ES2346674T3 - Compuestos heteroaromaticos de quinolina y su uso como inhibidores de pde10. - Google Patents
Compuestos heteroaromaticos de quinolina y su uso como inhibidores de pde10. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2346674T3 ES2346674T3 ES05824101T ES05824101T ES2346674T3 ES 2346674 T3 ES2346674 T3 ES 2346674T3 ES 05824101 T ES05824101 T ES 05824101T ES 05824101 T ES05824101 T ES 05824101T ES 2346674 T3 ES2346674 T3 ES 2346674T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pyridin
- quinoline
- pyrazol
- methyl
- phenoxymethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es **(Ver fórmula)** cada R1 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y halógeno; HET1 se selecciona del grupo constituido por un heteroarilo monocíclico y un heteroarilo bicíclico, pudiendo estar los heteroarilos monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituidos con al menos un R4; R4 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1 a C8 y alquilo C1 a C8 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OR8 y -NR8R8, en los que cada R8 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1 a C8; HET2 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo constituido por 4-piridilo, 4-piridazina e isoxazol, pudiendo estar sustituido el heteroarilo monocíclico con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno y alquilo C1 a C8; B1 y B2 son átomos adyacentes en HET1 que se seleccionan independientemente del grupo constituido por carbono y nitrógeno; el enlace j es un enlace covalente entre Z y B2; el enlace k es un enlace en HET1 entre B1 y B2; X y X1 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por oxígeno y C(R2)2; a condición de que al menos uno de X o X1 sea carbono; cada R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1 a C8; Y es carbono sustituido con R6, en el que cada R6 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1 a C8 y -NR7R7, y cada R7 es independientemente alquilo C1 a C8; "heteroarilo" designa grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, incluyendo grupos multicíclicos que contienen uno o más heteroátomos en los que al menos un anillo del grupo es aromático; y p es 1 ó 2.
Description
Compuestos heteroaromáticos de quinolina y su
uso como inhibidores de PDE10.
La invención está relacionada con compuestos
heteroaromáticos que sirven como inhibidores eficaces de
fosfodiesterasa (PDE). La invención se refiere también a compuestos
que son inhibidores selectivos de PDE10. La invención se refiere
además a intermedios para la preparación de dichos compuestos, a
composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al
uso de dichos compuestos en procedimientos para tratar ciertos
trastornos del sistema nervioso central (SNC) u otras. La invención
se refiere también a procedimientos para tratar trastornos
neurodegenerativos y psiquiátricos, por ejemplo, psicosis y
trastornos que comprenden como síntoma una cognición
deficiente.
Las fosfodiesterasas (PDE) son una clase de
enzimas intracelulares implicadas en la hidrólisis de los
nucleótidos monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y monofosfato
de guanosina cíclico (GMPc) a sus respectivos monofosfatos
nucleotídicos. Los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc se sintetizan
por adenilil y guanilil ciclasas, respectivamente, y sirven como
mensajeros secundarios en varias rutas celulares.
AMPc y GMPc funcionan como segundos mensajeros
intracelulares que regulan un vasto conjunto de procesos
intracelulares, particularmente en neuronas del sistema nervioso
central. En las neuronas, esto incluye la activación de cinasas
dependientes de AMPc y GMPc y la posterior fosforilación de
proteínas implicadas en la regulación aguda de la transmisión
sináptica, así como en la diferenciación y supervivencia neuronal.
La complejidad de la señalización de nucleótidos cíclicos está
indicada por la diversidad molecular de las enzimas implicadas en la
síntesis y degradación de AMPc y GMPc. Hay al menos diez familias
de adenilil ciclasas, dos de guanilil ciclasas y once de
fosfodiesterasas. Además, son conocidos diferentes tipos de neuronas
que expresan múltiples isozimas de cada una de estas clases, y hay
buenas evidencias de la compartimentalización y especificidad de
función de diferentes isozimas en una neurona dada.
Es un mecanismo principal de regulación de la
señalización de nucleótidos cíclicos mediante el catabolismo de
nucleótidos cíclicos catalizado por fosfodiesterasa. Hay 11 familias
conocidas de PDE codificadas por 21 genes diferentes. Cada gen
suministra típicamente múltiples variantes de corte y empalme que
contribuyen además a la diversidad de isozimas. Las familias de PDE
se distinguen funcionalmente basándose en la especificidad del
sustrato nucleotídico cíclico, el o los mecanismos de regulación y
la sensibilidad a inhibidores. Además, las PDE se expresan
diferencialmente por el organismo, incluyendo el sistema nervioso
central. Como resultado de estas distintas actividades enzimáticas
y localización, diferentes isozimas de PDE pueden servir para
distintas funciones fisiológicas. Además, los compuestos que pueden
inhibir selectivamente distintas familias o isozimas de PDE pueden
ofrecer efectos terapéuticos particulares, menos efectores
secundarios o ambos.
La PDE10 se identifica como una única familia
basada en una secuencia aminoacídica primaria y con distinta
actividad enzimática. Los cribados de homología de bases de datos de
EST revelaron a la PDE10A de ratón como el primer miembro de la
familia PDE10 de PDE (Fujishige et al., J. Biol. Chem.
274:18438-18445, 1999; Loughney, K. et al.,
Gene 234: 109-117, 1999). Se ha clonado
también el homólogo de murino (Soderling, S. et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 7071-7076,
1999) y se han identificado variantes de corte y empalme
N-terminales de ambos genes de rata y humano
(Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 261:
551-557, 1999; Fujishige, K. et al., Eur.
J. Biochem. 266: 1118-1127, 1999). Hay un alto
grado de homología entre especies. La PDE10A1 de ratón es una
proteína de 779 aminoácidos que hidroliza tanto AMPc como GMPc a
AMP y GMP, respectivamente. La afinidad de PDE10 por AMPc (K_{m} =
0,05 \muM) es mayor que por GMPc (K_{m} = 3 \muM). Sin
embargo, la V_{máx} aproximadamente 5 veces mayor por GMPc frente
a AMPc ha conducido a la propuesta de que PDE10 es una GMPcasa
inhibida por AMPc única (Fujishige et al., J. Biol.
Chem. 274: 18438-18445, 1999).
La familia PDE10 de polipéptidos muestra un
menor grado de homología de secuencia en comparación con las
familias de PDE identificadas anteriormente y se ha mostrado que no
es sensible a ciertos inhibidores que son conocidos por ser
específicos de otras familias de PDE, patente de EE.UU. nº
6.350.603, incorporada a la presente como referencia.
La PDE10 se localiza también de forma única en
mamíferos respecto a otras familias de PDE. El ARNm de PDE10 se
expresa en gran medida sólo en testículos y cerebro (Fujishige, K.
et al., Eur. J. Biochem. 266:
1118-1127, 1999; Soderling, S. et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 7071-7076, 1999;
Loughney, K. et al., Gene 234:
109-117, 1999). Estos estudios iniciales indicaron
que en el cerebro la expresión de PDE10 es máxima en el estriado
(caudado y putamen), n. accumbens y tubérculo olfatorio. Más
recientemente, se ha realizado un análisis detallado del patrón de
expresión en cerebro de roedor de ARNm de PDE10 (Seeger, T.F. et
al., Abst. Soc. Neurosci. 26: 345.10, 2000) y proteína
PDE10 (Menniti, F.S., Stick, C.A., Seeger, T.F. y Ryan, A.M.,
"Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain".
William Harvey Research Conference "Phosphodiesterase in Health
and Disease", Oporto, Portugal, 5-7 de diciembre,
2001).
Se han notificado una variedad de usos
terapéuticos para inhibidores de PDE10 incluyendo enfermedad
pulmonar obstructiva, alergias, hipertensión, angina, insuficiencia
cardiaca congestiva, depresión y disfunción eréctil (documento WO
01/41807 A2, incorporado a la presente como referencia).
Se ha dado a conocer el uso de bencimidazoles
seleccionados y compuestos heterocíclicos relacionados en el
tratamiento de afecciones cardiacas isquémicas basados en la
inhibición de la actividad de GMPc asociada a PDE, patente de
EE.UU. 5.693.652, incorporada a la presente como referencia.
La publicación de solicitud de patente de
Estados Unidos nº 2003/0032579 da a conocer un procedimiento para
tratar ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos con el
inhibidor selectivo de PDE10 papaverina. En particular, el
procedimiento se refiere a trastornos psicóticos tales como
esquizofrenia, trastornos alucinatorios y psicosis inducida por
fármacos, trastornos de ansiedad tales como pánico y trastorno
obsesivo-compulsivo y trastornos del movimiento
incluyendo enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula I
o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
en la que Z es
cada R^{1} se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno y
halógeno;
HET^{1} se selecciona del grupo constituido
por un heteroarilo monocíclico y un heteroarilo bicíclico, pudiendo
estar los heteroarilos monocíclico y bicíclico opcionalmente
sustituidos con al menos un R^{4};
R^{4} se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1} a C_{8} y alquilo C_{1} a C_{8} sustituido
con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OR^{8}
y -NR^{8}R^{8}, en los que cada R^{8} se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
C_{1} a C_{8};
HET^{2} es un heteroarilo monocíclico
seleccionado del grupo constituido por 4-piridilo,
4-piridazina e isoxazol, pudiendo estar sustituido
el heteroarilo monocíclico con al menos un R^{5};
cada R^{5} se selecciona independientemente
del grupo constituido por halógeno y alquilo C_{1} a C_{8};
B^{1} y B^{2} son átomos adyacentes en
HET^{1} que se seleccionan independientemente del grupo
constituido por carbono y nitrógeno;
el enlace j es un enlace covalente entre Z y
B^{2};
el enlace k es un enlace en HET^{1} entre
B^{1} y B^{2};
X y X^{1} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo constituido por oxígeno y
C(R^{2})_{2}; a condición de que al menos uno de
X o X^{1} sea carbono;
cada R^{2} se selecciona independientemente
del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{8};
Y es carbono sustituido con R^{6},
en el que cada R^{6} se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno,
alcoxilo C_{1} a C_{8} y -NR^{7}R^{7};
en el que cada R^{7} es independientemente
alquilo C_{1} a C_{8} y p es 1 ó 2.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I o sales farmacéuticas de los
mismos;
en la que Z
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{1} se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno y
halógeno;
HET^{1} se selecciona del grupo constituido
por un heteroarilo monocíclico y un heteroarilo bicíclico, pudiendo
estar los heteroarilos monocíclico y bicíclico opcionalmente
sustituidos con al menos un R^{4};
R^{4} es haloalquilo C_{1} a C_{8};
HET^{2} es un heteroarilo monocíclico, en el
que el heteroarilo monocíclico puede estar sustituido con al menos
un R^{5};
cada R^{5} se selecciona independientemente
del grupo constituido por halógeno y alquilo C_{1} a C_{8};
B^{1} y B^{2} son átomos adyacentes en
HET^{1} que se seleccionan independientemente del grupo
constituido por carbono y nitrógeno;
el enlace j es un enlace covalente entre Z y
B^{2};
el enlace k es un enlace en HET^{1} entre
B^{1} y B^{2};
X y X^{1} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo constituido por oxígeno y
C(R^{2})_{2}; a condición de que al menos uno de
X o X^{1} sea carbono;
cada R^{2} se selecciona independientemente
del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{8};
Y es carbono sustituido con R^{6}, en el que
cada R^{6} se selecciona independientemente del grupo constituido
por hidrógeno, halógeno, alcoxilo C_{1} a C_{8} y
-NR^{7}R^{7};
y cada R^{7} es independientemente alquilo
C_{1} a C_{8} y p es 1 ó 2.
En otro aspecto de la presente invención,
X^{1} es carbono y X es oxígeno.
La presente invención proporciona también
compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticas de los mismos, en la
que HET^{1} es un grupo heteroarilo de 5 miembros.
Preferiblemente, HET^{1} se selecciona de un grupo constituido
por pirazol, isoxazol, oxazol, tiazol e imidazol.
La presente invención proporciona también
subgéneros que proporcionan una serie de miembros de anillo de
HET^{2} de fórmula I en la que HET^{2} se selecciona del grupo
constituido por 4-piridilo,
4-piridazina e isoxazol. Más preferiblemente,
HET^{2} es 4-piridilo.
En una realización preferida, la invención está
dirigida a un compuesto de fórmulas
I(a)-I(k):
en las que j, k, Z, HET^{2} y
R^{4} son como se definen anteriormente. Más preferiblemente, los
compuestos de fórmula I tienen la siguiente estructura
general:
Lo más preferiblemente, los compuestos de
fórmula I tienen la siguiente estructura general:
En otro aspecto, para los compuestos anteriores
de fórmula I, HET^{1} no es tetrazol.
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros
ópticos y por lo tanto pueden aparecer en diferentes configuraciones
enantioméricas y diastereoisoméricas. La presente invención incluye
todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de
dichos compuestos de fórmula I, así como compuestos racémicos y
mezclas racémicas y otras mezclas de estereoisómeros de los
mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I incluyen las sales de adición de ácido y
base de los mismos.
Las sales de adición de ácido adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos
incluyen, pero sin limitación, las sales acetato, adipato,
aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato,
bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato,
esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato,
hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro,
bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato,
malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato,
naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato,
orotato, oxalato, palmitato, pamoato,
fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato,
salicilato, sacarato, estearato, succinato, sulfonato, estannato,
tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales de base adecuadas se forman a partir
de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen, pero
sin limitación, sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio,
colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio,
meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Pueden formarse también hemisales de ácidos y
bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase
"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and
Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Las sales farmacéuticamente adecuadas de los
compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante uno o más de
tres procedimientos:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
I con el ácido o base deseado;
(ii) retirando un grupo protector lábil de ácido
o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula I o
mediante apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por
ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado;
o
(iii) convirtiendo una sal del compuesto de
fórmula I en otra mediante reacción con un ácido o base apropiado o
mediante una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se llevan a cabo típicamente
en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse
mediante filtración o puede recuperarse mediante evaporación del
disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede
variar de completamente ionizada a casi no ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir en
un continuo de estados sólidos en el intervalo de totalmente amorfo
a totalmente cristalino. El término "amorfo" designa un estado
en el que el material carece de orden a larga distancia a nivel
molecular y, dependiendo de la temperatura, puede exhibir las
propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente, dichos
materiales no dan patrones de difracción de rayos X distintivos y,
aunque exhiben las propiedades de un sólido, se describen más
formalmente como un líquido. Tras calentar, aparece un cambio de
propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de
estado, típicamente de segundo orden ("transición vítrea"). El
término "cristalino" designa una fase sólida en la que el
material tiene una estructura interna ordenada regular a nivel
molecular y da un patrón de difracción de rayos X distintivo con
picos definidos. Dichos materiales exhibirán también las propiedades
de un líquido cuando se calienten suficientemente, pero el cambio
de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase típicamente
de primer orden ("punto de fusión").
Los compuestos de la invención pueden existir
también en formas no solvatadas y solvatadas. El término
"solvato" se usa en la presente memoria para describir un
complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una
o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho
disolvente es agua.
Es un sistema de clasificación actualmente
aceptado para hidratos orgánicos aquel que define hidratos de sitio
aislado, de canal o con coordinación metal-ión,
véase "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" de K. R. Morris
(Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio
aislado son aquellos en los que las moléculas de agua están
aisladas del contacto directo entre sí por moléculas orgánicas
intermedias. En los hidratos de canal, las moléculas de agua se
encuentran en canales de retícula donde están próximos a otras
moléculas de agua. En hidratos con coordinación
metal-ión, las moléculas de agua están unidas al
hierro metálico.
Cuando el disolvente o agua está unido
estrechamente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida
independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o
agua está débilmente unido, como en solvatos de canal y compuestos
higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la
humedad y de las condiciones de secado. En dichos casos, la no
estequiometría será la norma.
Los compuestos de la invención pueden existir
también en estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando
se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es
intermedio entre el estado cristalino puro y el estado líquido puro
(en estado fundido o disolución). El mesomorfismo que surge como
resultado de un cambio de temperatura se describe como
"termotrópico" y el resultante de la adición de un segundo
componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como
"liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial de formar
mesofases liotrópicas se describen como "anfífilos" y consisten
en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tal como
-COO^{-}Na^{+}, -COO^{-}K^{+}, o -SO_{3}^{-}Na^{+}) o
no iónico (tal como -N^{-}N^{+}(CH_{3})_{3}).
Para más información, véase "Crystals and the Polarizing
Microscope" de N. H. Hartshorne y A. Stuart, 4ª Edición (Edward
Arnold, 1970).
De aquí en adelante, todas las referencias a
compuestos de fórmula I incluyen referencias a sales, solvatos,
complejos multicomponentes y cristales líquidos de los mismos y a
solvatos, complejos multicomponentes y cristales líquidos de los
mismos.
Los compuestos de la invención incluyen
compuestos de fórmula I como se define anteriormente en la presente
memoria, incluyendo todos los polimorfos y formas cristalinas de los
mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros
ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen a continuación
en la presente memoria y compuestos marcados isotópicamente de
fórmula I.
Como se indica, los denominados
"profármacos" de los compuestos de fórmula I están también
dentro del alcance de la invención. Por tanto, ciertos derivados de
los compuestos de fórmula I que pueden tener poca o ninguna
actividad farmacológica por sí mismos pueden convertirse, cuando se
administran a o sobre el cuerpo, en compuestos de fórmula I que
tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión
hidrolítica. Dichos derivados de designan como "profármacos".
Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos
en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.
14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y en
"Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987
(Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos según la invención pueden
producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas
presentes en los compuestos de fórmula I por ciertos restos
conocidos por los expertos en la materia como
"pro-restos" como se describen, por ejemplo, en
"Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos según la
invención incluyen, pero sin limitación,
(i) cuando el compuesto de fórmula I contiene
una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster de la misma,
por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad
ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) se reemplaza por
alquilo C_{1}-C_{8};
(ii) cuando el compuesto de fórmula I contiene
una funcionalidad alcohol (-OH), un éter de la misma, por ejemplo,
un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del
compuesto de fórmula I se reemplaza por alcanoil
C_{1}-C_{6}-oximetilo; y
(iii) cuando el compuesto de fórmula I contiene
una funcionalidad amino primario o secundario (-NH_{2} o -NHR en
la que R \neq H), una amida de la misma, por ejemplo, un compuesto
en el que, según sea el caso, uno o ambos hidrógenos de la
funcionalidad amino del compuesto de fórmula I se reemplazan por
alcanoílo C_{1}-C_{10}.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden encontrarse más ejemplos de grupos de
reemplazo según los ejemplos previos y ejemplos de otros tipos de
profármaco en las referencias anteriormente mencionadas.
Además, ciertos compuestos de fórmula I pueden
actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de
fórmula I.
También se incluyen dentro del alcance de la
invención los metabolitos de compuestos de fórmula I, es decir,
compuestos formados in vivo tras la administración del
fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos según la invención
incluyen, pero sin limitación:
(i) cuando el compuesto de fórmula I contiene un
grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH_{3}
\rightarrow -CH_{2}OH):
(ii) cuando el compuesto de fórmula I contiene
un grupo alcoxilo, un derivado hidroxilo del mismo (-OR
\rightarrow -OH);
(iii) cuando el compuesto de fórmula I contiene
un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo
(-NR^{1}R^{2} \rightarrow -NHR^{1} o -NHR^{2});
(iv) cuando el compuesto de fórmula I contiene
un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo
(-NHR^{1} \rightarrow -NH_{2});
(v) cuando el compuesto de fórmula I contiene un
resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph \rightarrow
-PhOH); y
(vi) cuando e compuesto de fórmula I contiene un
grupo amida, un derivado ácido carboxílico del mismo (-CONH_{2}
\rightarrow COOH);
(vii) cuando el compuesto contiene un átomo de
nitrógeno aromático o una función amina alifática terciaria, un
derivado N-óxido de la misma.
Los compuestos de fórmula I que tienen un átomo
de nitrógeno en un grupo funcional amina terciario pueden
sustituirse además con oxígeno (concretamente, un N-óxido).
Los compuestos de fórmula I que contienen uno o
más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o
más esteroisómeros. Cuando un compuesto de fórmula I contiene un
grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos
cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son
interconvertibles mediante una barrera de baja energía, puede
aparecer isomería tautomérica ("tautomería"). Esta puede tomar
la forma de tautomería de protón en compuestos de fórmula I que
contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la
denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un
resto aromático. Se deduce que un solo compuesto puede exhibir más
de un tipo de isomería.
Se incluyen dentro del alcance de la presente
invención todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas
tautoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo compuestos
que exhiben más de un tipo de isomería y mezclas de uno o más de
los mismos. Se incluyen también sales de adición de ácido o base en
las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo,
d-lactato o l-lisina, o racémico,
por ejemplo, dl-tartrato o
dl-arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse mediante
técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la
materia, por ejemplo, cromatografía y cristalización
fraccionada.
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen
síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado
o resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado)
usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC)
quiral.
Como alternativa, el racemato (o precursor
racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente
activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en que el
compuesto de fórmula I contenga un resto ácido o básico, una base o
ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico.
La mezcla diastereoisomérica resultante puede separarse mediante
cromatografía y/o cristalización fraccionada y convertirse uno o
ambos de los diastereómeros en los correspondientes enantiómeros
puros por medios bien conocidos por un experto.
Los compuestos quirales de la invención (y los
precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma
enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente
HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil constituida por
un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a
50% en volumen de isopropanol, típicamente de 2 a 20%, y de 0 a 5%
en volumen de un alquilamina, típicamente 0,1% de dietilamina. La
concentración del eluido proporciona la mezcla enriquecida.
Cuando cristaliza cualquier racemato, son
posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el
compuesto racémico (racemato puro) designado anteriormente en el que
se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos
enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla
racémica o conglomerado en el que se producen dos formas de cristal
en cantidades equimolares que comprenden cada una un solo
enantiómero.
Aunque ambas formas cristalinas presentes en la
mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener
diferentes propiedades físicas comparados con el racemato puro. Las
mezclas racémicas pueden separarse mediante técnicas convencionales
conocidas por los expertos en la materia, véase por ejemplo,
"Stereochemistry of Organic Compounds" de E. L. Eliel y S. H.
Wilen (Wiley, 1994).
La presente invención incluye todos los
compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de
fórmula I en los que uno o más átomos están reemplazados por átomos
que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número
másico diferente de la masa atómica o número másico predominante en
la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para
inclusión en los compuestos de la invención incluyen, pero sin
limitación, isótopos de hidrógeno tales como ^{2}H y ^{3}H, de
carbono tales como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, de cloro tales
como ^{36}Cl, de flúor tales como ^{18}F, de yodo tales como
^{123}I y ^{125}I, de nitrógeno tales como ^{13}N y ^{15}N,
de oxígeno tales como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, de fósforo
tales como ^{32}P, y de azufre tales como ^{35}S.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de
fórmula I, por ejemplo aquellos que incorporan un isótopo
radiactivo, son útiles en estudios de distribución en tejido de
fármaco y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio,
concretamente ^{3}H, y carbono-14, concretamente
^{14}C, son particularmente útiles con este fin en vista de su
facilidad de incorporación y fácil medio de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales
como deuterio, concretamente ^{2}H, puede proporcionar ciertas
ventajas terapéuticas resultantes de su mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o
requisitos de dosificación reducidos, y por tanto puede preferirse
en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de
positrones tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, puede
ser útil en estudios de tomografía de emisión de positrones (PET)
para examinar la ocupación de receptor de sustrato.
Los compuestos marcados isotópicamente de
fórmula I pueden prepararse generalmente mediante técnicas
convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante
procesos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones
adjuntos usando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en
lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables según
la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de
cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo,
D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO.
Realizaciones específicas de la presente
invención incluyen los compuestos ejemplificados en los ejemplos a
continuación y sus sales, complejos, solvatos, polimorfos,
estereoisómeros, metabolitos, profármacos y otros derivados de los
mismos farmacéuticamente aceptables.
Esta invención se relaciona también con una
composición farmacéutica para el tratamiento de ciertos trastornos
psicóticos y afecciones tales como esquizofrenia, trastornos
alucinatorios y psicosis inducida por fármacos, trastornos de
ansiedad tales como pánico y trastorno
obsesivo-compulsivo y trastornos del movimiento
incluyendo enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, que
comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz para
inhibir PDE10.
