ES2326421T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen diaminooxidasa. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades inducidas por la histamina que comprende diaminooxidasa, caracterizada porque la composición se presenta en una forma de administración protegida contra el ácido gástrico para la administración por vía oral o peroral.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen diaminooxidasa.

La presente invención se refiere a composiciones para el tratamiento o para la prevención de enfermedades y estados patológicos inducidos por la histamina.

La histamina (1H-imidazol-4-etilamina) se forma mediante la descarboxilación enzimática de histidina y, por tanto, es una amina biógena básica con un peso molecular de 111 Da.

La histamina se presenta de forma prácticamente ubicua en el organismo. Es producida por los propios seres humanos y se almacena en forma inactiva en los gránulos metacromáticos de los mastocitos y leucocitos basófilos, donde está disponible para la liberación inmediata. Las mayores concentraciones de histamina se miden en el pulmón. Después de la liberación, la histamina es un mediador extraordinariamente potente de una pluralidad de procesos fisiológicos y patofisiológicos, frecuentemente también mediante interacción con citocinas.

Además, la histamina también puede entrar al cuerpo desde el exterior, por una parte mediante la respiración o bien por vía oral, por ejemplo mediante la ingesta de alimentos que contienen histamina como queso, vino, conservas de pescado y col fermentada.

Las funciones y los efectos más importantes de la histamina en el cuerpo humano o animal son:

1)

Dilatación de los capilares, aumento de la permeabilidad de los capilares y disminución de la tensión arterial.

2)

Contracciones de la musculatura lisa, entre otros de los músculos bronquiales en el pulmón.

3)

Inducción de una elevada secreción de ácidos gástricos.

4)

Aumento de la frecuencia cardiaca.

5)

La histamina es el mediador de la reacción alérgica de tipo inmediato, es el mediador más importante en las enfermedades alérgicas, como rinitis alérgica (fiebre del heno) y asma bronquial.

6)

Además, la histamina es el desencadenante clásico de una urticaria y tiene una función importante en las alergias a medicamentos o incompatibilidades.

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Concentraciones altas de histamina libre en circulación desencadenan efectos no deseados, como dolores de cabeza, nariz tapada o rinorrea, obstrucciones de las vías respiratorias, taquicardias, así como extrasístoles, además de dolencias gástricas e intestinales, que pueden llevar de heces blandas a diarreas, e hipotonía. Frecuentemente también se describen hinchazones de los párpados, ocasionalmente también exantemas urticariales. Además, pueden producirse eritemas cutáneos, disminución de la tensión arterial y broncoespasmos. La siguiente tabla muestra los síntomas en función de la concentración de histamina en sangre.

1

En el organismo de los mamíferos, la histamina es degradada por dos enzimas: la diaminooxidasa (DAO, EC 1.4.3.6) y la histamina-N-metiltransferasa (NMT, EC 2.1.1.8) (Mizuguchi y col. 1994). La DAO cataliza la desaminación oxidativa de la histamina para dar imidazolacetaldehído; la NMT cataliza la N-metilación para dar N-metilhistamina.

Ambas vías de degradación son esenciales para el organismo: la DAO elimina la histamina, que, por ejemplo, fue absorbida mediante la alimentación en el tracto gastrointestinal, la NMT controla la transmisión de señales histaminérgicas en el sistema nervioso (Kitanaka y col. 2002).

La tarea principal de la DAO es prevenir que la histamina ingerida por la alimentación llegue a la circulación sanguínea desde el intestino. Si falla este mecanismos de protección, en el caso extremo también puede producirse un choque anafiláctico (Taylor 1986, Nilsson y col. 1996). La DAO es una proteína secretora y, por tanto, funciona extracelularmente, mientras que la N-metiltransferasa es exclusivamente activa en el citosol (Küfner y col. 2001).

