[go: up one dir, main page]

ES2643606T3 - Matriz de microagujas huecas - Google Patents

Matriz de microagujas huecas Download PDF

Info

Publication number
ES2643606T3
ES2643606T3 ES09828101.7T ES09828101T ES2643606T3 ES 2643606 T3 ES2643606 T3 ES 2643606T3 ES 09828101 T ES09828101 T ES 09828101T ES 2643606 T3 ES2643606 T3 ES 2643606T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
infusion
microneedles
microneedle
hollow
matrix
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09828101.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Scott A. Burton
Franklyn L. Frederickson
Kristen J. Hansen
Ryan Patrick Simmers
Percy T. Fenn
Craig S. Moeckly
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2643606T3 publication Critical patent/ES2643606T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/20—Surgical instruments, devices or methods for vaccinating or cleaning the skin previous to the vaccination
    • A61B17/205—Vaccinating by means of needles or other puncturing devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61D—VETERINARY INSTRUMENTS, IMPLEMENTS, TOOLS, OR METHODS
    • A61D7/00—Devices or methods for introducing solid, liquid, or gaseous remedies or other materials into or onto the bodies of animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/158—Needles for infusions; Accessories therefor, e.g. for inserting infusion needles, or for holding them on the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/15—Devices for taking samples of blood
    • A61B5/150007—Details
    • A61B5/150015—Source of blood
    • A61B5/150022—Source of blood for capillary blood or interstitial fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/15—Devices for taking samples of blood
    • A61B5/150007—Details
    • A61B5/150053—Details for enhanced collection of blood or interstitial fluid at the sample site, e.g. by applying compression, heat, vibration, ultrasound, suction or vacuum to tissue; for reduction of pain or discomfort; Skin piercing elements, e.g. blades, needles, lancets or canulas, with adjustable piercing speed
    • A61B5/150106—Means for reducing pain or discomfort applied before puncturing; desensitising the skin at the location where body is to be pierced
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/15—Devices for taking samples of blood
    • A61B5/150007—Details
    • A61B5/150374—Details of piercing elements or protective means for preventing accidental injuries by such piercing elements
    • A61B5/150381—Design of piercing elements
    • A61B5/150389—Hollow piercing elements, e.g. canulas, needles, for piercing the skin
    • A61B5/150396—Specific tip design, e.g. for improved penetration characteristics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/15—Devices for taking samples of blood
    • A61B5/150969—Low-profile devices which resemble patches or plasters, e.g. also allowing collection of blood samples for testing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/15—Devices for taking samples of blood
    • A61B5/150977—Arrays of piercing elements for simultaneous piercing
    • A61B5/150984—Microneedles or microblades
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/003—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles having a lumen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0061—Methods for using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/04—Skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Matriz de microagujas huecas Campo
La presente invencion se refiere a dispositivos de administracion de medicamentos mediante microagujas huecas. Antecedentes
Los parches transdermicos se han utilizado desde hace tiempo para la administracion de medicamentos lipofilos de moleculas pequenas que se pueden absorber facilmente a traves de la piel. Esta ruta de administracion no invasiva es ventajosa para la administracion de muchos medicamentos incompatibles con la administracion oral, ya que permite una absorcion directa del medicamento en la circulacion sistemica, salvando los sistemas portales digestivo y hepatico que pueden reducir enormemente la biodisponibilidad de muchos medicamentos. La administracion transdermica salva tambien muchos de los desafios asociados con la inyeccion subcutanea reduciendo en gran medida la incomodidad del paciente, el miedo a las agujas, el riesgo de lesiones accidentales al administrador y problemas relacionados con el desecho de materiales punzantes.
A pesar de estas muchas ventajas, la administracion transdermica de medicamentos esta confinada a clases de moleculas compatibles con la absorcion a traves de la piel. La administracion de sales en forma de moleculas pequenas y proteinas terapeuticas no es viable de forma tipica con la administracion transdermica tradicional, ya que la piel proporciona una barrera protectora eficaz frente a dichas moleculas incluso en presencia de excipientes mejoradores de la absorcion.
Se han propuesto dispositivos de administracion de medicamentos en forma de microagujas (incluidas microcuchillas). Algunos son solidos, p. ej., con un medicamento recubierto en su superficie, y otros son huecos, p. ej., administrandose el medicamento desde un deposito. Algunos son de metal, mientras que otros estan hechos de material de silicio y otros de plasticos tales como el policarbonato.
El numero, tamano, forma, y disposicion de las microagujas tambien varia de forma considerable. Algunos tienen una aguja sencilla, mientras que otros, especialmente las microagujas solidas, tienen cientos de agujas por matriz. La mayoria tienen un tamano comprendido de 100 micrometros a 2 mm.
Las microagujas se han mostrado prometedoras para la administracion intradermica y transdermica de medicamentos, especialmente cuando se requiere una cantidad relativamente pequena de medicamento, como en el caso de vacunas o medicamentos potentes.
Una de las ventajas deseadas de las microagujas es por supuesto sustituir, si procede, las agujas hipodermicas convencionales, que pueden causar ansiedad y/o dolor a muchos pacientes. Tambien hay ventajas en la administracion de algunos medicamentos, p. ej., vacunas, en la piel, en lugar de administrarlos mediante inyeccion intramuscular. Sin embargo, los sistemas de suministro de microagujas se han considerado a menudo como sistemas que proporcionan unas velocidades de administracion bastante bajas, limitando por lo tanto la utilidad de dichos sistemas al requerir o bien el uso de pequenas cantidades de formulacion de medicamento o tiempos de suministro amplios. Por ejemplo, se ha descrito la infusion transdermica tipica utilizando microagujas con velocidades de infusion lentas de menos de 30 mm3/hora (30 mcl/hora), y volumenes de infusion bajos de menos de 200 mcl. Algunas descripciones han indicado tambien que se produce un dolor significativo si se intentan aplicar velocidades de infusion mas elevadas.
El documento WO 03/074102 describe un dispositivo y un metodo de transporte de fluidos a traves de barreras biologicas que mejora la penetracion de una barrera biologica mediante el uso de insercion direccional, preferiblemente con microagujas asimetricas y/o microagujas con bordes afilados. Tambien se describe un dispositivo y un metodo que combina la penetracion superficial de microagujas huecas con inyeccion de chorro mediante microagujas para lograr una profundidad de penetracion de liquido total superior a la profundidad de penetracion mecanica de las microagujas.
El documento WO 2008/053481 describe una matriz de microagujas que incluye una pluralidad de microagujas solidas o huecas que se disenan para la administracion de un agente en la piel para tratar irregularidades en el contorno de la piel o trastornos de la piel.
El documento US-2005/209565 describe matrices de microagujas que tienen unas distancias de separacion entre microagujas en el intervalo de 100-300 micrometros y, mas preferiblemente, en el intervalo de 100-200 micrometros.
Sumario
Se ha descubierto ahora que el numero de microagujas utilizado y su densidad por region unitaria puede producir velocidades de suministro mucho mayores sin apenas inducir dolor. Esto ofrece por primera vez la posibilidad de utilizar matrices de microagujas para remplazar las inyecciones hipodermicas para una administracion indolora y rapida de formulaciones de medicamentos inyectables.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La matriz de microagujas de la invencion es una matriz (11) de microagujas hueca para la infusion intradermica, de alto volumen y rapida sin apenas dolor, comprendiendo la matriz (11) de microagujas huecas: una matriz de 10 a 30 microagujas huecas (14) que tienen una longitud de mas de 100 um a menos de 1 mm; estando la matriz de microagujas huecas (11) adaptada para bombear mas de 200 ul de fluido a traves de las microagujas huecas a una velocidad superior a 20 mm3/min (20 ul/min); y caracterizada por que las microagujas (14) estan separadas un promedio de al menos 2 mm entre si.
En una realizacion preferida, la matriz de microagujas huecas tiene de 13 a 20 microagujas (14).
En otra realizacion preferida las microagujas huecas (14) tienen un orificio de canal promedio con un area de seccion transversal de 20 a 50 um2.
En otra realizacion preferida las microagujas (14) tienen una longitud de entre 500 um y 750 um.
En otra realizacion preferida las microagujas (14) tienen un agujero de salida situado en una pared lateral de cada microaguja (14).
En configuraciones preferidas, las matrices de microagujas de la presente invencion pueden administrar hasta 1 ml, o mas, de formulacion liquida a la velocidad sorprendentemente alta de 500 mm3/min (500 ul/min). Por lo tanto, por ejemplo, a diferencia de otras matrices de microagujas descritas que solo administran 100 ul a una velocidad reducida de 10 mm3 por hora (10 ul por hora) (no por minuto), las matrices de microagujas de la presente invencion pueden administrar una inyeccion de 1 ml de forma intradermica en aproximadamente un minuto o menos.
Una matriz de microagujas segun la presente invencion tendra generalmente de 13 a 20 microagujas, con una densidad espacial de 30 a 50 microagujas por cm2. En un ejemplo se utilizan 18 microagujas.