En otra realización, esta invención se refiere a
una composición farmacéutica para tratar trastornos psicóticos y
afecciones tales como esquizofrenia, trastornos alucinatorios y
psicosis inducida por fármacos, trastornos de ansiedad tales como
pánico y trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos
del movimiento incluyendo enfermedad de Parkinson y enfermedad de
Huntington, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I
eficaz para tratar dicho trastorno o afección.
Los ejemplos de trastornos psicóticos que pueden
tratarse según la presente invención incluyen, pero sin limitación,
esquizofrenia, por ejemplo de tipo paranoide, desorganizada,
catatónica, indiferenciada o residual, trastorno esquizofreniforme,
trastorno esquizoafectivo, por ejemplo, de tipo alucinatorio o de
tipo depresivo, trastorno alucinatorio, trastorno psicótico
inducido por sustancias, por ejemplo, psicosis inducida por alcohol,
anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opiáceos o
fenciclidina, trastorno de personalidad de tipo paranoide y
trastorno de personalidad de tipo esquizoide.
Los ejemplos de trastornos del movimiento que
pueden tratarse según la presente invención incluyen, pero sin
limitación, los seleccionados de enfermedad de Huntington y
discinesia asociada a terapia de agonista de dopamina, enfermedad
de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas y temblor
esencial.
Otros trastornos que pueden tratarse según la
presente invención son trastornos obsesivo/compulsivos, síndrome de
Tourette y otros trastornos de tic.
En otra realización, esta invención se refiere a
un procedimiento para tratar un trastorno o afección de ansiedad en
un mamífero, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho
mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz para
inhibir PDE10.
La presente invención proporciona también un
procedimiento para tratar un trastorno o afección de ansiedad en un
mamífero, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho
mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz para
tratar dicho trastorno o afección.
Los ejemplos de trastornos de ansiedad que
pueden tratarse según la presente invención incluyen, pero sin
limitación, trastorno de pánico, agorafobia, fobia específica, fobia
social, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de
estrés postraumático, trastorno de estrés agudo y trastorno de
ansiedad generalizado.
La presente invención proporciona además un
procedimiento de tratamiento de una adicción a fármacos, por
ejemplo, una adicción a alcohol, anfetamina, cocaína u opiáceos, en
un mamífero, incluyendo un ser humano, comprendiendo dicho
procedimiento administrar a dicho mamífero una cantidad de un
compuesto de fórmula I eficaz para tratar la adicción a
fármacos.
La presente invención proporciona también un
procedimiento de tratamiento de un adicción a fármacos, por ejemplo
un adicción a alcohol, anfetamina, cocaína u opiáceos, en un
mamífero, incluyendo un ser humano, comprendiendo dicho
procedimiento administrar a dicho mamífero una cantidad de un
compuesto de fórmula I eficaz para inhibir PDE10.
Una "adicción a fármacos" como se usa en la
presente memoria significa un deseo anormal por un fármaco, y se
caracteriza en general por perturbaciones motivacionales tales como
compulsión por tomar el fármaco deseado y episodios de intensa
ansia por el fármaco.
\newpage
La presente invención proporciona además un
procedimiento de tratamiento de un trastorno que comprende como
síntoma una deficiencia de atención y/o cognición en un mamífero,
incluyendo un ser humano, comprendiendo dicho procedimiento
administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula
I eficaz para tratar dicho trastorno.
La presente invención proporciona también un
procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección que
comprende como síntoma una deficiencia de atención y/o cognición en
un mamífero, incluyendo un ser humano, comprendiendo dicho
procedimiento administrar a dicho mamífero una cantidad de un
compuesto de fórmula I eficaz para inhibir PDE10.
La presente invención proporciona también un
procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección que
comprende como síntoma una deficiencia de atención y/o cognición en
un mamífero, incluyendo un ser humano, comprendiendo dicho
procedimiento administrar a dicho mamífero una cantidad de un
compuesto de fórmula I eficaz para tratar dicho trastorno o
afección.
La expresión "deficiencia de atención y/o
cognición" como se usa en la presente memoria en "trastorno que
comprende como síntoma una deficiencia de atención y/o
cognición" designa un funcionamiento anormal en uno o más
aspectos cognitivos tales como memoria, intelecto o aprendizaje y
capacidad lógica en un individuo particular respecto a otros
individuos en la misma población de edad genérica. "Deficiencia de
atención y/o cognición" designa también una reducción en
cualquier funcionamiento de uno o más aspectos cognitivos en el
individuo particular, por ejemplo, como ocurre en el declive
cognitivo relacionado con la edad.
Los ejemplos de trastornos que comprenden como
síntoma una deficiencia de atención y/o cognición que puede
tratarse según la presente invención son demencia, por ejemplo
enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia alcohólica
u otras demencias relacionadas con fármacos, demencia asociada a
tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia asociada a
enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson o demencia
relacionada con el SIDA, delirio, trastorno amnésico, trastorno de
estrés postraumático, retardo mental, un trastorno de aprendizaje,
por ejemplo, trastorno de lectura, trastorno de matemáticas o
trastorno de expresión escrita, trastorno de déficit de atención
con hiperactividad y declive cognitivo relacionado con la edad.
La presente invención proporciona también un
procedimiento de tratamiento de un trastorno del ánimo o episodio
del ánimo en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de
fórmula I eficaz para tratar dicho trastorno o episodio.
La presente invención proporciona también un
procedimiento de tratamiento de un trastorno del ánimo o episodio
del ánimo en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de
fórmula I eficaz para inhibir PDE10.
Los ejemplos de trastornos del ánimo y episodios
del ánimo que pueden tratarse según la presente invención incluyen,
pero sin limitación, episodio depresivo mayor de tipo leve, moderado
o grave, episodio del ánimo maníaco o mixto, episodio del ánimo
hipomaníaco, episodio depresivo con rasgos atípicos, episodio
depresivo con rasgos melancólicos, episodio depresivo con rasgos
catatónicos, episodio del ánimo de inicio postparto, depresión
postapopléjica, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico,
trastorno depresivo menor, trastorno disfórico premenstrual,
trastorno depresivo postpsicótico de esquizofrenia, trastorno
depresivo mayor superpuesto con un trastorno psicótico tal como
trastorno alucinatorio o esquizofrenia, trastorno bipolar, por
ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno
ciclotímico.
La presente invención proporciona además un
procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección
neurodegenerativa en un mamífero, incluyendo un ser humano,
comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho mamífero una
cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz para tratar dicho
trastorno o afección.
La presente invención proporciona además un
procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección
neurodegenerativa en un mamífero, incluyendo un ser humano,
comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho mamífero una
cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz para inhibir PDE10.
Como se usa en la presente memoria, y a menos
que se indique otra cosa, un "trastorno o afección
neurodegenerativo" designa un trastorno o afección que está
causado por la disfunción y/o muerte de neuronas del sistema
nervioso central. El tratamiento de estos trastornos y afecciones
puede facilitarse por la administración de un agente que evite la
disfunción o muerte de neuronas con riesgo en estos trastornos o
afecciones y/o que potencie la función de las neuronas dañadas o
sanas de tal manera que compense la pérdida de función causada por
la disfunción o muerte de neuronas en riesgo. El término "agente
neurotrófico" como se usa en la presente memoria designa una
sustancia o agente que tiene algunas o todas de estas
propiedades.
Los ejemplos de trastornos y afecciones
neurodegenerativos que pueden tratarse según la presente invención
incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Parkinson, enfermedad
de Huntington, demencia, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer,
demencia multiinfarto, demencia relacionada con el SIDA y demencia
frontotemporal, neurodegeneración asociada a traumatismo cerebral,
neurodegeneración asociada a apoplejía, neurodegeneración asociada a
infarto cerebral, neurodegeneración inducida por hipoglucemia,
neurodegeneración asociada a convulsiones epilépticas,
neurodegeneración asociada a envenenamiento con neurotoxina y
atrofia multisistémica.
En una realización de la presente invención, el
trastorno o afección neurodegenerativo comprende la
neurodegeneración de las neuronas espinales medias del estriado de
un mamífero, incluyendo un ser humano.
En otra realización de la presente invención, el
trastorno o afección neurodegenerativo es enfermedad de
Huntington.
La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica para tratar trastornos psicóticos,
trastornos alucinatorios y psicosis inducida por fármacos,
trastornos de ansiedad, trastornos del movimiento, trastornos del
ánimo, trastornos neurodegenerativos, obesidad y adicción a
fármacos, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I
eficaz para tratar dicho trastorno o afección.
La presente invención proporciona también un
procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado de
trastornos psicóticos, trastornos alucinatorios y psicosis inducida
por fármacos, trastornos de ansiedad, trastornos del movimiento,
obesidad, trastornos del ánimo y trastornos neurodegenerativos,
comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad de un
compuesto de fórmula I eficaz para tratar dicho trastorno.
La presente invención proporciona también un
procedimiento de tratamiento de trastornos seleccionados del grupo
constituido por: demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia
multiinfarto, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con
fármacos, demencia asociada a tumores intracraneales o traumatismo
cerebral, demencia asociada a enfermedad de Huntington o enfermedad
de Parkinson o demencia relacionada con el SIDA, delirio, trastorno
amnésico, trastorno del estrés postraumático, retardo mental, un
trastorno del aprendizaje, por ejemplo, trastorno de lectura,
trastorno de matemáticas o trastorno de expresión escrita, trastorno
de déficit de atención con hiperactividad, declive cognitivo
relacionado con la edad, episodio depresivo mayor de tipo leve,
moderado o grave, episodio del ánimo maníaco o mixto, episodio del
ánimo hipomaníaco, episodio depresivo con rasgos atípicos, episodio
depresivo con rasgos melancólicos, episodio depresivo con rasgos
catatónicos, episodio del ánimo con inicio postparto, depresión
postapopléjica, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico,
trastorno depresivo menor, trastorno disfórico premenstrual,
trastorno depresivo postpsicótico de esquizofrenia, trastorno
depresivo mayor superpuesto con trastorno psicótico que comprende un
trastorno alucinatorio o esquizofrenia, trastorno bipolar que
comprende trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno
ciclotímico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia
relacionada con el SIDA, demencia frontotemporal, neurodegeneración
asociada a traumatismo cerebral, neurodegeneración asociada a
apoplejía, neurodegeneración asociada a infarto cerebral,
neurodegeneración inducida por hipoglucemia, neurodegeneración
asociada a convulsiones epilépticas, neurodegeneración asociada a
envenenamiento con neurotoxinas, atrofia multisistémica,
esquizofrenia de tipo paranoide, desorganizada, catatónica,
indiferenciada o residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno
esquizoafectivo de tipo alucinatorio o de tipo depresivo, trastorno
alucinatorio, trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis
inducida por alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos,
obesidad, inhalantes, opiáceos o fenciclidina, trastorno de
personalidad de tipo paranoide y trastorno de personalidad de tipo
esquizoide, comprendiendo dicho procedimiento administrar una
cantidad de un compuesto de fórmula I que afecte a dichos
trastornos.
La presente invención proporciona también un
procedimiento de tratamiento de trastornos psicóticos, trastornos
alucinatorios y psicosis inducida por fármacos, trastornos de
ansiedad, trastornos del movimiento, trastornos del ánimo,
trastornos neurodegenerativos, obesidad, y adicción a fármacos,
comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad de un
compuesto de fórmula I eficaz para inhibir PDE10.
El término "alquilo" como se usa en la
presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye
radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos
lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen,
pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo y
terc-butilo.
El término "alquenilo" como se usa en la
presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye restos
alquilo que tienen al menos un doble enlace
carbono-carbono, en los que alquilo es como se
define anteriormente. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin
limitación, etenilo y propenilo.
El término "alquinilo" como se usa en la
presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye restos
alquilo que tienen al menos un triple enlace
carbono-carbono, en los que alquilo es como se
define anteriormente. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen,
pero sin limitación, etinilo y 2-propinilo.
El término "alcoxilo" como se usa en la
presente memoria, a menos que se indique otra cosa, cuando se emplea
en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, designa un
grupo alquilo ligado a un átomo de oxígeno.
El término "alquiltio" como se usa en la
presente memoria, a menos que se indique otra cosa, empleado en la
presente memoria solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera
de los grupos alquilo anteriores ligados a través de un átomo de
azufre.
El término "halógeno" o "halo" como se
usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, designa
cloro, bromo, flúor y yodo.
El término "haloalquilo" como se usa en la
presente memoria, a menos que se indique otra cosa, designa al
menos un grupo halo, ligado a un grupo alquilo. Los ejemplos de
grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, grupos
trifluorometilo, trifluoroetilo, difluorometilo y fluorometilo.
El término "cicloalquilo" como se usa en la
presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye restos
alquilo cíclicos saturados no aromáticos en los que alquilo es como
se define anteriormente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen,
pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "arilo" como se usa en la
presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye un
radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la
retirada de un hidrógeno, tal como fenilo, naftilo, indenilo y
fluorenilo. "Arilo" comprende grupos de anillo condensados en
los que al menos un anillo es aromático.
Los término "heterocíclico",
"heterocicloalquilo" y términos similares como se usan en la
presente memoria designan grupos cíclicos no aromáticos que
contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de 1 a 4
heteroátomos, cada uno seleccionado preferiblemente de oxígeno,
azufre y nitrógeno. Los grupos heterocíclicos de esta invención
pueden incluir también sistemas de anillo sustituidos con uno o más
restos oxo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos
aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo,
piperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo,
oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolino, tiomorfolino,
tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo,
4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo,
pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo,
3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo,
quinolizinilo, quinuclidinilo,
1,4-dioxaespiro[4.5]decilo,
1,4-dioxaespiro[4.4]nonilo,
1,4-dioxaespiro[4.3]octilo y
1,4-dioxaespiro[4.2]heptilo.
El término "heteroarilo" como se usa en la
presente memoria designa grupos aromáticos que contienen uno o más
heteroátomos (preferiblemente oxígeno, azufre y nitrógeno),
preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos. Un grupo multicíclico
que contiene uno o más heteroátomos en el que al menos un anillo del
grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos
heteroarilo de esta invención pueden incluir también sistemas de
anillo sustituidos con uno o más restos oxo. Los grupos heteroarilo
que contienen un nitrógeno terciario pueden estar también
sustituidos además con oxígeno (concretamente, un N-óxido). Son
ejemplos de grupos heteroarilo piridinilo, piridazinilo,
imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo,
quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo,
tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo,
bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo,
indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo,
benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo,
tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo,
benzofurilo, furopiridinilo, pirolopirimidinilo y azaindolilo. Por
claridad, el término heteroarilo incluye la estructura
heteroarílica en el sustituyente Z de la fórmula I (concretamente,
la estructura heteroarílica que contiene Y).
A menos que se indique otra cosa, el término
"uno o más" sustituyentes o "al menos un" sustituyente
como se usan en la presente memoria designan de uno al número
máximo de sustituyentes posibles basándose en el número de sitios
de enlace disponibles.
A menos que se indique otra cosa, todos los
grupos anteriores derivados de hidrocarburos pueden tener hasta
aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono (por
ejemplo, alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20}, cicloalquilo
C_{3}-C_{20}, heterocicloalquilo de
3-20 miembros, arilo
C_{6}-C_{20}, heteroarilo de
5-20 miembros, etc.) o de 1 a aproximadamente 15
átomos de carbono (por ejemplo, alquilo
C_{1}-C_{15}, alquenilo
C_{2}-C_{15}, cicloalquilo
C_{3}-C_{15}, heterocicloalquilo de
3-15 miembros, arilo
C_{6}-C_{15}, heteroarilo de
5-15 miembros, etc.), o de 1 a aproximadamente 12
átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono o de
1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
"Envenenamiento con neurotoxinas" designa
envenenamiento causado por una neurotoxina. Una neurotoxina es un
producto químico o sustancia que puede causar la muerte neuronal y
por tanto daño neurológico. Es un ejemplo de neurotoxina el alcohol
que, en caso de abuso por una mujer embarazada, puede dar como
resultado envenenamiento por alcohol y daño neurológico conocido
como fetopatía alcohólica en el recién nacido. Otros ejemplos de
neurotoxinas incluyen, pero sin limitación, ácido caínico, ácido
domoico y ácido acromélico; ciertos plaguicidas tales como DDT;
ciertos insecticidas tales como organofosfatos; disolventes
orgánicos volátiles tales como hexacarburos (por ejemplo, tolueno);
metales pesados (por ejemplo, plomo, mercurio, arsénico y fósforo);
aluminio; ciertos productos químicos usados como armas, tales como
agente naranja y gas nervioso, y agentes antineoplásicos
neurotóxicos.
Como se usa en la presente memoria, el término
"inhibidor selectivo de PDE10" designa una sustancia, por
ejemplo una molécula orgánica, que inhibe eficazmente una enzima de
la familia de PDE10 en mayor extensión que enzimas de las familias
PDE1-9 o la familia PDE11. En una realización, un
inhibidor selectivo de PDE10 es una sustancia, por ejemplo una
molécula orgánica, que tiene una K_{i} de inhibición de PDE10 que
es menor o aproximadamente un décimo de la K_{i} que tiene la
sustancia de inhibición de cualquier otra enzima PDE. En otras
palabras, la sustancia inhibe la actividad de PDE10 en el mismo
grado a una concentración de aproximadamente un décimo o menos que
la concentración requerida para cualquier otra enzima PDE.
En general, se considera que una sustancia
inhibe eficazmente la actividad de PDE10 sin tiene una K_{i} de
menos de o aproximadamente de 10 \muM, preferiblemente de menos de
o aproximadamente de 0,1 \muM.
Un "inhibidor selectivo de PDE10" puede
identificarse, por ejemplo, comparando la capacidad de una sustancia
de inhibir la actividad de PDE10 con su capacidad de inhibir
enzimas PDE de otras familias de PDE. Por ejemplo, puede ensayarse
la capacidad de una sustancia de inhibir la actividad de PDE10, así
como de PDE1A, PDE1B, PDE1C, PDE2, PDE3A, PDE3B, PDE4A, PDE4B,
PDE4C, PDE4D, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9 y PDE11.
El término "tratamiento" como en "un
procedimiento de tratamiento de un trastorno" designa revertir,
aliviar o inhibir la progresión del trastorno al que se aplica
dicho término, o uno o más síntomas del trastorno. Como se usa en
la presente memoria, el término comprende también, dependiendo del
estado del paciente, prevenir el trastorno, incluyendo prevenir el
inicio del trastorno o de cualquier síntoma asociado al mismo, así
como reducir la gravedad de cualquiera de sus síntomas antes del
inicio. "Tratamiento" como se usa en la presente memoria
designa también prevención de la recurrencia de un trastorno.
Por ejemplo, "tratar esquizofrenia o un
trastorno esquizofreniforme o esquizoafectivo" como se usa en la
presente memoria comprende también tratar uno o más síntomas
(rasgos positivos, negativos y otros asociados) de dichos
trastornos, por ejemplo, tratar ilusiones y/o alucinaciones
asociadas a los mismos. Otros ejemplos de síntomas de esquizofrenia
y trastornos esquizofreniformes y esquizoafectivos incluyen habla
desorganizada, aplanamiento afectivo, alogia, anhedonia, afectos
inapropiados, ánimo disfórico (en forma, por ejemplo, de depresión,
ansiedad o ira) y algunas indicaciones de disfunción cognitiva.
El término "mamífero", como se usa en la
presente memoria, designa cualquier miembro de la clase
"Mammalia", incluyendo, pero sin limitación, seres humanos,
perros y gatos.
El compuesto de la invención puede administrarse
solo o en combinación con vehículos farmacéuticos aceptables, en
dosis únicas o múltiples. Los vehículos farmacéuticos aceptables
incluyen diluyentes o cargas sólidos inertes, soluciones acuosas
estériles y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones
farmacéuticas así formadas pueden administrarse entonces fácilmente
en una variedad de formas de dosificación tales como comprimidos,
polvos, pastillas masticables, preparaciones líquidas, jarabes,
soluciones inyectables y similares. Estas composiciones
farmacéuticas pueden contener opcionalmente ingredientes adicionales
tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares.
Por tanto, el compuesto de la invención puede formularse para
administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo,
intravenosa, intramuscular o subcutánea), transdérmica (por ejemplo
parche) o rectal, o en una forma adecuada para administración por
inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos o
cápsulas preparados mediante medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxpropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo,
estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo,
almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes
humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos
pueden recubrirse mediante procedimientos bien conocidos en la
materia. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden
tomar la forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones,
o pueden presentarse en forma de producto seco para reconstitución
con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas
preparaciones líquidas pueden prepararse mediante medios
convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como
agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol,
metilcelulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes
emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no
acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol
etílico) y conservantes (por ejemplo,
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico).
Para administración bucal, la composición puede
tomar la forma de comprimidos o pastillas masticables formuladas de
manera convencional.
Los compuestos de la invención pueden formularse
para administración parenteral mediante inyección, incluyendo
técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las
formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo, en forma de ampollas o envases
multidosis, con un conservante añadido. Pueden tomar formas tales
como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como
agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Como
alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo
para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua
estéril exenta de pirógenos, antes del uso.
Cuando se requiere una solución de producto,
puede hacerse disolviendo el complejo de inclusión aislado en agua
(u otro medio acuoso) en una cantidad suficiente para generar una
solución de la potencia necesaria para administración oral o
parenteral a pacientes. Los compuestos pueden formularse para formas
de dosificación de dispersión rápida (fddr), que se diseñan para
liberar el ingrediente activo en la cavidad oral. Estas se han
formulado a menudo usando matrices basadas en gelatina rápidamente
solubles. Estas formas de dosificación son bien conocidas y pueden
usarse para suministrar un amplio intervalo de fármacos. La mayoría
de las formas de dosificación de dispersión rápida utilizan
gelatina como vehículo o agentes estructurante. Típicamente, se usa
gelatina para dar una resistencia suficiente a la forma de
dosificación para evitar la rotura durante la extracción del
envase, pero una vez colocada en la boca, la gelatina permite la
disolución inmediata de la forma de dosificación. Como alternativa,
se usan diversos almidones con el mismo efecto.
Los compuestos de la invención pueden formularse
también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas
de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración
por inhalación, el compuesto de la invención se suministra
convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de
un envase pulverizador con bomba que se aprieta o bombea por el
paciente o en forma de una presentación de pulverizador por aerosol
a partir de un envase a presión o un nebulizador, con el uso de un
propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de
dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para
suministrar una cantidad medida. El envase a presión o nebulizador
puede contener una solución o suspensión del compuesto activo.
Pueden formularse cápsulas y cartuchos (preparados, por ejemplo,
con gelatina) para uso en un inhalador o insuflador que contiene
una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en
polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones de aerosol para tratamiento de
las afecciones designadas anteriormente (por ejemplo migraña) en un
ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de modo que cada
dosis medida o "ráfaga" de aerosol contenga de aproximadamente
20 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de la invención. La
dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de
aproximadamente 100 mg a aproximadamente 10 mg. La administración
puede ser de varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces,
dando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Es una dosis diaria propuesta del compuesto de
la invención para administración oral, parenteral, rectal o bucal
al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones
designadas anteriormente de aproximadamente 0,01 mg a
aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de fórmula I por
dosis unitaria que podrían administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces
al día.
Están disponibles procedimientos de ensayo para
examinar en una sustancia la inhibición de la hidrólisis de
nucleótidos cíclicos por PDE10 y PDE de otras familias génicas. La
concentración de sustrato nucleotídico cíclico usado en el ensayo
es 1/3 de la concentración K_{m}, permitiendo comparaciones de los
valores de CI_{50} entre las diferentes enzimas. Se mide la
actividad de PDE usando un procedimiento basado en el ensayo de
centelleo por proximidad (SPA) como se ha descrito anteriormente
(Fawcett et al., 2000). Se determina el efecto de los
inhibidores de PDE ensayando una cantidad fija de enzima (PDE
1-11) en presencia de concentraciones de sustancia
variables y poco sustrato, de tal modo que la CI_{50} se aproxime
a la K_{i} (GMPc o AMPc en relación 3:1 no marcado a marcado con
[^{3}H] a una concentración de 1/3 K_{m})). Se completa el
volumen de ensayo final a 100 \mul con tampón de ensayo
[Tris-HCl 50 mM pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM,
seroalbúmina bovina 1 mg/ml]. Se inician las reacciones con enzima,
se incuban durante 30-60 min a 30ºC, dando <30%
de recambio de sustrato, y se terminan con 50 \mul de perlas SPA
de silicato de itrio (Amersham) (que contienen 3 mM del nucleótido
cíclico no marcado respectivo para PDE9 y 11). Se vuelven a sellar
las placas y se agitan durante 20 min, después de lo cual se dejan
asentar las perlas durante 30 minutos en la oscuridad y se recuentan
entonces en un lector de placas TopCount (Packard, Meriden, CT).