La DAO nativa, que, además de la histamina, puede degradar otras aminas biógenas, como por ejemplo putrescina, espermidina y cadaverina, y la que se obtiene, por ejemplo, a partir de riñón de cerdo, es una glicoproteína homodímera que contiene cobre en la que las subunidades están unidas mediante puentes disulfuro. La DAO tiene un peso molecular de aproximadamente 182 kDa (Kluetz y Schmidt 1997, Rinaldi y col. 1982) y una proporción de hidratos de carbono de aproximadamente el 11% (Shah y Ali 1988). La enzima pertenece a la clase de las aminooxidasas que contienen cobre que catalizan la desaminación oxidativa de aminas primarias para dar aldehídos, amoniaco y peróxido de hidrógeno según el siguiente esquema de reacción general (Bachrach 1985): RCH_{2}NH_{2} + H_{2}O + O_{2} => RCHO + NH_{3} + H_{2}O_{2}, en el que el resto R contiene un grupo amino.

Característico de las aminooxidasas que contienen cobre es una topaquinona en el centro activo, que se forman mediante la modificación post-traslacional de un resto de tirosina conservado (James y col. 1990, James y col. 1992, Mu y col. 1992).

La DAO se encuentra principalmente en el intestino delgado, en el hígado, en los riñones y en los leucocitos de la sangre. En mujeres embarazadas, la DAO se forma adicionalmente en la placenta. Las mujeres embarazadas tienen aproximadamente un nivel de DAO en sangre de 500 a 1000 veces superior al de las mujeres no embrazadas. La DAO se produce continuamente y se excreta en la luz intestinal. Por tanto, en un ser humano sano, la alimentación rica en histamina ya libera ampliamente histamina en el intestino. La histamina restante es degradada al pasar por la mucosa intestinal por la DAO que allí se encuentra. La histamina se descompone en imidazolacetaldehído y además en ácido imidazolacético. Los cofactores de la DAO son 6-hidroxidopa y probablemente fosfato de piridoxal, la vitamina B6. La DAO es una enzima sensible que puede ser inhibida por distintas sustancias, como otras aminas biógenas, alcohol y su producto de degradación acetaldehído y distintos medicamentos. En tejido neuronal, hasta la fecha no ha podido detectarse actividad de la DAO.

Como ya se menciona anteriormente, la histamina exógena ingerida por la alimentación, pero también la histamina producida por el cuerpo, puede desencadenar una multitud de trastornos debidos a reacciones alérgicas. En lo referente a la importancia clínica, en este caso son de destacar al menos tres formas de una intolerancia a la histamina basada en una actividad reducida de la DAO:

-

Algunos seres humanos tienen una deficiencia de DAO congénita y tampoco pierden ésta.

-

Durante una infección de la mucosa intestinal puede producirse una deficiencia transitoria de DAO. Después de curarse la infección también se normaliza la actividad de la DAO.

El documento US 2004/115189 describe el uso de histaminasa para el tratamiento de enfermedades inducidas por la histamina.

-

En el marco de la administración de distintas sustancias inhibidoras de la actividad puede producirse exógenamente una actividad de la DAO reducida. A éstas pertenecen prioritariamente el alcohol y su producto de degradación acetaldehído, ciertos alimentos ricos en aminas y muchos medicamentos.

En todos los casos se producen en mayor o menor medida los síntomas descritos al principio y en la mayoría de los casos no pueden clasificarse fácilmente. Una rápida aclaración de la actividad funcional de la enzima permite una terapia rápida y sencilla y la creación de un plan dietético correspondiente.

Un motivo frecuente para la aparición de intolerancia a la histamina es la sensibilidad de la enzima en comparación con una pluralidad de sustancias químicas. Muchas de ellas se presentan en distintos fármacos. Los inhibidores de la DAO más importantes son acriflavina, diazepam, N-metil-N-formilhidrazina, b-aminopropionitrilo, dimaprit, O-metilhidroxilamina, agmantina, etanol (10%), pargilina, aldomet, furosemida, fenamil, amilorida, guanabenz, fenelzina, aminoguanidina, guanfacina, fenformina, amitriptilina, guanidina, feniprazina, amodiaquina, haloperidol, prometiazina, anserina, hiamina 1622, propranolol, aziridinilalquilamina, hidroxicloroquina, B1 pirimidina, hidroxilamina, quinacrina, burimamida, impromidina, semicarbazida, cadaverina, derivados de imidazol, tiamina, carnosina, iproniazida, tioridazina, clorotiazida, isocarboxazida, tranilcipramina, cloropromazina, isoniazida, trimetoprim, cimetidina, metiamida, triptamina, clonidina, metronidazol, tiramina, cianida, nazlinina (alcaloide), diamina (también histamina) y Nt-metilhistamina.

