparacion de la mezcla de materiales auxiliares:

Como componente de material auxiliar mas grueso se emplean 31,82 kg de monohidrato de lactosa destinado a finalidades de inhalacion (200M). Como componente de material auxiliar mas fino se emplean 1,68 kg de monohidrato de lactosa (5 pm). En los 33,5 kg de mezcla de materiales auxiliares, obtenidos a partir de ello, la proporcion del componente de material auxiliar mas fino es de 5%.

Sobre un granulador de tamiz apropiado, con un tamiz que tiene una anchura de mallas de 0,5 mm, se disponen previamente en un recipiente mezclador apropiado de alrededor de 0,8 a 1,2 kg de monohidrato de lactosa para finalidades de inhalacion (200M). A continuacion se introducen con tamizado por capas alternadamente monohidrato de lactosa (5 pm) en porciones de aprox. 0,05 a 0,07 kg y monohidrato de lactosa destinado a finalidades de inhalacion (200m) en porciones de 0,8 a 1,2 kg). El monohidrato de lactosa destinado a finalidades de inhalacion (200M) y el monohidrato de lactosa (5 pm) se anaden en 31 y en 30 capas respectivamente (tolerancia: ± 6 capas).

Los constituyentes introducidos con tamizado se mezclan a continuacion (mezclamiento: a 900 revoluciones).

E.2) Preparacion de la mezcla final:

Para la preparacion de la mezcla final se emplean 32,87 kg de una mezcla de materiales auxiliares (1.1) y alrededor de 0,13 kg de un material micronizado de bromuro de tiotropio conforme al invento. En los 33,0 kg de polvos para inhalacion obtenidos a partir de ello la proporcion de sustancia activa es de 0,4 %.

A traves de un apropiado granulador de tamiz que tiene un tamiz con una anchura de mallas de 0,5 mm se disponen previamente en un recipiente mezclador apropiado alrededor de 1,1 a 1,7 kg de la mezcla de materiales auxiliares (E.1). A continuacion se introducen con tamizado por capas de manera alternada un material micronizado de bromuro de tiotropio en porciones de alrededor de 0,003 kg y una mezcla de materiales auxiliares (E.1) en porciones de 0,6 a 0,8 kg. La adicion de la mezcla de materiales auxiliares y de la sustancia activa se efectua en 46 y en 45 capas respectivamente (tolerancia: ± 9 capas).

Los constituyentes introducidos con tamizado se mezclan a continuacion (mezclamiento: a 900 revoluciones). La mezcla final se hace pasar todavfa dos veces mas a traves de un granulador de tamiz y a continuacion se entremezcla en cada caso (mezclamiento: a 900 revoluciones).

E.3) Capsulas para inhalacion:

Con la mezcla obtenida segun E.2 se obtienen capsulas para inhalacion (inhaletas) con la siguiente composicion:

Material micronizado de bromuro de tiotropio: 0,0225 mg

Monohidrato de lactosa (200M): 5,2025 mg

Monohidrato de lactosa (de 5 pm): 0,2750 mg

Capsulas de gelatina dura:______________________________49,0 mg

Total: 54,5 mg

Mediando aplicacion analoga del modo de proceder descrito en E.2 se obtienen ademas capsulas para inhalacion (inhaletas) con la siguiente composicion:

a)

Material micronizado de bromuro de tiotropio: Monohidrato de lactosa (200 M):

Monohidrato de lactosa (de 5 pm):

Capsulas de gelatina dura:_______________

4,9275 mg

0,0225 mg

0,5500 mg

49,0 mg

5

10

15

20

25

30

35

40

b)

Total:: 54,5 mg

Material micronizado de bromuro de tiotropio:: 0,0225 mg

Monohidrato de lactosa (200 M):: 5,2025 mg

Monohidrato de lactosa (de 5 pm):: 0,2750 mg

Capsulas de gelatina dura:: 100,0 mg

Total:: 105,0 mg

F) Tecnicas de medicion para la determinacion de los tamanos de partfculas de los componentes de materiales auxiliares que pasa a utilizarse en E)

A continuacion se describe como se puede efectuar la determinacion de los tamanos medios de partfculas de los diferentes constituyentes de materiales auxiliares de la formulacion que contiene el material micronizado de bromuro de tiotropio conforme al invento y que se puede preparar de acuerdo con E).