Las unidades de radiactividad pueden convertirse en porcentaje de
actividad de un control no inhibido (100%) y representarse frente a
la concentración de inhibidor, y pueden obtenerse los valores de
CI_{50} de inhibidor usando la extensión de Microsoft Excel
"ajuste de curva".
Usando dicho ensayo, se determinó que los
compuestos de la presente invención tienen una CI_{50} para la
inhibición de la actividad de PDE10 de menos de aproximadamente 10
\muM.
La presente invención está también relacionada
con la preparación de compuestos de fórmula I. La presente
invención proporciona también procedimientos para la síntesis de
compuestos de fórmula I. Por ejemplo, la presente invención
proporciona un proceso para formar el compuesto de fórmula I que
comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II
con dimetoximetildimetilamina e
hidrazina o hidrazina sustituida (por ejemplo, tal como
R_{20}-NHNH_{2} en la que R_{20} es
alquilo).
La presente invención proporciona también un
proceso para formar el compuesto de fórmula I que comprende una
etapa de hacer reaccionar de un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con oxalato de dimetilo y una
hidrazina de fórmula
HET^{2}-NHNH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona también un
proceso para formar el compuesto de fórmula I que comprende la
etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con dimetoximetildimetilamina e
hidrazina o hidrazina
sustituida.
\newpage
La presente invención proporciona también un
proceso para formar el compuesto de fórmula I que comprende la
etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q es un hidroxilo o
haluro.
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 1 expone la preparación de la clase
de compuestos de pirazol de esta invención. La alquilación de un
fenol sustituido con 2-metilcloroquinolina
proporciona el éter deseado. La hidrólisis del éster y el
tratamiento con cloruro de tionilo proporciona el cloruro de ácido
deseado. La adición de clorhidrato de
O,N-dimetilhidroxilamina proporciona la amida de
Weinreb para acoplamiento (Weinreb et al., Tet. Lett.,
1981, 22 (39) 3815). La generación de anión con
4-picolina y LDA, seguido de adición de amida de
Weinsreb, proporciona la cetona. La cetona puede tratarse entonces
con dimetoximetildimetilamina a reflujo formando el intermedio
enaminona. El tratamiento con diversas hidrazinas proporciona los
análogos de pirazol. Se obtuvieron una variedad de relaciones de
los dos isómeros. Se separaron estos isómeros mediante
cristalización, MPLC de Biotage, TLC preparativa o HPLC
preparativa. Este esquema de reacción es genérico para una variedad
de fenoles sustituidos, quinolinas sustituidas e hidrazinas
sustituidas de partida.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, los compuestos de pirazol
sustituidos pueden prepararse mediante alquilación del
NH-pirazol. Es un conjunto de condiciones el uso de
carbonato de cesio como base con un haluro de alquilo como
electrófilo en un disolvente tal como dimetilformamida. Algunas
reacciones requieren calentamiento.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se expone en el esquema 3, puede prepararse
una variedad de heterociclos a partir del intermedio de enaminona.
Las pirimidinas pueden prepararse calentando con formamidas
sustituidas en presencia de etanol y etóxido de sodio. Los
isoxazoles se preparan calentando la enaminona con hidroxilamina en
metanol/ácido acético. Sólo se forma un isómero en el caso del
isoxazol. Al calentar con aminopirroles, aminoimidazoles o
aminotriazoles, pueden formarse sistemas bicíclicos
6-5.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Puede prepararse una variedad de sustituciones
heterocíclicas de 4-piridilo según el esquema 4. Los
heterociclos metílicos tales como
3,5-dimetilisoxazol y metilpiridazina pueden
desprotonarse con diisopropilamiduro de litio y añadirse a una
amida de Weinreb (Weinreb et al., Tet. Lett., 1981, 22
(39) 3815) proporcionando la cetona deseada. El tratamiento
secuencial con dimetoximetildimetilamina y una hidrazina
proporcionan los pirazoles heterocíclicos. Las pirimidinas e
isoxazoles pueden prepararse también como se describe en el Esquema
3.
\newpage
Esquema
4
Los N-piridilpirazoles pueden prepararse
según el Esquema 5. Las cetonas de partida se preparan mediante
alquilación del fenol como se expone en el Esquema 1. El tratamiento
de cetona con dimetoximetildimetilamina, seguido de la adición de
4-piridilhidrazina (véase J. Med. Chem. 2002,
45(24) 5397), proporciona los compuestos deseados. Pueden
prepararse otras sustituciones heterocíclicas de
4-piridilo usando la hidrazina necesaria.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Como se expone en el Esquema 6, pueden
prepararse N-piridilpirazoles 3-sustituidos
mediante procedimientos de la bibliografía (véase, J. Med.
Chem. 2004, 47, 2180). El tratamiento de acetofenona (preparada
según el Esquema 1) con metóxido de sodio y oxalato de dimetilo
proporciona el intermedio éster. La adición de
4-piridilhidrazina (véase J. Med. Chem.
2002, 45(24) 5397) proporciona el pirazol con un éster en la
posición 3. Este éster puede convertirse en amidas mediante
hidrólisis y acoplamiento con aminas. Puede convertirse en éteres
mediante reducción a alcohol y alquilación. La formación de amina
es posible mediante formación de amida seguida de reducción o
conversión en el aldehído seguida de aminación reductora. Todas
estas transformaciones pueden llevarse a cabo por los expertos en
la materia de la química orgánica.
Esquema
6
Los intermedios bencilo pueden prepararse
mediante el procedimiento mostrado en el Esquema 1. El éter
bencílico puede retirarse mediante tratamiento con gas hidrógeno
sobre un catalizador de paladio tal como paladio sobre carbono o
hidróxido de paladio en una variedad de disolventes. El fenol puede
alquilarse entonces usando un cloruro de bencilo en acetona
calentando con carbonato de potasio. También puede aplicarse la
química de Mitsunobu (Hughes, D.L., "The Mitsunobu Reaction.
Organic Reactions". Vol. 42. 1992, Nueva York.
335-656.) para acoplar el fenol con alcoholes.
Esquema
7
Muchos haluros o alcoholes bencílicos están
comercialmente disponibles o son conocidos en la bibliografía. Los
modos generales de preparar estos intermedios por los expertos en la
materia son reducción de un éster, ácido o aldehído para formar un
alcohol. Es un procedimiento general la oxidación de un sitio
bencílico con dióxido de selenio, proporcionando un aldehído que se
reduce posteriormente con borohidruro de sodio. El haluro bencílico
puede formarse mediante halogenación (véase Syn. Comm. 1995,
25(21) 3427-3434).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
Los análogos de triazol pueden prepararse de
muchos modos. Se expone un modo en el Esquema 9. El tratamiento de
una hidrazida con dimetilacetal de dimetilformamida para formar un
intermedio, que se trata posteriormente con una amina o anilina con
la adición de calor y ácido acético, proporciona
1,2,4-triazoles (véase Org. Lett., 2004,
6(17), 2969-2971). Los triazoles
regioisoméricos pueden prepararse intercambiando la funcionalidad de
los materiales de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
Pueden prepararse otros isómeros de triazol
según el Esquema 10 partiendo de las carboxamidas y tratando con
dimetilacetal de dimetilformamida seguido de la adición de
hidrazinas aromáticas. Los triazoles regioisoméricos pueden
prepararse intercambiando la funcionalidad de los materiales de
partida.
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El isómero de cetona invertido puede prepararse
según el Esquema 11 (Bunting et al. JACS, 1988, 110,
4008). Se acopla el aldehído de partida con un fosfonato para
proporciona la enaminona. Se hidroliza la enaminona proporcionando
la cetona deseada. La cetona puede usarse entonces según el Esquema
1, 2 y 3 para proporcionar los compuestos deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 12 expone un procedimiento para la
síntesis de un 4,5-diariloxazol. En el caso
ilustrado, se calientan 4-benciloxibenzaldehído y
ácido 4-metilbencenosulfínico con formamida,
generando una formamida sustituida como se muestra. Esta
transformación es conocida en la bibliografía [J. Med Chem.,
2002, 45, 1697]. La deshidratación de la formamida en una reacción
mediada por POCl_{3} da un tosilmetilisocianato. Esta clase de
compuestos puede tratarse con un aldehído y una base proporcionando
un oxazol. En el caso ilustrado, se trata el tosilmetilisocianato
con isonicotinaldehído y carbonato de potasio. El producto de esta
reacción es un oxazol que posee un grupo
4-benciloxifenilo en la posición 4 del anillo de
oxazol, y un sustituyente 4-piridilo en la posición
5. Estos sustituyentes pueden sustituirse por otros grupos arilo
simplemente usando diferentes arilaldehídos para las etapas uno y
tres de la secuencia. La escisión del grupo benciloxilo se consigue
mediante el procedimiento estándar de hidrogenación catalítica, y
el fenol resultante se alquila fácilmente mediante tratamiento con
un haluro de alquilo tal como 2-(clorometil)quinolina y
fluoruro de cesio en DMF. El procedimiento no está limitado al caso
ilustrado, ya que las posiciones relativas de los anillos de fenilo
y piridilo pueden cambiarse, y dichos anillos pueden comprender una
variedad de grupos arilo que exhiben diversos patrones de
sustitución.
\newpage
Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 13 expone un procedimiento para
preparar oxazoles 4,5-sustituidos que poseen
sustitución de grupo alquilo en la posición 2 del anillo de oxazol.
En el caso ilustrado, se broma
1-(4-benciloxifenil)-2-piridin-4-iletanona
mediante tratamiento con bromo en ácido acético según
procedimientos tradicionales. Se trata entonces la
\alpha-bromocetona resultante con acetato de
amonio y acetato de sodio en ácido acético, lo que proporciona el
anillo de oxazol sustituido con metilo dado a conocer en la
bibliografía de patentes (documento WO 9513067). El grupo metilo
puede reemplazarse por otros grupos alquilo. Por ejemplo, la
sustitución de etanoato de amonio, etanoato de sodio y ácido
etanoico proporcionaría la sustitución de grupo etilo. Se consigue
la escisión del grupo benciloxilo mediante el procedimiento
estándar de hidrogenación catalítica, y el fenol resultante se
alquila fácilmente mediante tratamiento con un haluro de alquilo
como se describe anteriormente. El procedimiento no está limitado
al caso ilustrado, ya que las posiciones relativas de los anillos de
fenilo y piridilo pueden cambiarse, y dichos anillos pueden
comprender una variedad de grupos arilo que exhiben diversos
patrones de sustitución.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
13
La etapa 1 del Esquema 14 es una formación de
imina/formación de heterociclo. Se condensa un compuesto de fórmula
2A, en la que R1 es alquilo, bencilo o alilo, con
4-piridincarboxaldehído en un disolvente tal como
tolueno y se calienta a reflujo con un aparato de
Dean-Stark unido para retirar el agua durante
aproximadamente 40 horas. Después de la retirada del tolueno, se
mezcla la imina bruta con isocianuro de tosilmetilo y una base tal
como carbonato de potasio, en una mezcla de disolventes de
1,2-dimetoxietano y metanol, y se calienta a
reflujo durante aproximadamente 3 horas proporcionando 3A.
La etapa 2 del Esquema 14 es una desalquilación
de fenol. Si R1 es metilo, la desalquilación puede efectuarse con
tribromuro de boro (BBr_{3}) en un disolvente no coordinante tal
como cloruro de metileno aproximadamente a 20-40ºC
durante aproximadamente 3-48 horas, prefiriéndose
aproximadamente 24 horas para suministrar 4A. Si R2 es bencilo, la
desalquilación puede efectuarse en ácido trifluoroacético puro con
anisol a una temperatura de aproximadamente 75ºC durante
aproximadamente 3-48 horas, prefiriéndose
aproximadamente 24 horas para suministrar 4A. Si R1 es alilo, la
desalquilación puede efectuarse con un catalizador de paladio tal
como bis(trifenilfosfina)dicloropaladio o acetato de
paladio, prefiriéndose
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio, con un agente
reductor tal como formiato de n-butilamonio, en un
disolvente tal como tetrahidrofurano,
1,2-dicloroetano, cloruro de metileno o un alcanol,
prefiriéndose 1,2-dicloroetano, en un intervalo de
temperatura de aproximadamente 20ºC a 75ºC, suministrando 4A.
La etapa 3 del esquema 14 es un alquilación de
fenol. El tratamiento de 4A con una base tal como carbonato de
potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o
hidruro de potasio, prefiriéndose carbonato de cesio o hidruro de
sodio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o dimetilsulfóxido,
prefiriéndose dimetilsulfóxido o N,N-dimetilformamida, a una
temperatura en el intervalo de aproximadamente 20ºC a 70ºC,
prefiriéndose aproximadamente 23ºC, durante aproximadamente
3-48 horas, prefiriéndose aproximadamente 24 horas,
suministra 1A.
La etapa 4 del esquema 14 es una desprotonación
de imidazol/atrapamiento electrófilo. El tratamiento de 3A con una
base tal como diisopropilamiduro de litio o
2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio, prefiriéndose
diisopropilamiduro de litio, en un disolvente tal como
tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente -78ºC a 0ºC,
prefiriéndose aproximadamente -20ºC, durante aproximadamente 5
minutos a 30 minutos, prefiriéndose aproximadamente 10 minutos,
seguido de la adición del electrófilo R3-I deseado,
suministra 3B.
La etapa 5 del Esquema 14 es una desalquilación
de fenol y usa los mismos procedimientos que se describen para la
etapa 2 anterior para producir 4B.
La etapa 6 del esquema 14 es una alquilación de
fenol y usa los mismos procedimientos que se describen para la
etapa 3 anterior para producir 1B.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
14
La etapa 1 del esquema 15 es una acilación de
una amina para formar una amida. El compuesto 2A, en el que R1
puede ser metilo, bencilo o alilo, se trata con un cloruro de ácido
o un ácido carboxílico en presencia de un agente de acoplamiento
tal como anhídrido
tri-n-propilfosfónico o
diciclohexilcarbodiimida, prefiriéndose anhídrido
tri-n-propilfosfónico, en presencia
de una base tal como hidróxido de sodio, carbonato de potasio o
sodio, trietilamina o diisopropiletilamina, prefiriéndose
diisopropiletilamina, en un sistema disolvente tal como
agua/cloruro de metileno, agua/acetato de etilo, acetato de etilo,
tetrahidrofurano o cloruro de metileno, prefiriéndose acetato de
etilo, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a 50ºC,
prefiriéndose de aproximadamente 20ºC a 30ºC, suministrando 5A.
La etapa 2 consiste en una cloración para formar
un cloruro de imino, una reacción con una amina para formar una
amidina, seguida de tratamiento con ácido para formar un imidazol.
El compuesto 5A se trata con un agente clorante tal como
PCl_{5}/POCl_{3} a una temperatura de aproximadamente 120ºC
durante aproximadamente 4 horas. Se retira el agente clorante a
vacío y se añade un exceso de
1,1-dietoxi-2-etilamina
en un disolvente tal como isopropanol y se agita la mezcla durante
aproximadamente 5-24 horas aproximadamente a 23ºC.
Se retira el disolvente a vacío y se añaden ácido clorhídrico
concentrado e isopropanol y se calienta la mezcla aproximadamente a
90ºC durante aproximadamente 24 horas, suministrando 6A.
La etapa 3 del Esquema 15 es una desalquilación
de fenol. Si R1 es metilo, la desalquilación puede efectuarse con
tribromuro de boro (BBr_{3}) en un disolvente no coordinante tal
como cloruro de metileno aproximadamente a 20-40ºC
durante aproximadamente 3-48 horas, prefiriéndose
aproximadamente 24 horas, suministrando 7A. Si R2 es bencilo, la
desalquilación puede efectuarse en ácido trifluoroacético puro con
anisol a una temperatura de aproximadamente 75ºC durante
aproximadamente 3-48 horas, prefiriéndose
aproximadamente 24 horas, suministrando 7A. Si R1 es alilo, la
desalquilación puede efectuarse con un catalizador de paladio tal
como bis(trifenilfosfina)dicloropaladio o acetato de
paladio, prefiriéndose
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio, con un agente
reductor tal como formiato de n-butilaminio, en un
disolvente tal como tetrahidrofurano,
1,2-dicloroetano, cloruro de metileno o un alcanol,
prefiriéndose 1,2-dicloroetano, en un intervalo de
temperatura de aproximadamente 20ºC a 75ºC, suministrando 7A.
La etapa 4 del Esquema 15 es una alquilación de
fenol. El tratamiento de 7A con una base tal como carbonato de
potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o
hidruro de potasio, prefiriéndose carbonato de cesio, en un
disolvente tal como tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o dimetilsulfóxido,
prefiriéndose dimetilsulfóxido, a una temperatura de aproximadamente
20ºC a 70ºC, prefiriéndose aproximadamente 23ºC, durante
aproximadamente 3-48 horas, prefiriéndose
aproximadamente 24 horas, suministra 1C.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El quinolilbenzaldehído puede acoplarse con la
cetona en presencia de piperidina a reflujo proporcionando la
olefina deseada. El tratamiento con hidrazina proporciona el
NH-pirazol. Este puede elaborarse adicionalmente
mediante tratamiento con hidruro de sodio y un electrófilo tal como
yoduro de metilo, proporcionando pirazoles sustituidos.
\newpage
Esquema
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se expone en el Esquema 17, el alquino y el
yoduro pueden acoplarse mediante un acoplamiento de Sonagashira y
desprotegerse el éter metílico con tribromuro de boro en
diclorometano. La alquilación del fenol con
2-clorometilquinolina según los procedimientos
descritos anteriormente proporciona el intermedio penúltimo. El
tratamiento con trimetilsililazida en un tubo sellado a
70-190ºC, preferiblemente a aproximadamente 150ºC,
durante 24-72 h, proporciona el triazol
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se secaron las soluciones orgánicas con sulfato
de magnesio o sodio si no se especifica otra cosa. Temperatura
ambiente se abrevia como TA. El sistema de HPLC-EM 1
consistía en columna Zorbax Bonus-RP^{TM} de 4,6 x
150 mm, 1,0 ml/min, disolvente A = MeCN, disolvente B = ácido
fórmico acuoso al 0,1%, gradiente lineal de A:B 1:9 a A:B 95:5
durante 10 min, usando un sistema de HPLC
Hewlett-Packard 1100 equipado con detectores de
fila de diodos y de masas. El sistema HPLC 2 usaba un gradiente
lineal de A:B 3:7 a A:B 95:5 durante 15 min. Cuando se indica
purificación por HPLC-FI, se usa un instrumento de
HPLC preparativa Shimadzu equipado con columna
X-Terra^{TM} de 50x50 mm, disolvente A =
acetonitrilo, disolvente B = agua, conteniendo cada uno 0,1% de
ácido trifluoroacético ("condiciones ácidas") o 0,1% de
hidróxido de amonio concentrado ("condiciones básicas"),
gradiente lineal de 25%-85% de A:B durante 10 min.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención. Sin embargo, ha de entenderse que la invención, como se
describe completamente en la presente memoria y como se cita en las
reivindicaciones, no se pretende que esté limitada por los detalles
de los siguientes ejemplos.
Preparación
1
Se añadieron éster metílico del ácido
4-hidroxibenzoico (1,42 g, 1,0 eq) y carbonato de
potasio (3,86 g, 3 eq) a una solución de
2-clorometilquinolina (2 g, 9,3 mmol) en acetona (47
ml, 0,2 M). Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 16 h en
atmósfera de N_{2}, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió
en hidróxido de sodio 1 N (50 ml)/acetato de etilo (100 ml). Se
separaron las fases y se secó la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró. Se procesó por MPLC de Biotage
usando un gradiente de 5-30% de acetato de
etilo/hexano en una columna 40M, proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (1,66 g, 61%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18 (d,
J= 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,95 (M, 2H), 7,82 (d, J=
7,9 Hz, 1H), 7,74 (dt, J= 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,3 Hz, 1H),
7,55 (dt, J= 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 9,1, 2H), 5,41 (s, 2H),
3,84 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z = 294,2).
Preparación
2
Se añadió NaOH 1 N (3,4 ml, 2 eq.) a una
solución de éster metílico del ácido
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico
(500 mg, 1,7 mmol) en tetrahidrofurano (8,5 ml) y metanol (3 ml).
Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h.
Se añadieron a la mezcla de reacción 50 ml de salmuera y se ajustó
el pH a 3 con HCl 1 N, proporcionando un precipitado blanco que se
filtró y secó, proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (463 mg, 98%). RMN-^{1}H (400
MHz, DMSO) \delta 8,39 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,81 (M,
2H), 7,76 (dt, J= 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,60
(dt, J= 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,12 (M, 2 H), 5,41 (s, 2H); EM:
(M^{+}H m/z = 280,2).
Preparación
3
Se añadieron 250 ml de cloruro de tionilo a una
solución de ácido
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico
(25,98 g, 93 mmol) en atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de
reacción durante 3 h y se retiró el exceso de cloruro de tionilo a
vacío. Se disolvió el cloruro de ácido en tetrahidrofurano (450 ml)
y se añadió lentamente trietilamina (50 ml, 4 eq.). Se añadió
clorhidrato de O,N-dimetilhidroxilamina (27 g, 3 eq.) y se
agitó la reacción durante 18 h. Se dispuso la mezcla de reacción en
un rotovapor para retirar el disolvente, se repartió entre NaOH 1 N
y cloruro de metileno, se separó, se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se concentró. Se filtró el producto bruto a través de
gel de sílice eluyendo con 30-70% de acetato de
etilo/hexano, proporcionando el compuesto del título en forma de un
aceite marrón (26,26 g, 87%); RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,17 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,3 Hz,
1H), 7,81 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,63 (d, J= 8,3 Hz,
1H), 7,52 (m, 1H), 7,01 (M, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,31
(s, 2H); EM: (M^{+}H m/z = 323,2).
Preparación
4
Se añadió gota a gota 4-picolina
(7,55 ml, 5 eq) a una solución de diisopropilamiduro de litio (1,0
M) en tetrahidrofurano a 0ºC en atmósfera de N_{2}. Después de 30
min, se enfrió el anión a -78ºC. En un matraz de fondo redondo
separado, se disolvió
N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzamida
(5,0, 15,5 mmol) en tetrahidrofurano (77 ml, 0,2 M) y se enfrió a
-78ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron gota a gota 1,2 eq. del
anión de 4-picolina a la solución de amida. Después
de 45 min, se añadió 1 eq. más del anión de
4-picolina. Después de una adición de 30 min, se
añadió gota a gota ácido acético (40 ml) y se calentó lentamente la
reacción a temperatura ambiente. Se filtró el producto sólido (sal
acetato) y se repartió entre bicarbonato de sodio saturado y
diclorometano. Se separaron las fases, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron, proporcionando el compuesto del título
en forma de un sólido tostado (4,41 g, 80%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,52 (d,
J= 5,8 Hz, 2H), 8,19 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 8,7 Hz, 1H),
7,93 (m, 2H), 7,82 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,61 (d, J= 8,3
Hz, 1H), 7,54 (dt, J= 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,07 (m, 2H),
5,42 (s, 2H), 4,19 (s, 2H); EM: (M^{+}H m/z = 355,2).
Preparación
5
Se añadió dimetoximetildimetilamina (10 ml) a
2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona
(4,0 g, 11,3 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo
durante 1 h. Se concentró dando un rendimiento cuantitativo del
compuesto del título, que se usó como tal en la siguiente etapa.
CL/EM: T_{R}= 1,4 min, EM: (M^{+}H m/z = 410,2).