En el documento WO 02/43745 se da a conocer el uso sistémico de DAO de origen vegetal para el tratamiento de enfermedades mediadas por la histamina. La administración de DAO o de enzimas en general que se aíslan directamente de plantas es muy problemática debido a la frecuente existencia de alergenos en las plantas, sobre todo en vista del hecho de que las plantas leguminosas dadas a conocer en el documento WO 02/43745 presentan un fuerte potencial alergénico.

El objetivo de la presente invención es poner a disposición composiciones para el tratamiento y para la prevención de enfermedades y estados patológicos inducidos por la histamina que no presenten los efectos secundarios de los productos que se encuentran en el mercado que contienen predominantemente cortisona y que eliminen las desventajas del estado de la técnica anteriormente citado. Otro objetivo de la presente invención es elevar la concentración de diaminooxidasa activa en el cuerpo, especialmente en el tracto intestinal, de un individuo para de esta manera ayudar o hacer posible la degradación de especialmente histamina introducida de forma exógena (por ejemplo, mediante la alimentación).

Por tanto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inducidas por la histamina que comprenden diaminooxidasa presentándose la composición en una forma de administración para administración por vía oral o peroral en una forma de administración protegida contra el ácido gástrico.

La diaminooxidasa se presenta en las composiciones según la invención esencialmente en su forma activa, es decir, que las enzimas que, por ejemplo, no presentan cobre en su grupo prostético y no muestran al menos actividad del tipo salvaje no son adecuadas para los usos según la invención.

La composición farmacéutica según la invención presenta una forma de administración que hace posible una administración seleccionada del grupo constituido por vía oral y peroral. Mediante la administración por vía oral y peroral de la composición según la invención es posible llevar la DAO al tracto gastrointestinal de un individuo y allí detener o tratar satisfactoriamente las enfermedades inducidas por la histamina mediante la degradación de la histamina. La zona de acción de la DAO se limita en este caso predominantemente al tracto intestinal ya que el alto contenido de ácido en el estómago repercute negativamente sobre la actividad de la DAO. Por tanto, en la administración por vía oral o peroral es necesario proteger la DAO del ácido gástrico hasta que llegue al tracto intestinal.

La composición farmacéutica se facilita en una forma de administración seleccionada del grupo constituido por pellas, comprimidos y cápsulas resistentes al jugo gástrico. Según la presente invención, es posible convertir la DAO mediante procedimientos de procesamiento conocidos correspondientemente al estado de la técnica en formas de administración farmacéuticas. Por tanto, las composiciones farmacéuticas que contienen la DAO también contienen otras sustancias contenidas que se usan, por una parte, para estabilizar la enzima y, por otra parte, para llevar la enzima a la forma galénica correspondiente. Naturalmente, la DAO también puede administrarse junto con otros principios activos farmacéuticamente activos en una única forma de administración o por separado siempre y cuando la enzima no sea inhibida por ninguno de estos principios activos en tal medida que una actividad de la enzima no desarrolle la acción deseada.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición de complemento alimenticio o un alimento dietético (DLM) que está adaptado como pella resistente al jugo gástrico, gotas o infusión. La administración por vía oral de la DAO mediante un alimento, complemento alimenticio o alimento dietético supone que esta enzima llega a esa parte del cuerpo en la que debe desarrollar su acción. Como la histamina desempeña una función importante en el tracto intestinal, es necesario que la DAO se adapte o se prevea de tal forma que pueda pasar intacta el estómago con un alto contenido de ácido. En este caso, la DAO se procesa preferiblemente como pella resistente al jugo gástrico.

Como la DAO se daña irreversiblemente a un valor de pH inferior a 3 (en el estómago el valor de pH se encuentra entre pH 2 y 4), para transportar la DAO por el estómago al tracto intestinal es necesario que la DAO se prevea en una forma de administración correspondiente (composición farmacéutica o de complemento alimenticio o alimento dietético). Según la invención, las cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina) y especialmente las pellas resistentes al jugo gástrico han demostrado ser especialmente ventajosas. Es ventajoso cuando la acción de la DAO se produce como muy tarde 15, preferiblemente como muy tarde 20, especialmente como muy tarde 30, minutos después de la administración.