Las microagujas generalmente tendran una longitud de entre 500 um y 750 um, y un orificio de canal promedio con un area de seccion transversal de 20 a 50 pm2.
La matriz de microagujas huecas de la invencion puede proporcionar una infusion en la que se bombean al menos 750 ul de fluido a traves de las microagujas. El fluido se puede bombear a traves de las microagujas huecas a una velocidad de al menos 400 mm3/min (400 ul/min). La contrapresion durante el bombeo es generalmente no superior a 172,37 Kilopascales (25 psi) y generalmente se mantiene a 137,90 Kilopascales (20 psi).
Las microagujas tienen un agujero de salida situado en una pared lateral de cada microaguja.
Las microagujas penetran de forma tipica de 100 um a 400 um en la dermis (por lo que la profundidad de penetracion no es la altura total de las propias microagujas).
Sin pretender imponer ninguna determinada teoria, muchas matrices de microagujas del estado de la tecnica utilizan al parecer una gran cantidad de agujas situadas muy proximas entre si, lo que puede limitar el volumen y la velocidad de fluido que se puede introducir en el tejido dermico. Tratando de inyectar fluido rapidamente con dichos dispositivos se puede bien crear contrapresion indebida, perdida del fluido por salida al exterior desde la piel durante la inyeccion, dislocacion de la matriz de agujas, abultamiento del tejido y/o un dolor significativo.
En la presente memoria, se entendera que determinados terminos tienen los significados indicados a continuacion: “Microaguja” se refiere a una estructura microscopica especifica asociada con la matriz que se disena para perforar la capa cornea para facilitar la administracion transdermica de agentes terapeuticos o el muestreo de fluidos a traves de la piel. A modo de ejemplo, las microagujas pueden incluir agujas o estructuras similares a agujas, incluidas microcuchillas, asi como otras estructuras capaces de perforar el estrato corneo.
Las caracteristicas y ventajas de la presente invencion se entenderan considerando la descripcion detallada de la realizacion preferida, asi como las reivindicaciones anexas. Estas y otras caracteristicas y ventajas de la invencion se pueden describir a continuacion con diversas realizaciones ilustrativas de la invencion. El resumen anterior de la presente invencion no pretende describir cada realizacion descrita ni cada implementacion de la presente invencion. Las Figuras y la descripcion detallada que se proporciona a continuacion ilustran de forma mas especifica realizaciones ilustrativas.
Breve descripcion de los dibujos
A continuacion, se describiran mas detalladamente realizaciones preferidas de la invencion con referencia a los dibujos anexos, en donde:
Las Figuras 1A y B son una vista en perspectiva de una realizacion de matriz de microagujas, que muestra tambien una vista mas proxima de una microaguja hueca individual.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Las Figuras 2A y B muestran imageries de piel de cobaya sin pelo tras la retirada de un parche de microagujas huecas con tincion.
Las Figuras 3A y B muestran imagenes de un sitio de infusion con microagujas que muestra azul de metileno.
La Figura 4 muestra una grafica comparativa de niveles de naloxona en sangre frente al tiempo por via de administracion. La Figura 5 representa el dolor de infusion frente a determinadas categorias de infusion.
La Figura 6 representa la presion de infusion maxima frente a determinadas categorias de infusion.
La Figura 7 representa la velocidad de infusion maxima frente a determinadas categorias de infusion.
La Figura 8 representa el volumen de infusion maxima frente a determinadas categorias de infusion.
La Figura 9 representa el dolor de infusion frente a la presion de infusion maxima.
La Figura 10 representa el dolor de infusion frente a la velocidad de infusion maxima.
La Figura 11 representa el dolor de infusion frente al volumen de infusion.
Si bien las figuras identificadas anteriormente describen varias realizaciones de la presente invencion, se contemplan tambien otras realizaciones, como se indica en la descripcion. En todos los casos, esta exposicion presenta la invencion por via de la representacion y no de la limitacion. Debe comprenderse que los expertos en la tecnica pueden concebir muchas otras modificaciones y realizaciones que esten dentro del alcance de los principios de la presente invencion. Las figuras pueden no estar dibujadas a escala. Se han utilizado los mismos numeros de referencia a lo largo de las figuras para designar partes iguales.
Descripcion detallada
La invencion se describira ahora por referencia a la siguiente realizacion no limitativa.
Matriz de microagujas
Un dispositivo 10 de microagujas tiene una matriz 11 de microagujas que comprende un sustrato 12 desde el que se extiende una pluralidad de dieciocho microagujas 14. Cada microaguja 14 tiene una altura de aproximadamente 500 pm desde su base 16 hasta su punta 18. Un canal hueco (no mostrado) se extiende a traves del sustrato 12 y una microaguja 14, desembocando en una abertura 20 de canal cerca de la punta de la microaguja. Esto permite una comunicacion de fluidos desde la parte trasera de la matriz (p. ej., desde un deposito, no mostrado) a traves de cada microaguja 14. El canal discurre a lo largo de un eje central de la microaguja 14, pero sale de forma similar a una aguja hipodermica sobre una pared lateral inclinada de la microaguja para ayudar a prevenir bloqueos debidos al tejido tras la insercion. El canal tiene un area de seccion transversal promedio de aproximadamente 20-50 pm2.
Las microagujas 14 estan espaciadas de forma que la distancia d entre microagujas adyacentes 14 es de 2 mm. El sustrato 12 en forma de disco tiene un area de aproximadamente 1,27 cm2 y las microagujas 14 se extienden sobre un area de aproximadamente, 42 cm2 medida utilizando el perimetro de las filas de las microagujas 14 situadas mas hacia el exterior. Esto proporciona una densidad de microagujas de aproximadamente 14 microagujas/cm2.
La matriz 11 de microagujas se obtiene mediante moldeo por inyeccion en ciclos termicos de un polimero tal como policarbonato de grado medico, seguido de perforacion por laser para formar el canal de la microaguja.
Para unir al sustrato 12 de las microagujas un miembro de soporte (no mostrado) que incorpora un disco adhesivo (no mostrado) (3M 1513 Medical Tape, 3M Corp, St. Paul MN) que se extendera hacia el exterior desde el perimetro 24 del sustrato 12 para fijar la matriz 11 de microagujas huecas a la piel durante la infusion se utiliza una estructura 22 de reborde en forma de matriz. La superficie de contacto con la piel de todo el dispositivo 10 de microagujas que incluye un anillo adhesivo sera de aproximadamente 5,5 cm2.
El dispositivo 10 de microagujas se aplica de forma tipica a la piel utilizando un aplicador externo (no mostrado). El aplicador esta disenado, p. ej., utilizando un mecanismo de resorte, para lograr una velocidad deseada de forma que las microagujas penetraran en la piel en lugar de meramente deformar la piel. Una vez aplicado, el anillo adhesivo fija el dispositivo de microagujas contra la piel. Se describen diversos dispositivos aplicadores, por ejemplo, en WO2005/123173, WO2006/055802, WO2006/05579, WO2006/055771, WO2006/108185, WO2007/002521, y WO2007/002522.
El fluido que se desea administrar a traves de la matriz de microagujas puede estar contenido en un deposito (no mostrado) que contenga el fluido o que tenga el fluido bombeado desde una fuente externa, tal como una jeringa u otro recipiente que se puede conectar, p. ej., mediante tubos o utilizando un adaptador luer. El medicamento se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
puede disolver o suspender en la formulacion, y las formulaciones tipicas son aquellas del tipo que se puede inyectar desde una aguja hipodermica.