Se añadió hidrato de hidrazina (3,33 g, 40,5
mmol) a una solución de
3-dimetilamino-2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil}propenona
(9,57 g, 27 mmol) en metanol y se calentó la mezcla de reacción a
reflujo durante 1 h. Se evaporó el disolvente, suministrando un
sólido blanco. Se lavó el sólido con agua y éter etílico. Se
recristalizó el sólido con etanol/acetato de etilo caliente (10
ml/g), dando 8,34 g del compuesto del título (82%).
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 8,41 (m, 3H),
8,16 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (t, J= 7,9 Hz, 1H),
7,68 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,60 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H),
7,18 (m, 2H), 7,15 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 5,38
(s, 2H); EM: (M^{+}H m/z = 379,2).
Se añadieron metilhidrazina (3,5 ml, 1,5 eq.) y
ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml) a una solución de
2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina
(1,72 g) en etanol (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante
1 h a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. Se repartió
la mezcla de reacción entre cloruro de metileno y bicarbonato de
sodio saturado. Se separaron las fases y se secó la fase orgánica
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La HPLC
preparativa proporcionó el compuesto del título (isómero
minoritario) en forma de un sólido blanco (0,30 g, 17%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,31 (d,
J= 5,4 Hz, 2H), 8,21 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8,3 Hz, 1H),
7,77 (s, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,19 (d, J= 8,7 Hz, 2H),
7,11 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,01 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H),
3,69 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z = 393,3).
Se añadieron metilhidrazina (3,5 ml, 1,5 eq) y
ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml) a una solución de
2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil}quinolina
(1,72 g) en etanol (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante
1 h a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. Se repartió
la mezcla de reacción entre cloruro de metileno y bicarbonato de
sodio saturado. Se separaron las fases y se secó la fase orgánica
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La
cromatografía HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título
(isómero mayoritario) en forma de un aceite transparente (0,97 g,
56%). RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,44 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 8,17 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,3
Hz, 1H), 7,81 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,66 (d, J= 8,7 Hz,
1H), 7,54 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,37 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d,
J= 5,0, 2H), 7,00 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,93 (s, 3H);
EM: (M^{+}H m/z = 393,3).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por etilhidrazina, se proporcionó el compuesto
del título. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,35 (s a, 2H), 8,23 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 8,3
Hz, 1H), 7,85 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,57
(t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J= 9,1 Hz,
2H), 7,04 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,03 (c, J= 7,5 Hz, 2H), 1,36 (t,
J= 7,5 Hz, 3H); EM: (M^{+}H m/z = 407,3).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por etilhidrazina, se proporcionó el compuesto
del título. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,35 (s a, 2H), 8,19 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 9,1
Hz, 1H), 7,82 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,73 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d,
J= 8,3 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J=
9,1 Hz, 2H), 7,21 (s a, 2H), 7,01 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H),
4,24 (c, J= 7,5 Hz, 2H), 1,56 (t, J= 7,5 Hz, 3H); EM: (M^{+}H m/z
= 407,3).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
(2-hidrazinoetil)dimetilamina, se proporcionó
el compuesto del título. RMN-^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,44 (dd, J= 4,6, 1,7 Hz, 2H), 8,18 (d, J= 8,3
Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,71 (m,
2H), 7,55 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J=
6,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,25 (t, J= 6,6
Hz, 2H), 2,82 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H); EM: (M^{+}H m/z =
450,4).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
(2-hidrazinoetil)dimetilamina, se proporcionó
el compuesto del título. RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,35 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 8,22 (d, J= 8,3 Hz,
1H), 8,08 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,57 (t,
J= 7,1 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,17 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J=
6,2 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,05 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,66 (t, J= 7,1
Hz, 2H), 2,10 (s, 6H); EM: (M^{+}H m/z = 450,4).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
(2,2,2-trifluoroetil)hidrazina, se
proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z =
461,2).
Se añadieron
1,1,1-trifluoro-2-yodoetano
(21 ml, 2,0 eq.) y carbonato de cesio a una solución de
2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil}quinolina
(26,5 g) en dimetilformamida (140 ml) y se calentó la mezcla de
reacción a 60ºC durante 24 h. Se diluyó la mezcla de reacción con
agua, se extrajo 3x con cloruro de metileno, se secó con sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante
cromatografía ultrarrápida eluyendo con 5% de metanol/70% de acetato
de etilo/hexanos proporcionó el compuesto del título (20,85 g) en
forma de una mezcla regioisomérica 8:1. La HPLC preparativa
eluyendo con acetonitrilo/metanol (98:2) en una columna AD Chiralpak
con un caudal de 430 ml/min proporcionó el compuesto del título en
forma de una base libre (13,4 g). RMN-^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45 (m, 2H), 8,16 (d, J= 8,3 Hz, 1H),
8,04 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J= 8,3 Hz, 1H),
7,69 (m, 1H), 7,64 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (d, J= 8,7
Hz, 2H), 7,14 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 5,35 (s,
2H), 4,75 (c, J= 8,3 Hz, 2H); EM: (M^{+}H m/z = 427,1). EM:
(M^{+}H m/z = 461,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
1-hidrazinopropan-2-ol,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz_{,} CDCl_{3}) \delta 8,44 (s a, 2 H), 8,20 (d, J=
8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,75
(m, 2H), 7,67 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d,
J= 8,7 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,03 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 5,40 (s,
2H), 4,29 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,28
(d, J= 6,2 Hz, 3H); EM: (M^{+}H m/z =
437,2).
437,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
1-hidrazinopropan-2-ol,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,37 (d, J= 6,2 Hz. 2H), 8,23 (d, J=
8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,75 (m, 2H),
7,57 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,13 (d, J= 8,7
Hz, 2H), 7,00 (dd, J= 6,2, 1,7 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,17 (m. 1H),
3,94 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 1,12 (d, J= 6,6 Hz, 3H); EM: (M^{+}H
m/z = 437,3).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por isopropilhidrazina, se proporcionó el
compuesto del título. RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,33 (s a, 2 H), 8,24 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,08
(d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,58
(t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 9,1 Hz,
2H), 7,04 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 4,31 (m, 1H), 1,43 (d, J= 6,6 Hz,
6H); EM: (M^{+}H m/z = 421,2).
Se calentó a reflujo
2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona
(200 mg, 0,56 mmol) en dimetoximetildimetilamina (1 ml) durante 1 h
y se concentró. Se disolvió el producto bruto en metanol/agua (3:1,
4 ml) y se añadió clorhidrato de hidroxilamina (43 mg, 1,1 eq.).
Después de 1 h, se añadió ácido acético (0,016 ml) y se calentó la
reacción a reflujo durante 1 h. Se enfrió a temperatura ambiente,
se vertió en bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con cloruro
de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró. Se procesó una MPLC de Biotage en una columna 25S de
elución con 3% de metanol/1% de hidróxido de amonio/50% de acetato
de etilo en hexanos, proporcionando el compuesto del título en
forma de un sólido tostado (94 mg, 45%). RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,59 (dd, J= 6,2, 1,7 Hz, 2H), 8,36
(s, 1H), 8,20 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d,
J= 9,1 Hz, 1H), 7,73 (dt, J= 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,3 Hz,
1H), 7,54 (m, 3H), 7,28 (d, J= 4,2 Hz, 2H) 7,05 (d, J= 9,1, 2H),
5,40 (s, 2H); EM: (M^{+}H m/z = 380,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo
2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona
(200 mg) en dimetoximetildimetilamina (1 ml) durante 1 h y se
concentró. Se disolvió la mezcla de reacción bruta en etanol (3 ml)
y se añadió clorhidrato de formamidina (90 mg, 2 eq.). Se añadió en
un matraz separado sodio (40 mg) a etanol (3 ml) y se agitó durante
10 min. Se añadió la solución de etóxido de sodio a la mezcla de
reacción y se calentó a reflujo durante 1 h. Se concentró la mezcla
de reacción y se purificó mediante cromatografía MPLC de Biotage en
una columna 25S eluyendo con 40-100% de acetato de
etilo/hexano, proporcionando el compuesto del título (83 mg, 38%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,53 (m,
3H), 8,14 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J=
7,9 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,58 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H),
7,33 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 6,2, 2H), 6,91 (d, J= 9,1 Hz,
2H), 5,34 (s, 2H), 2,77 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z = 391,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(5-piridin-4-ilpirimidin-4-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por clorhidrato de acetamidina, se proporciona el
compuesto del título. RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,21 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,17
(d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,3 Hz,
1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,37 (m,
2H), 7,15 (d, J= 6,2, 2H), 6,93 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H);
EM: (M^{+}H m/z = 405,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron piperidina (2 eq.) y
5-metil-2H-pirazol-3-ilamina
(108 mg, 2 eq.) a una solución de
3-dimetilamino-2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]propenona
(229 mg, 0,56 mmol) en etanol (3 ml) y se calentó la mezcla de
reacción a reflujo durante 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción a
TA, se filtró y se lavó el producto con etanol y hexano,
proporcionando el compuesto del título (96 mg, 39%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,51 (d,
J= 7,9 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,89 (d,
J= 8,3 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,41 (d,
J= 8,7, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,07 (d, J= 8,7, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,50
(s, 2H), 2,48 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z = 444,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(2-metil-6-piridin-4-il
pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
5-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilamina,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,75 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,21 (d,
J= 8,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 7,1 Hz, 1H),
7,73 (m, 1 H), 7,64 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,42 (d, J=
8,7, 2H), 7,08 (m, 4H), 5,39 (s, 2H), 2,60 (s, 3H); EM: (M^{+}H
m/z = 445,2).
\newpage
Preparación
6
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona,
pero sustituyendo por 4-metilpiridazina la
4-picolina, se proporcionó el compuesto del título.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,12 (d,
J= 5,4 Hz, 1H), 9,08 (d, J= 8,7 Hz, 2,1H), 8,20 (d, J= 8,3 Hz, 1H),
8,07 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,83 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,76
(m, 1H), 7,62 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,38 (dd, J= 5,4,
2,5 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,23 (s, 2H); EM: (M^{+}H
m/z = 356,2).
Preparación
7
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
3-dimetilamino-2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil}propenona,
pero sustituyendo por
2-piridazin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona,
se proporcionó el compuesto del título. CL/EM: T_{R}=1,8 min, EM:
(M^{+}H m/z = 411,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
3-dimetilamino-2-piridazin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]propenona,
se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido
blanco. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,11 (s, 1H), 9,01 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J= 8,7 Hz, 1H),
8,25 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,81 (d, J= 8,3 Hz, 1H),
7,79 (m, 2H), 7,61 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,31 (d, J= 8,7
Hz, 2H), 7,05 (d, J= 8,7, 2H), 5,49 (s, 2H); EM: (M^{+}H m/z =
380,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
3-dimetilamino-2-piridazin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]propenona,
se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido
blanco. RMN-^{1}H (400 MHz_{,} CDCl_{3})
\delta 9,11 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,96 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,19 (d,
J= 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 7,9 Hz, 1H),
7,73 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,55 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,34
(d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,02 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 5,39 (s,
2H), 3,97 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z = 394,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
3-dimetilamino-2-piridazin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]propenona,
se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido
blanco. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,99 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,90 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 8,7
Hz, 1H), 8,08 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, J= 8,3 Hz,
1H), 7,75 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J=
7,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,11
(m, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,73 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z = 394,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil}quinolina
y haciendo las sustituciones químicas necesarias, se proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL/EM: T_{R}=
1,8 min, EM: (M^{+}H m/z = 380,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina
y haciendo las sustituciones químicas necesarias, se proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL/EM:
T_{R}=1,7 min, EM: (M^{+}H m/z = 380.2).
\newpage
Preparación
8
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona,
pero sustituyendo por 3,5-dimetilisoxazola la
4-picolina, se proporcionó el compuesto del título.
CL/EM: T_{R}= 2,3 min, EM: (M^{+}H m/z = 359,2).
Preparación
9
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
3-dimetilamino-2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil}propenona,
pero sustituyendo por
2-(3-metilisoxazol-5-il)-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona,
se proporcionó el compuesto del título. CL/EM: T_{R}= 2,1 min,
EM: (M^{+}H m/z = 414,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
3-dimetilamino-2-(3-metilisoxazol-5-il)-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]propenona,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J=
8,7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H),
7,69 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8,7
Hz, 2H), 7,08 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,88 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 2,23
(s, 3H); EM: (M^{+}H m/z = 383,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
3-dimetilamino-2-(3-metilisoxazol-5-il)-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]propenona,
se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido
blanco. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,25 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85
(d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,57 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,28 (s,
1H), 7,26 (d, J= 10,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,45 (s,
2H), 3,71 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z =
397,2).
397,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
3-dimetilamino-2-(3-metilisoxazol-5-il)-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]propenona,
se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido
blanco. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,18 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 7,1
Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 8,7 Hz,
1H), 7,54 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,48 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d, J= 8,7
Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,20 (s, 3H);
EM: (M^{+}H m/z= 397,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(5-piridin-4-ilpirimidin-4-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por clorhidrato de acetamidina y
3-dimetilamino-2-(3-metilisoxazol-5-il)-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]propenona,
se proporcionó el compuesto del título en forma de la sal
clorhidrato. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,87 (s, 1H), 8,18 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,3 Hz,
1H), 7,82 (d, J= 8,3 Hz_{,} 1H), 7,72 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,63
(d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 9,1 Hz,
2H), 7,05 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,78 (s,
3H), 2,23 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z = 409,2).
Preparación
10
Se añadieron
4-hidroxiacetofenona (1,92 g, 1,0 eq.) y carbonato
de potasio (2,5 g, eq.) a una solución de
2-clorometilquinolina (2,5 g, 14 mmol) en acetona
(47 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 16 h en
atmósfera de N_{2}, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió
en hidróxido de sodio 1 N (50 ml)/acetato de etilo (100 ml). Se
separaron las fases y se secó la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró. Se procesó en MPLC de Biotage
usando un gradiente de 5-40% de acetato de
etilo/hexano en una columna 40M, proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (2,75 g, 71%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,19 (d,
J= 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 8,7, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,82 (dd, J=
8,3, 1,3, 1H), 7,73 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,3 Hz, 1H),
7,54 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 2,51 (s, 3H);
EM: (M^{+}H m/z = 278,3).
Preparación
11
Se agitó
1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona
(1,0 g, 3,61 mmol) en dimetoximetildimetilamina (5 ml) y se calentó
a reflujo durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción a TA y se
formó un precipitado tostado. Se filtró y se lavó, proporcionando
el compuesto del título (840 mg, 71%). RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,39 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,97 (m,
2H), 7,91 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,75 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 7,62 (m,
3H), 7,05 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,77 (d, J= 12,0, 1H), 5,40 (s, 2H),
3,07 (s a, 3H), 2,84 (s a, 3H); EM: (M^{+}H m/z = 333,3).
Se añadieron agua (0,7 ml), ácido acético (0,05
ml) y 4-piridilhidrazina (25 mg, 1 eq.) a una
solución de
3-dimetilamino-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]propenona
(46 mg) en etanol (0,7 ml). Se calentó la mezcla de reacción a
100ºC durante 3 h, se enfrió a TA, se vertió en NaOH 1 N, se extrajo
con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró. Se procesó una MPLC de Biotage en una columna 25S
eluyendo con 20-80% de acetato de etilo/hexano,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido tostado
(31 mg, 61%). RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,51 (s a, 2H), 8,24 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 8,7,
2H), 7,84 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,69 (d, J= 8,7 Hz, 1H),
7,58 (t, J= 7,1, 1H), 7,32 (s a, 2H), 7,19 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 7,04
(d, J= 6,6, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,42 (s, 2H); EM:
(M^{+}H m/z= 379,2).
Se añadió dimetilacetal de
N,N-dimetilacetamida (1,1 eq.) a una solución de hidrazida
isonicotínica (1,04 g, 1,12 eq.) en acetonitrilo (30 ml) y se
calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 3 h. Se enfrió la
mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró. Se añadió
4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenilamina
(1,70 g) junto con ácido acético (30 ml) y se calentó la mezcla de
reacción a reflujo durante 3 h y se enfrió a temperatura ambiente.
Se concentró la mezcla de reacción en rotavapor y se purificó
mediante MPLC combiflash, proporcionando el compuesto del título en
forma de un sólido tostado (56%). RMN-^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,51 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 8,24 (d, J= 8,7
Hz, 1H), 8,08 (d, J= 8,7, 1H), 7,85 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J=
8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J= 7,1, 1H), 7,29
(d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,17 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 9,1 Hz,
2H), 5,43 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z = 394,3).
Preparación
12
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzamida,
pero sustituyendo por ácido 4-benciloxibenzoico, se
proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido ceroso.
EM: (M^{+}H m/z= 272,3).
Preparación
13
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona,
pero sustituyendo por
4-benciloxi-N-metoxi-N-metilbenzamida,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z =
304,2).
Preparación
14
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
1-(4-benciloxifenil)-2-piridin-4-iletanona,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
342,2).
\newpage
Preparación
15
Se añadió hidróxido de paladio (500 mg) a una
solución de
4-[3-(4-benciloxifenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
(1,28 g) en etanol (50 ml)/acetato de etilo (50 ml) en un frasco
Parr. Se cargó el frasco Parr a 275,8 kPa en un agitador durante 6
h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró. La cromatografía
MPLC en Biotage eluyendo con metanol
(1-7%)/cloroformo proporcionó el compuesto del
título (860 mg, 91%). RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO)
\delta 9,53 (s, 1H), 8,39 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 7,15 (m, 4H), 6,72
(d, J= 8,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z= 252,2).
Se añadieron trifenilfosfina (84 mg),
quinoxalin-2-ilmetanol (48 mg) y
azadicarboxilato de di-terc-butilo (73 mg) a una solución de
4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenol
(50 mg) en dioxano (2 ml), y se calentó la mezcla de reacción a
60ºC durante 18 h. Se vertió la mezcla de reacción en NaOH 1 N, se
extrajo 3x con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante
cromatografía MPLC de Biotage proporcionó el compuesto del título
(54 mg, 67%). RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,09 (s, 1H), 8,45 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 8,10 (m, 2H), 7,77
(m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 6,9 Hz,
2H), 7,01 (d, J= 8,7, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); EM: (M^{+}H
m/z = 394,4).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de éster metílico del ácido
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
pero sustituyendo por
4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenol
y
7-cloro-2-clorometilquinolina,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, DMSO) \delta 8,66 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H),
8,47 (d, J= 8,3, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,36
(d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 8,7, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,90 (s,
3H); EM: (M^{+}H m/z= 427,1).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de clorhidrato de
7-cloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
2-clorometil-6-fluoroquinolina,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, DMSO) \delta 8,67 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,42
(d, J= 8,3, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,36 (d,
J= 8,7 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 8,7, 2H), 5,37 (s, 2H), 3,91 (s, 3 H);
EM: (M^{+}H m/z = 411,2).
Preparación
16
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de éster metílico del ácido
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
pero sustituyendo por ácido
3-fluoro-4-hidroxibenzoico,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
439,0).
Preparación
17
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de ácido
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
pero sustituyendo por éster
quinolin-2-ilmetílico del ácido
3-fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
298,2).
Preparación
18
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzamida,
pero sustituyendo por ácido
3-fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z =
341,2).
\newpage
Preparación
19
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona,
pero sustituyendo por
3-fluoro-N-metoxil-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzamida,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
373,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetl]quinolina,
pero sustituyendo por
1-[3-fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]-2-piridin-4-iletanona,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,47 (s a, 2H), 8,19 (d, J= 8,7 Hz,
1H), 8,05 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,54 (t, J= 7,1 Hz,
1H), 7,18 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 5,42 (s, 2 H); EM: (M^{+}H m/z =
397,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
1-[3-fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]-2-piridin-4-iletanona,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,47 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J=
8,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,72
(m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,99 (m, 2H),
5,45 (s, 2H), 3,95 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z = 411,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de éster metílico del ácido
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
pero sustituyendo por ácido
2,3-difluoro-4-hidroxibenzoico,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
457,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
21
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de ácido
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
pero sustituyendo por éster
quinolin-2-ilmetílico del ácido
2,3-difluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z =
316,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzamida,
pero sustituyendo por ácido
2,3-difluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z =
359,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
23
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona,
pero sustituyendo por
2,3-difluoro-N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzamida,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
391,1).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
1-[2,3-difluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]-2-piridin-4-iletanona,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44 (s a, 2H), 8,22 (d, J= 8,7 Hz,
1H), 8,06 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,70 (m,
2H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,88 (m,
1H), 5,48 (s, 2H); EM: (M^{+}H m/z = 429,1).
Preparación
24
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de éster metílico del ácido
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
pero sustituyendo por ácido
2-fluoro-4-hidroxibenzoico,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
439,0).
Preparación
25
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de ácido
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
pero sustituyendo por éster
quinolin-2-ilmetílico del ácido
2-fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
298,2).
Preparación
26
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzamida,
pero sustituyendo por ácido
2-fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxil)benzoico,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
341,2).
Preparación
27
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona,
pero sustituyendo por
2-fluoro-n-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzamida,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
373,0).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
1-{2-fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil}-2-piridin-4-iletanona,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,47 (d, J= 6,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J=
8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (m, 1H),
7,74 (m, 1H), 7,65 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,25 (m, 1H),
7,18 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 6,85 (d, J= 10,9, 2H), 5,38 (s, 2 H); EM:
(M^{+}H m/z = 397,2).
Preparación
28
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de éster metílico del ácido
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
pero sustituyendo por 4-hidroxibenzaldehído, se
proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z = 264,2).
Preparación
29
Se añadió anilina (9,3 g) a una solución de
4-piridincarboxaldehído (10,8 g) en
2-propanol (50 ml). Después de 15 min, se filtró el
producto de
fenilpiridin-4-ilmetilenamina (al
68%) y se usó en bruto. Se añadió fosfito de difenilo (13,1 ml) a
una solución de la imina en etanol (35 ml) y se agitó durante 1 h.
Se añadió éter etílico (200 ml) y se filtró el éster difenílico del
ácido
fenilaminopiridin-4-ilmetilfosfónico
(5,06 g). Se agitó el éster fosfónico (0,98 g) en THF (25 ml) a
-40ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadió una solución de
KOH/metanol (0,146 g/10%) seguida de
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzaldehído
(0,62 g). Se calentó la mezcla de reacción bruta a temperatura
ambiente durante 1 h y se concentró. Se agitó el producto bruto en
acetonitrilo (1 ml)/1 ml de HCl conc. durante 1 h, se inactivó con
bicarbonato de sodio sat., se extrajo con cloroformo, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación con
MPLC combiflash proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H
m/z= 355,1).