Según la invención, como "resistente al jugo gástrico" se denomina la propiedad de la pella para poder proteger un principio activo contenido en ella (por ejemplo, DAO) bajo la acción de un jugo gástrico o de una disolución que presenta propiedades comparables a las del jugo gástrico (por ejemplo, ácido) durante un espacio de tiempo determinado de al menos 10, preferiblemente al menos 20, aún más preferiblemente al menos 30, especialmente al menos 60, minutos de forma que el principio activo experimente una pérdida de actividad de como máximo el 50%, preferiblemente de como máximo el 40%, aún más preferiblemente de como máximo el 30%, lo más preferido de como máximo el 20%, especialmente como máximo el 10%.

La pella según la invención libera en el intestino preferiblemente después de 20 minutos, especialmente después de 30 minutos, al menos el 60%, especialmente al menos el 80%, de la actividad de la DAO que se utilizó para la formulación de las pellas.

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Las pellas resistentes al jugo gástrico son pellas que están envueltas por un recubrimiento resistente al jugo gástrico que se disuelven a un valor de pH como el que se encuentra en el tracto intestinal. Es decir, por lo tanto, los recubrimientos de este tipo se disuelven preferiblemente a un valor de pH de al menos 4 y como máximo 10. Por ejemplo, Eudragit, un recubrimiento resistente al jugo gástrico basado en polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilatos, contiene -COOH como grupo funcional y se disuelve en el intervalo de pH 5,5 a pH 7. Alternativamente a Eudragit puede recurrirse a goma laca o almidón acetilado (por ejemplo, Amprac 01). Como los recubrimientos resistentes al jugo gástrico conocidos en el estado de la técnica presentan distintas propiedades (por ejemplo, valor de pH al que se disuelve el recubrimiento, velocidad de disolución), los materiales de los recubrimientos también pueden combinarse. Por ejemplo, la goma laca muestra una buena resistencia a los ácidos, pero se disuelve muy lentamente en el tracto intestinal. Por el contrario, Amprac 01 se disuelve rápidamente en el medio intestinal, pero no muestra suficiente resistencia a los ácidos. Para compensar las desventajas de un material, los dos materiales anteriormente mencionados pueden mezclarse, por ejemplo, en una relación de peso de 60-95/40-5, preferiblemente de 70-90/30-10, de goma laca/Amprac 01. Otro parámetro que influye la velocidad de liberación del principio activo es el espesor de capa de la pella resistente al jugo gástrico. El espesor de capa, expresado como relación de masa, es en este caso preferiblemente del 5 al 30%, aún más preferiblemente del 10 al 20% de la masa total del producto final. Las pellas presentan preferiblemente un diámetro promedio de 0,5 a 5 mm, especialmente de 0,7 a 2 mm. Un tamaño de este tipo tiene la ventaja de que las pellas pueden pasar rápidamente el estómago.