Se puede utilizar cualquier sustancia que se pueda formular y administrar mediante inyeccion hipodermica, incluidos agentes farmaceuticos, nutraceuticos, cosmaceuticos, de diagnostico y terapeuticos cualesquiera (denominados en conjunto “medicamento” por razones de comodidad). Ejemplos de medicamentos que pueden ser utiles en formulaciones inyectables con la presente invencion incluyen, aunque no de forma limitativa, ACTH (p. ej., inyeccion de corticotropina), hormona liberadora de hormona luteinizante (p. ej., hidrocloruro de gonadorelina), hormona liberadora de hormona del crecimiento (p. ej., acetato de sermorelina), colecistoquinina (sincalida), hormona paratiroidea y fragmentos de la misma (p. ej., acetato de teriparatida), agentes liberadores de hormona tiroidea y analogos de la misma (p. ej., protirelina), secretina y similares, Alfa-1 anti-tripsina, agentes anti-angiogenesis, sustancias para terapia antisentido, butorfanol, calcitonina y analogos, ceredasa, inhibidores de COX-II, agentes dermatologicos, dihidroergotamina, agonistas y antagonistas de la dopamina, encefalinas y otros peptidos opioides, factores de crecimiento epidermico, eritropoyetina y analogos, hormona estimulante del foliculo, G-CSF, glucagon, GM-CSF, granisetron, hormona del crecimiento y analogos (incluida hormona liberadora de hormona del crecimiento), antagonistas de la hormona del crecimiento, hirudin y analogos de hirudin tales como hirulog, supresores de IgE, insulina, insulinotropina y analogos, factores del crecimiento similares a la insulina, interferones, interleucinas, hormona luteinizante, hormona liberadora de hormona luteinizante y analogos, heparinas, heparinas de bajo peso molecular y otros glicosaminoglucuronanos naturales, modificados, o sinteticos, M-CSF, metoclopramida, midazolam, anticuerpos monoclonales, anticuerpos pegilados, proteinas pegiladas u otras proteinas cualesquiera modificadas con polimeros hidrofilos o hidrofobos u otros grupos funcionales adicionales, proteinas de fusion, fragmentos de anticuerpo de cadena sencilla o los mismos con una combinacion cualquiera de proteinas unidas, macromoleculas, o grupos funcionales adicionales de las mismas, analgesicos narcoticos, nicotina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, oligosacaridos, ondansetron, hormona paratiroidea y analogos, antagonistas de hormona paratiroidea, antagonistas de prostaglandinas, prostaglandinas, receptores solubles recombinantes, escopolamina, agonistas y antagonistas de la serotonina, sildenafilo, terbutalina, agentes tromboliticos, activadores tisulares del plasminogeno, TNF y antagonistas de TNF, las vacunas, con o sin vehiculos/adyuvantes, incluidos agentes profilacticos y terapeuticos (incluidos, aunque no de forma limitativa, subunidad proteica, peptido y polisacarido, conjugados de polisacarido, toxoides, vacunas de base genetica, celulas enteras inactivadas, recombinadas, atenuadas vivas, vectores viricos y bacterianos) en relacion con, adiccion, artritis, colera, adiccion a la cocaina, difteria, tetanos, HIB, enfermedad de Lyme, meningococcus, sarampion, paperas, rubeola, varicela, fiebre amarilla, virus sincital respiratorio, encefalitis japonesa transmitida por garrapatas, pneumococcus, streptococcus, fiebre tifoidea, gripe, hepatitis, incluidas hepatitis A, B, C y E, otitis media, rabias, polio, VIH, virus parainfluenza, rotavirus, virus de Epstein-Barr, CMV, clamidia, haemophilus no tipable, moraxella catarrhalis, virus del papiloma humano, tuberculosis, incluida BCG, gonorrea, asma, aterosclerosis, malaria, E-coli, enfermedad de Alzheimer, H. Pylori, salmonella, diabetes, cancer, herpes simplex, papiloma humano y similares, otras sustancias incluidas todas las sustancias terapeuticas principales, tales como agentes para el resfriado comun, sustancias antiadiccion, antialergicas, antiemeticas, antiobesidad, antiosteoporeticas, antiinfectivas, analgesicas, anestesicas, anorexicas, antiartriticas, agentes antiasmaticos, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes antidiabeticos, antihistaminicos, agentes antiinflamatorios, preparados contra la migrana, preparados contra el mareo por movimiento, sustancias contra las nauseas, agentes antineoplasicos, medicamentos contra el Parkinson, antipruriticos, antipsicoticos, antipireticos, anticolinergicos, antagonistas de las benzodiazepinas, vasodilatadores, incluidos agentes estimulantes del hueso, perifericos y cerebrales, coronarios y generales, estimulantes del sistema nervioso central, hormonas, hipnoticos, inmunosupresores, relajantes musculares, agentes parasimpatoliticos, agentes parasimpatomimeticos, prostaglandinas, proteinas, peptidos, polipeptidos y otras macromoleculas, psicoestimulantes, sedantes y agentes para la hipofuncion sexual y tranquilizantes.
Se entendera que se puede utilizar una amplia variedad de formas de microaguja hueca, tales como formas de cono, cilindrica, piramidal, truncada, asimetrica, y combinaciones de las mismas. Tambien se pueden utilizar diversos materiales, tales como polimeros, metales, y materiales basados en silicio, y se pueden fabricar por cualquier metodo, por ejemplo, por moldeo por inyeccion, estampacion, y utilizando fotolitografia. La disposicion de las microagujas sobre el sustrato puede ser con cualquier diseno, tal como al azar, poligonal, cuadrado, y circular (visto orientado hacia la superficie de la matriz que entra en contacto con la piel).
Ademas de la descripcion anterior, los siguientes documentos de patente describen dispositivos de microagujas, materiales, fabricacion, aplicadores, y usos que son utiles o adaptables para usar segun la presente invencion: US- 6.881.203; US-6.908.453; US-2005-0261631; WO2005/065765; WO2005/082596; WO2006/062974;
WO2006/135794; US-2006/048640; la solicitud provisional US-60/793611; US-2007/064789; WO2006/062848; WO2007/002523; y la solicitud provisional US-60/793564.
Experimental
El dispositivo de matriz de microagujas como se ha descrito anteriormente en relacion con la Figura 1A se utilizo para los siguientes experimentos y ejemplos.
Modelos animales y preparacion de la piel
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Cobayas sin pelo (HGP)
Se hizo un pedido de HGP macho de Charles River Laboratories (Wilmington, MA, EE. UU.) en conformidad con una aplicacion de uso de animales IACUC de 3M y se utilizaron segun ese protocolo. Todos los animales utilizados en este estudio pesaban 0,8-1 kg.
Cerdos domesticos
La prueba se llevo a cabo con cerdos domesticos hembra de aproximadamente 6-18 semanas de edad y que pesaban aproximadamente 10-30 kg, y se obtuvieron en conformidad con una aplicacion de uso de animales IACUC de 3M. Durante la infusion y durante la totalidad de los estudios, los cerdos se mantuvieron anestesiados con una mezcla de oxigeno con isoflurano (2-5 %). La porcion superior de la cadera de los cerdos se afeito utilizando primero una hoja cortadora para cirugia (hoja cortadora num. 50) y a continuacion con una cuchilla Schick 3 utilizando una pequena cantidad de crema de afeitar Espuma Gillette. Tras el afeitado, el sitio se aclaro con agua, y frotando suavemente se seco y a continuacion se aplico alcohol isopropilico (Phoenix Pharmaceutical, Inc., St. Joseph, MO, EE. UU.).
Determinacion de naloxona en suero
En cada momento, se recogieron 1,5-2 ml de sangre entera de la vena de la oreja de los cerdos utilizando un set de recogida Vacutainer (Becton Dickenson & Co., Franklin Lakes, NJ, EE. UU.). La sangre se dejo reposar a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos antes de centrifugarla a 1.500 rpm durante 10 minutos. Tras la centrifugacion, se separo el suero de la sangre entera y se almaceno en frio hasta la extraccion.
Se prepararon muestras de suero a temperatura ambiente utilizando cartuchos de extraccion en fase solida (Phenomenex, Torrance, CA, EE. UU.). Los cartuchos se acondicionaron con metanol (EMD Chemicals, Inc, Gibbstown, NJ, EE. UU.) y se equilibraron con agua de grado reactivo antes de cargarlos con muestras de suero. El suero se lavo con 2 ml de metanol al 5 % en agua de grado reactivo y eluyo naloxona con metanol 100 %. El eluyente se recogio en un tubo de vidrio de 14 ml o un tubo de 16x100 mm y se seco a 103,42 kPa (15 psi) de nitrogeno en un bano de agua a 37 °C.
Los extractos se reconstituyeron con acetonitrilo 5 %/acido formico 95 % 0,1 % (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, EE. UU.) en agua, se transfirieron a tubos de microcentrifuga (Eppendorf, Westbury, NY, EE. UU.) y se centrifugaron a 14.000 rpm durante 10 minutos.
Los extractos se analizaron cuantitativamente utilizando LCMSMS. La separacion se logro utilizando una columna Agilent Eclipse XDB-C18 (Agilent Technologies, Wilmington, DE, EE. UU.) en secuencia con una columna Phenomenex C18 Guard Column (Phenomenex, Torrence, CA, EE. UU.); la fase movil era de acido formico 0,1 % y acetonitrilo; El acido formico se llevo de 95 % a 10 % en 1 minuto. Se utilizo un espectrometro de masas de triple cuadrupolo Sciex API3000 (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE. UU.) funcionando en modo de ion positivo utilizando la interfaz Turbo IonSpray para monitorizar cuantitativamente los iones de producto resultantes de las transiciones m/z siguientes: 328,17 ^ 310,10 y 342,16^ 324,30. El intervalo lineal para la naloxona fue de 0,1 a 100 mg/m3 (de 0,1 a 100 ng/ml) evaluados utilizando una ponderacion de curva de 1/x.
Se dosificaron diversos tamanos de cerdos, para normalizar los niveles de naloxona en la sangre con respecto al peso del cerdo, los niveles de naloxona en la sangre se multiplicaron por un factor de conversion de 62 ml de sangre/kg de peso de cerdo y a continuacion se multiplicaron por el peso del cerdo correspondiente a la dosificacion (kg). Los resultados finales se representan como pg de naloxona/cerdo.
Profundidad de penetracion en HGP y cerdos
Teniendo en cuenta la literatura tecnica y considerando el tamano de las microestructuras, se estimo que se requiere una fuerza de 0,004-0,16 N por microestructura para penetrar la capa cornea. S.P. David, B.J. Landis, Z.H. Adams, M.G. Allen, M.R. Prausnitz. Insertion of microneedles into skin: measurement and prediction of insertion force and needle fracture force. Journal of Biomechanics. 37:115-116 (2004). Para asegurar suficiente durabilidad de las microestructuras utilizadas en la presente memoria, se comprimio la matriz contra una superficie no elastica; la flexion de la punta se produjo cuando se aplicaron aproximadamente 245 N de fuerza a la matriz.