Se calentó
1-piridin-4-il-2-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona
(168 mg) en dietoximetildimetilamina (1 ml) a reflujo durante 2
horas. Se concentró la mezcla de reacción, se disolvió en metanol (1
ml), se añadió hidrato de hidrazina (0,023 ml) y se calentó la
mezcla de reacción a 65ºC durante 1 h. Se concentró la mezcla de
reacción y se purificó por cromatografía MPLC combiflash,
proporcionando el compuesto del título (al 90%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,37 (s
a, 2H), 8,18 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,78 (d,
J= 8,3 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (m,
2H), 7,11 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 6,94 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 5,29 (s,
2H); EM: (M^{+}H m/z= 379,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(5-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por metilhidrazina, se proporcionó el compuesto
del título y
2-[4-(1-metil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)fenoximetil]quinolina.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,66 (s
a, 2H), 8,17 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,81 (d,
J= 8,3 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (t, J= 7,1 Hz, 1H),
7,21 (m, 2H), 7,03 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,89 (d, J= 8,7 Hz, 2H),
5,32 (s, 2H), 3,80 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z = 393,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(5-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por metilhidrazina, se proporcionó el compuesto
del título y
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)fenoximetil]quinolina.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,49 (s
a, 2H), 8,20 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,83 (d,
J= 8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,55 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H),
7,38 (s, 1H), 7,17 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 8,7 Hz, 2H),
5,38 (s, 2H), 3,95 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z= 393,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
1-hidrazino-2-metilpropan-2-ol,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,47 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 8,19 (d, J=
8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,74
(t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (t,
J= 7,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,01 (d, J=
8,7 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H) 4,09 (s, 2H), 1,23 (s, 2H); EM: (M^{+}H
m/z = 451,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
1-hidrazino-2-metilpropan-2-ol,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,37 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 8,24 (d, J=
8,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, J= 7,9
Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,00 (d, J= 6,2
Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,04 (s, 6H); EM: (M^{+}H
m/z= 451,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
(R)-1-hidrazinopropan-2-ol,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42 (m, 2H), 8,18 (d, J= 8,3 Hz,
1H), 8,06 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,73 (m,
1H), 7,66 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (d,
J= 9,1 Hz, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,99 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,37 (s,
2H), 4,30 (m, 1H), 4,21 (dd, J= 13,6, 2,5 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=
13,6, 7,9 Hz, 1H), 1,26 (d, J= 6,2 Hz, 3H); EM: (M^{+}H m/z =
437,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
(S)-1-hidrazinopropan-2-ol,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42 (m, 2H), 8,18 (d, J= 8,3 Hz,
1H), 8,06 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,73 (m,
1H), 7,66 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (d,
J= 9,1 Hz, 2 H), 7,12 (m, 2H), 6,99 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,37 (s,
2H), 4,30 (m, 1H), 4,21 (dd, J= 13,6, 2,5 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=
13,6, 7,9 Hz, 1H), 1,26 (d, J= 6,2 Hz, 3H); EM: (M^{+}H m/z =
437,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron carbonato de cesio (0,098 g) y
2-yodopropano (0,030 ml) a una solución de
2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina
(0,075 g) en dimetilformamida (2 ml) y se calentó la mezcla de
reacción a 60ºC durante 72 h. Se vertió la mezcla de reacción en
agua y se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante TLC
prep. eluyendo con 2% de metanol/1% de hidróxido de amonio
saturado/67% de acetato de etilo/30% de hexano proporcionó el
compuesto del título (60 mg). RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,43 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 8,16 (d, J= 8,7 Hz,
1H), 8,05 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,70 (m,
1H), 7,65 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (t, J= 7,1 Hz, 1H),
7,38 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J= 8,7
Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,51 (m, 1H), 1,54 (d, J= 6,6 Hz, 6H); EM:
(M^{+}H m/z =
421,2).
421,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(1-isopropil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
1-yodo-2-metilpropano,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44 (m, 2H), 8,18 (d, J= 8,7 Hz,
1H), 8,06 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,73 (t, J=
6,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,38 (d, J= 9,1 Hz, 2H),
7,15 (m, 2H), 7,00 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,93 (d, J=
7,5 Hz, 2H), 4,29 (m, 1H), 0,95 (d, J= 6,6 Hz, 6H); EM: (M^{+}H
m/z= 435,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron trifenilfosfina (121 mg),
[1,8]naftiridin-2-ilmetanol
(69 mg) y diazacarboxilato de di-terc-butilo (106 mg) a una
solución de
4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenol
(72 mg) en dioxano (1,5 ml) y se calentó la mezcla de reacción a
60ºC durante 24 h. Se vertió la mezcla de reacción en NaOH 1 N, se
extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio
y se concentró. La purificación mediante TLC prep. eluyendo con 15%
de metanol/70% de acetato de etilo/15% de hexanos proporcionó el
compuesto del título (9,8 mg). RMN-^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 9,13 (dd, J= 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (d, J=
5,8 Hz, 2H), 8,23 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz,
1H), 7,79 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,37 (d,
J= 9,1 Hz, 2H), 7,16 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,01 (d, J= 8,7 Hz, 2H),
5,47 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z= 394,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
30
Se añadió hidruro de sodio (165 mg (al 60%)) a
una solución de éster metílico del ácido
4-[trifenilfosfanilmetil]benzoico (1,87 g) en THF (16 ml) en
atmósfera de N_{2} a 0ºC. Después de 30 min, se añadió
quinolin-2-carbaldehído (0,50 g) y
se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se inactivó
la mezcla de reacción con salmuera, se extrajo con cloroformo, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró,
proporcionando el alqueno bruto. Se dispuso el producto bruto en un
agitador Parr en etanol (15 ml) con hidróxido de paladio (200 mg)
como catalizador a 68,9 kPa de H_{2}. Después de 40 min, se filtró
la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró. La
cromatografía MPLC en Biotage eluyendo con 10-20% de
acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto del título. EM:
(M^{+}H m/z= 292,1).
\newpage
Preparación
31
Se añadió una solución de hidróxido de sodio 1 N
(4,67 ml) a una solución de éster metílico del ácido
4-(2-quinolin-2-iletil)benzoico
(680 mg) en THF (11 ml)/metanol (3 ml). Se agitó la mezcla de
reacción durante 4 h y se ajustó el pH a 3. Se filtró el sólido
blanco, proporcionando el compuesto del título (550 mg, 86%). EM:
(M^{+}H m/z= 278,1).
Preparación
32
Se añadieron trietilamina (0,60 ml) y
clorhidrato de O,N-dimetilhidroxilamina (240 mg) a una
solución de ácido
4-(2-quinolin-2-iletil)benzoico
(530 mg) en dioxano (5 ml)/acetonitrilo (5 ml). Después de 72 h, se
vertió la mezcla de reacción en una solución de hidróxido de sodio 1
N y se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se concentró. La cromatografía MPLC de Biotage eluyendo
con 20-50% de acetato de etilo proporcionó el
compuesto del título (516 mg, 88%). EM: (M^{+}H m/z= 321,1).
Preparación
33
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona,
pero sustituyendo por
N-metoxi-N-metil-4-(2-quinolin-2-iletil)benzamida,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
353,1).
Se añadieron 3 ml de dietoximetildimetilamina a
2-piridin-4-il-1-[4-(2-quinolin-2-iletil)fenil]etanona
(53 mg) y se calentó la mezcla de reacción a 100ºC. Después de 3 h,
se concentró la mezcla de reacción y se añadieron metanol (3 ml) e
hidrazina (0,02 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante
3 h y se concentró. La purificación por MPLC de Biotage eluyendo
con 1-3% de metanol/0,5% de hidróxido de amonio
saturado en cloforomo proporcionó el compuesto del título.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,47 (d,
J= 6,2 Hz, 2H), 8,05 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (d, J=
8,3 Hz, 2H), 7,70 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,32
(d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 3,31 (m,
2H), 3,22 (m, 2H); EM: (M^{+}H m/z = 377,1).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-{2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenil]etil}quinolina,
pero sustituyendo por metilhidrazina, se proporcionó el compuesto
del título. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,45 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 8,06 (t, J= 10,4 Hz, 2H), 7,77 (d,
J= 7,1 Hz, 1H), 7,70 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (t, J=
9,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,24 (m, 3H), 72,0 (d, J= 5,0
Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,18 (m, 2H); EM: (M^{+}H
m/z = 391,0).
Preparación
34
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona,
pero sustituyendo por
2-cloro-4-metilpiridina,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
389,0).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-{2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenil]etil}quinolina,
pero sustituyendo por
2-(2-cloropiridin-4-il)-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 (m, 2H), 8,08 (d, J= 8,7 Hz,
1H), 7,83 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (t, J= 7,1 Hz,
1H), 7,67 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J=
9,1 Hz, 2H), 7,05 (m, 4H), 5,40 (s, 2H); EM: (M^{+}H m/z =
413,1).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-{2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenil]etil}quinolina,
pero sustituyendo por metilhidrazina y
2-(2-cloropiridin-4-il)-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,19 (m, 2H), 8,07 (d, J= 8,3 Hz,
1H), 7,83 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,74 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J=
8,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 8,7
Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 5,40 (s, 2H), 3,95 (s, 3H); EM:
(M^{+}H m/z= 427,0).
Se añadieron boroxina de metilo (0,066 ml),
tetraquispaladio (41 mg) y solución de carbonato de sodio 2 N
(0,234 ml) a una solución de
2-{4-[4-(2-cloropiridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina
(100 mg) en dioxano (1,2 ml). Se calentó la mezcla de reacción a
100ºC durante 8 h, se vertió en NaOH 1 N, se extrajo con
cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró. El proceso de TLC prep. con 3% de metanol/0,5% de
hidróxido de amonio saturado/80% de acetato de etilo en hexanos
proporcionó el material base libre. Se agitó el producto en acetato
de etilo y se añadieron 2 eq. de ácido succínico dando un
precipitado blanco, que se filtró proporcionando el compuesto del
título en forma de una sal succinato sólida (20 mg).
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 8,40 (d, J= 8,3
Hz, 2H), 8,25 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (t, J= 7,9 Hz,
2H), 7,77 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 87, Hz, 2H), 7,60 (t, J=
6,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,92 (m, 1H),
5,35 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,37 (s, 4H), 2,31 (s, 3H); EM:
(M^{+}H m/z = 407,0).
Se añadió dietanolamina (0,035 ml) a una
solución de
2-{4-[4-(2-cloropiridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenoximetil]quinolina
(100 mg) en dimetilformamida (1 ml) y se calentó la mezcla de
reacción a 130ºC durante 72 h. Se vertió la mezcla de reacción en
agua y se extrajo con éter etílico, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró. La TLC prep. eluyendo con 60%
de acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto del título en
forma de una base libre. Se agitó el producto en acetato de etilo y
se añadió 1 eq. de ácido succínico. Después de 18 h, se filtró el
precipitado blanco, proporcionando la sal succinato (24 mg).
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 8,40 (d, J=
8,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,90 (d, J= 5,4 Hz, 1H),
7,77 (m, 1H), 7,65 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,31 (d, J=
6,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,37 (m, 2H), 5,35 (s, 2H),
3,84 (s, 3H), 2,80 (s, 6H), 2,37 (s, 4H); EM: (M^{+}H m/z =
436,0).
Preparación
35
Se añadió dietilacetal de
N,N-dimetilformamida (10 ml) a
1-piridin-4-iletanona
(1,62 g) y se calentó la mezcla de reacción a 120ºC durante 2 h y
se concentró, proporcionando el compuesto del título. EM: (M^{+}H
m/z= 177,0).
Preparación
36
Se añadieron ácido acético (0,5 ml) y
clorhidrato de (4-benciloxifenil)hidrazina
(836 mg) a una solución de
3-dimetilamino-1-piridin-4-ilpropenona
(590 mg) en metanol (10 ml) y se calentó la mezcla de reacción a
60ºC durante 6 h. Se vertió la mezcla de reacción en bicarbonato de
sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación
mediante MPLC combiflash proporcionó el compuesto del título (795
mg). EM: (M^{+}H m/z= 328,1).
Preparación
37
Se añadió hidróxido de paladio (al 20%, 343 mg)
a una solución de
4-[2-benciloxifenil-2H-pirazol-3-il]piridina
(610 mg) en acetato de etilo (15 ml)/etanol (15 ml). Se dispuso la
mezcla de reacción en un agitador Parr a 310,3 kPa de gas H_{2}
durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y
se concentró. La purificación mediante Chromatotron (sílice 2 mm,
5% de metanol/cloroformo) proporcionó el compuesto del título (259
mg). EM: (M^{+}H m/z= 238,1).
Se añadieron carbonato de potasio (153 mg) y
2-clorometilquinolina (95 mg) a una solución de
4-(5-piridin-4-ilpirazol-1-il)fenol
(82 mg) en acetona y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC
durante 18 h. Se vertió la mezcla de reacción en salmuera y se
extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC combiflash
proporcionó el compuesto del título (91 mg).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,51 (m,
2H), 8,20 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J=
7,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,65 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H),
7,20 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J= 9,1
Hz, 2H), 6,60 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H); EM: (M^{+}H m/z=
379,0).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(5-piridin-4-ilpirazol-1-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
(1,1-dimetoxietil)dimetilamina, se
proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,49 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 8,20 (d, J=
8,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,74
(m, 1H), 7,64 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,18 (d, J= 8,7 Hz,
2H), 7,07 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,40 (s,
1H), 5,38 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z= 393,4).
Preparación
38
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de éster metílico del ácido
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
pero sustituyendo por éster metílico del ácido
3-cloro-4-hidroxibenzoico,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
328,0).
Preparación
39
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de ácido
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
pero sustituyendo por éster metílico del ácido
3-cloro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
se proporcionó el compuesto del título (M^{+}H m/z= 314,0).
Preparación
40
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
N-metoxi-N-metil-4-(2-quinolin-2-iletil)benzamida,
pero sustituyendo por ácido
3-cloro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
se proporcionó el compuesto del título. (M^{+}H m/z = 356,9).
Preparación
41
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona,
pero sustituyendo por
3-cloro-N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzamida,
se proporcionó el compuesto del título. (M^{+}H m/z= 389,0).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-{2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenil]etil}quinolina,
pero sustituyendo por
1-[3-cloro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]-2-piridin-4-iletanona,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,37 (m, 4H), 8,02 (d, J= 8,7 Hz,
2H), 7,93 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,61 (t, J= 7,1 Hz,
1H), 7,31 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 5,44 (s, 2H); EM: (M^{+}H m/z=
413,0).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-{2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenil]etil}quinolina,
pero sustituyendo por metilhidrazina y
1-[3-cloro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]-2-piridin-4-iletanona,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,47 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J=
8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,78
(d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,14
(d, J= 6,2 Hz, 2H), 6,97 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,95 (s,
3H); EM: (M^{+}H m/z= 427,1).
Preparación
42
Se añadió PCl_{5} (68 mg) a una solución de
4-metoxi-N-piridin-4-ilbenzamida
(75 mg) en POCl_{3} (3 ml) y se calentó la mezcla de reacción a
reflujo durante 5 h. Se concentró la mezcla de reacción y se
disolvió en dimetilformamida (20 ml), se añadió hidrazida de ácido
fórmico (5 eq, 100 mg) y se agitó durante 2 h. Se concentró la
mezcla de reacción, se diluyó con isopropanol (3 ml) y se añadieron
0,25 ml de HCl conc. Se agitó la mezcla de reacción durante 18 h,
se inactivó con NaOH 1 N, se extrajo con diclorometano, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se disolvió el producto
bruto en cloruro de metileno (2 ml) y se añadió tribromuro de boro
(0,63 ml, 1,0 M en hexanos) a 0ºC. Se calentó la mezcla de reacción
a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se inactivó la
mezcla de reacción con NaOH 1 N y se ajustó el pH a 9, se extrajo
con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró. La purificación mediante cromatografía MPLC de Biotage
eluyendo con 0-20% de metanol/cloruro de metileno
proporcionó el compuesto del título (32 mg, 55%). EM: (M^{+}H m/z
= 239,2).
Se añadieron carbonato de cesio (185 mg) y
2-clorometilquinolina (37 mg) a una solución de
4-(4-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)fenoI
(44 mg) en dimetilformamida (1 ml) en un vial tapado de teflón de 7
ml y se calentó la mezcla de reacción en una placa agitadora a 60ºC
durante 18 h. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua y se
extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título
(45 mg). RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,87 (s, 1H), 8,65 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 8,37 (d, J= 8,3 Hz, 1H),
8,03 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,70
(d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,61 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,14 (d,
J= 9,1 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H); EM: (M^{+}H m/z= 380.2).
Preparación
43
Se añadió nitrito de sodio (531 mg) a una
suspensión de
4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenilamina
(1,73 g) en 30 ml de HCl concentrado a 0ºC. Después de 3 h, se
disolvió cloruro de estaño (3,95 g) en 20 ml de HCl concentrado, se
añadió lentamente gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción
y se secó el sólido, proporcionando el compuesto del título en forma
de la sal HCl (3,94 g). EM: (M^{+}H m/z = 266,3).
Se calentó isonicatinamida (4,15 g) en 35 ml de
dietilacetal de N,N-dimetilformamida a reflujo durante 3 h.
Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se
concentró, dando 5,02 g de
N-dimetilaminometilenisonicoti-
namida. Se añadió N-dimetilaminometilenisonocotinamida (1,10 g) a una solución de [4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]hidrazina (3,16 g) en metanol (30 ml) y ácido acético (2,5 ml) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 72 h. Se concentró la mezcla de reacción sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando el compuesto del título (514 mg). RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 8,22 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,07 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,66 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,38 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,11 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H); EM: (M^{+}H m/z= 380,3).
namida. Se añadió N-dimetilaminometilenisonocotinamida (1,10 g) a una solución de [4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]hidrazina (3,16 g) en metanol (30 ml) y ácido acético (2,5 ml) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 72 h. Se concentró la mezcla de reacción sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando el compuesto del título (514 mg). RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 8,22 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,07 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,66 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,38 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,11 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H); EM: (M^{+}H m/z= 380,3).
Preparación
44
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]hidrazina,
pero sustituyendo or
4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenilamina,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
266,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(5-piridin-4-il-[1,2,4]triazol-1-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,58 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 8,22 (d, J=
8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,74
(m, 1H), 7,65 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,36 (d, J= 6,2 Hz,
2H), 7,25 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,41 (s,
2H), 2,48 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z = 394,4).
Preparación
45
Se añadió carbonato de cesio (7,3 g) a una
solución de 2-clorometilquinolina (1,57 g) y
4-hidroxibenzamida (995 mg) en dimetilformamida (20
ml) y se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 18 h. Se
vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con cloroformo,
se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró,
proporcionando el compuesto del título (909 mg). EM (M^{+}H m/z=
279,3).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(5-piridin-4-il-[1,2,4]triazol-1-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzamida
y piridin-4-ilhidrazina, se
proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,65 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J=
8,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,07 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,3
Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,65 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,43
(d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J= 8,7 Hz,
2H), 5,40 (s, 2H); EM: (M^{+}H m/z = 380,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(5-piridin-4-il-[1,2,4]triazol-1-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzamida,
piridin-4-ilhidrazina y
dimetilacetal de N,N-dimetilaceta-
mida, se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,61 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,64 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,41 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 2,47 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z= 394,3).
mida, se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,61 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,64 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,41 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 2,47 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z= 394,3).
Preparación
46
Se añadieron tolueno (26 ml) y 1,6 g de
dietoximetildimetilamina a una solución de
1-(4-benciloxifenil)-2-piridin-4-iletanona
(1,58 g) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 1 h.
Se concentró la mezcla de reacción, se disolvió en metanol (26 ml)
e hidrazina (0,64 g) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo
durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó
mediante MPLC de Biotage eluyendo con 5% de metanol/cloroformo/0,5%
de hidróxido de amonio, proporcionando el compuesto del título (0,89
g). EM: (M^{+}H m/z= 328,1).
Preparación
47
Se añadieron carbonato de cesio (0,65 g) y
1,1,1-trifluoro-2-yodoetano
(0,29 ml) a una solución de
4-[3-(4-benciloxifenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
(0,42 g) en dimetilformamida (7 ml). Se calentó la mezcla de
reacción a 60ºC durante 24 h, se vertió en agua y se extrajo 3x con
diclorometano. La purificación mediante cromatografía MPLC de
Biotage, eluyendo con 5% de metanol/0,5% de hidróxido de amonio/70%
de acetato de etio/hexano, proporcionó el compuesto del título. EM:
(M^{+}H m/z = 410,0).
Preparación
48
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenol,
pero sustituyendo por
4-[3-(4-benciloxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]piridina,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
320,1).
Se añadieron trifenilfosfina (105 mg) y
diazacarboxilato de di-terc-butilo (92 mg) a una solución de
4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenol
(79 mg) y quinoxalin-2-ilmetanol
(50 mg) en dioxano (2 ml) y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC.
Después de 18 h, se vertió la mezcla de reacción en NaOH 1 N, se
extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se concentró. La purificación con MPLC biotage eluyendo
con 2% de metanol/0,5% de hidróxido de amonio/60% de acetato de
etilo/hexanos proporcionó el compuesto del título (54 mg).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,09 (s,
1H), 8,52 (m, 2H), 8,13 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,73
(s, 1H), 7,40 (d, J= 8,7, Hz, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,04 (d, J= 8,7 Hz,
2H), 5,32 (s, 2H), 4,79 (c, J= 8,3 Hz, 2H); EM: (M^{+}H m/z=
462,1).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-{4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinoxalina,
pero sustituyendo por
4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenol
y
(8-metoxiquinolin-2-il)metanol,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 8,15 (d, J=
8,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (m, 1H),
7,37 (m, 3H), 7,15 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J= 7,5 Hz, 1H),
6,99 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,94 (s, 3H);
EM: (M^{+}H m/z= 423,1).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(4-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
2-clorometilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,01 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 8,43 (m,
2H), 7,72 (m, 1H), 7,59 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (d,
J= 9,1 Hz, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H),
5,05 (s, 2H), 3,92 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z= 410,1).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(4-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por 2-clorometilquinazolina, se
proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,43 (s, 1H), 4,43 (d, J= 4,6 Hz,
2H), 8,07 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,69 (t, J= 7,9 Hz,
1H), 7,55 (s, 1H), 7,36 (d, J =8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 6,2, Hz,
2H), 7,05 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); EM:
(M^{+}H m/z= 394,2).
Preparación
49
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de éster metílico del ácido
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
pero sustituyendo por dos equivalentes de bromuro de bencilo y
ácido
2-fluoro-4-hidroxibenzoico,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
337,2).
Preparación
50
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de ácido
4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzoico,
pero sustituyendo por éster bencílico del ácido
4-benciloxi-2-fluorobenzoico,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
247,1).
Preparación
51
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzamida,
pero sustituyendo por ácido
4-benciloxi-2-fluorobenzoico,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
290,2).
\newpage
Preparación
52
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-piridin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]etanona,
pero sustituyendo por
4-benciloxi-2-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
322,1).
Preparación
53
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
4-[3-(4-benciloxifenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina,
pero sustituyendo por
1-(4-benciloxi-2-fluorofenil)-2-piridin-4-iletanona,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
360,1).
Preparación
54
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenol,
pero sustituyendo por
4-[3-(4-benciloxi-2-fluorofenil)-1-metiyl-1H-pirazol-4-il]piridina,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
270,1).
Se añadieron carbonato de cesio (2 g) y
2-clorometilquinolina (481 mg) a una solución de
3-fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenol
(450 mg) en dimetilformamida (10 ml) y se calentó la mezcla de
reacción a 60ºC durante 18 h. Se vertió la mezcla de reacción en
NaOH 1 N, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación MPLC de
Biotage eluyendo con 2% de metanol/0,5% de hidróxio de amonio/70%
de acetato de etilo proporcionó el compuesto del título. Se agitó la
base libre en acetato de etilo y se añadieron 1,1 equivalentes de
ácido succínico. Se filtró el precipitado blanco y se secó,
proporcionando el compuesto del título en forma de la sal succinato
(280 mg). RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 8,43
(d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,00 (m,
2H), 7,78 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,61 (t, J=
6,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,00
(m, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,38 (s, 4H); EM: (M^{+}H
m/z= 411,1).
Preparación
55
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[4-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
1-(4-benciloxi-2-fluorofenil)-2-piridin-4-iletanona,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
346,3).
Preparación
56
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-{4-[piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina,
pero sustituyendo por
4-[3-(4-benciloxi-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
428,4).
Preparación
57
Se añadieron ácido trifluoroacético (5,25 ml) y
anisol (1,15 ml) a
4-[3-(4-benciloxi-2-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]piridina
(900 mg) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 h.
Se inactivó la mezcla de reacción con NaOH 1 N, se extrajo 3x con
tetrahidrofurano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró. La purificación mediante MPLC de Biotage eluyendo con 5%
de metanol/1% de hidróxido de amonio/acetato de etilo proporcionó
el compuesto del título (552 mg). EM: (M^{+}H m/z= 338,2).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[3-fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
3-fluoro-4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenol
y acetona como disolvente, se proporcionó el compuesto del título.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,46 (m,
2H), 7,80 (s, 1H), 7,31 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,24 (m, 5H), 6,72 (dd,
J= 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J= 11,6, 2,1 Hz, 1H), 4,81 (c, J=
8,4 Hz, 2H); EM: (M^{+}H m/z= 479,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-[3-fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina,
pero sustituyendo por
3-fluoro-4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenol,
2-clorometilquinoxalina y acetona como disolvente,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,09 (s, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,15 (m,
1H), 8,09 (m, 1,H), 7,81 (m, 3H), 7,43 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 7,12 (d,
J= 6,2 Hz, 2H), 6,93 (dd, J= 7,9, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (dd, J= 11,6,
2,5 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,80 (c, J= 8,3 Hz, 2H); EM: (M^{+}H
m/z= 480,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-{4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinoxalina,
pero sustituyendo por
4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenol
y
(4-cloroquinolin-2-il)metanol,
se proporcionó el compuesto del título. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,43 (d, J= 4,6 Hz, 2H), 8,18 (d, J=
8,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,60 (t, J=7,1
Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 6,2 Hz,
2H), 6,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,90 (s, 3 H); EM:
(M^{+}H m/z= 427,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron fenantrolina (78 mg), carbonato de
cesio (143 mg) y yoduro de cobre (5 mg) a una solución de
4-cloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina
(125 mg) en metanol (4 ml). Se calentó la mezcla de reacción en un
reactor de microondas a 165ºC con 50 W de potencia durante 20 min.
Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró.
La purificación mediante cromatografía MPLC de Biotage eluyendo con
5% de metanol/1% de hidróxido de amonio/cloruro de metileno,
proporcionó el compuesto del título (74 mg).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45 (d,
J= 5,4 Hz, 2H), 8,18 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,3 Hz, 1H),
7,68 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 9,1
Hz, 2H), 7,15 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,01 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 4,02
(s, 3H), 3,95 (s, 3H); EM: (M^{+}H m/z= 423,3).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron dimetilamina (2 N en metanol, 0,32
ml), fluoruro de cesio (5 mg), diisopropiletilamina (62 mg) y
yoduro de tetrabutilamonio (12 mg) a una solución de
4-cloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina
(135 mg) en tetrahidrofurano (4 ml). Se calentó la mezcla de
reacción en un reactor de microondas a 180ºC con 100 W de potencia
durante 40 min. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y
se concentró. La purificación mediante cromatografía MPLC de
Biotage eluyendo con 5% de metanol/1% de hidróxido de amonio/cloruro
de metileno proporcionó el compuesto del título (36 mg).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45 (d,
J= 6,2 Hz, 2H), 8,04 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 8,3 Hz, 1H),
7,62 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,38 (d, J=9,1 Hz, 2H),
7,15 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,01 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 3,95 (s, 3H),
3,03 (s, 6H); EM: (M^{+}H m/z= 436,3).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
58
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
4-benciloxi-N-metoxi-N-metilbenzamida,
pero sustituyendo por ácido
4-triisopropilsilaniloximetilbenzoico, se
proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z= 352,1).
Preparación
59
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
1-(4-benciloxifenil)-2-piridin-4-iletanona,
pero sustituyendo por
N-metoxi-N-metil-4-triisopropilsilaniloximetilbenzamida,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z=
384,1).
Preparación
60
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
4-[3-(4-benciloxifenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina,
pero sustituyendo por
2-piridin-4-il-1-(4-triisopropilsilaniloximetilfenil)-etanona,
se proporcionó el compuesto del título. EM: (M^{+}H m/z =
422,2).
Preparación
61
Se añadió TBAF (1,0 M en THF, 5,2 ml) a una
solución de
4-[1-metil-3-(4-triisopropilsilaniloximetilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
(1,75 g) en THF (16,2 ml) y se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente en atmósfera inerte durante 1 h. Se vertió la
mezcla de reacción en bicarbonato de sodio saturado, se extrajo 3x
con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró. La purificación mediante MPLC de Biotage eluyendo con 2%
de metanol/0,5% de hidróxido de amonio saturado/50% de acetato de
etilo/hexanos proporcionó el compuesto del título (920 mg, 84%).
EM: (M^{+}H m/z= 266,1).
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
2-{4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinoxalina,
pero sustituyendo por
[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenil]metanol
y quinolin-2-ol, se proporcionó el
compuesto del título. RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO)
\delta 8,42 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 8,25 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,14 (s,
1H), 7,88 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,66 (t, J=
7,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,19 (d, J= 4,6
Hz, 2H), 7,07 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,38 (s, 8H); EM:
(M^{+}H m/z=
393,1).
393,1).
Preparación
62
Se calentó una mezcla de ácido
4-metilbencenosulfínico (3,1 g, 19,9 mmol), 4-
(benciloxi)benzaldehído (4,2 g, 19,9 mmol) y formamida (4,5
ml) a 60ºC durante 20 h. Se diluyó la mezcla con metanol y se
continuó la agitación durante 1 h a ta. Se filtró el sólido
resultante y se secó, dando 3,81 g (49%) de un sólido blanco. Se usó
el producto en la siguiente etapa sin purificación futura.
Preparación
63
Se añadió POCl_{3} (2,27 ml) a una solución de
N-((4-(benciloxi)fenil)(tosil)metil)formamida
(3,2 g, 8,1 mmol) en 43 ml de DME (dimetoxietano) a 0ºC, seguido de
la adición gota a gota de trietilamina (5,6 ml). Se agitó entonces
la solución resultante a 0ºC durante 3 h y finalmente se vertió en
agua enfriada. Se recogió el precipiado y se secó, dando 3,3 g de
un sólido amarillo pálido. MS m/z: 378 [M+1]^{+}.
Preparación
64
Se calentó una mezcla de
1-((4-(benciloxi)fenil)isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno
(4,3 g, 11,4 mmol), isonicotinaldehído (1,34 g, 12,5 mmol) y
K_{2}CO_{3} (3,15 g, 22,8 mmol) en metanol (96 ml) y DME (30
ml) a reflujo durante 5 h. Después de la retirada de disolvente, se
purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice
(hexano/AcOEt 2:1), proporcionando 2,29 g (84%) de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5,12v
(s, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,46 (m, 6H), 7,56 (d, 2H), 7,61 (d, 2H),
8,02 (s, 1H), 8,58 (d, 2H). EM m/z: 329 [M+1]^{+}.
\newpage
Preparación
65
Se añadieron Pd(OH)_{2}/C al 20%
(30 mg) y formiato de amonio (115 mg, 1,83 mmol) en metanol (8 ml) a
una solución de
4-(4-(4-(benciloxi)fenil)oxazol-5-il)piridina
(300 g, 0,91 mmol). Se calentó la solución a 60ºC durante 20 min.
Se retiró el catalizador mediante filtración y se concentró el
filtrado, dando 208 mg (96%) del compuesto del título.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,92 (m,
2H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,58 (m, 2H). EM
m/z: 239 [M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió CsF (115 mg, 0,76 mmol) a una solución
del compuesto
4-(5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)fenol
(90 mg, 0,38 mmol) en 1 ml de DMF seca. Después de agitar durante
0,5 h, se añadió 2-(clorometil)quinolina (67 mg, 0,38 mmol)
y se calentó la reacción a 80ºC durante 48 h. Tras la retirada de la
DMF a vacío, se purificó el residuo por PTLC (hexano/AcOEt 1:2),
dando 29 mg (20%) del compuesto del título en forma de un sólido
blanco. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
5,47 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,56 (m, 5H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (t,
1H), 7,86 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 85,7
(d, 2H). EM m/z: 380 [M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
66
Se añadió una solución de bromo (0,72 g, 4,58
mmol) en ácido acético (3 ml) a una solución de
1-(4-(benciloxi)fenil)-2-(piridin-4-il)etanona
(1,39 g, 4,58 mmol) en ácido acético. Después de agitar durante 2
h, se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con ácido
acético, proporcionando 1,67 g (96%) del compuesto del título en
forma de un sólido amarillo pálido. RMN-^{1}H
(400 MHz, DMSO) \delta: 5,21 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,42 (m, 3H),
7,87 (m, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,77 (m, 1H). EM m/z: 382
[M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
67
Se añadió
1-(4-(benciloxi)fenil)-2-bromo-2-(piridin-4-il)etanona
(302 mg, 0,79 mmol) a una mezcla de acetato de sodio (323 mg, 2,38
mmol) y acetato de amonio (304 mg, 3,95 mmol) en ácido acético (10
ml). Se calentó entonces a reflujo la mezcla resultante durante 48
h. Después de la retirada del disolvente a vacío, se disolvió el
residuo en acetato de etilo y se lavó la solución con NaHCO_{3}
sat. Se secó la fase orgánica y se concentró, dando un aceite que
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(AcOEt/n-hexano 1:3), proporcionando 111 mg (41%)
del compuesto del título. RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 2,58 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,01 (d, 2H),
7,39 (m, 7H), 7,56 (d, 2H), 8,57 (d, 2H). EM m/z: 343
[M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
68
Se hidrogenó
4-(4-(4-(benciloxi)fenil)-2-metiloxazol-5-il)piridina
en presencia de formiato de amonio y Pd(OH)_{2} en
metanol durante 1 h a 50ºC. Se retiró el catalizador mediante
filtración y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo
resultante en cloruro de metileno y se secó con Na_{2}SO_{4}. La
evaporación del disolvente dio 69 mg (86%) del compuesto del título
en forma de un sólido marrón. EM m/z: 253.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Cs_{2}CO_{3} (54 mg, 0,17 mmol) a
una solución de
4-(2-metil-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)fenol
(21 mg, 0,083 mmol) en 2,5 ml de DMF seca. Después de agitar
durante 0,5 h, se añadió 2-(clorometil)quinolina (17,8 mg,
0,100 mmol) y se agitó la mezcla a 85ºC durante 12 h. Después de
retirar la DMF a vacío, se purificó el residuo por PTLC
(hexano/AcOEt 1:2) dando 13 mg (40%) del compuesto del título en
forma de un sólido amarillo pálido. RMN-^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,54 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,06 (m,
2H), 7,41 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,83
(d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,53 (m, 2H). EM m/z: 394
[M+1]^{+}.
Preparación
69
Se calentó una mezcla de
4-((quinolin-2-il)metoxi)benzaldehído
(2,5 g, 9,5 mmol),
1-(piridin-4-il)propan-2-ona
(1,3 g, 9,5 mmol) y piperidina (162 mg, 1,9 mmol) en tolueno (50
ml) a reflujo durante 18 h, se concentró y se sometió el residuo a
cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de acetato de
etilo en hexanos, dando la sustancia del título impura (2,4 g) en
forma de un sólido amarillo, que se sometió de nuevo a cromatografía
en gel de sílice eluido con 1% y 2% de metanol en diclorometano que
contenía hidróxido de amonio concentrado al 0,5%, dando una mezcla
3:1 de la sustancia del título contaminada con el material de
partida de piridilo. Rendimiento 2,0 g, 55%. La sustancia del
título parecía ser una mezcla 10:1 de dos isómeros por RMN.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, parcial) \delta
2,35 (s, 3H, isómero mayoritario), 2,23 (s, 3H, isómero
minoritario). HPLC-EM 6,09 min, m/e 381
(MH^{+}).
Se calentó una mezcla de
4-(4-((quinolin-2-il)metoxi)fenil)-3-(piridin-4-il)but-3-en-2-ona
(1,00 g, 2,60 mmol) y p-toluenosulfonilhidrazina
(484 mg, 2,6 mmol) en ácido acético (14 ml) a reflujo durante 10 h.
Se añadio p-toluenosulfonilhidrazina adicional (242
mg, 0,5 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h. Se
concentró la mezcla, se disolvió el residuo en diclorometano y se
lavó la solución resultante con agua (2 x 25 ml), se secó y se
concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en sílice eluido
con 1%, 2% y 3% de metanol en diclorometano que contenía hidróxido
de amonio concentrado al 0,5%, dando un sólido que se trituró con
éter y se secó. Rendimiento 293 mg, 29%. RMN-^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,51 (m, 2H), 8,18 (d, 1H, J= 8,7
Hz), 8,06 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,72 (m, 1H),
7,64 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,13 (m, 2H),
6,96 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). HPLC-EM
(sistema 1) 4,65 min, m/e 393 (MH^{+}).
Se trató una solución de
2-((4-(3-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-5-il)fenoxi)metil)quinolina
(150 mg, 0,38 mmol) en dimetilformamida anhidra (2 ml) a 0ºC con
dispersión de hidruro de sodio (30 mg, 0,76 mmol de NaH al 60% en
aceite) seguido después de 20 min de yoduro de metilo (54 mg, 0,38
mmol), y se dejó calentar la mezcla agitada a TA durante una noche.
Se añadió agua y se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 20
ml). Se secó la fase orgánica, se concentró y se sometió a
cromatografía el residuo en gel de sílice eluido con un gradiente
de acetato de etilo-hexano que contenía 1% de
trietilamina, dando fracciones que contenían dos sustancias
isoméricas. Se obtuvo así el isómero menos polar (18 mg)
(regioquímica de metilación asignada provisionalmente por RMN).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,41 (m,
2H), 8,21 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 8,07 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,84 (d, 1H,
J= 9,5 Hz), 7,74 (ddd, 1H), 7,67 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,55 (ddd, 1H),
7,12 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,71 (s,
3H), 2,37 (s, 3H). HPLC-EM 4,81 min, m/e 407
(MH^{+}).
Las fracciones más polares obtenidas a partir de
la alquilación con hidruro de sodio/yoduro de metilo de
2-((4-(3-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-5-il)fenoxi)metil)quinolina
dieron 26 mg de sustancia del título impura, que se recristalizó
con acetato de etilo-hexanos 10:1 dando material
isoméricamente puro cuya regioquímica de metilación se asignó
provisionalmente por RMN. RMN-^{1}H (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 8,51 (m, 2H), 8,17 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 8,05 (d,
1H, J= 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,72 (ddd, 1H), 7,65 (d,
1H, J= 8,7 Hz), 7,53 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,27 (m, 2H),
7,12-7,11 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,87
(s, 3H), 2,30 (s, 3H). HPLC-EM 4,78 min, m/e 407
(MH^{+}).
Preparación
69a
Se añadió una solución de bromuro de
metilmagnesio (17,6 ml de 1,4 M en tolueno, 24,7 mmol) a <10ºC a
una solución de
quinolin-2-carboxaldehído (3,0 g, 19
mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml). Se agitó la mezcla a TA
durante 1 h y se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado (100
ml), y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x
150 ml). Se secaron los extractos, se concentraron y se sometió el
residuo a cromatografía en sílice eluido con 30% y 40% de acetato
de etilo-hexanos, dando un sólido amarillo.
Rendimiento 2,46 g, 75%. RMN-^{1}H (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 8,15 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 8,07 (d, 1H, J= 8,7 Hz),
7,81 (dd, 1H, J= 1,8 Hz), 7,71 (ddd, 1H, J= 1,7, 8,5 Hz), 7,51
(ddd, 1H, J= 1,7, 8,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 8,3 Hz),
5,07-4,99 (m, 2H), 1,56 (d, 3H, J= 6,2 Hz).
Se trató una mezcla de
4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenol
(75 mg, 0,30 mmol) y
1-(quinolin-2-il)etanol (78
mg, 0,45 mmol) en p-dioxano (2 ml) secuencialmente a
TA con trifenilfosfina (126 mg, 0,48 mmol) y diazodicarboxilato de
di-terc-butilo (110 mg, 0,48 mmol) y se calentó la mezcla a
60ºC durante 4 h. Se añadió NaOH acuoso 2 N y se extrajo la mezcla
con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas, se concentraron y
se purificó el residuo en gel de sílice eluido con un gradiente de
acetato de etilo-hexanos, dando un sólido amarillo.
Rendimiento 36 mg, 29%. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 8,40 (m, 2H), 8,10 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 8,06 (d, 1H,
J= 7,5 Hz), 7,77 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,71 (ddd, 1H), 7,55 (d, 1H, J=
8,3 Hz), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10 (m,
2H), 6,88 (m, 2H), 5,59 (c, 1H, J= 6,6 Hz), 3,91 (s, 3H), 1,75 (d,
3H, J= 6,6 Hz). HPLC-EM (sistema 1) 4,73 min, m/e
407 (MH^{+}).
Preparación
70
Se agitó una mezcla de
4-(2-(piridin-4-il)etinil)fenol
(335 mg, 1,72 mmol), clorhidrato de 2-(clorometil)quinolina
(385 mg, 1,8 mmol) y carbonato de cesio (2,2 g, 6,87 mmol) en
dimetilformamida (8 ml) a 65ºC durante 3 h. Se añadió agua (20 ml)
y se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 15 ml). Se secaron las
fases orgánicas, se concentraron y se sometió el residuo a
cromatografía en sílice eluido con un gradiente de 10% a 80% de
acetato de etilo-hexanos, dando 450 mg (78%) de un
sólido amarillo. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 8,56 (m, 2H), 8,20 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 8,08 (d, 1H, J =
8,3 Hz), 7,82 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,74 (ddd, 1H, J= 8,4, 7,1 Hz),
7,63 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,55 (ddd, 1H, J= 8, 7, 1 Hz), 7,47 (m,
2H), 7,35 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,41 (s, 2H). EM (AP+) m/e 337
(MH^{+}).
Preparación
71
Se añadió tribromuro de boro (1M en
diclorometano, 9,7 ml, 9,7 mmol) a 0ºC a una solución de
4-(2-(4-metoxifenil)etinil)piridina
(810 mg, 3,88 mmol) en diclorometano (10 ml) y se agitó la mezcla a
TA durante 5 h. Se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 N (20 ml) y
después de 40 min se llevó el pH a entre 7 y 8 mediante la adición
de HCl 1 N. Se extrajo la mezcla resultante con
diclorometano:2-propanol 4:1 (3x30 ml). Se secaron
las fases orgánicas, se concentraron y se evaporaron y se sometió
el residuo a cromatografía en sílice en un gradiente de 25% a 80%
de acetato de etilo-hexanos, dando un sólido marrón.
Rendimiento 450 mg, 60%. RMN-^{1}H (CDCl_{3}
que contiene CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,50 (a, 2H), 7,38 (a,
2H), 7,37 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,77 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 3,11 (a, 2H,
OH + H_{2}O). EM (AP+) m/e 196 (MH+).
Preparación
72
Se calentó una mezcla de
4-metoxifenilacetileno (2,86 g, 21,7 mmol),
4-yodopiridina (4,44 g, 21,7 mmol), yoduro cuproso
(206 mg, 1,08 mmol), dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (758 mg, 1,08 mmol)
en tetrahidrofurano (40 ml) y trietilamina (20 ml) a reflujo
durante 2 h. Se filtró la mezcla, se concentró y se sometió el
residuo a cromatografía en sílice en acetato de
etilo-hexanos 1:1, dando 2,45 g (54%) de un sólido
amarillo. RMN-^{1}H (CDCI_{3}, 400 MHz)
\delta 9,2 (muy ancho, 2H), 7,57 (a, 2H), 7,48 (d, 2H, J= 8,7 Hz),
6,88 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 3,82 (s, 3H). EM (AP^{+}) m/e 210
(MH^{+}).
Se combinaron trimetilsililazida (730 mg, 6,4
mmol) y 2-((4-(2-(piridin-4-
il)etinil)fenoxi)metil)quinolina (360
mg) en un tubo sellado con tapa de rosca y se calentó detrás de una
pantalla de seguridad en un baño a 150ºC durante 72 h. Se concentró
la mezcla y se trituró el residuo amarillo con éter (2 x 10 ml),
dejando un sólido amarillo (346 mg) que se sometió a cromatografía
en sílice eluido con un gradiente de 0,5%-2% de metanol en
diclorometano, dando un sólido amarillo (210 mg, 52%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3} con una gota de CD_{3}OD,
400 MHz) \delta 8,54 (d, 2H, J= 6,2 Hz), 8,23 (d, 1H, J= 8,7 Hz),
8,07 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,84 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,74 (ddd, 1H, J=
8,4, 7,1 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,63 (d, 2H, J= 6,2 Hz), 7,56
(ddd, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 5,41 (s, 2H). EM (AP^{+})
m/e 380 (MH^{+}).
Preparación
73
Se trató una solución de
4-(5-(4-metoxifenil)-2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)piridina
(203 mg, 0,76 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC con tribromuro de
boro (2,3 ml de 1 M en diclorometano) y se agitó la mezcla durante
18 h a TA. Se añadió metanol (3 ml), se concentró la mezcla y se
extrajo usando diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Se
secaron los extractos orgánicos y se concentraron, dando un sólido
amarillo que se sometió a cromatografía en sílice (gradiente de
0,5%-3% de metanol en diclorometano) dando dos sustancias. La
sustancia más polar (88 mg) se asignó a
4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, parcial) \delta
8,57 (a, 2H), 7,59 (d, 2H, J= 5,2 Hz), 7,32 (m, 2H), 6,90 (m, 2H),
4,26 (s, 3H). HPLC-EM (sistema 1) 3,96 min, m/e 253
(MH^{+}). La sustancia menos polar (80 mg) se asignó al
correspondiente boronato, ya que se encontró que se convierte por
tratamiento con NaOH acuoso en la sustancia menos polar.
Preparación
74
Se añadió hidruro de sodio (240 mg de dispersión
al 60% en aceite, 6,0 mmol) a una solución de
4-(5-(4-metoxifenil)-1,2,3-triazol-4-il)piridina
(755 mg, 3,0 mmol) en dimetilformamida (10 ml) a 0ºC y se agitó la
mezcla durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (425 mg) y se
agitó la mezcla a 0ºC durante 2,5 h, se inactivó con agua (20 ml) y
se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Se secaron las fases
orgánicas sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se sometió a
cromatografía el residuo en sílice con un gradiente de 50% a 100% de
acetato de etilo-hexanos, proporcionando tres
sustancias isoméricas de polaridad creciente. Cada una mostró una
masa de m/e 267 (MH^{+}) por HPLC-EM. Se asignó
cada estructura mediante rayos X monocristalinos en cristales
crecidos a partir de acetato de etilo o acetonitrilo. Sustancia
menos polar (454 mg de sólido amarillo),
4-(5-(4-metoxifenil)-2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)piridina,
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 mHz) \delta 8,59 (a,
2H), 7,52 (a, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,84
(s, 3H). Sustancia de polaridad media (235 mg de sólido amarillo),
4-(5-(4-metoxifenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridina,
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,49 (d,
2H, J= 6,22), 7,52 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 3,91 (s,
3H), 3,89 (s, 3H). Sustancia más polar (50 mg de sólido amarillo,
4-(5-(4-metoxifenil)-3-metil-3H-1,2,3-triazol-4-il)piri-
dina, RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,59 (a, 2H), 7,52 (a, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
dina, RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,59 (a, 2H), 7,52 (a, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
Preparación
75
Se combinaron
4-(2-(4-metoxifenil)etinil)piridina
(1,48 g, 7,1 mmol) y trimetilsililazida (2,5 g, 21,3 mmol) en un
tubo sellado que se calentó durante 48 h en un baño de aceite a
150ºC. Se sometió a cromatografía la mezcla en sílice usando un
gradiente de acetato de etilo-hexanos, dando un
sólido amarillo (950 mg, 53%). RMN-^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,50 (d, 2H, J= 5,8 Hz), 7,60 (d, 2H,
J= 5,8 Hz), 7,36 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,92 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 3,81
(s, 3H), 2,80 (a, 1H). EM (AP^{+}) m/e 253 (MH^{+}).
Se calentó una mezcla de
4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol
(80 mg, 0,32 mmol), clorhidrato de 2-(clorometil)quinolina
(71 mg, 0,33 mg) y carbonato de cesio (414 mg, 1,27 mmol) en
dimetilformamida a 65ºC durante 20 h, se filtró, se concentró el
filtrado y se sometió a cromatografía en sílice eluido con acetato
de etilo-hexanos, proporcionando material que
contiene el fenol de partida. Se disolvió éste en acetato de etilo,
se lavó con NaOH acuoso, se secó y se concentró, dando un sólido
incoloro (100 mg, 80%). RMN-^{1}H (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 8,56 (d, 2H, J= 6,2 Hz), 8,24 (d, 1H, J= 8,3 Hz),
8,12 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,75 (ddd, 1H, J=
8,5, 7, 1,6 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,65 (d, 2H, J= 6,2 Hz),
7,57 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,27 (s,
3H). EM (AP^{+}) m/e 394 (MH^{+}).
Preparación
76
Se trató una solución de
4-(5-(4-metoxifenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridina
(170 mg, 0,64 mmol) en diclorometano (5 ml) a TA con tribromuro de
boro (1,27 ml de 1 M en diclorometano) y se agitó la mezcla durante
una noche. Se añadió NaOH acuoso 1 N (10 ml) y, después de agitar
durante 1 h, se extrajo la mezcla con diclorometano (20 ml). Se
acidificó la fase acuosa a pH 7 con HCl 2 N y se extrajo con acetato
de etilo (2 x 15 ml). Se secaron los extractos con sulfato de sodio
y se concentraron, dando un sólido amarillo (142 mg, 88%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,39 (d,
2H, J= 5-6 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 5-6
Hz), 7,09 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,95 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 3,87 (s, 3H).