La preparación de las pellas según la invención que se usan tanto en la composición farmacéutica según la invención como también en la composición de complemento alimenticio o alimento dietético según la invención se realiza preferiblemente con una prensa extrusora que requiere una estabilidad térmica de las sustancias contenidas de la composición, especialmente del principio activo DAO, de hasta 60ºC (Stricker Arzneiformenentwicklung, Spinger Verlag 2003). Las pellas pueden comprender, además de un recubrimiento resistente al jugo gástrico y la DAO, otros aditivos farmacéuticos. Por ejemplo, como carga y agente de hinchamiento sirve celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel). La celulosa es insoluble en agua, en esta forma tiene partes tanto cristalinas como también amorfas. Esta combinación produce una deformabilidad plástica, es decir, que a una fuerza suficientemente alta produce un cambio de forma irreversible. Esto es un requisito previo esencial para la formación de pellas en la prensa extrusora y el esferonizador. En el granulado en húmedo, la celulosa microcristalina absorbe grandes cantidades de agua y de esta manera se vuelve una masa cohesiva muy comprimible, también sin la adición de aglutinantes. La cantidad de celulosa microcristalina en una pella puede ascender según la invención a entre el 5 y el 70%, preferiblemente entre el 10 y el 60%, aún más preferiblemente entre el 15 y el 50%. Como aglutinante y carga puede usarse sacarosa. La sacarosa eleva la solubilidad de la matriz y con esto ayuda a la rápida liberación de la enzima. La sacarosa puede añadirse a un pella según la invención hasta del 1 al 40%, preferiblemente del 5 al 35%, aún más preferiblemente del 10 al 30%. La hidroxipropilcelulosa (añadida en una cantidad de preferiblemente del 0,5 al 10%) también puede añadirse como aglutinante y sirve para impedir el polvo fino. Además, la hidroxipropilcelulosa eleva la resistencia de las pellas y así contribuye de nuevo a mejorar el rendimiento. El almidón de maíz puede añadirse como carga y disgregante a la pella según la invención (en una cantidad preferida del 1 al 30%). Como sustancia insoluble en agua, el almidón puede absorber mucha agua y, por tanto, es un disgregante ideal. La croscarmelosa (Na-CMC; Acdisol) es un disgregante puro que puede utilizarse preferiblemente en una cantidad entre el 1% y el 5%. Una proporción demasiado alta de Acdisol conduce a una descomposición temprana de las pellas ya durante el redondeo y, por tanto, es contraproducente. La crospovidona, una PVP reticulada, también es insoluble en agua y también sirve de disgregante. Debido a sus propiedades poliméricas, ayuda a un mejor redondeo durante la preparación de pellas (puede añadirse preferiblemente en una cantidad del 0,5 al 10%). La povidona es un aditivo soluble en agua y sirve de aglutinante. La combinación de estas cargas, disgregantes y aglutinantes distintos conduce a una distribución dispersa molecular de la DAO en la pella y asegura una rápida biodisponibilidad.

Entre el recubrimiento resistente al estómago y la pella con el principio activo puede preverse una capa de aislamiento de glicerina y/o talco. La glicerina sirve de humectante para impedir una deshidratación y con ello la inactivación de la enzima.

Alternativamente a las pellas, la DAO también puede transportarse en cápsulas por el estómago al tracto intestinal. Las cápsulas adecuadas son en este caso, por ejemplo, cápsulas de gelatina o cápsulas de almidón. Las cápsulas también pueden contener las pellas según la invención.

Preferiblemente, la diaminooxidasa que se usa en las composiciones según la invención es de origen no vegetal.

El uso de DAO de origen no vegetal en las composiciones farmacéuticas, así como en complementos alimenticios y alimentos dietéticos, tiene la ventaja de que los alergenos presentes en las plantas no influyen negativamente la administración de DAO ya que los alergenos promueven esencialmente la liberación de histamina endógena. Se sabe que sobre todo las sustancias vegetales son responsables de las enfermedades inducidas por la histamina. La eliminación completa de las sustancias contenidas desencadenantes de alergias de una preparación de DAO de origen vegetal sólo es posible con un gran gasto preparativo, por el contrario, la DAO según la invención que presenta un origen no vegetal está completamente libre de alergenos vegetales de este tipo.

Según la presente invención, por "origen no vegetal" están comprendidas todas las DAO que no se obtienen a partir de plantas, sino a partir de organismos animales u otros organismos no vegetales. Además, según la invención, bajo esta definición se encuentran todas las DAO que se preparan recombinantemente en cultivos celulares (animales, bacterianos, de levaduras y similares) o en organismos no vegetales de cualquier tipo aislando el ADN para la DAO preparada recombinantemente de organismos vegetales y/o animales mediante procedimientos conocidos en el estado de la técnica y clonándolo y expresándolo en sistemas de expresión.

Preferiblemente, todas las composiciones dadas a conocer en la presente invención comprenden diaminooxidasa de origen animal. Mediante el uso de DAO animal es posible introducir al cuerpo humano o animal una enzima que es muy similar a la enzima producida por estos propios individuos en lo referente a la glicosilación, actividad y especificidad de la DAO producida por estos propios individuos. Además, es posible excluir en su totalidad alergenos vegetales de la preparación de la DAO.

La diaminooxidasa se obtiene preferiblemente de riñones de cerdo. Los riñones de cerdo destacan sobre todo por su alto contenido de DAO. La enzima puede aislarse de una manera sencilla de los riñones de cerdo con los procedimientos conocidos en el estado de la técnica.

Según otra forma de realización preferida, las composiciones según la invención comprenden diaminooxidasa de origen recombinante. Mediante la preparación recombinante de la DAO es posible preparar grandes cantidades de enzima y purificar esta enzima con un alto rendimiento.