Con la excepcion de que no contiene glandulas sudoriparas, la piel porcina se considera generalmente similar a la piel humana en terminos de espesor, densidad del pelo y union al tejido subyacente. Si la profundidad de la epidermis del cerdo utilizada en estos estudios es aproximadamente similar a la de los humanos, los datos de profundidad de penetracion indican que la profundidad de infusion probable de los dispositivos de microagujas huecas utilizados en la presente memoria (ver Figura 1A) es de 180-280 pm (promedio 250 pm), una profundidad que podria corresponder a la dermis o la epidermis, lo que puede afectar a la magnitud de la contrapresion encontrada durante la infusion. Se entendera por lo tanto que, aunque el peso de la microaguja era de aproximadamente 500 pm, la profundidad real de penetracion era aproximadamente la mitad de ese valor.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los experimentos de profundidad de penetracion (PDP) se completaron tanto en HGP como en cerdos domesticos; los resultados se resumen en la Tabla I.
Tabla I. Resumen de datos de PDP recogidos para HGP y cerdos domesticos.
PDPen HGP PDP en cerdos
Numero de aplicaciones*
6 6
Promedio (pm)
210 pm 250 pm
Desviacion estandar (pm)
30 pm 40 pm
%RSD
15 % 16 %
* cada aplicacion consiste en 1 matriz con 18 microestructuras medidas
No se observo fracturacion de las microestructuras en el experimento de prueba de fuerza ni se observo ninguna aguja rota despues de la prueba de PDP.
Las Figuras 2A y 2B muestran un sitio de aplicacion sobre un HGP tras la retirada del parche. La Figura 2A muestra marcas hechas por tinte Rodamina B que se habia recubierto sobre las microagujas antes de la aplicacion. La Figura 2B muestra marcas hechas mediante tincion con azul de metileno despues de retirar una matriz de microagujas. La penetracion de la capa cornea por cada una de las 18 microestructuras resulta evidente a partir del diseno de puntos de azul de metileno en la Figura 2B. No se observo sangre durante o despues de la aplicacion.
En los cerdos, se realizaron diversas infusiones de hasta 1 ml utilizando una solucion esteril de dextrosa al 5 % o azul de metileno al 0,001 %. Una vez suministrada la formulacion, se mantuvo el dispositivo en su lugar durante un tiempo de hasta 10 minutos mientras la contrapresion sobre el sistema volvia a los niveles previos a la infusion. La Figura 2 muestra los resultados de una infusion intradermica de 800 pl de una formulacion de azul de metileno al 0,001 % a cerdos. La piel resulta seca al tacto tras la retirada del parche; el azul profundo de la formulacion inyectada proporciona una valoracion visual del tratamiento.
Las Figuras 3A y 3B muestran imagenes de infusion intradermica de una formulacion de azul de metileno al 0,05 % en cerdos a T= 0 y T= 9 min, respectivamente, despues de la retirada del parche. La piel resultaba seca al tacto.
Cada punto azul sobre la piel corresponde a una de las dieciocho microestructuras huecas sobre la matriz. Aunque el tinte parece algo emborronado (difuso) al cabo de nueve minutos, la mancha azul permanecia esencialmente inalterada 24 horas despues, aunque la roncha desaparecio en menos de una hora. Es probable que el tinte realmente manchara o precipitara en el tejido y, en este sentido, probablemente no es un indicador eficaz de disenos de infusion intradermica extendidos despues de la infusion.
Despues de la retirada del parche de microagujas hueco tras la infusion, se observa de forma tipica una pequena cantidad (1-3 pl) de formulacion sobre la superficie de la piel. Cuando se retira este fluido frotando suavemente con un tejido, no se observa fluido adicional. De forma tipica se ve una mancha rosacea, del tamano de la matriz de microagujas huecas, tras la retirada del parche, pero la mancha desaparece volviendose practicamente indistinguible en el transcurso de 5 minutos. Se observo tambien un pequeno abultamiento, de nuevo de aproximadamente el tamano de la matriz de microagujas huecas sobre la piel de los cerdos. El abultamiento cedia, pero no “supuraba”, al aplicar una suave presion. El abultamiento desaparecio, tanto en sentido visual como tactil, en el transcurso de 40 minutos desde la retirada del parche aplicado. Las observaciones del sitio de aplicacion 24 y 48 horas despues de la aplicacion no mostraron senales de eritema o edema.
Ejemplo 1. Infusion de dextrosa de alto volumen en cerdos
Se han demostrado infusiones de alto volumen en cerdos domesticos. Conectado con el parche de matriz de microagujas huecas tras la aplicacion, el sistema de infusion utilizado con los cerdos emplea instrumentacion medica estandar para suministrar la formulacion. El parche de aplicacion de microagujas huecas se acopla a una bomba de jeringa Medfusion 3500 (Smiths Medical, St. Paul, MN, EE. UU.) mediante un set de extension Polyethylene IV previamente esterilizado comercial (Vygon Corporation, Ecouen, Francia) que incluye un transductor para medir presiones DTX Plus TNF-R (BD Infusion Therapy Systems, Inc, Sandy, UT, EE. UU.). La bomba Medfusion 3500 es de uso hospitalario habitual y tiene caracteristicas de parada segura ajustables previamente. Las lecturas de presion se registraron a una velocidad de aproximadamente una medicion cada dos segundos. Se utilizo una solucion dextrosa USP al 5 % para inyeccion (Baxter Healthcare, Deerfield, IL, EE. UU.) para utilizarla en infusion tal cual se recibio. Se preparo la solucion de azul de metileno al 0,001 % utilizando agua esteril y se filtro antes de administrarla.
La prueba se llevo a cabo con cerdos domesticos hembra de aproximadamente 6-18 semanas de edad y que pesaban aproximadamente 10-30 kg, y se obtuvieron en conformidad con una aplicacion de uso de animales IACUC de 3M. Durante la infusion y durante la totalidad de los estudios, los cerdos se mantuvieron anestesiados con isoflurano (2-5 %)
5
10
15
20
25
30
35
40
y una mezcla de oxfgeno. La porcion superior de la cadera de los cerdos se afeito utilizando primero una hoja cortadora para cirugia (hoja cortadora num. 50) y a continuacion con una cuchilla Schick 3 utilizando una pequena cantidad de crema de afeitar Espuma Gillette. Tras el afeitado, el sitio se aclaro con agua y frotando suavemente se seco y a continuacion se aplico alcohol isopropilico (Phoenix Pharmaceutical, Inc., St. Joseph, MO, EE. UU.).
Se suministro hasta 1 ml de dextrosa al 5 % en agua o hasta 425 mcl de naloxona a la parte de la cadera superior de los cerdos. Se observo continuamente la contrapresion durante la infusion para verificar la ausencia de fugas en el sistema de infusion. A continuacion, en la Tabla II, se proporcionan perfiles de velocidad de infusion tipicos utilizados en los cerdos.
Tabla II. Resumen de las condiciones de infusion para 2 infusiones aparte de 1 ml de dextrosa en cerdos
Infusion
Velocidad maxima (mm3/min [pl/minl) Programa de velocidad de infusion en mm3/min (pl/min) (tiempo)
1.003 pl dextrosa
50 (50) 10 (10) (5 min), 20 (20) (7,5 min), 30 (30) (10 min), 40 (40) (7,5 min), 50 (50) (4 min)
1.003 pl dextrosa
75 (75) 10 (10) (1 min), 25 (25) (2 min), 50 (50) (4 min), 75 (75) (aprox. 10 min)
425 pl naloxona
100 (100) 10 (10) (1 min), 25 (25) (1 min), 50 (50) (1 min), 100 (100) (duracion)
330 pl naloxona
75 (75) 10 (10) (1 min), 25 (25) (2 min), 50 (50) (5 min), 75 (75) (duracion)
Despues de la infusion, se retiro la matriz de microagujas huecas, dejando una pequena ampolla bajo la piel. Esta ampolla desaparecio por completo en el transcurso de 40 minutos. No se observo reaccion del sitio en los cerdos durante observaciones realizadas durante 48 horas despues de la retirada del parche.
Se observo la contrapresion y se registro continuamente durante las infusiones de dextrosa y azul de metileno. En la Tabla III se proporciona la contrapresion maxima medida, junto con las condiciones de infusion.