EM (AP^{-}) 351 (M-H).
Se agitó una mezcla de
4-(3-metil-5-(piridin-4-il)-3H-1,2,3-triazol-4-il)fenol
(88 mg, 0,35 mmol), clorhidrato de 2-(clorometil)quinolina
(82 mg, 0,38 mmol) y carbonato de cesio (455 mg, 1,4 mmol) en
dimetilformamida a 65ºC durante 20 h, se filtró y se concentró. Se
sometió a cromatografía el residuo en sílice eluyendo con un
gradiente de 50% a 100% de acetato de etilo en hexanos, dando un
sólido amarillo claro (100 mg, 73%). RMN-^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,48 (d, 2H, J= 6,2 Hz), 8,24 (d, 1H,
J= 8,3 Hz), 8,09 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,76
(ddd, 1H, J= 8,5, 7,1 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,57 (m, 1H),
7,54 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 3,90 (s,
3H). EM (AP^{+}) m/e 394 (MH^{+}).
Preparación
77
Según el procedimiento para la preparación de
4-(3-metil-5-(piridin-4-il)-3H-1,2,3-triazol-4-il)fenol,
excepto porque se usó diclorometano:2-propanol 4:1
en lugar de acetato de etilo para extraer el producto, se trató
4-(2-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il)piridina
(125 mg, 0,5 mmol) con 1,25 mmol de tribromuro de boro, dando 90 mg
de un sólido incoloro. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 8,52 (d, 2H, J= 6 Hz), 7,14 (m, 2H),
7,11-7,08 (m, 4H), 6,79 (m, 2H), 2,94 (a, 1H).
Preparación
78
Se añadió pentacloruro de fósforo (572 mg, 2,75
mmol) a una mezcla de
4-metoxi-N-(piridin-4-il)benzamida
(626 mg, 2,75 mmol) en oxicloruro de fósforo (3 ml) y se calentó la
mezcla en un baño de aceite a 105ºC durante 4 h. Se concentró la
mezcla hasta sequedad. Se añadió al residuo
2,2-dimetoxietilamina (3,1 g) en metanol y se agitó
la mezcla a TA. Después de más de una hora, se concentró
parcialmente la mezcla para retirar la mayoría del metanol, se
agitó a TA durante una noche y se concentró hasta sequedad, se
añadieron alcohol isopropílico (10 ml) y HCl conc. (15 ml) y se
calentó la mezcla a 80ºC durante 24 h. Se añadió bicarbonato de
sodio sólido para llevar el pH a 7-8, y se extrajo
la mezcla con diclorometano (3 x 50 ml), que se secó (sulfato de
sodio) y se concentró. La cromatografía en sílice eluida con 25% a
100% de acetato de etilo-hexanos dio 130 mg (20%)
de un sólido amarillo. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 8,55 (d, 2H, J= 6 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,17
(s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J= 6 Hz), 6,75 (d, 2H, J= 9
Hz), 3,72 (s, 3H).
Preparación
79
Se añadió 4-aminopiridina (1,94
g, 20,6 mmol) a una solución de cloruro de
p-anisoílo (3,5 g, 20,6 mmol) y trietilamina (8,6
ml, 62 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla
durante 3 h a TA y se extrajo entonces sucesivamente con NaOH 1 N,
agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La
cromatografía en sílice (gradiente de 30% a 100% de acetato de
etilo-hexanos) dio 3,8 g (81%) de un sólido
incoloro. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 8,49 (m, 2H), 8,19 (a, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,59 (m, 2H),
6,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H). EM (AP^{+}) 229 (MH^{+}).
Según el procedimiento para la preparación de
2-((4-(3-metil-5-(piridin-4-il)-3H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina,
4-(1-(piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)fenol
(90 mg), clorhidrato de 2-(clorometil)quinolina (81 mg) y
carbonato de cesio (495 mg) dieron 120 mg de un sólido blanquecino
(84%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
8,59 (m, 2H), 8,16 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,04 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,79
(d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,70 (ddd, 1H), 7,60 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,52
(ddd, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J= 1 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 1
Hz), 7,11 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 5,34 (s, 2H).
HPLC-EM (sistema 1) 4,53 min, m/e 379
(MH^{+}).
Preparación
80
Se calentaron a reflujo
4-metoxianilina (2,46 g, 20 mmol) y
piridina-4-carboxaldehído (1,9 ml,
10 mmol) en tolueno (110 ml) en un matraz unido a una trampa de
Dean-Stark y condensador de reflujo. Después de 40
horas, se había completado la reacción por análisis de espectro
infrarrojo y análisis de espectro de masas. Se retiró el tolueno
mediante destilación a través del brazo lateral de
Dean-Stark, se disolvió el residuo en metanol (100
ml) y se diluyó aprox. un % de la imina bruta (aprox. 10 mmol, 50 ml
de solución en metanol) con metanol (20 ml) y
1,2-dimetoxietano (20 ml). Se trató entonces la
solución con carbonato de potasio (2,76 g, 20 mmol) e isocianuro de
tosilmetilo (TOSMIC, 2,93 g, 15 mmol) y se calentó a reflujo durante
3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se retiró el
disolvente a vacío, se disolvió el residuo en cloruro de metileno y
se lavó con salmuera. Se extrajo la fase de salmuera con cloruro de
metileno y se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}),
se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en gel de sílice con acetato de
etilo-hexanos-metanol (80:20:0 a
76:19:5), proporcionando 1,4 g (56% de rendimiento) del compuesto
del título; señales de RMN-C^{13} de diagnóstico
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta 160,039, 150,161, 141,009, 137,240,
130,839, 129,179, 127,287, 121,597, 115,106, 55,801; EM (AP/CI)
252,4 (M+H)^{+}.
Preparación
81
Se preparó el compuesto del título usando el
procedimento descrito para la preparación 80, sustituyendo por
4-benciloxianilina la
4-metoxianilina, y proporcionó
4-(1-(4-(benciloxi)fenil)-1H-imidazol-5-il)piridina
con 54% de rendimiento; señales de RMN-^{13}C de
diagnóstico (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 159,195, 150,132,
141,001, 137,263, 136,403, 130,892, 130,735, 129,389, 128,932,
128,521, 127,751, 127,317, 121,627, 116,078, 70,637; EM (AP/CI)
328,4
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Preparación
82
Se trató una solución de diisopropilamina (0,51
ml, 3,6 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) a -20ºC con
n-butil-litio (2,5 M en hexanos,
1,45 ml, 3,6 mmol) y se agitó la solución durante 10 minutos. Se
añadió una solución de la preparación 80
(4-(1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-5-il)piridina,
730 mg, 2,9 mmol) en tetrahidrofurano y la solución se volvió
naranja oscura. Se agitó la solución durante 30 minutos mientras que
la temperatura se dejaba subir a 0ºC. Después de enfriar a -20ºC,
se añadió yoduro de metilo (0,54 ml, 8,7 mmol) en tetrahidrofurano
(12 ml) y se agitó la solución durante 30 min a -20ºC y durante 2 h
a 23ºC. Se retiró el disolvente a vacío, se diluyó el residuo con
salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se secó entonces la fase
orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando
acetato de etilo-hexanos-metanol
(63:32:5 a 72:18:10), proporcionando 555 mg (72% de rendimiento) del
compuesto del título; señales de RMN-^{13}C de
diagnóstico (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 160,144, 150,034,
149,197, 137,749, 131,265, 129,463, 128,985, 128,828, 120,849,
115,233, 55,78, 14,203; EM (AP/CI) 266,4 (M+H)^{+}.
Preparación
83
Se preparó el compuesto del título usando el
procedimiento descrito para la preparación 82, usándose yoduro de
etilo en lugar de yoduro de metilo, y se proporcionó un 83% de
rendimiento de
4-(2-etil-1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-5-il)piridina;
señales de RMN-^{13}C de diagnóstico (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 160,144, 150,147, 149,990, 137,786, 129,239,
129,037, 128,992, 121,597, 120,909, 115,181, 55,771, 21,097, 12,348;
EM (AP/CI) 280,5 (M+H)^{+}.
Preparación
84
Se calentó una solución de la preparación 81
(4-(1-(4-(benciloxi)fenil)-1H-imidazol-5-il)piridina,
2 g, 6,1 mmol) y anisol (13 ml, 122 mmol) en ácido trifluoroacético
(50 ml) a 75ºC durante 24 h. Se retiró el disolvente a vacío y se
purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice con
cloroformo-metanol-hidróxido de
amonio (94:5:1), proporcionando 1,27 g (88%) del compuesto del
título; señales de RMN-^{13}C de diagnóstico (100
MHz, CDCl_{3}) \delta 158,402, 149,145, 141,061, 138,018,
120,600, 129,822, 127,482, 127,370, 121,933, 116,497; EM (AP/CI)
238,3 (M+H)^{+}.
Preparación
85
Se añadió gota a gota una solución de tribromuro
de boro (1 M en cloruro de metileno, 2,1 ml, 2,1 mmol) a una
solución de la preparación 82
(4-(1-(4-metoxifenil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)piridina,
220 mg, 0,83 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a 0ºC. Después de
agitar a 23ºC durante 24 h, se añadió una solución acuosa de
hidróxido de sodio (1 N, 15 ml) y se agitó la mezcla a 23ºC durante
1 h. Se ajustó el pH a 7 mediante la adición de ácido clorhídrico
acuoso (1 N), se extrajo la mezcla con cloruro de
metileno/isopropanol (4:1, 3 x 30 ml), se secaron las fases
orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a
vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de
sílice usando cloroformo-metanol (20:1 a 10:1),
proporcionando 150 mg (72% de rendimiento) del compuesto del
título; señales de RMN-^{13}C de diagnóstico (100
MHz_{,} CDCl_{3}) \delta 159,337, 149,548, 149,302, 138,302,
131,131, 128,760, 128,170, 127,310, 121,163, 117,237, 13,881; EM
(AP/CI) 252,4 (M+H)^{+}.
Preparación
86
Se preparó el compuesto del título usando la
preparación 4 como material de partida y el procedimiento para la
preparación 85. Esto proporcionó
4-(2-etil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenol
con 70% de rendimiento; señales de RMN-^{13}C de
diagnóstico (100 MHz, CD_{3}OD/CDCl_{3}) \delta 158,574,
149,182, 149,002, 138,511, 130,877, 128,895, 128,200, 127,340,
121,253, 116,692, 20,656, 12,020; EM (AP/CI) 266,4
(M+H)^{+}.
Se agitó una mezcla de la preparación 84
(4-(5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenol,
95 mg, 0,4 mmol), clorhidrato de
2-clorometilquinolina (128 mg, 0,6 mmol) y carbonato
de cesio (391 mg, 1,2 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml) a 23ºC
durante 24 h. Se diluyó la mezcla con acetato de
etilo/n-butanol (100 ml/5 ml), se lavó con agua y
entonces salmuera y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró
y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en gel de sílice usando cloroformo/metanol (50:1),
proporcionando 150 mg (99% de rendimiento) del compuesto del
título; señales de RMN-^{13}C de diagnóstico (100
MHz, CDCl_{3}) \delta 158,940, 157,116, 149,990, 147,836,
141,054, 137,405, 130,989, 130,204, 129,650, 129,239, 127,953,
127,871, 127,392, 127,011, 121,627, 119,324, 116,198,
71,990; EM (AP/CI) 379,4 (M+H)^{+}.
71,990; EM (AP/CI) 379,4 (M+H)^{+}.
Se preparó el compuesto del título usando la
preparación 85 y el procedimiento descrito en el ejemplo 82; 88% de
rendimiento; señales de RMN-^{13}C de diagnóstico
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta 159,060, 157,078, 150,004, 147,836,
137,689, 137,397, 130,204, 129,934, 129,239, 128,962, 127,968,
127,871, 127,385, 127,011, 120,886, 119,354, 116,273,
71,975, 14,225; EM (AP/CI) 393,49 (M+H)^{+}.
71,975, 14,225; EM (AP/CI) 393,49 (M+H)^{+}.
Se preparó el compuesto del título usando la
preparación 86 y el procedimiento descrito en el ejemplo 82; 92% de
rendimiento; señales de RMN-^{13}C de diagnóstico
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta 159,090, 157,078, 150,147, 149,930,
147,836, 137,734, 137,405, 130,211, 129,680, 129,232, 129,127,
128,970, 127,968, 127,886, 127,392, 127,018, 120,961,
119,354, 116,243, 71,968, 21,090, 12,333; EM (AP/CI) 407,5 (M+H)^{+}.
119,354, 116,243, 71,968, 21,090, 12,333; EM (AP/CI) 407,5 (M+H)^{+}.
Preparación
87
Se trató una solución de
p-anisidina (2,46 g, 20 mmol) y trietilamina (13,9
ml, 100 mmol) en acetato de etilo (200 ml) con ácido isonicotínico
(2,46 g, 20 mmol) seguido de anhídrido cíclico del ácido
1-propanofosfónico (al 50% en acetato de etilo,
15,1 ml, 24 mmol). Después de agitar a 23ºC durante 4 h, se diluyó
la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y
salmuera y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice con cloroformo-metanol (40:1) dio 4 g (88%
de rendimiento) del compuesto del título; señales de
RMN-^{13}C de diagnóstico (100 MHz,
CD_{3}OD/CDCl_{3}) \delta 164,825, 157,213, 149,758, 143,349,
130,989, 123,085, 122,068, 55,285; EM (AP/CI) 229,3
(M+H)^{+}.
Preparación
88
Se disolvió la preparación 87
(N-(4-metoxifenil)isonicotinamida, 1
g, 4,39 mmol) en oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) (5 ml) y
entonces se añadió pentacloruro de fósforo (913 mg, 4,39 mmol). Se
calentó la mezcla a 120ºC durante 4 h. Se retiró el POCl_{3} a
vacío, se añadieron dimetilacetal de aminoacetaldehído (9,5 ml,
87,8 mmol) e isopropanol (10 ml) y se agitó la mezcla a 23ºC durante
aprox. 16 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se añadió
ácido clorhídrico concentrado (36,5%, 25 ml) en isopropanol (15 ml).
Se calentó la mezcla de reacción a 90ºC durante 24 h. Después de
enfriar a 23ºC, se añadieron hidróxido de sodio acuoso (1 N) y
bicarbonato de sodio acuoso para obtener un pH= 8. Se extrajo la
mezcla con cloruro de metileno, se secó (MgSO_{4}) y se filtró y
concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
gel de sílice con acetato de etilo/hexanos/metanol (80:20:0 a
76:19:5), proporcionando 811 mg (74% de rendiomiento) del compuesto
del título; señales de RMN- ^{13}C de diagnóstico (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 160,069, 149,952, 144,142, 137,853, 131,004,
129,882, 127,414, 124,977, 122,195, 115,114, 55,808; EM (AP/CI)
252,4 (M+H)^{+}.
Preparación
89
Se preparó el compuesto del título usando el
procedimiento expuesto en la preparación 85 con la sustitución por
la preparación 88 de la preparación 82; 86% de rendimiento; señales
de RMN-^{13}C de diagnóstico (100 MHz,
CD_{3}OD/CDCI_{3}) \delta 158,372, 149,145, 143,641, 138,257,
129,232, 128,985, 127,347, 125,418, 122,666, 116,505; EM (AP/CI)
238,4 (M+H)^{+}.
Se preparó el compuesto del título usando el
procedimiento expuesto en el ejemplo 82, con la sustitución por la
preparación 89 de la preparación 84; 98% de rendimiento; señales de
RMN-^{13}C de diagnóstico (100 MHz, CDCl_{3})
\delta 158,948, 157,108, 149,847, 147,814, 137,868, 137,420,
131,445, 130,226, 129,942, 127,968, 127,871, 127,534, 127,026,
124,954, 122,247, 119,339, 116,190, 71,968; EM (AP/CI) 379,4
(M+H)^{+}.
La invención descrita y reivindicada en la
presente memoria no ha de estar limitada en su alcance por las
realizaciones específicas dadas a conocer en la presente memoria,
puesto que estas realizaciones se pretenden como ilustraciones de
varios aspectos de la invención. Se pretende que cualquier
realización equivalente esté dentro del alcance de esta invención.
Es más, diversas modificaciones de la invención, además de las
mostradas y descritas en la presente memoria, resultarán evidentes
para los expertos en la materia de la descripción anterior. Dichas
modificaciones se pretende que entren también dentro del alcance de
las reivindicaciones adjuntas.
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
Z es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{1} se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno y
halógeno;
HET^{1} se selecciona del grupo constituido
por un heteroarilo monocíclico y un heteroarilo bicíclico, pudiendo
estar los heteroarilos monocíclico y bicíclico opcionalmente
sustituidos con al menos un R^{4};
R^{4} se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1} a C_{8} y alquilo C_{1} a C_{8} sustituido
con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OR^{8}
y -NR^{8}R^{8}, en los que cada R^{8} se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
C_{1} a C_{8};
HET^{2} es un heteroarilo monocíclico
seleccionado del grupo constituido por 4-piridilo,
4-piridazina e isoxazol, pudiendo estar sustituido
el heteroarilo monocíclico con al menos un R^{5};
cada R^{5} se selecciona independientemente
del grupo constituido por halógeno y alquilo C_{1} a C_{8};
B^{1} y B^{2} son átomos adyacentes en
HET^{1} que se seleccionan independientemente del grupo
constituido por carbono y nitrógeno;
el enlace j es un enlace covalente entre Z y
B^{2};
el enlace k es un enlace en HET^{1} entre
B^{1} y B^{2};
X y X^{1} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo constituido por oxígeno y
C(R^{2})_{2}; a condición de que al menos uno de
X o X^{1} sea carbono;
cada R^{2} se selecciona independientemente
del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{8};
Y es carbono sustituido con R^{6}, en el que
cada R^{6} se selecciona independientemente del grupo constituido
por hidrógeno, halógeno, alcoxilo C_{1} a C_{8} y
-NR^{7}R^{7}, y cada R^{7} es independientemente alquilo
C_{1} a C_{8};
"heteroarilo" designa grupos aromáticos que
contienen uno o más heteroátomos, incluyendo grupos multicíclicos
que contienen uno o más heteroátomos en los que al menos un anillo
del grupo es aromático; y
p es 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que HET^{1} es un anillo aromático heterocíclico de 5
miembros.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que HET^{1} se selecciona del grupo constituido por pirazol,
isoxazol, triazol, oxazol, tiazol e imidazol.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que HET^{2} es 4-piridilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el compuesto de fórmula I tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el compuesto de fórmula I tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X^{1} es carbono y X es oxígeno.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por:
2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(2-metil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(2-etil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
dimetil-(2-{4-piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]pirazol-1-il}etil)
amina;
dimetil-(2-{4-piridin-4-il-5-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]pirazol-1-il}etil)amina;
1-{4-piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]pirazol-1-il}propan-2-ol;
1-{4-piridin-4-il-5-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]pirazol-1-il}-propan-2-ol;
2-[4-(2-isopropil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(4-piridin-4-ilisoxazol-5-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(5-piridin-4-ilpirimidin-4-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(2-metil-5-piridin-4-ilpirimidin-4-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(2-metil-6-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(2-metil-6-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(4-piridazin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(1-metil-4-piridazin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(2-metil-4-piridazin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(4-pirimidin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(4-piridazin-3-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-{4-[4-(3-metilisoxazol-5-il)-2H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina;
2-{4-[2-metil-4-(3-metilisoxazol-5-il)-2H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina;
2-{4-[1-metil-4-(3-metilisoxazol-5-il)-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina;
2-{4-[2-metil-5-(3-metilisoxazol-5-il)pirimidin-4-il]fenoximetil}quinolina;
2-[4-(2-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(3-metil-5-piridin-4-il[1,2,4]triazol-4-il)fenoximetil]quinolina;
clorhidrato de
7-cloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
clorhidrato de
6-fluoro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[2-fluoro-4-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[2-fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[2,3-difluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[3-fluoro-4-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(5-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(1-metil-5-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(1-metil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)fenoximetil]quinolina;
2-metil-1-{4-piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]pirazol-1-il}propan-2-ol;
2-metil-1-{4-piridin-4-il-5-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]pirazol-1-il}propan-2-ol;
(R)-1-{4-piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]-pirazol-1-il}propan-2-ol;
(S)-1-{4-piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]pirazol-1-il}propan-2-ol;
2-[4-(1-isopropil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(1-isobutil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-{2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenil]etil}quinolina;
2-{2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenil]etil]quinolina;
2-{4-[4-(2-cloropiridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina;
2-{4-[4-(2-cloropiridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina;
2-{4-[1-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina;
dimetil-(4-{1-metil-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-il)amina;
2-[4-(5-piridin-4-ilpirazol-1-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(3-metil-5-piridin-4-ilpirazol-1-il)fenoximetil]quinolina;
2-[2-cloro-4-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[2-cloro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(4-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(5-piridin-4-il-[1,2,4]triazol-1-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(3-metil-5-piridin-4-il-[1,2,4]triazol-1-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(2-piridin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(5-metil-2-piridin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
8-metoxi-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[3-fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
4-cloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
4-metoxi-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
dimetil-{2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolin-4-il}amina;
ácido
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)benciloxi]quinolindisuccínico;
2-((4-(5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(3-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-5-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(1,3-dimetil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-5-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(1,5-dimetil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-(1-(4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenoxi)etil)quinolina;
2-((4-(5-(piridin-4-il)-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(3-metil-5-(piridin-4-il)-3H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(1-(piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(2-etil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(2-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolina;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por
2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por
2-[4-(2-metil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
13. Un compuesto de fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
Z es
cada R^{1} se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno y
halógeno;
HET^{1} se selecciona del grupo constituido
por un heteroarilo monocíclico y un heteroarilo bicíclico, estando
el heteroarilo monocíclico y bicíclico sustituidos con al menos un
R^{4};
R^{4} es haloalquilo C_{1} a C_{8};
HET^{2} es un heteroarilo monocíclico,
pudiendo estar sustituido el heteroarilo monocíclico con al menos
un R^{5};
cada R^{5} se selecciona independientemente
del grupo constituido por halógeno y alquilo C_{1} a C_{8};
B^{1} y B^{2} son átomos adyacentes de
HET^{1} que se seleccionan independientemente del grupo
constituido por carbono y nitrógeno;
el enlace j es un enlace covalente entre Z y
B^{2};
el enlace k es un enlace en HET^{1} entre
B^{1} y B^{2};
X y X^{1} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo constituido por oxígeno y
C(R^{2})_{2}; a condición de que al menos uno de
X o X^{1} sea carbono;
cada R^{2} se selecciona independientemente
del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{8};
Y es carbono sustituido con R^{6}; en el que
cada R^{6} se selecciona independientemente del grupo constituido
por hidrógeno, halógeno, alcoxilo C_{1} a C_{8} y
-NR^{7}R^{7}, y cada R^{7} es independientemente alquilo
C_{1} a C_{6};
"heteroarilo" designa grupos aromáticos que
contienen uno o más heteroátomos, incluyendo grupos multicíclicos
que contienen uno o más heteroátomos en los que al menos un anillo
del grupo es aromático; y
p es 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de la reivindicación 13, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por:
2-(4-[4-piridin-4-il-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pirazol-3-il]fenoximetil)quinolina;
2-{4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina;
2-{3-fluoro-4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un procedimiento para formar un compuesto de
fórmula I como se define en la reivindicación 1, que comprende una
etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con dimetoximetildimetilamina e
hidrazina o hidrazina
sustituida.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un procedimiento para formar un compuesto de
fórmula I como se define en la reivindicación 1, que comprende una
etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
VI
en la que Q es un hidroxilo o
haluro.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad de un compuesto de fórmula I como se define en la
reivindicación 1 o la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como medicamento.
19. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de
trastornos psicóticos, trastornos alucinatorios y psicosis inducida
por fármacos, trastornos de ansiedad, trastornos del movimiento,
trastornos del ánimo, obesidad y trastornos neurodegenerativos.