Preferiblemente, la diaminooxidasa recombinante se expresa en cultivos celulares procariotas, preferiblemente bacterianos, o cultivos celulares eucariotas, preferiblemente animales o de levaduras, y se aísla de los sistemas de expresión anteriormente mencionados. La purificación de la DAO producida por estos sistemas de expresión que se expresa en las células o se libera de las células durante la expresión se realiza mediante los procedimientos conocidos en el estado de la técnica. En este caso también es posible proveer la DAO de un secuencia de péptidos (por ejemplo, cola de His), polipéptidos o proteínas (por ejemplo, cola de GST) para facilitar la purificación. La DAO recombinante puede modificarse adicionalmente mediante procedimientos de ingeniería genética de tal forma que la actividad enzimática de esta DAO supere la actividad enzimática de la DAO de tipo salvaje.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de la diaminooxidasa según la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento de cuadros clínicos inducidos por la histamina. La DAO es como es sabido responsable de la degradación de histamina en el cuerpo humano y animal. Como las enfermedades inducidas por la histamina se desencadenan por un exceso de histamina que es debido a una carencia de diaminooxidasa, por la inhibición de la DAO o por un exceso de histamina que generalmente se produce por los alimentos, pero también por otros factores extrínsecos como, por ejemplo, el contacto con alergenos, la administración de la DAO según la invención es adecuada para el tratamiento de estas enfermedades o cuadros clínicos.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de la diaminooxidasa según la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento de urticaria, especialmente de urticaria crónica y aguda. En el caso de la urticaria, con la liberación de la histamina se produce un ensanchamiento de las vénulas y una excesiva permeabilidad de los capilares con un edema resultante de esto. Mediante la administración de DAO a las zonas de la piel afectadas es posible degradar la histamina en los sitios afectados y así detener el picor de la urticaria.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de la diaminooxidasa según la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento de alergia de contacto. Las alergias de contacto se producen por sustancias (alergenos) que desencadenan reacciones alérgicas al penetran en la piel. Para degradar las histaminas liberadas por este contacto y así detener o aliviar los síntomas inducidos por la histamina se administra DAO.

Según otro aspecto de la presente invención, una diaminooxidasa según la invención se utiliza para la preparación de un fármaco para el tratamiento de dermatitis atópica. La dermatitis atópica, también conocida con el nombre neurodermatitis, es una frecuente enfermedad de la piel con fuerte picor que se produce la mayoría de las veces en niños y adultos jóvenes. La causa de este pico es la excesiva liberación de histaminas en los sitios de la piel afectados. En este caso, la DAO puede contribuir a la reducción de las histaminas en estas zonas y así aliviar o prevenir los síntomas de la dermatitis atópica.

Según otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de la diaminooxidasa según la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento de escombrotoxismo. El escombrotoxismo es una intoxicación por histaminas después del consumo de especies de caballa, por ejemplo, de atún. Al interrumpir la cadena de frío o al retrasarse la preparación, en los escómbridos se forman las denominadas escombrotoxinas que conducen a un enriquecimiento de histamina. Las consecuencias de esta intoxicación por histaminas son, entre otras, fiebre, náuseas, vómitos, dolores de vientre y urticaria. En este caso, la DAO puede usarse como agente desintoxicante.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de la diaminooxidasa según la invención para la preparación de un fármaco o complemento alimenticio o alimento dietético para la eliminación o la reducción de histamina del tracto gastrointestinal.

La reducción de histamina del tracto intestinal es de especial importancia en el caso de un suministro elevado de histamina (suministro exógeno, por ejemplo, mediante alimentos) al cuerpo de un individuo o cuando, por ejemplo, la actividad de la DAO en el tracto intestinal se inhibe parcialmente o en su totalidad o no está presente. Por tanto, el fármaco o el complemento alimenticio o el alimento dietético según la invención sirven para el suministro de DAO enzimáticamente activa que contribuye a la degradación de histamina en el tracto intestinal.

La invención se explica a continuación mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Ejemplo 1

La DAO se estabilizó activamente en una pella basada en celulosa y la pella se recubrió con una capa resistente al jugo gástrico. En la prueba de disolución pudo mostrarse que más del 70% de la actividad se liberó al entorno en el plazo de la primera hora.