Tabla III Resumen de las condiciones de infusion para 2 infusiones aparte de 1 ml de dextrosa en cerdos
Infusion
Velocidad maxima (mm3/min [pl/minl) Contrapresion max. kPa (psi) Programa de velocidad de infusion en mm3/min (pl/min) (tiempo)
1.003 pl dextrosa
50 (50) 62,74 (9,1) 10 (10) (5 min), 20 (20) (7,5 min), 30 (30) (10 min), 40 (40) (7,5 min), 50 (50) (4 min)
1003 pl dextrosa
75 (75) 30,33 (4,4) 10 (10) (1 min), 25 (25) (2 min), 50 (50) (4 min), 75 (75) (aprox. 10 min)
750 pl azul de metileno
100 (100) 111,69 (16,2) 10 (10) (1 min), 25 (25) (1 min), 50 (50) (1 min), 100 (100) (duracion)
Ejemplo 2. Infusion de naloxona con perfil PK (farmacocinetico) resultante
En un esfuerzo para cuantificar mejor la infusion, se realizo una infusion de una formulacion comercial a una concentracion de 1 kg/m3 (1 mg/ml) de naloxona en los cerdos utilizando el dispositivo POC de microagujas huecas. La naloxona es un antagonista competitivo de receptores p opioides utilizado principalmente para contrarrestar la sobredosis de drogas tales como la heroina. Administrada de forma tipica por via intravenosa para obtener una respuesta rapida, la naloxona tiene una biodisponibilidad de solamente aproximadamente el 2 % cuando se administra por via oral. La naloxona se absorbe bien, pero se retira en practicamente un 90 % durante la primera pasada. Estudios bibliograficos indican que la semivida de la naloxona en adultos humanos es de 30-81 minutos y es considerablemente mas larga (aprox. 3 horas) en los ninos. La naloxona es excretada en la orina en forma de metabolitos.
Se recogieron muestras de sangre de la vena de la oreja de los cerdos antes de realizar la infusion y en momentos especificos de hasta 2 horas despues de la infusion. Las muestras se prepararon y se analizaron para determinar el nivel de naloxona en los sueros. Con fines comparativos, se dosifico a cerdos sin tratamiento previo la misma formulacion de naloxona comercial utilizando inyeccion subcutanea o intravenosa. Del mismo modo que con la infusion intradermica, se recogieron muestras de sangre y se analizaron para determinar los niveles de naloxona.
Se utilizaron tres animales diferentes para el estudio de comparacion de los perfiles PK generados tras la infusion con microagujas huecas, inyeccion subcutanea e inyeccion intravenosa. Los cerdos pesaban entre 10-22 kg en el momento de la dosificacion y sus edades estaban comprendidas entre 1,5-3 meses. Para la infusion se utilizo una formulacion comercial de hidrocloruro de naloxona (1 kg/m3 [1 mg/ml]) (International Medication Systems, Ltd, So.
5
10
15
20
25
30
35
40
El Monte, CA, EE. UU.). La Tabla IV muestra los perfiles de infusion utilizados con las administraciones de naloxona realizadas con el dispositivo de microagujas huecas.
Tabla IV. Resumen de condiciones de infusion para la infusion de naloxona
Volumen total
Velocidad max. Perfil de velocidad de infusion en mm3/min (pl/min) (tiempo)
425 pl
30 mm3/min (30 [pl/min]) 10 (10) (5 min), 20 (20) (7,5 min), 30 (30) (duracion)
200 pl
75 mm3/min (75 [pl/min]) 25 (25) (1 min), 50 (50) (2 min), 75 (75) (duracion)
330 pl
75 mm3/min (75 [pl/min]) 10 (10) (1 min), 25 (25) (2 min), 50 (50) (5 min), 75 (75) (duracion)
La Figura 4 muestra una grafica comparativa de niveles de naloxona en sangre frente al tiempo por via de administracion. Se administro tambien naloxona mediante inyeccion subcutanea a los cerdos, cuyo peso y edad eran similares a las de los cerdos a los que se habia administrado naloxona mediante el dispositivo de microagujas hueco. Estos resultados indican una administracion comparable de naloxona mediante las microagujas huecas y la inyeccion subcutanea. A partir de las muestras de sangre recogidas hasta 2 horas despues de iniciar la infusion, se estima que la biodisponibilidad de la naloxona administrada por la tecnologia de microagujas huecas era 107+/-35 % de la resultante de la administracion subcutanea.
Ejemplo 3. Estudio de infusion humana con dextrosa
Utilizando el mismo aparato descrito anteriormente en la misma memoria, se realizo una demostracion de la infusion de alta velocidad y alto volumen en humanos. Durante un experimento clinico en humanos, se administro a 28 individuos 4-6 infusiones de placebo con microagujas huecas secuenciales en la parte superior del brazo y/o de la pierna. Se observo la contrapresion de forma continua durante la infusion. Utilizando una escala de dolor de 10 puntos (ver Figura 4), se pidio a cada individuo que puntuase el dolor asociado con la aplicacion y retirada del parche de microagujas huecas y que evaluase el dolor asociado con la infusion cada 10 minutos durante la infusion, o al final de la infusion si la infusion terminaba en menos de 10 minutos.
Las Figuras 5, 9, 10 y 11 representan datos correspondientes al dolor a partir de la siguiente escala de dolor.
Sin dolor 1 1
Molesto I I Incomodo I I I Actividad I I Insoportable I I
0 1
2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin dolor
Dolor Dolor Dolor Peor dolor
leve
moderado intenso imaginable
De las 125 infusiones iniciadas, se administraron 46 infusiones de un volumen igual o superior a 750 pl. Durante el estudio se utilizaron diferentes perfiles de velocidad de infusion, comprendiendo velocidades de infusion de 10-433 mm3/min (10433 pl/min). No habia ninguna diferencia estadisticamente significativa entre el dolor percibido por los individuos y el volumen de la infusion. La Tabla V resume, por categorias, los valores mas altos de velocidad de infusion, volumen de infusion y molestias durante la infusion para los pacientes que recibieron infusiones de alto volumen (categoria 3, >750 pl).
Tabla V. Resumen de parametros de infusion por categoria
Num. de infusiones Dolor promedio Contrapresion promedio kPa (psi) Vol. promedio P1 Max. velocidad mm3/min (pl/min)
Categoria 1 (0-250 pl)
52 1,40+/-0,77 60,67+-35,85 (8,8+/-5,2) 133+/-60 76+/-79 (76+/-79)
Categoria 2 (250-750 pl)
27 1,96+/-1,66 93,07+-34,47 (13,5+/-5,0) 427+/-148 90+/-73 (90+/-73)
Categoria 3 (750-1000 pl)
46 1,83+/-1,12 92,18+-28,95 (13,37+/-4,20) 970+/-65 126+/-93(126+/-93)
Las Figuras 5-8 proporcionan un resumen de la distribucion de parametros de infusion agrupados por categorias. La Figura 5 representa el dolor de infusion segun la categoria. La Figura 6 representa la presion de infusion maxima segun la categoria. La Figura 7 representa la velocidad de infusion maxima segun la categoria. La Figura 8 representa el volumen de infusion segun la categoria.
La Tabla VI proporciona un resumen de parametros de infusion para todas las infusiones de la categoria 3.
Tabla VI. Resumen de parametros de infusion y puntuaciones de dolor para sujetos que recibieron infusiones de alto volumen
Id. indiv.