20. El compuesto según la reivindicación 19, en
el que el trastorno se selecciona del grupo constituido por:
demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia
alcohólica u otra demencia relacionada con fármacos, demencia
asociada a tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia
asociada a enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson o
demencia relacionada con el SIDA, delirio, trastorno amnésico,
trastorno del estrés postraumático, retardo mental, un trastorno
del aprendizaje, por ejemplo, trastorno de lectura, trastorno de
matemáticas o trastorno de expresión escrita, trastorno de déficit
de atención con hiperactividad, declive cognitivo relacionado con
la edad, episodio depresivo mayor de tipo leve, moderado o grave,
episodio del ánimo maníaco o mixto, episodio del ánimo hipomaníaco,
episodio depresivo con rasgos atípicos, episodio depresivo con
rasgos melancólicos, episodio depresivo con rasgos catatónicos,
episodio del ánimo con inicio postparto, depresión postapopléjica,
trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno depresivo
menor, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo
postpsicótico de esquizofrenia, trastorno depresivo mayor
superpuesto con trastorno psicótico que comprende un trastorno
alucinatorio o esquizofrenia, trastorno bipolar que comprende
trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia,
enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia
relacionada con el SIDA, demencia frontotemporal, neurodegeneración
asociada a traumatismo cerebral, neurodegeneración asociada a
apoplejía, neurodegeneración asociada a infarto cerebral,
neurodegeneración inducida por hipoglucemia, neurodegeneración
asociada a convulsiones epilépticas, neurodegeneración asociada a
envenenamiento con neurotoxinas, atrofia multisistémica,
esquizofrenia de tipo paranoide, desorganizada, catatónica,
indiferenciada o residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno
esquizoafectivo de tipo alucinatorio o de tipo depresivo, trastorno
alucinatorio, trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis
inducida por alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos,
obesidad, inhalantes, opiáceos o fenciclidina, trastorno de
personalidad de tipo paranoide y trastorno de personalidad de tipo
esquizoide.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64205805P | 2005-01-07 | 2005-01-07 | |
| US642058P | 2005-01-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2346674T3 true ES2346674T3 (es) | 2010-10-19 |
Family
ID=36589327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05824101T Expired - Lifetime ES2346674T3 (es) | 2005-01-07 | 2005-12-22 | Compuestos heteroaromaticos de quinolina y su uso como inhibidores de pde10. |
Country Status (43)
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007022280A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 10 inhibitors |
| AU2006305104B2 (en) * | 2005-10-21 | 2009-10-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as cannabinoid receptor antagonists |
| NL2000397C2 (nl) * | 2006-01-05 | 2007-10-30 | Pfizer Prod Inc | Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren. |
| CA2643066A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Pfizer Products Inc. | Pyrazole compounds |
| US20090176829A1 (en) * | 2006-05-02 | 2009-07-09 | Pfizer Inc | Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors |
| AR061793A1 (es) | 2006-07-05 | 2008-09-24 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica |
| US20080090834A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-04-17 | Pfizer Inc | Selective azole pde10a inhibitor compounds |
| US7786139B2 (en) * | 2006-11-21 | 2010-08-31 | Omeros Corporation | PDE10 inhibitors and related compositions and methods |
| PT2125786E (pt) * | 2006-12-21 | 2011-04-21 | Pfizer Prod Inc | Sal succinato de 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1hpirazol- 3-il)fenoxi)metil)quinolina |
| KR20100038119A (ko) * | 2007-08-01 | 2010-04-12 | 화이자 인코포레이티드 | 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도 |
| RU2506260C2 (ru) * | 2008-06-25 | 2014-02-10 | Энвиво Фармасьютикалз, Инк. | 1,2-дизамещенные гетероциклические соединения |
| AU2009262241B2 (en) | 2008-06-25 | 2014-05-22 | Forum Pharmaceuticals Inc. | 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds |
| US8916566B2 (en) | 2009-02-05 | 2014-12-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyridazinone compounds as phosphodiesterase inhibitors and methods of treating disorders |
| EP2400991A1 (en) | 2009-02-24 | 2012-01-04 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Radiolabelled pde10 ligands |
| MX2011010218A (es) | 2009-04-02 | 2011-10-10 | Merck Patent Gmbh | Inhibidores de autotaxina. |
| BRPI0924617A8 (pt) | 2009-05-07 | 2017-10-03 | Envivo Pharmaceuticals Inc | Compostos heterociclicos de fenoximetila |
| EP2308866A1 (de) * | 2009-10-09 | 2011-04-13 | Bayer CropScience AG | Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide |
| EA019673B1 (ru) * | 2009-10-30 | 2014-05-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Радиоактивно меченные pde10 лиганды |
| RU2543386C2 (ru) | 2010-02-26 | 2015-02-27 | Мицубиси Танабе Фарма Коропорейшн | Производные пиразолопиримидина и их применение в качестве ингибиторов pde10 |
| MX339950B (es) | 2010-03-12 | 2016-06-20 | Omeros Corp | Inhibidores de fosfodiesterasa 10 (pde10) y composiciones y metodos relacionados. |
| MX351368B (es) | 2010-05-26 | 2017-10-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Compuestos heteroarilo y metodos para utilizarlos. |
| EP2585462B1 (en) | 2010-06-24 | 2020-02-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (pdes) inhibitors |
| JP5760085B2 (ja) | 2010-08-04 | 2015-08-05 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
| JP5785548B2 (ja) | 2010-08-04 | 2015-09-30 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
| JP5800814B2 (ja) | 2010-08-10 | 2015-10-28 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
| US20120214842A1 (en) * | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Exonhit Therapeutics Sa | Methods for treating diseases of the retina |
| JP2014510055A (ja) | 2011-02-18 | 2014-04-24 | アラーガン インコーポレイテッド | ホスホジエステラーゼ１０（ｐｄｅ１０ａ）阻害剤としての置換６，７−ジアルコキシ−３−イソキノリノール誘導体 |
| PH12013501556A1 (en) | 2011-02-23 | 2017-10-25 | Pfizer | IMIDAZO[5,1-f][1,2,4]TRIAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS |
| DK2686310T5 (en) | 2011-03-14 | 2018-07-09 | Boehringer Ingelheim Int | Benzodioxan-INHIBITORERAFLEUKOTRIEN PRODUCTION |
| EP2687529B1 (en) | 2011-03-16 | 2016-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed heterocyclic compound |
| JP2014122161A (ja) * | 2011-03-31 | 2014-07-03 | Astellas Pharma Inc | ピラゾール化合物 |
| JP2014516074A (ja) | 2011-06-07 | 2014-07-07 | ファイザー・インク | ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物ならびにそのＰＤＥ２阻害剤および／またはＣＹＰ３Ａ４阻害剤としての使用 |
| WO2013012844A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase |
| WO2013018695A1 (ja) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| CN103917528B (zh) | 2011-08-25 | 2016-04-20 | 默沙东公司 | 嘧啶pde10抑制剂 |
| WO2013045607A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | H. Lundbeck A/S | Quinazoline linked heteroaromatic tricycle derivatives as pde10a enzyme inhibitors |
| CN103159738B (zh) * | 2011-12-19 | 2016-09-07 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 炔基桥连的杂芳香化合物及其应用 |
| US9138494B2 (en) * | 2011-12-23 | 2015-09-22 | Abbvie Inc. | Radiolabeled PDE10A ligands |
| EA201400976A1 (ru) | 2012-03-06 | 2015-02-27 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Бензодиоксаны в комбинации с другими активными средствами для ингибирования продуцирования лейкотриена |
| EP2822942B1 (en) | 2012-03-06 | 2017-05-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Benzodioxanes for inhibiting leukotriene production |
| WO2013163159A2 (en) * | 2012-04-24 | 2013-10-31 | Board Of Trustees Of Northern Illinois University | Design and synthesis of novel inhibitors of isoprenoid biosynthesis |
| US9403830B2 (en) | 2012-07-17 | 2016-08-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of leukotriene production |
| WO2014071044A1 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-08 | Allergan, Inc. | Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a) |
| US9790203B2 (en) | 2012-11-26 | 2017-10-17 | Abbvie Inc. | Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A |
| AU2014221799B2 (en) | 2013-02-27 | 2017-09-28 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel pyrazole derivative |
| MX2015012008A (es) | 2013-03-14 | 2016-04-15 | Abbvie Deutschland | Compuestos inhibidores novedosos de fosfodiesterasa tipo 10a. |
| JPWO2014142322A1 (ja) | 2013-03-15 | 2017-02-16 | 第一三共株式会社 | ベンゾチオフェン誘導体 |
| WO2015006689A1 (en) * | 2013-07-12 | 2015-01-15 | University Of South Alabama | Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using pde10a inhibitors and methods to measure pde10a expression |
| WO2015009609A1 (en) | 2013-07-15 | 2015-01-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of leukotriene production |
| JP2016523982A (ja) | 2013-07-15 | 2016-08-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロイコトリエン生成の阻害剤 |
| US9200016B2 (en) | 2013-12-05 | 2015-12-01 | Allergan, Inc. | Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A) |
| WO2015086642A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| NZ716494A (en) | 2014-04-28 | 2017-07-28 | Omeros Corp | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor |
| NZ630803A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
| WO2016172573A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Omeros Corporation | Pde10 inhibitors and related compositions and methods |
| JP2018535969A (ja) | 2015-11-04 | 2018-12-06 | オメロス コーポレーション | Ｐｄｅ１０阻害剤の固体状態形態 |
| WO2020065583A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Balipodect for treating or preventing autism spectrum disorders |
| TW202031250A (zh) | 2018-11-06 | 2020-09-01 | 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 | 用於治療負性症狀和認知損傷之pde10a抑制劑 |
| CN109627232B (zh) * | 2018-11-19 | 2021-02-09 | 广东环境保护工程职业学院 | 一种喹啉类化合物及其制备方法和应用 |
| CN109384766B (zh) * | 2018-11-19 | 2021-02-09 | 广东环境保护工程职业学院 | 一种喹啉类化合物及其制备方法和应用 |
| EP3886854A4 (en) | 2018-11-30 | 2022-07-06 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
| CA3126021A1 (en) | 2019-01-11 | 2020-07-16 | Naegis Pharmaceuticals Inc. | Leukotriene synthesis inhibitors |
| GB202002926D0 (en) | 2020-02-28 | 2020-04-15 | Benevolentai Tech Limited | Compositions and uses thereof |
| US11753413B2 (en) | 2020-06-19 | 2023-09-12 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors |
| US11691971B2 (en) | 2020-06-19 | 2023-07-04 | Incyte Corporation | Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors |
| US11767323B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-09-26 | Incyte Corporation | Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors |
| EP4620469A3 (en) | 2020-07-02 | 2025-10-01 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors |
| US11661422B2 (en) | 2020-08-27 | 2023-05-30 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors |
| WO2022140231A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | Incyte Corporation | Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors |
| AR125273A1 (es) | 2021-02-25 | 2023-07-05 | Incyte Corp | Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f |
| GB202110990D0 (en) * | 2021-07-30 | 2021-09-15 | Benevolentai Cambridge Ltd | Organic compound and their uses |
| AU2022376563A1 (en) | 2021-11-01 | 2023-12-07 | Alkahest, Inc. | Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases |
| CN113956436B (zh) * | 2021-11-09 | 2023-05-30 | 万华化学（宁波）有限公司 | 一种浅色且存储过程中色号稳定的二苯基甲烷二异氰酸酯组合物 |
| CN119173514A (zh) | 2022-03-17 | 2024-12-20 | 因赛特公司 | 作为jak2 v617f抑制剂的三环脲化合物 |
| CN116731017B (zh) * | 2023-06-02 | 2024-10-01 | 海南大学 | 一种喹啉并哌啶类化合物及其制备方法与应用 |
| CN118255747A (zh) * | 2024-03-08 | 2024-06-28 | 中山大学 | 一种3-三氟甲基取代的吡唑类化合物或其药学上可接受的盐及其应用 |
Family Cites Families (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE392582B (sv) * | 1970-05-21 | 1977-04-04 | Gore & Ass | Forfarande vid framstellning av ett porost material, genom expandering och streckning av en tetrafluoretenpolymer framstelld i ett pastabildande strengsprutningsforfarande |
| US4340480A (en) * | 1978-05-15 | 1982-07-20 | Pall Corporation | Process for preparing liquophilic polyamide membrane filter media and product |
| US4876346A (en) | 1985-05-02 | 1989-10-24 | American Home Products Corporation | Quinoline compounds |
| US4681940A (en) | 1985-11-19 | 1987-07-21 | American Home Products Corporation | 5-[3-[[2-quinolyl]methoxy]phenyl]-1,3-oxazoles |
| US5627079A (en) * | 1989-03-27 | 1997-05-06 | The Research Foundation Of State University Of New York | Refunctionalized oxyfluorinated surfaces |
| US5270193A (en) * | 1989-10-27 | 1993-12-14 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Immobilization of biomolecules on perfluorocarbon surfaces |
| DE69017197T2 (de) * | 1990-05-18 | 1995-09-14 | Japan Gore Tex Inc | Hydrophile poröse Membrane aus Fluoropolymer. |
| PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| GB9202633D0 (en) * | 1992-02-07 | 1992-03-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic derivatives |
| DE69333489T2 (de) | 1992-09-14 | 2005-04-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung als Angiotensin II Antagonisten |
| DE4238389A1 (de) * | 1992-11-13 | 1994-05-19 | Bayer Ag | Verfahren zur Durchführung immundiagnostischer Nachweise |
| US5614099A (en) * | 1994-12-22 | 1997-03-25 | Nitto Denko Corporation | Highly permeable composite reverse osmosis membrane, method of producing the same, and method of using the same |
| US6207369B1 (en) * | 1995-03-10 | 2001-03-27 | Meso Scale Technologies, Llc | Multi-array, multi-specific electrochemiluminescence testing |
| US5843789A (en) * | 1995-05-16 | 1998-12-01 | Neomecs Incorporated | Method of analysis of genomic biopolymer and porous materials for genomic analyses |
| WO1997010807A1 (en) * | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Gore Hybrid Technologies, Inc. | Improved cell encapsulation device |
| US5914182A (en) * | 1996-06-03 | 1999-06-22 | Gore Hybrid Technologies, Inc. | Materials and methods for the immobilization of bioactive species onto polymeric substrates |
| US5843958A (en) | 1996-11-27 | 1998-12-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Arylpyrazoles as leukotriene inhibitors |
| US6342292B1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-01-29 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Organic thin film and process for producing the same |
| US6451396B1 (en) * | 1998-02-13 | 2002-09-17 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Flexure endurant composite elastomer compositions |
| US6780582B1 (en) * | 1998-07-14 | 2004-08-24 | Zyomyx, Inc. | Arrays of protein-capture agents and methods of use thereof |
| US6750023B2 (en) * | 1999-09-02 | 2004-06-15 | Corning Incorporated | Porous inorganic substrate for high-density arrays |
| US6994972B2 (en) * | 1999-09-02 | 2006-02-07 | Corning Incorporated | Porous substrates for DNA arrays |
| US6790613B1 (en) * | 1999-11-12 | 2004-09-14 | Amersham Biosciences Ab | Method of preparing an oligonucleotide array |
| JP2001226650A (ja) * | 2000-02-16 | 2001-08-21 | Nitto Denko Corp | 放射線硬化型熱剥離性粘着シート、及びこれを用いた切断片の製造方法 |
| BR0106969A (pt) * | 2000-07-05 | 2004-07-13 | Cuno Inc | Método de fabricação de um substrato multicelular e substrato multicelular |
| US20030219816A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-11-27 | Keith Solomon | Composite microarray slides |
| BR0106975A (pt) * | 2000-07-06 | 2004-08-10 | Cuno Inc | Método de fabricação de um substrato cellular e substrato celular |
| TW513485B (en) * | 2000-07-10 | 2002-12-11 | Ind Tech Res Inst | On-spot hydrophilic enhanced slide and preparation thereof |
| US6977155B2 (en) * | 2000-08-10 | 2005-12-20 | Corning Incorporated | Arrays of biological membranes and methods and use thereof |
| EP1184349A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-06 | A.S.B.L. Facultes Universitaires Notre-Dame De La Paix | Method for obtaining a surface activation of a solid support for building biochips microarrays |
| JP2002153272A (ja) * | 2000-11-24 | 2002-05-28 | Inst Of Physical & Chemical Res | 生体分子マイクロアレイ |
| US7250518B2 (en) | 2001-01-31 | 2007-07-31 | Pfizer Inc. | Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes |
| US20030032579A1 (en) * | 2001-04-20 | 2003-02-13 | Pfizer Inc. | Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors |
| DE10130151A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Neue Verwendung für PDE 10A-Inhibitoren |
| US6844028B2 (en) * | 2001-06-26 | 2005-01-18 | Accelr8 Technology Corporation | Functional surface coating |
| US7054862B2 (en) * | 2001-06-29 | 2006-05-30 | International Business Machines Corporation | Method and system for long-term update and edit control in a database system |
| FR2826957B1 (fr) * | 2001-07-09 | 2005-09-30 | Centre Nat Rech Scient | Procede de fonctionnalisation de supports solides, supports solides fonctionnalises et leurs utilisations |
| WO2003014115A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-substituted pyrrolo (2.1-a) isoquinoline derivatives |
| US20030068621A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Jonathan Briggs | Method and device for producing oligonucleotide arrays |
| JP3884995B2 (ja) * | 2002-05-29 | 2007-02-21 | 日東電工株式会社 | 皮膚貼着用粘着シート |
| US7332273B2 (en) * | 2002-06-20 | 2008-02-19 | Affymetrix, Inc. | Antireflective coatings for high-resolution photolithographic synthesis of DNA arrays |
| EP1541149A1 (en) | 2002-06-26 | 2005-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Phosphodiesterase inhibitor |
| JP2004072743A (ja) * | 2002-08-05 | 2004-03-04 | Oce Technol Bv | 印刷システムにおける色の表現方法 |
| US20030036085A1 (en) * | 2002-08-19 | 2003-02-20 | Salinaro Richard F | Membranes |
| US20040043508A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-04 | Frutos Anthony G. | Polymer-coated substrates for binding biological molecules |
| US20040081886A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-04-29 | David Zuckerbrod | Separator for electrochemical devices |
| US20040137608A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-07-15 | Aaron Garzon | Chemical microarrays and method for constructing same |
| KR100994566B1 (ko) * | 2003-01-20 | 2010-11-15 | 삼성전자주식회사 | 고정화 영역을 갖는 포토레지스트 막을 포함하는 어레이장치 및 이를 이용한 표적 물질 검출방법 |
| US20040152081A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Leproust Eric M. | Viscosity control during polynucleotide synthesis |
| JP4098159B2 (ja) * | 2003-05-28 | 2008-06-11 | オリンパス株式会社 | アクチュエータ駆動装置 |
| MXPA05013132A (es) | 2003-06-03 | 2006-05-25 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos de biarilo y metodos de produccion y su uso. |
| US20050064431A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-24 | Eastman Kodak Company | Biological microarray comprising polymer particles and method of use |
| US20050079506A1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-04-14 | Eastman Kodak Company | Filled, biological microarray and method for use |
| US20050095602A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-05 | West Jason A. | Microfluidic integrated microarrays for biological detection |
| CA2536168A1 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Angiotech International Ag | Intravascular devices and fibrosis-inducing agents |
| US20060024347A1 (en) * | 2004-02-10 | 2006-02-02 | Biosurface Engineering Technologies, Inc. | Bioactive peptide coatings |
| US7323347B2 (en) * | 2004-05-27 | 2008-01-29 | Sensata Technologies, Inc. | Biosensor surface structures and methods |
| WO2005120514A1 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Pfizer Products Inc. | Phosphodiesterase 10 inhibition as treatment for obesity-related and metabolic syndrome-related conditions |
| KR101159071B1 (ko) * | 2005-01-14 | 2012-06-26 | 삼성전자주식회사 | 신규한 히드로겔 공중합체, 상기 공중합체가 코팅되어있는 기판, 상기 공중합체를 이용하여 마이크로어레이를제조하는 방법 및 그에 의하여 제조된 마이크로어레이 |
-
2005
- 2005-12-22 RS RSP-2010/0345A patent/RS51385B/sr unknown
- 2005-12-22 PT PT05824101T patent/PT1841757E/pt unknown
- 2005-12-22 SI SI200531080T patent/SI1841757T1/sl unknown
- 2005-12-22 CN CNA2005800460856A patent/CN101098866A/zh active Pending
- 2005-12-22 MX MX2007008287A patent/MX2007008287A/es active IP Right Grant
- 2005-12-22 HR HR20100461T patent/HRP20100461T1/hr unknown
- 2005-12-22 BR BRPI0518508-4A patent/BRPI0518508A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-12-22 PL PL05824101T patent/PL1841757T3/pl unknown
- 2005-12-22 JP JP2007549961A patent/JP4302762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-22 CN CN201110287537.7A patent/CN102491969B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-22 ES ES05824101T patent/ES2346674T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-22 NZ NZ555737A patent/NZ555737A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-22 AP AP2007004043A patent/AP2362A/xx active
- 2005-12-22 KR KR1020077015460A patent/KR100896380B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-22 UA UAA200707663A patent/UA86283C2/uk unknown
- 2005-12-22 GE GEAP200510167A patent/GEP20094623B/en unknown
- 2005-12-22 DE DE602005022115T patent/DE602005022115D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-22 WO PCT/IB2005/003937 patent/WO2006072828A2/en not_active Ceased
- 2005-12-22 ME MEP-2010-127A patent/ME01142B/me unknown
- 2005-12-22 AU AU2005323794A patent/AU2005323794B2/en not_active Ceased
- 2005-12-22 EA EA200701252A patent/EA012211B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-22 CA CA2592986A patent/CA2592986C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-22 AT AT05824101T patent/ATE472543T1/de active
- 2005-12-22 EP EP05824101A patent/EP1841757B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-22 DK DK05824101.9T patent/DK1841757T3/da active
- 2005-12-30 MY MYPI20056277A patent/MY142052A/en unknown
-
2006
- 2006-01-05 US US11/326,221 patent/US7429665B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-05 UY UY29324A patent/UY29324A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-05 GT GT200600002A patent/GT200600002A/es unknown
- 2006-01-05 HN HN2006000668A patent/HN2006000668A/es unknown
- 2006-01-05 AR ARP060100036A patent/AR052863A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-06 PE PE2006000047A patent/PE20060873A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-06 TW TW095100682A patent/TWI312682B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-01-06 SV SV2006002365A patent/SV2008002365A/es unknown
- 2006-01-06 NL NL1030863A patent/NL1030863C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-07 NO NO20072918A patent/NO340476B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-06-11 IL IL183851A patent/IL183851A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-13 CR CR9180A patent/CR9180A/es unknown
- 2007-07-02 CU CU20070156A patent/CU23780B7/es active IP Right Grant
- 2007-07-02 EG EGNA2007000687 patent/EG25993A/xx active
- 2007-07-03 ZA ZA200705427A patent/ZA200705427B/xx unknown
- 2007-07-06 MA MA30049A patent/MA29140B1/fr unknown
- 2007-07-06 TN TNP2007000258A patent/TNSN07258A1/fr unknown
-
2008
- 2008-02-27 US US12/037,964 patent/US7825254B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-08-20 CY CY20101100771T patent/CY1110746T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2346674T3 (es) | Compuestos heteroaromaticos de quinolina y su uso como inhibidores de pde10. | |
| KR101626681B1 (ko) | 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 및 pde2 억제제 및/또는 cyp3a4 억제제로서의 이의 용도 | |
| US20090176829A1 (en) | Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors | |
| US20070155779A1 (en) | Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors | |
| US20100222353A1 (en) | Aminophthalazine derivative compounds | |
| CA2654394A1 (en) | Tricyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors | |
| JP2023510874A (ja) | 置換ピラゾロ－ピリミジンおよびその使用 | |
| HK1167263B (en) | Heteroaromatic quinoline compounds and their use as pde10 inhibitors | |
| HK1113926A (en) | Heteroaromatic quinoline compounds and their use as pde10 inhibitors | |
| MX2008009682A (es) | Compuestos derivados de aminoftalazina | |
| HK1193814A (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as pde2 inhibitors and/or cyp3a4 inhibitors |