Ejemplo 2

(No es parte de la invención)

A continuación, la enzima se estabilizó en un hidrogel. El almacenamiento a temperatura ambiente y 37ºC no mostró una disminución de la actividad en el plazo de 4 meses. Las vesículas y el picor que aparecieron en la piel después de la estimulación con histamina desaparecieron pocos minutos después de la aplicación del hidrogel.

Ejemplo 3

(No es parte de la invención)

La DAO estabilizada en el hidrogel se probó en 13 personas en total. Mediante un cuestionario se diferenció entre carga por alergia de contacto (n=5), neurodermatitis/dermatosis (n=6) y picaduras de insecto (n=2). En todos los pacientes con alergia de contacto y los pacientes con neurodermatitis se dio fe de un efecto positivo, en las picaduras de insecto, el 50% de los probandos informaron un efecto positivo.

2

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El efecto del hidrogel apareció en el plazo de los 10 primeros minutos durando el efecto en promedio durante más de una hora.

3

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Ningún probando refirió efectos molestos con la aplicación repetida.

Dos pacientes con neurodermatitis señalaron que el hidrogel según la invención actuaba mejor que una pomada de cortisona utilizada en ese momento.

Ejemplo 4

Las pellas resistentes al jugo gástrico se prepararon con 3% de DAO, que había demostrado una actividad de partida de 80000 U/ml, 40% de celulosa microcristalina, 20% de sacarosa, 22% de otros aglutinantes, cargas y disgregantes y con 15% de recubrimiento resistente al jugo gástrico. La liberación de la DAO de las pellas se observó durante un tiempo de 180 minutos mediante un ensayo de actividad. En este caso, en la disolución en la que se disolvieron las pellas, ya después de 10 minutos se estableció una actividad de la DAO del 40%, después de 30 minutos del 70%, después de 60 minutos del 80% y después de 180 minutos del 100% de la cantidad de DAO originalmente utilizada. La medición de la actividad de la DAO se realizó como se describe en el documento AT 411688, pero pudiendo también utilizarse coherentemente para la medición de la actividad enzimática otros procedimientos conocidos.

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Claims (14)

1. Composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades inducidas por la histamina que comprende diaminooxidasa, caracterizada porque la composición se presenta en una forma de administración protegida contra el ácido gástrico para la administración por vía oral o peroral.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición se presenta como pella o cápsula resistente al jugo gástrico.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la diaminooxidasa es de origen no vegetal.

4. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque la composición comprende diaminooxidasa de origen animal.

5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque la diaminooxidasa procede de riñones de cerdo.

6. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la composición comprende diaminooxidasa de origen recombinante.

7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque la composición comprende diaminooxidasa recombinante obtenida de cultivos celulares procariotas, preferiblemente bacterianos, o de eucariotas, preferiblemente animales o de levaduras.

8. Uso de una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 7 como complemento alimenticio o alimento dietético.

9. Uso de diaminooxidasa para la preparación de un fármaco para el tratamiento de cuadros clínicos inducidos por la histamina, caracterizado porque el fármaco se presenta en una forma de administración protegida contra el ácido gástrico para la administración por vía oral o peroral.

10. Uso de diaminooxidasa para la preparación de un fármaco para el tratamiento de urticaria, especialmente de urticaria crónica y aguda, caracterizado porque el fármaco se presenta en una forma de administración protegida contra el ácido gástrico para la administración por vía oral o peroral.

11. Uso de diaminooxidasa para la preparación de un fármaco para el tratamiento de dermatitis atópica, caracterizado porque el fármaco se presenta en una forma de administración protegida contra el ácido gástrico para la administración por vía oral o peroral.

12. Uso de diaminooxidasa para la preparación de un fármaco para el tratamiento de escombrotoxismo, caracterizado porque el fármaco se presenta en una forma de administración protegida contra el ácido gástrico para la administración por vía oral o peroral.

13. Uso de diaminooxidasa para la preparación de un fármaco para la eliminación de histamina del tracto gastrointestinal, caracterizado porque el fármaco se presenta en una forma de administración protegida contra el ácido gástrico para la administración por vía oral o peroral.

14. Uso según una de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizado porque el fármaco se presenta como pella o cápsula resistente al jugo gástrico.