Sitio Velocidad final (mm3/min [pl/min]) Velocidad inicial (mm3/min [mcl/min]) Velocidad max. (mm3/min [pl/min]) Vol. (pl) Presion max. kPa (psi) Tiempo total de infusion (min) Dolor de infusion
7
LLT 30 (30) 10 (10) 30 (30) 800 66,18 (9,6) 2
7
LUT 35 (35) 10 (10) 35 (35) 1000 57,22 (8,3) 1
7 10
RUT LUT 46,7 (46,7) 25 (25) 10 (10) 46,7 (46,7) 25 (25) 908 767 50,33 (7,3) 38,61 (5,6) 1 4
10 10
LLT RUT 58.3 (58,3) 58.3 (58,3) 10 (10) 58.3 (58,3) 58.3 (58,3) 1001 1001 81,35 (11,8) 40,67 (5,9) 4 4
11
RLT 30 (30) 10 (10) 30 (30) 804 116,52 (16,9) 3
11
LUT 46,7 (46,7) 10 (10) 46,7 (46,7) 1000 88,94 (12,9) 2
12
LUT 46,7 (46,7) 10 (10) 46,7 (46,7) 1001 53,77 (7,8) 4
12
LLT 58,3 (58,3) 10 (10) 58,3 (58,3) 1001 59,29 (8,6) 4
12
RLT 80 (80) 10 (10) 80 (80) 1001 90,32 (13,1) 5
13
LLT 66,7 (66,7) 166,7 (166,7) 166,7 (166,7) 1000 91,70 (13,3) 3
13
RUT 95 (95) 25 (25) 95 (95) 1000 63,43 (9,2) 3
13
LUT 58,3 (58,3) 16,6 (16,6) 58,3 (58,3) 1000 58,60 (8,5) 3
14
RA 58,3 (58,3) 16,6 (16,6) 58,3 (58,3) 858 96,52 (14,0) 1
15
LLT 83,3 (83,3) 83,3 (83,3) 83,3 (83,3) 1000 96,52 (14,0) 2
15
RLT 243,3 (243,3) 83,3 (83,3) 243,3 (243,3) 1000 68,94 (10,0) 2
16
LUT 100 (100) 83,3 (83,3) 100 (100) 1002 95,14 (13,8) 2
16
LLT 58,3 (58,3) 83,3 (83,3) 83,3 (83,3) 1001 105,48 (15,3) 1
17
RA 50 (50) 83,3 (83,3) 83,3 (83,3) 1000 79,97 (11,6) 1
17
LT 58,3 (58,3) 83,3 (83,3) 83,3 (83,3) 1000 97,21 (14,1) 2
17
RT 58,3 (58,3) 83,3 (83,3) 83,3 (83,3) 1000 114,45 (16,6) 3
18
LUT 83,3 (83,3) 83,3 (83,3) 83,3 (83,3) 1001 76,53 (11,1) 2
18
RUT 100 (100) 83,3 (83,3) 100 (100) 1001 83,42 (12,1) 2
19
LLT 83,3 (83,3) 83,3 (83,3) 83,3 (83,3) 1000 82,73 (12,0) 2
19
LUT 100 (100) 83,3 (83,3) 100 (100) 823 98,59 (14,3) 1
19
RUT 100 (100) 83,3 (83,3) 100 (100) 1000 29,64 (4,3) 1
20
LA 66,7 (66,7) 83,3 (83,3) 83,3 (83,3) 1001 100,66 (14,6) 1
20
RA 50 (50) 83,3 (83,3) 83,3 (83,3) 1001 100,66 1
21 23 22
LUT LLT LLT 100 (100) 200 (200) 166,7 (166,7) 100 (100) 100 (100) 100 (100) 100 (100) 200 (200) 166,7 (166,7) 1000 840 1000 (14.6) 104,80 (15,2) 113,07 (16,4) 121,34 (17.6) 0:10:11 0:05:30 0:08:30 2 2 1
22
LMT 183,3 (183,3) 116,7 (116,7) 183,3 (183,3) 1001 133,06 (19,3) 0:07:12 1
24
LUT 266,7 (266,7) 66,7 (66,7) 266,7 (266,7) 1000 107,55 (15,6) 0:06:30 1
26
LMT 250 (250) 100 (100) 250 (250) 880 105,48 (15,3) 0:06:00 1
26
LLT2 116,7 (116,7) 116,7 (116,7) 116,7 (116,7) 1002 102,04 (14,8) 0:10:50 1
26
RLT 100 (100) 133,3 (133,3) 133,3 (133,3) 1001 111,69 (16,2) 0:12:10 1
28
RUT 200 (200) 200 (200) 200 (200) 1000 119,27 (17,3) 0:07:06 1
28
LUT 150 (150) 400 (400) 400 (400) 913 114,45 (16,6) 0:07:58 1
28
LLT 100 (100) 433,3 (433,3) 433,3 (433,3) 1000 71,70 (10,4) 0:11:14 1
25
RMT 150 (150) 100 (100) 150 (150) 970 151,68 (22,0) 0:09:00 1
25
RUT 180 (180) 117 (117) 180 (180) 1000 137,89 (20,0) 0:08:48 1
27
LUT 117 (117) 150 (150) 150 (150) 1000 127,55 (18,5) 0:11:00 1
27
RUT 183 (183) 167 (167) 183 (183) 1000 106,17 (15,4) 0:07:00 1
27
RLT 200 (200) 200 (200) 200 (200) 1000 157,20 (22,8) 0:07:38 1
27
LMT 117 (117) 333 (333) 333 (333) 1000 117,21 (17,0) 0:10:17 1
Leyenda del sitio: 1-I/D=izquierda/derecha; 2-B/S/M=bajo/superior/medio; 3-M/B=muslo/brazo
Las Figuras 9-11 representan las relaciones entre el dolor de infusion y diversos parametros de infusion solamente para las infusiones de la Categoria 3 (750-1,000 pl). La Figura 9 representa el dolor de infusion frente 5 a la presion de infusion maxima. La Figura 10 representa el dolor de infusion frente a la velocidad de infusion maxima. La Figura 11 representa el dolor de infusion frente al volumen de infusion.
Se entendera que diversas modificaciones y alteraciones no previstas de la presente invencion resultaran obvias para los expertos en la tecnica sin abandonar el ambito de la presente invencion. Se debera entender que no esta previsto 10 limitar de forma indebida la presente invencion a las realizaciones y ejemplos ilustrativos indicados en la presente memoria y que dichos ejemplos y realizaciones se presentan solamente a modo de ejemplo, por lo que se pretende que el alcance de la invencion quede solamente limitado por el conjunto de reivindicaciones definidas de la siguiente forma.

Claims (5)

  1. 10
  2. 2.
    15
  3. 3.
  4. 4.
    20
  5. 5.
    REIVINDICACIONES
    Una matriz (11) de microagujas huecas para la infusion intradermica de alto volumen y rapida con un dolor mmimo, comprendiendo la matriz (11) de microagujas huecas:
    una matriz de 10 a 30 microagujas huecas (14) que tienen una longitud de mas de 100 um a menos de 1 mm;
    estando la matriz (11) de microagujas huecas adaptada para bombear mas de 200 ul de fluido a traves de las microagujas huecas a una velocidad superior a 20 ul/min;
    y caracterizada por que las microagujas (14) estan separadas un promedio de al menos 2 mm entre sf.
    La matriz (11) de microagujas huecas de la reivindicacion 1, en donde la matriz tiene de 13 a 20 microagujas (14).
    La matriz (11) de microagujas huecas de las reivindicaciones 1 o 2, en donde las microagujas huecas (14) tienen un orificio de canal promedio con un area de seccion transversal de 20 a 50 um2.
    La matriz (11) de microagujas huecas de la reivindicacion 1, en donde las microagujas (14) tienen una longitud de entre 500 um y 750 um.
    La matriz (11) de microagujas huecas de la reivindicacion 1, en donde las microagujas (14) tienen un orificio de salida situado en una pared lateral de cada microaguja (14).
ES09828101.7T 2008-11-18 2009-11-17 Matriz de microagujas huecas Active ES2643606T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11584008P 2008-11-18 2008-11-18
US115840P 2008-11-18
PCT/US2009/064742 WO2010059605A2 (en) 2008-11-18 2009-11-17 Hollow microneedle array and method

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2643606T3 true ES2643606T3 (es) 2017-11-23

Family

ID=42198765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09828101.7T Active ES2643606T3 (es) 2008-11-18 2009-11-17 Matriz de microagujas huecas

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20110213335A1 (es)
EP (2) EP2355887B1 (es)
JP (2) JP2012509106A (es)
KR (3) KR20110086854A (es)
CN (2) CN102215902A (es)
AU (1) AU2009316789B2 (es)
BR (1) BRPI0916150B1 (es)
CA (1) CA2742853C (es)
ES (1) ES2643606T3 (es)
MX (1) MX349292B (es)
RU (1) RU2494769C2 (es)
SG (1) SG10201500415VA (es)
WO (1) WO2010059605A2 (es)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2769102C (en) 2009-07-31 2017-09-19 3M Innovative Properties Company Hollow microneedle arrays
US9693950B2 (en) 2010-05-28 2017-07-04 3M Innovative Properties Company Aqueous formulations for coating microneedle arrays
WO2012074721A2 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Lanco Biosciences, Inc. Delivery of serotonin receptor antagonists by microinjection systems
WO2012098503A1 (en) * 2011-01-18 2012-07-26 Nanopass Technologies Ltd. Medication delivery assembly
WO2013036602A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 3M Innovative Properties Company Delivery system for hollow microneedle arrays
CA2850952A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Sung-Yun Kwon Dissolving solid solution perforator patch for migraine treatment
US9623087B2 (en) 2011-11-30 2017-04-18 3M Innovative Properties Company Microneedle device including a peptide therapeutic agent and an amino acid and methods of making and using the same
CN104736192B (zh) 2012-10-10 2018-02-13 3M创新有限公司 用于将微针装置施用至皮肤的施用装置和方法
US9782574B2 (en) 2012-10-10 2017-10-10 3M Innovative Properties Company Force-controlled applicator for applying a microneedle device to skin
CN104684610B (zh) * 2012-10-17 2017-10-03 凸版印刷株式会社 使用多微针构件的流体注入器操作器具
US9789299B2 (en) 2012-11-16 2017-10-17 3M Innovative Properties Company Force-controlled applicator for applying a microneedle device to skin
SG11201504909SA (en) 2012-12-21 2015-07-30 3M Innovative Properties Co Adhesive assemblies and microneedle injection apparatuses comprising same