F.1) Determinacion de tamanos de partfculas de la lactosa finamente dividida:

Aparato de medicion y ajustes:

La manipulacion de los aparatos se efectua en coincidencia con las instrucciones de manipulacion del fabricante.

Aparato de medicion:

Unidad dispersadora:

Cantidad de la muestra: Aportacion del producto: Frecuencia del canal vibratorio:

Espectrometro de difraccion de laser HELOS, (Sympatec) Dispersadora en seco RODOS con embudo de aspiracion (Sympatec) a partir de 100 mg

canal vibratorio Vibri, entidad Sympatec subiendo de 40 a 100 %

Duracion de la aportacion de las muestras: 1 a 15 s (en el caso de 100 mg)

Distancia focal: 100 mm (intervalo de medicion 0,9 -175 pm)

Tiempo de medicion: aprox. 15 s (en el caso de 100 mg)

Tiempo de un ciclo: 20 ms

Comienzo / detencion a: 1 % en el canal 28

Gas dispersador: aire a presion

Presion: 3 bar

Depresion: maxima

Modalidad de evaluacion: HRLD

Tratamiento previo de las muestras / aportacion de los productos:

Por lo menos 100 mg de la sustancia de ensayo se pesan e introducen sobre una hoja de tarjeta. Con otra hoja de tarjeta se desmenuzan todos los aglomerados de mayor tamano. El polvo es esparcido luego de modo finamente distribuido sobre la mitad delantera del canal vibratorio (a partir de aprox. 1 cm desde el borde delantero). Despues del comienzo de la medicion se hace variar la frecuencia del canal vibratorio desde alrededor de 40 % hasta 100 % (hacia el final de la medicion). El penodo de tiempo en el que se aporta cada vez toda la muestra es de 10 a 15 segundos.

5

10

15

20

25

F.2) Determinacion de tamanos de partfculas de la Lactosa 200M:

Aparato de medicion y ajustes

La manipulacion de los aparatos se efectuo en coincidencia con las instrucciones de manipulacion del fabricante

Aparato de medicion:: Espectrometro de difraccion de laser (HELOS) Sympatec

Unidad dispersadora:: Dispersadora en seco RODOS con embudo de aspiracion Sympatec

Cantidad de la muestra:: 500 mg

Aportacion del producto:: Canal vibratorio tipo VIBRI, Sympatec

Frecuencia del canal vibratorio:: subiendo de 18 a 100 %

Distancia focal (1): 200 mm (intervalo de medicion: 1,8 - 350 pm)

Distancia focal (2): 500 mm (intervalo de medicion: 4,5 - 875 pm)

Tiempo de medicion / tiempo de espera:: 10 s

Tiempo de un ciclo: 10 ms

comienzo / detencion a:: 1 % en el canal 19

Presion:: 3 bar

Depresion:: maxima

Modalidad de evaluacion:: HRLD

Tratamiento previo de las muestras / aportacion de los productos:

Alrededor de 500 mg de la sustancia de ensayo se pesan e introducen sobre una hoja de tarjeta. Con otra hoja de tarjeta se desmenuzan todos los aglomerados de mayor tamano. El polvo se transfiere al embudo del canal vibratorio. Se ajusta una distancia de 1,2 a 1,4 mm entre el canal vibratorio y el embudo. Despues del comienzo de la medicion se aumenta el ajuste de la amplitud del canal vibratorio de 0 a 40 % hasta que se ajusta un caudal continuo de producto. Despues de ello se reduce a una amplitud de alrededor de 18 %. Hacia el final de la medicion se aumenta la amplitud a 100 %.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. Material micronizado de bromuro de tiotropio cristalino de la formula (I)