CN104884119B (zh) * 2012-12-27 2018-04-20 3M创新有限公司 具有中空微针的制品及其制备方法
EP3932463A1 (en) 2013-01-08 2022-01-05 Kindeva Drug Delivery L.P. Applicator for applying a microneedle device to skin
CN105163722A (zh) 2013-03-15 2015-12-16 英秋博实验室有限公司 多阶段生物可降解药物递送平台
KR101712413B1 (ko) 2013-03-22 2017-03-06 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 카운터 조립체를 포함하는 마이크로니들 어플리케이터
US20140350514A1 (en) * 2013-05-22 2014-11-27 Nanopass Technologies Ltd. Systems and methods for intradermal delivery of therapeutics using microneedles
CN105209104A (zh) * 2013-05-23 2015-12-30 金伯利-克拉克环球有限公司 具有改进的开放通道横截面几何形状的微针
SG11201509546PA (en) 2013-05-31 2015-12-30 3M Innovative Properties Co Microneedle injection apparatus comprising an inverted actuator
EP3003458B1 (en) 2013-05-31 2019-12-04 3M Innovative Properties Company Microneedle injection apparatus comprising a dual cover
SG11201509810TA (en) 2013-05-31 2015-12-30 3M Innovative Properties Co Microneedle injection and infusion apparatus and method of using same
US10099043B2 (en) 2013-07-16 2018-10-16 3M Innovative Properties Company Hollow microneedle array article
EP3021930B1 (en) 2013-07-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Hollow microneedle with beveled tip
WO2015009523A1 (en) 2013-07-16 2015-01-22 3M Innovative Properties Company Hollow microneedle with bevel opening
ES2871105T3 (es) 2013-07-16 2021-10-28 Kindeva Drug Delivery Lp Artículo que comprende una microaguja
WO2015034807A2 (en) * 2013-09-05 2015-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of immunization with varicella zoster virus antigen
DE102013219432A1 (de) * 2013-09-26 2015-03-26 Peter Röhr Blutentnahmevorrichtung und Verfahren zum Entnehmen von Blut
GB201403773D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Univ Cardiff Microneedle based cell delivery
CN106573135B (zh) * 2014-03-12 2020-03-17 株式会社培旺精廉宅 真皮内目标物质留置用微针制剂给药部件和微针制剂迅速给药器具
LT3122426T (lt) 2014-03-28 2023-03-10 Duke University Krūties vėžio gydymas, naudojant selektyvius estrogenų receptorių moduliatorius
CA2981974C (en) * 2014-04-24 2023-06-20 Georgia Tech Research Corporation Microneedles and methods of manufacture thereof
EP3247449B1 (en) 2015-01-21 2021-01-06 Kindeva Drug Delivery L.P. Microneedle array
CN107206066A (zh) 2015-01-27 2017-09-26 3M创新有限公司 用于微针疫苗贴剂的含明矾的涂层制剂
EP3543339A1 (en) 2015-02-13 2019-09-25 Factor Bioscience Inc. Nucleic acid products and methods of administration thereof
EP4039253A1 (en) 2015-04-29 2022-08-10 Radius Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer
JP7116680B2 (ja) 2015-10-09 2022-08-10 キンデーバ ドラッグ デリバリー リミティド パートナーシップ コーティングされたマイクロニードルアレイのための亜鉛組成物
US10287543B2 (en) 2015-11-19 2019-05-14 Miltenyi Biotec, Gmbh Process and device for isolating cells from biological tissue
JP6732373B2 (ja) 2016-03-31 2020-07-29 花王株式会社 微細中空突起具の製造方法、及び微細中空突起具
JP2017176652A (ja) 2016-03-31 2017-10-05 花王株式会社 微細中空突起具
US10568937B2 (en) 2016-04-18 2020-02-25 Radius Health, Inc. Formulations of abaloparatide, transdermal patches thereof, and uses thereof
CN107569238A (zh) * 2016-07-04 2018-01-12 中山大学 一种粘贴式烟囱型微针阵列及其制造方法
FR3054137B1 (fr) * 2016-07-21 2021-08-27 Univ Angers Dispositif medical implantable d’injection locoregionale
WO2018035377A1 (en) 2016-08-17 2018-02-22 Factor Bioscience Inc. Nucleic acid products and methods of administration thereof
US11266344B2 (en) 2016-09-21 2022-03-08 Samsung Electronics Co., Ltd. Method for measuring skin condition and electronic device therefor
EP3318300A1 (en) 2016-11-02 2018-05-09 Miltenyi Biotec GmbH Perfusion device for biological tissue
MX2019002993A (es) * 2016-12-29 2019-07-01 Labnpeople Co Ltd Arreglo de microagujas.
KR102557321B1 (ko) 2017-01-05 2023-07-18 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Rad1901-2hcl의 다형 형태
US11642453B2 (en) 2017-01-10 2023-05-09 A.T. Still University Fluid infusion system
WO2018155431A1 (ja) 2017-02-24 2018-08-30 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
EP3603731A4 (en) * 2017-03-31 2020-07-15 Toppan Printing Co., Ltd. PERCUTANEOUS ADMINISTRATION DEVICE
FR3065648B1 (fr) * 2017-04-28 2020-08-21 Line Paradis Applicateur d'un produit de traitement cosmetique de la peau ou des levres
CN109394236B (zh) * 2017-08-17 2022-04-01 李泉 一种采血装置及其控制设备
US11458289B2 (en) 2017-10-17 2022-10-04 Kindeva Drug Delivery L.P. Applicator for applying a microneedle array to skin
WO2019166572A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Pharming Intellectual Property B.V. Pharmaceutical system for transdermal administration of a c1 -esterase inhibitor
KR102137760B1 (ko) 2018-03-23 2020-07-24 (주)지엘캄퍼니 주사기용 마이크로 니들 어레이 및 이를 포함하는 주사기 및 주사기용 마이크로 니들 어레이의 제조 방법
KR102146704B1 (ko) 2018-04-13 2020-08-21 가천대학교 산학협력단 사이클로스포린 A (CsA) 경피 및 피내 약물전달용 마이크로구조체
JP2021526431A (ja) 2018-05-16 2021-10-07 キンデーバ ドラッグ デリバリー リミティド パートナーシップ マイクロニードルバイオセンサ
EP3817821A1 (en) 2018-07-04 2021-05-12 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of rad 1901-2hcl
US12465736B2 (en) 2018-09-24 2025-11-11 L'oreal Device comprising microneedles for in-situ reaction of a skin
WO2020064082A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 L'oreal Device comprising microneedles for skin-coloring
CN112770804A (zh) 2018-09-24 2021-05-07 欧莱雅 包含用于美容填充料递送的微针的装置
JP7385352B2 (ja) * 2018-11-30 2023-11-22 花王株式会社 微細突起具の検査方法及び製造方法
AU2019391791A1 (en) * 2018-12-03 2021-06-03 Eirion Therapeutics, Inc. Improved delivery of large agents
TWI826603B (zh) 2018-12-06 2023-12-21 愛爾蘭商索塔醫療愛爾蘭有限公司 治療組織之微刀片結構及方法
KR102187439B1 (ko) * 2019-01-30 2020-12-07 주식회사 라파스 마이크로니들 패취를 이용한 최소 침습적 피부 생체 검사 방법
JP7667083B2 (ja) 2019-02-12 2025-04-22 ラジウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 方法および化合物
KR20200120231A (ko) 2019-04-12 2020-10-21 연세대학교 산학협력단 신부전증 치료를 위한 동정맥루 마이크로 니들
KR20220039719A (ko) 2019-07-03 2022-03-29 팩터 바이오사이언스 인크. 양이온성 지질 및 이의 용도
US10501404B1 (en) 2019-07-30 2019-12-10 Factor Bioscience Inc. Cationic lipids and transfection methods
CN111803278A (zh) * 2020-07-20 2020-10-23 中国人民解放军陆军军医大学 一种内置装载微囊和微针注射功能的复合式创伤急救敷料
KR102297883B1 (ko) 2021-02-17 2021-09-03 주식회사 지엘캄퍼니 마이크로 니들조립체
US12161832B2 (en) 2021-03-01 2024-12-10 Deka Products Limited Partnership Medical agent dispensing systems, methods, and apparatuses
US12377219B2 (en) 2021-03-01 2025-08-05 Deka Products Limited Partnership Medical agent dispensing apparatuses, systems, and methods
US12357804B2 (en) 2021-03-01 2025-07-15 Deka Products Limited Partnership Medical agent dispensing systems, methods, and apparatuses
US12214346B2 (en) 2021-10-13 2025-02-04 Satio, Inc. Dermal patch with a diagnostic test strip
US12029562B2 (en) 2021-04-14 2024-07-09 Satio, Inc. Dermal patch system
US11877848B2 (en) 2021-11-08 2024-01-23 Satio, Inc. Dermal patch for collecting a physiological sample
US12053284B2 (en) 2021-11-08 2024-08-06 Satio, Inc. Dermal patch for collecting a physiological sample
US11964121B2 (en) 2021-10-13 2024-04-23 Satio, Inc. Mono dose dermal patch for pharmaceutical delivery
US12023156B2 (en) 2021-10-13 2024-07-02 Satio, Inc. Dermal patch for collecting a physiological sample
US12048543B2 (en) 2021-11-08 2024-07-30 Satio, Inc. Dermal patch for collecting a physiological sample with removable vial
US12178979B2 (en) 2021-10-13 2024-12-31 Satio, Inc. Dermal patch for delivering a pharmaceutical
US20230321417A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Hearthero, Inc. Automated External Defibrillator with Integrated Medication Delivery
WO2024097385A1 (en) 2022-11-05 2024-05-10 Kindeva Drug Delivery L.P. Microneedle array applicator and system
AU2023395786A1 (en) 2022-12-16 2025-07-31 Kindeva Drug Delivery L.P. Drug delivery device
WO2024237204A1 (ja) * 2023-05-12 2024-11-21 Ａｓｔｉ株式会社 マイクロニードル製造方法とマイクロニードルとマイクロニードルユニット

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5457A (en) * 1848-02-22 Behch-vise
JP4118356B2 (ja) * 1996-12-12 2008-07-16 日本ペイント株式会社 防汚塗料組成物
US6200289B1 (en) * 1998-04-10 2001-03-13 Milestone Scientific, Inc. Pressure/force computer controlled drug delivery system and the like
US6503231B1 (en) * 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
GB9815820D0 (en) * 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Improvements relating to micro-machining
US7048723B1 (en) * 1998-09-18 2006-05-23 The University Of Utah Research Foundation Surface micromachined microneedles
US6611707B1 (en) * 1999-06-04 2003-08-26 Georgia Tech Research Corporation Microneedle drug delivery device
US6256533B1 (en) * 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
US6623457B1 (en) * 1999-09-22 2003-09-23 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for the transdermal administration of a substance
US8465468B1 (en) * 2000-06-29 2013-06-18 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery of substances
US6558361B1 (en) * 2000-03-09 2003-05-06 Nanopass Ltd. Systems and methods for the transport of fluids through a biological barrier and production techniques for such systems
IL134997A0 (en) * 2000-03-09 2001-05-20 Yehoshua Yeshurun Health care system based on micro device
DE60138411D1 (de) * 2000-10-13 2009-05-28 Alza Corp Vorrichtung und verfahren zum durchstechen der haut mit micronadeln
US6881203B2 (en) 2001-09-05 2005-04-19 3M Innovative Properties Company Microneedle arrays and methods of manufacturing the same
US6908453B2 (en) * 2002-01-15 2005-06-21 3M Innovative Properties Company Microneedle devices and methods of manufacture
US20070005017A1 (en) * 2002-02-04 2007-01-04 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery device with crenellated skin engaging surface geometry
EP1490147A2 (en) * 2002-03-04 2004-12-29 Nano Pass Technologies Ltd. Devices and methods for transporting fluid across a biological barrier
CN1691969A (zh) * 2002-07-19 2005-11-02 3M创新有限公司 微针装置和微针施用设备
AU2003270085A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-29 University Of Virginia Patent Foundation Blast and ballistic protection systems and method of making the same
US7060059B2 (en) * 2002-10-11 2006-06-13 Becton, Dickinson And Company System and method for initiating and maintaining continuous, long-term control of a concentration of a substance in a patient using a feedback or model-based controller coupled to a single-needle or multi-needle intradermal (ID) delivery device
US20060184101A1 (en) * 2003-04-21 2006-08-17 Ravi Srinivasan Microjet devices and methods for drug delivery
JP2005021677A (ja) * 2003-06-10 2005-01-27 Medorekkusu:Kk 経皮投薬用パッドベース、及び注射針
CA2528512A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-16 Medrx Co., Ltd. Process for producing pad base for transdermal drug administration, pad base for transdermal drug administration and needle
GB2416203B (en) 2004-07-13 2007-03-07 Microsulis Ltd Motion rate sensor
US8016811B2 (en) * 2003-10-24 2011-09-13 Altea Therapeutics Corporation Method for transdermal delivery of permeant substances
CA2552385C (en) 2003-12-29 2013-07-23 3M Innovative Properties Company Medical devices and kits including same
JP2007523771A (ja) * 2004-02-23 2007-08-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルアレイの成形方法
WO2005091922A2 (en) * 2004-03-03 2005-10-06 Becton, Dickinson And Company Methods and devices for improving delivery of a substance to skin
ES2334681T3 (es) * 2004-03-19 2010-03-15 Mcneil Ab Medios para la administracion transdermica de nicotina.
US20080039805A1 (en) 2004-06-10 2008-02-14 Frederickson Franklyn L Patch Application Device and Kit
GB0427762D0 (en) * 2004-12-17 2005-01-19 Functional Microstructures Ltd Device and method for transport across barrier
WO2006055771A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 3M Innovative Properties Company Non-skin-contacting microneedle array applicator
AU2005306429B2 (en) 2004-11-18 2011-04-14 3M Innovative Properties Company Microneedle array applicator and retainer
US8088321B2 (en) 2004-12-07 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Method of molding a microneedle
CA2589730C (en) 2004-12-10 2014-03-25 3M Innovative Properties Company Medical device
WO2006101459A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Agency For Science, Technology And Research Microneedles
US10035008B2 (en) 2005-04-07 2018-07-31 3M Innovative Properties Company System and method for tool feedback sensing
US20080269666A1 (en) * 2005-05-25 2008-10-30 Georgia Tech Research Corporation Microneedles and Methods for Microinfusion
EP1888454A2 (en) 2005-06-10 2008-02-20 3M Innovative Properties Company Method of making a mold and molded article
EP1904158B1 (en) 2005-06-24 2013-07-24 3M Innovative Properties Company Collapsible patch with microneedle array
JP5144510B2 (ja) 2005-06-27 2013-02-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルアレイ適用装置
EP1896115B2 (en) 2005-06-27 2020-01-22 3M Innovative Properties Company Microneedle cartridge assembly
US20070185432A1 (en) * 2005-09-19 2007-08-09 Transport Pharmaceuticals, Inc. Electrokinetic system and method for delivering methotrexate
EP2015803A4 (en) * 2006-05-09 2009-05-06 Apogee Technology Inc NANOFIBRE STRUCTURES ON ROUGH SURFACES FOR SEQUESTRATING, ATTACHING AND TRANSFERRING SUBSTANCES
US20080008745A1 (en) * 2006-06-21 2008-01-10 University Of Kentucky Research Foundation Transdermal delivery of naltrexone hydrochloride, naltrexol hydrochloride, and bis(hydroxy-methyl)propionyl-3-0 ester naltrexone using microneedles
EP2062612A4 (en) * 2006-08-18 2010-01-06 Toppan Printing Co Ltd MICRONADEL AND MICRONADEL
DE102006040642A1 (de) * 2006-08-30 2008-03-13 Robert Bosch Gmbh Mikronadeln zur Platzierung in der Haut zwecks transdermaler Applikation von Pharmazeutika
WO2008053481A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Svip 6 Llc Microneedle arrays
EP2197541A4 (en) * 2007-09-20 2011-06-01 Nitric Biotherapeutics Inc METHOD FOR REINFORCING IOPOPHORETIC DELIVERY OF A PEPTIDE

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110086854A (ko) 2011-08-01
RU2011120269A (ru) 2012-12-27
CA2742853C (en) 2019-01-08
MX349292B (es) 2017-07-21
WO2010059605A2 (en) 2010-05-27
RU2494769C2 (ru) 2013-10-10
CA2742853A1 (en) 2010-05-27
EP2355887A4 (en) 2012-04-25
CN102215902A (zh) 2011-10-12
AU2009316789A1 (en) 2010-05-27
MX2011005165A (es) 2011-06-01
JP6334592B2 (ja) 2018-05-30
JP2016144690A (ja) 2016-08-12
JP2012509106A (ja) 2012-04-19
KR20190064676A (ko) 2019-06-10
EP2355887B1 (en) 2017-08-02
BRPI0916150A2 (pt) 2015-11-03
US20110213335A1 (en) 2011-09-01
KR20160150109A (ko) 2016-12-28
BRPI0916150B1 (pt) 2019-09-24
SG10201500415VA (en) 2015-03-30
WO2010059605A9 (en) 2010-09-30
CN105999538A (zh) 2016-10-12
EP2355887A2 (en) 2011-08-17
EP3300765A1 (en) 2018-04-04
AU2009316789B2 (en) 2013-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2643606T3 (es) Matriz de microagujas huecas
ES2487895T3 (es) Método y dispositivo para la administración de una sustancia que incluye un revestimiento
ES2292601T3 (es) Administracion de sustancias en la dermis.
ES2333849T3 (es) Disposicion de microsalientes que presenta un revestimiento que contiene un agente beneficioso.
ES2939317T3 (es) Aplicadores de microproyección de impacto múltiple
ES2921481T3 (es) Aplicadores para microproyecciones
Akhtar Microneedles: An innovative approach to transdermal delivery—A review
US20020198509A1 (en) Intradermal delivery of vaccines and gene therapeutic agents via microcannula
US20140350514A1 (en) Systems and methods for intradermal delivery of therapeutics using microneedles
US20040138610A1 (en) Active agent delivery device having composite members
TW200539907A (en) Delivery of polymer conjugates of therapeutic peptides and proteins via coated microprojections
PT1427464E (pt) Dispositivo de injecção sem agulha
Agrawal et al. Microneedles: An advancement to transdermal drug delivery system approach
JP2017095427A (ja) 溶解型マイクロニードル製剤
AU2002327186A1 (en) Intradermal delivery of vaccines and gene therapeutic agents via microcannula