Me

+ Me

/

N

imagen1

H

Br

(I)

caracterizado por un tamano de partfculas X50 comprendido entre 1,0 pm y 3,5 pm a un valor de Q(5,8) mayor que 60 %, por un valor de la superficie espedfica situado en el intervalo comprendido entre 2 m2/g y 5 m2/g, por un calor espedfico de disolucion mayor que 65 Ws/g, asf como por un contenido en agua de alrededor de 1 % a alrededor de 4,5 %.
2. Material micronizado de bromuro de tiotropio cristalino segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el tamano de partfculas X50 presenta un valor de 1,1 pm a 3,3 pm, con un valor de Q(5,8) mayor que 70 %.
3. Material micronizado de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que presenta un valor de la superficie espedfica situado en el intervalo de 2,5 m2/g a 4,5 m2/g.
4. Material micronizado de bromuro de tiotropio cristalino segun una de las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado por un calor espedfico de disolucion mayor que 71 Ws/g.
5. Material micronizado de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por un contenido en agua de 1,4 % a 4,0 %.
6. Uso del material micronizado de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, para la preparacion de una composicion farmaceutica.
7. Uso de un material micronizado de bromuro de tiotropio cristalino segun una de las reivindicaciones 1-5, para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades en las que puede desarrollar una utilidad terapeutica la aplicacion de un agente anticolinergico.
8. Uso segun la reivindicacion 7, caracterizado por que en el caso de las enfermedades se trata del asma o de la COPD.
9. Medicamento, caracterizado por un cierto contenido de un material micronizado de bromuro de tiotropio cristalino segun una de las reivindicaciones 1-5.
10. Medicamento segun la reivindicacion 9, caracterizado por que se trata de un polvo para inhalacion.
11. Polvo para inhalacion segun la reivindicacion 10, caracterizado por que contiene por lo menos 0,03 % de un

material micronizado de bromuro de tiotropio de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5 en mezcla con un

material auxiliar fisiologicamente inocuo y caracterizado, ademas, por que el material auxiliar consta de una mezcla de un material auxiliar mas grueso con un tamano medio de partfculas de 15 a 80 pm y de un material auxiliar mas fino con un tamano medio de partfculas de 1 a 9 pm, siendo de 1 a 20 % la proporcion de material auxiliar mas fino en la cantidad total de materiales auxiliares.
12. Polvo para inhalacion segun la reivindicacion 11, caracterizado por que contiene entre 0,05 y 1 % de un material micronizado de bromuro de tiotropio de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5.
13. Polvo para inhalacion segun una de las reivindicaciones 11 o 12, caracterizado porque el material auxiliar consta de una mezcla de un material auxiliar mas grueso con un tamano medio de partfculas de 17 a 50 pm y un material auxiliar mas fino con un tamano medio de partfculas de 2 a 8 pm.
14. Polvo para inhalacion segun una de las reivindicaciones 11, 12 o 13, caracterizado porque la proporcion del

material auxiliar mas fino en la cantidad total de materiales auxiliares es de 3 a 15 %.
15. Polvo para inhalacion segun una de las reivindicaciones 11-14, caracterizado por que como materiales auxiliares encuentran utilizacion monosacaridos, disacaridos, oligo- y poli-sacaridos, polialcoholes, sales o mezclas de estos materiales auxiliares entre ellos.
16. Polvo para inhalacion segun la reivindicacion 15, caracterizado por que como materiales auxiliares 5 encuentran utilizacion glucosa, arabinosa, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa, dextranos, sorbita, manita, xilita,

cloruro de sodio, carbonato de calcio o mezclas de estos materiales auxiliares entre ellos.
17. Polvo para inhalacion segun la reivindicacion 16, caracterizado por que como materiales auxiliares encuentran utilizacion glucosa o lactosa o mezclas de estos materiales auxiliares entre ellos.
18. Procedimiento para la produccion de los polvos para inhalacion segun una de las reivindicaciones 11 a 17, 10 caracterizado por que en una primera etapa las porciones de materiales auxiliares mas gruesos se mezclan con las

porciones de materiales auxiliares mas finos y en una etapa subsiguiente la mezcla asf obtenida de materiales auxiliares se mezcla con el material micronizado de bromuro de tiotropio segun una de las reivindicaciones 1-5.
19. Capsula (inhaleta), caracterizada por el contenido de un polvo para inhalacion segun una de las reivindicaciones 10-17.